JP3881374B2

JP3881374B2 - アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造及びそれらの薬剤としての用途

Info

Publication number: JP3881374B2
Application number: JP52272795A
Authority: JP
Inventors: コルビエ，アラン; デプレ，ピエール; フォルタン，ミシェル; ギヨーム，ジャック; エクマン，ベルトラン
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-02-27
Publication date: 2007-02-14
Anticipated expiration: 2022-02-14
Also published as: EP0748315B1; PT748315E; HUT75697A; WO1995023792A1; ES2210285T3; US5977155A; CN1146765A; EP1233015A1; KR100369425B1; AU704897B2; RU2141321C1; KR970701700A; ATE257471T1; FR2716882B1; HU9602414D0; DE69532412T2; DE69532412D1; AU1852495A; EP0748315A1; JPH09509926A

Description

本発明は、アンジオテンシンのＡＴ₁及びＡＴ₂レセプターが関係する疾病の治療に有用なイミダゾール誘導体、それらの製造、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
アンジオテンシンIIは、特に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，４６５，３６８及びＥＰ０，５０３，１６２又は国際特許出願ＷＯ９１／１４３６７に記載されているように、中枢神経系統のレベルで神経ペプチドとしても作用し得る循環ホルモンであることが知られている。
最近、実際にはアンジオテンシンIIレセプターには二つのサブタイプ：ＡＴ₁レセプター及びＡＴ₂レセプターが存在することが示された。
最初のうちは、研究は、抗高血圧活性を有する物質としてＡＴ₁レセプターに対する拮抗物質を立証させることに集中していた。
ここに、本発明の式（Ｉ）の化合物がＡＴ₁レセプターのみならずＡＴ₂レセプターに対しても親和性を有することが示された。
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アンジオテンシンIIのＡＴ₁及びＡＴ₂レセプターの異常な刺激から生じる疾病の治療のために有用である。
従って、本発明の主題の一つは、アンジオテンシンIIのＡＴ₁及びＡＴ₂レセプターの異常な刺激から生じる疾病の治療に有用な次式（Ｉ）

［ここで、
Ｒ₁は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（１個以上の弗素原子により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ₃は、（ａ）カルボキシ基、非毒性塩基で塩形成されたカルボキシ基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコールでエステル化されたカルボキシ基並びに（ｂ）６個までの炭素原子を有するアルキル及びアルケニル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシ基、非毒性塩基で塩形成されたカルボキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコールでエステル化されたカルボキシ基、フェニル及びカルバモイル基（フェニル又はベンジル基により置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１個以上の基により置換されている。）よりなる群から選ばれ、
Ｒ₄は下記の基：

（ここで、Ｌは−ＮＨ−を表わす。）
よりなる群から選ばれる。
なお、式（Ｉ）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの形で酸化されていてもよい。］
の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、
−用語「アルキル基」とは、好ましくは次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基も表わすことができる。
−用語「アルケニル基」とは、好ましくは次の基：ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル及び特に１−ブテニル又は１−ペンテニル基の一つを示す。
１個以上の複素原子により中断されたアルキル基としては、例えば、次の基：メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。
−用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができる。
−用語「アルコキシ基」とは、次の基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基の一つを示すが、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
−用語「アシル基」とは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わすことができる。
−用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。
−用語「シクロアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。
−用語「アリール基」とは、炭素環式又は複素環式不飽和単環式基又は縮合環からなる基を示す。複素環式基は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有することができる。
このようなアリール基の例としては、次の基：フェニル、ナフチル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、２−ピリジル及び３−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキソゾリル、３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を挙げることができる。これらの基は、例えば、メチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基におけるように前記した１個以上の基により置換されていてよい。
−用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がこれらの基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリールアルキル基の例としては、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル基におけるように、アルキル基が正にそのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい。
−用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「アルキルチオ基」とは、例えばメチルチオ又はエチルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものである基を示す。
−用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基におけるように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるように、アリール基が前記した通りのものである基を示す。
−用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ基におけるように、アリール基が前記した通りの基を表わす基を示す。
−用語「アリールチオ基により置換されたアリール基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。
前記したようなＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄により表わされ得る基の全てにおいて、硫黄原子は、アルキルチオ、アリールチオ及びシクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよいし、逆に、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。
−用語「アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、そのアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有する基を示す。従って、これらの基は好ましくはメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、エチルチオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基を表わすが、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基、或いはこれらのチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化された基も表わすことができる。
−用語「アリールチオ、アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール基が例えばアリール基について前記した意味を有する基、例えばフェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ、Ｎ−メチルイミダゾリルチオ基、或いはこれらのチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化された基、例えばフェニルスルフィニル又はフェニルスルホニル基を示す。
アルキルチオ、アルコキシ、アリールチオ及びアリールオキシ基（ここで、チオ基は酸化されていてよい。）の置換基については、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成若しくはエステル化されたカルボキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル又はフェニル基、ハロゲン原子を挙げることができる。
アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定的でない基の例の列挙において、例えばフェネチル基におけるように、アルキル基が正にそのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい。
アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば、前記したアリールアルキル基であってそのアルキル基をアルケニル基により置換したものの例、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基のような基を挙げることができる。これらの基において、フェニル基は正にそのままナフチル又はピリジル基により或いは前記したようなアリール基の一つにより置換できることを理解されたい。
前記のようなアリールアルキル基は、好ましくは、ベンジル、フェネチル、またフェニルプロピル及びフェニルブチル基のようなフェニルアルキル基を示す。
式（Ｉ）の化合物において並びに以下の説明において規定される基の存在し得る置換基の１個以上により表され得る又は支持され得るカルバモイル及びアミノ基は、同一であっても異なっていてもよい２個の基が窒素原子に結合している基を示し、次のものから選択される。アミノ基を与える水素原子、モノアルキル−又はジアルキルアミノ基を与える前記のようなアルキル基（そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。）、フェニル、ベンジル、フェネチル又はナフチル基（これらの基の全ては前記したように及び以下に説明するように置換されていてもよい。）。
置換カルバモイル及び置換アミノ基は、それぞれ、窒素原子が前記のような基、特に前記したアルキル基から選択される１又は２個の基により置換できる基を示し、例えば、モノアルキルアミノについてはメチルアミノ若しくはエチルアミノ又はイソプロピルアミノ基、ジアルキルアミノについては例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基である。これらのアルキル基は、前記したように、置換されていてもよく、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基である。
限定的でない形で例示すれば、用語「カルバモイル基」とは、窒素原子上に１又は２個の前記のように置換されていてよいアルキル基が置換してなるカルバモイル基を示すが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルのようなＮ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、フェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、ピリジルメチルカルバモイルなどである。さらに、置換アルキル基のうちでは、例えば、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基を形成するように、前記したようなカルバモイル基により置換されたアルキル基を挙げることができる。
アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってよく、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基である。
また、アミノ及びカルバモイル基は、２０種の天然アミノ酸、特にプロリン又は例えばグリシン、アラニン、ロイシン、バリン若しくはフェニルアラニン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸の一つから選択される１又は２個のアミノ酸により置換されていてよい。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、当業者に周知の種々の基によって塩形成又はエステル化することができる。例えば、下記のようなものを挙げることができる。
−塩形成用化合物として、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのような有機塩基。
−エステル化用化合物、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を形成させるためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基のように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換されていてもよい。）。
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば下記の酸；塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プロピオン酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩であってよい。
Ｒ₂及びＲ₃が共に硫黄含有基を表わすときは、本発明の好ましい化合物においてはＲ₂及びＲ₃は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄含有基は必ずしも同じ酸化数を有しない。
従って、特に、Ｒ₂及びＲ₃は、例えば、次の基：−Ｓ−ＣＦ₃、−Ｓ−ＣＨＦ₂、−Ｓ−ＣＨ₂Ｆ、−Ｓ−ＣＦ₂−ＣＨＦ₂、−Ｓ−ＣＦ₂ＣＦ₃を与えるために、塩素及び弗素のようなハロゲン原子により置換されていてよいアルキルチオ基を表わすことができる。
従って、本発明の特別の主題は、下記の式（Ｉ）の化合物にある。
・２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｐ２）
・２−ブチル−１−［（２’−（（（（（（４−メトキシ）フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｐ５）
・２−ブチル−１−［（２’−（（（（（（４−フルオル）フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｐ６）
更に、本発明の特定の主題は、下記の化合物にある。
・２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・１−［（２’−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム
・α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−フェニル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸。
また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
−次式（II）

（ここで、Ｒ’₁はＲ₁について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｐは窒素原子の保護基を表わす。）
の化合物をハロゲン化反応に付して次式（III）

（ここで、Ｒ’₁及びＰは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン原子の１個についてハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）

（ここで、Ｒ’はＲについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（Ｖ）

（ここで、Ｒ’₁、Ｐ及びＨａｌは前記した意味を有し、Ｒ”₃は前記のようなＳ−Ｒ’又はＫ−Ｏ−ａｌｋ（Ｋは

基を表わす。）を表わす。）
の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をハロゲン原子についてハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（IV’_a）、（IV’_b）、（IV’_c）、（IV’_d）又は（IV’_e）

（ここで、Ｒ”はＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｒについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋ’はａｌｋと同一であっても異なっていてよく、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（VII）

（ここで、Ｒ’₁及びＰは前記した意味を有し、Ｒ”₂及びＲ”₃は同一であっても異なっていてよく、前記のような−Ｓ−Ｒ’、−Ｓ−Ｒ”、−Ｋ−Ｏ−ａｌｋ又は−Ｋ−Ｏ−ａｌｋ’（Ｒ’、Ｒ”、ａｌｋ、ａｌｋ’及びＫは前記した意味を有する。）を表わす。）
の化合物を得、この式（VII）の化合物から上記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化し、次いで次式（VIII）

（ここで、Ｒ’₄はＲ₄について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）
の化合物と反応させて次式（Ｉ₁）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ”₂、Ｒ”₃及びＲ’₄は前記した意味を有する）
の化合物を得るか、或いは
−次式（IX）

（ここで、Ｒ’₁は前記の意味を有し、Ｍは水素原子又はＲ’₂基（これはＲ₂について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）を表わす。）
の化合物に前記した式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｘ）

（ここで、Ｒ’₁、Ｍ及びＲ’₄は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（Ｘ）の化合物をＭが前記のようなＲ’₂を表わすときはハロゲン化反応に付して次式（XI）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＨａｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（XII）

（ここで、Ｒ’₁₀はＲ₁₀について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）
の化合物と反応させて次式（Ｉ₂）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＲ’₁₀は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
−式（Ｉ₂）の化合物をけん化反応に付して次式（Ｉ₄）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＲ’₁₀は前記の意味を有する。）
の化合物を得、或いは
−式（Ｘ）の化合物をＭが水素原子を表わすときはハロゲン化反応に付して次式（XIV）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄及びＨａｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のような式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）の化合物を作用させて次式（Ｉ₇）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄、Ｈａｌ及びＲ”₃は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（Ｉ₇）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のような式（IV’_a）、（IV’_b）、（IV’_c）、（IV’_d）又は（IV’_e）の化合物を作用させて次式（Ｉ₈）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄、Ｒ”₂及びＲ”₃は前記の意味を有する。）
の化合物を得るか、或いは
−次式（XX）

（ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂は前記の意味を有し、Ｒ’₃はＲ₃について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）
の化合物に前記のような式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｉ’）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃及びＲ’₄は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
前記の式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）、（Ｉ₄）、（Ｉ₅）、（Ｉ₆）、（Ｉ₇）、（Ｉ₈）及び（Ｉ’）の化合物は式（Ｉ）の化合物である場合があるが、次いで、式（Ｉ）の化合物又はその他の化合物を得るために、所望ならば及び必要ならば、これらの化合物を下記の転化反応：
ａ）酸官能基のエステル化、
ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化、
ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化、
ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化、
ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化、次いで要すればチオアミド官能基への転化、
ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元、
ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への転化、又はヒドロキシ官能基のアルコキシ官能基への転化、
ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化、
ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化、
ｊ）カルバモイル基のニトリルへの転化、
ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化、
ｌ）アルキルチオ又はアリールチオ基の対応するスルホキシド又はスルホンへの酸化、
ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシミン官能基への転化、
ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化、
ｏ）ヒドロキシアルキル基のアルケニル基への脱水、
ｐ）酸官能基の

官能基への転化、
ｑ）β−ケト−スルホキシド官能基のα−ケト−チオエステル官能基への転化、
ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化、
ｓ）保護された反応性官能基により支持され得る保護基の除去、
ｔ）無機又は有機酸又は塩基により塩形成して相当する塩を得る反応、
ｕ）ラセミ体の分割された化合物への分割
の一つ以上の反応に任意の順序で付する（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。）ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法にある。
本発明を実施するための好ましい条件下では、前記の式（II）及び（Ｘ）の化合物の前記のような式（III）、（XI）又は（XIV）の化合物へのハロゲン化反応は、それぞれ、当業者に知られた通常の条件下で、特に、ジクロルメタン中でＮ−ブロムスクシンイミドを又は酢酸中で臭素を使用する臭素化によって行うことができる。
式（Ｖ）の相当する化合物は、テトラヒドロフランのような溶媒中で前記のような式（III）の化合物をｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合物とほぼ−７８℃の温度で反応させ、次いで前記のような式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）の化合物を作用させることによって得ることができる。
前記のような式（VII）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物と式（IV’_a）、（IV’_b）、（IV’_c）、（IV’_d）又は（IV’_e）の化合物との反応は、金属化剤としてｎ−ブチルリチウムを使用して上記と同等の態様で行うことができる。
前記のようなＰによって保護された前記のような式（VII）の化合物のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で、特にＰが-CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃基を表わすときは、トリフルオル酢酸の作用により又は弗化物イオンの存在下に遊離化させることができる。
式（VIII）の化合物において、Ｈａｌは好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。
式（VIII）の化合物と式（VII）又は（IX）又は（XX）の化合物との反応は、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジエチルスルホキシドのような溶媒中で溶媒の還流下に又は周囲温度で、好ましくは攪拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム又は炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート又はナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。
前記のような式（Ｉ₂）の化合物は、式（XI）の化合物のマグネシウム化合物誘導体に前記のような式（XII）の化合物を例えばテトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中で作用させることにより得られる。
式（XI）の化合物のマグネシウム化合物誘導体は、前記の式（XI）の化合物であってＨａｌが例えば臭素原子を表わすものに、例えばトルエンのような溶媒中で、例えば塩化イソプロピルマグネシウムのようなマグネシウム化合物を作用させることにより得られる。
前記のような式（Ｉ₂）の化合物の式（Ｉ₄）の化合物へのけん化反応は、当業者に知られた通常の方法に従って、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しくはカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。
前記したような式（XIV）の化合物の前記のような式（Ｉ₇）の化合物、次いで式（Ｉ₈）の化合物への転化反応は、前記のような式（III）の化合物から出発して前記のような式（Ｖ）及び（VII）の化合物を得るために説明した条件と同じ条件下で行うことができる。
Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ”₂、Ｒ’₃、Ｒ”₃及びＲ’₄の意味に従って、式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（₄）、（Ｉ₇）、（Ｉ₈）及び（Ｉ’）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し、又は構成せず、その場合には、前記のような反応ａ）〜ｕ）の一つ以上を行うことによって式（Ｉ）の他の化合物に転化することができる。
しかして、前記のような反応のある種の化合物により支持され得る種々の反応性官能基は、必要ならば保護することができる。例えば、それらは、適当な保護基により保護することができるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
反応性官能基の保護の例を以下に挙げるが、これらに限定的されるものではない。
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチル基により保護することができる。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学において知られたその他の基により保護することができる。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル−若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール、ジエチルチオケタール又はエチレンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保護することができる。
−前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンを作用させてアミド化することができる。
−酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えば、ベンジル又はｔ−ブチルエステル或いはペプチドの化学において知られたエステルにより形成されたエステルの形で保護することができる。
前記したような式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₄）、（Ｉ₇）、（Ｉ₈）及び（Ｉ’）の化合物に対して所望ならば及び必要ならば行う反応は、以下に説明するように、達成することができる。
ａ）前記の化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基について、エステル化反応に付すことができる。これは当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
ｂ）前記したような化合物の場合により行うエステル官能基の酸官能基への転化反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で、苛性ソーダ若しくはカリを使用し又は硫酸若しくは塩酸を使用するアルキル又は酸加水分解によって行うことができる。
ｃ）

エステル官能基（Ｅ₁は置換されていてよく及び保護されていてよいアルキル又はアリール基を表わす）への

アシル官能基の形での付加反応は、特に、カーボネート陰イオン

（ここで、Ｅ₂、Ｅ₃及びＥ₄は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、次の基：アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル及び遊離の、塩形成、エステル化又はアミド化されたカルボキシ基から選択される。アルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換されていてよく及び保護されていてよい。）を作用させることにより達成することができる。
このような反応は、特に、実験の部に記載するように又は当業者に知られた通常の方法により行われる。
ｄ）前記の化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、酸性媒体中で、例えば、硫酸、氷酢酸及び水の混合物（これらの三者の化合物は等割合である。）又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基に転化することができる。
ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条件に従って、例えばＳＯＣｌ₂に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって行うことができる。
特に、次式

の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でＳＯＣｌ₂の作用によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式

のアミンを反応させることにより得ることができる。
このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウエッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。
ｆ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによってアルコール官能基に還元することができる。
前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。
ｇ）前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官能基に転化することができる。
ｈ）前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアルデヒド又は酸官能基に転化することができる。
ｉ）及びｊ）ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基のニトリル基への転化反応は、特にＲ₃及びＲ₄のために、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法（Chem. Comm. 1971, p.733）によって行われる。
ｋ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、次の参照文献：コジマ他 J. Organometallic Chemistry, 33, 337(1971）に記載のようにして、例えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。
ｌ）前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はｍ−クロル過安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。
スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。
スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。
ｍ）前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を以下に説明するが、これらに限定されない。
しかして、例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スルホキシミンのような化合物であって、例えばアリール基がトルエン基である場合のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献：Ｃ．Ｒ．ジョンソン他、J. A. C. S., 95, p.4287(1973）に記載のように、相当するスルホキシド即ち−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃に窒化ｐ−トルエンスルホニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。
また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献：Ｋ．アクタガワ他、J. Org. Chem., 49, p.2282(1984)に記載のように、Ｎ−トシルスルフィルイミン（これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンＴの作用によって製造される。）を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤により処理することからなる。
ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬により前記した条件下で行うことができる。
ｏ）ヒドロキシアルキル基のアルケニル基への脱水反応は、特に、アルコール又はジオキサン中で濃塩酸又は硫酸のような酸によって行うことができる。
ｐ）酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、シアン化第一銅を作用させて

基を得、この基を例えばトルエン中で化合物Ｓｎ（Ｂｕ）₃Ｎ₃の作用によって次式

の基に転化することによって行うことができる。
ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応は、例えば、塩化メチレン中で例えばＮ−ブロムスクシンイミドを作用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物中で行うことにより達成することができる。
特に、上記のｃ）及びｑ）において説明したように、下記の反応図式を示すことができる。

（これらの化合物において、Ｒ’₁及びＲ’₄は前記の意味を有し、Ｒｚ及びＲ’ｚは同一であっても異なっていてもよく、前記のように置換されていてよいアルキル又はアリール基を表す。）
この反応図式の例示を後記の実験の部の製造例４に示す。
ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の還流下に行うことができる。
ｓ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸により行われる酸加水分解によって或いは接触水素化によって行うことができる。
フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。
使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許ＢＦ２,４９９,９９５号に見出される。
ｔ）前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基によるけん反応に付すことができる。
ｕ）前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラセミ体を分割することによって製造することができる。
このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。
式（II）、（IX）及び（XX）のある種の出発物質は、ヨーロッパ特許ＥＰ１６８,９５０に記載のようにして製造することができる。
式（II）、（IX）及び（XX）のその他の出発物質は、ヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３６８に記載のようにして又は後記の製造例１〜５に示すように製造することができる。
式（II）、（IX）及び（XX）のある種の化合物は市場で入手できる。例えば、式（II）の化合物として、
−２−フェニルイミダゾール、
−２−メトキシメチルイミダゾール、
−２−プロピルイミダゾール、
−２−イソプロピルイミダゾール、
−２−エチルイミダゾール、
−２−メチルイミダゾール
があり、
式（IX）の化合物として、
−４−メチル−２−フェニルイミダゾール、
−２，４−ジメチルイミダゾール、
−２−エチル−４−メチルイミダゾール
がある。
式（XX）の市場で入手できる化合物の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３６８又は０,５０３,１６２に示されている。
また、式（II）、（IX）及び（XX）のある種の化合物は、式（II）又は（IX）の他の化合物から出発して、例えば、これらに上記したポイントａ）〜ｕ）において説明した一つ以上の反応に付すことによって製造することができる。
さらに、式（IX）及び（XX）のある種の化合物は、前記の式（II）の化合物を次式（Ｐ₁）

（ここで、Ｒ’₁及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する。）
の化合物に一ハロゲン化し、式（Ｐ₁）の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に式（III）の化合物から式（Ｖ）の化合物に至るまでの反応について前記したように、適当な求電子化合物と反応させることによって得ることができる。また、同じプロセスにより、前記のような式（III）の化合物から出発して式（IX）及び（XX）のある種の化合物を得ることができる。また、ヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３６８に記載のような次式

