PT99138A

PT99138A - Processo para a preparacao de derivados da 2-aminopirimidina-4-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99138A
Application number: PT99138A
Authority: PT
Inventors: Pascal George; Benoit Marabout; Christian Maloizel
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1990-10-02
Filing date: 1991-10-01
Publication date: 1993-12-31
Also published as: NZ240055A; FI914611A; MX9101341A; FI914611A0; CS299991A3; US5210086A; KR920008033A; HU913137D0; HUT59392A; IE913459A1; JPH04273870A; AU637261B2; NO913843L; ZA917853B; NO913843D0; EP0480794A1; FR2667317A1; FR2667317B1; PL291886A1; CA2052609A1

Description

Λ* SYNTHELABO REF.: SET 171 "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 2-AMINOPIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM" A presente invenção diz respeito a ura processo para a preparação de derivados da 2-aminopirimidina-4~carboxamida e de composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula geral I, do esquema reaccional dado em anexo, na qual o símbolo m representa o número 0 ou 1, o símbolo p representa o número 0 ou 1, o símbolo q representa o número 1 ou 2, o símbolo n representa o número 2 ou 3, o símbolo Rj_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e, o símbolo X representa um ou vários átomos ou grupos 1 escolhidos entre os seguintes: hidrogénio, flúor, cloro, metoxi, iuetilo, isopropilo.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem apresentar-se no estado de bases livres ou de sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sob a forma de misturas racémicas ou de enantiómeros puros.

De acordo com a presente invenção, pode-se preparar os compostos de fórmula geral I segundo o processo ilustrado pelo esquema reaccional 1 dado em anexo.

Paz-se reagir uma amino na fórmula geral II (na qual os símbolos X, m, p e q têm os significados definidos antes), eventualmente sob a forma de cloridrato, com um reagente halogenado de fórmula geral III (na qual o símbolo Y representa um átomo de halogéneo, o símbolo n tem o significado definido antes e, ou o símbolo R^ tem o significado definido antes e o símbolo R representa um grupo protector da amina por exemplo um grupo trifenilmetilo, ou os símbolos Ri e R considerados em conjunto, formam um grupo protector tal como o grupo ftalimido como descrito em "J. Med. Chem." (1989), 32(8), 1921-1926 e "Chem. Pharm. Buli." (1989), 37(1), 100-105. A reacção efectua--se no seio de um dissolvente aprótico tal como a dimetilformamida (DMF) na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina (TEA) ou inorgânica tal como o carbonato de 2 % potássio (K2CO3) a uma temperatura compreendida entre 40 e 100eC.

Obtém-se deste modo uma diamina de fórmula geral IV e desprotege-se a alquilamina terminal no caso em que o símbolo R representa um grupo trifenilmetilo, efectua-se um tratamento com ácido clorídrico gasoso no seio de um álcool alifático, por exemplo o metanol, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60eC; no caso em que os símbolos R e R^ considerados em conjunto formam um grupo ftalimido, efectua-se um tratamento análogo ao descrito na literatura citada anteriormente, por exemplo com hidrazina.

Obtém-se deste modo a amina de fórmula geral V que se faz reagir com uma 2-cloropirimidina-4-carboxamida de fórmula VI no sei de um dissolvente aprótico, por exemplo o DMF, na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio (K2CO3), a uma temperatura compreendida entre 20 e 40°C para se obter o derivado de 2-aminopirimidina-4-carboxamida de fórmula geral I.

As fenoxipiperidinas de fórmula geral II podem preparar-se de acordo com métodos semelhantes aos descritos na patente de invenção norte-americana ns. 4 03Γ 221, "J. Med. Chem." (1974), 17(9) 1000-1008 e a patente de invenção alemã DE 1 964 515. As fenoximetilpiperidinas de fórmula geral II podem preparar-se de acordo com métodos semelhantes aos descritos em "J. Med. Chem." (1987) 30(1) 222-225 e nas patentes de invenção 3 alemãs DE 2 737 630 e DE 2 549 999, britânica n2. i 203 149 e francesa 2 010 615.

