KR100369425B1 - 안지오텐신수용체at₁및at₂가관여된질병을치료하기위한이미다졸유도체의용도,이러한특정화합물,이들의제조방법,이들의약제로서의용도및이들을포함하는제약조성물 - Google Patents

안지오텐신수용체at₁및at₂가관여된질병을치료하기위한이미다졸유도체의용도,이러한특정화합물,이들의제조방법,이들의약제로서의용도및이들을포함하는제약조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 생성물은 안지오텐신 II 수용체 AT1및 AT2의 이상 자극으로부터 초래되는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공하는 데에 유용하다:
상기 식에서,
R1은 특히 알킬, 알킬티오 또는 알콕시이고;
R2는 특히 할로겐, -S-R, -O-R 또는 -C(OH)(R)-COOH이고, 여기에서 R은 알킬 또는 알케닐이고:
R3는 특히 카르복시, 아실, 할로겐, 알킬, 알케닐 또는 알킬티오이고;
R4는 특히 -(CH2)ml-COOR14, -(CH2)ml-CONHR14, -(CH2)ml-CN, -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SO2-R14, -PO3R14또는 -NH-SO2-CF3이고, 여기에서 ml은 0-4이고 R14는 수소, 알킬 또는 알케닐이다.

Description

안지오텐신 수용체 AT1 및 AT2가 관여된 질병을 치료하기 위한 이미다졸 유도체의 용도, 이러한 특정 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도 및 이들을 포함하는 제약 조성물
본 발명은 안지오텐신의 AT1및 AT2수용체가 관여된 질병을 치료하기 위한 이미다졸 유도체의 신규 용도, 이들 화합물 일부, 이의 제조 방법, 이의 약제로서의 용도, 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
안지오텐신 II는 특히 유럽 특허출원 제0,465,368호 및 제0,503,162호 또는 국제 특허출원 제WO 91/14367호에 지적된 바와 같은 수준의 중추신경계에서 뉴로펩티드로서도 역시 작용할 수 있는 순환계 호르몬인 것으로 공지되어 있다.
최근에, 사실상 2가지 아형의 안지오텐신 II 수용체, 즉 AT1수용체 및 AT2수용체가 존재한다고 밝혀졌다.
초기에, 연구가는 AT1수용체 길항 물질을 혈압상승억제 활성을 갖는 물질로서 나타내는데 집중하였다.
가장 최근에, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 AT1수용체 뿐만 아니라 AT2수용체에 대해서도 친화성을 가짐을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 꽤 특히 안지오텐신 II의 AT1및 AT2수용체의 이상 자극으로부터 초래되는 질병 치료를 위한 신규한 용도의 주제가 될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 주제는 모든 가능한 라세미, 에난티오머 및 디아스테레오이소머 이성체 형태 뿐만 아니라, 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가 염으로도 존재하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 안지오텐신 II의 AT1및 AT2수용체의 이상 자극으로부터 초래되는 질병 치료를 위해 고안된 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 신규 용도에 있다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬티오 및 알콕시 라디칼; 아릴, 아릴티오 또는 아릴옥시 라디칼; 알킬 라디칼이 직쇄 또는 분지쇄이며 탄소수가 6 이하인 아릴알킬 라디칼이고;
R2는
a) -S-R, -O-R 및라디칼(상기 R은 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 6 이하의 시클로알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이고; 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 아릴 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 및 알킬티오 라디칼, 및 할로겐 원자, 히드록실 라디칼 및 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼로부터 선택된 1종 이상의 라디칼에 의해 그 자체가 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다),
b) 할로겐 원자, 또는
c)라티칼 (상기 Z는 히드록실, 알콕시, 또는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼이다)이고;
R3은
- 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼,
- 페닐, 티에닐 또는 테트라졸릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 아실 라디칼,
- 할로겐 원자, 및
- 할로겐 원자 및 하기 라디칼:
·히드록실, 알콕시, 아실, 아릴,
·유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시,
·및라디칼로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환되고, 탄소수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알킬티오 라디칼로부터 선택되며,
상기 R6과 R7또는 R8과 R9는 동일하거나 상이하며,
·수소 원자,
. 탄소수 6 이하의 아실, 알킬 및 알케닐 라디칼, 및 알킬술포닐 및 아릴술포닐 라디칼 (이들 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 탄소수 6 이하의 알콕시 라디칼, 또는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다), 및
·직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알케닐 라디칼의 탄소수가 6 이하인 아릴, 아릴 알킬 및 아릴알케닐 라디칼 (이들 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실 및 니트로 라디칼, 탄소수 6 이하의 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시 및 아실 라디칼, 탄소수 6 이하의 동일하거나 상이한 알킬 라디칼 1 또는 2종에 의해 임의로 치환된 아미노 라디칼, 및 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다)
로부터 선택되거나,
한편으로는 상기 R6과 R7및 또다른 한편으로는 R8과 R9는 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 이미다졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 페닐피페라지닐, 옥사졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐, 아제핀 및 인돌린 (이들 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 트리플루오로메틸, 탄소수 6 이하의 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일 또는 상이한 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼을 형성하거나, 상기 R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 아미노산을 나타내거나,
상기 R8또는 R9중 하나는 카르바모일, 알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 라디칼이거나,
상기 R8및 R9는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 프탈이미도 또는 숙신이미도 라디칼을 형성하며,
R4는
a) -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CONHR14, -(CH2)m1-CN (여기서, ml은 0 내지 4의 정수이다), -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SO2-R14, -PO3R14, -NH-SO2-CF3및, -(CH2)m1-SO3R14, -CONH-OR14, -CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R14, -CH2SO2NHCO-R14, -CH2-SO2-NHR14, -CH2CONH-SO2R14, -NHSO2NHCO-R14, -NHCONHSO2-R14, NH-CH2-SO2-NHR14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(R14)OR15, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -SO2NHCN, -SO2NHCOR14, SO2-NHCO2R14, -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D (상기 D는 산소 또는 황 원자이다), -NHSO2NHSO2R14, -NHSO2NHPO(R14)2, -NR14COCO2H, -SO2NHCO2R14, SO2-NH-CS-R14또는 -SO2-NH-CS-NH-R14의 라디칼이거나,
b) -SO2-W-R14라디칼이고;
상기 W는 -NR15-, -NH-CO-,-NH-CO-O-,-N=CH-N-R15- 또는 -NH-CO-NR15-라디칼이고;
상기 R14및 R15는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 6 이하의 시클로알킬 라디칼 및 아릴 라디칼(이들 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 아릴 라디칼은 할로겐 원자, 및 히드록실, 탄소수 4 이하의 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 모노 및 디알킬아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알콕시, 카르바모일, 아실, 아실옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 페닐티오, 피리딜, 테트라졸릴, 티에닐, 니트로피리딜, 피리미딜, 디아졸릴, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 티아졸릴, 알킬 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 및 할로겐 원자 및 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 알콕시 라디칼로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된 메틸테트라히드로푸라닐기로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되거나, 또는
상기 R14및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 페닐피페라지닐, 모르폴리닐 및 인돌리닐로부터 선택된 라디칼을 형성하고,
상기 화학식 (I)의 화합물 내의 알킬 라디칼이 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자 1 종 이상에 의해 임의로 방해받고,
상기 화학식 (I)의 화합물 내의 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의로 산화될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 유럽 특허 출원 제465368호 및 제503162호에 기술되어 있는 바, 특히 이들 유럽 특허 출원에 지적된 대로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼은 바람직하게는 하기 라디칼: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 나타내지만 또한 펜틸 또는 헥실 라디칼, 특히 이소펜틸 및 이소헥실기를 나타낼 수 있으며,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼은 바람직하게는 하기 라디칼; 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 부테닐기, 특히 1-부테닐 또는 펜테닐 중 1종을 나타내고,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알키닐은 바람직하게는 에티닐, 프로파르길, 부티닐 또는 펜티닐 라디칼을 나타낸다.
헤테로 원자 1종 이상에 의해 차단되는 알킬 라디칼 중에서 예를 들면 하기라디칼: 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 프로필티오프로필, 프로필옥시프로필, 프로필 티오에틸, 메틸티오메틸을 언급할 수 있고,
- 용어 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 원자를 나타내지만 또한 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수 있고,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼은 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시 라디칼을 나타내지만 또한 직쇄, 2급 또는 3급 부톡시 라디칼을 나타낼 수 있고,
- 용어 아실 라디칼은 바람직하게는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼 뿐만아니라 펜타노일, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 라디칼과 같은 탄소수 1-6의 라디칼이고,
- 용어 아실옥시 라디칼은 예를 들면 아실 라디칼이 상기 정의된 의미를 가지며, 바람직하게는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 벤조일옥시 라디칼이고,
- 용어 시클로알킬 라디칼은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸기, 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내고,
- 용어 아릴 라디칼은 카르보시클릭 또는 불포화된 헤테로시클릭, 모노시클릭 라디칼 또는 축합된 고리에 의해 구성되는 라디칼을 나타내며, 이때 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1종 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
상기 아릴 라디칼의 예로서 하기 라디칼: 메틸피페라지닐, 플루오로메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 등과 같이 상기 정의한 1종 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 2-티에닐 및 3-티에닐 등의 티에닐, 2-푸릴 등의 푸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜 등의 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 염화 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 3-벤조티에닐 등의 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴 또는 푸리닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐을 들 수 있으며,
- 용어 아릴알킬에서, 알킬 및 아릴 라디칼은 각각 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같은 라디칼을 표시하는데, 이러한 아릴알킬 라디칼의 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 나프틸메틸, 인데닐메틸, 2-티에닐메틸 등의 티에닐메틸, 푸르푸릴 등의 푸릴메틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸 또는 피롤릴메틸을 들 수 있으며, 상기에서 인용된 라디칼들의 비제한적 예들에 있어서, 알킬 라디칼은 예를 들면, 페닐에틸 라디칼에서와 같이 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼로 또한 표시될 수 있고,
- 용어 할로알킬 라디칼은 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기와 같이 정의되며 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 라디칼을 나타내며, 예를 들면 브로모에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸을 들 수 있으며,
- 용어 알킬티오 라디칼은 바람직하게는 알킬 부분이 상기 알킬 라디칼의 정의에서 나타낸 것과 같은 라디칼을 나타내며, 예를 들면 메틸티오 또는 에틸티오 라디칼이 있으며,
- 용어 할로알킬티오 라디칼은 바람직하게는 알킬 부분이 상기 정의한 바와 같고 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 라디칼로서, 예를 들면 브로모 에틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로에틸티오 또는 펜타플루오로에틸티오를 들 수 있으며,
- 용어 할로알콕시 라디칼은 바람직하게는 알콕시 부분이 상기와 같이 정의되며 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 라디칼로서, 예를 들면 브로모 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시를 들 수 있으며,
용어 아릴옥시 라디칼은 아릴 부분이 상기와 같이 정의되는 라디칼로서, 예를 들면 페녹시 라디칼을 들 수 있으며,
- 용어 아릴티오 라디칼은 바람직하게는 아릴 라디칼이 상기와 같이 정의되는 라디칼로서, 예를 들면 페닐티오 라디칼을 들 수 있으며,
- 용어 알킬티오 라디칼에 의해 치환된 아릴 라디칼이라는 용어는 예를 들면 벤질티오 또는 페네틸티오 라디칼을 나타낸다.
상기 정의한 바와 같이 R1, R2, R3및 R4로 표시될 수 있는 모든 라디칼에 있어서, 황 원자는 알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오 (예: 시클로헥실티오)에서와 같이 비산화될 수 있으며, 반대로 황원자는 산화되어 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐 또는 아릴술포닐 라디칼을 제공하며,
- 용어 알킬티오, 알킬술피닐 및 알킬술포닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 예를 들면 알킬 라디칼에 대해 전술한 바와 같이 정의된 라디칼을 나타낼 수 있으며, 따라서 상기 라디칼은 바람직하게는 메틸티오, 히드록시메틸티오, 에틸티오, 아미노에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐을 나타내나, 또한 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, 이소펜틸티오 또는 이소헥실티오기, 또는 티오 라디칼이 술피닐 또는 술포닐 라디칼로 산화될 수 있는 라디칼을 나타낼 수도 있으며,
- 용어 알릴티오, 아릴술피닐 및 아릴술포닐 라디칼은 아릴 라디칼이 예를 들면 아릴 라디칼에 대해 상기와 같이 정의되는 라디칼을 나타내며, 예를 들면 페닐티오, 피리딜티오 또는 피리미딜티오, 이미다졸릴티오, N-메틸이미다졸릴티오, 또는 티오기가 술피닐 또는 술포닐기로 산화될 수 있는 라디칼, 예를 들면 페닐술피닐 또는 페닐술포닐 등의 라디칼이 있다.
임의로 산화되는 알킬티오, 알콕시, 아릴티오 및 아릴옥시 라디칼의 치환체 중에는 히드록실, 알콕시, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 아실, 아실옥시, 알킬, 또는 페닐 라디칼, 할로겐 원자가 거론될 수 있다.
