HUT75697A - Use of imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating disorders involving angiotensin receptors at1 and at2, certain such products and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

A találmány tárgyát imidazol-származékoknak új alkalmazása képezi angiotenzin AT, és AT₂ receptorokkal kapcsolatos megbetegedések kezelésére, a találmány tárgyát képezik ilyen termékek, ezek előállítási eljárása, gyógyászati készítményekként való alkalmazásuk.

Az angiotenzin II ismert keringési hormon, amely a központi idegrendszerben neuropeptidként is hat, mint azt az EP

Aktaszám: 85309-1748-SZŐ-fa • ··· · · · ···· • · · · * · •·· · ··· · ··· ··· · · ·

- 2 Ο 465 368, ΕΡ Ο 503 162 és WO 91/14367 leírja. Az utóbbi időben kimutatták, hogy az angiotenzin II receptoroknak két altípusa van: az AT! receptor és az AT₂ receptor.

A kutatásokat kezdetben arra összpontosították, hogy kimutassák, hogy az AT, receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő hatásúak.

Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nem csak az AT! receptorokkal, hanem az AT₂ receptorokkal szemben is affinitást mutatnak.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek új alkalmazása lehet tehát az angiotenzin II AT 1 és AT₂ receptorainak abnormális stimulálásából származó betegségek kezelésére való alkalmazása.

Találmányunk tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületeknek új alkalmazása az angiotenzin II AT! ®^s AT₂ receptorainak abnormális stimulálásából származó betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A képletben

R¹ jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, aril-, aril—tio—, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos csoport,

R₂ jelentése

OH

I

a) -S-R, -O-R és -COOH

I

R általános képletű csoport, ahol • · ·

- 3 R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és árucsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-csoport,

b) halogénatom,

c) -C-Z általános képletű csoport, ahol

II o

Z jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,

R₃ jelentése

- szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,

- adott esetben fenil-, tienil- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített acilcsoport,

- halogénatom,

- lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van halogénatommal, hidroxil-, alkoxi-, acil-, árucsoporttal, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidált karboxilcsoporttal, (1) vagy (2) általános képletű csoporttal, ahol

R₆ és R₇ vagy R₈ és R₉ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük:

• · · ·

- 4 hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos acil-, alkil- vagy alkenilcsoport, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal, aril-, aril-alkil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol a lineáris vagy elágazó szénláncú alkil- és alkenilcsoportok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak, és ezek az aril-, aril-alkil- és aril-alkenil-csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, nitrocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, halogénalkil-, alkoxi- vagy acilcsoporttal, amino-csoporttal, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített vagy

R₆ és R₇, illetve R₈ és R₉ a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, és ezek a heterociklusos csoportok a következők: imidazolil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, pirimidinil-, piridazinil-, piperazinil-, fenil-piperazinil-, oxazolil-, morfolinil- és tio-morfolinil-csoport, azepin-, indolilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan • · · ·

- 5 vagy különbözően helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, trifluor-metil-, legfeljebb 6 szénatomos alkil- és alkoxicsoporttal, vagy

R₈ és R₉ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük aminosavból származó csoport, vagy R₈ és R₉ közül az egyik jelentése karbamoil-, alkoxí-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy R₈ ésR_g a közbezárt nitrogénatommal együtt ftálimido- vagy szukcinimido-csoportot alkot.

R₄ jelentése

a) a következő csoportok egyike: -(CH₂)_m1-COOR₁₄,

-(CH₂)_m1-CONHR₁₄, -(CH₂)_m1-CN általános képletű csoport, ahol m, értéke 0-4,

-so₂-nh-so₂-r₁₄, -nh-so₂-r_14i -po₃r₁₄,

R14

I

-NH-SO₂-CF₃ és -SO₂-N=C-N(CH₃)₂, -(CH₂)_m1-so₃r₁₄, -co-nh-or₁₄, -co-nh-nh-so₂-cf₃, -co-nh-so₂-r₁₄, -ch₂so₂nhco-r₁₄, -ch₂-so₂nhr_14i -ch₂conh-so₂r₁₄, -nhso₂nhco-r₁₄, nhconhso₂-r₁₄, nh-ch₂-nhr₁₄,

-conhso₂nr₁₄r₁₅, -so₂nhconr₁₄r₁₅, SO₂N(R₁₄)OR₁₅, -SO₂NHPO(R₁₄)_2i CONHPO(R₁₄)_2i -so₂nhcn, -so₂nhcor₁₄, so₂-nhso₂r₁₄, -SO₂NHSO₂NR₁₄R₁₅, -SO₂NHSO₂N(-CH₂-CH₂-)₂D, -NHSO₂NHSO₂R_14i -NHSO₂NHPO(R₁₄)_2i -nr₁₄coco₂h, -SO₂NHCO₂R_14i -so₂-nh-cs-r₁₄, -SO₂-NH-CS-NH-R_14i ahol ·« • · · · • · · · « • · · • ·· · • · • · · · ·

- 6 D jelentése oxigén- vagy kénatom,

b) -SO₂-W-R₁₄ általános képletű csoport, ahol

W jelentése -NR₁₅-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-NR₁₅- vagy -NH-CO-NR₁₅ általános képletű csoport, ahol

R₁₄ és R₁₅ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, és az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és árucsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, halogén-alkil-, alkil-tio-, halogén-alkil-tio-, halogén-alkoxi-, karbamoil-, acil-, acil-oxi-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, fenil-tio-, piridil, tetrazolil-, tienil-, nitro-piridil-, pirimidil-, diazolil, piperidinil-, alkil-piperidinil-, tiazolil-, alkil-tiazolil-, tetrahidrofuranil- vagy metil-tetrahidrofuranilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxilvagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, vagy • · · · ··· · ··· · * · · · · ··· ·♦· ·· ·

- 7 R₁₄ és R₁₅ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, alkil-piperazinil-, fenil-piperazinil-, morfolinilvagy indolinilcsoportot alkot, és az (I) általános képletben az alkilcsoportokat adott esetben egy vagy több heteroatom, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatom szakítja meg, és az (I) általános képletben a kénatomok adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehetnek, és a vegyületek minden lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer alakja, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.

Az előzőekben ismertetett (I) általános képletű vegyületeket az EP 465 368 és EP 503 162 ismerteti, és különösen az itt leírt módon álíthatók elő.

Az (I) általános képletben a különböző csoportokat a következőképpen értelmezhetjük:

- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport előnyösen a következő csoportok egyike: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, de jelenthet pentil- vagy hexilcsoportot, különösen izopentil- és izohexilcsoportot;

- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport előnyösen a következő csoportok egyike: vinil-, allil-, 1-propenil-, butenil-, különösen 1-butenil- vagy pentenilcsoport;

- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport előnyösen etinil-, propargil-, butinil- vagy pentinilcsoport.

• · • · ·

- 8 Az egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport a következő csoporok egyike lehet: metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, propil-tio-propil-, propil-oxi-propil-, propil-tio-etil-, metil-tio-metil-csoport;

- a halogénatom előnyösen klóratom, de jelenhet fluor-, bróm- vagy jódatomot;

- a lineáris vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport előnyösen a következő csoportok egyike: metoxi-, etoxi-, propoxivagy izopropoxicsoport, de jelenthet lineáris, szekunder vagy tercier butoxicsoportot is;

- az acilcsoport előnyösen 1-6 szénatomos, így formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoport, de lehet pentanoil- hexanoil-, akriloil-, krotonoil- vagy karbamoilcsoport;

- az acil-oxi-csoport például az előzőekben említett acilcsoportot tartalmazza, és előnyösen formil-oxi-, acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- vagy benzoil-oxi-csoport;

- a cikloalkilcsoport előnyösen ciklopropil-, ciklobutilcsoport, különösen előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;

- az arilcsoport karbociklusos vagy heterociklusos telítetlen monociklusos csoportot vagy kondenzált gyűrűkből álló csoportot jelöl, és a heterociklusos csoportok egy vagy több, azonos vagy különböző heteroatomot, így oxigén- nitrogénvagy kénatomot tartalmazhatnak.

Az arilcsoport példáiként megemlítjük a következő csoportokat: fenil-, naftil-, tienilcsoport, így 2-tienil és 3-tienilcsoport, furilcsoport, így 2-furil-csoport, piridilcsoport, így

- 9 2-piridil- és 3-piridil-csoport, pirimidil-, pirrolil-, tiazolil-, izo-ti azo I i I-, pirazolil, triazolil-, tetrazolilcsoport, tiadiazolil-, tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-cso-port, 3- vagy 4-izoxazolil-csoport, benzotienil-csoport, így 3-benzotienil-csoport, benzofuril-, benzopirrolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, tionaftil-, indolil- vagy purinilcsoport, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, piperazinil-csoport, és ezek a csoportok egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben megadott módon lehetnek helyettesítve, ilyen csoportok a metil-piperazinil-, fluor-metil-piperazinil-, étiI-piperazi-niI-, propil-piperazinil-, fenil-piperazinil- és benzil-piperazinil-csoport;

- az aril-alkil-csoportban az alkil- és árucsoportok az előzőekben megadottak, az aril-alkil-csoportok példáiként megemlítjük a következőket: benzil-, difenil-metil-, trifeηiI-métiI-, naftil-métiI-, indenil-metil-, tienil-metil-csoport, így 2-tienilmetil-, furil-metil-csoport, így furfuril-, piridil-metil-, pirimidil-metil- vagy pirrolil-metil-csoport, és a felsoroltakon kívül az alkilcsoport lehet etil-, propil- vagy butilcsoport is, így például az aril-alkil-csoport lehet fenil-etil-csoport;

- a halogén-alkil-csoport az előzőek szerint megadott alkilcsoportot jelenti, amely egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben definiált halogénatommal helyettesített, ilyen csoport például a bróm-etil-, a trifluor-metil-, a trifluor-etil- és a pentafluor-etil-csoport;

- az alkil-tio-csoport előnyösen olyan csoport, amelyben az alkilcsoport az előzőek szerint definiált, így például metil-tio- vagy etil-tio-csoport;

- 10 - a halogén-alkil-tio-csoport előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az alkilcsoport az előzőek szerint definiált, és egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben megadott halogénatommal helyettesített, így például bróm-etil-tio-, trifluor-metil-tio-, trifluor-etil-tio- vagy pentafluor-etil-tio-csoport;

- a halogén-alkoxi-csoport előnyösen olyan csoport, amelyben az alkoxicsoport az előzőekben megadott, és egyszeresen vagy többszörösen az előzőek szerint definiált halogénatommal helyettesített, így például bróm-etoxi-, trifluormetoxi-, trifluor-etoxi- vagy pentafluor-etoxi-csoport;

- az aril-oxi-csoport olyan csoportot jelöl, amelyben az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenoxicsoport;

- az aril-tio-csoport előnyösen olyan csoportot jelent, amelyben az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenil-tio-csoport;

- az alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport például benzil-tio- vagy fenetil-tio-csoport.

Az R_1t R₂, R3 és R₄ szubsztituensekben levő kénatom lehet nem-oxidált, így alkil-tio-, aril-tio-, cikloalkil-tio-csoport, így például ciklohexil-tio-csoport, vagy lehet oxidált, így alkil-szulfinil-, cikloalkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-szulfonil-, cikloalkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport;

- az alkil-tio, alkil-szulfinil- és alkil-szulfonil-csoport olyan csoportokat jelöl, ahol a lineáris vagy elágazó szénláncú alkilcsoport például az előzőekben megadott, és ezek a csoportok a következők lehetnek: metil-tio-, hidroxi-metil-tio-, etil• · · · • · · ·

- 11 tio-, amino-etil-tio-, metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, metil-szulfonil-, etil-szulfonil-csoport, és ezenkívül propil-tio, izopro-piltio-, butil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, izopentil-tio- vagy izohexil-tio-csoport, vagy pedig a tiocsoport szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidált;

- az aril-tio-, aril-szu If in il- és aril-szulfonil-csoport olyan csoportokat jelöl, ahol az arilcsoport az előzőekben megadott, így például fenil-tio-, piridil-tio-, pirimidinil-tio, imidazolil-tio-, N-metil-imidazolil-tio- vagy pedig a tiocsoport szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidált, így például fenil-szulfinilvagy fenil-szulfonil-csoport.

Az adott esetben oxidált alkil-tio-, alkoxi-, aril-tio- és aril-oxi-csoportok szubsztituensei például a következők lehetnek: hidroxil-, alkoxicsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, acil-, acil-oxi-, alkil-, fenilcsoport vagy halogénatom.

Az arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport például a következő csoportok egyike lehet: benzil-, difenil-metil-, trifenilmetil-, naftil-metil-, indenil-metil-, tienil-metil-csoport, így 2-tienil-metil-csoport, furil-metil-csoport, így furfuril-, piridil-metil-, pirimidil-metil- vagy pirrolil-metil-csoport, és ezeket a csoportokat csak példaként említettük, az alkilcsoport lehet etil-, propil- vagy butilcsoport is, így például az aril-alkil-csoport lehet fenetilcsoport.

Az arilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport lehet például olyan aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport helyett alkenilcsoport áll, így például fenil-vinil- vagy fenil-allil·« ·«

- 12 -csoport, de ezekben a csoportokban a fenilcsoport helyett állhat naftil-, piridilcsoport is, vagy pedig az előzőekben felsorolt bármelyik arilcsoport.

Az előzőek szerint definiált aril-alkil-csoport előnyösen alkil-fenil-csoport, így benzil-, fenetil- vagy fenil-propil- és fenil-butil-csoport.

Az (I) általános képletben meghatározott csoportok adott esetben jelenlévő szubsztituenseként szereplő karbamoil- és aminocsoport olyan csoportokat jelöl, ahol két azonos vagy különböző csoport kapcsolódik a nitrogénatomhoz, így ha ez a csoport hidrogénatom, az aminocsoportot jelöli, ha az előzőekben felsorolt alkilcsoportok szerepelnek szubsztituensként, akkor monoalkil- vagy dialkil-aminocsoportok szerepelnek, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-6 szénatomos: fenil-, benzil-, fenetil- vagy naftilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben az előzőekben, illetve a későbbiekben megadott módon lehetnek helyettesítve.

Ha R₆ és R₇, illetve R₈ és R₉, illetve R₁₄ és R₁₅ a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, akkor ez a csoport lehet például pirrolil-, imidazolil-, indolil-, indolinil-, purinil-, pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, piperazinil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, tio-morfolinil-, azepincsoport; és ezek a csoportok adott esetben az előzőekben megadott módon, különösen egyszeresen vagy többszörösen a következő csoportok valamelyikével lehetnek helyettesítve: klór- vagy fluoratom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, benzoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-kar·*··

- 13 bonil-, például ilyen csoport a metil-piperazinil-, etil-piperazinil-, propil-piperazinil-, fenil-piperazinil- vagy benzil-piperazinil-csoport, és a két utóbbi csoportban a fenil-, és benzilcsoportok az előzőekben az aril-, aril-alkil- és aril-alkenil-csoportoknál megadott módon lehetnek helyettesítve, ilyen csoportok például a klór-fenil- és a trifluor-fenilcsoport.

Az R₆ és R₇, illetve R₈ és R₉, illetve R₁₄ és R₁₅ és a közbezárt nitrogénatom által alkotott heterociklusos csoport előnyösen telített heterociklusos csoport.

Az (I) általános képletben a karbamoil- és aminocsoportok a nitrogénatomon azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmaznak, és ezek lehetnek alifás vagy ciklusos csoportok, és a közbezárt nitrogénatommal együtt az R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₄ és R₁₅ szubsztituenseknél meghatározott módon heterociklusos csoportot alkothatnak.

A helyettesített karbamoil- és helyettesített aminocsoportok olyan csoportokat jelölnek, ahol a nitrogénatom egyszeresen vagy kétszeresen az előzőekben megadott módon, különösen alkilcsoporttal, így az előzőekben említett alkilcsoportokkal helyettesített, ilyen csoportok a monoalkil-amíno-csoport esetén a metil-amino-, az etil-amino- és az izopropil-amino-csoport, a dialkil-amino-csoport esetén pedig a dimetil-amino-, a dietil-amino- és a metil-etil-amino-csoport, és az alkilcsoportok az előzőekben megadott módon lehetnek helyettesítve, így lehetnek metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-etil-csoportok.

····

- 14 A karbamoilcsoport olyan karbamoilcsoportot jelent, amely a nitrogénatomon adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített, így lehet N-monoalkil-karbamoil-csoport, például Ν-metil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-csoport vagy Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoport, így N,N-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, N-(hidroxi-alkil)-karbamoil-csoport, így N-(hidroxi-metil)-karbamoil-, N-(hidroxi-etil)-karbamoil-, fenil-karbamoil-csoport, piridil-karbamoil-, benzil-karbamoil-, N-metil-N-fenil-karbamoil-, piridil-metil-karbamoil-csoport. A helyettesített alkilcsoport lehet az előzőekben megadott karbamoilcsoporttal helyettesítve, és így karbamoil-alkil-csoportot képez, ilyen például a karbamoil-metil- vagy karbamoil-etil-csoport.

Az aminocsoport lehet alkoxi-karbonil-amino-csoport, és ez előnyösen terc-butil-oxi-karbonil-amino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoport.

Az amino- és karbamoilcsoportok lehetnek egyszeresen vagy kétszeresen a 20 természetes aminosavak egyikével, különösen prolinnal vagy például glicinnel, alaninnal, leucinnal, izoleucinnal, valinnal vagy fenil-alaninnal vagy más, a szakember által ismert természetes aminosawal helyettesítve.

Attól függően, hogy m1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, a -(CH₂)_m általános képletű csoport jelentése egyszeres kötés, metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén- vagy butiléncsoport.

Az (I) általános képletben a karboxilcsoport lehet a szakember számára ismert módon só formájában, vagy különböző • · · • · ·

- 15 csoportokkal észterezve, ezek közül megemlítjük a következőket:

a só formájával lévő vegyületeket képezhetjük ásványi bázisokkal, így például 1 ekvivalensnyi nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium vagy ammónium felhasználásával, vagy szerves bázisokkal, így például metil-aminnal, propil-aminnal, trimetil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, N,N-dimetil-etanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, etanol-aminnal, piridinnel, pikolinnel, diciklohexil-aminnal, morfolinnal, benzil-aminnal, prokainnal, lizinnel, argininnel, hisztidinnel, N-metil-glükaminnal.