As w-halogeno-N-(trifenilmetil)-alquilaminas de fórmula geral III e a 2-cloropirimidina-4-carboxamida são descritas na patente de invenção francesa n2. 8 917 304. O reagente halogenado de fórmula geral III encontra-se disponível no comércio quando os símbolos e R2 considerados em conjunto formam um grupo ftalimido ou quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo pode preparar-se de acordo com o esquema reaccional 2, dado a seguir, segundo o qual se faz reagir uma w-halogenoalquilamina de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral RC1, na ocorrência o cloreto de tritilo, no seio de um dissolvente inerte halogenado tal como o diclorometano, na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C.

Esquema Reaccional 2 (CItyn ?·

RCl/Et^N

H R, N. (III) (VII) 4

A 2-cloropirimidina-4-carboxamida de fórmula VI pode preparar-se de acordo com o esquema reaccional 3, dado a seguir, a partir do 2-cloropirimidina-4-carbonitrilo de fórmula VIII mediante tratamento com ácido clorídrico gasoso em ácido fórmico. 0 2-cloropirimidina-4-carbonitrilo prepara-se de acordo com o método descrito em "J. Het. Chem." (1964), 1, 130-133.

Esquema Reaccional 3

(VI) (VIII)

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

As microanálises elementares e os espectros de IV e TMN confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Exemplo 1 : 2-[[3- [ 4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidinil]-propil]--araino]-pirimidina-4-carboxamida 5

1.1 2-[3-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidinil]-propil]-1H- -isoindol-1,3(2H)-diona

Faz-se reagir 9,26 g (0,04 M) de cloridrato de 4--(4-fluorofenoxi)-piperidina, 10,72 g (0,04 M) de 3- -bromopropil-N-ftalimida e 13,89 g (0,1 M) de K2CO3 em 90 ml de DMF durante 3 horas a 100°C.

Despeja-se a mistura reaccional em água gelada. Extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lava-se depois a fase orgânica 3 vezes com água e depois 1 vez com água saturada de cloreto de sódio.

Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se.

Obtém-se deste modo 0 composto. Rendimento : 100%. 1.2 4-(4-fluorofenoxi)-piperidina-l-propanaraida

Faz-se reagir 13,8 g (0,04 M) de 2—[3—[4—(4— -fluoro-fenoxi)-1-piperidinil]-propil]-lH-isoindol-1,3(2H)-diona e 2,9 ml (0,08 M) de hidrazina em 280 ml de etanol durante 3 horas à temperatura de refluxo e abandona-se depois a mistura reaccional durante 1 noite.

Adiciona-se então 15 ml de ácido clorídrico 6 -% concentrado e 20 ml de água. Deixa-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura do refluxo, filtra-se depois e concentra-se. Retoma-se o resíduo com água, filtra-se e lava-se com água. Lava-se o filtrado 2 vezes com éter e alcaliniza-se depois com hidróxido de sódio e extrai-se 3 vezes com cloreto de metileno. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se.

Obtém-se deste modo o composto pretendido. Rendimento: 86%. 1.3 2-[[3-[4—(4—fluorofenoxi)-1-piperidinil]-propil]- -amino J -4-pirimidina-4-carboxamida

Faz-se reagir 3,8 g (0,015 M) de 4-(4--fluorofenoxi)-piperidina-l-propanamina, 2,36 g (0,015 M) de 2--cloropiri-midina-4-carboxamida e 2,07 g (0,0225 M) de carbonato de potássio em 80 ml de DMF.

Agita-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente. Despeja-se em água gelada e extrai-se 3 vezes cora acetato de etilo (AcDET). Lava-se a fase orgânica 3 vezes com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se.

Obtém-se deste modo 5 g (0,0133 M) de base que se 7 c % retoma com uma mistura de etanol/cloreto de metileno e adiciona-se uma solução de 1,55 g (0,0133 M) de ácido fumárico em 200 ml de etanol. Concentra-se até 1/3 e deixa-se depois recristalizar. Rendimento: 61%. P.F.: 171-174°C.

Exemplo 2 : 2-[[3-[3-(fenoxiraetil)-1-piperidinil]-propil]--araino]-piriraidina-4-carboxamida 2.1 2-[3-[3-(fenoxiraetil)-1-piperidinil]-propil]-1H- -isoindol-1,3-(2H)-diona

Em um balão de três tubuladuras de 150 ml, introduz-se 6,8 g (0,03 M) de cloridrato de 3-(fenoximetil)--piperidina, 8 g (0,03 M) de 3-bromopropil-N-ftalimida e 10,4 g (0,075 M) de carbonato de potássio em solução em 85 ml de DMF.