아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있는 알킬 라디칼의 예로서, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 나프틸메틸, 인데닐메틸, 2-티에닐메틸 등의 티에닐메틸, 푸르푸릴 등의 푸릴메틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸 또는 피롤릴메틸을 들 수있으며, 여기서, 상기 정의한 라디칼에 대한 비제한적 예로서, 알킬 라디칼은 또한 예를 들면 페네틸 라디칼 중에서와 같이 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼로 표시될 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
아릴 라디칼에 의해 치환되는 알케닐 라디칼의 예로서, 예를 들면 페닐비닐 또는 페닐알릴 라디칼에서와 같이 알킬 라디칼이 알케닐 라디칼에 의해 치환될 수 있는 상기 정의한 아릴알킬 라디칼을 들 수 있으며, 여기서 페닐 라디칼은 또한 나프틸, 피리딜 또는 예를 들면 상기 정의한 아릴기 중 하나의 라디칼에 의해 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
전술한 바와 같이 정의되는 아릴알킬 라디칼은 바람직하게는 벤질, 페네틸, 및 또한 페닐프로필 및 페닐부틸 라디칼 등의 알킬페닐 라디칼을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 및 이후 정의되는 라디칼의 임의의 치환체 중 하나 또는 그 이상의 치환체로 표시될 수 있거나 또는 치환체에 의해 함유될 수 있는 카르바모일 및 아미노 라디칼은 2개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼이 질소 원자에 결합되고 아미노기를 형성하는 수소 원자 및 모노알킬- 또는 디알킬아미노 라디칼 (여기서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼은 탄소 원자 1 내지 6개를 함유함) 중에서 선택되는 라디칼 (및 라디칼 모두는 이전 또는 이후 기재한 바와 같이 임의 치환됨)를 나타낸다.
한편으로는 상기 R6과 R7, 또다른 한편으로는 R8과 R9, 또는 또다른 한편으로는 R14와 R15가 상기 정의된 바와 같이, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성하는 경우, 이것은 예를 들면 하기 환: 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 푸리닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 퍼페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 아제핀 중 하나이고; 이들 라디칼은 이미 전술한 치환체, 특히 염소 및 불소 원자, 및 하기 라디칼: 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들면 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 (상기 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 라디칼 중 페닐 및 벤질 라디칼은 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐 라디칼의 경우에서 전술한 바와 같이 치환될 수 있으며, 그 예로는 클로로페닐 또는 트리플루오로페닐이 있음)을 들 수 있다.
각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 한편으로는 R6과 R7, 또다른 한편으로는 R8과 R9, 또는 또다른 한편으로는 R14와 R15에 의해 형성될 수 있는 헤테로시클은 바람직하게는 포화된 헤테로시클을 나타낸다.
더우기, 화학식 (I)의 화합물에서 카르바모일 또는 아미노 라디칼은 R6, R7, R8, R9, R14및 R15에 대하여 상기 정의된 바와 같이, 질소 원자애 의해 수행된 동일 또는 상이한 라디칼이 지방족 또는 고리화 쇄를 나타낼 수 있거나 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성할 수 있다.
치환된 카르바모일 및 치환된 아미노 라디칼은 각각 질소 원자가 전술한 바와 같이 정의된 라디칼 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 라디칼, 특히 전술한 바와같이 정의되는 알킬기 중에서 선택되는 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 기, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노 또는 이소프로필아미노 등의 모노알킬아미노, 또는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노 등의 디알킬아미노가 있으며, 여기서 알킬 라디칼은 전술한 바와 같이 임의 치환되며 그 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 라디칼이 있다.
비제한적으로 예를 들자면, 카르바모일 라디칼이라는 용어는 상기 정의한 바와 같이 임의치환되는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 질소 원자상에서 치환되어 특히 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일과 같은 N-모노알킬 카르바모일 라디칼, 또는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일과 같은 N,N-디알킬카르바모일 라디칼, N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸) 카르바모일과 같은 N-(히드록시알킬)카르바모일 라디칼, 페닐카르바모일, 피리딜카르바모일, 벤질카르바모일, N-메틸 N-페닐카르바모일, 피리딜메틸카르바모일을 형성하는 카르바모일 라더칼을 나타낸다. 또한, 치환 알킬 라디칼 중에서, 또한 상기 정의한 바와 같은 카르바모일 라디칼에 의해 치환되어 카르바모일메틸 또는 카르바모일에틸 등의 카르바모일알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼이 거론될 수 있다.
아미노 라디칼은 알콕시카르보닐아미노 라디칼일 수 있으며, 이때 이 라디칼은 3급-부틸옥시카르보닐 아미노 라디칼 또는 벤질옥시카르보닐아미노 라디칼인 것이 바람직하다.
또한 특히, 아미노 및 카르바모일 라디칼은 특히 프롤린과 같은 20가지 천연 아미노산 또는 예를 들면 글리신, 알라닌, 로이신, 이소로이신, 발린 또는 페닐 알라닌으로부터 선택된 아미노산 1 또는 2종, 또는 당해 분야의 기술자에게 공지된 나머지 천연 아미노산 중 1종에 의해 치환될 수 있다.
m1이 0, 1, 2, 3 또는 4 중 어느 값을 갖느냐에 따라, -(CH2)m1-라디칼은 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌, 이소프로필렌 또는 부틸렌 라디칼을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 카르복시 라디칼(들)은 당 업계에 공지된 각종 라디칼에 의해 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 그 중에서 다음과 같은 라디칼들이 거론될 수 있다.
-염화 화합물 중에서, 예를 들면 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 등의 무기 염기, 또는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메톡시에탄탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노 메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N -메틸-글루카민 등의 유기 염기,
-에스테르화 화합물 중에서, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3급-부톡시 카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 등의 알콕시 카르보닐 라디칼을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이 알킬 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴기 중에서 선택되는 라디칼에 의해 치환될 수 있음), 예를 들면 클로로메틸, 히드록실프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 라디칼.
화학식(I)의 화합물의 무기산 또는 유기산과의 부가염으로는 예를 들면 하기 산, 즉 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실 산, 아스파트산, 아스코르브산, 알킬모노황산 (예: 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산 (예: 메탄디술폰산, 알파, 베타-에탄디술폰산), 아릴모노황산(예: 벤젠술폰산) 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물에 있어, R2및 R3모두가 황 라디칼을 나타내는 경우, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한데, 상기 황 라디칼은 반드시 동일한 산화수를 가질 필요는 없다.
그러므로, R2및 R3는 특히 염소 및 불소 등의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬티오 라디칼을 나타낼 수 있으며, 예를 들면 -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2-CHF2, -S-CF2-CF3가 있다.
본 발명의 특별한 주제는 상기 정의된 바와 같으며, 모든 가능한 라세미, 에난티오머 및 디아스테레오이소머 이성체 형태 뿐만 아니라, 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 하기 부가 염으로도 존재하는, 하기 화학식 (IA)에 대응하는 화학식 (I)의 화합물의 상기 정의된 바와 같은 용도이다:
상기 식에서,
R1A는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬티오 라디칼이고;
R2A는
a) -S-RA, 및라디칼 (상기 RA은 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼이고; 이들 라디칼은 할로겐 원자, 보다 특히는 불소로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 치환된다),
b) 할로겐 원자, 또는
c)라디칼 (상기 Z는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시 라디칼이다)이고;
R3A는
- 유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시 라디칼,
- 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 테트라졸릴 라디칼에 의해 임의로 치환된 포르밀및 아세틸 라디칼,
- 할로겐 원자, 또는
- 질소 원자 상에서 탄소수 6 이하의 알킬, 아실, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐 및 페닐알킬 (이들 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 및 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된 라디칼 1 또는 2종에 의해 임의로 치환된 히드록실, 알콕시, 아실, 페닐, 유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 카르바모일 및 아미노로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환되고, 탄소수가 8이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알킬티오 라디칼이고;
R4A는 SO2-WA-R16A이고;
상기 WA는 -NH-, NH-CO-, -NH-CO-O-, N=CH-N-R17A또는 -NH-CO-NH-라디칼이고;
상기 R16A및 R17A는 수소 원자, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 또는 아릴 라디칼 (이들 라디칼은 할로겐 원자 및 탄소수 4 이하의 히드록실 또는 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피리딜, 티에닐 및 페닐 (이들 라디칼은 할로겐 원자 또는 탄소수 4 이하의 히드록실 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 임의로 치환된다)이고,
상기 화학식(IA)의 화합물 내의 황 원자가 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의로 산화될 수 잇는 것으로 이해된다.
R4A로 나타낸 SO2-WA-R16A는 특히 하기 라디칼이다:
(식 중, n3은 0 내지 3의 정수이고, V는 -NH-, -O- 또는 단일 결합을 나타내며, V1및 V2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 할로겐 원자, 특히 염소 및 불소, 알콕시 라디칼, 특히 메톡시 라디칼을 나타내고, V4는 수소 원자, 알킬 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 라디칼을 나타냄)을 나타낼 수 있다.
본 발명의 특별한 주제는 각각 P1 내지 P13으로 명명된 하기 화학식 (I) 화합물의 상기 정의된 바와 같은 용도이다;
-2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((1-β-페닐프로필)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((1-(4-페닐부틸))아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 1-[(2'-((((((4-메톡시)페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-메틸티오 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 1-[(2'-((((((4-플루오로)페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐
(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-메틸티오 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 1-[(2'-(((((1-(1-카르복시 2-페닐)에틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-메틸티오 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((2-티에닐)메톡시카르보닐)아미노)술포닐)
(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((3-티에닐)메톡시카르보닐)아미노)술포닐)
(1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 1-[(2'-((((시클로헥센 4-일)메톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-메틸티오 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 1-[(2'-((((시클로헥실)메톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-메틸티오 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((페닐메톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-(페닐메틸)((4'-((2-부틸 5-포르밀 4-메톡시 1H-이미다졸 1-일)메틸)(1,1'-비페닐)2-일)술포닐)카르바메이트.
상기 지적된 화합물은 특히 유럽 특허 출원 제0503162호에 지적된 대로 제조될 수 있다.
화학식 (I) 및 (IA)의 화합물 중에서 화학식 (IB)의 특정 화합물은 신규하다.
본 발명의 특별한 주제는 또한 모든 가능한 라세미, 에난티오머 및 디아스테로오이소머 이성체 형태 뿐만 아니라, 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염으로도 존재하는 하기 화학식 (IB)의 화합물이다:
상기 식에서,
R1B는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이고;
R2B는 불소 원자 1개 이상에 의해 임의로 치환되고 탄소수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이고,
R3B는
-유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시 라디칼,
-아실, 카르바모일 라디칼, 또는
-할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시, 페닐 및 카르바모일(이들 라디칼은 페닐 또는 벤질 라디칼에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 치환되고, 탄소수가 6 이하인 알킬 및 알케닐 라디칼이고;
R4B는
또는
(상기 L은 -O- 또는 -NH-이다)중 하나이고,
하기 화학식 (IB)의 화합물 내의 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의로 산화될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 상당히 특별한 주제는 상기 정의된 바와 같으며 하기 화합물에 대응하는 화학식 (IB)의 화합물이다:
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메톡시)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세트산,
-1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 4-(메틸티오)2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
-나트륨 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-(메틸티오)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트,
-4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-나트륨 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트,
-α-히드록시 4-(메틸티오) α-페닐 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
-1-((2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)4-(디플루오로메틸)티오)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1-((2'-(((((2-티에닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)1H-이미다졸 5-카르복실산.
또한, 본 발명의 주제는
하기 화학식 (II)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이것을 할로겐 원자 중의 한 원자 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식(IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고 이것을 할로겐 원자 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물로부터 하기 정의된 바와 같은 P에 의해 차단된 아민 관능기를 분리한 다음 하기 화학식 (VIII)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)과 반응시켜 하기 화학식 (I1)의 화합물을 수득하거나;
하기 화학식 (IX)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고, M이 하기 정의된 바와 같은 R'2를 나타내는 경우 하기 화학식 (X)의 화합물을 수득하고 이것을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식 (XII)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)과 반응시켜 하기 화학식 (I2)의 화합물을 수득하거나;
하기 화학식 (I2)의 화합물을 에스테르 가수분해시켜 하기 화학식 (I4)의 화합물을 수득하고, M이 수소 원자를 나타내는 경우 하기 화학식 (X)의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고 이것을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물을 작용시켜 하기 화학식 (I7)의 화합물을 수득하고 이것을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식 (VI'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'c)의 화합물을 작용시켜 하기 화학식(I8)의 화합물을 수득하거나;
하기 화학식 (XX)의 화합물 (여기에서, 임의의 반응성 관능기는 보호기에 의해 임의로 보호된다)을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I')의 화합물을 수득하고;
하기 화학식 (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) 및 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 화합물일 수 있고, 이들 화합물 또는 화학식 (I)의 다른 화합물을 수득하기 위하여 이것을 바람직하게는 및 필요에 따라 하기 전환 반응:
a) 산 관능기의 에스테르화,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 에스테르 가수분해,
c) 에스테르 관능기의 아실 관능기로의 전환,
d) 시아노 관능기의 산 관능기로의 전환,
e) 산 관능기의 아미드 관능기로 및 이어서 임의로는 티오아미드 관능기로의 전환,
f) 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 환원,
g) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로, 또는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전화,
h) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화,
i) 포르밀 라디칼의 카르바모일 라디칼로의 전환,
j) 카르바모일 라디칼의 니트릴 라디칼로의 전환,
k) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴로의 전환,
l) 알킬티오 또는 아릴티오 라디칼의 대응하는 술폭시드 또는 술폰으로의 산화,
m) 술피드, 술폭시드 또는 술폰 관능기의 대응하는 술폭시민 관능기로의 전환,
n) 옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환,
o) 히드록실알킬 라디칼의 알케닐 라디칼로의 탈수,
p) 산 관능기의 하기 관능기
로의 전환,
q) β-케토-술폭시드 관능기의 α-케토 티오 에스테르 관능기로의 전환,
r) 카르바메이트의 우레아로, 특히 술포닐카르바메이트의 술포닐우레아로의 전환,
s) 보호된 반응성 관능기에 의해 수행될 수 있는 보호기의 제거,
t) 대응하는 염을 수득하기 위한, 무기 또는 유기 산 또는 염기에 의한 염화, 및
u) 라세미 형태의 분할 화합물로의 분할
중 1종 이상을 임의의 순서대로 수행하고,
이렇게 하여 수득한 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물은 모든 가능한 라세미, 에난티오머 및 디아스테레오이소머 이성체 형태로 존재함을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
상기 식에서,
R'1은 R1에 대해 상기 지적된 의미를 갖고;
P는 질소 원자의 보호기이고;
Hal은 할로겐 원자이고;
R'는 R에 대해 상기 지적된 의미를 갖고;
alk는 탄소수 4 이하의 알킬 라디칼이고;
R"3은 상기 정의된 바와 같은 S-R' 또는 K-O-alk (상기 K는또는라디칼이다)이고;
R"는 R'와 동일 또는 상이하며, R에 대해 상기 지적된 의미를 갖고;
alk'는 alk와 동일 또는 상이하며, 탄소수 4 이하의 알킬 라디칼이고;
R"2및 R"3은 동일 또는 상이하며, 상기 정의된 바와 같은 -S-R', -S-R", -K-O-alk 또는 -K-O-alk'(상기 R', R", alk, alk' 및 K는 상기 지적된 의미를 갖는다)이고;
R'4는 R4에 대해 상기 지적된 의미를 갖고;
M은 수소 원자, 또는 R2에 대해 상기 지적된 의미를 갖는 R'2라디칼이고;
R'10은 R10에 대해 상기 지적된 의미를 갖고;
R'3은 R3에 대해 상기 지적된 의미를 갖는다.