Az észterezett vegyületekben az alkilcsoportok ahhoz, hogy alkoxi-karbonil-csoportokat, így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot képezhessenek, hidrogénatommal, hidroxil-, alkoxi-, acil-, acil-oxi-, alkil-tio-, amino- vagy arilcsoporttal helyettesíthetők, így például lehetnek klór-metil-, hidroxi-propil-, metoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, metil-tio-metil-, dimetilamino-etil-, benzil- vagy fenetilcsoportok.

Az (I) általános képletű vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóit képezhetjük a következő savakkal: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsav, így például metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, propán-szulfonsav, alkil-diszulfonsav, így például metán-diszulfonsav, alfa-, béta-etán• · · ·

- 16 -diszulfonsav, aril-monoszulfonsav, így benzol-szulfonsav és aril-diszulfonsav.

Ha R₂ és R₃ jelentése kéntartalmú csoport, akkor R₂ és R₃ lehet azonos vagy különböző, és a találmány szerinti előnyös vegyületekben ezek a kéntartalmú csoportok nem szükségszerűen azonos oxidációs számú kenet tartalmaznak.

így tehát R₂ és R₃ különösen alkil-tio-csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, így klórvagy fluoratommal helyettesített, ilyen csoportok például az -S-CF₃; -S-CHF₂; -S-CH₂F; -S-CF₂-CHF₂; -S-CF₂-CF₃ képletű csoportok.

Találmányunk tárgyát képezi különösen az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (l_A) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása, ahol R_1A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkil-tio-csoport;

R_2A jelentése

OH

I

a) -S-R_a vagy -C-COOH általános képletű csoport, ahol

I

Ra

R_a jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, cikloalkil- vagy fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, különösen fluoratommal helyettesítettek,

b) halogénatom, • ·

- 17 c) -C-Z általános képletű csoport, ahol

II o

Z jelentése szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,

R_3A jelentése szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoport,

- formil- vagy acetilcsoport, amelyek adott esetben fenil-, benzil-, fenetil- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesítettek,

- halogénatom,

- lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített hidroxil-, alkoxi-, acil-, fenil-, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoportottal, karbamoilcsoporttal, aminocsoporttal, amely a nitrogénatomon adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, acil-, al ki l-szu Ifo n i I-, fenil-szulfonil-, fenil-, fenil-alkil-csoporttal, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek halogénatommal, hidroxilcsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal.

R_4A jelentésében az SO₂-W_A-R_16A általános képletű csoport a következő csoportokat jelenti:

W_A jelentése -NH-, NH-CO-, -NH-CO-O-, N = CH-N-R_17A

I vagy -NH-CO-NH- képletű csoport, és

R_16A és R_17A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, • · · ·

- 18 legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy arilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, ciklohexil-, ciklohexenil-, piridil-, tienil- és fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, és az (l_A) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehet, és a vegyületek minden lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer alakja, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.

R_4A jelentésében az SO₂-W_A-R_16A általános képletű csoport különösen a következő csoportkat jelenti SO₂NH₂, -SO₂-N=CH-N(CH₃)2, SO₂-NH-CO-CF₃,

-SO₂-NH—C-V—V4,

SO₂-NH-C-V ( ch₂ ) _n3 • · ·

- 19 S02-NH-C-V-(CH2)n3

S0₂—NH-C-V-(CH₂)_n3 “θ—\ sc>2-nh-c-v-ch

-S0₂—NH-C-V-(CH₂)_n3 --, | kJ

-so₂-NH-C-V-(CH2)n3 —i

S02-NH-C-V-(CH₂)n3 —θ 0

- S02-NH-C0-V-CH2-CH=CH₂

-SO2-NH-CO-V-(CH₂)n3

-SO2-NH-CO-V-CH-C-OMe

Λ

- 20 ahol n3 értéke 0-3, V jelentése -NH-, -O- vagy egyszeres kötés, V, és V₂ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, különösen klór- vagy fluoratom, vagy alkoxicsoport, különösen metoxicsoport, V₄ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.

Találmányunk tárgyát képezi különösen a következő (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása, amelyeket P1-P13 jellel jelölünk:

2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfon i l]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2^,-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifen i l)-4-il-meti I}-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1 -{2 ’-[(1 -béta-feni l-propil-a mi no-karbon il)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il}-metil]-1 H-imidazol-5-karbonsav.

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(1-(4-fenil-butil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1 ,r-bifenil)-4-II-metil}-1 H-imidazol-5-ka rbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(4-metoxi-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1’-bifenil)-4-il-metiI>-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[1-(1-ka rboxi-2-fenil)-etil-amino-karbon ilj-amino-szulfonil}-(1,1 ^,-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-1 H-imi• · ·

- 21 dazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1 -<2’-{[(2-tienil)-metoxi-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1-bifenil)-4-i l-meti l>-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-<2’-{[(3-tienil)-metoxi-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 -bifenil)-4-i l-meti I >-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(ciklohexén-4-il)-metoxi-karbonil]-amino-szulfo ni l}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-me til>-4-( metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif enil )-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav, 2-butii-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1, 1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbon sav, (fenil-metil)-[4’-(2-butil-5-formil-4-metoxi-1 H-imidazol-1-il-metil)-(1,1 ’-bifenil )-2-i I-sz u lton il]-karba mát.

Az előzőekben felsorolt vegyületeket különösen az EP

503 162 szerint állíthatjuk elő.

Az (I) és (l_A) általános képletű termékek és bizonyos (l_B) általános képletű vegyületek újak.

Találmányunk tárgyát képezik különösen az (l_B) általános képletű vegyületek, ahol

R_1B jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport,

R_2B jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen fluoratommal helyettesített, • ·

- 22 R₃b jelentése

- szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidált karboxilcsoport,

- acil-, karbamoilcsoport,

- legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, alkoxicsoporttal, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidált karboxilcsoporttal, fenil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítettek, és ez utóbbi csoport adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal helyettesített,

R_4B jelentése a következő csoportok egyike:

-SO₂-NH₂,

-SO₂-N=CH-N(CH3)2 ,

-SO2-NH-C

c 1

SO2-NH-C

-SC>2-NH-CO2Et, -SC>2-NH-CO2Pr,

-S02-NH-C-L-nPr

-SO2-NH-CO2BU,

-SO₂-NH-CO2H, • · · ·

- 23 -S02-NHI

S02-NH-C

Ο

S02-NH-C

Ó

S02-NH-CΟ

S02-NH-Cύ

S02-NH-CI ο

S02-NH-CΟ

S02-NH-CΟ

S02-NH-C-l-(ch₂)-<2j l-ch₂ -L—CH₂ l-ch₂

L-CH2——ο ca

^L-^CH2

L-CH₂

L-CH₂ — • ·

- 24 ahol

L jelentése -O- vagy -NH-, és az (l_B) általános képletű termékekben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált, és az (l_B) általános képletű termékek lehetnek az összes racém, enantiomer és diasztereoizomer alakok, valamint az (l_B) általános képletű termékeknek ásványi vagy szerves savakkal vagy ásványi vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.

Találmányunk tárgyát képezik különösen a következő (l_B) általános képletű vegyületek:

2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav,

2-butil-alfa-h idroxi-alfa-metil-4-(meti l-tio)-1 -{2’-[( prop il-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav,

2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tío)-1-{2’-[(fenilmetil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-i I-metil}- 1 H-imidazol-5-ecetsav,

2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-l H-imidazol-5-ecetsav,

1-{2'-[(feni l-meti l)-amino-szulfonil]-(1,1 biten il)-4-il-metil}-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-e cetsav, nátrium-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifeni I )-4-i l-meti l}-4-(m éti l-tio)-2 - prop il-1 H·· · · · ·

- 25 -imidazol-5-karboxilát,

4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1'-bifenil)-4-iI-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav, nátrium-alfa-butil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil· -metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-p ropj 1-1 H-imidazol-5-acetát, alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-alfa-fenil-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-ecetsav,

1-{2’-[(ciklohexil-metil-amíno-karbonil)-amíno-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-4-(difluor-metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav,

4-(difluor-metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav,

4-(difluor-metil-tio)-2-propil-1 -{2’-[(2-tienil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b if en i I )-4-i l-meti I}-1 H-imidazol-5-karbonsav.

A találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint vagy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol jelentése az előzőekben az R! szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal védettek, és P jelentése a nitrogénatom védőcsoportja, halogénezési reakcióba viszünk, és így egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R’, és P jelentése a megadott és Hal jelentése halogénatom, és ezt a ve- 26 • · · · • ·« • · · »· ·· ·· gyületet halogén-fém kicserélési reakcióba visszük az egyik halogénatomon, majd egy (IV_a), (IV_b), (IV_C), (IV_d) vagy (IV_e) általános képletű vegyülettel (-S-R’)₂ (IV_a) vagy vagy

MeSO₂SR’ (IVb) vagy (alk-O)₂-C (IV_d) vagy

Cl-C-O-alk (IV_C)

II II o o (alk-O-C)₂ (IV_e)

II o

ahol R’ jelentése az előzőekben az R szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportok adott esetben védőcsoporttal védettek, és alk jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, visszük reakcióba, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol R’,, P és Hal jelentése a megadott, és R”₃ jelentése S-R’ vagy K-O-alk általános képletű csoport, ahol R' jelentése megadott és

K jelentése -C- vagy -C-C- képletű csoport,

II II II o o o halogén-fém kicserélési reakcióba visszük a halogénatomon, majd (IV’_a), (IV’_b), (IV'_C), <IV’_d) vagy (IV’_e) általános képletű vegyülettel, (-S-R”)₂ (IV’_a) vagy MeSO₂SR” (IV’b) vagy

Cl-C-O-alk’ (IV’_C) vagy (alk’-O)₂-C (IV'_d) vagy

O (alk’-O-C)₂ (IV’_e) ahol R jelentése R’ jelentésével azonos vagy attól különböző, és az R szubsztituensre megadott szubsztituenseket jelenti, ····

- 27 és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, és alk’ jelentése alk jelentésével azonos vagy attól különböző, és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületből, ahol és P jelentése a megadott, és R”₂ és R”₃ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az előzőek szerint definiált -S-R’, -S-R”-,

-K-Oalk vagy -K-Oalk’ általános képletű csoport, ahol R’, R”, alk, alk’ és K jelentése a megadott, a P csoporttal védett amincsoportot felszabadítjuk, majd egy (Vili) általános képletű vegyülettel, ahol R’₄ jelentése az R₄ szubsztituensnél megadott jelentések, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, és Hal jelentése halogénatom, reagáltatjuk, és így egy (I,) általános képletű vegyületet, ahol R^, R”₂, R”₃ és R’₄ jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R^ jelentése az előzőekben megadott, és M jelentése hidrogénatom vagy R’₂ csoport, amelynek jelentése az előzőekben az R₂ szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, egy előzőek szerint definiált (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy így kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R^, M és R’₄ jelentése a megadott, abban az esetben, ha M jelentése az előzőek szerint definiált R’₂ szubsztituens, halogénezési reakcióba visszük, és egy kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’₂, R’₄ és Hal je

- 28 lentése a megadott, halogén-fém kicserélési reakcióba viszszük, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol R’_1O jelentése az előzőekben az Ri₀ szubsztituensre megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, reagáltatjuk, és így egy (l₂) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’₂, R’₄ és R’_1O jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy kapott (l₂) általános képletű vegyületet, elszappanosítási reakcióba viszünk, és így egy (l₄) általános képletű vegyületet, ahol R’t, R’₂, R’₄ és R’_1O jelentése a megadott, állítunk elő, egy kapott (X) általános képletű vegyületet abban az esetben, ha M jelentése hidrogénatom, halogénezési reakcióba viszünk, és egy így kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol R’₁₍ R’₄ és Hal jelentése a megadott, halogén-fém kicserélési reakcióba viszünk, majd egy (IV_a), (IV_b), (IV_C), (IV_d) vagy (IV_e) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és egy kapott (l₇) általános képletű vegyületet, ahol R’,, R’₄, Hal és R”₃ jelentése a megadott, halogén-fém-kicserélési reakcióba viszünk, majd egy (IV’_a), (IV’_b), (IV’_C), (IV’_d) vagy (IV’_e) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (l₈) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’_4l R”₂ és R”₃ jelentése a megadott, állítunk elő, vagy egy (XX) általános képletű vegyületet, ahol R’, és R’₂ jelentése a megadott, és R’₃ jelentése az R₃ szubsztituensnél megadott, és ahol az adott esetben jelenlévő reakcióképes csoportokat adott esetben védőcsoportokkal védjük, egy előzőek szerint definiált (Vili) általános képletű vegyülettel reagálta• · · ·

- 29 tünk, és így egy (Γ) általános képletű vegyületet, ahol R^, R’₂, R’₃ és R’₄ jelentése a megadott, állítunk elő, és a kapott (IJ, (l₂), (l₃), (l₄), (l₅). (I₆), (l₇). (I₈) és (Γ) általános képletű vegyületek lehetnek (I) általános képletű vegyületek, és az (I) általános képletű vegyületekké vagy más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítás céljából kívánt esetben és szükséges esetben a kapott vegyületet a következő átalakítások közül egynek vagy többnek alávetjük bármilyen sorrendben:

a) a savas csoportot észterezzük,

b) az észtercsoportot savas csoporttá szappanosítjuk el,

c) az észtercsoportot acilcsoporttá alakítjuk,

d) a cianocsoportot savas csoporttá alakítjuk,

e) a savas csoportot amidcsoporttá alakítjuk, majd adott esetben tio-amid-csoporttá alakítjuk,

f) a karboxilcsoportot alkoholcsoporttá redukáljuk,

g) az alkoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk vagy a hidroxilcsoportot alkoxicsoporttá alakítjuk,

h) az alkoholcsoportot aldehidcsoporttá, savas csoporttá vagy ketocsoporttá alakítjuk,

i) a formilcsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk,

j) a karbamoilcsoportot nitrilcsoporttá alakítjuk,

k) a nitrilcsoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk,

l) az alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttá oxidáljuk,

m) a szulfid-, szulfoxid- vagy szulfoncsoportot a megfelelő szulfoximincsoporttá alakítjuk,

n) az oxocsoportot tioxocsoporttá alakítjuk, • · · ·

- 30 o) egy hidroxi-alkil-csoportot alkenilcsoporttá dehidratálunk,

p) savas csoportot a (10) képletű csoporttá alakítjuk,

q) a béta-keto-szulfoxid-csoportot alfa-keto-tio-észtercsoporttá alakítjuk,

r) a karbamátcsoportot karbamidcsoporttá, és különösen a szulfonil-karbamát-csoportot szulfonil-karbamid-csoporttá alakítjuk,

s) a védett reakcióképes csoportokon lévő védőcsoportokat eltávolítjuk,

t) ásványi vagy szerves savval vagy bázissal történő sóképzéssel a megfelelő sót állítjuk elő,

u) a kapott racém vegyületet rezolvált termékekké alakítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyület lehet bármilyen lehetséges racém, enantiomer vagy diasztereoizomer alakú.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (II) és (X) általános képletű vegyületeknek a (III) és (XI), illetve (XIV) általános képletű vegyületekké történő halogénezését szokásos körülmények között folytathatjuk le különösen brómozással, N-bróm-szukcinimidet diklór-metánban vagy brómot ecetsavban alkalmazva.

A megfelelő (V) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyületnek szerves fémvegyülettel, így n-butil-lítiummal oldószerben, így tetrahidrofuránban mintegy -78 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával, majd egy (IV_a), (IV_b), (IV_C), (IV_d) vagy (IV_e) általános képletű vegyülettel

- 31 történő reagáltatással.

Az (V) általános képletű vegyületnek a (IV'!), (IV’_b), (IV’_C), (IV’_d) vagy (IV’_e) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását a (VII) általános képletű vegyületek előállítására hasonló módon n-butil-lítiummal mint fémező reagenssel folytathatjuk le.

A (VII) általános képletű vegyületben a P védőcsoporttal védett amincsoportot szokásos körülmények között szabadíthatjuk fel, és például ha P jelentése -CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃ képletű csoport, trifluor-ecetsavval vagy fluoridion jelenlétében.

A (Vili) általános képletben Hal jelentése előnyösen brómatom, de jelenthet klór- vagy jódatomot is.

A (Vili) általános képletű vegyületnek a (VII), (IX) vagy (XX) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását lefolytathatjuk oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén vagy szobahőmérsékleten, előnyösen keverés közben. A reakciót előnyösen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid, vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, nátriumvagy kálium-metilát vagy -etilát vagy terc-butilát jelenlétében folytatjuk le.

Az (l₂) általános képletű vegyületet a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületnek magnéziumvegyülettel történő reagáltatásával állítjuk elő oldószerben, például tetrahidrofu-ránban vagy toluolban.

A (XI) általános képletű magnéziumvegyületet olyan (XI)

- 32 általános képletű vegyületnek, ahol Hal jelentése például brómatom, magnéziumvegyülettel, így például izopropil-magnézium-kloriddal történő reagáltatásával képezzük oldószerben, például toluolban.

Az (l₂) általános képletű vegyületeknek az (l₄) általános képletű vegyületekké történő elszappanosítását lefolytathatjuk ismert módon, így például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében oldószerben, így metanolban vagy etanolban, dioxánban vagy dimetoxi-etánban.

A (XIV) általános képletű vegyületnek az (l₇) általános képletű vegyületté, majd az (l₈) általános képletű vegyületté történő átalakítását az (V) és (VII) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekből történő előállításához hasonló módon folytathatjuk le.

Az (IJ, (l₂), (l₄), (l₇), (l₈) és (I’) általános képletű vegyületek az Rü, R’_2> R”_2i R’₃₎ R”₃ és R’₄ jelentéseitől függően lehetnek vagy nem lehetnek (I) általános képletű vegyületek, és átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületekké vagy másik (I) általános képletű vegyületté az a) - u) pontok alatt felsorolt egy vagy több reakcióval.

Az előzőekben ismertetett reakcióban szereplő vegyietekben a különböző reakcióképes csoportok kívánt esetben védettek lehetnek. Ilyen csoportok a hidroxil-, az acil-, a szabad karboxilcsoport, valamint az amino-, a monoalkil-amino-csoport, amelyek megfelelő védőcsoportokkal lehetnek védve.