Agita-se a mistura reaccional a 100°C durante 2 horas.

Despeja-se em água gelada, extrai-se 3 vezes com acetato de etilo, lava-se depois a fase orgânica 3 vezes com água e uma última vez com água saturada de cloreto de sódio.

Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. 8 c %

Obtém-se deste modo 12 g de óleo (rendimento 100%). 2.2 3-(fenoximetil)-piperidina-l-propanamina A 11,3 g (0,03 M) de 2-[3-[3-(fenoximetil)-l-~piperidinil]-propil]-lH-isoindol-l,3(2H)-diona em 226 ml de etanol adiciona-se 2,9 ml (0,06 M) de hidrazina. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo ao mesmo tempo que se agita durante 3 horas.

Deixa-se arrefecer o filtrado, lava-se com etanol e concentra-se depois o filtrado. Retoma-se o resíduo com éter. Concentra-se o filtrado e obtém-se 4,6 g de um óleo amarelo.

Retoma-se os 2 compostos insolúveis com 100 ml de água e 25 ml de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo ao mesmo tempo que se agita durante 2 horas e 30 minutos. Deixa-se arrefecer a solução. Filtra-se, lava-se com um pouco de água e alcaliniza-se depois toda a fase com hidróxido de sódio. Extrai-se 3 vezes cora éter e lava-se 1 vez com água. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio, filtra--se depois e concentra-se. Obtém-se deste modo 2,3 g de um óleo. 2.3_2-[ [3-[3-(fenoximetil)-1-piperidinil]-propil]-amino]- -pirimidina-4-carboxamida

Em um balão de 250 ml introduzem-se 3,45 g (0,0147 9 .% Μ) de 3-(fenoximetil)-piperidina-l-propanamina, 2,32 g (0,0147 M) de 2-cloropirimidina-4-carboxamida e 3 g (0,022 M) de carbonato de potássio em 35 ml de DMF.

Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. Despeja-se em água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica 4 vezes com água, seca-se a solução com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Retoma-se o óleo obtido com éter e filtra-se.

Obtém-se deste modo 5,3 g (0,0143 M) de base que se retoma com um pouco de etanol. Adiciona-se uma solução de 1,66 g (0,0143 M) de ácido fumárico em solução em 200 ml de etanol. Cristaliza-se o composto. Filtra-se e faz-se recristalizar em etanol. Rendimento: 66%. P.F. : 144-146°C.

Exemplo 3 : 2- ([3-[3-[ (4.fluorof enoxi} -metoxi]-1-piperidinil]--propil ] -amino ] -pirimidina-4-carboxamida 3.1 3—[ (4-f luorof enoxi)-raetil]-N-(trifenilraetil)- -piperidina-l-propanamina

Faz-se reagir 6,14 g (0,025 M) de cloridrato de 3--[(4-fluorofenoxi)-metil]-piperidina, 10,46 g (0,0275 M) de 3-bromo-N-trifenilmetilpropanamina e 8,64 g (0,0625 M) de carboanto de potássio em 50 ml de DMF. 10

Aquece-se a mistura reaccional a 90-95°C durante 7 horas e 30 minutos. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, despeja-se sobre 150 ml de água e extrai-se com 3 vezes 100 ml de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água e secam-se. Filtra-se e evapora-se. Obtém-se deste modo o composto pretendido, após cromatografia. 3.2Cloridrato de 3-[(4-fluorofenoxi)-metil]-piperidina-l--propanaraina

Suspende-se em 300 ml de metanol, 9,9 g (0,0195 M) de 3-[ (4-fluorofenoxi)-metil]-N-(trifenilmetil)-piperidina-l-propanamina e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante 20 minutos, arrefecendo-se a mistura reaccional com uma mistura de gelo/sal/água. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo durante 5 horas e arrefece-se depois até à temperatura ambiente. Evapora-se e filtra-se. Após recristalização e secagem obtém-se 5,81 g do composto pretendido. P.F. : 130-134 eC. 3.3 2-[[3-[3-[ (4-fluorofenoxi)-metil]-l-piperidi-nil]- -propil]-amino]-pirimidina-4-carboxamida

Em 450 ml de DMF, suspendem-se 5,09 g (0,015 M) de cloridrato de 3-((4-fluorofenoxi)-metil]-piperidina-1- 11

* · propanamina, 2,36 g de 2-cloropirixaidina-4-carboxainida, 7,26 g (0,0525 M) de carbonato de potássio e 0,2 g de iodeto de sódio. Agita-se a mistura reaccional sob atmosfera de árgon durante 21 horas, despeja-se sobre 200 ml de água e extrai—se 3 vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se, filtra-se e evapora-se. Obtém-se deste modo 3,35 g de composto que se faz reagir com 1 g de ácido fumárico em uma mistura de etanol/óxido de etilo. Recristaliza-se o fumarato em etanol. Rendimento: 51,65%. P.F. : 150-153°C.