（ここで、Ｒ’₁及びＭは前記の意味を有する。）
の化合物を熱的けん化反応に付し、次いで脱炭酸して前記のような式（IX）の化合物を得ることができることに注目されたい。
このような例示を後記の実験の部に示す。
Ｒ’₁がアルキルチオ基を表わす式（III）の化合物は、式（III）の化合物から式（Ｖ）の化合物までの反応について前記したように、前記のような式（II）の化合物から出発して或いは特に２，４，５−トリブロムイミダゾール又は４，５−ジブロム−２−フェニルイミダゾールのような市販物質から出発して得ることができる。
式（VIII）の出発物質は市場で入手できるか、又は当業者に知られた通常の方法に従って製造することができる。
式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）、（XII）及び（XV）の出発物質は市場で入手でき、特に
sec-ブチルジスルフィド、エチルジスルフィド、イソプロピルジスルフィド、メチルジスルフィド、ベンジルジスルフィド、フェニルジスルフィド、プロピルジスルフィドのようなの式（IV_a）の化合物、
メタンチオスルホン酸メチルのような式（IV_b）の化合物、
クロルぎ酸メチル、クロルぎ酸ベンジル、クロルぎ酸イソブチル、クロルぎ酸エチル、クロルぎ酸Ｎ−プロピルのような式（IV_c）の化合物、
炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのような式（IV_d）の化合物、
しゅう酸ジ−ｔ−ブチル、しゅう酸ジエチル、しゅう酸ジメチルのような式（IV_e）の化合物、
チオフェン−２−グリオキシル酸エチル、３−メチル−２−オキソ酪酸エチル、フェニルグリオキシル酸エチル、ピルビン酸メチル、ベンゾイルぎ酸メチルのような式（XII）の化合物、
イソシアン酸メチル、イソシアン酸２−カルボメトキシフェニル、イソシアン酸ベンジル、イソシアン酸シクロヘキシル、イソシアン酸Ｎ−プロピル、イソシアン酸アリル、イソシアン酸フェニルのような式（XV）の化合物
が挙げられる。
式（VIII）のある種の化合物の製造法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０,４６５,３６８に記載されている。
また、式（VIII）の化合物の製造例が文献に記載されており、特に、これらの製造例が米国特許第４,８８０,８０４号に又は参照文献：ハワード及びコルクホウン、Chemistry and Industry（1987年9月7日）p.612-617に示されている。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの付加塩は有用な薬理学的性質を有する。
これらの化合物は、アンジオテンシンIIのレセプターに対する拮抗性を付与されており、従ってアンジオテンシンIIの作用、特に血管収縮作用及び筋細胞のレベルでの栄養作用の抑制因子である。
これらの性質はこれらの化合物を薬剤として使用するのを正当化させるものであり、しかして本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩からなる薬剤にある。
さらに本発明の特定の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に、下記の式（Ｉ）の化合物：
・２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・２−ブチル−１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・１−［（２’−（（（フェニルメチル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ナトリウム
・４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム
・α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−フェニル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・並びにこれらの製薬上許容できる塩類
のいずれかに相当する化合物よりなる薬剤にある。
本発明の主題である薬剤は、血管運動性又は全血容積の変化が関連する心臓血管病：心筋梗塞及び後遺症、心不全、腎不全、アンギナペクトリス、高アルドステロン症、動脈高血圧及びその後遺症の治療に使用することができる。本発明の主題であるこれらの薬剤は、また、緑内障、アテローム性動脈硬化症及び各種の内臓痙攣の治療に、ニューロン防護物質として、又は血管形成後の狭窄の再発の予防に使用することができる。
特に、本発明の主題である薬剤は、心臓及び血管のレベルでのそれらの抗肥厚作用及び抗線維症作用のために使用することができる。さらに詳しくは、それらは、心臓血管障害、特に糖尿病が関連した微小循環障害の治療及び予防のために使用することができる。
また、それらは、ある種の胃腸障害及び婦人科の障害の治療に、特に子宮の弛緩作用のために使用することができる。
さらに、本発明の主題である薬剤は、記憶障害及び認識機能の障害並びに不安症の治療に使用することができる。
また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
しかして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アンジオテンシンIIのＡＴ₁レセプターのみならずＡＴ₂レセプターに対しても親和性を有する。
従って、本発明の特定の主題は、アンジオテンシンIIのＡＴ₁及び（又は）ＡＴ₂レセプターの異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物の製造に前記の式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
アンジオテンシンIIのＡＴ₁及びＡＴ₂レセプターの双方に対する親和性を有する上記のような式（Ｉ）の化合物によって提供される利点は、これらの二つのレセプターの同時ブロックによって、冒された器官、特に心臓、脈管及び腎臓に対してこれらの化合物の投与から生じる有効性、即ち保護作用を増大させることであり、また特に尿生殖器のような非心臓血管系器官のために適用を拡大することである。
アンジオテンシンIIの循環量はＡＴ₁レセプターがブロックされると逆制御現象によって増加するので、ＡＴ₂レセプターの同時ブロックは、特に動脈高血圧の治療や合併症、特に心臓及び血管の肥厚並びに目標器官での線維症の発生の予防における良好な長期間の有効性を可能にするであろう。
また、ＡＴ₁及びＡＴ₂レセプターの双方に対して親和性を示す化合物の認識特性の向上が強調することができる。
従って、本発明の特定の主題は、動脈高血圧、心筋梗塞後、心不全及び血管形成後の狭窄の再発の治療を意図した製薬組成物の製造に上記のような式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
また、本発明の全く特定の主題は、腎不全の治療を意図した製薬組成物の製造に上記のような式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
さらに、本発明の主題は心臓血管障害、、糖尿病が関係した微小循環障害の治療及び予防を意図した製薬組成物の製造に上記のような式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射により投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これらは通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
下記の実施例は、本発明を例示するもので、これを制限するものではない。
製造例１：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：４’−［（２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
ａ）２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
７６０mgの２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８に記載のように製造）を１５cm³のＮａＯＨ液（２Ｎ）中に導入する。反応媒体を還流させ、２４時間攪拌する。冷却した後、媒体を５０cm³のＨ₂Ｏで希釈し、２０cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、２０cm³のＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥する。５３５mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝６４℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
Ｃ＝Ｏの不存在
＝Ｃ−ＮＨ：3452cm^-1
共役系：1596−1502cm^-1
ｂ）４’−［（２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
５ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾールを１２０cm³のＴＨＦに溶解する。次いで、得られたオレンジ色溶液に１．５５ｇの水素化ナトリウムの５０％油中分散体をゆっくりと添加する。温度が２５℃に上昇する。この温度で反応媒体を３０分間攪拌し、次いで１４ｇの４’−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミドを導入する。周囲温度でガスの発生が止むまで、即ちほぼ３時間攪拌する。次いで、得られた生成物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）し、次いでイソプロピルエーテル中でペースト状にし、

し、乾燥する。このようにして、９．３５ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。
Ｍｐ＝１４８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｂ：４’−［（５−ブロム−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
上記工程Ａで得た１０．４ｇの化合物を４５０cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、３．９ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを添加する。
周囲温度でほぼ１５分間攪拌し、次いで水洗し、塩水で洗浄し、デカンテーションし、乾燥し、

し、溶媒を減圧下に５０℃で追い出す。
イソプロピルエーテルでペースト状にし、

し、乾燥して、１１．８ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。
Ｍｐ＝１５８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

微量分析
計算％：Br 11.54
実測％：Br 14.4−14.7
工程Ｃ：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｂで得た１１．８ｇの化合物を１６０cm³のＴＨＦに溶解する。次いで、１７．５cm³の１Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのエーテル溶液を２５℃を越えないようにして添加する。周囲温度で約３０分間攪拌した後、４cm³のピルビン酸エチルをゆっくりと添加する。周囲温度で約１時間攪拌し、１cm³のピルビン酸エチルを添加し、さらに約１時間以上攪拌し続ける。
得られた生成物を２００cm³の１０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液で溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、約２００cm³まで濃縮し、得られた結晶を

し、乾燥する。
６ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。
Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
複合ＯＨ：〜3530cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1722cm^-1
Ｃ＝Ｎ：1626cm^-1
複素環＋
芳香族：1565，1518cm^-1
ＵＶスペクトル
１）ＥｔＯＨ中
infl. 274 nm ω＝3100
infl. 231 nm ω＝23000
２）ＥｔＯＨ−ＨＣｌ（N/10）中
infl. 228 nm ω＝30000
infl. 273 nm ω＝3400
製造例２：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：４，５−ジブロム−２−メチル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は二つの連続反応により得る。
１）２−メチルイミダゾールの保護工程
６．８ｇの２−メチルイミダゾールを２５０cm³のＴＨＦに溶解し、４ｇの水素化ナトリウムの５０％油中分散体を少量づつ添加する。反応は発熱的であるので、媒体の温度を約３０分間周囲温度に保持する。
次いで、１７．５cm³の塩化ＳＥＭを反応媒体に滴下する。２０℃で約２０分間攪拌した後、２０％のＨ₂Ｏを含むＴＨＦを添加することにより過剰の水素化ナトリウムを加水分解する。
得られた溶液を乾固させ、次いで酢酸エチルで溶解し、水洗する。このようにして集めた有機相を乾燥する。黄色油状物が得られた。次いでこの油状物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９０−１０）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、１４ｇの所期化合物を得た。
２）臭素化
上記の保護された化合物を２５０cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。次いで、この溶液に２５ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを少量づつ添加する。
周囲温度で約３０分間攪拌し続ける。有機相を重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、次いで十分に水洗する。乾燥し、蒸発させた後、１３．４ｇの所期化合物（均質な黄色油状物）を回収した。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｂ：２−メチル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル
上記工程Ａで得た３ｇの化合物を２０cm³の無水ＴＨＦ中で無水雰囲気下に溶解する。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、温度を−７８℃に維持しながら、これに５．６cm³の１．５モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加する。−７８℃で約１０分間攪拌し続ける。
次いで、０．７６cm³のジメチルジスルフィドを導入し、次いで温度を２０℃にゆっくりと上昇させ、約３０分間攪拌する。
反応媒体を再度−７８℃に冷却し、上記のように、これに５．６cm³の１．５モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を添加する。−７８℃で約１０分間攪拌した後、５．５cm³のしゅう酸ジエチルを一度に添加する。周囲温度で約３０分間攪拌し続ける。次いで反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥する。褐色油状物を回収し、これを溶離剤として酢酸エチル−シクロヘキサン（５０−５０）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。１．６３ｇの所期化合物（油状物）を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｃ：２−メチル−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル
上記工程Ｂで得た１．６ｇの化合物を３０cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、１０cm³のトリフルオル酢酸を添加する。反応媒体を約１０分間還流させる。次いで溶液を乾燥させ、残留物を水で溶解させる。水性相を重炭酸ナトリウムの添加によりアルカリ性にし、ついで酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで乾燥し、９２０mgの所期化合物（黄色油状物）を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3415cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1716−1633cm^-1
共役系：1530−1502cm^-1
工程Ｄ：２−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｃで得た８８０mgの化合物を１０cm³の無水ＤＭＦに溶解し、８００mgの炭酸カリウム、次いで２．２ｇの４’−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミドを続いて添加する。周囲温度で約３時間攪拌し続ける。このようにして得られた黄色懸濁液を水中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで乾燥し、黄色樹脂状物を回収し、これを溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカで精製する。
このようにして、１．１７ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
エステルＣ＝Ｏ：1735cm^-1
他のＣ＝Ｏ：1629cm^-1(F)
Ｃ＝Ｎ
芳香族：1570cm^-1
複素原子：1516cm^-1
製造例３：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−α−オキソ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：４，５−ジブロム−２−ｎ−プロピル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール
この方法は、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２−プロピル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、製造例２の工程Ａにおけるように行う。
この化合物は二つの連続反応により得る。
１）２−プロピルイミダゾールの保護工程
３０ｇの２−プロピルイミダゾールを５００cm³のＴＨＦに溶解し、１２．５ｇの水素化ナトリウムの５０％油中分散体を少量づつ添加する。
５３cm³の塩化ＳＥＭを反応媒体に添加し、２０％のＨ₂Ｏを含むＴＨＦを使用して加水分解を行う。
このようにして、５７．３ｇの保護化合物を得た。
２）臭素化
上で得た保護化合物を５００cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。９３．５ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを添加し、９３．７ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｂ：２−ｎ−プロピル−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル
上記工程Ａで得た３６．７ｇの化合物を２００cm³のＴＨＦに無水雰囲気下に導入する。次いで、この溶液に−７８℃で、６３．７cm³の１．５モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液、ついで８．６２cm³のジメチルジスルフィドを添加し、全体を周囲温度に上昇させる。次いで、上記のように−７８℃で６３．７cm³の１．５モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液、ついで５５cm³のしゅう酸エチルを添加する。１１．７５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｃ：２−ｎ−プロピル−５−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチル
上記工程Ｂで得られた１１ｇの化合物と２００cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂及び４０cm³のトリフルオル酢酸から出発して、製造例２の工程Ｃにおけるように操作を行う。７．１５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3413cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1714−1633cm^-1
共役系：1524−1492cm^-1
工程Ｄ：２−ｎ−プロピル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｃで得た７ｇの化合物と１００cm³のＤＭＦから出発し、７．５ｇの炭酸カリウム及び１５．６ｇの４’−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミドを使用して、製造例２の工程Ｄにおけるように操作を行う。これにより、７．８３ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
Ｃ＝Ｏエステル：1735cm^-1
他のＣ＝Ｏ：1630cm^-1(F)
Ｃ＝Ｎ
工程Ｅ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｄで得た７．８ｇの化合物と１００cm³のエタノール及び３０cm³の濃ＨＣｌから出発して、例２の工程Ａにおけるように操作を行い、これにより３．６ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
−ＮＨ₂：3443−3343cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1734−1627cm^-1
芳香族：1593cm^-1
複素原子：1565cm^-1
ＮＨ₂ def.：1542cm^-1
製造例４：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−エタンチオ酸Ｓ−メチル
工程Ａ：４’−［（２−ブチル−５−（（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
まず初めに、３．３６ｇの水素化ナトリウムの５０％油中分散体を導入することによってＤＭＳＯの陰イオンを製造する。これは、ペンタンで３回連続して洗浄することによって油からＮａＨを取り出し、次いで乾燥し、７０cm³の無水ジメチルスルホキシドを添加し、混合物を７５℃に約１時間もたらすことによって行われる。次いで、温度を０℃に低下させ、このように形成されたＤＭＳＯの陰イオンに、７０cm³の無水ＴＨＦ及び９．５ｇの２−ブチル−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，５０３，１６２に記載のように製造）を７０cm³の無水ＴＨＦに溶解してなる溶液を添加する。次いで反応媒体を周囲温度に戻し、約半時間攪拌する。次いで反応混合物を４００cm³のＨ₂Ｏに注ぎ入れる。
溶液を２ＮのＨＣｌによりｐＨ２になるまで酸性化する。２００cm³の塩化メチレンにより４回抽出し、有機相を１００cm³の蒸留Ｈ₂Ｏにより４回洗浄する。有機相を乾燥し、次いで