본 발명을 실행하기 위한 바람직한 조건하에서, 상기에서 정의한 화학식 (II) 및 (X)의 화합물의 상기에서 정의한 화학식 (III) 및 (XI) 또는 (XIV) 화합물로의 각각의 할로겐화 반응은 당 업계의 숙련가에 공지된 통상의 조건하에, 구체적으로 디클로로메탄 중 N-브로모숙신이미드 또는 아세트산 중 브롬을 사용하여 브롬화시켜 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 대응 화합물을 얻는 방법은 상기에서 정의한 화학식 (III)의 화합물을 약 -78℃에서 테트라히드로푸란 등의 용매 중 n-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물과 반응시킨 다음, 이어서 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물을 작용시키는 방법에 의해 행할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (V)의 화합물을 상기 정의한 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)과 반응시켜 상기 정의한 화학식 (VII)의 화합물을 얻는반응은 금속화제로서 n-부틸리튬을 사용하여 동일한 방식으로 행할 수 있다.
상기 정의한 바와 같이 P에 의해 보호되는 상기 정의한 화학식 (VII)의 화합물의 아민 관능기는 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 구체적으로 P가 -CH2-O-(CH2)2-Si (CH3)3기를 나타내는 경우, 아세트산의 작용에 의해 또는 불소 이온의 존재하에 분리시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물에서, Hal은 바람직하게는 브롬 원자를 나타내나, 또한 염소 또는 요오드 원자를 나타낼 수 도 있다.
화학식 (VII) 또는 (IX) 또는 (XX)의 화합물에 대한 화학식 (VIII)의 화합물의 반응은 디메틸포름아미드 등의 용매 또는 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서 환류하에 주변 온도에서, 바람직하게는 교반하에 행할 수 있으며, 이 때, 반응은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트 또는 3-급 부틸레이트 등의 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
상기 정의한 화학식 (I2)은 화합물은 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 (XI)의 마그네슘 화합물 유도체에 대해 상기 정의한 화학식 (XII)의 화합물을 반응시켜 얻어진다.
화학식 (XI)의 마그네슘 화합물 유도체는 상기 정의한 화학식 (XI)의 화합물(여기서, Hal은 예를 들면 브롬 원자임)을 예를 들면 이소프로필 마그네슘 클로라이드 등의 마그네슘 화합물과 예를 들면 톨루엔 등의 용매 중에서 반응시켜얻어진다.
상기 정의한 화학식 (I2)의 화합물의 상기 정의한 화학식 (I4)의 화합물로의 에스테르 가수분해 반응은 당 업자에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 또는 세슘 카르보네이트의 존재하에 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 등의 용매 중에서 행할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (XIV)의 화합물의 상기 정의한 화학식 (I7)의 화합물로의 전환 반응에 이어 화학식 (I8)의 화합물로의 전환 반응은 상기 정의한 화학식 (V) 및 (VII)의 화합물을 얻기 위해 상기 정의한 것과 동일한 조건하에 상기 정의한 화학식(III)의 화합물로부터 행할 수 있다.
R'1, R'2, R"2, R'3, R"3및 R'4의 값에 따르면, 화학식 (I1), (I2), (I4), (I7), (I8) 및 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 구성하거나 또는 구성하지 않을 수 있으며, 전술한 단계 a) 내지 u)의 반응 하나 이상에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있거나 또는 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환할 수 있다.
그러므로, 상기 정의한 특정 반응 화합물에 의해 행할 수 있는 각종 반응성 관능기는 필요에 따라서 보호될 수 있으며, 예를 들면, 그러한 반응성 관능기로는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있는 히드록실, 유기 카르복시 또는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼이 있다.
하기 반응성 관능기의 보호에 대해서는 비제한적으로 하기와 같이 언급 될수있다.
- 히드록실 라디칼은 예를 들면, 3급-부틸 등의 알킬, 트리메틸실릴, 3급-부틸 디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸에 의해 보호될 수 있고,
- 아미노 라디칼은 예를 들면, 아세틸, 트리틸, 벤질, 3급-부톡시카르보닐, 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에서 공지된 기타의 라디칼로 보호될 수 있고,
- 포르밀기와 같은 아실기는 예를 들면 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈, 또는 디에틸티오케탈 또는 에틸렌디티오케탈 등의 환식 또는 비환식 케탈의 형태로 보호될 수 있으며,
- 상기한 바의 화합물중의 산 관능기는, 필요에 따라서, 주변 온도에서 예를 들면, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염의 존재하에 메틸렌 클로라이드 중 1급 또는 2급 아민에 의해 아미드화될 수 있고,
- 산 관능기는 예를 들면, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르와 같은 용이하게 분리가능한 에스테르에 의해 형성된 에스테르형으로 보호될 수 있다.
상기 정의한 화학식 (I1), (I2), (I4), (I7), (I8) 및 (I')의 화합물은 필요에 따라서 예를 들면 이하 기재한 바와 같이 행할 수 있다.
a) 상기 정의한 화합물은 필요에 따라서, 임의의 카르복시 관능기 상에서, 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 에스테르화 반응시킬 수 있다.
b) 상기 정의한 화합물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 임의의 전환 반응은 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 구체적으로 예를 들면 메탄올 등의 알콜 매질 중 나트륨 또는 칼륨을 사용하는 알칼리성 가수분해에 의해 또는 염산 또는 황산을 사용하는 산 가수분해에 의해 행할 수 있다.
c)에스테르 관능기 (식 중, E1은 임의 치환되고 임의 보호된 알킬 또는 릴기임) 상아실 관능기로의 부가 반응은 특히 탄산화 음이온[식 중, E2, E3및 E4는 동일하거나 또는 상이한 것으로 수소 원자, 알킬, 알킬티오아릴, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아실, 유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시 라디칼 (상기 알킬, 알킬티오 및 아릴 라디칼은 전술한 바와 같이 임의 치환되고 임의 보호됨) 중에서 선택됨]의 작용에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응은 특히 실시 부분에서 기재한 방식으로 수행되거나 또는 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 수행한다.
d) 상기 기재한 화합물의 임의의 시아노 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 등 비율로 존재하는 황산, 빙초산 및 물의 혼합물 중 또는 환류하 소다, 에탄올 및 물의 혼합물 중 산 매질에서 수행되는 중복 가수분해에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다.
e) 산 관능기의 아미드 관능기로의 전환 반응은 특히 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건에 따라서, 예를 들면 SOCl2의 작용에 의해 산 염화물을 먼저 형성한 다음 전술한 바와 같이 아미드화시키거나 또는 상기 산의 직접적 아미드화 반응에 의해 행할 수 있다.
특히, 하기 라디칼
은 특히 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠 등의 용매 중에서 SOCl2의 작용에 의해 산 관능기를 산 염화물로 전환시킨 다음, 아민
을 반응시켜 얻을 수 있다.
그리하여 얻은 아미드를 필요에 따라서 특히 톨루엔 중 라웨슨(Lawesson) 시약의 작용에 의해 티오아미드로 전환시킬 수 있다.
f) 상기 정의한 화합물의 임의의 유리 또는 에스테르화 카르복시 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 알콜 관능기로 환원될 수 있는데, 즉 임의의 에스테르화 카르복시 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서, 구체적으로 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 등의 용매 중에서 수소화리튬알루미늄에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
전술한 화합물의 임의의 유리 카르복시 관능기는 필요에 따라서 특히 수소화 붕소에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
g) 상기 정의한 바와 같은 화합물의 임의의 알콕시 관능기, 예를 들면 특히 메톡시 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서 삼불화붕소에 의해, 또는 환류 하 물 또는 트리플루오로아세트산 중에서 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 또는 브롬화수소산 또는 염산에 의해 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
h) 전술한 화합물의 임의의 알콜 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 알데히드를 얻기 위해서는 산화마그네슘의 작용에 의해 또는 산을 얻기 위해서는 존스(Jones) 시약의 작용에 의해 산화시켜 알데히드 또는 산으로 전환시킬 수 있다.
i) j) 포르밀 라디칼의 카르바모일 라디칼로의 전환 반응 및 카르바모일 라디칼의 니트릴 라디칼로의 전환 반응은 특히 R3및 R4의 경우 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 케토 니트릴에 의한 경로 및 아민에 의한 치환 반응에 따라서 행할 수 있다 [Chem. Comm. 1971, p. 733 참조].
k) 전술한 화합물의 임의의 니트릴 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들면 하기 참조 문헌에 기재된 방법에 기재된 바와 같이 니트릴 관능기 상 금속 아지드 (예: 아지드화나트륨 또는 트리알킬주석 아지드)의 환식 부가반응에 의해 테트라졸릴로 전환시킬 수 있다 [J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. 등].
l) 상기 정의한 화합물의 임의의 알킬티오 또는 아릴티오 라디칼은 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서 예를 들면 주변 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산 등의 용매 중에서 퍼아세트산 또는 메타클로로퍼벤조산 등의 과산에 의해 또는 오존, 옥손, 과요오드산나트륨에 의해 대응 술폭시드 또는 술폰 관능기로 전환될 수 있다.
술폭시드 관능기를 얻는 방법은 알킬티오 또는 아릴티오 라디칼을 함유하는 화합물과 특히 과산 등의 시약의 등몰량 혼합물에 의해 달성될 수 있다.
술폰 관능기를 얻는 방법은 알킬티오 또는 아릴티오 라디칼을 함유하는 화합물과 특히 과산 등의 과량의 시약의 혼합물에 의해 달성될 수 있다.
m) 상기 정의한 화합물의 임의의 술파이드, 술폭시드 또는 술폰 관능기는 필요에 따라서 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서 대응 술폭시민 관능기로 전환할 수 있으며, 그러한 술폭시민 관능기를 함유하는 화합물 제조에 대한 비제한적인 예를 이하 기술하고자 한다.
그러므로, N-(아릴술포닐) 술폭시민 (예를 들면, 상기 아릴 라디칼이 톨루엔 라디칼인 경우) 등의 화합물의 제조를 위해, 술폭시민은 바람직하게는 예를 들면 문헌[J.A.C.S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R. & coll]에 기재된 바와 같이 구리의 존재하에 대응 술폭시드, 즉 -S(O)CH3상에서 파라톨루엔술포닐 니트라이드의 작용에 의해 얻을 수 있다.
또한, 또다른 이용된 방법은 예를 들면 하기 문헌[참조 : J. Org. Chem.,49, pp. 2282 (1984) AKUTAGAWA. K. 등]에 지적된 바와 같이 상 전환 조건 하에서, 예를 들면 나트륨 히포클로리트와 같은 산화제에 의해, 예를 들면 클로르아민 "T"의 작용에 의해 황화물로부터 그 자체가 제조된 N-토실술필이민을 처리하는 단계로 이루어진다:
n) 옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환 반응은 상기 정의한 조건하에서 특히 라웨슨 시약에 의해 얻을 수 있다.
o) 히드록시알킬 라디칼의 알케닐 라디칼로의 탈수 반응은 특히 알콜 또는 디옥산 중의 진한 염산 또는 황산과 같은 산을 사용하여 수행될 수 있다.
p) 산 관능기의 테트라졸릴카르복시 관능기로의 전환 반응은 예를 들면 상기 정의한 바와 같은 아실 관능기의 산 염화물로의 예비 전환 반응에 이어, 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건에 따라서,의 기로 전환할 수 있는기를 얻는 방식으로, 얻어진 산 염화물 상 구리 시아나이드의 작용에 의해, 예를 들면 톨루엔 중 화합물 Sn(Bu)3N3의 작용에 의해 수행할 수 있다.
q) 베타 케토 술폭시드 관능기의 알파 케토 티오에스테르 관능기로의 전환 반응은 케토술폭시드의 알파 위치에서 브롬화에 의해, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중 N-브로모숙신이미드의 작용에 의해 이어서 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물 중 또는 황산 및 디옥산의 혼합물 중에서 수행되는 퓨머러(PUMMERER) 반응에 의해 수행할 수 있다.
특히, 상기 단계 c) 및 q)에서 정의한 바와 같이, 하기 화학 반응식을 행할 수 있다.
식 중, R'1및 R'4는 상기 정의한 바와 동일하며,
R'z및 R'z은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 알킬 또는 아릴기이다.