Exemplo 4 : 2-([3-[4-([5-metil-2-(1-metiletil)-fenoxi]- -me til ] -1-piperidinil ] -propil ] -amino ] -pirimidina-4-carboxamida 4.1 4—[[5-metil-2-(l-metiletil)-fenoxi]-metil]-N- -(trifenilmetil)-piperidina-l-propanamina

Faz-se reagir 11,35 g (0,04 M) de cloridrato de 4--[[5-metil-2-(l-metiletil)-fenoxi]-metil]-piperidina, 10,72 g (0,04 M) de 3-bromopropil-N-ftalamida e 13,8 g (0,1 M) de carbonato de potássio em 113 ml de DMF. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a 100°C. Despeja-se em água gelada. Extrai-se a solução com acetato de etilo e lava-se depois com água. Seca-se, filtra-se e concentra-se. 12 0 %

Cloridrato de 4.2 4-[[5-metil-2-(1-metiletil)-fenoxi]--raetil]-piperidina-l-propanamina

Faz-se reagir 17,35 g (0,04 M) de 4-[[5-metil-2-(l--metiletil)-fenoxi]-metil]-N-(trifenilmetil)-piperidina-1--propanamina em 340 ml de etanol com 3,9 ml (0,03 M) de hidrazina. Lava-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 3 horas. Filtra-se, lava-se com um pouco de etanol, concentra-se o filtrado e retoma-se depois com éter. Filtra-se de novo para se isolar um composto insolúvel. Concentra-se o filtrado. Reunem-se os compostos insolúveis em um balão e adiciona-se 25 ml de ácido clorídrico concentrado e 75 ml de água. Agitando sempre, leva-se a refluxo durante 2 horas. Deixa--se arrefecer, depois filtra-se, lava-se com água, alcaliniza-se em seguida com NH4OH concentrado e extrai-se 3 vezes com éter. Seca-se a solução sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra--se.Obtém-se deste modo o composto pretendido. Rendimento : 95%. 4.3 2-[[3-[4-[[5-metil-2-(1-metiletil)-fenoxi]-metil]-1- -piperidinil]-propil]-amino]-pirimidina-4-carboxamida

Faz-se reagir 4,4 g (0,0144 M) de cloridrato de 4--[[5-metil-2-(1-metiletil)-fenoxi]-metil]-piperidina-l-propa namina, 2,27 g (0,0144 M) de 2-cloropirimidina-4-carboxamida e 2,98 g (0,0216 M) de carbonato de potássio em 86 ml de DMF.

Agita-se a mistura reaccional 3 vezes durante 48 13 ¢- % horas.

Despeja-se em água e extrai-se depois com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica 3 vezes com água. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se. 0 composto cristaliza.

Retoma-se o composto com um pouco de éter e filtra--se. Obtém-se deste modo 4,5 g (0,0105 M) de base que se retoma com 100 ml de etanol e adiciona-se uma solução de 1,22 g (0,0105 M) de ácido fumárico em 150 ml de etanol. P.F. : 183-188“C.

Rendimento: 36%.

Exemplo 5 : 2-[[3-[4-[(5-cloro-2-metoxi-fenoxi)-metil]-1--piperidinil ] -propil ] -amino ] -pirimidina-4-carboxamida 5.1 4—[(5-cloro-2-metoxifenoxi)-metil]-N-(trifenil- -metil) -piperidina-l-propanamina

Faz-se reagir 5,85 g (0,020 M) de cloridrato de 4--[(5-cloro-2-metoxifenoxi)-metil]-piperidina, 8,37 g (0,022 M) de 3-bromo-N-(trifenilmetil)-propanamina e 6,91 g (0,050 M) de carbonato de potássio em 50 ml de DMF. Aquece-se a mistura reaccional a 95-100eC. Arrefece-se à temperatura ambiente e despeja-se sobre 150 ml de água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Reune-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se. Após cromatografia obtém-se o composto pretendido. 14 5.2