し、蒸発させる。
溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９−１）を使用してシリカで精製し、７．５ｇの所期化合物を回収した。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｂ：４’−［［５−［ブロム（メチルスルフィニル）アセチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
上記工程Ａで得られた１ｇの化合物と５３０mgのＫ₂ＣＯ₃を混合する。次いで１０cm³の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、媒体の温度を０℃にもたらし、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した３４２mgのＮ−ブロムスクシンイミドを滴下する。１００cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、有機相を２００cm³の蒸留水により３回及び１００cm³の飽和ＮａＣｌ溶液により１回洗浄する。乾燥し、次いで

し、濃縮乾固する。
１．０９ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ₂：3440−3344cm^-1
＞Ｃ＝Ｏ：1634cm^-1
共役系：1542−1520cm^-1
＋芳香族
＋ＮＨ₂
工程Ｃ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−エタンチオ酸Ｓ−メチル
上記工程Ｂで得た６．８ｇの化合物を６０cm³のＴＦＡ（２５cm³）−ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５cm³）混合物に溶解し、約５時間塩化メチレンの還流状態にする。反応物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液により５〜６のｐＨまで中和処理し、２００cm³の酢酸エチルにより２回抽出し、抽出物を１００cm³の飽和ＮａＣｌ溶液により１回洗浄し、乾燥し、

し、濃縮乾固する。溶離剤としてＡｃＯＥｔ−シクロヘキサン（５−５）を使用してシリカで精製する。このようにして、２．７ｇの所期化合物を回収した。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ₂：3445−3350cm^-1
＞Ｃ＝Ｏ：1670−1614cm^-1
芳香族：1542cm^-1−1518cm^-1
＋複素芳香族
＋ＮＨ₂def.
製造例５：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
工程Ａ：シアン−［（１−オキソブチル）アミノ］酢酸エチル
５ｇの（ヒドロキシイミノ）シアン酢酸エチル、４０cm³のテトラヒドロフラン、１１．５cm³の無水酪酸及び２．５ｇの白金を混合し、水素雰囲気下に飽和するまで攪拌する。次いで、

し、１５cm³のエチルエーテルで５回すすぎ、エーテルを蒸発させ、２００cm³のエッセンスＧを少量づつ添加し、次いで分離し、１０cm³のエッセンスＧにより３回洗浄し、約７５℃で乾燥する。約１０cm³まで濃縮した後、５０cm³のエッセンスＧを添加し、周囲温度で３０分間結晶化させ、結晶を分離し、３cm³のエッセンスＧにより３回洗浄し、約７５℃で乾燥する。５．７３ｇの生成物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。
分析のための再結晶
得られた化合物の５４０mgを５０cm³のイソプロピルエーテルに還流下に溶解し、溶液を

し、濃縮し、周囲温度に約１時間放置し、次いで分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥する。４４０mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。
微量分析：Ｃ₉Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃＝１９８．２２
計算％：C 54.53 H 7.12 N 14.13 O 24.22
実測％：C 54.5 H 7.2 N 14.0
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

工程Ｂ：３−アミノ−２−［（１−オキソブチル）アミノ］−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸エチル
上記工程Ａで得た２０ｇのニトリルを４００mlのエタノールに溶解してなる溶液に１．４mlのトリエチルアミンを添加し、得られた混合物を約−１０℃に冷却し、約２２ｇのメチルメルカプタンを吹き込む。０℃で約７２時間攪拌する。過剰のメタンチオールを除去し、エタノールを追い出し、残留物をエッセンスＧ中でペースト状にし、

し、乾燥する。２４．３ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。Ｍｐ_K115＝１２０〜１２４℃。
微量分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ＝２４６．３３
計算％：C 48.76 H 7.37 N 11.37 S 13.02 O 19.49
実測％：C 48.6 H 7.5 N 11.4 S 12.6 -
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ₂：3500，3412cm^-1
＝Ｃ−ＮＨ：3365，3275cm^-1
Ｃ＝Ｏ複合：1665cm^-1
Ｃ＝Ｏ及びＮＨ₂def：1592cm^-1
アミドII：1488cm^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
max. 220 nm ω＝5500
max. 291-292 nm ω＝19400
工程Ｃ：４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
１２．９ｇの４−ジメチルアミノピリジンを９０cm³の塩化メチレンに溶解してなる溶液を、２０．１ｇの五塩化燐を３００cm³の塩化メチレンに溶解し約−７０℃に冷却してなる溶液に添加する。
得られた混合物を約−７０℃でさらに約１５分間保持し、次いで、上記工程Ｂで得た１２ｇの化合物を１２０cm³の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入する。全体を周囲温度に戻し、約２２時間攪拌し続ける。
反応混合物を２．５ｌの水＋氷混合物中に注ぎ入れ、約６０ｇの重炭酸ナトリウムを添加して中和する。約３０分間攪拌し続け、次いでデカンテーションし、５００cm³のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を約５０℃で追い出す。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（９０−１０）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（８０−２０）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。溶媒を約５０℃で追い出し、残留物をエッセンスＧ中でペースト状にし、

し、乾燥する。７．４ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。
Ｍｐ_K95＝８５℃。
微量分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ＝２２８．３２
計算％：C 52.61 H 7.06 N 11.27 S 14.04 O 14.02
実測％：C 52.7 H 7.3 N 12.2 S 14.0
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3440−3260cm^-1
複合Ｃ＝Ｏmax：〜1672cm^-1
複素環：1542−1498cm^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
max. 213-214 nm ω＝14500
infl. 229 nm ω＝7200
max. 286 nm ω＝12200
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（N/10））
max. 238 nm ω＝6800
max. 277 nm ω＝9600
ベースリターンにより→max. 296 nm
工程Ｄ：１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ｃで得た８．１ｇの化合物を８０cm³のジメチルホルムアミドに溶解し、１６．１ｇの４’−ブロムメチル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド及び４．９ｇの炭酸カリウムを添加する。混合物を周囲温度で約２４時間攪拌する。５０℃でＤＭＦを追い出し、残留生成物を水中でペースト状にし、次いで

し、水洗し、約６０℃で乾燥する。
残留物を２４０cm³のＡｃＯＥｔ中で約５０℃で約３０分間攪拌しながらペースト状にし、１６０cm³のヘキサンを添加し、次いで

し、乾燥する。１４ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。
Ｍｐ_K163＝１８２℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
Ｃ＝Ｏ：1690cm^-1
Ｃ＝Ｎ：1628cm^-1
複素環：1504−1565cm^-1
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
infl. 230 nm ω＝32000
max. 287 nm ω＝15500
工程Ｅ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記工程Ｄで得た１１．２ｇの化合物を２００cm³のエタノール及び１００cm³の濃塩酸と混合する。混合物を約２時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、４００cm³の水を添加して希釈し、次いで苛性ソーダ液を攪拌しながら添加して中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、塩水で洗浄し、次いで乾燥し、

し、溶媒を約５０℃で追い出す。
残留物を溶離剤としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン（６０−４０）混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。９．３ｇの所期化合物（無色結晶）を得た。Ｍｐ_K135＝１３０〜１３２℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
出発物質の不存在
Ｃ＝Ｏ：1689cm^-1
ＮＨ₂：3444−3340cm^-1
共役系＋
芳香族：1618−1590−1560−1540−1508cm^-1
ＮＨ₂def.
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
infl. 210 nm ω＝45000
infl. 234 nm ω＝17000
max. 286 nm ω＝15000
例１：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−酢酸エチル
製造例１で得た１．２４ｇの化合物、３０cm³の９５％エタノール及び１０cm³の濃ＨＣｌを混合する。
得られた溶液を完全な転化が達成されるまで加熱還流する。これは約２時間である。
反応媒体を冷却し、水で希釈し、濃ＮａＯＨの添加してアルカリ性にし、水性相にＫ₂ＣＯ₃を飽和させ、ＡｃＯＥｔにより抽出し、次いで溶媒としてＡｃＯＥｔを使用してシリカでクロマトグラフィーして精製する。９３０mgの所期化合物（淡黄色樹脂状物）を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）

例２：２−ブチル−１−［（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−メチレン−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−α−メチレン−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−酢酸エチル
製造例１で得た５．７ｇの化合物を３００cm³のジオキサンに導入し、３０cm³の濃硫酸を添加する。溶液を約５時間加熱還流する。これを水とＡｃＯＥｔで溶解し、濃苛性ソーダ液によりアルカリ性にし、Ｋ₂ＣＯ₃を添加して飽和させ、ＡｃＯＥｔにより抽出する。溶離剤としてＡｃＯＥｔ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０−４０）を使用してシリカで精製し、１．３３ｇの所期化合物を得た。
工程Ｂ：２−ブチル−１−［（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−メチレン−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ａで得た１ｇの化合物を１５cm³のジメトキシエタン、５５０mgのＫ₂ＣＯ₃及び０．４cm³のクロルぎ酸エチルと混合する。混合物を約１時間加熱還流し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する。抽出物を溶離剤としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン（６０−４０）を用い、次いで２％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃で溶離することによりシリカで精製し、７２０mgの所期化合物を回収した。
例３：２−ブチル−α−メチレン−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
６５０mgの例２の化合物を１０cm³のジオキサン中で５cm³の２ＮのＮａＯＨと共に周囲温度で６時間攪拌する。混合物を水で希釈し、中性画分をＡｃＯＥｔにより抽出し、次いで濃ＨＣｌを添加して酸性化し、ＡｃＯＥｔによって抽出する。まず、抽出物を溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（８０−２０）によりシリカで精製し、溶媒を追い出し、イソプロピルエーテル中でペースト状にし、

し、周囲温度で乾燥する。得られた２００mgの酸を１０cm³の２ＮのＮａＯＨに溶解し、溶液を１０cm³の水で希釈する。

した後、水性相をエーテルで洗浄し、次いで濃ＨＣｌを添加して酸性化する。ＡｃＯＥｔにより抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、