A következőkben nem-korlátozó értelemben megemlítjük a • · · · • ··

- 33 reakcióképes csoportok védelmére alkalmas csoportokat:

- a hidroxilcsoport védve lehet például alkilcsoporttal, így terc-butil-, trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metoxi-metil·, tetrahidropiranil-, benzil- vagy acetilcsoporttal,

- az aminocsoport védve lehet például acetil-, tritil-, benzil-, terc-butoxi-karbonil-, ftálimidocsoporttal vagy más, a peptidkémiából ismert csoporttal,

- az acilcsoport, például a formilcsoport védve lehet például ciklusos vagy nem-ciklusos ketál- vagy tio-ketál, így dimetil- vagy dietil-ketál vagy etilén-dioxi-ketál vagy dietil-tio-ketál vagy etilén-ditio-ketál formájában,

- az előzőekben ismertetett vegyületekben a savas csoport kívánt esetben primer vagy szekunder aminnal lehet amidálva, például metilén-kloridban, például 1-etil-3-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében szobahőmérsékleten:

- a savas csoport védve lehet például könnyen lehasítható észterrel képzett észter formájában, így benzil- vagy terc-butil-észter- vagy a peptidkémiából ismert más észter formájában.

Következőkben ismertetjük azokat a reakciókat, amelyeket kívánt esetben vagy szükséges esetekben folytatunk le az (h). (b). (U), (l·). de) és (!') vegyületekkel.

a) Az előzőekben felsorolt vegyületek kívánt esetben az adott esetben jelenlévő karboxilcsoporton észterezhetők, ezt szakember számára ismert módon folytatjuk le.

b) Az észtercsoport adott esetben savas csoporttá alakítható, kívánt esetben szakember számára ismert módon, • · ·

- 34 különösen lúgos hidrolízissel, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkoholos közegben, így például metanolban használva, vagy savas hidrolízissel sósavat vagy kénsavat használva.

c) A -C-O-E! észter csoporton, ahol E, jelentése adott

II o

esetben helyettesített és adott esetben védett alkil- vagy arilcsoport, lefolytatott addíciós reakció a -C - C - E₂

II I o e₄ e₃ általános képletű csoporttá történő átalakítással lefolytatható

ható különösen a -C-E₂ általános képletű karbonátionnal, ahol E₂, E₃ és E₄ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil- a I ki l-ti o-a ri 1-, alkil-szulfoxid-, aril-szulfoxid, alkil-szulfon-, aril-szulfon-, acilcsoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett vagy amidéit karboxilcsoport, és az alkil-, alkil-tio- és arilcsoportok adott esetben az előzőekben megadott módon helyettesítettek, és adott esetben védettek, történő reagáltatással.

Egy ilyen reakciót különösen a kísérleti részben leírt módon, vagy pedig szakember számára ismert módon folytatunk le.

d) A vegyületekben adott esetben lévő cianocsoportot savas csoporttá alakíthatjuk szakember számára ismert módon például kettős hidrolízissel, amelyet savas közegben, például kénsav, jégecet és víz elegyében folytatunk le, és ezt a három vegyületet előnyösen egyenlő arányban alkalmazzuk, • · · ·

- 35 vagy lefolytathatjuk a reakciót nátrium-karbonát, etanol és víz jelenlétében visszafolyatás közben.

e) A savas csoportnak amidcsoporttá történő átalakítását különösen úgy folytatjuk le, hogy először például SOCI₂vel szakember számára ismert módon előállítjuk a savkloridot, majd az előzőekben ismertetett módon vagy pedig a sav közvetlen amidálásával lefolytatjuk az amidálási reakciót.

A (4) képletű vegyület például előállítható a savas csoportnak savkloriddá történő átalakításával, különösen SOCI₂ felhasználásával oldószerben, így például toluolban vagy benzolban, majd (5) képletű amin reagáltatásával.

Az így kapott amidot kívánt esetben különösen Lawessonreagenssel toluolban tio-amiddá alakíthatjuk.

f) Az adott esetben szabad vagy észterezett karboxilcsoport kívánt esetben szakember számára ismert módon alkoholos csoporttá alakítható, az adott esetben észterezett karboxilcsoport kívánt esetben szakember számára ismert módon, különösen lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy etil-éterben redukálható az alkoholos csoporttá.

Az adott esetben szabad karboxilcsoport kívánt esetben alkoholos funkciós csoporttá redukálható, különösen bór-hidriddel.

g) Az adott esetben jelenlévő alkoxicsoport, különösen a metoxicsoport kívánt esetben szakember számára ismert körülmények között hidroxilcsoporttá alakítható, például bór-tribromiddal oldószerben, így például metilén-kloridban vagy

- 36 piridin-hidrobromiddal vagy -hidrokloriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal vízben vagy trifluor-ecetsavban visszafolyatás közben.

h) Az adott esetben jelenlévő alkoholos csoport kívánt esetben aldehid, vagy savas csoporttá alakítható oxidálással szakember számára ismert körülmények között, így például mangán-oxiddal az aldehidek, vagy Jones-reagenssel a savak előállítása esetén.

i) j) A formilcsoportnak karbamoilcsoporttá, és a karbamoilcsoportnak nitrilcsoporttá történő átalakítását különösen R₃ és R₄ esetén végezzük szakember számára ismert körülmények között, így például a keto-nitril átvezetésével és aminnal történő helyettesítéssel (Chem. Comm. 1971, 733. oldal).

k) Az adott esetben jelenlévő nitrilcsoport kívánt esetben tetrazolilcsoporttá alakítható szakember számára ismert körülmények között, így például fém-azidnak, például nátrium-azidnak vagy trialkil-ón-azidnak a nitrilcsoporton történő cikloaddíciójával, mint azt leírja a J. Organometallic Chemistry, 33. 337 (1971) Kozima S. és munkatársai irodalmi hely.

l) Az adott esetben jelenlévő alkil-tio- és aril-tio-csoportok kívánt esetben a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttá alakíthatók szakember számára ismert körülmények között, például persavval, így perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesavval vagy ózonnal, oxonnal, nátrium-perjodáttal oldószerben, például metilén-kloridban vagy dioxánban szobahőmérsékleten lefolytatott reakcióval.

• · · ·

- 37 A szulfoxidcsoport képezhető ekvimoláris mennyiségű alkil-tio- és aril-tio-csoportot tartalmazó elegyből, különösen persavval.

A szulfoncsoport képezhető alkil-tio- és aril-tio-csoportot tartalmazó vegyületek elegyéből feleslegben alkalmazott reagenssel, így különösen persavval.

m) Az adott esetben jelenlévő szulfid-, szulfoxid- és szulfoncsoportok kívánt esetben a megfelelő szulfoximin-csoporttá alakíthatók szakember számára ismert körülmények között, a szulfoximin-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását példaszerűen nem-korlátozó értelemben a következőkben ismertetjük.

Az N-(aril-szulfonil)-szulfoximinek előállítására például abban az esetben, ha az arilcsoport toluilcsoport, a szulfoximin-származékot p-toluol-szulfonil-nitridnek a megfelelő szulfoxiddal, azaz -S(O)CH₃ képletű csoportot tartalmazó vegyülettel, előnyösen réz jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatjuk elő például a J. A. C. S. 95. 4287. oldal (1973) Johnson C. R. és munkatársai irodalmi helyen leírtak szerint.

Egy másik alkalmazható eljárás szerint az N-tozil-szulfilimint, amelyet szulfidból például klóramin „T”-vel állítottunk elő, oxidálószerrel, így például nátrium-hipoklorittal kezeljük fázisátvivő körülmények között például a J. Org. Chem. 49. 2282. oldal (1984) Akutagawa K. és munkatársai irodalmi helyen leírtak szerint.

n) Az oxocsoportnak tioxocsoporttá történő átalakítását különösen Lawesson-reagensel végezhetjük az előzőekben

- 38 megadott körülmények között.

o) A hidroxi-alkil-csoportnak alkenilcsoporttá történő dehidratálását különösen savval, így tömény sósav-oldattal vagy kénsav-oldattal végezzük alkoholban vagy dioxánban.

p) A savas csoportnak tetrazolil-karboxil-csoporttá történő átalakítását lefolytathatjuk például a savas csoportnak először a már megadottak szerint savkloriddá történő átalakításával, savkloridnak szakember számára ismert módon réz(l)-cianiddal történő átalakításával és így a -C-C = N képletű csoporti

O tót tartalmazó vegyületet kapjuk, amely a (3) képletű csoporttá, például Sn(Bu)₃N₃-mal alakítható toluolban.

q) A béta-keto-szulfoxid-csoportnak alfa-keto-tio-észter-csoporttá történő átalakítását lefolytathatjuk a keto-szulfoxidnak alfa-helyzetben végzett brómozásával, például Nbróm-szukcinimiddel például metilén-kloridban, majd Pummerer-reakcióval trifluor-ecetsav és metilén-klorid elegyében vagy kénsav és dioxán elegyében.

Az előzőekben ismertetett c) és q) átalakítások például az 1) reakcióvázlat szerint folytathatók le, ahol a képletekben R¹! és R’₄ jelentése a megadott, és Rz és R’z jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük az előzőekben megadott, adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport.

Ennek a reakcióvázlatnak megfelelő reakciót a kísérleti részben a 4. előállítási példában ismertetünk.

r) A karbamátcsoportnak karbamidcsoporttá, és különösen a szulfonil-karbamát-csoportnak szulfonil-karbamid-cso- 39 porttá történő átalakítását lefolytathatjuk például oldószerben, például toluolban visszafolyatási hőmérsékleten megfelelő amin jelenlétében.

s) A védőcsoportoknak, például az előzőekben felsorolt védőcsoportoknak az eltávolítását szakember számára ismert módon, különösen savas hidrolízissel végezzük, és ennek során savként például sósavat, benzol-szulfonsavat-, p-toluolszulfonsavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk. A ftálimido-csoportot hidrazinnal távolíthatjuk el.

Megfelelő alkalmazható védőcsoportok ismerhetők meg például a BF 2 499 995 helyről.

t) A kapott vegyületek kívánt esetben ásványi vagy szerves savval vagy ásványi vagy szerves bázissal szakember számára ismert módon alakíthatók sóvá.

u) Vegyületek optikailag aktív alakjai adott esetben a racém vegyületek rezolválásával állíthatók elő szakember számára ismert módszerek szerint.

Ilyen reakciókat ismertetünk az előállítási példákban és a példákban.

Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek ismertek, és az EP 168 950 szerint állíthatók elő.

Más (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek az EP 0 465 368 szerint állíthatók elő, vagy pedig az 1-6 előállítási példák szerint szintetizálhatok.

Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetőek, ilyenek például a következők:

• 4

- 40 (II) általános képletű vegyületek:

2-fenil-imidazol,

2-(metoxi-metil)-imidazol,

2-propil-imidazol

2-izopropil-imidazol,

2-etil-imidazol,

2-metil-imidazol, (IX) általános képletű vegyületek:

4-metil-2-fenil-imidazol,

2,4-dimetil-imidazol,

2-etil-4-metil-imidazol.

A kereskedelemben hozzáférhető (XX) általános képletű vegyületeket az EP 0 465 368 és az EP 0 503 162 ismerteti.

Bizonyos (II), (IX) és (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok másik (II) vagy (IX) általános képletű vegyületből például egy vagy több, az előzőekben az a) - u) pont alatt ismertetett átalakítás szerint.

Bizonyos (IX) és (XX) általános képletű vegyületek előállíthatok az előzőekben definiált (II) általános képletű vegyületnek monohalogénezéssel a (PJ általános képletű vegyületté, ahol R’i és P jelentése a (II) általános képletnél megadott, történő átalakításával, majd a kapott (PJ általános képletű vegyületnek szakember számára ismert módon halogén-fém kicserélési reakcióban történő átalakításával, majd szintén szakember számára ismert módon megfelelő elektrofil vegyülettel történő átalakításával, különösen a (III) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyületté történő átalakításánál leírtak szerint. Ugyanezzel

- 41 • ·· • · · ···· az eljárással bizonyos (IX) és (XX) általános képletű vegyületek az előzőekben definiált (III) általános képletű vegyületekből is előállíthatok. Megjegyezzük, hogy az EP 0 465 368 helyen leírt (XXI) általános képletű vegyület, ahol és M jelentése a megadott, hő hatására elszappanosítható, majd dekarboxi-lezhető, és így a (IX) általános képletű vegyületek állíthatók elő.

Ezt az eljárást a kísérleti részben mutatjuk be.

Az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol R^ jelentése alkil-tio-csoport, előállíthatok vagy az előzőekben definiált (II) általános képletű vegyületekből vagy kereskedelemben hozzáférhető vegyületekből, így különösen 2,4,5-tribróm-imidazolból, 4,5-dibróm-2-fenil-imidazolból a (III) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál leírt módon.

A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők vagy szakember számára ismert módon előállíthatok.

A (IV_a), (IV_b), (Vl_a), (Vl_b), (Vl_c), (XII) és (XV) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, különösen például (IV_a) általános képletű vegyületek: szek-butil-diszulfid, etil-diszulfid, izopropil-diszulfid, metil-diszulfid, benzil-diszulfid, fenil-diszulfid, propil-diszulfid, (IV_b) általános képletű vegyületek: metil-metán-tioszulfonát, (Vl_c) általános képletű vegyületek: metil-klór-formiát, benzil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát, etil-klór-formiát, N-propil- 42 -klór-formiát, (Vl_d) általános képletű vegyületek: dimetil-karbonát, dietil-karbonát, (Vl_e) általános képletű vegyületek: di-terc-butil-oxalát, dietil-oxalát, dimetil-oxalát, (XII) általános képletű vegyületek: etil-tiofén-2-glioxilát, etil-3-metil-2-oxo-butirát, etil-fenil-glioxilát, metil-piruvát, metil-benzoil-formiát, (XV) általános képletű vegyületek: metil-izocianát, 2-(metoxi-karbonil)-fenil-izocianát, benzil-izocianát, ciklohexil-izocianát, N-propil-izocianát, allil-izocianát, fenil-izocianát.

Bizonyos (Vili) általános képletű vegyületek előállítási eljárását az EP 0 465 368 ismerteti.

A (Vili) általános képletű vegyületek előállítását a szakirodalom is ismerteti, így például példák találhatók az US-PS 4 880 804 helyen, és például a Chemistry and Industry 1987. szeptember 7. Howard és Colquhoun 612-617. oldalak irodalmi helyen.

Az előzőekben definiált (l_B) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A termékek angiotenzin II receptor antagonista hatásúak, és így különösen inhibitorai az angiotenzin II hatásának, különösen az érszűkítő hatásnak és a miocitákban kifejtett trofikus hatásnak.

Ezeknek a tulajdonságoknak a révén a vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítményekként, és ebben az esetben

- 43 az (IB) általános képletű vegyületek és minden lehetséges racém vagy optikai izomerjeit, valamint gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói alkalmazhatók.

Találmányunk tárgyát képezik különösen gyógyszerekként a példákban ismertetett vegyületek és különösen a következő (l_B) általános képletű vegyületek:

2-buti 1-1 -{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfon i l]-( 1,1 ’-b ife n il)-4-i l-metil}-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(1-béta-fenil-propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il}-metil]-1H-imidazol-5-karbonsav.

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(1 -(4-fenil-butil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-buti l-1-<2’-{[(4-metoxi-fenil)-metil-amino-karbonil]-a mino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino- szu Ifo ni l}-( 1,1 ’-b ife n i I )-4-i l-m éti l>-4-( m etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-buti 1-1 - <2 ’-{[ 1 -(1 -karboxi-2-fenil)-etil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1, 1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

- 44 • ·· ··· ·

2-butil-4-(metil-tio)-1-<2’-{[(2-tie nil)-metoxi-karbo ni I]-amino-szulfonil}-(1,1-biten il)-4-il-metil>-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(meti l-tio)-1-<2’-{[(3-tienil)-metoxi-karbonil]-amino-szulfonil}-(1, 1-bifenil)-4-il-metil>-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1 -<2’-{[(ci klohexén-4-il)-metoxi-karbo ni l]-amino-szulfonil}-(1,1 ’ - b ife ni I)-4-i l-m éti l>-4-(m éti l-tio) -1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1 -{2’-[(ciklohexil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1, r-bifenil)-4-il-metil}-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif e n i I)-4-i I-m éti I}-1 H-imidazol-5-karbonsav, (feni l-m éti l)-[4’-(2-butil-5-formil-4-metoxi-1 H-imidazol-1-il-metil)-(1,1’-bifenil)-2-il-szulfonil]-karbamát.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók érmozgató képességgel és teljes vérvolumenű rendellenességekkel kapcsolatos kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, ilyenek a miokardiális infarktus és ennek következményei, a szívelégtelenség, a veseelégtelenség, az angina pectoris, a hiperaldoszteronizmus, az artériás magas vérnyomás és ennek következményei. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk zöldhályog, érelmeszesesedés, a zsigeri görcsök különböző típusai kezelésére és idegsejti védőanyagokként, valamint érplasztikai műtétek után a kialakuló érszűkület megakadályozására.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen antihipertrófiás és antifibrotikus hatásúak a szívnél és az ér-

- 45 rendszerben. A készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók a kardiovaszkuláris rendellenességek megakadályozására, különösen a diabéteszhez kapcsolódó mikrokeringési rendellenességek kezelésére.

A készítmények alkalmazhatók a gyomor-bél-rendszer rendellenességeinek és nőgyógyászati rendellenességeknek a kezelésére, különösen méh ellazulásának az elérésére.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók emlékezeti rendellenességek, észlelési rendellenességek és a szorongás kezelésére is.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy, előzőekben definiált vegyületet tartalmaznak hatóanyagként.

A találmány szerinti (l_B) általános képletű termékek nem csak az angiotenzin II AT! receptorral, hanem az AT₂ receptorral szemben is affinitást mutatnak.

Ezért találmányunk tárgyát képezi különösen az előzőekben definiált (l_B) általános képletű vegyületeknek az angiotenzin II ΑΪ! és/vagy AT₂ receptorok abnormális stimulálása következtében fellépő betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása.