상기 화학 반응식의 예가 이하 제조예 4의 실시 부분에 제공되어 있다.
r) 카르바메이트로의 우레아의 전환 반응, 특히 술포닐카르바메이트의 술포닐우레아로의 전환 반응은 예를 들면 적합한 아민의 존재하에 예를 들면 톨루엔 등의 용매의 환류하에 수행할 수 있다.
s) 예를 들면 상기 정의한 바와 같은 보호기의 제거 방법은 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 하기 산, 이를 테면 염산, 벤질 술폰산 또는 파라톨루엔 술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산 중 어느 하나의 산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해 또는 접촉 수소화에 의해 행할 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
사용가능한 상이한 보호기의 예가 예를 들면 특허 BF 제2,499,995호에 기재되어 있다.
t) 전술한 화합물을 필요에 따라서 예를 들면 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 무기산 또는 유기산 또는 무기염기 또는 유기염기에 의해 에스테르 가수분해반응시킬 수 있다.
u) 상기 정의한 화합물의 임의의 광학 활성 형태는 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 라세미형 화합물의 분할에 의해 제조할 수 있다.
상기 정의한 그러한 반응의 예를 이하 기재하는 제조예에 제공하였다. 특허 제168,950호에 지적된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 기타 출발 화합물은 특히 유럽 특허 제0,465,368호 또는 이후에 기술된 제조예 1 내지 5에 지적된 대로 제조될 수 있다.
화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 특정 출발 화합물은 예를 들면,
-2-페닐이미다졸,
-2-메톡시메틸이미다졸,
-2-프로필이미다졸,
-2-이소프로필이미다졸,
-2-에틸이미다졸 및
-2-메틸이미다졸, 및
화학식 (IX)의 하기 화합물:
-4-메틸 2-페닐이미다졸,
2,4-디메틸이미다졸 및
-2-에틸 4-메틸이미다졸 등의 화학식 II의 화합물로, 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (XX)의 상업적으로 입수가능한 화합물의 예는 유럽 특허 제0,465,368호 또는 제0,503,162호에 제공된다.
화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 특정 화합물은 또한 화학식 (II) 또는 (IX)의 기타 화합물로부터 출발하여 예를 들면 이들을 상기 지적된 대로 수득한 상기 관점 a) 내지 u)에 기술된 반응 1가지 이상을 수행하여 제조될 수 있다.
화학식 (IX) 및 (XX)의 특정 화합물은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)화합물을 하기 화학식 (P1) 화합물로 단할로겐화시켜 수득될 수 있다:
상기 식에서, R'1및 P는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 지적된 의미를 갖는다. 화학식 (P1)의 화합물을 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있는 할로겐-금속 반응에 따른 교환 이후에, 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 특히 화학식(III)의 화합물로부터 화학식 (V)의 화합물로 통과하기 위해 상기 기술되어 있는 대로 적합한 구전자 물질과 반응시킬 수 있다. 동일한 방법으로, 화학식(IX) 및 (XX)의 특정 화합물도 역시 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III) 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다. 유럽 특허 제0,465,368호에 기재된 하기 화학식의 화합물을 열 검화 반응시킨 다음 탈카르복실화시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IX) 화합물을 수득할 수 있음에도 역시 주목할 수 있다:
상기 식에서, R'1및 M은 상기 지적된 의미를 갖는다.
그러한 기재는 이후에 기술된 실험 부분에서 제공된다.
R'1이 알킬티오 라디칼인 화학식 (III)의 화합물은 상기 기술된 대로 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II) 화합물로부터 출발하거나, 화학식 (III) 화합물로부터 화학식 (V) 화합물로 통과하기 위해 상기 기술되어 있는 대로, 특히 2,4,5-트리브로모이미다졸 또는 4,5-디브로모 2-페닐이미다졸과 같은 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
화학식 (VIII)의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있는 통상적 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (XII) 및 (XV)의 출발 화합물, 특히 2급-부틸 디술피드, 에틸 디술피드, 이소프로필 디술피드, 메틸 디술피드, 벤질 디술피드, 페닐 디술피드, 프로필 디술피드와 같은 화학식 (IVa) 화합물,
메틸 메탄티오술포네이트와 같은 화학식 (IVb) 화합물,
메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, N-프로필 클로로포르메이트와 같은 화학식 (IVc) 화합물,
디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트와 같은 화학식 (IVd) 화합물,
디-3급-부틸 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디메틸 옥살레이트와 같은 화학식(IVe) 화합물,
에틸 티오펜 2-글리옥실레이트, 에틸 3-메틸 2-옥소부티레이트, 에틸 페닐 글리옥실레이트, 메틸 피루베이트, 메틸 벤조일포르메이트와 같은 화학식 (XII) 화합물,
메틸 이소시아네이트, 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트, 벤질 이소시아네이트, 시클로헥실 이소시아네이트, N-프로필 이소시아네이트, 알릴 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트와 같은 화학식 (XV) 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (VIII)의 특정 화합물의 제조 방법은 특히 유럽 특허 제0,465,368호에 기술되어 있다.
화학식 (VIII) 화합물의 제법 예도 역시 문헌에 기술되어 있으며 이들 제법의 예는 특히 미국 특허 제4,880,804호 또는 예를 들면 문헌[참조: Chemistry and Industry 7 September 1987 HOWARD and COLQUHOUN pp. 612-617]에 제공된다.
상기 정의한 화학식 (IB)의 화합물 및 그의 산 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
상기 정의한 화학식 (IB)의 화합물은 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항 특성을 나타내며, 따라서 특히 안지오텐신 II의 효과, 특히 근세포 수준에서의 혈관수축 효과 및 트로픽(tropic effect) 효과의 억제제이다.
상기 특성에 의해 치료제로서 사용가능하며, 따라서 본 발명의 주제는 의약으로서의 상기 화학식 (IB)에 의해 정의되는 화합물이며, 여기서, 화학식 (IB)의 화합물은 가능한 라세미체 또는 광학 활성 이성질체의 형태 뿐만 아니라 상기 화학식 (IB)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 부가염으로도 존재할 수 있다.
본 발명의 보다 구체적인 주제는 약제로서의 이후 실시예에서 기재된 화합물, 구체적으로 하기 화학식 (IB) 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다:
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메톡시)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오 1-[(2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
-2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세트산,
-1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
-나트륨 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트,
-4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-나트륨 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트,
α-히드록시 4-(메틸티오) α-페닐 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
-1-((2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)4-(디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
-4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1-((2'-(((((2-티에닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산.
본 발명의 주제인 약제는 혈관운동성 또는 총 혈액 용량의 변질과 관련된 심혈관 질환: 심근 경색증 및 이의 결과, 심부전증, 신부전증, 협심증, 고알도스테론증, 동맥 고혈압증 및 이의 결과의 치료시 사용될 수 있다. 본 발명의 주제인 이들 약제는 또한 녹내장, 아테롬성 동맥경화증 및 상이한 유형의 내장 경축의 치료에, 및 신경 세포 보호 물질로서 또는 또한 혈관 형성 후의 협착증 재발 예방시에도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 주제인 약제는 심장 및 혈관 수준에서 이의 비대 방지 효과 및 섬유증 방지 효과에 대해 사용될 수 있다. 상당히 특히, 이들은 당뇨병과 관련된 심혈관 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
또한, 이들은 특정의 또한 위장 또는 산부인과 장애의 치료, 특히 자궁에 대한 이완 효과를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 주제인 약제는 또한 기억력 장애 및 인지 기능장애 뿐만 아니라 불안증의 치료시 사용될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 약제 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물도 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화학식 (IB) 화합물은 안지오텐신 II의 AT1수용체에 대해서 뿐만 아니라 AT2수용체에 대해서도 친화성을 갖는다.
그러므로, 본 발명의 특별한 주제는 안지오텐신 II의 AT1및/또는 AT2수용체의 이상 자극으로부터 초래되는 질병의 치료를 위해 고안된 제약 조성물의 제조시 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 (IB) 화합물의 용도이다.
AT1수용체 및 AT2수용체 둘다에 대한 친화성을 갖는 그러한 화학식 (I), (IA) 및 (IB) 화합물이 나타내는 잇점은 이환된 기관, 특히 심장, 현관 및 신장과 마주보고 있는 그러한 화합물의 투여로부터 초래되는 효능, 즉 보호 효과를 증진시키고 특히 비뇨 생식기와 같은 비 심혈관 기관에 대한 지시를 넓힌다는 것이다.
AT1수용체가 차단되는 경우 안지오텐신 II의 순환량이 역 조절 현상에 의해 증가되기 때문에, AT2수용체의 동시 차단은 특히 동맥 고혈압증의 치료시 및 합병증, 특히 심장 및 혈관 비대의 예방시 뿐만 아니라 표적 기관 내의 섬유증의 발전시 장시간 동안 보다 좋아진 효능을 허용하게 된다.
AT1및 AT2수용체 둘다에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 인지성의 향상을 역시 강조할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 보다 특별한 주제는 동맥 고혈압증, 심부전증 및 협착증의 혈관 형성 후의 협착증 재발의 치료를 위해 고안된 제약 조성물의 제조시 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (IA) 및 (IB) 화합물의 용도이다.
본 발명의 상당히 특별한 주제는 신부전증 치료를 위해 고안된 제약 조성물의 제조시 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (IA) 및 (IB) 화합물의 용도이다.
본 발명의 주제는 또한, 당뇨병과 관련된 심혈관 장애의 치료 및 예방을 위해 고안된 제약 조성물의 제조시 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식(I), (IA) 및 (IB) 화합물의 용도이다.
상기 지적된 제약 조성물은 구강, 직장 경로, 비경구 경로, 또는 피부 및 점막상의 국소 적용과 같은 국소 경로로, 또는 정맥내 또는 근육내 경로에 의한 주사로 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고상 또는 액상일 수 있고, 예를 들면 보통 정제 또는 당의정, 캡슐, 과립, 좌약, 주사용 제제, 연고, 크림, 젤 및 에어로졸 제제와 같은 인체용 약제에서 통상적으로 사용된 모든 제약 형태로 존재할 수 있으며; 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 활성 성분은 이들 제약 조성물에 통상적으로 사용된 부형제, 예를 들면 활석, 아라비아 고무, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 혼입될 수 있다.
통상의 투여량은 사용된 제품,치료하려는 환자 및 문제의 질환에 따라 변할 수 있으며, 예를 들면 성인의 경우 경구 경로로 1일에 1 내지 100 mg일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함없이 본 발명을 설명하고 있다.
제조예 1
에틸 2-부틸 α-히드록시 α-메틸 1-[(2'-((((디메틸틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
4'-[(2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸]N-[(디메틸틸아미노)메틸렌](1,
1'-비페닐)2-술폰아미드
a) 2-부틸 4-(메틸티오)1H-이미다졸
유럽 특허원 제0,465,368호에 기술된 바와 같이 제조된 에틸 2-n-부틸 4-메틸티오 이미다졸 5-카르복실레이트 760 mg을 NaOH 15 ㎤ (2N)에 가한다. 혼합물을 취하여 환류시키고 24시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, H2O 50 ㎤로 희석시킨 다음 CH2Cl23x20 ㎤로 추출하고 H2O 20 ㎤로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 535 mg을 수득한다.
융점 = 64℃.
b) 4'-[(2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸]N-[(디메틸틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐)2-술폰아미드
2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5 g을 THF 120 ㎤에 용해시킨다. 이어서, 수득한 오렌지색 용액에 유중 분산된 50% 수소화나트륨 1.55 g을 서서히 가한다. 온도를 25℃까지 상승시킨다. 이 온도에서 반응 중간체를 30분 동안 교반한 다음 4'-브로모메틸 N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 14 g을 가한다. 기체 발생이 완결될 때까지, 즉 약 3시간 동안 주위온도에서 교반한다. 생성된화합물을 수중에서 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 실리카상에서 크로마토그래피함으로써 분리하고, 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음 이소 에테르중에 페이스트 상으로 만들어 여과 및 건조시킨다. 이 방법으로 기대 화합물 (무색 결정체) 9.35 g을 수득한다. 융점 = 148℃.
단계 B
4'-[(5-브로모 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸] N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
상기 단계 A에서 수득한 화합물 10.4 g을 CH2Cl2450 ㎤에 용해시키고 N-숙신이미드 3.9 g을 가한다.
주위 온도에서 약 15분 동안 혼합물을 교반한 다음, 물로 세척하고 염수로 세척한 후, 웃물을 따라내고 건조시킨 다음 여과시켜 진공하 50℃에서 용매를 완전 제거한다.
잔류물을 이소 에테르 중에서 페이스트 상으로 만들어 여과 및 건조시킨다.
기대 화합물 (무신 결정체) 11.8 g을 수득한다.
융점 = 158℃.
단계 C
에틸 2-부틸 α-히드록시 α-메틸 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)
(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 B에서 수득한 화합물 11.8 g을 THF 160 ㎤에 용해시킨다. 이어서, 25℃를 초과하지 않는 온도에서 에테르 중의 용액에서 이소프로필 마그네슘 염화물 1M 용액 17.5 ㎤를 가한다. 주위온도에서 약 30분 동안 교반시킨 후 에틸 피루베이트 4 ㎤를 서서히 가한다. 주위온도에서 약 1시간 동안 교반하고 에틸 피루베이트 1 ㎤를 가하고 약 1시간 이상 계속 교반한다.
생성된 화합물을 10% 용액중의 NH4Cl 200 ㎤에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 약 200 ㎤까지 농축시킨 다음 수득한 결정체를 완전 여과시키고 건조시킨다.
기대 화합물 (무색 결정체) 6 g을 수득한다. 융점은 208-210℃.
제조예 2
에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,1'
-비페닐)4-일)메틸] α-옥소 1H-이미다졸-5-아세테이트
단계 A
4,5-디브로모 2-메틸 1-[(2-트리메틸실릴)에톡시)메틸] 1H-이미다졸
2회 연속 반응시켜 화합물을 수득한다.
1)2-메틸 이미다졸의 보호 단계
2-메틸 이미다졸 6.8 g을 THF 250 ㎤에 용해시키고 유중 50% 수소화나트륨 4 g을 소량씩 가한다. 반응이 발열성일 때, 중간체의 온도를 주위온도에서 약 30분 동안 유지시킨다.