し、溶媒を追い出す。残留生成物をエッセンスでペースト状にし、

し、周囲温度で乾燥する。１１８mgの所期化合物を得た。
微量分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂＝５５７．６９で一致
計算％：C 58.15 H 5.60 N 7.53 S 11.50
実測％：C 57.8 H 5.7 N 7.7 S 11.9
例４：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−メチレン−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
工程Ａ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−酢酸
製造例１で得られた５．９ｇの化合物を３００cm³のジオキサンに導入し、３０cm³の５０％希硫酸を添加する。溶液を約１００℃に加熱し、約３時間攪拌する。ジオキサンを蒸発させ、水で希釈し、次いで２０％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃によって抽出する。溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（８０−２０）を使用してシリカで精製し、４．５ｇの所期化合物を回収した。
工程Ｂ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−α−メチレン−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
上記工程Ａで得た１ｇの化合物を５０cm³のジオキサンに導入し、５cm³の濃硫酸を添加する。溶液を約５時間加熱し、水で希釈し、ＮａＣｌを飽和させ、２０％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃により抽出する。
溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（８０−２０）を使用してシリカで精製し、５９５mgの所期の化合物を得た。
例５：２−ブチル−α−メチレン−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸（ナトリウム塩）
５４５mgの例４の化合物と３１０mgのＫ₂ＣＯ₃と２０cm³のアセトンとの加熱還流した混合物に０．１２cm³のイソシアン酸プロピルを添加し、次いで約３時間還流する。
アセトンの一部を追い出し、次いで水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した後ＮａＣｌを添加して飽和させ、２０％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃により抽出する。溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（８０−２０）を使用してシリカで精製し、次いで２０cm³の２ＮのＮａＯＨ液により溶解し、攪拌しながら濃ＨＣｌを添加して１のｐＨまで酸性化する。周囲温度で約３時間攪拌し、次いで

し、中性になるまで水洗し、乾燥する。１９０mgの所期化合物を得た。
微量分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₄ＮａＯ₅Ｓ₂＝５９２．７２で一致
計算％：C 56.74 H 5.61 N 9.45 S 10.82
実測％：C 56.6 H 5.7 N 9.7 S 11.1
例６：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
２６５mgの例１の化合物を４cm³のジメトキシエタンに溶解してなる溶液に１３８mgのＫ₂ＣＯ₃及び０．０８cm³のクロルぎ酸ベンジルを添加する。得られた混合物を３０分間加熱還流し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔにより抽出し、抽出物をＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（９５−５）を使用してシリカで精製する。１８０mgの所期化合物を回収した。
例７：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
３１１mgの例６の化合物を１０cm³のＭｅＯＨに導入し、１０cm³の２ＮのＮａＯＨを添加し、全体を周囲温度で約２時間攪拌する。水性相をエーテルで抽出し、次いで濃ＨＣｌを添加してｐＨ１まで酸性化し、次いで蒸発させる。生じた生成物を１０cm³の２Ｎ苛性ソーダ液と１５cm³の水に再溶解し、次いで

し、濃ＨＣｌを添加して酸性化し、水洗し、エッセンスＧにより洗浄し、乾燥する。２１６mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４０〜１５０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域
Ｃ＝Ｏ：1744cm^-1複合
芳香族：1620cm^-1
複素芳香族：1591cm^-1
アミド：1500cm^-1
微量分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇Ｓ₂＝６３７．７８で一致
計算％：C 60.26 H 5.53 N 6.59 S 10.05 O 17.56
実測％：C 59.95 H 5.3 N 6.6 S 10.4
例８：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
１．３ｇの例１の化合物を４０cm³のアセトンに導入し、６８０mgの炭酸カリウムを添加する。生じた混合物を加熱還流し、０．２５cm³のイソシアン酸プロピルを添加し、約２時間還流し続け、次いで冷却し、

し、アセトンで洗浄し、溶媒を追い出す。次いで、溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（９８−２）を使用してシリカで精製する。残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、次いで

し、周囲温度で乾燥する。１７０mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：3510cm^-1複合
＝Ｃ−ＮＨ：3403cm^-1＋会合
＞Ｃ＝Ｏ：1707cm^-1
アミド：1615cm^-1
芳香族：1603cm^-1
複素芳香族：1593cm^-1(F)
例９：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
５８２mgの例８の化合物を１０cm³のＭｅＯＨに溶解してなる溶液に５cm³の２ＮのＮａＯＨを添加する。混合物を周囲温度で約５時間攪拌する。ＭｅＯＨを真空下に追い出し、水で希釈し、中性画分をＡｃＯＥｔにより抽出する。水性相を

し、次いで濃ＨＣｌを添加して酸性化し、２０％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃により抽出する。得られた生成物をイソプロピルエーテル中で攪拌しながらペースト状にし、

し、周囲温度で乾燥する。精製を行うために、得得られた生成物の４２０mgを５０cm³の１Ｎ苛性ソーダ液に攪拌溶解する。中性画分をエーテルで抽出し、水性相を

し、濃ＨＣｌを攪拌しながらゆっくりと添加して酸性化を行う。再び約３０分間攪拌し、次いで

し、水洗し、エッセンスＧで洗浄し、乾燥する。１７０mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル
非常に複雑なＯＨ領域
＝Ｃ−ＮＨ：3400cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1753−1705−1632cm^-1
芳香族：1592cm^-1
複素芳香族：1551cm^-1(F)
アミドII：1504cm^-1
ＵＶスペクトル
ＥｔＯＨ中（Ｍ＝５８８．７５について）
max. 268 nm ω＝3100
max. 276 nm ω＝2800
infl. 215，236 nm
例１０：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
５００mgの例１の化合物を１５cm³のアセトンに導入し、２６０mgの炭酸カリウムを添加する。生じた混合物を加熱還流し、０．１３cm³のイソシアン酸ベンジルを導入する。次いでさらに１時間還流し続ける。

し、溶媒を追い出し、残留物を溶離剤としてＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（９８−２）を使用してシリカで精製する。５９０mgの所期化合物を回収した。
例１１：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
５９０mgの例１０の化合物を１０cm³のメタノールに溶解してなる溶液に５cm³の２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、混合物を周囲温度で約１時間攪拌する。これを冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、２０％のＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ₃で抽出する。精製を行うため、得られた生成物を２０cm³の２ＮのＮａＯＨと３０cm³の水に溶解し、エーテルで抽出し、水性相を

し、次いで濃ＨＣｌを攪拌しながら添加して酸性化する。

し、水洗し、次いで乾燥を行う。４４４mgの所期化合物を得た。Ｍｐ_K＝１５８〜１６０℃。
微量分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂＝６３６．７９で一致
計算％：C 60.36 H 5.70 N 8.80 S 10.07
実測％：C 60.2 H 5.5 N 8.6 S 10.2
例１２：２−ブチル−１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
１７８mgの例１の化合物を１０cm³のアセトンに導入し、４６mgの炭酸カリウムを添加する。混合物を加熱還流し、次いで４７mgのイソシアン酸シクロヘキシルメチルを導入する。約１時間加熱還流した後、不溶性部分を

し、溶媒を追い出す。溶離剤としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン（６０−４０）、次いでＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（９５−５）を使用してシリカで精製する。
２００mgの所期化合物を回収した。
例１３：２−ブチル−１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
２００mgの例１２の化合物を２cm³のエタノールに導入し、０．２cm³の６ＮのＫＯＨを添加し、全体を周囲温度で約４８時間攪拌する。次いで反応媒体を水で希釈し、濃ＨＣｌを添加して酸性化する。

し、次いで水洗し、乾燥する。精製を行うため、残留物を６０cm³の２ＮのＮａＯＨ液と９cm³の水に溶解する。エーテルで抽出し、水性相を

し、次いで濃ＨＣｌにより酸性化し、

し、水洗し、周囲温度で乾燥する。１２９mgの所期化合物を得た。
微量分析：Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₂＝６４２．８４
計算％：C 59.79 H 6.59 N 8.72 S 9.98
実測％：C 59.3 H 6.5 N 8.7 S 9.9
例１４：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
製造例２で得た１．１ｇの化合物を２０cm³のＴＨＦに導入し、これに２．４cm³の塩化メチルマグネシウムをゆっくりと添加し、周囲温度で約１時間攪拌し続ける。媒体にＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液をゆっくりと添加し、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、次いで乾燥した後、溶離剤として５％のエタノールを含む酢酸エチルを使用してシリカで精製し、７７０mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：3520cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1725cm^-1
Ｃ＝Ｎ：1624cm^-1
芳香族：1592−1564cm^-1
複素芳香族：1531−1517cm^-1
工程Ｂ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ａで得た７５０mgの化合物をエタノール−ＨＣｌ混合物（２０cm³−５cm³）に導入し、約５時間還流させる。次いで媒体を濃縮させ、生じた生成物を氷冷水で溶解させ、ＮＨ₄ＯＨを添加してアルカリ性にし、次いで分離し、水洗し、次いで周囲温度で乾燥する。水性相を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥する。全体で５４０mgの所期化合物を回収した。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
−Ｎ＝ＣＨ−の不存在
ＮＨ₂：3445−3440cm^-1
ＯＨ：3515cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1722cm^-1
芳香族：1591−1563cm^-1
複素芳香族：1530−1517cm^-1
ＮＨ₂−def.
例１５：Ｎ−（フェニルメチル）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−２−ジメチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−アセトアミド
５００mgの例１４の化合物を２０cm³のアセトンに導入し、これに２８２mgの炭酸カリウムを添加し、全体を還流させる。０．１５cm³のイソシアン酸ベンジルを添加する。反応媒体を攪拌し続け、約３時間還流させる。分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで有機相を乾固させる。まず、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９５−５）を使用してシリカで精製し、次いで５cm³のエタノールで２回洗浄し、次いで乾燥する。生じた生成物を１０cm³のエタノールと１０cm³の２ＮのＮａＯＨとの混合物に溶解し、次いで終夜周囲温度に放置する。反応媒体を燐酸水素ナトリウムの添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥する。まず、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９０−１０）を使用してシリカで精製し、次いで５cm³の熱メタノール中でペースト状にし、分離し、５cm³のエタノールで洗浄する。１４４mgの所期化合物（白色固体）を回収した。
Ｍｐ＝２２０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域
Ｃ＝Ｏ：1711−1645cm^-1
芳香族：1592−1547cm^-1
複素芳香族：1518−1493cm^-1
アミドII
例１６：α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−メチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
製造例２で得た４．８ｇの化合物を５０cm³のエタノールと３０cm³の濃ＨＣｌとの混合物に導入する。反応媒体を約５時間還流させる。次いで溶液を減圧下に濃縮し、次いで氷冷水で溶解させる。ＮＨ₄ＯＨ水溶液を添加して約８のｐＨが得られるまでアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、次いで溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして、２．４ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ₂：3443−3343cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1734−1627cm^-1
芳香族：1593cm^-1
複素原子：1565cm^-1
ＮＨ₂def.：1542cm^-1
工程Ｂ：２−メチル−４−（メチルチオ）１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ａで得た０．８ｇの化合物を２５cm³のアセトンに導入し、４６５mgの炭酸カリウムを添加する。次いで、媒体を還流させ、０．２cm³のイソシアン酸ベンジルを滴下し、これらの条件下で約１時間攪拌し続ける。反応媒体を蒸発乾固させ、残留物を水で溶解させ、次いで燐酸水素ナトリウムを添加して酸性化し、沈殿を分離し、水で十分に洗浄し、次いで乾燥する。１０cm³のイソプロパノールと２０cm³のイソプロピルエーテルとの混合物中でペースト状にし、次いで分離し、２５cm³のイソプロピルエーテルで２回洗浄することにより精製し、４８０mgの所期化合物（黄色固体）を得た。
Ｍｐ＝１３０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＳＯ₂ＮＨ₂の不存在
複合−ＮＨ−Ｃ＝：3395−3375cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1732−1714−1624cm^-1広い
芳香族：1539cm^-1
複素原子：1497cm^-1
アミドII
工程Ｃ：α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｂで得た４５５mgの化合物を１０cm³のＴＨＦに導入し、これに１．２５cm³の塩化メチルマグネシウムを添加し、周囲温度で約３０分間攪拌し続け、得られた溶液を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥する。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９５−５）を使用してシリカで精製し、２７０mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１１０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：3515cm^-1＋会合
＝Ｃ−ＮＨ：3395cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1713cm^-1複合
芳香族：1605−1592cm^-1
複素原子：1562−1535cm^-1
アミドII：1498cm^-1
例１７：α−２−ジメチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
２５０mgの例１６の化合物をＮａＯＨ−エタノール混合物（５cm³−５cm³）に導入し、周囲温度で約３時間攪拌する。反応媒体を水中に注ぎ入れ、次いで２ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、２０cm³の酢酸エチルを添加する。約０℃で約３０分間攪拌した後、媒体を十分に水洗し、次いで１０cm³の沸騰エタノールで２回、次いで１０cm³のイソプロピルエーテルでペースト状にし、乾燥する。１６５mgの所期化合物（白色固体）を得た。
Ｍｐ＝２４５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ／ＮＨ：3350cm^-1＋一般吸収
Ｃ＝Ｏ：1666cm^-1
ＣＯＯ^-領域：1625cm^-1
芳香族：1607−1580cm^-1
複素原子：1560−1535cm^-1
アミドII：1497cm^-1
例１８：α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：２−メチル−４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
方法は例１６の工程Ｂにおけるように行う。例１６の工程Ａで得た０．８５ｇの化合物を１５cm³のアセトンに導入し、これに５００mgの炭酸カリウムを添加する。全体を還流させ、０．１７cm³のイソシアン酸ｎ−プロピルを添加し、次いで反応媒体を約１時間還流させる。次いで懸濁液を濃縮し、得られた残留物を水で溶解させ、次いで２Ｎ塩酸を添加して２のｐＨが得られるまで酸性化する。次いで、分離し、水洗し、周囲温度で乾燥する。残留物を溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ＋３％メタノールを使用してシリカで精製し、３００mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3402−3378cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1732−1716−1625cm^-1
ＣＯＯ^-領域：1625cm^-1
芳香族：1561cm^-1
アミドII：1540cm^-1
工程Ｂ：α−ヒドロキシ−α−２−ジメチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａで得た３５０mgの化合物を１０cm³のＴＨＦに溶解してなるものから出発して、例１６の工程Ｃにおけるように方法を行い、１cm³の塩化メチルマグネシウムを１０℃の温度で添加する。次いで周囲温度で約１時間攪拌し続ける。次いでＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで乾燥する。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９５−５）を使用してシリカで精製し、１３０mgの所期化合物を得た。
例１９：α−２−ジメチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
１３０mgの例１８の化合物を１８cm³の１ＮのＮａＯＨ液に溶解したものを使用して例１７におけるように方法を行い、周囲温度で１６時間攪拌する。
次いで反応媒体を燐酸水素ナトリウムの添加により酸性化し、分離し、十分に水洗し、乾燥する。５cm³の酢酸エチル中でペースト状にして精製し、７０mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２０５℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域
Ｃ＝Ｏ：1709−1667−1629cm^-1
芳香族：1575−1559cm^-1
アミドII：1550−1513cm^-1
例２０：α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：１−［（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−α−オキソ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
製造例３で得た３．３ｇの化合物を６０cm³のジメトキシエタノールに導入し、これに１．８１ｇの炭酸カリウム、次いで１．２５cm³のクロルぎ酸エチルを続けて添加する。次いで、溶液を約５時間還流させ、次いで