A (I), (Ia) ®s (l_B) általános képletű vegyületek tehát mind az AT! receptorokkal, mind az AT₂ receptorokkal szemben affinitást mutatnak, és előnyük, hogy egyszerre blokkolják ezt a két receptort, és megnövelik a hatásosságot, illetve a védőhatást a megfelelő szervekbe, különösen a szívbe, a véredényekbe, a vesébe történő adagolás során, ugyanakkor több indikációs területen alkalmazhatók, különösen a nem• · • · · · • · ·

- 46 kardiovaszkuláris szervekben, így például az urogenitális szervekben.

Mivel a angiotenzin II cirkuláló mennyisége a retrokontroll jelenség következtében megnő az AT, receptor blokkolása következtében, az AT₂ receptor egyidejű blokkolása jobb hosszantartó hatást tesz lehetővé, különösen az artériás magas vérnyomás kezelésében és a szív vagy érrendszeri hipertrófia megakadályozásában, valamint a célszervekben kialakuló fibrózis megakadályozásában.

Az AT, és AT₂ receptorokkal szemben affinitást mutató termékek ugyancsak jobb kognitív tulajdonságúak.

Találmányunk tárgyát képezi ennek megfelelően az (I), (l_A) és(l_B) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása az artériás magas vérnyomás, a szívelégtelenség és az érplasztikai műtétek után fellépő érszűkület kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgyát képezi különösen az (I), (l_A), és (l_B) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgyát képezi az (I), (l_A), és (l_B) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása diabétesszel kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek megakadályozására és kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk bukkálisan, rektálisan, parenterálisan vagy lokálisan, így topikusan a bőrön vagy a nyálkahártyán vagy intravénás vagy intramuszku• · · ·

- 47 ··· láris úton injekcióval.

A készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, és a gyógyszeriparban szokásos kialakításúak, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, zselék és aeroszolok, és ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot a gyógyászati készítményeknél általánosan használt segédanyagokkal keverjük össze, ilyenek a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes és nemvizes hordozóanyagok, az állati és növényi eredetű zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, a különböző nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek és konzerválószerek.

Az alkalmazott terméktől függően a szokásos adag a kezelt betegnél például 1-100 mg/nap felnőtt esetén orális adagolásnál.

A következő nem-korlátozó példák találmányunkat szemléltetik.

1. előállítási példa

Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

4’-[(2-Butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

a) 2-Butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol

760 mg etil-2-n-butil-4-(metil-tio)-imidazol-5-karboxilátot, • · · ·

- 48 amelyet az EP 0 465 368 szerint állítottunk elő, beviszünk 15 cm³ NaOH-oldatba (2n). A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 24 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 cm³ vízzel hígítjuk, 3 x 20 cm³ CH₂CI₂-vel extraháljuk, 20 cm³ vízzel mossuk és szárítjuk. így 535 mg kívánt terméket kapunk.

Op.: 64 °C.

IR spektrum (CHCI₃)

C = O kötés hiányzik = C-NH 3452 cm'¹ konjugált rendszer 1596-1502 cm'¹

b) 4’-[2-Butil-4-(metiI-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(1 ,r-bifenil)-2-szulfonamid g de-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazolt feloldunk 120 cm³

THF-ben. A kapott narancssárga színű oldathoz lassan hozzáadjuk 1,55 g nátrium-hidridnek olajban készített 50 %-os diszperzióját. A hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd beviszünk 14 g 4’-(bróm-metil)-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot. A reakcióelegyet a gázfejlődés befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, ez mintegy 3 óra, majd a reakcióelegyet felveszük vízben, etil-acetáttal extraháljuk, a kapott reakcióelegyet szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva kromatográfiásan elválasztjuk, izoéterrel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 9,35 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

Op.: 148 °C.

• · · ·

- 49 IR spektrum: CHCI₃ =C-NH- kötés hiányzik

-SO₂-N=C-N<^ 1627 cm'¹ aromás, heteroaromás 1593-1564-1516-1500 cm

B lépés:

4’-[5-bróm-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid

10,4 g A lépés szerinti terméket feloldunk 450 cm³ CH₂CI₂-ben és az oldathoz hozzáadunk 3,9 g N-bróm-szukcinimidet.

A reakcióelegyet mintegy 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel és sós vízzel mossuk, dekantáljuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban 50 °C hőmérsékleten lepároljuk. Izoéterrel történő elegyítés, szűrés és szárítás után 11,8 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

Op.: 158 °C.

IR spektrum: CHCI₃ -N=CH-N^ aromás és heteroaromás

Mikroanalízis:

1628 cm

1592-1546 cm'¹

Br számított (%): kapott (%) :

14,54

14,4-14,7 • · · • · ·

- 50 C lépés:

Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát

11,8 g B lépés szerinti terméket feloldunk 160 cm³ THFben. A kapott oldathoz hozzáadunk 17,5 cm³, éterben készített 1 m izopropil-magnézium-klorid-oldatot úgy, hogy a hőmérsékletet nem hagyjuk 25 °C fölé emelkedni. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd lassan hozzáadunk 4 cm³ etil-piruvátot. A keverést még mintegy 1 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd beadagolunk 1 cm³ etil-piruvátot és a keverést ismét mintegy 1 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet felvesszük 200 cm³ 10 %-os NH₄CI-oldatban, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk, mintegy 200 cm³ térfogatra bepároljuk, szűrjük, és a kapott kristályokat szárítjuk. így 6 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

Op.: 208-210 °C.

IR spektrum: CHCI₃ Komplex OH C=O

C = N

3530 cm

1722 cm

1626 cm

Heterociklusos + aromás 1565, 1518 cm

UV spektrum:

1) EtOH-ban infl. 274 nm ε = 3100 infl. 231 nm ε = 23000 • · · ·

- 51 2) EtOH/HCI n/10 elegyében infl. 238 nm ε = 30000 infl. 273 nm ε = 3400

2. előállítási példa

Etil-2-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

4,5-Dibróm-2-metil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1 H-imidazol

A terméket két egymást követő reakcióban állítjuk elő.

1) A 2-metil-imidazol védése

6,8 g 2-metil-imidazolt feloldunk 250 cm³ THF-ben, és kis részletekben hozzáadunk a kapott oldathoz 4 g 50 %-os olajos nátrium-hidridet. A reakció exoterm. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegybe becsepegtetünk 17,5 cm³ SEM-kloridot. A kapott reakcióelegyet mintegy 20 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten, a feleslegben lévő nátrium-hidridet 20 % vizet tartalmazó THF adagolásával hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban és vízzel mossuk. A kapott szerves fázist összegyűjtjük és szárítjuk. így sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként CH₂CI₂/metanol (90:10) elegyét használva. így 14 g védett terméket kapunk.

• · · · • · ·

- 52 ·· Λ

2) Brómozás

Az előzőek szerint kapott védett terméket feloldjuk 250 cm³ CH₂CI₂-ben. A kapott oldathoz kis részletekben hozzáadunk 25 g N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kiadós mennyiségű vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 13,4 g kívánt terméket (homogén sárga olaj) kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH- kötés nincs jelen

Konjugált rendszer 1520 cm'¹

-SiI 1253 cm’¹

862 cm’¹ 840 cm’¹

B lépés

Etil-2-metil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát g A lépés szerinti terméket feloldunk 20 cm³ vízmentes THF-ben vízmentes légkörben. A kapott oldatot ezután lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és a hőmérsékletnek -78 °C-on történő tartása közben hozzáadunk 5,6 cm³ 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A kapott reakcióelegyet mintegy 10 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcíóelegybe beviszünk 0,76 cm³ dimetil-diszulfidot, majd a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 °C-ra emelkedni, és a keverést mintegy 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és mint az előzőekben, • · · ·

- 53 ··· hozzáadunk 5,5 cm³ 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet mintegy 10 percig keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd egyszerre beadagolunk 5,5 cm³ dietil-oxalátot. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd jéghideg vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk, így barna olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (50:50) elegyét használva. így 1,63 g kívánt terméket (olaj) kapunk.

IR spektrum: CHC1₃

C=O 1738-1673 cm’

Konjugált rendszer 1538 cm'¹

-Si1502 cm

C lépés:

Etil-2-metil-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát

1,6 g B lépés szerinti terméket feloldunk 30 cm³ CH₂CI₂ben és az oldathoz hozzáadunk 10 cm³ trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ezután mintegy 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 920 mg kívánt terméket (sárga olaj) kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.

IR spektrum: CHC1₃ = C-NH 3415 cm'¹

- 54 C=O

1716-1633 cm

Konjugált rendszer

1530-1502 cm

D lépés:

Etil-2-metil-4-(metil-tio)-1{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

880 mg C lépés szerinti terméket feloldunk 10 cm³ vízmentes DMF-ben, és a kapott oldathoz egymás után hozzáadunk 800 mg kálium-karbonátot, majd 2,2 g 4’-(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot.

A reakcióelegyet mintegy 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott sárga szuszpenziót vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így sárga gyantát kapunk, amelyet szilikagélen tisztítunk, eluálószerként etil-aceátot használva. így 1,17 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH kötés hiányzik

C=O észter 1735 cm'¹ másik C=O 1629 cm'¹ (F) aromás

1750 cm'¹ heteroatom

1516 cm'¹

- 55 3. előállítási példa

Etil-1 -[(2’-(ami no-szulfonil )-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-4-(metil-tio)-alfa-oxo-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

4,3-Dibróm-2-propil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-1 Himidazol

Az eljárást a 2. előállítási példa példa A lépése szerint folytatjuk le, 2-metil-1 H-imidazol helyett 2-propil-1 H-imidazol-t használva. A kívánt terméket két egymást követő reakcióban állítjuk elő.

1) A 2-propil-imidazol védése g 2-propil-imidazolt feloldunk 500 cm³ THF-ben és kis részletekben hozzáadunk 12,5 g 50 %-os olajos nátrium-hidridet. A kapott reakcióelegyhez 53 cm³ SEM-kloridot adunk, majd hidrolízist folytatunk le 20 % vizet tartalmazó THF-fel. így 57,3 g védett terméket kapunk.

2) Brómozás

Az előzőek szerint kapott védett terméket feloldjuk 500 cm³ CH₂CI₂-ben. A kapott oldathoz 93,5 g N-brómszukcinimidet adunk, így 93,7 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH- kötés nincs jelen konjugált rendszer 1520 cm'¹

-Si- 1253 cm'¹

I 862 cm'¹ • · · • ··

- 56 840 cm ¹

B lépés:

Etil-2-n-propil-1-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil}-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát

36,7 g A lépés szerinti terméket beviszünk vízmentes légkörben 200 cm³ THF-be, és a kapott reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 63,7 cm³ 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot, majd 8,62 cm³ dimetil-diszulfidot, és ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten az előzőekkel azonos módon hozzáadunk 63,7 cm³ 1,5 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot, majd 55 cm³ etil-oxalátot. így 11,75 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

C=O 1737-1672 cm'¹ konjugált rendszer

1527 cm'¹

-Si1501 cm

C lépés:

Etil-2-n-propil-5-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-4-acetát Az eljárást a 2. előállítási példa C lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 11 g B lépés szerinti terméket 200 cm³ CH₂CI₂-ben és 40 cm³ trifluor-ecetsavat használva, így 7,15 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH 3413 cm'¹

- 57 C=O 1714-1633 cm konjugált rendszer 1524-1492 cm'¹

D lépés:

Éti l-2-n-propil-4-( metil-tio)-1 -{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1, r-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

Az eljárást a 2. előállítási példa D lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 7 g C lépés szerinti terméket, 100 cm³ DMF-ben és 7,5 g kálium-karbonátot és 15,6 g 4’-(bróm-metil)-N-[(dimetil-amino)-metilén]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamidot használva. így 7,83 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH hiányzik

C=O észter 1735 cm'¹ másik C=O 1630 cm'¹ (F)

C = N

E lépés:

Etil-1-[2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-2-propil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

Az eljárást a 2. példa A lépése szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 7,8 g D lépés szerinti terméket 100 cm³ etanolban és 30 cm³ tömény sósav-oldatot használva, így 3,6 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

-NH₂ 3443-3343 cm'¹

1734-1627 cm'¹

C=O

- 58 1593 cm

1565 cm

1542 cm aromás heteroatom NH₂ def.

4. előállítási példa

S-metil-1-[(2’-(amíno-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil )-4-il-me ti l]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-etán-tioát

A lépés:

4’-[(2-Butil-5-(metil-szulfinil-acetil)-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-1 -il-metil]-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid

Először a DMSO anionját állítjuk elő 3,36 g 50 %-os olajos nátrium-hidrid bevezetésével. Az NaH olajtartalmát három egymást követő, pentánnal végzett mosással, majd ezt követő szárítással eltávolítottuk, és a kapott anyaghoz hozzáadunk 70 cm³ vízmentes dimetil-szulfoxidot, és a reakcióelegyet 75 °C hőmérsékleten melegítjük mintegy 1 órán át. A hőmérsékletet ezután 0 °C-ra csökkentjük, majd az így kapott DMSO-aniont, 70 cm³ vízmentes THF-et és 9,5 g etil-2butil-1 -{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilá-tot, amelyet az EP 0 503 162 szerint állítottuk elő, 70 cm³ vízmentes THF-ben oldva. A kapott reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és mintegy fél órán át keverjük. az így kapott reakcióelegyet 400 cm³ vízbe öntjük. A kapott oldatot 2 n HCI-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk, majd 4 x 200 cm³ metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist 4 x 100 cm³ desztillált vízzel mossuk. A szerves fá• ·

- 59 zist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék tisztítá-

sát szilikagélen végezzük,	eluálószerként CH2CI2/metanol
(9:1) elegyét használva, így 7,	5 g kívánt terméket kapunk.
IR spektrum CHCk-ban
SO2N=-N<^ hiányzik
nh2	3440-3340 cm'1
C=O	1628 cm'1
aromás	1545-1525-1495 cm'1
+
heterociklusos
SO2	1345-1165 cm'1
SO	1050 cm'1

B lépés:

4’-[5-(bróm-metil-szulfinil-acetil)-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil]-(1,1’-bifenil)-2-szulfonamid g A lépés szerinti terméket és 530 mg K₂CO₃-mat beviszünk reakcióedénybe. Ezután beadagolunk 10 cm³ vízmentes CH2CI2-t, és a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be, majd hozzácsepegtetjük 342 mg N-bróm-szukcinimidnek minimális mennyiségű vízmentes CH2CI2-ben készített oldatát. A kapott reakcióelegyhez 100 cm³ CH2CI₂-t adunk, és a szerves fázist 3 x 200 cm³ desztillált vízzel és 1 x 100 cm³ telített NaCI-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 1,09 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum CHCI₃-ban

NH₂ 3440-3344 cm’¹

1634 cm'¹ >=O

- 60 ···· »· *··· konjugált rendszer 1542-1 520 cm'¹ + aromás + NH₂

C lépés:

S-Metil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-2-propil-1 H-imidazol-5-etán-tioát

6,8 g B lépés szerinti terméket feloldunk 60 cm³, 25 cm³ TFH-t és 75 cm³ CH₂CI₂-t tartalmazó elegyben, és a metilén-klorid visszafolyatási hőmérsékletén a reakcióelegyet mintegy 5 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet telített NaHCO₃-oldattal történő kezeléssel pH = 5-6 értékre semlegesítjük, majd 2 x 200 cm³ etil-acetáttal extraháljuk, 1 x 100 cm³ telített NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A reakcióelegy tisztítását szilikagélen végezzük eluálószerként AcOEt/ciklohexán (5:5) elegyét használva. így 2,7 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum CHCI₃-ban

NH₂ 3445-3350 cm'¹ >=O 1670-1614 cm'¹ aromás 1542 cm'¹ - 1518 cm'¹ + heteroaromás + NH₂ dif.

• · * · • ·· ·

- 61 A lépés:

Etil-ciano-[(1-oxo-butil)-amino]-acetát g etil-(hidroxi-imino)-ciano-acetátot, 40 cm³ tetrahidrofuránt, 11,5 cm³ vajsavanhidridet és 2,5 g platinát összekeverünk, és az elegyet hidrogénlégkörben telítődésig keverjük. Szűrés és 5 x 15 cm³ etil-éterrel történő átöblítés után az étert lepároljuk, kis részletekben hozzáadunk 200 cm³ G oldatot, majd az elegyet elválasztjuk, 3 x 10 cm³ G oldattal mossuk, és mintegy 75 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott terméket mintegy 10 cm³ térfogatra pároljuk be, hozzáadunk 50 cm³ G oldatot, és az egészet 30 percig kristályosítjuk szobahőmérsékleten, majd elválasztjuk, 3x3 cm³ G oldattal mossuk, és mintegy 75 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 5,73 g kívánt terméket kapunk.

Op.: 110 °C.

Átkristályosítás analízis céljára:

540 mg előzőek szerint kapott terméket feloldunk 50 cm³ izopropil-éterben visszafolyatás közben, majd az elegyet szűrjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot mintegy 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 440 mg kívánt terméket kapunk.

Op.: 110 °C.