이어서, SEN 염화물 17.5 ㎤를 반응 중간체에 적가한다. 20℃에서 약 20분 동안 교반시킨 후, 과량의 수소화나트륨은 20% H2O를 갖는 THF를 가하여 가수분해시킨다.
수득한 용액을 건조시킨 다음, 메틸 아세테이트중에서 용해시키고 물로 세척한다. 이렇게 채집한 유기 상을 건조시킨다. 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (90-10)을 갖는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제시킨 황색 오일을 수득한다.
이 방법으로 보호된 화합물 14g을 수득한다.
2)브롬화
상기에서 수득한 보호된 화합물을 CH2Cl2250 ㎤에 용해시킨다. 이어서, 이 용액에 N-브로모 숙신이미드 25 g을 소량씩 가한다.
주위온도에서 약 30분 동안 계속 교반한다. 유기 상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 물로 충분히 세척한다. 건조 및 증발시킨 후 기대 화합물 (황색균질 오일) 13.4 g을 회수한다.
단계 B
에틸 2-메틸 1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]5-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 3 g을 무수 THF 20 ㎤ 중의 무수 대기하에서 용해시킨다. 이어서, 이 용액을 -78℃까지 냉각시키고 -78℃에서 온도를 유지하면서 여기에 헥산 중의 1.5 M n-부틸 리튬 5.6 ㎤를 가한다. -78℃에서 약 10분 동안 계속 교반한다.
이어서, 디메틸 이황화물 0.76 ㎤를 가한 다음, 온도가 20℃까지 서서히 상승하면 약 30분 동안 교반한다.
반응 중간체를 다시 -78℃까지 냉각시키고, 이전처럼 여기에 헥산 중의 1.5M n-부틸 리튬 5.6 ㎤를 가한다. -78℃에서 약 10분 동안 교반시킨 후, 디에틸 옥살레이트 5.5 ㎤를 1회에 가한다. 주위온도에서 약 30분 동안 계속 교반한다. 이어서, 반응 중간체를 빙-냉각시킨 물에 부어 넣는다. 에틸 아세테이트로 추출시키고 중탄산나트륨 용액 이어서는 물로 유기 상을 세척한 다음 건조시킨다. 용출제로서에틸 아세테이트-시클로헥산 (50-50)을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 정제한 갈색 오일을 회수한다. 기대 화합물 (오일) 1.63 g을 수득한다.
단계 C
에틸 2-메틸 5-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
상기 단계 B에서 수득한 화합물 1.6 g을 CH2Cl230 ㎤에 용해시키고 트리플루오로아세트산 10 ㎤를 가한다. 이어서, 반응 중간체를 취하여 약 10시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 건조시키고 잔류물은 수중에서 용해시킨다. 수성상은 중탄산나트륨을 가하여 알칼리화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시키고 물로 세척한 후 건조시켜, 실제로는 후속 합성단계에서 사용하는 기대 화합물 (황색 오일) 920 mg을 회수한다.
단계 D
에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
싱기 단계 C에서 수득한 화합물 880 mg을 무수 DMF 10 ㎤ 및 이어서 탄산 칼륨 800 mg에 용해시킨 다음 4'-브로모메틸 N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 2.2 g을 연속하여 가한다. 주위온도에서 약 3시간 동안 계속 교반한다. 이렇게 하여 수득한 황색 현탁액을 물에 부어 넣는다. 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척한 다음 건조시켜 황색 수지를 회수하여 이것을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제시킨다.
이러한 방법으로 기대 화합물 1.17 g을 수득한다.
제조예 3
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오) α-옥소 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
4,5-디브로모 2-n-프로필 1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]1H-이미다졸
본 발명은 제조예 2의 단계 A에서와 같이 수행하지만, 2-메틸 1H-이미다졸 대신 2-프로필 1H-이미다졸을 사용한다.
화합물은 2회 연속 반응에 의해 수득한다.
1)2-프로필 이미다졸의 보호 단계
2-프로필 이미다졸 30 g을 THF 500 ㎤에 용해시키고 유중 50%인 수소화나트륨 12.5 g을 소량으로 가한다.
이어서, SEN 염화물 53 ㎤를 반응 중간체에 가하고, 20% H2O와 함께 THF를 사용하여 가수 분해를 수행한다.
이러한 방법으로, 보호된 화합물로 57.3 g을 수득한다.
2)브롬화
상기에서 수득한 보호된 화합물을 CH2Cl2500 ㎤에 용해시킨다. N-브로모 숙신이미드 93.5 g을 가하고 기대 화합물 93.7 g을 수득한다.
단계 B
에틸 2-n-프로필 1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸] 5-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 36.7 g을 무수 대기하에서 THF 200 ㎤에 가하고, 헥산중의 1.5 M n-부틸 리튬 63.7 ㎤ 및 이어서 디메틸 이황화물 8.62 ㎤를 -78℃에서 가한 다음, 주위 온도까지 상승하도록 방치한다. 이어서, 헥산중의 1.5 M n-부틸 리튬 63.7 ㎤ 및 이어서 에틸 옥살레이트 55 ㎤를 이전처럼 -78℃에서 가한다. 기대 화합물 11.75 g을 수득한다.
단계 C
에틸 2-n-프로필 5-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
CH2Cl2200 ㎤에 용해된 상기 단계 B에서 수득한 화합물 11 g, 및 트리플루오로아세트산 40 ㎤로 출발하는 제조예 2의 단계 C에서와 같이 본 발명을 수행한다. 기대 생성물 7.15 g을 수득한다.
단계 D
에틸 2-n-프로필 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,
1'-비페닐) 4-일)메틸] α-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
DMF 100 ㎤ 및 탄산칼륨 7.5 g에 용해된 상기 단계 C에서 수득한 화합물 7 g 및 4'-(브로모메틸) N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 15.6 g으로 출발하여, 제조예 2의 단계 D에서와 같이 본 발명을 수행한다. 이와 같이 하여 기대 생성물 7.83 g을 수득한다.
단계 E
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-프로필 4-(메틸티오) α-옥소 1H -이미다졸 5-아세테이트
에탄올 100 ㎤ 및 진한 HCl 30 ㎤에 용해된 상기 단계 D에서 수득한 화합물 7.8 g으로 출발하여, 실시예 2의 단계 A에서와 같이 본 발명을 수행하고 이러한 방법으로 기대 화합물 3.6 g을 수득한다.
제조예 4
S-메틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 2-부틸 4-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 5-에탄 티오에이트.
단계 A
4'-[(2-부틸 5-((메틸술피닐)아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
우선, 유중 50%로 수소화나트륨 3.36 g을 가함으로써 DMSO 음이온을 제조한다. 3회 연속하여 펜탄으로 세척함으로써 상기 오일로부터 NaH를 제거한다. 이어서, 건조시키고 무수 디메틸술폭시드 70 ㎤를 가하고 약 1시간 동안 혼합물을 75℃까지 둔다. 이어서, 온도가 0℃까지 하강되면 이렇게 하여 형성된 DMSO 음이온에, 무수 THF 70 ㎤에 용해된, 유럽 특허원 제EP 0,503,162호에 지시된 대로 제조된 에틸 2-부틸 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카복실레이트 9.5 g 및 무수 THF 70 ㎤를 가한다. 이어서, 반응 중간체가 주위 온도로 되도록 방치하고 약 30분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O 400 ㎤에 부어 넣는다.
pH 2가 수득될 때까지 2N HCl로 용액을 산성화시킨다. 염화 메틸렌 4x200 ㎤로 추출하고 유기 상은 증류수 4x100 ㎤로 세척한다. 유기 상을 건조시킨 다음, 여과 및 증발시킨다.
용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (9-1)을 사용하여 실리카 상에서 정제하고 기대 화합물 7.7 g을 회수한다.
단계 B
4'-[[5-[브로모(메틸술피닐)아세틸] 2-부틸 4-(메릴티오) 1H-이미다졸 1-일]메틸](1,1'-비페닐)2-술폰아미드
상기 단계 A에서 수득한 화합물 1 g 및 K2CO3530 mg을 함께 혼합한다. 이어서, 무수 CH2Cl210 ㎤를 가하고, 중간체의 온도를 0℃가 되도록 하고 무수 CH2Cl2최소량에 용해된 N-브로모 숙신이미드 342 mg을 적가한다. 이어서, CH2Cl2100 ㎠를 가하고 유기 상은 증류수 3x200 ㎤ 및 포화 NaCl 1x100 ㎤로 세척한다. 여과한 다음 건조시키고 농축시켜 건조되도록 한다.
기대 화합물 1.09 g을 수득한다.
단계 C
S-메틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 2-부틸 4-(메틸티오) α-옥소 2-프로필 1H-이미다졸 5-에탄 티오에이트
상기 단계 B에서 수득한 화합물 6.8 g을 25 ㎤ TFA-75 ㎤ CH2Cl2혼합물 60 ㎤에 용해시키고 약 5시간 동안 염화 메틸렌의 환류하에 둔다. 반응물을 포화 NaHCO3용액으로 pH 5-6이 되도록 중화시키고 에틸 아세테이트 2x200 ㎤로 추출하고, 추출물은 포화 NaCl 1x100 ㎤로 세척한 후 건조 및 여과하고 농축시켜 건조 되도록 한다. 용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (5-5)을 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 이러한 방법으로 기대 화합물 2.7 g을 회수한다.
제조예 5
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카복실레이트
단계 A
에틸 시아노-[(1-옥소부틸)아미노]아세테이트
에틸(히드록시이미노)시아노아세테이트 5 g, 테트라히드로푸란 40 ㎤, 무수 부티르산 11.5 ㎤ 및 플라튬 2.5 g을 함께 혼합하고 포화될 때까지 수소 대기하에서 교반한다. 여과한 다음, 에틸 에테르 5x15 ㎤로 세정하고 에테르는 완전 증발시키고, 에센스 G 200 ㎤를 조금씩 가한 후, 분리하여 에센스 G 3x10 ㎤로 세척하고 약 75℃에서 건조시킨다. 약 10 ㎤까지 농축시킨 후, 에센스 G 50 ㎤를 가하고 주위 온도에서 30분 동안 결정화시켜 결정체를 완전 분리한 다음 에센스 G 3×3 ㎤로 세척하고 약 75℃에서 건조시킨다. 화합물 5.73 g을 수득한다. 융점 = 110℃.
분석용 재결정화:
수득한 화합물 540 mg을 환류하에서 이소프로필 에테르 50 ㎤에 용해시키고, 용액을 여과 및 농축시키고, 주위 온도에서 약 1시간 동안 방치한 다음, 분리하여 이소프로필 에테르로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 440 mg을 수득한다. 융점 = 110℃.
단계 B
에틸 3-아미노 2-[(1-옥소부틸)아미노] 3-(메틸티오) 2-프로페노에이트
상기 단계 A에서 수득한, 에탄올 400 ml 중의 니트릴 20 g 용액에 트리에틸아민 1.4 ml를 가하고 생성된 혼합물을 약 -10℃까지 냉각시키고 메틸메르캅탄 약 22 g을 완전히 버블링시킨다. 0℃에서 약 72시간 동안 교반한다. 과도한 메탄티올은 제거하고 에탄올은 완전 제거한 다음, 잔류물을 에센스 G에서 페이스트 상으로 만들어 여과 및 건조시킨다. 기대 화합물 (무색 결정체) 24.3 g을 수득한다. 융점K115=120-124℃.
단계 C
에틸 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카복실레이트
염화 메틸렌 90 ㎤ 중의 4-디메틸아미노피리딘 12.9 g의 용액을 염화 메틸렌300 ㎤ 중의 오염화인 20.1 g에 가하고 약 -70℃까지 냉각시킨다.
생성된 혼합물을 약 -70℃에서 약 15분 동안 더 유지한 다음, 염화 메틸렌 120 ㎤ 중의, 상기 단계 B에서 수득한 화합물 12 g의 용액을 가한다. 모두를 주위 온도로 되돌아가도록 방치하고 약 22시간 동안 교반하에서 유지시킨다.
반응 혼합물을 물 2.5 l + 얼음에 부어 넣고 중탄산나트륨 약 60 g을 가하여 중화시킨다. 약 30분 동안 계속 교반한 다음, 웃물을 따라내고 CH2Cl2500 ㎤로 추출시킨다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 약 50℃에서 용매를 완전 제거한다. 용출제로서 CH2Cl2-AcOEt (90-10) 및 이어서 CH2Cl2-AcOEt (80-20)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 약 50℃에서 용매를 완전 제거하고 잔류물은 에센스 G 중에서 페이스트 상으로 만들어 여과 및 건조시킨다. 기대 화합물 (무색 결정체) 7.4 g을 수득한다. 융점K95=85℃.
단계 D
에틸 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카복실레이트
상기 단계 C에서 수득한 화합물 8.1 g을 디메틸포름아미드 80 ㎤에 용해시키고 4'-(브로모메틸) N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 16.1 g 및 탄산칼륨 4.9 g을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 약 24시간 동안 교반한다. 50℃에서 DMF를 완전 제거하고, 잔류 화합물을 수중에서 페이스트 상으로 만든 다음, 여과하고 물로 세척한 후 약 60℃에서 건조시킨다.
잔류물을 약 50℃에서 약 30분 동안 교반하에서 AcOEt 240 ㎤에 페이스트 상으로 만들고 헥산 160 ㎤를 가한 다음, 여과시켜 건조시킨다. 기대 화합물 (무색 결정체) 14 g을 수득한다. 융점K163=182℃.
단계 E
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카복실레이트
상기 단계 D에서 수득한 화합물 11.2 g을 에탄올 200 ㎤ 및 진한 염산 100 ㎤와 혼합한다. 혼합물을 환류하에서 약 2시간 동안 가열한다. 에탄올을 완전 증발시키고, 물 400 ㎤를 가하여 희석시킨 다음, 가성 소다 알칼리액을 가하여 교반하에서 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물은 물 및 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고 여과시켜 약 50℃에서 용매를 완전 제거한다.