し、酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を乾固させる。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で溶解させ、十分に水洗し、乾燥する。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９６−４）を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製し、１．５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3384cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1739−1626cm^-1
芳香族：1564cm^-1
複素原子：1516cm^-1
アミドII：1480cm^-1
工程Ｂ：１−［（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ａで得た１．３ｇの化合物を５０cm³のエタノールに導入し、溶液を約−２０℃〜−２５℃に冷却し、９０mgの水素化硼素ナトリウムを添加する。約−２０℃で約１５分間攪拌する。エタノールを蒸発させ、次いで残留物を１００cm³の氷冷水で溶解し、５０cm³の酢酸エチルを添加し、次いで有機相を蒸発させ、次いで分離し、十分に洗浄し、次いで乾燥する。１．０５ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１４７℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
共役ケトンの不存在
ＯＨ：3590−3508cm^-1
−ＮＨ：3385cm^-1
＋一般吸収
Ｃ＝Ｏ：1746cm^-1
芳香族：1614−1590cm^-1
複素環：1560−1540cm^-1
アミド：1538−1500cm^-1
工程Ｃ：α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ｂで得た１ｇの化合物を３０cm³のトルエンに導入し、これに１cm³のベンジルアミンを添加し、全体を約３０分間還流させる。反応媒体を乾燥し、次いで水で溶解し、燐酸水素ナトリウムを添加して酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで乾燥する。次いで溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−エタノール（９６−４）を使用してシリカで精製し、７３０mgの初期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
吸収ＯＨ：3500cm^-1
ＮＨ：3370cm^-1複合
＋一般吸収
Ｃ＝Ｏ：1714cm^-1
共役系：1664−1592cm^-1
芳香族：1538−1502cm^-1
アミドII
例２１：１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
４００mgの例２０の化合物をエタノール−ＮａＯＨ混合物（５cm³−５cm³）に導入し、周囲温度で約３時間攪拌し続ける。次いで溶液を濃縮し、得られた生成物を水で溶解し、１ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで乾燥する。残留物を精製するために、これを２５cm³の酢酸エチルと２５cm³のエタノールとの混合物に加熱溶解し、次いで

し、５０％まで濃縮し、次いで周囲温度で終夜放置する。沈殿を分離し、２０cm³の酢酸エチル、次いで２０cm³のエタノールで続けて洗浄した後、１３６mgの初期化合物を回収した。
Ｍｐ＝２２５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
吸収ＯＨ／ＮＨ
Ｃ＝Ｏ：1672−1640cm^-1
例２２：１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
製造例５で得た４００mgの化合物を５mlの無水アセトン及び２３６mgの炭酸カリウムＫ₂ＣＯ₃に導入する。全体を還流させ、２００μｌのイソシアン酸シクロヘキシルメチルを添加する。約１時間加熱攪拌した後、溶液を周囲温度に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液により加水分解し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂により抽出する。乾燥し、蒸発させ、最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した後、エーテルから再結晶し、次いで

し、乾燥し、４２０mgの所期化合物（白色固体）を得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）

例２３：１−［（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ナトリウム
３８０mgの例２２の化合物を８mlのメタノール及び５mlの２ＮのＮａＯＨ液に導入し、溶液を周囲温度で約４８時間攪拌する。次いでエタノールを蒸発させ、１０mlに水を添加した後、水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで

し、０℃にもたらし、２のｐＨが得られるまでゆっくりと酸性化する。約３０分攪拌した後、沈殿を

し、乾燥し、２４０mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ領域に従う酸
＝Ｃ−ＮＨ：3390cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1705−1680cm^-1
芳香族：1606cm^-1
複素原子：1545cm^-1
アミドII：1517cm^-1
例２４：４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
製造例５で得た２ｇの化合物を２５mlの無水アセトンに溶解したものを１．２ｇの炭酸カリウムと混合する。混合物を還流させ、７４０μｌのイソシアン酸ベンジルを添加する。約２時間攪拌した後、混合物を周囲温度に冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液により加水分解し、次いで塩化メチレンで抽出する。乾燥し、エーテルから再結晶し、

した後、１．９ｇの所期化合物を得た。
例２５：４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例２４で得た１．８ｇの化合物を１０mlのエタノール及び１０mlの２Ｎ苛性ソーダ液に導入し、次いで全体を周囲温度で約３６時間攪拌する。次いでエタノールを蒸発させ、２５mlの水を添加した後、水性相をエーテルで抽出し、次いで

し、０℃にもたらし、１ＮのＨＣｌにより１．５のｐＨが得られるまでゆっくりと酸性化する。

し、乾燥した後、１．４ｇの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ領域に従う酸
＝Ｃ−ＮＨ：3480cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1706−1690cm^-1複合
芳香族：1539cm^-1
複素芳香族：1521cm^-1
アミドII：1500cm^-1
例２６：４’−（（５−アセチル−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
工程Ａ：４’−（（２−ブチル−５−（（メチルスルフィニル）アセチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
３．５２ｇのＮａＨの５０％油中分散体を導入し、それをペンタンで３回連続洗浄することによりＮａＨを油から取り出す。次いで乾燥する。４２cm³の無水ＤＭＳＯを添加し、混合物を７５℃に約１時間もたらし、次いで混合物を０℃に冷却し、このように形成されたＤＭＳＯの陰イオンに４０cm³の無水ＴＨＦ、次いで１２ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを８２cm³の無水ＴＨＦに溶解したものを滴下する。得られた生成物を周囲温度に上昇させ、約１時間攪拌する。次いで反応混合物を４００cm³の蒸留水中に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸により２のｐＨに酸性化する。２００cm³の塩化メチレンで３回抽出し、有機相を２００cm³のＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液により１回、２００cm³の蒸留水により２回洗浄する。
有機相を乾燥し、

し、濃縮乾固する。これをイソプロピルエーテルでペスト状にし、次いで溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノール（９５−５）を使用してシリカで精製し、次いでイソプロピルエーテル中でペースト状にし、８．９３ｇの所期化合物（白色粉末）を得た。
微量分析
計算％：C 55.61 H 5.9 N 9.27 S 15.9 O 13.23
実測％：C 55.5 H 5.9 N 9.2 S 16.0 −
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ：〜3370cm^-1会合
Ｃ＝Ｏ：1710−1635cm^-1
工程Ｂ：４’−（（５−アセチル−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（プロピルアミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
上記工程Ａで得た１ｇの化合物を３５cm³のエタノールに溶解してなる溶液に２０cm³の１０％塩化アンモニウム水溶液及び６５０mgの電解錫を添加する。得られた混合物を２４時間攪拌し、次いで

し、次いで蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカに通し、２％のメタノールを含む塩化メチレンで溶離して精製する。７１１mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１７６〜１７７℃。
微量分析
計算％：C 59.75 H 6.31 N 10.32 S 11.82
実測％：C 59.6 H 6.3 N 10.1 S 11.7
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ：3402及び3368cm^-1
＞Ｃ＝Ｏ：1716及び1632cm^-1
芳香族
＋複素芳香族：1541−1493cm^-1
＋アミドII
例２７：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（ジフェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
１．８ｇの２−ブチル−１−［（２’−（（（エトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許出願ＥＰＯ，５０３，１６２に記載のように製造）及び１．１６ｇのジフェニルアミノメタンを７０cm³のトルエンに溶解する。得られた混合物を８５℃に約１４時間加熱し、冷却し、ＡｃＯＥｔを添加し、有機相を１ＮのＨＣｌ溶液により洗浄し、次いで水洗する。乾燥し、蒸発させた後、エーテルから結晶化し、次いで分離し、０．８ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１２５℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3366cm^-1
＞Ｃ＝Ｏ：1715−1689−1665cm^-1
例２８：２−ブチル−１−［（２’−（（（（（ジフェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸カリウム（カリウムの複塩）
７mlのＥｔＯＨ９９を３５０mgの例２７の化合物に導入し、０．３３mlの６ＮのＫＯＨ液を滴下する。全体を周囲温度で約４８時間攪拌し、次いで分離し、２mlのＥｔＯＨ９９により２回洗浄する。得られた生成物を３．５cm³のＥｔＯＨ９６でペースト状にし、次いで約４５分間攪拌し、分離し、１cm³のＥｔＯＨ９６により２回洗浄し、次いでエーテルで洗浄する。５cm³のＥｔＯＨ９６から加熱・冷却再結晶化を行い、１７０mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＞２６０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）