Mikroanalízis a C₉H₁₄N₂O₃ összeképlet alapján = 198,22 számított (%) kapott (%)

C

54,53

54,5

H

7,12

7,2

1,13

14,0

24,22

- 62 IR spektrum CHCI₃

=C-NH	-3430	cm'1
-C^N	-2245	cm'1
C=O	1758	„ -1 cm	észter
	1692	cm'1	amid
amid II	1492	cm'1

B lépés:

Etil-3-amino-2-[(1 -oxo-buti l)-a mino]-3-(metil-tio)-2-propenoát

1,4 ml trietil-amint hozzáadunk 20 g A lépés szerint előállított nitrilnek 400 ml etanolban készített oldatához, és a reakcióelegyet lehűtjük mintegy -10 °C hőmérsékletre, és átbuborékoltatással beviszünk 22 g metil-merkaptánt. A reakcióelegyet mintegy 72 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A feleslegben lévő metán-tiolt eltávolítjuk, az etanolt lepároljuk, a visszamaradó anyagot G benzinnel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. így 24,3 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

Op._K115:120-124 °C

Mikroanalízis a C₁₀H₁₈N₂O₃S összegképlet alapján =

246,33

	C	H	N	S	O
számított (%)	48,76	7,37	11,37	13,02	19,49
kapott (%)	48,6	7,5	11,4	12,6	-

IR spektrum CHCI₃ =C-NH₂ 3500, 3412 cm'

3365,3275 cm'¹ =C-NH

C=O komplex

C=C és NH₂ def.

amid II

UV spektrum EtOH-ban max 220 nm ε = 5500 max 291-292 ε = 19400

1665 cm

1592 cm

1488 cm

C lépés:

Etil-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát

12,9 g 4-(dimetil-amino)-piridinnek 90 cm³ metilén-kloridban készített oldatát hozzáadjuk 20,1 g foszfor-pentakloridnak 300 cm³ metilén-kloridban készített, mintegy -70 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy további 15 percen keresztül mintegy -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 12 g B lépés szerinti terméknek 120 cm³ metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk mintegy 22 órán át. A kapott reakcióelegyet 2,5 liter víz/jég elegybe öntjük, és mintegy 60 g nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük. A keverést ismét mintegy 30 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet dekantáljuk, 500 cm³ CH₂CI₂-vel extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert mintegy 50 °C hőmérsékleten lepároljuk. A tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként CH₂CI₂/AcOEt (90:10) elegyét, majd CH₂CI₂/AcOEt (80:20) elegyét használva. Az oldószereket mintegy 50 °C hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó anyagot G benzénnel elke- 64 verjük, szűrjük és szárítjuk. így 7,4 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

θΡ·Κ95· 85 °C.

Mikroanalízis a	θ 1 0 hl 1 6 Ν2θ28	összegképlet alapján = 228,32
C H	N	S	O
Számított (%):	52,61	7,06	12,17	14,04	14,02
Kapott (%):	52,7	7,3	12,2	14,0

IR spektrum CHCI₃ =C-NH komplex C=) max. heterociklus

UV spektrum EtOH-ban

Max. 213-214 nm

Infl. 229 nm

Max. 286 nm

UV spektrum EtOH/HCI

3440-3260 cm'¹ -1672 cm ¹

1542-1498 cm'¹ ε = 14500 ε = 7200 ε = 12200 n/10 elegyében

Max. 238 nm ε = 6800

Max. 277 nm ε = 9600 alaphelyzetbe történő visszatérés -> max. 296 nm.

D lépés:

Etil-1 -{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil]-(1,1 -bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát

8,1 g C lépés szerinti terméket feloldunk 80 cm³ dimetil-formamidban és az oldathoz hozzáadunk 16,1 g 4’-(bróm-metil)-N-(dimetil-amino-metilén)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamidot

• · • · · ·

- 65 és 4,9 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 24 órán át. A DMF-et 50 °C hőmérsékleten lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, szűrjük, vízzel mossuk és mintegy 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott termékhez 240 cm³ AcOEt-et adunk, a reakcióelegyet mintegy 30 percig mintegy 50 °C hőmérsékleten keverjük, 160 cm³ hexánt adunk hozzá, szűrjük és szárítjuk.

így 14 g kívánt terméket (sz θΡ·Κ163^: 182 °C.

IR spektrum CHCI₃ =C-NH kötés hiányzik C=O

C = N heterociklusos

UV spektrum EtOH-ban

Infl. 230 nm ε max. 287 nm ε ntelen kristályos anyag) kapunk.

1690 cm'¹ 1628 cm'¹ 1504-1565 cm'¹

32000

15500

E lépés:

Etil-1 -[2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifeniI )-4- i I- metil ]-4-(metil-tio )-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát

11,2 g D lépés szerinti terméket összekeverünk 200 cm³ etanollal és 100 cm³ tömény sósav-oldattal. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk mintegy két órán át. Az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot 400 cm³ vízzel hígítjuk, keverés közben nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel és sós vízzel történő mosás, szárítás és szűrés után az oldószert mintegy 50 °C hőmérsék- 66 • · · · • ·· létén lepároljuk. A tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként AcOEt/hexán 60:40 arányú elegyét használva. így 9,3 g kívánt terméket (színtelen kristályos anyag) kapunk.

θΡ·κΐ35 ~ 130-132 °C.

IR spektrum CHCI₃ A kiindulási termék hiányzik

C=O

1689 cm

NH₂ 3444-3340 cm'^{1 *}

Konjugált rendszer + aromás 1618-1590-1560-1540-1508 cm

NH₂ def.

UV spektrum EtOH-ban

Infl. 210 nm	ε	= 45000
Infl. 234 nm	ε	= 17000
Max. 286 nm	ε	= 15000

1. példa

E ti I-1 - [2 ’-(a mi no-szu Ifo n i I)- (1,1 ’-b if en i l)-4-i I-meti I ]-2-b úti I -alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát

1,24 g 1. előállítási példa szerinti terméket, 30 cm³ 95 %os etanolt és 10 cm³ tömény sósav-oldatot összekeverünk. A kapott oldatot teljes átalakulásig visszafolyatás közben forraljuk, ez mintegy 2 óra. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, tömény nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk, a vizes fázist K₂CO₃-mal telítjük, AcOEt-tel extraháljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, ol• · · · · · · • · · * ··· · ··· · ··· ··· ·· ·

- 67 dószerként AcOEt-et használva. így 930 mg kívánt terméket (szalmasárga színtelen gyanta) kapunk.

IR spektrum CHCk
-SO2-N=CH-N<^	hiányzik
OH	~ 3520 cm'1 komplex
nh2	~ 3442 cm'1, ~ 3355 cm
C=O	1721 cm'1
aromás	1614 cm'1
heteroaromás	1592 cm'1
nh2	1565-1543-1517 cm’1
2. példa

Etil-2-butil-1 -{2’-[(etoxi-karbonil )-amino-szulfonil]-(1 , Γ-bifenil)-4-il-metil}-alfa-metilén-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5acetát

A lépés:

Etil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-m éti I ]-2-butil-alfa-m etilén-4-(metil-tio)-1 H-i mid atol-5-acetát

5,7 g 1. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 300 cm³ dioxánba, és az elegyhez hozzáadunk 30 cm³ tömény kénsav-oldatot. A kapott reakcióelegyet mintegy 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet felvesszük vízben és AcOEt-ben, majd tömény nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, K₂CO₃ adagolásával telítjük és AcOEt-tel extraháljuk. A kapott elegyet szilikagélen tisztítjuk eluálószerként AcOEt/CH₂CI₂ (60:40) elegyét használva, így

1,33 g kívánt terméket kapunk.

- 68 B lépés:

Etil-2-b util-1 -{2 [(etoxi-ka rbon i l)-a m ino-szu Ifon i I ]-(1,1 '-bifenil)-4-il-metil]-alfa-metilén-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát g A lépés szerinti terméket összekeverünk 15 cm³ dimetoxi-etánnal, 550 mg K2CO3-mal és 0,4 cm³ étil-klór-formiáttal. A kapott reakcióelegyet mintegy egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, vízzel hígítjuk, és AcOEt-tel extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként AcOEt/hexán (60:40) elegyét, majd 2 % MeOH-t tartalmazó CHCI3-at használva, így 720 mg kívánt terméket kapunk.

3. példa

2-Butil-a Ifa-meti lé n-4-(metil-tio)-1-{2’-[ (etoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif e nil)-4-il-m éti I]-1 H-i mid a zol-5-ecetsav

650 mg 2. példa szerinti terméket 10 cm³ dioxánban, 5 cm³ 2 n NaOH-oldattal keverünk szobahőmérsékleten 6 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a semleges frakciót AcOEt-tel extraháljuk, majd tömény sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk és AcOEt-tel extraháljuk. Az extraktumot először szilikagélen, eluálószerként CHCI₃/MeOH (80:20) elegyét használva tisztítjuk, majd az oldószert lepároljuk, majd izoéterrel elkeverjük, szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 200 mg savat kapunk, amelyet feloldunk 10 cm³ 2 n NaOH-oldatban, és az oldatot 10 cm³ vízzel hígítjuk. Szűrés után a vizes fázist éterrel mossuk, majd tömény HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk. A kapott reakcióele• · · · • · · · · ·

gyet AcOEt-tel extraháljuk, az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó terméket G benzinnel elkeverjük, a kapott elegyet szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 118 mg kívánt terméket kapunk.

Mikroanalízis a C₂₇H₃₁N₃O₆S2 összegképlet alapján = 557,69

	C	H	N	S
Számított (%)	58,15	5,60	7,53	11,50
Kapott (%)	57,8	5,7	7,7	11,9

4. példa

1-[(2’-(Amino-szulfonil)-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-4-(metil-tio)-alfa-metilén-l H-imidazol-5-ecetsav

A lépés:

- [(2’-(Amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-ecetsav

5,9 g 1. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 300 cm³ dioxánba, és az elegyhez hozzáadunk 30 cm³ 50 %-os kénsav-oldatot. A kapott reakcióelegyet mintegy 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és mintegy 3 órán át keverjük. A dioxánt lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, majd 20 % MeOH-t tartalmazó CHCI₃-mal extraháljuk. Szilikagélen történő tisztítás után eluálószerként CHCI₃/MeOH (80:20) elegyét eluálószerként használva 4,5 g kívánt tertméket kapunk.

• ·

- 70 B lépés:

- [2’-( Am i no-szu If ο n i l)-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-2-buti I-4-(metil-tio)-alfa-metilén-l H-imidazol-5-ecetsav g A lépés szerinti terméket beviszünk 50 cm³ dioxánba, és hozzáadunk 5 cm³ tömény kénsav-oldatot. A kapott reakcióelegyet mintegy 5 órán át melegítjük, vízzel és telített NaCI-oldattal hígítjuk, 20 % MeOH-t tartalmazó CHCI₃-mal extraháljuk. A tisztítást szilikagélen végezzük eluálószerként CHCI₃/MeOH (80:20) elegyét használva, így 595 mg kívánt tetrméket kapnk.

5. példa

2-Butil-alfa-metilén-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav (nátriumsó)

0,12 cm³ propil-izocianátot hozzáadunk 545 mg 4. példa szerinti terméknek és 310 mg K2CO3-nak 20 cm³ acetonban készített elegyéhez visszafolyatás közben, majd a kapott reakcióelegyet mintegy további 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az aceton egy részét lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, telített NaCI-oldat adagolása után tömény HCI-oldattal megsavanyítjuk, 20 % MeOH-t tartalmazó CHCI3-mal hígítjuk. A tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként CHCI₃/MeOH (80:20) elegyét használva, majd a kapott terméket feloldjuk 20 cm³ 2 n NaOH-oldatban, és keverés közben tömény HCI-oldat adagolásával pH = 1 értékre megsavanyítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kever- 71 jük mintegy 3 órán át, majd szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. így 190 mg kívánt terméket kapunk. Mikroanalízis C₂3H33N₄NaO₅S2 összegképlet alapján = 592,72

Számított (%) Kapott (%)

c	H	N	S
56,74	5,61	9,45	10,82
56,6	5,7	9,7	11,1

6. példa

Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b if en i I )-4-i l-meti I}-1 H-imidazol-5-acetát

138 mg K₂CO₃-at és 0,08 cm³ benzil-klór-formiátot hozzáadunk 265 mg 1. példa szerinti terméknek 4 cm³ dimetoxietánban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 30 percen át, vízzel hígítjuk, AcOEt-tel extraháljuk, és az extraktumot szilikagélen tisztítjuk eluálószerként CH₃/MeOH (95:5) elegyét használva. így 180 mg kívánt terméket kapunk.

7. példa

2-ΒυίίΙ-3ΐί3-Ι^ΓθχΙ-3ΐί3-ηηβίϊΙ-4-(ΓηβΰΙ-ίΐο)-1-{2’-[(ίβηΙΙ-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-meti l]-1 H-imidazol-5-ecetsav

311 mg 6. példa szerinti terméket beviszünk 10 cm³ MeOH-ba, hozzáadunk 10 cm³ 2 n NaOH-oldatot, és a kapott reakcióelegyet mintegy 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd tömény HCI-oldat adagolásával pH = 1 értékre megsavanyítjuk és 20 %

- 72 «···

MeOH-t tartalmazó CHCI₃-mal extraháljuk, majd bepároljuk. A kapott terméket ismét feloldjuk 10 cm³ 2 n nátrium-karbonát-oldatban és 15 cm³ vízben, majd az oldatot szűrjük, tömény HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk, szűrjük, vízzel és G benzinnel mossuk és szárítjuk. így 216 mg kívánt terméket kapunk.

Op.: 140-150 °C.

IR spektrum: Nujol

Komplex abszorpció OH/NH sávban

c=o aromás heteroaromás amid Mikroanalízis	a C32H35N3O	1744 cm'1 komplex 1620 cm'1 1591 cm'1 1500 cm'1 7S2 összegképlet alapján	= 637,
	C	H	N	S	O
Számított (%)	60,26	5,53	6,59	10,05	17,56
Kapott (%)	59,95	5,3	6,6	10,4

8. példa

Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

1,3 g 1. példa szerinti terméket beviszünk 40 cm³ acetonba, és hozzáadunk 680 mg kálium-karbonátot. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk 0,25 cm³ propil-izocianátot, és a visszafolyatást mintegy 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, acetonnal mossuk és az oldószert lepároljuk. A tisztítást szilikagélen vé• · · • ·

- 73 gezzük, eluálószerként CHCI₃/MeOH (98:2) elegyét használva. A visszamaradó anyagot elkeverjük izoéterrel, majd szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 170 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

OH	3510	cm
=C-NH	3403	cm
>=O	1707	cm
amid II	1615	cm
aromás	1603	cm
heteroaromás	1539	cm

komplex + kapcsolódó (F).

9. példa

2-Butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imid azol-5-ecetsav cm³ 2 n NaOH-oldatot hozzáadunk 582 mg 8. példa szerinti terméknek 10 cm³ MeOH-ban készített oldatához. A reakcióelegyet mintegy 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az MeOH-t vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, és a semleges frakciót AcOEt-tel extraháljuk. A vizes fázist szűrjük, majd tömény HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk, 20 % MeOH-t tartalmazó CHCI₃-mal extraháljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izoéterrel elkeverjük, szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Tisztítás céljából 420 mg terméket feloldunk 50 cm³ n nátrium-karbonát-oldatban keverés közben. A semleges frakciót éterrel extraháljuk, a vizes fázist szűrjük és tömény HCI-oldat- 74 nak keverés közben történő lassú adagolásával megsavanyítjuk. A keverést további mintegy 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, vízzel és G benzinnel mossuk és szárítjuk. így 170 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum:

nagyon komplex OH-sáv

=C-NH	3400	cm'1
C=O	1753	- 1705 - 1632 cm
aromás	1592	cm'1
heteroaromás	1551	cm'1 (F)
amid II	1504	cm'1

UV spektrum:

EtOH-ban M = 588,75 max. 268 nm ε = 3100 max 276 cm ε = 2800

Infl. 215, 236 nm

10. példa

Etil-2-butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

500 mg 1. példa szerinti terméket beviszünk 15 cm³ acetonba és hozzáadunk 260 mg kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és beviszünk 0,13 cm³ benzil-izocianátot. A visszafolyatást további órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen CHCI₃/MeOH

- 75 (98:2) elegyét eluálószerként alkalmazva tisztítjuk. így 590 mg kívánt terméket kapunk.

11. példa

2-Butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2^,-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-meti I}-1 H-imidazol-5-ecetsav cm³ 2 n nátrium-karbonát-oldatot hozzáadunk 590 mg

10. példa szerinti terméknek 10 cm³ metanolban készített oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 1 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, és 20 % MeOH-t tartalmazó CHCI3-mal extraháljuk. Tisztítás céljából a kapott terméket feloldjuk 20 cm³ 2 n NaOH-oldatban és 30 cm³ vízben, éterrel extraháljuk, a vizes fázist szűrjük, majd keverés közben tömény sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk. Szűrés, vizes mosás és szárítás után 444 mg kívánt terméket kapunk. Opk.: 158-160 °C.

Mikroanalízis a C₃2H₃₆N₄O6S₂ összegképlet alapján = 636,79

	C	H	N	S
Számított (%)	60,36	5,70	8,80	10,07
Kapott (%)	60,2	5,5	8,6	10,2

12. példa

Etil-2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1_ir-bifenil)-4-il-metil}-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(m etil-tio )-1 H-imidazol-5-acetát

178 mg 1. példa szerinti terméket beviszünk 10 cm³

- 76 acetonba és hozzáadunk 46 mg kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd beadagolunk 47 mg ciklohexil-metil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk mintegy egy órán át, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Szilikagélen végzett tisztítás után eluálószerként AcOEt/hexán (60:40), majd CHCI₃/MeOH (95:5) elegyét használva. így 200 mg kívánt terméket kapunk.

13. példa

2-Butil-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfo nil]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-ecetsav

200 mg 12. példa szerinti terméket beviszünk 2 cm³ etanolba és hozzáadunk 0,2 cm³ 6 n KOH-oldatot, és az egész reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 48 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk és tömény sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Tisztítás céljából a visszamaradó anyagot feloldjuk 60 cm³ 2 n NaOH-oldatban és 9 cm³ vízben. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, a vizes fázist szűrjük, majd tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 129 mg kívánt terméket kapunk.