잔류물은 용출제로서 AcOEt 60 헥산 40을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 기대 화합물 (무색 결정체) 9.3 g을 수득한다. 융점K135=130-132℃.
실시예 1
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 1에서 수득한 화합물 1.24 g, 95% 에탄올 30 ㎤ 및 진한 HCl 10 ㎤를 함께 혼합한다.
수득한 용액은 모두 전환될 때까지, 즉 약 2 시간 동안 환류하에서 가열한다.
반응 중간체를 냉각시키고, 물로 희석하고, cNaOH를 가하여 알칼리화시키고, 수성 상은 K2CO3로 포화시킨 후, AcOEt로 추출한 다음, 용출제로서 AcOEt를 사용하여 크로마토그래피 상에서 정제한다. 기대 화합물 (밀짚색 수지) 930 mg을 수득한다.
실시예 2
에틸 2-부틸 1-[(2'-(((에톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-메틸렌 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸]2-부틸 α-메틸렌 4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 1에서 수득한 화합물 5.7 g을 디옥산 300 ㎤에 가하고 진한 황산 30 ㎤를 가한다. 용액을 환류하에서 약 5시간 동안 가열한다. 이를 물 및 AcOEt에 용해시킨 다음 진한 소다로 알칼리화시키고, K2CO3를 가하여 포화시킨 후 AcOEt로 추출시킨다. 용출제로서 AcOEt-CH2Cl2(60-40)를 사용하여 실리카 상에서 정제하고 기대 화합물 1.33 g을 수득한다.
단계 B
에틸 2-부틸 1-[(2'-(((에톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]α-메틸렌 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 1 g을 디메톡시에탄 15 ㎤, K2CO3550 mg 및 에틸 클로로포르메이트 0.4 ㎤와 혼합한다. 혼합물을 환류하에서 약 1시간 동안 가열하고 물로 희석시키고 AcOEt로 추출한다. 추출물은 용출제로서 AcOEt-헥산(60-40)을 사용하여 실리카 상에서 정제시킨 다음, 2% MeOH와 함께 CHCl3로 용출시키고 기대 화합물 720 mg을 회수한다.
실시예 3
2-부틸 α-메틸렌 4-(메틸티오) 1-((2'-(((에톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
2N NaOH 5 ㎤를 갖는 디옥산 10 ㎤ 중의 실시예 2의 화합물 650 mg을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 중성 분획을 AcOEt로추출한 다음, CHCl을 가하고 AcOEt로 추출함으로써 산성화시킨다. 우선, 추출물을 용출제로서 CHCl3-MeOH (80-20)를 사용하여 실리카 상에서 정제시키고 용매를 완전 제거한 다음 이소 에테르 중에서 페이스트 상으로 만들고 여과하고 주위 온도에서 건조시킨다. 수득한 산 200 mg을 2N NaOH 10 ㎤에 용해시키고 용액을 물 10 ㎤로 희석시킨다.
여과 후, 수성 상을 에테르로 세척한 다음, 진한 HCl을 가함으로써 산성화시킨다. AcOEt로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 여과한 다음 용매를 완전히 제거한다. 잔류하는 화합물을 에센스 G 중에서 페이스트 상으로 만들고 여과하고 주위 온도에서 건조시킨다. 기대 화합물 118 mg을 수득한다.
실시예 4
1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-부틸4-(메틸티오)α-메틸렌 1H-이미다졸 5-아세트산
단계 A
1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-부틸α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세트산
제조예 1에서 수득한 화합물 5.9 g을 디옥산 300 ㎤로 도입시키고 50% 묽은 황산 30 ㎤를 가한다. 용액을 약 100℃까지 가열하고 약 3시간 동안 교반한다. 디옥산을 완전 증발시키고 물로 희석하고 20% MeOH와 함께 CHCl3로 추출한다. 용출제로서 CHCl3-MeOH (80-20)를 사용하여 실리카 상에서 정제한 후 기대 화합물 4.5 g을 회수한다.
단계 B
1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-부틸 4-(메틸티오)α-메틸렌 1H-이미다졸 5-아세트산
상기 단계 A에서 수득한 화합물 1 g을 디옥산 50 ㎤로 도입시키고 진한 황산 5 ㎤를 가한다. 용액을 약 5시간 동안 가열하고 물로 희석하고 NaCl로 포화시킨 다음 20% MeOH를 갖는 CHCl3로 추출한다.
정제는 용출제로서 CHCl3-MeOH (80-20)를 사용하여 실리카 상에서 수행하고 기대 화합물 595 mg을 수득한다.
실시예 5
2-부틸 α-메틸렌-4-(메틸티오)1-((2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)
(1,1'-비페닐)4-일)메틸)1H-이미다졸 5-아세트산 (나트륨염)
프로필 이소시아네이트 0.12 ㎤를 환류하에서 가열된 아세톤 20 ㎤ 중의 실시예 4의 화합물 545 mg과 K2CO3310 mg과의 혼합물에 가한 다음 약 3시간 동안 계속 환류시킨다.
아세톤 부분을 완전히 제거한 다음 물로 희석하고 진한 HCl로 산성화시킨 후 NaCl을 가함으로써 포화시키고 20% MeOH와 함께 CHCl3로 추출한다. 정제는 용출제로서 진한 HCl3-MeOH (80-20)를 사용하여 실리카 상에서 수행하고 2N NaOH 20 ㎤ 중에서 용해시키고 진한 HCl을 가함으로써 교반하에서 pH 1까지 산성화시킨다. 교반은 주위 온도에서 약 3시간 동안 수행한 다음 여과하고 중성이 될때까지 물로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 190 mg을 수득한다.
실시예 6
에틸 2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메톡시)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세테이트
K2CO3138 mg 및 벤질 클로로포르메이트 0.08 ㎤를 디메톡시에탄 4 ㎤ 중의 실시예 1의 화합물 265 mg 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 30분 동안 가열하고 물로 희석하고 추출은 AcOEt로 수행하고 추출물은 용출제로서 CHCl3-MeOH(95-5)를 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 기대 화합물 180 mg을 회수한다.
실시예 7
2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메톡시)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 6의 화합물 311 mg을 MeOH 10 ㎤로 도입시키고 2N NaOH 10 ㎤를 가하고 전체를 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반한다. 수성 상을 에테르로 추출한 다음 진한 HCl을 가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음 20% MeOH를 갖는 CHCl3로 추출한 다음 증발시킨다. 생성된 화합물을 2N 소다 10 ㎤ 및 물 15 ㎤ 중에서 재용해시킨 다음 여과하고 진한HCl을 가함으로써 산성화시키고 물 및 에센스 G로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 216 mg을 수득한다.
융점 = 140 - 150℃.
실시예 8
에틸 2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세테이트
실시예 1의 화합물 1.3 g을 아세톤 40 ㎤로 도입시키고 탄산칼륨 680 mg을 가한다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 가열하고, 프로필 이소시아네이트 0.25 ㎤를 가하고 환류는 약 2시간 동안 계속한 다음 냉각하고 여과하고 아세톤으로 세척하고 용매를 완전 제거한다. 정제는 용출제로서 CHCl3-MeOH (98-2)를 사용하여 실리카 상에서 수행한다. 잔류물을 이소 에테르중에서 페이스트 상으로 만든 다음 여과하고주위 온도에서 건조시킨다. 기대 화합물 170 mg을 수득한다.
실시예 9
2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세트산
2N NaOH 5 ㎤를 MeOH 10 ㎤ 중의 실시예 8의 화합물 582 mg 용액에 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 약 5시간 동안 교반한다. MeOH를 진공 하에서 완전히 제거하고 희석은 물로 수행하고 중성 분획은 AcOEt로 추출한다. 수성 상을 완전 여과한 다음 CHCl을 가함으로써 산성화시키고 20% MeOH를 갖는 CHCl3로 추출한 다음 증발시킨다. 생성된 화합물은 교반 하에서 이소 에테르 중에서 페이스트 상으로 만들고 여과하고 주위 온도에서 건조시킨다. 정제를 수행하기 위하여, 수득한 화합물 420 mg을 교반 하에서 N 소다 50 ㎤ 중에서 용해시킨다. 중성 분획을 에테르로 추출하고 수성상을 완전히 여과하고 산성화는 교반하에서 cHCl을 서서히 가함으로써 수행된다. 교반은 약 30분 동안 다시 수행된 다음 여과하고 물 및 에센스 G로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 170 mg을 수득한다.
IR 스펙트럼:
실시예 10
에틸 2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]-1H-이미다졸 5-아세테이트
실시예 1의 화합물 500 mg을 아세톤 15 ㎤로 도입시키고 탄산칼륨 260 mg을 가한다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 가열하고 벤질 이소시아네이트 0.13 ㎤를 도입시킨다. 이어서 환류를 또다른 시간 동안 계속한다. 여과를 수행하고 용매를 완전 제거하고 잔류물은 용출제로서 CHCl3-MeOH (98-2)를 사용하여 실리카 상에서 정제시킨다. 기대 화합물 590 mg을 회수한다.
실시예 11
2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오)1-[(2'-((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세트산
2N 소다 5 ㎤를 메탄올 10 ㎤ 중의 실시예 10의 화합물 590 mg의 용액에 가하고 혼합물을 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반한다. 이것을 빙-냉각시키고 물로 희석하고 진한 HCl로 산성화시키고 추출은 20% MeOH를 갖는 CHCl3로 수행한다. 정제를 수행하기 위하여, 수득한 화합물을 2N NaOH 20 ㎤ 및 물 30 ㎤ 중에서 용해시키고 추출은 에테르로 수행하고 수용액을 여과해낸 다음 진한 HCl을 가함으로써 교반 하에서 산성화시킨다. 여과하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 기대 화합물 444 mg을 수득한다. 융점K=158-160℃.
실시예 12
에틸 2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세테이트
실시예 1의 화합물 178 mg을 아세톤 10 ㎤로 도입시키고 탄산칼륨 46 mg을 가한다. 혼합물을 환류하에서 가열한 다음 시클로헥실메틸이소시아네이트 47 mg을 도입시킨다. 환류 하에서 약 2시간 동안 가열한 후 불용성 부분을 완전 여과하고 용매를 완전 제거한다. 정제는 용출제로서 AcOEt-헥산 (60-40) 및 이어서 CHCl3-MeOH (95-5)를 사용하여 실리카 상에서 수행한다.
기대 화합물 200 mg을 회수한다.
실시예 13
2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)
4-일)메틸] α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 12의 화합물 200 mg을 에탄올 2 ㎤로 도입시키고 6N KOH 0.2 ㎤를 가하고 전부를 주위에서 약 48시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물로 희석하고 진한 HCl을 가함으로써 산성화시킨다. 여과를 수행한 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 정제를 수행하기 위하여, 잔류물을 2N NaOH 60 ㎤ 및 물 9 ㎤ 중에 용해시킨다. 추출은 에테르로 수행하고 수성 상을 완전 제거한 다음 진한 HCl로 산성화시키고 여과하고 물로 세척하고 주위 온도에서 건조시킨다. 기대 화합물 129 mg을 수득한다.
실시예 14
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미도)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 2에서 수득한 화합물 1.1 g을 THF 20 ㎤로 도입시키고 여기에 메틸 염화 마그네슘을 서서히 가하고 교반은 약 1시간 동안 주위 온도에서 유지시킨다. 포화 NH4Cl 용액을 매질에 서서히 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척한 다음 건조시키고 정제는 용출제로서 에틸 아세테이트 + 5% 에탄올을 사용하여 실리카 상에서 수행하고 기대 화합물 770 mg을 수득한다.
단계 B
에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 750 mg을 에탄올-HCl 혼합물 (20 ㎤ - 5 ㎤)로 도입시키고 약 5시간 동안 환류시킨다. 이어서 이 중간체를 농축시키고 생성된 화합물을 빙-냉각 수중에서 용해시키고 NH4OH를 가함으로써 알칼리화시킨 다음 분리하고 물로 세척한 다음 주위 온도에서 건조시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로추출하고 물로 세척하고 건조시킨다. 기대 화합물 540 mg(총량)을 회수한다.
실시예 15
N-(페닐메틸)1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-2-디메틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세트아미드
실시예 14의 화합물 500 mg을 아세톤 20 ㎤로 도입시키고 여기에 탄산칼륨 282 mg을 가하고 전체를 환류시킨다. 벤질 이소시아네이트 0.15 ㎤를 가한다. 이 반응 중간체를 교반하에서 및 환류하에서 약 3시간 동안 유지시킨다. 분리를 수행하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 유기 용액을 건조시킨다. 우선, 정제는 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (90-10)을 사용하여 실리카 상에서 수행한 다음 온 에탄올 5 ㎤ 중에서 페이스트 상으로 만들고 분리하고 에탄올 5 ㎤로 세척한다. 기대 화합물(흰색 고체) 144 mg을 회수한다. 융점 = 220℃.
실시예 16
에틸 α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 1-[(2'-아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-메틸 4-(메틸티오) α-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 2에서 수득한 화합물 4.8 g을 에탄올 50 ㎤와 진한 HCl 30 ㎤와의 혼합물로 도입시킨다. 이어서, 이 반응 중간체를 진공하에서 농축시킨 다음 빙-냉각수 중에서 용해시킨다. 알칼리화는 약 8의 pH를 수득할 때까지 NH4OHa를 가함으로써 수행한 다음 에틸 아세테이트로 추출시키고 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
이 방법으로 기대 화합물 2.4 g을 수득한다.