微量分析：Ｃ₃₆Ｈ₃₄Ｋ₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₂Ｈ₂
計算％：C 56.6 H 4.7 N 7.3 S 8.4
実測％：C 56.0 H 4.7 N 7.2 S 8.5
例２９：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（ジフェニルアセチル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
３６５mgの１−［（２’−（アミノスルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，５０３，１６２に記載のように製造）を１０mlのトルエンに加えてなる懸濁液に２２５mgの塩化ジフェニルアセチル及び１１９mgのＤＭＡＰを添加する。全体を７０℃に約３０分間加熱し、冷却し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、蒸発させる。５cm³のアセトニトリルから、次いで７cm³のアセトニトリルから加熱・冷却して結晶化を行い、２００mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＞２１０℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＮＨ₂の不存在
ＮＨ：3360cm^-1＋会合
Ｃ＝Ｏ：1725−1680cm^-1（エステル）
芳香族：1613−1600cm^-1
複素原子：1560−1508cm^-1
アミドII：1496−1483cm^-1
ＳＯ₂：1346cm^-1
例３０：２−ブチル−１−［（２’−（（（ジフェニルアセチル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
５００mgの例２９の化合物を１０mlのＭｅＯＨに溶解し、５mlの２ＮのＮａＯＨを添加する。周囲温度で約１８時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、残留生成物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出し、水性相を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ１）で酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、次いで乾燥し、蒸発させる。５０cm³のエタノールから加熱・冷却により再結晶化を行い、３４０mgの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２０５℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
ＯＨ／ＮＨ領域：max 3249cm^-1＋一般吸収
＞Ｃ＝Ｏ：1728−1645cm^-1
芳香族＋：1584−1565cm^-1
複素芳香族：1545−1510−1495
ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ）
max. 284nm ω＝14400
infl. 213, 241nm
例３１：α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
工程Ａ：４−（メチルチオ）−α−オキソ−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
製造例３で得た３．６ｇの化合物を５０cm³のアセトンに導入し、次いで２ｇの炭酸カリウムを一度に導入する。次いで媒体を還流させ、これに１cm³のイソシアン酸ベンジルを滴下する。２時間還流する。次いで媒体を５００cm³の氷冷水中に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸を添加して酸性化し、次いで分離し、十分に水洗し、５０℃で乾燥する。残留物を５０cm³のイソプロピルエーテル中でペースト状にして精製し、４．２ｇの生成物を得た。その５００mgを２５cm³のエタノールから再結晶して精製し、分離し、乾燥した後、３００mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１８８℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ：3375cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1714−1621cm^-1
共役系＋：1537cm^-1
芳香族＋：1495cm^-1
アミドII＋
工程Ｂ：α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸エチル
上記工程Ａで得た７５０mgの化合物を５０cm³の無水ＴＨＦに導入し、混合物を０℃に冷却し、２．８cm³の塩化ｎ−ブチルマグネシウムを滴下し、０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間攪拌する。反応媒体を０．１Ｎ塩酸を添加して酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を十分に水洗し、次いで乾燥する。黄色樹脂状物を回収した。これを溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂＋２．５％メタノールを使用してシリカで２回続けてクロマトグラフィーすることにより精製し、３００mgの所期化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
ＯＨ：3520cm^-1
ＮＨ：3408cm^-1
Ｃ＝Ｏ：1714cm^-1
共役系：1604cm^-1
芳香族：1532cm^-1（複合、F）
アミドII：1500cm^-1
例３２：α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム
例３１で得た２６０mgの化合物を５cm³の苛性ソーダ液と２０cm³のエタノールに導入し、周囲温度で４時間攪拌する。反応媒体を２ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、次いで乾燥した後、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−メタノールを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。さらに、溶離剤としてＨ₂Ｏ−メタノール（６０−４０）を使用してシリカでのＨＰＬＣにより精製し、９０mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２１０℃。
ＩＲスペクトル（ヌジョール）
複合吸収ＯＨ／ＮＨ領域
Ｃ＝Ｏ：1610cm^-1（F）
芳香族：1520cm^-1
複素原子：1500cm^-1
アミドII
例３３：４’−（（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
例３１の工程Ａで得た５００mgの化合物を１０cm³のＴＨＦに溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いで２mlのＬｉＢＨ₄の２Ｍ／ＴＨＦ溶液を添加する。周囲温度で３時間後に、２cm³の酢酸、２０cm³のＨ₂Ｏを添加し、ＡｃＯＥｔにより抽出する。次いで抽出物を乾燥し、蒸発乾燥させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９６−４）した後、イソプロピルエーテルでペースト状にし、７５mgの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１４０℃。
例３４：α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−フェニル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
例３１の工程Ａで得た２５０mgの化合物を５cm³の無水ＴＨＦに溶解する。４３０μｌのＰｈＭｇＢｒの３Ｍエーテル溶液を滴下する。周囲温度で１時間後に、反応媒体を２ＮのＨＣｌにより加水分解し、ＡｃＯＥｔにより抽出し、次いで乾燥し、蒸発乾固させる。
得られた粗生成物を５cm³のエタノールと５cm³の２ＮのＮａＯＨ液との混合物に溶解する。周囲温度で一夜おいた後に、１ＮのＨＣｌにより酸性化し、次いで

し、得られた沈殿を水洗し、次いで５cm³のＡｃＯＥｔ及び５cm³のイソプロピルエーテルにより洗浄する。６７mgの白色固体を得た。
Ｍｐ＝１７０℃。
例３５：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
６００mgの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を１５mlのトルエンに導入し、次いで６００μｌの塩化チオニルＳＯＣｌ₂を添加する。全体を周囲温度で約１時間、次いで約５５℃で終夜攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残留生成物をジオキサンで溶解し、再度蒸発させる。乾燥し、１５mlのトルエンで溶解させた後、１０滴のＮＨ₄ＯＨ（２０％）を添加する。約１時間攪拌した後、反応媒体を１ＮのＨＣｌにより４のｐＨまで酸性化し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、次いで乾燥する。溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂−ＡｃＯＥｔ（５０−５０）、次いでＡｃＯＥｔ−ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（５０−５０−５％）を使用してシリカで精製し、蒸発させた後、３５０mgの所期化合物（白色固体）を得た。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）
＝Ｃ−ＮＨ₂：3383−3375cm^-1
＝Ｃ−ＮＨ：3315cm^-1
＞Ｃ＝Ｏ：1710−1651cm^-1
芳香族：1616cm^-1
複素芳香族：1584cm^-1
アミドII：1545cm^-1
ＮＨ₂：1506cm^-1
微量分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ₂ Ｍ＝５４３
計算％：C 57.4 H 6.12 N 12.87 S 11.79
実測％：C 57.6 H 6.0 N 12.4 S 11.6
適当な化合物から出発して、例２３又は２５に記載の方法に従って下記化合物を製造した。
例３６：４−ブロム−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１２８℃。
Ｒｆ＝０．３４（MeOH−CH₂Cl₂ 20−80）。
例３７：４−ブロム−α−ヒドロキシ−α−メチル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｍｐ＝１５３℃。
Ｒｆ＝０．４６（MeOH−CH₂Cl₂ 20−80）。
例３８：４−（ブチルチオ）−α−オキソ−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｍｐ＝１９２℃。
Ｒｆ＝０．３６（MeOH−CH₂Cl₂ 20−80）。
例３９：４−（ブチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１９７℃。
例４０：１−（（２’−（（（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１９０℃。
Ｒｆ＝０．４（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例４１：α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−アセトアミド酸
Ｍｐ＝２１３〜２１５℃。
Ｒｆ＝０．２５（CH₂Cl₂−MeOH 9−1）。
例４２：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（フェニルアセチル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１７５℃。
例４３：２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（フェニルアセチル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−５−イミダゾール酢酸
Ｒｆ＝０．４（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例４４：２−エチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１６４℃。
Ｒｆ＃０．６（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例４５：１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１２５℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例４６：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１５０℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例４７：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエン−２−イルエチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３０℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例４８：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（２−フェニルエチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１１８℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例４９：１−（（２’−（（（（（２−クロルフェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３４℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５０：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１４２℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５１：１−（（２’−（（（（（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１２４℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５２：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（１−ナフチルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１４４℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５３：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（３−フェニルプロピル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１０８℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５４：１−（（２’−（（（（２−シクロペンチルエチル）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１１８℃。
Ｒｆ＝０．２（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５５：４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（４−フルオルフェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１２２℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５６：１−（（２’−（（（（（２−シクロヘキセン−１−イルエチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１１４℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５７：４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３９℃。
Ｒｆ＝０．１５（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５８：１−（（２’−（（（（シクロヘキシルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１５０℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例５９：２−ブチル−４−クロル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１３５℃。
例６０：２−ブチル−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｒｆ＝０．４（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例６１：２−ブチル−１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３０℃。
例６２：４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｒｆ＝０．５５（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例６３：１−（（２’−（（（（（４−メチルフェニル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｒｆ＝０．７０（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例６４：２−エチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−フェニル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｍｐ＝約２００℃（分解）。
Ｒｆ＃０．２５（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例６５：２−ブチル−β−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−プロピオン酸
Ｍｐ＝約１９０℃。
Ｒｆ＃０．１（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例６６：１−（（２’−（（（ブトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２０２〜２０４℃。
Ｒｆ＝０．３０（CHCl₃−MeOH 90−10）。
例６７：４−（メチルチオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１４０℃。
Ｒｆ＝０．１（CH₂Cl₂−MeOH 95−5）。
例６８：１−（（２’−（（（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１９０℃。
Ｒｆ＝０．４（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例２８と同等の態様で操作することによって、下記の化合物を製造した。
例６９：１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−エチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸カリウム（カリウム塩）
Ｍｐ＞２６０℃。
Ｒｆ＃０．３３（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
適当な酸又はエステルとイソシアン酸エステルとから出発して、例５におけるように操作することによって、下記の化合物を製造した。
例７０：４’−（（５−ホルミル−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
Ｍｐ＝１８０℃。
Ｒｆ＝０．３（CH₂Cl₂−AcOEt 70−30）。
例７１：２−ブチル−１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−（トリフルオルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｒｆ＝０．４５（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例７２：２−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−（トリフルオルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｒｆ＝０．６０（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例７３：２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１６５℃。
Ｒｆ＃０．６５（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例７４：２−ブチル−α−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−α−（トリフルオルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸
Ｒｆ＝０．２５（AcOEt−EtOH−H₂O 70−20−10）。
例７５：２−ブチル−１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝約１７５℃。
Ｒｆ＃０．６（CH₂Cl₂−MeOH 80−20）。
例７６：１−（（２’−（（（（（シクロヘキシルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
Ｍｐ＝約１０４℃。
Ｒｆ＝０．３０（CHCl₃−MeOH 80−20）。
適当なエステルとクロルぎ酸エステルとから出発して例２６におけるように操作することによって、下記の化合物を製造した。
例７７：１−（（２’−（（（ブトキシカルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
Ｒｆ＝０．４０（AcOEt−ヘキサン 60−40）。
適当な誘導体から出発して例２０の工程Ｂにおけるように操作することによって、下記の化合物を製造した。
例７８：４’−（（２−ブチル−５−（α−ヒドロキシ−（１Ｈ−テトラゾリル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）（１，１’−ビフェニル）−２−スルホンアミド
Ｍｐ＝１８０℃。
Ｒｆ＝０．２（CH₂Cl₂−MeOH 80−20）。
例７９：３−（２−ブチル−１−（（２’−（（（（プロピルアミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−ヒドロキシプロパン酸エチル
Ｍｐ＝１３５〜１３６℃。
適当なマグネシウム化合物とエステルを使用して例３１の工程Ｂ又は例３４におけるように操作することによって、下記の化合物を製造した。
例８０：α−エチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム（ナトリウム塩）
Ｍｐ＝２１５℃。
Ｒｆ＝０．３５（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例８１：α−ヒドロキシ−α−ヘキシル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム（ナトリウム塩）
Ｍｐ＝約１９０℃。
Ｒｆ＝０．３５（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例８２：α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−（フェニルメチル）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム（ナトリウム塩）
Ｍｐ＝２２０℃。
Ｒｆ＝０．３（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例８３：α−ヒドロキシ−α−（１−メチルエチル）−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｍｐ＝１８０℃。
Ｒｆ＝０．３６（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
例８４：α−エテニル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｍｐ＝２２５℃。
Ｒｆ＝０．１５（CH₂Cl₂−MeOH 90−10）。
所定のカルバミン酸エステルとシクロペンチルメチルアミンをトルエン中で１００℃に加熱することによって、下記の化合物を製造した。
例８５：１−（（２’−（（（（（シクロペンチルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
Ｍｐ＝約１６３℃。
Ｒｆ＝０．５（CH₂Cl₂−AcOEt 80−20）。
所定の誘導体をメタノール中で触媒の存在下に５０℃で２バールの圧力下に２時間水素化することによって、下記の化合物を製造した。
例８６：２−ブチル−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
Ｒｆ＝０．３０（CHCl₃−MeOH 90−10）。
例８７：製薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を調製した。
・例１５の化合物：５０mg
・補助剤：１錠２００mgとするに十分な量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）。
薬理学的結果
１）アンジオテンシンIIのＡＴ₁レセプターに対する試験
ラットの肝臓から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０，０００Ｇでの遠心分離を１５分間づつ３回行い、その中間において堆積物はトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に取り入れた。
そして、最後の堆積物をインキュベーション用の緩衝液（２０ｍＭのトリス、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１３５ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．３ｍＭのＰＭＳＦ、０．１ｍＭのバシトラシン、０．１％のリソジム）中に懸濁させる。
１mlの一定量をガラス試験管に分け、¹²⁵ＩアンジオテンシンII（試験管１本当たり２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０^-5Ｍで３回試験する。被検化合物がレセプターに特異的に結合した放射能を５０％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、レセプターに特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０％抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、ヨーロッパ特許第０，２５３，３１０号の実施例４９の化合物を１０^-5Ｍで投与することによって決定される（３回）。媒質を２５℃で１５０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすいだ後、放射能をシンチレーション用固体の存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）、即ち、被検レセプターに結合した比放射能を５０％だけ追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として直接表される。
結果