Cloridrato de 4-* [ (5-cloro-2-metoxif enoxi) -metil ] - -piperidina-l-propanamina

Suspendem-se, em 215 ml de metanol, 9,5 g (0,017 M) de 4-[(5-cloro-2-metoxifenoxi)-metil]-N-(trifenilmetil)- -piperidina-l-propanaraina. Arrefece-se a mistura reaccional a 0eC e faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente, evapora-se até à secura e recristaliza-se o composto obtido em uma mistura de * metanol/acetato de etilo (50 ml/150 ml).

Rendimento : 84,9%. P.F. : 153-157°C. 5.3 2-[[3-[4-[(5-cloro-2-metoxifenoxi)-metil]-1- -piperidinil]-propil]-amino]-pirimidina-4-carboxamida

Em um balão de 100 ml, introduz-se, sob atmosfera de árgon, 4,63 g (0,012 M) de cloridrato de 4-((5-cloro-2--metoxifenoxi)-metil]-piperidina-l-propanamina, 1,85 g (0,012 M) de 2-cloro-pirimidina-4-carboxamida, 5,8 g (0,042 M) de carbonato de potássio e 0,2 g de iodeto de sódio em 30 ml de DMF.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas, despeja-se sobre 100 ml de água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo.

Lava-se as fases orgânicas com água, seca-se e evapora-se. 0 composto cristaliza.

Adiciona-se 1,06 g de ácido fumárico a 3,95 g de base dissolvida em 50 ml de metanol. Evapora-se o metanol. Recristaliza-se o composto obtido em metanol. Rendimento : 56,4%. P.F.: 178-180eC.

Exemplo 6 : 2-[[3-[4-[(4,5-difluoro-2-metoxifenoxi)-metil]-l--piperidinil]-etil]-amino]-pirimidina-4-carboxamida 6.1 4—[(4,5-difluoro-2-metoxifenoxi)-metil]-N-(trifenil- -metil)-piperidina-l-etanamina

Faz-se reagir 5,88 g (0,020 M) de cloridrato de 4--[(4,5-difluoro-2-metoxifenoxi)-metil]-piperidina, 7,7 g (0,021 M) de 2-bromo-N-(trifenilmetil)-etilamina e 6,91 g (0,050 M) de carbonato de potássio em 40 ml de DMF. Aquece-se a mistura reaccional a 90°C durante 8 horas. Arrefece-se à temperatura ambiente, despeja-se em 500 ml de água e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Reune-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Após cromatografia obtém-se o composto pretendido sob a forma de um óleo. Rendimento : 41,5%. 16

C 6.2

Cloridrato de 4-[ (4/5-difluoro-2-metoxifenoxi)-iaetil]--piperidina-l-etanamina

Suspende-se, em 100 ml de metanol, 4,5 g (0,0083 M) do composto de 6.1. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e faz-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso.

Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 horas e arrefece-se depois até à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, adiciona-se depois sobre o resíduo bruto 50 ml de água, depois 100 ml de hidróxido de sódio 30% e extrai-se com cloreto de metileno. Reune-se as fases orgânicas, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de mangésio, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter 2,1 g (0,070 M) de óleo 6.2. Rendimento : 84% 6.3 2—[ [3— [4—[(4,5-difluoro-2-metoxifenoxi)-metil]- -1-piperidinil]-etil]-amino]-pirimidina-4-carboxamida

Em um balão de 100 ml, introduz-se 2,1 g (0,007 M) do composto 6.2, 1,21 g (0,0077 M) de 2-cloro-pirimidina-4--carboxamida, 1,45 g (0,0105 M) de carbonato de potássio e 0,1 g de iodeto de sódio em 15 ml de DMF.

Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas, despeja-se sobre 100 ml de água e 17 0 * extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo bruto a uma cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (98:2 a 92:8) para se obter 1,38 g (0,0033 M) de base.

Adiciona-se 0,38 g de ácido fumárico a 1,38 g de base dissolvida em 10 ml de etanol e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Recristaliza-se o composto obtido em uma mistura de metanol/etanol para se obter 1,35 (0,0025 M) . Rendimento : 36%. P.F. : 211-215°C (decomposição).