단계 B
에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A에서 수득한 화합물 0.8 g을 아세톤 25 ㎤로 도입시키고 탄산칼륨 465 mg을 가한다. 이어서 이 중간체를 환류시키고 벤질 이소시아네이트 0.2 ㎤를 적가하고 이 조건 하에서 약 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 수 중에서 용해시킨 다음 산성화는 인산수소 나트륨을 가함으로써 수행하고 침전물을 완전히 분리하고 물로 충분히 세척한 다음 건조시킨다. 이소프로판올 10 ㎤와 이소프로필 에테르 20 ㎤와의 혼합물 중에서 페이스트화함으로써 정제한 다음 분리하고 이소프로필 에테르 2 x 25 ㎤로 세척하고 기대 화합물(황색 고체) 480 mg을 수득한다.
융점 = 130℃.
단계 C
에틸 α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 B에서 수득한 화합물 455 mg을 THF 10 ㎤로 도입시키고 여기에 메틸 마그네슘 클로라이드 1.25 ㎤를 가하고 약 30분 동안 주위 온도에서 계속 교반하고, 이렇게 하여 수득한 용액을 물에 부어 넣고 추출은 에틸 아세테이트로 수행하고 유기 상은 물로 세척하고 건조시킨다. 정제는 용출제로서 CH2Cl2-메탄올(95-5)을 사용하여 실리카 상에서 수행하고 기대 화합물 270 mg을 수득한다. 융점 = 110℃.
실시예 17
α-2-디메틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 16의 화합물 250 mg을 NaOH-에탄올 혼합물 (5 ㎤ - 5 ㎤)로 도입시키고 약 3 시간 동안 주위 온도에서 계속 교반한다. 이 반응 중간체를 물에 부어 넣은 다음 산성화는 2N HCl을 가함으로써 수행하고 에틸 아세테이트 20 ㎤를 가한다. 약 30분 동안 0℃에서 교반한 후 이 중간체를 물로 충분히 세척한 다음 비등 에탄올 2 x 10 ㎤ 및 이어서 이소프로필 에테르 10 ㎤ 중에서 페이스트 상으로 만들고 건조시킨다. 기대 화합물 (백색 고체) 165 mg을 수득한다. 융점 = 245℃.
실시예 18
에틸 α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 2-메틸 4-(메틸티오) α-옥소 1-[(2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세테이트
공정은 실시예 16의 단계 B에서와 같이 수행한다. 실시예 16의 단계 A에서 수득한 화합물 0.85 g을 아세톤 15 ㎤로 도입시키고 여기에 탄산칼륨 500 mg을 가한다. 전체를 환류시키고 n-프로필 이소시아네이트 0.17 ㎤를 가한 다음 이 반응 중간체를 환류 하에서 약 1시간 동안 환류시킨다. 이어서 현탁액을 농축시키고 수득한 잔류물을 수 중에서 용해시킨 다음 산성화는 pH 2가 수득될 때까지 2N 염산을 가함으로써 수행한다. 이어서 분리하고 물로 세척하고 주위온도에서 건조시킨다. 잔류물은 용출제로서 CH2Cl2+ 3% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 정제시키고 기대 화합물 380 mg을 수득한다.
단계 B
에틸 α-히드록시 α-2-디메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세테이트
공정은 실시예 16의 단계 C에서와 같이, THF 10 ㎤중의 상기 단계 A에서 수득한 화합물 350 mg을 출발물질로 하여 수행하고 메틸 마그네슘 클로라이드 1 ㎤를 약 10℃에서 가한다. 이어서, 주위온도에서 약 1시간 동안 계속 교반한다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 정제는 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (95-5)을 사용하여 실리카 상에서 수행하고 기대 화합물 130 mg을 수득한다.
실시예 19
α-2-디메틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산
공정은 실시예 17에서와 같이 N NaOH 5 ㎤ 중의 실시예 18의 화합물 130 mg을 사용하여 수행하고 교반은 주위온도에서 16시간 동안 유지시킨다.
이어서 반응 매질은 인산수소나트륨을 가함으로써 산성화시킨 다음 분리하고 물고 충분히 세척하고 건조시킨다. 정제는 에틸 아세테이트 5 ㎤ 중에서 페이스트 상으로 만듦으로써 수행하고 기대 화합물 70 mg을 수득한다. 융점 = 205℃.
실시예 20
에틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 1-[(2'-(((에톡시카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) α-옥소 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 3에서 수득한 화합물 3.3 g을 디메톡시에탄올 60 ㎤로 도입시키고 여기에 탄산칼륨 1.81 g 및 이어서 에틸 클로로포르메이트 1.25 ㎤를 연속적으로 가한다. 이어서, 용액을 약 5시간 동안 환류시킨 다음 여과하고 에틸 아세테이트로세척하고 유기 용액을 건조시킨다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시키고 물로 충분히 세척한 다음 건조시킨다. 정제는 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (96-4)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하고 기대 화합물 1.5 g을 수득한다.
단계 B
에틸 1-[(2'-(((에톡시카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] α-히드록시 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 1.3 g을 에탄올 50 ㎤로 도입시키고 용액을 약 -20℃/-25℃까지 하강시키고 붕수소화나트륨 90 mg을 가한다. 약 -20℃에서 약 15분 동안 계속 교반한다. 에탄올을 완전 증발시킨 다음 잔류물을 빙-냉각 수 100 ㎤ 중에서 용해시키고 에틸 아세테이트 50 ㎤를 가한 다음 유기상을 완전히 증발시킨 후 분리하고 충분히 세척한 다음 건조시킨다. 기대 화합물 1.05 g을 수득한다.융점 = 147℃.
단계 C
에틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 B에서 수득한 화합물 1 g을 톨루엔 30 ㎤으로 도입시키고 여기에 벤질아민 1 ㎤를 가하고 전체를 취하여 약 30분 동안 환류시킨다. 이 반응 중간체를 건조시킨 다음 수 중에서 용해시키고 인산수소나트륨을 가하여 산성화시킨다. 추출은 에틸 아세테이트로 수행하고 유기 상은 물로 세척한 다음 건조시킨다. 정제는 실리카 상에서 CH2Cl2-에탄올 (96-4)을 용출제로서 사용하여 수행하고 기대 화합물 730 mg을 수득한다.
실시예 21
1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] α-히드록시 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 20의 화합물 400 mg을 에탄올 -NaOH (5 ㎤ - 5 ㎤) 혼합물로 도입하고 교반은 주위온도에서 약 3시간 동안 유지시킨다. 이어서, 용액을 농축시키고 생성된 화합물을 수 중에서 용해시키고 N HCl을 가하여 산성화시킨 다음 분리하고 물로 충분히 세척한 다음 건조시킨다. 잔류물을 정제하기 위하여, 이것을 에틸 아세테이트 25 ㎤ 및 에탄올 25 ㎤의 혼합물 중에 고온 용해시킨 다음 여과하고 50%까지 농축시킨 다음 밤새 주위온도에서 분리한다. 분리 후의 침전물을 연속하여 에틸 아세테이트 20 ㎤ 및 이어서 에탄올 20 ㎤로 세척하고 건조시켜 기대 화합물 136mg을 회수한다. 융점 = 225℃.
실시예 22
에틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
제조예 5에서 수득한 화합물 400 mg을 무수 아세톤 5 ml 및 탄산칼륨 K2CO3236 mg으로 도입시킨다. 전체를 취하여 환류시키고 시클로헥실메틸 이소시아네이트 200 μl를 가한다. 약 1시간 동안 고온 교반한 후 용액을 주위온도까지 냉각시키고 포화 NH3Cl 수용액으로 가수분해한 다음 추출은 CH2Cl2로 수행한다. 건조 및 증발후 에테르로부터의 재결정은 CH2Cl2최소량 중에서 용해시킨 후 수행하고 여과 및 건조시킨 다음 기대 화합물 (백색 고체) 420 mg을 수득한다.
실시예 23
나트륨 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
실시예 22의 화합물 380 mg을 에탄올 8 ml 및 2N NaOH 5 ml로 도입시키고 용액을 교반하에서 주위온도에서 약 48시간 동안 둔다. 어어서, 에탄올을 완전 증발시키고 물 10 ml를 가한 후 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출한 다음 여과하고 0℃에 두고 pH 2를 수득할 때까지 서서히 산성화시킨다. 약 30분 동안 교반한 후 침전물을 완전히 여과하고 건조시켜 기대 화합물 240 mg을 수득한다.
실시예 24
에틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
무수 아세톤 25 ml 중에 용해되어 있는 제조예 5에서 수득한 화합물 2 g, 및 탄산칼륨 1.2 g을 함께 혼합한다. 혼합물을 취하여 환류시키고 벤질이소시아네이트를 가한다. 약 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 주위온도까지 냉각시키고 포화 NH4Cl 수용액으로 가수분해한 다음 추출은 염화메틸렌으로 수행한다. 건조시킨 후 에테르로부터 재결정화시키고 여과하여 기대 화합물 1.9 g을 수득한다.
실시예 25
4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
실시예 24에서 수득한 화합물 1.8 g을 에탄올 10 ml 및 2N 소다 10 ml로 도입시킨 다음 전체를 교반하에서 주위온도에서 약 36시간 동안 둔다. 이어서 에탄올을 완전히 증발시키고 물 25 ml를 가한 후 수성상을 에테르로 추출한 다음 여과하고 0℃에 두고 pH 1.5를 수득할 때까지 1N HCl로 서서히 산성화시킨다. 여과 및 건조시킨 후 기대 화합물 1.4 g을 수득한다.
실시예 26
4'-((5-아세틸 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐)(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
단계 A
4'-((2-부틸 5-((메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
오일 중의 50% NaH 3.52 g을 도입하고 NaH는 펜탄으로 3회 연속적으로 세척하여 오일로부터 회수한다. 이어서 건조를 수행한다. 무수 DMSO 42 ㎤를 가하고 혼합물을 약 1시간 동안 75℃까지 승온시킨 다음 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 무수 THF 40 ㎤, 및 무수 THF 80 ㎤ 중에 용해되어 있는 에틸 2-부틸 H-(메틸티오) 1-[[2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일]메틸]1H-이미다졸 5-카르복실레이트를 형성된 DMSO 음이온에 가한다 (후자는 적가함). 생성된 화합물을 주위 온도까지 상승시키고 교반하여서 약 1시간 동안 둔다. 이어서 반응 혼합물을 증류수 400 ㎤로 부어 넣고 2N 염산으로 pH 2까지 산성화시킨다. 추출은 염화메틸렌 3 x 200 ㎤로 수행하고 유기 상을 포화 NH4Cl 용액 1 x 200 ㎤ 및 증류수 2 x 200 ㎤로 세척한다.
유기 상을 건조, 여과 및 농축시켜 건조시킨다. 이것을 이소프로필 에테르 중에서 페이스트 상으로 만든 다음 실리카 상에서 CH2Cl2-메탄올 (95-5)을 용출제로서 사용하여 정제한 다음 이소 에테르 중에서 페이스트 상으로 만들고 기대 화합물(백색 분말) 8.93 g을 수득한다.
단계 B
4'-((5-아세틸 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐)(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
10% 염화 암모늄 수용액 20 ㎤ 및 일렉트로사이클릭 (electrocyclic) 아연 650 mg을 에탄올 35 ㎤ 중의 상기 단계 A에서 수득한 화합물 1 g의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 여과하고 증발시키고 에틸 아세테이트 중에서 재용해시키고 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물은 실리카 상을 통과시켜 정제하고 2% 메탄올을 갖는 염화 메틸렌으로 용출시킨다. 176-177℃에서 용융하는 기대 화합물 711 mg을 수득한다.
실시예 27
에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((디페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
유럽 특허 제0,503,162호에 지시된 대로 제조된 에틸 2-부틸 1-[(2'-(((에톡시카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)-4-일)메틸]4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-카르복실레이트 1.8 g 및 디페닐 아미노 메탄 1.16 g을 톨루엔 70 ㎤ 중에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 85℃에서 약 14시간 동안 가열하고 냉각시키고 AcOEt를 가하고 유기 상을 N HCl 및 이어서 물로 세척한다. 건조 및 증발시킨 후 에테르로부터의 결정화를 수행한 다음 분리하여 기대 화합물 0.8 g을 수득한다. 융점 = 125℃.
실시예 28
칼륨 2-부틸 1-[(2'-(((((디페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트 (칼륨의 복염)
EtOH 99 7 ml를 실시예27의 화합물 350 mg으로 도입시키고 6N KOH를 0.33ml를 적가한다. 전체를 주위 온도에서 약 48시간 동안 교반한 다음 분리하고 EtOH 99 2×2 ml로 세척한다. 생성된 화합물을 EtOH 96 3.5 ㎤ 중에서 페이스트 상으로 만든 다음 약 45분 동안 교반하고 EtOH 96. 2 x 1 ㎤ 및 이어서 에테르로 세척한다. EtOH 96.5 ㎤로부터 온 및 냉 재결정화를 수행하고 기대 화합물 170 mg을 수득한다.
융점 > 260℃.
실시예 29
에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((디페닐아세틸) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
디페닐 아세틸 클로라이드 225 mg 및 DMAP 119 mg을 유럽 특허 제0,503,162호에 지시된 대로 제조된 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸]2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트 365 mg의 톨루엔 10 ml 중의 현탁액에 가한다. 전체를 70℃까지 약 30분 동안 가열하고 냉각시키고 수 중에서 용해시키고 추출은 에틸 아세테이트로 수행한 다음 건조 및 증발시킨다. 이어서 아세토니트릴 5 ㎤로부터 결정화한 다음 아세토니트릴 7 ㎤로부터 온 및 냉 결정화를 수행하고 기대 화합물 200 mg을 수득한다.
융점 > 210℃.