２）アンジオテンシンIIのＡＴ₂レセプターに対する試験
皮下経路で投与される５０μｇのエストラジオールにより４日前に予備処理したラットの子宮から得た新鮮な膜調製物を使用する。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で粉砕する。粉砕に続いて３０，０００Ｇでの遠心分離を１５分づつ３回行い、その中間においては堆積物はトリス緩衝液（ｐＨ７．４）に取り入れた。
そして、最後の堆積物をインキュベーション用緩衝液（２０ｍＭのトリス、１３５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂６Ｈ₂Ｏ、０．３ｍＭのＰＭＳＦ、０．１ｍＭのバシトラシン、０．１％のリソジム、ｐＨ７．４）中に懸濁させる。
得られたホモジネートを１０ｍＭのジチオトレイットの存在下に２５℃で２０分間予備インキュベーションし、次いで０℃〜４℃に戻す。
１mlの一定量をガラス試験管に分け、¹²⁵ＩアンジオテンシンII（試験管１本当たり２５，０００ＤＰＭ）及び被検化合物を添加する。化合物はまず３×１０^-5Ｍで３回試験する。被検化合物がレセプターに特異的に結合した放射能を５０％以上追い出したときに、再び七つの濃度範囲に従って試験して、レセプターに特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。この方法で５０％抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、ＥＸＰ６５５（＝ワーナー・ランバート社からのＰＤ１２３−１７７）を１０^-5Ｍで投与する（３回）ことによって決定される。媒質を２５℃で１５０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ、真空ろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）ですすいだ後、放射能をシンチレーション用固体の存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）、即ち、被検レセプターに結合した比放射能を５０％だけ追い出すのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表わされる）として直接表される。
結果

また、下記の結果は前記した化合物Ｐ２、Ｐ５及びＰ６について得られたものである。

３）髄質切除したラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性の試験
スプラーグ・ダウレイ種の雄のラット（２５０〜３５０ｇ）をナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（６０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔させる。拡張期の動脈圧を、動物の左頚動脈に導入し且つゴウルド圧力センサーを経て圧力プロセッサー（ゴウルド社製、圧力プロセッサー）に接続させたヘパリンカテーテル（ＰＥ５０）により記録する。
被検分子を注入させるために、カテーテルを動物の右頚静脈に導入する。
動物を補助呼吸の下に置く。迷走神経の左右切開を行う。次いで、ラットから髄質を切除する。
十分な安定化期間の後、アンジオテンシンII（ハイパーテンシン、ＣＩＢＡ社）に対する被検分子の拮抗作用の研究を次のように行う。
(1)１５分間おきにアンジオテンシンII（０．７５μｇ／ｋｇ）を３回続けて注入すると、再現性があり且つ安定な圧力応答が得られる。
(2)アンジオテンシンIIの投与のため１５分間の周期性を保持しながら、アンジオテンシンIIの注入の５分前に被検分子を注入する（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ）。
拮抗物質の存在下でのアンジオテンシンIIの圧力効果は、単独で投与されたアンジオテンシンIIの圧力効果の％として表される。このようにして、試験される効果の５０％抑止薬量（ＩＤ₅₀）が決定される。
各動物は、それ自体対照例とみなされる。
結果

Claims

次式（Ｉ）

［ここで、
Ｒ₁は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（１個以上の弗素原子により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ₃は、（ａ）カルボキシ基、非毒性塩基で塩形成されたカルボキシ基及び１〜６個の炭素原子を有するアルコールでエステル化されたカルボキシ基並びに（ｂ）６個までの炭素原子を有するアルキル及びアルケニル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、カルボキシ基、非毒性塩基で塩形成されたカルボキシ基、１〜６個の炭素原子を有するアルコールでエステル化されたカルボキシ基、フェニル及びカルバモイル基（フェニル又はベンジル基により置換されていてもよい。）よりなる群から選ばれる１個以上の基により置換されている。）よりなる群から選ばれ、
Ｒ₄は下記の基：

（ここで、Ｌは−ＮＨ−を表わす。）
よりなる群から選ばれる。
なお、式（Ｉ）の化合物における硫黄原子はスルホン又はスルホキシドの形で酸化されていてもよい。］
の化合物［式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の非毒性の製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩。
下記の化合物：
・２−ブチル−α−ヒドロキシ−α−メチル−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・１−［（２’−（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・α−ブチル−α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−１−［（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸ナトリウム
・α−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）−α−フェニル−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−１−（（２’−（（（（（フェニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
・４−（（ジフルオルメチル）チオ）−２−プロピル−１−（（２’−（（（（（２−チエニルメチル）アミノ）カルボニル）アミノ）スルホニル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
のいずれかである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこれらの化合物の非毒性の製薬上許容できる酸若しくは塩基との付加塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩類を製造するにあたり、
−次式（II）

（ここで、Ｒ’₁はＲ₁について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｐは窒素原子の保護基を表わす。）
の化合物をハロゲン化反応に付して次式（III）

（ここで、Ｒ’₁及びＰは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン原子の１個についてハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）

（ここで、Ｒ’はＲについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（Ｖ）

（ここで、Ｒ’₁、Ｐ及びＨａｌは前記した意味を有し、Ｒ”₃は前記のようなＳ−Ｒ’又はＫ−Ｏ−ａｌｋ（Ｋは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−基を表わす。）を表わす。）
の化合物を得、式（Ｖ）の化合物をハロゲン原子についてハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（IV’_a）、（IV’_b）、（IV’_c）、（IV’_d）又は（IV’_e）

（ここで、Ｒ”はＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｒについて前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。ａｌｋ’はａｌｋと同一であっても異なっていてよく、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の化合物と反応させて次式（VII）

（ここで、Ｒ’₁及びＰは前記した意味を有し、Ｒ”₂及びＲ”₃は同一であっても異なっていてよく、前記のような−Ｓ−Ｒ’、−Ｓ−Ｒ”、−Ｋ−Ｏ−ａｌｋ又は−Ｋ−Ｏ−ａｌｋ’（Ｒ’、Ｒ”、ａｌｋ、ａｌｋ’及びＫは前記した意味を有する。）を表わす。）
の化合物を得、この式（VII）の化合物から上記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化し、次いで次式（VIII）

ここで、Ｒ’₄はＲ₄について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。）
の化合物と反応させて次式（Ｉ₁）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ”₂、Ｒ”₃及びＲ’₄は前記した意味を有する）
の化合物を得るか、或いは
−次式（IX）

（ここで、Ｒ’₁は前記の意味を有し、Ｍは水素原子又はＲ’₂基（これはＲ₂について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）を表わす。）
の化合物に前記した式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｘ）

（ここで、Ｒ’₁、Ｍ及びＲ’₄は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（Ｘ）の化合物をＭが前記のようなＲ’₂を表わすときはハロゲン化反応に付して次式（XI）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＨａｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（XII）

（ここで、Ｒ’₁₀はＲ₁₀について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）
の化合物と反応させて次式（Ｉ₂）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＲ’₁₀は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
−式（Ｉ₂）の化合物をけん化反応に付して次式（Ｉ₄）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₄及びＲ’₁₀は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
−式（Ｘ）の化合物をＭが水素原子を表わすときはハロゲン化反応に付して次式（XIV）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄及びＨａｌは前記の意味を有する。）
の化合物を得、この化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のような式（IV_a）、（IV_b）、（IV_c）、（IV_d）又は（IV_e）の化合物を作用させて次式（Ｉ₇）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄、Ｈａｌ及びＲ”₃は前記の意味を有する。）
の化合物を得、この式（Ｉ₇）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで前記のような（IV’_a）、（IV’_b）、（IV’_c）、（IV’_d）又は（IV’_e）の化合物を作用させて次式（Ｉ₈）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₄、Ｒ”₂及びＲ”₃は前記の意味を有する。）
の化合物を得るか、或いは
−次式（XX）

（ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂は前記の意味を有し、Ｒ’₃はＲ₃について前記した意味を有するが、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい。）
の化合物に前記のような式（VIII）の化合物を反応させて次式（Ｉ’）

（ここで、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃及びＲ’₄は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
前記の式（Ｉ₁）、（Ｉ₂）、（Ｉ₃）、（Ｉ₄）、（Ｉ₅）、（Ｉ₆）、（Ｉ₇）、（Ｉ₈）又は（Ｉ’）の化合物を必要な転化反応に付して式（Ｉ）の化合物を得る（このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー型異性体の形態にあり得る。）ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩類の製造法。
アンジオテンシンIIの作用を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を活性成分として含有するアンジオテンシンII阻害剤。
アンジオテンシンIIの作用を阻害するのに有効な量の請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を活性成分として含有するアンジオテンシンII阻害剤。