Mikroanalízis a C₃₂H₄₂N₄O₆S₂ összegképlet alapján = 642,84

	C	H	N	S
Számított (%)	59,79	6,59	8,72	9,98
Kapott (%)	59,3	6,5	8,7	9,9

- 77 • * ·· ♦ *

14. példa

Etil-1-[2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil]-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

Etil-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(dimetil-amino-metilén)-amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

1,1 g 2. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 20 cm³ THF-be, majd lassan beadagolunk 2,4 cm³ metil-magnézium-kloridot, és az elegyet mintegy egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez telített NH₄CI-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát + 5 % etanol elegyét használva, így 770 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

OH

C=O

C = N aromás heteroaromás

3520 cm 1725 cm'¹ 1624 cm'¹ 1592 - 1564 cm'¹ 1531 - 1517 cm'¹

B lépés:

Éti 1-1 -[2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-bifen i I )-4-i I-metil ]-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetát

750 mg A lépés szerinti terméket beviszünk etanol/HCI (20 cm³-5 cm³) elegybe, és a reakcióelegyet mintegy 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet ···· »·»·

- 78 ··· bepároljuk, a visszamaradó terméket felvesszük jéghideg vízben és NH₄OH adagolásával meglúgosítjuk, majd elválasztjuk, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 540 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHC1₃

-N=CHNH₂

OH

C=O aromás heteroaromás NH₂- def.

hiányzik 3445-3440 cm'¹ 3515 cm'¹ 1722 cm'¹ 1591 - 1563 cm'¹ 1530 - 1517 cm'¹

15. példa

N-(fenil-metil)-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-2-dimetil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-acetamid

500 mg 14. példa szerinti terméket beviszünk 20 cm³ acetonba, és hozzáadunk 282 mg kálium-karbonátot, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez 0,15 cm³ benzil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet ezután keverés és visszafolyatás közben forraljuk mintegy 3 órán át. Elválasztás és etil-acetáttal történő mosás után a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként CH₂CI₂/metanol (95:5) elegyét használva, majd a kapott termékhez 20 cm³ etanolt adunk, 2x5 cm³ etanollal mossuk, majd szárítjuk. A kapott • · · ·

- 79 terméket feloldjuk 10 cm³ etanol és 10 cm³ 2 n NaOH-oldat elegyében, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Az így kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-foszfát adagolásával meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott terméket szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként CH^C^/metanol (90:10) elegyét használva, majd a kapott terméket elkeverjük 5 cm³ forró etanollal, elválasztjuk, és 5 cm³etanollal mossuk. így 144 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk. Op.: 220 °C.

IR spektrum: Nujol

Komplex abszorpciók OH/NH sáv

C=O aromás heteroaromás amid II

1711 - 1645 cm'¹ 1592 - 1547 cm'¹ 1518 - 1493 cm'¹

16. példa

Etil-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfoni 1)-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

Etil-1 - [2’-(amino-szulfonil)-(1,1 ’-b if en i I )-4-i I-m e ti I ]-2-meti I-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

4,8 g 2. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 50 cm³ etanol és 30 cm³ tömény sósav-oldat elegyébe. A kapott reakcióelegyet mintegy 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a • · ·

- 80 visszamaradó anyagot felveszük jéghideg vízben. A kapott elegyet mintegy 8 pH-érték eléréséig NH₄OH adagolásával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,4 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum CHCI₃

-NH₂ 3443-3343 cm'¹

C=O 1734-1627 cm'¹ aromás 1593 cm'¹ heteroatom 1565 cm'¹

NH₂ 1542 cm'¹

B lépés:

Éti l-2-metil-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(feni l-metil-a minő-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-oxo-1 H-imidazol-5-acetát

0,8 g A lépés szerinti terméket beviszünk 25 cm³ acetonba, és hozzáadunk 475 mg kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és becsepegtetünk 0,2 cm³ benzil-izocianátot, majd azonos körülmények között mintegy egy órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, majd nátrium-hidrogén-foszfát adagolásával megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel, majd szárítjuk. A tisztítást úgy végezzük, hogy a terméket 10 cm³ izopropanol és 20cm³ izopropil-éter elegyében keverjük el, • · · · • · ·

- 81 majd elválasztjuk, 2 x 25 cm³ izopropil-éterrel mossuk, így 480 mg kívánt terméket (sárga szilárd anyag) kapunk.

Op.: 130 °C.

IR spektrum: CHCI₃ SO₂NH₂ komplex -NH-C= C=O aromás heteroatom amid II hiányzik

3395-3375 cm'¹

1732-1714-1624 cm'¹ széles

1539 cm

1497 cm

C lépés:

Etil-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

455 mg B lépés szerinti terméket beviszünk 10 cm³ THFbe, majd hozzáadunk 1,25 cm³ metil-magnézium-kloridot, és a reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. A tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként CH₂CI₂/metanol (95:5) elegyét használva, így 270 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 110 °C.

IR spektrum: CHC1₃

-OH =C-NH

C=O aromás heteroatom

3515 cm'¹ + kapcsolódó 3395 cm'¹ 1713 cm’¹ komplex 1605 - 1592 cm'¹ 1562 - 1535 cm'¹ ···· · ·· ··«· • · · · · · ··· · ··· · ··· ··· · · ·

- 82 amid II 1498 cm'¹

17. példa

Alfa-2-dimetil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1H-imidazol-5-ecetsav

250 mg 16. példa szerinti terméket beviszünk NaOH/etanol (5 cm³ - 5 cm³) elegyébe, és az elegyet mintegy 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet vízbe Öntjük, 2 n HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk, és hozzáadunk 20 cm³ etil-acetátot. A reakcióelegyet mintegy 30 percen át keverjük mintegy 0 °C hőmérsékleten, alaposan mossuk vízzel, majd elkeverjük 2x10 cm³ forró etanollal, majd 10 cm³ izopropil-éterrel, és szárítjuk. így 165 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk. Op.: 245 °C.

IR spektrum: CHCI₃

OH/NH	3350	cm'1 +	általános abszorpció
C=O	1666	cm'1
COO' sáv	1625	„ -1 cm
aromás	1607	- 1580	cm'1
heteroatom	1560	- 1535	cm'1
amid II	1497	cm'1

18. példa

Etil-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

- 83 A lépés:

Etil-2-metil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif enil)-4-íl-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

A 16. példa B lépése szerint dolgozunk. 0,85 g 16. példa A lépése szerinti terméket beviszünk 15 cm³ acetonba, majd hozzáadunk 500 mg kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és hozzáadunk 0,17 cm³ n-propil-izocianátot, majd a reakcióelegyet mintegy egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, majd 2 n sósav-oldat adagolásával pH = 2 érték eléréséig megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyet elválasztjuk, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként CH₂CI₂ + 3 % metanol elegyét használva, így 380 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHC1₃ =C-NH

C=O

COO' sáv aromás amid II

3402-3378 cm’¹

1732 - 1716 - 1625 cm'¹

1625 cm'¹

1561 cm'¹

1540 cm'¹

B lépés:

Éti l-alfa-hidroxi-alfa-2-dimetil-4-(metil-tio)-1-{2'-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát

A 16. példa C lépése szerint dolgunk, kiindulási vegyület• · β

- 84 ként 350 mg A lépés szerinti terméket 10 cm³ THF-ben használva, amihez 1 cm³ metil-magnézium-kloridot adunk mintegy 10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet mintegy egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez telített NH₄CI-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként CH₂CI₂/metanol (95:5) elegyét használva, így 130 mg kívánt terméket kapunk.

19. példa alfa-2-Dimetil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-ecetsav

Az eljárást a 17. példa szerint folytatjuk le, 130 mg 18. példa szerinti terméket 15 cm³ n NaOH-oldatban használva, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-foszfát adagolásával megsavanyítjuk, elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel és szárítjuk. A tisztítást 5 cm³ etil-aceáttban történő elkeveréssel végezzük, így 70 mg terméket kapunk. Op.: 205 °C.

IR spektrum: Nujol komplex abszorpciók OH/HN sávban

C=O 1709 - 1667 - 1629 cm'¹ aromás 1575 - 1559 cm'¹ amid II

1550 - 1513 cm • · · · • ·

- 85 20. példa

Etil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

Etil-1-{2’-[(etoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1'-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-alfa-oxo-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát

3,3 g 3. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 60 cm³ dimetoxi-etanolba, amelyhez 1,81 g kálium-karbonátot, majd 1,25 cm³ etil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet mintegy 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, szűrjük, etil-aceáttal mossuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük CH₂CI₂-ben, alaposan mossuk vízzel, majd szárítjuk, gráfiásan végezzük, eluá elegyét használva, így 1,5 < IR spektrum: CHCI₃ =C-NH

C=O aromás heteroatom amid II

A tisztítást szilikagélen kromatolószerként CH₂CI₂/metanol (96:4) kívánt terméket kapunk.

3384 cm’¹ 1739 - 1626 cm'¹ 1564 cm'¹ 1516 cm'¹ 1480 cm'¹

B lépés:

Etil-1 -{2’-[(etoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifen il)-4il-metil}-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát • · · • · ·

- 86 1,3 g A lépés szerinti tertméket beviszünk 50 cm³ etanolba, az oldatot lehűtjük mintegy -20 °C/-25 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 90 mg nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet mintegy -20 °C hőmérsékleten keverjük mintegy 15 percen át. Az etanolt lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot felvesszük 100 cm³ jéghideg vízben, és hozzáadunk 50 cm³ etilacetátot. A szerves fázist bepároljuk, a kapott terméket elválasztjuk, alaposan mossuk, majd szárítjuk. Így 1,05 g kívánt terméket kapunk. Op.: 147 °C.

IR spektrum: CHCI₃

Konjugált keton hiányzik

OH	3590 - 3508	cm'1
-NH	3385 cm'1
+ általános abszorpció
C=O	1746 cm’1
aromás	1614 - 1590	cm'1
heterociklus	1560 - 1540	cm'1
amid	1538 - 1500	cm'1

C lépés:

Etil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifen il )-4-i l-m éti l}-2-p ro p i I-1 H-i mid azol-5-acetát g B lépés szerinti terméket beviszünk 30 cm³ toluolba, majd hozzáadunk 1 cm³ benzil-amint, és az egészet visszafolyatás közben forraljuk mintegy 30 percen át. A kapott reakcióelegyet szárítjuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és nátrium-hidrogén-foszfát adagolásával megsavanyít- 87 juk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. A tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként CH₂CI₂/etanol (96:4) elegyét használva, így 730 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

abszorpció OH	3500	cm'1
NH	3370	cm'1 komplex
C=O	1714	cm
konjugált rendszer	1664	- 1592 cm'1
aromás	1538	- 1502 cm'1

amid II

21. példa

1-{2’-[(Fenil-metil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-a Ifa-hid rox í-4-(metil-tio )-2-pro pi I-1 H-imidazol-5-ecetsav

400 mg 20. példa szerinti terméket beviszünk etanol/NaOH (5 cm¹ - 5 cm³) elegyébe, és a reakcióelegyet mintegy 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamardó terméket felvesszük vízben, és n HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk, majd elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel és szárítjuk. A visszamaradó anyag tisztítása céljából a terméket feloldjuk 25 cm³ etil-acetát és 25 cm³ etanol forró elegyében, majd az oldatot szűrjük, térfogatának 50 %-ára bepároljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Elválasztás és a csapadéknak egymás után 20 cm³ etil-acetáttal, majd 20 cm³ etanollal történő mosása és szárítás után 136 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 225 °C.

• · ·

- 88 IR spektrum: CHC1₃ abszorpció OH/NH

C=O 1672 - 1640 cm-1

22. példa

ΕίίΙ-1-{2’-[(οΐ^οΐΊβχιΙ-ηηβ1ίΙ-3πυηο^3^οηΐΙ)-3ηΉηο-5ζυΙfonil]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propii-1 H-imidazol-5-karboxilát

400 mg 5. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 5 ml vízmentes aceton és 236 mg kálium-karbonát elegyébe. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és hozzáadunk 200 μΐ ciklohexil-metil-izocianátot. A reakcióelegyet mintegy egy órán át keverjük forrás közben, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, telített, vizes NH₃CI-oldattal hidrolizáljuk, majd CH₂CI₂-vel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után a terméket minimális mennyiségű CH₂CI₂-ben történő feloldás után átkristályosítjuk, majd szűrjük és szárítjuk, így 420 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk.

NMR spektrum: CDCI₃

0,98 (t) CH₃

I

1,73 (m) CH₂

I

2,67 (t) CH₂-imidazol

0,7 - 1,8 (m)

2,61 (s) SMe

2,92 (t, d, kicserélés után) ···· · *· ··*· • · · * · * •·« « ·«· » • · · · · *·· ··· *» *

- 89 NH-CH₂

6,12 (t, mobil) 1,35 (t); 4,26 (q)	COOEt
6,55 (s)	NCH2ph
7,06 (2H) 7,35 (2H) 7,30 (dd) 7,52 (dt) 7,62 (dt) 8,16 (dd)

>=O

23. példa

N átrium-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát

380 mg 22. példa szerinti terméket beviszünk 8 ml etanolba és 5 ml 2 n NaOH-oldatba, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 48 órán át. Az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 10 ml vizet adunk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, szűrjük, 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, lassan pH = 2 értékig megsavanyítjuk. Mintegy 30 perc keverés után a kiváló csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 240 mg kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃

Sav az OH sávban =C-NH 3390 cm’¹

1705 - 1680 cm'¹

- 90 1606 cm

1545 cm

1517 cm «*«· · ·· ·~·« * · · » . » *·· · »·· r • · « · · «·· r·· ·» r aromás heteroatom amid il

24. példa

Etil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát g 5. előállítási példa szerinti terméket feloldunk 25 ml vízmentes acetonban, és az oldatot összekeverjük 1,2 g kálium-karbonáttal. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és hozzáadunk 740 μΙ benzil-izocianátot. Mintegy két óra keverés után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, telített, vizes NH₄CI-oldattal hidrolizáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás, éterből történő átkristályosítás és szűrés után 1,9 g kívánt terméket kapunk.

25. példa

4-(Metil-tio)-1-{2'-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

1,8 g 24. példa szerinti terméket bviszünk 10 ml etanol és 10 ml 2 n nátrium-karbonát-oldat elegyébe, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 36 órán át. Az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 25 ml vizet adunk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, majd szűrjük, 0 °C hőmérsékletre állítjuk be, 1 n HCI-oldat adagolásával lassan • · · · •·· * ··· « • · · ♦ · «·· ··· ·· 4

- 91 pH = 1,5 értékre állítjuk be. Szűrés és szárítás után 1,4 g kívánt terméket kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ Sav az OH sávban

=C-NH	3480	cm'1
>=O	1706	- 1690 cm'1 komplex
aromás	1539	cm'1
heteroaromás	1521	cm'1
amid II	1500	cm'1

26. példa

4’-[5-acetil-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1 -i I-metil ]-N-(propil-amino-karbonil)-(l ,1’-bifenil)-2-szulfonamid

A lépés:

4’-[2-Butil-5-(metil-szulfinil)-acetil)-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(propil-amino-karbonil)-(1,1 ’-b if en i I )-2-szulfonamid

3,52 g 50 %-osl olajos NaH-t beviszünk reakcióedénybe, és az NaH-t három egymást követően pentánnal végzett mosással az olajból eltávolítjuk. Ezután szárítjuk. Ezt követően 42 cm³ vízmentes DMSO-t adunk hozzá, és az elegyet 75 °C hőmérsékleten tartjuk mintegy egy órán át, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és a keletkezett DMSO-anionhoz hozzáadunk 40 cm³ vízmentes THF-et, majd becsepegtetjük 12 g 2-butil-H-(metil-tio)-1-{2'-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfoniI]-(1,1’-bifenil)-4-iI-metil}-1 H-imidazol-5-karboxilátnak 80 cm³ vízmentes THF-ben készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és mintegy egy • · · · • ·

- 92 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 400 cm³ desztillált vízbe öntjük, és 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk. Az így kapott reakcióelegyet 3 x 200 cm³ metilénkloriddal extraháljuk, és a szerves fázist 1 x 200 cm³ telített NH4CI-oldattal és 2 x 200 cm³ desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot eldörzsöljük izopropil-éterrel, majd szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként CH2CI₂/metanol (95:5) elegyét használva, így izoéterrel történő eldörzsölés után 8,93 g kívánt terméket (fehér por) kapunk.

Mikroanalízis

	C	H	N	S	O
Számított (%)	55,61	5,99	9,17	15,9	13,23
Kapott (%)	55,5	5,9	9,2	16,0	•

IR spektrum: CHC1₃

NH ~ 3370 cm'¹ kapcsolódó >=O 1710-1635 cm'¹

B lépés:

4’-[(5-acetil-2-butil-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-1-il-metil]-N-(propil-ami no-ka rboni 1)-(-1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid cm³ 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldatot és 650 mg elektrolitikus cinket hozzáadunk 1 g A lépés szerinti terméknek 35 cm³ etanolban készített oldatához. A kapott elegyet 24 órán át keverjük, majd szűrjük, bepároljuk, feloldjuk etil-acetátban, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen történő átvezetéssel tisztítjuk, • · ·

- 93 eluálószerként 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 711 mg kívánt terméket kapunk, op.: 176-177 °C. Mikroanalízis

	C	H	N	S
Számított (%)	59,75	6,31	10,32	11,82
Kapott (%)	59,6	6,3	10,1	11,7
IR spektrum: CHCk
NH	3402	és 3368	cm'1
>=O	1716	és 1632	cm'1

aromas + heteroaromás + amid II

1541 - 1493 cm’¹

27. példa

Etil-2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(difenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 b if e n i l)-4-i l-m, éti I}-1 H-imidazol-5-karboxilát

1,8 g EP 0 503 162 szerint előállított etil-2-butil-1 -{2’- [(etoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-( 1, r-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilátot és 1,16 g difenil-amino-metánt feloldunk 70 cm³ toluolban. A kapott reakcióelegyet mintegy 14 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, AcOEt-et adunk hozzá, a szerves fázist n HCI-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás, majd éterből történő kristályosítás és elválasztás után 0,8 g kívánt terméket kapunk. Op.: 125 °C.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH

3366 cm

- 94 >=Ο

1715-1689-1665 cm'¹

28. példa

Kálium-Z-butil-l-^’-tídifenil-metil-amino-karboniD-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ife n i l)-4-il-meti l}-4-(metí l-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát (kettős káliumsó) ml 99 %-os EtOH-t beviszünk 350 mg 27. pléda szerinti termékbe, majd becsepegtetünk 0,33 ml 6 n KOH-oldatot. A kapott elegyet mintegy 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, elválasztjuk, 2 x 2 ml 99 %-os EtOH-val mossuk. A kapott terméket 3,5 cm³ 96 %-os EtOH-ba visszük, mintegy 45 percig keverjük, a reakcióelegyet elválasztjuk, 2x1 cm³ 96 %-os EtOH-val, majd éterrel mossuk. 5 cm³ 96 %-os EtOH-ból forrón és hidegen történő átkristályosítás után 170 mg kívánt terméket kapunk. Op.: >260 °C.