Exemplo 7: [N-[2-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidinil]-etil]-N- -metil-amino ] -pirimidina-4-carboxamida 7.1 4- (4-fluorofenoxi)-N-(trifenilmetil) -N-raetil-piperidina-1- -etilamina

Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se 5,25 g (0,0227 M) de cloridrato de 4— (4— -fluorofenoxi)-piperidina, 9,5 g (0,025 M) de 2-bromo-N--(trifenilmetil)-N-metiletilamina e 7,85 g (0,0568 M) de carbonato de potássio em 50 ml de DMF e aquece-se depois a mistura reaccional a 90-100°C durante 7 horas. Arrefece-se à temperatura ambiente, despeja-se sobre 200 ml de água e extrai--se 3 vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas com 18

% água, seca-se sobre sulfato de mangésio, filtra-se e evapora-se depois o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a uma cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (98-2) para se obter 8 g (0,016 M) de composto sob a forma de um óleo. Rendimento : 71,4%. 7.2 Dicloridrato de N-metil-4-(4-fluorofenoxi)-piperidina- -1-etilamina

Suspende-se, em 160 ml de metanol, 7,7 g (0,0156 M) do composto 7.1. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e faz-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 7 horas e arrefece-se depois à temperatura ambiente. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e cristaliza—se o composto mediante adição de acetato de etilo. Obtém-se 4,65 g (0,0143 M) de dicloridrato 7.2. Rendimento : 92%. P.F. : 212-214,5°C. 7.3 [N- [ 2- [ 4- (4-fluorof enoxi) -1-piperidinil ] -etil ] -N-metil--amino]-pirimidina-4-carboxamina

Em um balão de 500 ml, introduz-se, sob atmosfera de árgon, 4,65 g (0,0143 M) de dicloridrato 7.2.', 2,33 g (0,0148 M) de 2-cloropirimidina-4-carboxamida, 6,9 g (0,050 M) de carbonato de potássio e 0,2 g de iodeto de sódio em 75 ml de DMF. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas, despeja-se sobre 150 ml de água e extrai-se 19

três vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas cora água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Cristaliza-se o composto mediante adição de éter para se obter 4,1 g (0,011 M) de base. Adiciona-se 1,28 g de ácido furaárico a 4,1 g de base dissolvida em 200 ml de etanol e evapora-se depois sob pressão reduzida. Recristaliza-se o composto era etanol para se obter 3,3 g (0,0068 M) . Rendimento : 47%. P.P. : 196-198,5^. 20

QUADRO

21

22

¢- 23

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção ^forma estudados quanto à sua actividade antagonista dos receptores adrenérgicos do tipo αχ ao nível do aparelho urinário inferior. A sua actividade "in vitro" foi estudada sobre a uretra isolada de coelho.

Prepara-se anéis de uretra de coelho adulto de acordo com o método descrito por Ueda e Colab., "Eur. J.

Pharmacol.”, (1984), 103, 249-254, depois, após sensibilização com noradrenalina, determina-se a curva concentração/resposta à fenilefrina, sem e com os compostos a estudar.

Determina-se a potência de antagonismo aj_--adrenérgico de cada composto mediante cálculo do pA2, antilogarítmo da concentração molar do antagonista na presença do qual a concentração do agonista deve ser duplicada para se produzir o mesmo efeito que na sua ausência.

Os pA2 dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidos entre cerca 24

de 5,5 e 9. A actividade "in vivo" dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, foi estudada relativamente ao seu efeito sobre a hipertonia uretral produzida pela estimulação do nervo hipogástrico no gato anestesiado. Anestesiam-se gatos machos adultos com pentobarbital sódico e preparam-se de acordo cora o método descrito por Theobald, "J. Autom. Pharmac.", (1983), 3, 235-239, para se obter uma hipertonia uretral mediante estimulação das fibras simpáticas do nervo hipogástrico. Anota-se as respostas contrácteis da uretra a estimulação eléctrica do nervo hipogástrico antes e depois da administração intravenosa dos compostos a estudar, em doses cumulativas de 1 a 1000 \íg/kg.

Determina-se a potência do antagonismo a^--adrenérgico de cada composto de acordo com a presente invenção mediante cálculo da DI5Q, dose que inibe em 50% a hipertonia uretral. AS DI50 dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção estão compreendidas entre 0,01 e 3 mg/kg.