IR spektrum:

Komplex abszorpció OH/NH sávban >=O 1600 cm’¹ aromás 1539 cm'¹ heteroatom 1517 cm'¹

1494 cm'¹

Mikroanalízis a C₃₆H₃₄K₂N₄O₅S₂H₂ összegképlet alapján

	C	H	N	S
Számított (%)	56,6	4,7	7,3	8,4
Kapott (%)	56,0	4,7	7,2	8,5

• · · ·

- 95 • · · · · · • · · · · · ··· · ··« · • · · *» · • · · ··· ·· ·

29. példa

Etil-2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(difenil-acetil)-amino-szulfonil]-(1 ,r-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karboxilát

225 mg difenil-acetil-kloridot és 119 mg DMAP-t hozzáadunk 365 mg EP 0 503 162 szerint előállított etil-1-[(2’-(amino-szulfonil)-(l ,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-butíl-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-karboxilátnak 10 ml toluolban készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 70 °C hőmérsékleten melegítjük mintegy 30 percen át, lehűtjük, felvesszük vízben, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 5 cm³ acetonitrilből, majd 7 cm³ forró és hideg acetonitrilből történő kristályosítás után 200 mg kívánt terméket kapunk. Op.: > 210 °C.

IR spektrum: CHC1₃

NH₂

NH

C=O aromás heterociklus amid II SO₂ hiányzik

3360 cm'¹ + kapcsolódó 1725 - 1680 cm'¹ (észter) 1613 - 1600 cm'¹ 1560 - 1508 cm'¹ 1496 - 1483 cm'¹ 1346 CM¹

30. példa

2-Buti 1-1 -{2’-[(difenil-acetil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b if e n il )-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav

500 mg 29. példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml MeOH-ban, és hozzáadunk 5 ml 2 n NaOH-oldatot. A reakcióelegyet mintegy 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a metanolt lepároljuk, a visszamaradó terméket felveszszük vízben, etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist megsavanyítjuk 2 n HCI-oldattal (pH = 1) és CH₂CI₂-vel extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 50 cm³ forró és hideg etanolból történő átkristályosítás után 340 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 205 °C.

IR spektrum: Nujol OH/NH sáv:

>=O aromás + heteroaromás

UV spektrum: EtOH-ban

Max. 384 nm

Infl. 213 241 max 3249 cm'¹ + általános abszorpció

1728 - 1645 cm

1584 - 1565 cm

1545 - 1510 - 1495 cm ε = 14400

31. példa

Etil-alfa-butil-alfa-hidroxi-4-[metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bife n il)-4-i I-meti l}-2-p rop il-1 H-imidazol-5-acetát

A lépés:

Etil-4-(metil-tio)-alfa-oxo-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifen i I )-4-i I - m éti l}-2 - pro p i I-1 H-imidazol-5-acetát

3,6 g 3. előállítási példa szerinti terméket beviszünk 50 cm³ acetonba, majd egyszerre beadagolunk 2 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és becsepegtetünk 1 cm³ benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott • · · · • · ·

- 97 reakcióelegyet 500 cm³ jéghideg vízbe öntjük, n sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk, a kapott reakcióelegyet elválasztjuk, alaposan mossuk vízzel, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A visszamaradó anyagot 50 cm³ izopropil-éterben történő eldörzsöléssel tisztítjuk, így 4,2 g terméket kapunk, amelyből 500 mg-ot 25 cm³ etanolból történő átkristályosítással tisztítunk, majd elválasztunk és szárítunk, így 300 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 188 °C.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH

C=O konjugált rendszer + aromás + amid II +

3375 cm¹ 1714 - 1621 cm’¹ 1537 cm'¹ 1495 cm’¹

B lépés:

Etil-alfa-butil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(fen il-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát

750 mg A lépés szerinti terméket beviszünk 50 cm³ vízmentes THF-be, és az elegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd becsepegetünk 2,8 cm³ n-butil-magnézium-kloridot, és a reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 0,1 n sósav-oldat adagolásával megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd szárítjuk. Sárga gyantát kapunk. Ezt szilikagélen két egymást követő kromatográfiás kezeléssel tisztítjuk, eluáló• · · « • e ·

- 98 szerként CH₂CI₂ + 2,5 % metanol elegyét használva, így 300 mg kívánt terméket kapunk. IR spektrum: CHCI₃

OH	3520	cm'1
NH	3408	cm'1
C=O	1714	cm'1
konjugált rendszer	1604	cm'1
aromás	1532	cm'1 (komplex, F)
amid II	1500	cm'1

32. példa

N átrium-alfa-butil-alfa-hidroxi-4-( metil-tio)-1-{2'-[(feni I-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1 ,Γ-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát

260 mg 31. példa szerinti terméket beviszünk 5 cm³ nátrium-karbonát és 20 cm³ etanol elegyébe, és az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 2 n HCI-oldat adagolásával megsavanyítjuk, etil-aceátttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként CH₂CI₂/metanol elegyét használva. További HPLC-s tisztítást végzünk szilikagélen, H₂O/metanol (60:40) elegyét eluálószerként használva, így 90 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 210 °C.

IR spektrum: Nujol komplex abszorpció OH/NH sávban

C=O 1610 cm'¹ (F)

1520 cm’¹ aromás

- 99 • · · · ··· · • · · · · ··· ··· ·· · heteroatom 1500 cm'¹ amid II

33. példa

4’-[(5-(1,2-Dihidroxi-etil)-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-1 -il-metil )]-N-(fenil-metil-amino-karboni 1)-(1,1 ’-bifen i I )-2-szulfonamid

500 mg 31. példa A lépése szerinti terméket feloldunk 10 cm³ THF-ben. A kapott oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 2 ml LiBH4-et 2 m THF-ben készített oldat formájában. A reakcióelegyet 3 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd beadagolunk 2 cm³ ecetsavat, és 20 cm³ vizet, majd az így kapott reakcióelegyet AcOEt-tel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás kezelés után eluálószerként CH2CI₂/MeOH (94:6) elegyét használva, majd izopropil-éterrel történő elkeverés után 75 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 140 °C.

34. példa alfa-Hidroxi-4-(metil-tio)-alfa-fenil-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonilj-(1,T-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-ecetsav

250 mg 31. példa A lépése szerinti terméket feloldunk 5 cm³ vizes THF-ben. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 430 μΙ 3 m, éterben készített PhMgBr-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 2 n HCI-oldattal hidrolizáljuk, AcOEt-tel extraháljuk, majd szárítjuk és száraz• · ♦

- 100 ra pároljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 5 cm³ etanol és 5 cm³ 2 n NaOH-oldat elegyében. A kapott elegyet egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 1 n HCI-oldattal megsavanyítjuk, szűrjük, a kiváló csapadékot vízzel, majd 5 cm³ AcOEt-tel és 5 cm³ izopropil-éterrel mossuk. így 67 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 170 °C.

=C-NH

35. példa

2-Butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karboxamid 600 mg 2-butil-H-(metil-tio)-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsavat beviszünk 15 ml toluolba, és hozzáadunk 600 μΙ tionil-kloridot. A kapott elegyet mintegy egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át mintegy 55 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó terméket felvesszük toluolban, és ismét bepároljuk. Szárítás után a visszamaradó anyagot felvesszük 15 ml dioxánban, és hozzáadunk 10 csepp NH₄OH-t (20 %-os). A kapott elegyet mintegy egy órán át keverjük, majd 1 n HCI-oldattal pH = 4 értékre megsavanyítjuk, CH₂CI₂-vel extraháljuk és szárítjuk. Szilikagélen végzett tisztítás után eluálószerként CH₂CI₂/AcOEt (50:50), majd AcOEt/CH₂CI₂/MeOH (50:50:5) elegyét használva, majd bepárlást követően 350 mg kívánt terméket (fehér szilárd anyag) kapunk.

IR spektrum: CHCI₃ =C-NH₂ 3383 - 3375 cm’¹

3315 cm'¹ • « ·

- 101 -

>=o		1710 - 1651 cm'1
aromás		1616 cm'1
heteroaromás		1584 cm1
amid II		1545 cm'1
nh2		1506 cm'1
Mikroanalízis: a	C26H33N5O4S	2 összegképlet alapján M=543
	C	H	N	S
Számított (%)	57,4	6,12	12,87	11,79
Kapott (%)	57,6	6,0	12,4	11,6
A következő	vegyületeket	a 23-25.	példában	leírtak sze-

rint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből.

36. példa

4-Bróm-1-{2’-[ (fenil-metil-amino-karbon il)-a mi no-szulfoni I] - (1,1 ’-b ifen i I )-4-iI-m etil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 128 °C. Rf = 0,34 (MeOH/CH₂CI₂ 20:80).

37. példa

4-Bróm-alfa-hidroxi-alfa-metil-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’ -bife n i I )-4-i I-m éti I}-2-pro p i I-1 H-imidazol-5-ecetsav

Op.: 153 °C. Rf = 0,46 (MeOH/CH₂CI₂ 20:80).

38. példa

4-(Butil-tio)-alfa-oxo-1-{2’-[(fenil-metil)-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-ecetsav • « ·

- 102 Op.: 192 °C. Rf = 0,36 (MeOH/CH₂CI₂ 20:80).

39. példa

4-( Buti l-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-a minő-szulfonil]-(1,1 ’-bife nil)-4-il-metil}-2-propi 1-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 197 °C.

40. példa

1- {2’-[(3-Ciklopentil-1-oxo-propil)-amino-szulfonil]-(1,1 -bifen i l)-4-i l-m éti l}-4-( meti l-tio)-2-p rop i I-1 H-i midazol-5-karbonsav

Op.: -190 °C. Rf = 0,4 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

41. példa alfa-H idroxi-alfa-metil-4-(meti l-tio)-1 -{2 '-[(fenil-meti I-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1'-bifenil)-4-il-metil}-2-p rop i 1-1 H-imidazol-5-acetamid-sav

Op.: 213-215 °C. Rf = 0,25 (CH₂CI₂/MeOH 9:1).

42. példa

2- Butil-4-(metil-tio)-1-{2’-([fenil-acetil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bife n i I )-4-il-m éti I}-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: - 175 °C.

43. példa

2-Butil-alfa-hidroxi-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-acetil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-5-imidazol···· · ♦· ···· • · · · · · ··· · ··· · • · · · · ··· ··· ·· ·

- 103 -ecetsav

Rf = o,4 (AcOEt/EtOH/H₂0 70:20:10).

44. példa

2-Etil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 164 °C. Rf # 0,6 (AcOEt/EtOH/H₂O 70:20:10).

45. példa

1-{2’-[(Ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]- (1,1 ’-b if e n i I) - 4 - i I-m e t i l}-4-(d if I u o r-m e t i I -1 i o) - 2 - p ro p i I -1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 125 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

46. példa

4-(Difi uor-metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbon il)-amino-szulfonil]-(1, 1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 150 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

47. példa

4-( Difi uor-metil-tio)-2-propi 1-1 -{2’-[(2-tien-2-il-etil-amino -ka rbon il)-a m i no-szu Ifon il]-( 1,1’-bifenil)-4-i I-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 130 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

- 104 • ··

48. példa

4-(Difluor-metil-tio)-1-{2'-[(2-fenil-etil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 '-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 118 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

49. példa

-<2’-{[(2-Klór-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfon il}-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(difluor-metÍI-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 134 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5)

50. példa

4-(Difluor-metil-tio)-2-propil-1-{2’-[(2-tienil-metil-amino-karbon il)-am i no-szulfonil]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 142 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

51. példa

-{2’-[(1,3-Benzodioxol-5-il-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(difluor-metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 124 °C. Rf = 0,1 =CH₂CI₂/MeOH 95:5).

52. példa

4-(Difluor-metil-tio)-1-{2’-[(1-naftil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen i l)-4-i l-meti l}-2-propil-1 H-imidazol• · · ·

- 105 -5-karbonsav

Op.: 144 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

53. példa

4-((Difluor-metil)-tio)-1-<2’-{[(3-fenil-propil)-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 108 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

54. példa

1-<2’-{[(2-Ciklopentil-etil)-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’ -bifenil)-4-il-metil>-4-(difluor-metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5 -karbonsav>

Op.: 118 °C. Rf = 0,2 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

55. példa

4-(Difluor-metil-tio)-1-<2’-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: 122 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

56. példa

-<2’-{[(2-Ciklohexen-1-il-etil)-amino-karbonil}-aminoszul-fonil}-(1,1’-bifenil)-4-il-metil>-4-(difluor-metil-tio)-2propil-1 H-imidazol-5-karbon sav

Op.: 114 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

- 106 ·· • ·* ·«·

57. példa

4-(Metil-tio)-1-<2’-{[(1-fenil-etil)-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-i l-meti l>-2-propil-1 H-imidazol-5-kai bonsav

Op.: 139 °C. Rf = 0,15 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

58. példa

1- {2’-[(Ciklohexil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1 , Γ-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbo sav

Op.: 150 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

59. példa

2- Butil-4-klór-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonilJ-( 1,1 ’-bifenil)-4-i I-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav Op.: ~ 135 °C.

60. példa

2-Butil-4-(difluor-metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5 -karbonsav

Rf = 0,4 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

61. példa

2-Butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-aminoszulfonil]-(1,1 ’-bifenil )-4-il-metil}-4-(difluor-meti l-tio)-1 Himidazol-5-karbonsav

Op.: 130 °C.

- 107 ·«·

62. példa

4-(Metil-tio)-1-{2’-[(fenil-amino-karbonil)-amlno-szulfonil] -(1 ,T-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav Rf = 0,55 (AcOEt/EtOH/H₂0 70:20:10).

63. példa

-<2’-{[(4-Metil-fenil)-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav

Rf = 0,70 (AcOEt/EtOH/H₂0 70:20:10).

64. példa

2-Etil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-alfa-fenil-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif e η i I )-4-i l-m etil}-1 H-imidazol-5-ecetsav

Op.: - 200 °C (bomlás). Rf # 0,25 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

65. példa

2-Butil-béta-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metH-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1H-imidazol-5-propionsav

Op.: - 190 °C. Rf # 0,1 =CH₂CI₂/MeOH 90:10).

66. példa

-{2’-[(Butoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il -metíl}-4-(metíl-tío)-2-propil-1 H-imidazol-5-karbonsav Op.: 202-204 °C. Rf = 0,30 (CHCI₃/MeOH 90:10).

- 108 ·»·· • ···» ·· * * · • · ·· · • · 1 9 *·· ·» »

67. példa

4-(Metil-tio)-2-propil-1-{2’-[(2-tienil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: ~ 140 °C. Rf = 0,1 (CH₂CI₂/MeOH 95:5).

68. példa

1-{2’-[(Ciklopentil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 b ifen i l)-4-i l-metil}-4-(m éti l-tio )-2 - p ro p il-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: ~ 190 °C. Rf = 0,4 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

A 28. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

69. példa

Kálium-1 -{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-etil-4-(meti l-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát (káliumsó)

Op.: > 260 °C. Rf # 0,33 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

Az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a savval vagy az észterrel és a megfelelő izocianáttal a következő vegyületeket:

70. példa

4’-(5-Formil-5-(metil-tio)-2-propil-[(1 H-imidazol)-1 -il-metil]-N-(fenil-metil-amino-karboni 1)-(1,1’-bifenil)-2-szul• ·

- 109 ··· · · • · · · · · · fonamid

Op.: 180 °C. Rf = 0,3 (CH₂CI₂/AcOEt 70:30).

71. példa

2-Butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,r-bifenil)-4-il-metil}-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-alfa-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-5-ecetsav

Rf = 0,45 (AcOEt/EtOH/H₂O 70:20:10).

72. példa

2-Butil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-5-ecetsav

Rf = 0,60 (AcOEt/EtOH/H₂O 70:20:10).

73. példa

2-Butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbon sav Op.: ~ 165 °C. Rf # 0,65 (AcOEt/EtOH/H₂O 70:20:10).

74. példa

2-Butil-alfa-hidroxi-5-(m éti l-tio)-1 -{2’-[(fen il-m etil-ami no-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-alfa-(trifluor-metil)-1 H-imidazol-4-ecetsav

Rf = 0,25 (AcOEt/EtOH/H₂O 70:20:10).

• · · ·

- 110 75. példa

2-Buti 1-1 -{(2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen i l)-4-iI-m éti l}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav

Op.: ~ 175 °C. Rf # 0,6 (CH₂CI₂/MeOH 80:20).

76. példa

E ti 1-1 -{2 ’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-am inoszu Ifon i l]-( 1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát

Op.: _r 104 °C. Rf = 0,30 (CHCI₃/MeOH 80:20).

A 26. példában leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő észterből és klór-formiátból a következő vegyületet:

77. példa

Éti 1-1 -{2’-[(butoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif enil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-2-propil-1 H-imidazol-5-karboxilát Rf = 0,40 (AcOEt/hexán 60:40).

A 20. példa B lépése szerint állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületek felhasználásával a következő vegyületeket:

78. példa

4’-{(2-Butil-5-[alfa-hidroxi-(1H-tetrazolil)-metil]-4-(metil-tio)-(1 H-imidazol)-1 - il-metil}-N-(fenil-metil-amino-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)-2-szulfonamid, nátrium-származék

Op.: 180 °C. Rf = 0,2 (CH₂CI₂/MeOH 80:20).

- 111 79. példa

Etil-3-(2-butil-1-{2’-[(propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1 ,r-bifenil)-4-il-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-propanoát

Op.: 135-136 °C.

A 31. példa B lépése vagy a 34. példa szerint állítjuk elő a megfelelő magnéziumvegyület és észter felhasználásával a következő vegyületeket:

80. példa

N átrium-alfa-etil-alfa-hidroxi-4-(m etil-tio)-1 -{2'-[(feni l-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2- propil-1 H-imidazol-5-acetát (nátriumsó)

Op.: 215 °C. Rf = 0,35 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

81. példa

Nátrium-alfa-hidroxi-alfa-hexil-4-(metil-tio)-1 -{2 ’-[ (f e n i I-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-acetát (nátriumsó)

Op.: ~ 190 °C. Rf = 0,35 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

82. példa

Nátrium-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-alfa-(fenil-metil)-1-{2’[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-acetát (nátriumsó)

Op.: 220 °C. Rf = 0,3 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

• · · ·

-11283. példa

Alfa-hidroxi-alfa-(1-metil-etil)-4-(metil-tio)-1 -{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil)-2-propil-1 H-imidazol-5-ecetsav

Op.: 180 °C. Rf = 0,36 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

84. példa

Alfa-etenil-alfa-hidroxi-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bif en i I )-4-il-metil}-2-propil-1 H-imidazol-5-ecetsav

Op.: 225 °C. Rf = 0,15 (CH₂CI₂/MeOH 90:10).