Os resultados dos ensaios demonstram que certos compostos de acordo com a presente invenção possuem "in vitro" uma actividade antagonista dos receptores adrenérgicos dos 25

% músculos lisos do aparelho urinário inferior (uretra) estimulados por ura agonista ai-adrenérgico (fenilefrina). "In vivo", inibem a hipertonia uretral produzida pela estimulação nervosa simpática.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção pode, por conseguinte, ser utilizados para o tratamento sintomático das doenças e afecções que impliquem uma hiperactividade do sistema α-adrenérgico ao nível do aparelho urinário inferior e, particularmente, para o tratamento da

I hipertrofia benigna da próstata, da disuria, da polaciúria.

Para este efeito podem apresentar-se sob qualquer forma apropriada para a administração enteral ou parenteral, associados a excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, cápsulas, soluções ou suspensões bebíveis ou injectáveis, supositórios, sendo doseados para permitir uma dose diária compreendida entre 0,5 e 100 mg de ingrediente activo. 26 > ANEXO 1

Esquema Reaccional 1 o

(>P (Π)

H

N (CH2)n

m R t

(IV)

X 0

Ri t(V)

'(CH2)n^ NH

v> 27 0)

Claims

1

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de derivados da 2-ami nopirimidina—4-carboxamida, sob a forma de racematos ou de enan-tiómeros, correspondendo ã fórmula geral 'NH. N .Ν’. k N. (I) na qual m representa o número 0 ou 1; p representa o número 0 ou 1; q representa o número 1 ou 2; n representa ο número 2 ou 3; R^ representa um átomo de hidrogénio. ou um gru po metilo; e X representa um ou vários átomos ou grupos esco lhidos entre os seguintes: hidrogénio, flúor, cloro, metoxi, metilo, isopropilo; assim como dos seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma amina de fórmula geral

(IX) ()P r- na qual X, m, p e q têm os significados definidos antes; eventualmente sob a forma de cloridrato, com um reagente haloge nado de fórmula geral

N Y

R \ (III) ' na qual Y representa um átomo de halogéneo; n tem o significado definido antes, e quer

R^ tem o significado definido antes; e R representa um grupo protector da amina, por exemplo um grupo trifenilmetilo; quer R^ e R considerados em conjunto formam um grupo protec tor tal como o grupo ftalimido; no seio de um dissolvente aprõtico, na presença de uma base orgânica ou inorgânica, a uma temperatura compreendida entre 40 e 80°C, e de se desproteger a alquilamina terminal da diamina de formula geral

(IV) na qual X, m, n, p, q, R e R^ têm os significados definidos antes; quer mediante reacção com ácido clorídrico gasoso, no seio de um álcool alifático, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C, quer mediante reacção, por exemplo, com hidrazina, e de se fazer reagir depois a amina de fórmula gerál

'íCHt)ei

(V) X 4

na qual t X, m, n, p, q e têm os significados definidos antes; com uma 2-cloropirimidina-4-carboxamida de fórmula o

no seio de um dissolvente aprõtico, na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 20 e 40°C, para se obter o derivado de 2-aminopirimidina-4-carboxamida de fórmula geral I.

2.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas, caracterizado pelo facto .de se misturar nma quantidade efectiva de um composto de formula geral I,. preparado pelo·, processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente acti vo, com vim excipiente aceitável' sob o ponto de vista farmacêutico. O Agente Oticial da Propriedade Industriei

5 Ν \ RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA 2-AMINOPIRIMIDINA--4-CARBOXAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Descreve—se um processo para a preparação.de derivados da 2-aminopirimidina-4-carboxamida, sob a forma de racema-tos ou de enantiõmeros, correspondendo ã fórmula geral ()Q U o? a, o iL n x \C~ip' I (X) assim como dos seus sais de adição com· ácidos aceitáveis sob o ponto'···, de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fa zer reagir uma amina de fórmula geral

eventualmente sob a forma de cloridrato, com um reagente haloge-nado de fórmula geral \ (C·· R I y (III) i V 6 ·% e de se desproteger a alquilamina terminal da diamina de fórmula geral í ;c (Ch)=. X i Nf X ()?' "(CS*' N (IV) e de se fazer reagir depois a amina de fórmula geral

XC=2}b - (V)

com uma 2-cloropirimidina-4-carboxamida de fórmula I N· 'NE, (VI) Aplicação em terapêutica. Q Agente Oficial da Prtpnedude Industriei