A megfelelő karbamátból állítjuk elő ciklopentil-metil-aminnal toluolban 100 °C hőmérsékleten a következő vegyületet:

85. példa

Etil-1-{2’-[(ciklopentil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfoni I]-(1,1 ’-b if e n i l)-4-i l-m éti l}-4-(m éti l-tio)-2-pro p i I-1 H-imidazol-5-karboxilát

Op.: ~ 163 °C. Rf = 0,5 (CH₂CI₂/AcOEt 80:20).

A megfelelő vegyületnek metanolban 2 órán át 50 °C hőmérsékleten 2 bar nyomáson végzett hidrogénezésével katalizátor jelenlétében állítjuk elő a következő vegyületet:

86. példa

2-Butil-alfa-metil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il-metil}-1 H-imida• · · · • · ·

- 113 zol-5-ecetsav

Rf = 0,30 (CHCI₃/MeOH 90:10).

87. példa

Gyógyászati készítmény

Tablettákat állítunk elő a következő összetétellel:

15. példa szerinti termék 50 mg

Tablettázási segédanyag 200 mg (A segédanyagok a következők: laktóz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát).

Farmakológiai eredmények

1. Angiotenzin II A^ receptoron végzett vizsgálat

Patkánymájból nyert friss membránkészítményt használunk. A szöveteket politron berendezésben 7,4 pH-értékű 50 mmól trisz-pufferben őröljük, majd háromszor 30 000 g-nél 15 percig centrifugáljuk és közben a pelleteket 7,4 pH-értékű trisz-pufferben felvesszük.

Az utoljára kapott pelleteket inkubációs pufferben (20 mmól trisz, 135 mmól NaCl, 10 mmól KCI, 5 mmól glükóz, 135 mmól MgCI₂, 0,3 mmól PMSF, 0,1 mmól bacitracin, 0,1 % lizozim) szuszpendáljuk.

ml-es alikvot részeket üvegcsövekben szétosztunk és beadagolunk angiotenzin II ¹²⁵l-t (25 000 DPM/cső) és a vizsgálandó vegyületet. (A terméket először 3 x 10'⁵ mól mennyiségben háromszor vizsgáljuk.) Amikor a vizsgált termék a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-nál nagyobb • · ·

-114mennyiségben helyettesíti, a terméket ismét vizsgáljuk 7 különböző koncentrációban annak a koncentrációnak a meghatározása céljából, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban gátolja. így az 50 %-os gátló koncentrációt határozzuk meg.

A nem-specifikus kötést az EP 0 253 310 94. példája szerinti terméknek 10'⁵ mól koncentrációban (háromszor) történő adagolásával határozzuk meg. 25 °C hőmérsékleten 150 percig történő inkubálás után az elegyet 0 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 5 percig, majd vákuumban szűrjük, 7,4 pHértékű trisz-pufferrel öblítjük, és a radioaktivitást szcintilláló szilárd anyag jelenlétében számoljuk.

Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (IC₅₀) fejezzük ki, ez a terméknek az a koncentrációja nm-ban kifejezve, ami ahhoz szükséges, hogy a vizsgált receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban helyettesítse.

Eredmények:

Az előállítási példa	AT, receptor
száma	IC50 nanomólban
7	0.7
9	3.4 j
1 1	24 i
1 3	6.3

- 115 Táblázat folytatása

Az előállítási példa	AT, receptor
száma	IC50 nanomólban
21	2.5 t
23	i 0.2 | I
25	0.2
32	0.5
34	0.7
44	0.06
45	0.07
46	0.11
47	0.03
50	0.06
59	0.08
75	0.05

2) Angiotenzin II AT? receptoron végzett vizsgálat

Nyúl méhéből nyert friss membránkészítményt használunk, amelyet 4 nappal előzőleg 50 pg perkután adagolt ösztradiollal kezeltünk. A szövetet politron berendezésben 7,4 pH-értékű 50 mmól trisz-pufferben őröljük, és az őrlést követően háromszor végzünk centrifugálást 30 000 g értéknél 15 percen át, és közben a pelleteket 7,4 pH-értkű trisz-pufferben

- 116 felvesszük. Az utoljára kapott pelleteket inkubációs pufferben (20 mmól trisz, 135 mmól NaCl, 10 mmól KCI, 5 mmól glükóz, 10 mmól MgCI₂.6H₂O, 0,3 mmól PMSF, 0,1 mmól bacitracin, 0,1 °/oo lizozim, pH= 7,4) szuszpendáljuk.

A kapott homogenizátumot 20 percig 25 °C hőmérsékleten 10 mmól ditiotreit jelenlétében előinkubáljuk, majd 0-4 °C hőmérsékletre hűtjük le.

ml-es alikvot részeket üvegcsövekben szétosztunk és beadagolunk angiotenzin II ¹²⁵l-t (25 000 DPM/cső) és a vizsgálandó vegyületet. (A terméket először 3 χ 10'⁵ mól mennyiségben háromszor vizsgáljuk.) Amikor a vizsgált termék a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-nál nagyobb mennyiségben helyettesíti, a terméket ismét vizsgáljuk 7 különböző koncentrációban annak a koncentrációnak a meghatározása céljából, amely a receptorhoz specifikusan kötött radioaktivitást 50 %-ban gátolja. így az 50 %-os gátló koncentrációt határozzuk meg.

A specifikus kötést EXP 655 (= PD 123-177 jelű vegyület, Warner-Lambert) 10 ⁵ mól koncentrációban (háromszor) történő adagolásával határozzuk meg. 25 °C hőmérsékleten 150 percig történő inkubálás után az elegyet 0 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük 5 percig, majd vákuumban szűrjük és 7,4 pH-értékű trisz-pufferrel öblítjük, majd szcintilláló szilárd anyag jelenlétében számoljuk a radioaktivitást.

Az eredményeket közvetlenül az 50 %-os gátló koncentrációban (IC₅₀) adjuk meg, ez a terméknek azt a koncentrációját jelenti nmól-ban kifejezve, amely ahhoz szükséges,

-117hogy a vizsgált receptorhoz kötött specifikus radioaktivitást 50 %-ban helyettesítse.

Eredmények:

Az előállítási példa	AT2 receptor
száma	IC50 nanomólban	1 »
7	5.2
9	8.5	! I
11	1.6
13	1.9 ! j 1
21	i 6.5' i 1
23	2.0
25	5.9
32	0.8
34	2.1
45	1 .7
46	0.26
50	7.4
54	2.1
56	5.8
63	3.5
69	1 .3

• · ·

- 118 A P1-P13 jelű vegyületekkel a következő eredményeket kapjuk:

T érmék	AT, receptoron IC50	AT2 receptoron Ιθ50
Pl	0.23	1 7
P2	0.10	1 4
P3	1 .1	11
P4	0.5	47 I
P5	0.3	1 25
P6	0.27	1 0
P7	0.4	49
P8	0.14	17
P9	0.19	53
P1 0	0.7	31
Pl 1	0.14	24
Pl 2	0.8	54
P13	5.9	63

• · ·· • · · · ·

- 119 3. Angiotenzin II antagonisztikus hatás nyúltagyától megfosztott patkányban

Hím Sprague Dawley patkányokat (250 - 350 g testtömegűek) nátrium-pentobarbitál (60 mg/kg) intraperitoneális injektálásával elaltatunk. A diasztolés artériás nyomást az állat bal nyaki verőerébe vezetett heparin-katéterrel (PE50) regisztráljuk, és ezt Gould nyomásérzékelőn keresztül nyomásfeldolgozó berendezéssel (Gould, Pressure Processor) kötjük össze. Az állat jobb nyaki verőerébe katétert vezetünk be a vizsgált vegyület molekuláinak beinjektálása céljából.

Az állatot lélegeztető berendezésbe helyezzük, a bolygóideget kétoldalt elmetsszük, így a patkányból a nyúltagyat eltávolítjuk.

Megfelelő stabilizációs periódus után a molekuláknak az angiotenzin ll-vel szembeni antagonizmusát (Hypertensin, CIBA cég gyártmánya) a következők szerint határozzuk meg:

1. 15 percenkénti három egymást követő angiotenzin II injekció (0,75 pg/kg) alkalmazásával reprodukálható és stabil nyomásválasz nyerhető.

2. Míg az angiotenzin II adagolásánál a 15 perces időközöket tartjuk fenn, a molekulákat (0,01-10 mg/kg) az angiotenzin II adagolása előtt 5 perccel injektáljuk.

Az angiotenzin ll-nek az antagonista jelenlétében kapott nyomáshatását az angiotenzin ll-nek csak magában történő alkalmazása során kapott nyomáshatásának a százalékában fejezzük ki. Az 50 %-os gátló adagot (ID₅₀) így határozzuk meg.

Minden állat a saját maga kontrolljaként szolgál.

• · ·· •· ·*··

- 120 Eredmények:

Az előállítási példa száma	ID50 mg/kg
I 1 i i	IV	PO
? 7 1 i	0.6	-
23	0.3	1 .54
i 25 1 1	i 0.22 S 1	1 .45
5 30	0.93 ·'	j
32	0.46 í	i i
ί 35 !	0.05 !	-
45	0.22 ί 1	1 . 1

46	1 1 0.26 i	! 2 1
47	1 0.33	3
48	0.64	-
50	0.13	-
62	0.52	-
65	0.05	-
75	0.35	-

• » ··

- 121 -

Claims (4)

1. Az (I) általános képletű termékek alkalmazása az angiotenzin II ATi és AT₂ receptorok abnormális stimulálása következtében fellépő betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, ahol

R¹ jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, aril-, aril-tio-, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos csoport,

R₂ jelentése

OH

I

a) -S-R, -O-R és -COOH

I

R általános képletű csoport, ahol

R jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és árucsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak a következő szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxil-, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-csoport,

b) halogénatom, ·· ·

- 122 c) -C-Z általános képletű csoport, ahol

II o

Z jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,

R₃ jelentése

- szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport,

- adott esetben fenil-, tienil- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített acilcsoport,

- halogénatom,

- lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van halogénatommal, hidroxil-, alkoxi-, acil-, árucsoporttal, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoporttal, (1) vagy (2) általános képletű csoporttal, ahol

R₆ és R₇ vagy R₈ és R₉ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük:

hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos acil-, alkil- vagy alkenilcsoport, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal, aril-, aril-alkil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol a lineáris vagy elágazó szénláncú alkil- és alkenilcsopor-

- 123 tok legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak, és ezek az aril-, aril-alkil- és aril-alkenil-csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, nitrocsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, halogén-alkil-, alkoxi- vagy acilcsoporttal, amino-csoporttal, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal vagy szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoporttal helyettesített vagy

R_e és R₇, illetve R₈ és R₉ a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, és ezek a heterociklusos csoportok a következők: imidazolil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, pirimidinil-, piridazinil-, piperazinil-, fenil-piperazinil-, oxazolil-, morfolinil- és tio-morfolinil-csoport, azepin-, indolilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxil-, trifluor-metil-, legfeljebb 6 szénatomos alkil- és alkoxicsoporttal, vagy

R₈ és R₉ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük aminosavból származó csoport, vagy R₈ és R_g közül az egyik jelentése karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy R₈ ésR₉ a közbezárt nitrogénatommal együtt ftálimido- vagy szukcinimido-csoportot alkot.

• · · ·

- 124 R₄ jelentése

a) a következő csoportok egyike: -(CH₂)_m)-COOR₁₄, -(CH₂)_m1-CONHR₁₄, -(CH₂)_m1-CN általános képletű csoport, ahol ιτη értéke 0-4,

-SO₂-NH-SO₂-R₁₄, -NH-SO₂-R₁₄, -PO₃R₁₄,

Rl4

I

-NH-SO₂-CF₃ és -SO₂-N=C-N(CH₃)₂, -(CH₂)_m1-so₃r₁₄, -co-nh-or₁₄, -co-nh-nh-so₂-cf₃, -co-nh-so₂-r₁₄, -ch₂so₂nhco-r₁₄, -ch₂-so₂nhr₁₄, -ch₂conh-so₂r₁₄, -nhso₂nhco-r₁₄, nhconhso₂-r₁₄, nh-ch₂-nhr₁₄,

-conhso₂nr₁₄r₁₅, -so₂nhconr₁₄r₁₅, SO₂N(R₁₄)OR₁₅, -SO₂NHPO(R₁₄)₂, CONHPO(R₁₄)_2i -so₂nhcn, -so₂nhcor₁₄, so₂-nhso₂r₁₄, -SO₂NHSO₂NR₁₄R_15i -SO₂NHSO₂N(-CH₂-CH₂-)₂D, -NHSO₂NHSO₂R_14i -NHSO₂NHPO(R₁₄)_2i -nr₁₄coco₂h, -so₂nhco₂r₁₄, -so₂-nh-cs-r₁₄, -SO₂-NH-CS-NH-R₁₄, ahol

D jelentése oxigén- vagy kénatom,

b) -SO₂-W-R₁₄ általános képletű csoport, ahol

W jelentése -NR₁₅-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-NR₁₅- vagy -NH-CO-NR₁₅ általános képletű csoport, ahol

R₁₄ és R₁₅ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos • · • · · · • · ·

- 125 cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, és az alkil-, alkenil-, cikloalkil- és arilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: halogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, halogén-alkil-, alkil-tio-, halogén-alkil-tio-, halogén-alkoxi-, karbamoil·, acil-, acil-oxi-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, fenil-tio-, piridil, tetrazolil-, tienil-, nitro-piridil-, pirimidil-, diazolil, pi peridi n il-, alkiI-piperidinil-, tiazolil-, alkil-tiazolil-, tetrahidrofuranil- vagy metil-tetrahidrofuranilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxilvagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, vagy

R₁₄ és R₁₅ a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolil·, pirrolinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, alkil-piperazinil-, fenil-piperazinil-, morfolinilvagy indolinilcsoportot alkot, és az (I) általános képletben az alkilcsoportokat adott esetben egy vagy több heteroatom, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatom szakítja meg, és az (I) általános képletben a kénatomok adott esetben • · · ·

- 126 szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehetnek, és a vegyületek minden lehetséges racém, enantiomer és diasztereoizomer alakja, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (l_A) általános képletű vegyületek 1. igénypont szerinti alkalmazása, ahol

R_1A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkll-tio-csoport;

R₂a jelentése

OH

I

a) -S-R_A vagy -C-COOH általános képletű csoport, ahol

I

Ra

R_a jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, cikloalkil- vagy fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, különösen fluoratommal helyettesítettek,

b) halogénatom,

c) -C-Z általános képletű csoport, ahol

II o

Z jelentése szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, • · «

- 127 R₃a jelentése

- szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoport,

- formil- vagy acetilcsoport, amelyek adott esetben fenil-, benzil-, fenetil- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesítettek,

- halogénatom,

- lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített hidroxil-, alkoxi-, acil-, fenil-, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidált karboxilcsoportottal, karbamoilcsoporttal, aminocsoporttal, amely a nitrogénatomon adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal, acil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, fenil-, fenil-alkil-csoporttal, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek halogénatommal, hidroxilcsoporttal, lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal,

R_4A jelentése SO₂-W_A-R_16A általános képletű csoport, ahol

W_A jelentése -NH-, NH-CO-, -NH-CO-O-, N=CH-N-R_17A

I vagy -NH-CO-NH- képletű csoport, és

R_16a és R_17A jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy arilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel helyettesítettek: haló• · ·

- 128 génatom, hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, szabad, sóvá alakított vagy észterezett karboxilcsoport, ciklohexil-, ciklohexenil-, piridil-, tienil- és fenilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítettek, és az (l_A) általános képletben a kénatom adott esetben szulfonná vagy szulfoxiddá oxidált formában lehet, és a vegyületek minden lehetséges racém, enantiomer és dia-sztereoizomer alakja, valamint ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal képzett addíciós sóik.

3. A következő (I) általános képletű vegyületek 1. igénypont szerinti alkalmazása:

2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-b ifenil)-4-il-metil}-4-(m etil-tio)-1 H-ímidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2^,-[(fenil-metil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifeniI)-4-it-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(1-béta-fenil-propil-amino-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1’-bifenil)-4-il}-metil]-1H-imidazol-5-karbonsav.

2-buti l-4-( metil-tio)-1-{2’-[(1 -(4-fenil-butil-a mi no-karbonil)-ami no-szu Ifon i l]-( 1,1’-bifenil)-4-i I-metil}-1 H-imidazol-5-karbonsav, • · • ·« a · · ·«· · ··· · • · · · · • · · ··· ·« *

- 129 2-butil-1-<2’-{[(4-metoxi-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil>-4-(meti l-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(4-fluor-fenil)-metil-amino-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 ’-bifenil)-4-il-metil>-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[1-(1-karboxi-2-fenil)-etil-amino-karbonil]-ami no-szu Ifon il}-( 1,1’-bifenil)-4-il-metil>-4-(m etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1 -<2’-{[(2-tienil)-metoxi-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1-bifenil)-4-il-metil>-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-<2’-{[(3-tienil)-metoxi-karbonil]-amino-szulfonil}-(1,1 -bifenií)-4-il-metil>-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-<2’-{[(ciklohexén-4-il)-metoxi-karbonil]-amino-szulfoni 1)-(1,1 ’-bifen il)-4-il-meti l>-4-(meti l-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1-{2’-[(ciklohexil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bife ni l)-4-il-metil)-4-(meti l-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-4-(metil-tio)-1-{2’-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino-szulfonil]-(1,1 ’-bifen il)-4-il-metil}-1 H-imidazol-5-karbon sav, (fen il-metil)-[4’-(2-butil-5-formil-4-m etoxi-1 H-imidazol-1 -il-meti 1)-(1,1 ’-bifenil)-2-il-szulfonil]-karbamát.

4. (I_B) általános képletű vegyületek, ahol R_1B jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

4 szénatomos alkilcsoport,

- 130 R_2B jelentése lineáris vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen fluoratommal helyettesített,

R_3B jelentése szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoport,

- acil-, karbamoilcsoport,

- legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, hidroxil-, alkoxicsoporttal, szabad, sóvá alakított, észterezett vagy amidéit karboxilcsoporttal, fenil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítettek, és ez utóbbi csoport adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal helyettesített,