실시예 30
2-부틸 1-[(2'-(((디페닐아세틸) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실산
실시예 29의 화합물 500 mg을 MeOH 10ml 중에서 용해시키고 2N NaOH 5ml를 가한다. 교반은 주위 온도에서 약 18시간 동안 수행하고 메탄올을 완전 증발시키고 잔존하는 화합물을 수 중에서 용해시키고 추출은 에틸 아세테이트로 수행하고 수성 상은 2N HCl로 산성화시키고 (pH 1), CH2Cl2로 추출을 수행한 다음 건조 및 증발시킨다. 에탄올 50 ㎤로부터 온 및 냉 재결정화를 수행하고 기대 화합물 340 mg을 수득한다. 융점 = 205℃.
실시예 31
에틸 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A
에틸 4-(메틸티오) α-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 3에서 수득한 화합물 3.6 g을 아세톤 50 ㎤로 도입시킨 다음 탄산칼륨 2 g을 일시에 도입시킨다. 이어서 이 중간체를 취하여 환류시키고 벤질이소시아네이트 1 ㎤를 여기에 적가한다. 환류는 2시간 동안 유지시킨다. 이어서 매질을 빙 냉각된 물 500 ㎤로 부어 넣고 N 염산을 가하고 산성화시킨 다음 분리하고 물로 충분히 세척하고 50℃에서 건조시킨다. 잔류물은 이소프로필 에테르 50 ㎤ 중에서 페이스트 상으로 만듦으로써 정제하고 화합물 4.2 g을 수득하고 이중 500 mg은 에탄올 25 ㎤로부터 재결정화시켜 정제하고 분리 및 건조후에 기대 화합물 300 mg을 수득한다. 융점 = 188℃.
단계 B
에틸 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 A에서 수득한 화합물 750 mg을 무수 THF 50 ㎤로 도입시키고 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 n-부틸 마그네슘 클로리드 2.8 ㎤를 적가하고 교반은 0℃에서 30분 동안 및 이어서 주위 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 반응 매질은 0.1N 염산의 첨가에 의해 산성화된 다음 추출은 에틸 아세테이트로 수행된다. 유기 상을 물로 충분히 세척한 다음 건조시킨다. 황색 수지를 회수한다. 이것을 실리카 상에서 CH2Cl2+ 2.5% 메탄올을 용출제로서 사용하여 2회 연속 크로마토그래피함으로써 정제하고 기대 화합물 300 mg을 수득한다.
실시예 32
나트륨 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
실시예 31에서 수득한 화합물 260 mg을 소다 5 ㎤ 및 에탄올 20 ㎤로 도입시키고 교반은 주위 온도에서 4시간 동안 유지시킨다. 반응 매질은 2 N HCl의 첨가에 의해 산성화되고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기상을 물로 세척한 다음 건조시키고 정제는 실리카 상에서 CH2Cl2-메탄올을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피함으로써 수행된다. 또다른 정제는 실리카 상에서 H2O-메탄올 (60-40)을 용출제로서사용하는 HPLC에 의해 수행되고 기대 화합물 90 mg을 수득한다. 융점 = 210℃.
실시예 33
4'-[(5-(1,2-디히드록시에틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸)N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
실시예 31의 단계 A에서 수득한 화합물 500 mg을 THF 10 ㎤ 중에서 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 2M THF 용액 중의 LibH42ml를 가한다. 주위 온도에서 3시간 후에 아세트산 2 ㎤ 및 H2O 20 ㎤를 가하고 추출은 AcOEt로 수행한다. 추출물을 건조 및 증발시켜 건조시킨다. 실리카 상에서 CH2Cl2/MeOH (94/6)를 용출제로서 크로마토그래피 및 이소프로필 에테르 중에서 페이스트 상으로 만든 후 기대 화합물 75 mg을 회수한다. 융점 = 140℃.
실시예 34
α-히드록시 4-(메틸티오) α-페닐 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 31의 단계 A에서 수득한 화합물 250 mg을 무수 THF 5 ㎤ 중에서 용해시킨다. 에테르 중의 3 M PhMgBr 430 μl를 적가한다. 주위 온도에서 1시간 후에 반응 매질을 2N HCl로 가수분해하고 추출은 AcOEt로 수행한 다음 건조 및 증발시켜 건조시킨다.
수득한 조 화합물을 에탄올 5 ㎤ 및 2N NaOH 5 ㎤의 혼합물 중에서 용해시킨다. 주위 온도에서 하룻밤 후 산성화는 1N HCl로 수행한 다음 여과하고 수득한 침전물을 물 및 이어서 AcOEt 5 ㎤ 및 이소프로필 에테르 5 ㎤로 세척한다. 백색 고체 67 mg을 수득한다. 융점 = 170℃.
실시예 35
2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복사미드
2-부틸 H-(메틸티오) 1-[[2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산 600 mg을 톨루엔 15 ml로 도입시키고 염화티오닐 SOCl2600 μl를 가한다. 전체를 주위온도에서 약 1시간 동안 및 이어서 약 55℃에서 밤새 교반한다. 이어서 용매를 완전 증발시키고 잔류 화합물을 톨루엔 중에서 용해시키고 증발을 다시 수행한다. 건조시키고 디옥산 15 ml 중에서 용해시킨 후 (20%) NH4OH 10적을 가한다. 약 1시간의 교반 후 반응 매질은 1N HCl로 pH 4까지 산성화시킨 다음 추출은 CH2Cl2로 수행한 다음 건조시킨다. 정제는 실리카 상에서 CH2Cl2-AcOEt(50-50) 및 AcOEt-CH2Cl2-MeOH (50-50-5%)를 용출제로서 수행하고 증발 후 기대 화합물 (백색 고체) 350 mg을 수득한다.
하기 화합물은 실시예 23 또는 25에 기술된 방법에 따라 적합한 화합물로 출발하여 제조한다.
실시예 36
4-브로모 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 128℃. Rf = 0.34 (MeOH-CH2Cl220-80).
실시예 37
4-브로모 α-히드록시 α-메틸 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
융점 = 153℃, Rf = 0.46 (MeOH-CH2Cl220-80).
실시예 38
4-(부틸티오) α-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
융점 = 192℃. Rf = 0.36 (MeOH-CH2Cl220-80).
실시예 39
4-(부틸티오)1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 197℃.
실시예 40
1-((2'-(((3-시클로펜틸 1-옥소프로필)아미노)술포닐 (1,1'-비페닐)4-일)메틸)4-(메틸티오)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 190℃. Rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 41
α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오)1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트아미드산
융점 = 213-215℃. Rf = 0.25 (CH2Cl2-MeOH 9-1).
실시예 42
2-부틸 4-(메틸티오)1-(2'-(((페닐아세틸)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 175℃.
실시예 43
2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((페닐아세틸)아미노)술포닐 (1,1'-비페닐)4-일)메틸)5-이미다졸아세트산
융점 = 0.4 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 44
2-에틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 164℃. Rf # 0.6 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 45
1-((2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐 4-일)메틸)4-(디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 125℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 46
4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 150℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 47
4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1-(2'-(((((2-티엔-2-일-에틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 130℃. Rf - 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 48
4-((디플루오로메틸)티오) 1-(2'-(((((2-페닐에틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 118℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 49
1-((2'-(((((2-클로로페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 134℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 50
4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1-((2'-(((((2-티에닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 142℃. Rf - 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 51
1-((2'-(((((((1,3-벤조디옥솔 5-일)메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐 4-일)메틸) 4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 124℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 52
4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((1-나프틸메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 144℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-McOH 95-5).
실시예 53
4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((3-페닐프로필)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 108℃, Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 54
1-((2'-((((2-시클로펜틸에틸)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐 4-일)메틸) 4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 118℃. Rf = 0.2 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 55
4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((4-플루오로페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 122℃, Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 56
1-((2'-(((((2-시클로헥센-1-일-에틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4 ((디플루오로메틸) 티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 114℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 57
4-(메틸티오) 1-((2'-(((((1-페닐에틸) 아미노)카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 139℃. Rf = 0.15 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 58
1-((2'-((((시클로헥실아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐 4-일) 메틸)4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 150℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 59
2-부틸 4-클로로 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐 4-일) 메틸) 1H- 이미다졸 5-카르복실산
융점 - 135℃.
실시예 60
2-부틸 4-((디플루오로메틸) 티오) 1-((2'(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산
Rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 61
2-부틸 1-((2'(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 4-((디플루오로메틸) 티오) 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 130℃.
실시예 62
4-(메틸티오) 1-((2'-((((페닐아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
Rf = 0.55 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 63
1-((2'-(((((4-메틸페닐) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
Rf = 0.70 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 64
2-에틸 알파-히드록시 4-(메틸티오) 알파-페닐 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
융점 - 200℃. (분해온도). Rf # 0.25 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 65
2-부틸 β-히드록시 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로피온산
융점= 190℃. Rf # 0.1 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 66
1-((2'-(((부톡시카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-(메틸티오)2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 202-204℃. Rf = 0.30 (CHCl3-MeOH 90-10).
실시예 67
4-(메틸티오) 2-프로필 1-((2'-(((((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 - 140℃. Rf = 0.1 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 68
1-((2'-(((((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 4 (메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 = 190℃. Rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 28에 기재된 방법과 동일한 방법으로 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 69
칼륨 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐 4-일) 메틸) 2-에틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트 (칼륨염)
융점 > 260℃, Rf # 0.33 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
산 또는 에스테르 및 적절한 이소시아네이트를 출발 물질로 하여 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 70
4'-((5-포르밀 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
융점 = 180℃. Rf = 0.3 (CH2Cl2-AcOEt 70-30).
실시예 71
2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 알파-히드록시 4-(메틸티오) 알파-(트리플루오로메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
Rf = 0.45 (ArOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 72
2-부틸 알파-히드록시 4-(메틸티오) 1-((2' (((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 알파-(트리플루오로메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
Rf = 0.60 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 73
2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-((((페닐아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 - 165℃, Rf # 0.65 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 74
2-부틸 알파-히드록시 5-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 알파-(트리플루오로메틸) 1H-이미다졸 4-아세트산
Rf = 0.25 (AcOEt-EtOH-H2O 70-20-10).
실시예 75
2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실산
융점 - 175℃. Rf # 0.6 (CH2Cl2-MeOH 80-20).
실시예 76
에틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
융점 - 104℃. Rf = 0.30 (CHCl3-MeOH 80-20).
적절한 에스테르 및 클로로포르메이트를 출발 물질로 하여, 실시예 26에 기재된 방법과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 77
에틸 1-((2'-(((부톡시카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
Rf = 0.40 (AcOEt - 헥산 60-40).
적절한 유도체를 출발 물질로 하여, 실시예 20의 단계 B에 기재된 방법과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 78
4'-((2-부틸 5-(알파-히드록시 (1H-테트라졸릴) 메틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)(1,1'-비페닐) 2-술폰아미드, 나트륨 유도체
융점 = 180℃, Rf = 0.2 (CH2Cl2-MeOH 80-20).
실시예 79
에틸 3-(2-부틸 1-((2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-5-일) 3-히드록시 프로파노에이트
융점 = 135-136℃.
적절한 마그네슘 화합물 및 에스테르를 출발 물질로 하여, 실시예 31의 단계 B 또는 실시예 34에 기재된 방법과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 80
나트륨 알파-에틸 알파-히드록시 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트 (나트륨염)
융점 = 215℃. Rf = 0.35 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 81
나트륨 알파-히드록시 알파-헥실 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세테이트 나트륨 염)
융점 = 190℃. Rf = 0.35 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 82
나트륨 알파-히드록시 4-(메틸티오) 알파-(페닐메틸) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노)카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트 (나트륨 염)
융점 = 220℃, Rf = 0.3 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 83
알파-히드록시 알파-(1-메틸에틸) 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
융점 = 180℃. Rf = 0.36 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 84
알파-에테닐 알파-히드록시 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산
융점 = 225℃. Rf = 0.15 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
적절한 카르바메이트를 100℃에서 톨루엔 중 시클로펜틸메틸아민과 함께 가열하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 85
에틸 1-((2'-(((((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐)4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
융점 - 163℃. Rf = 0.5 (CH2Cl2-AcOEt 80-20).
메탄올 중의 적절한 유도체를 촉매의 존재하에 기압 2 바아에서 50℃에서 2시간 동안 수소화함으로써, 하기 화합물이 제조된다:
실시예 86
2-부틸 α-메틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일)메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 87: 제약 조성물
정제는 하기에 대응하여 제조된다:
실시예 15의 화합물 50 mg 및 정제 200 mg가 얻어지도록 하는 양의 정제용 부형제(부형제의 세목 : 유당, 활분, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
약리학적 결과:
1) 안지오텐신 II의 AT 1 수용체에 대한 시험
래트의 간으로부터 취한 신선한 막 표본을 사용한다. 조직을 폴리트론(polytron)에서 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액중에서 분쇄하고 pH 7.4의 트리스 완충액중에 용해된 펠릿의 중간체와 함께 15분 동안 30,000 g으로 3회 원심분리한다.
최종 펠릿을 배양 완충액 (20 mM 트리스, 135 mM NaCl, 10 mM KCl, 5mM 포도당, 135 mM mgCl2, 0.3 mM PMSF, 0.1 mM 바시트라신, 0.1% 리소짐)중에서 현탁한다.
부분 표본 분획 1 ml를 유리관에서 분배하고125I 안지오텐신 II (25,000 DPM/관) 및 연구중인 화합물을 가한다 (우선 화합물을 3 × 10-5M으로 3회 시험한다). 시험된 화합물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능의 50% 이상을 대체하는 경우, 이를 다시 농도 7의 범위에 따라 시험하여, 수용체에 특이적으로 결합된 방산능의 50%까지 억제하는 농도를 결정한다. 이 방법으로 50% 억제 농도를 결정한다.
비 특이성 결합은 유럽 특허 제0,253, 310호의 실시예 94의 화합물을 10-5M으로 (3회) 가함으로써 결정된다. 25℃에서 150분 동안 배양한 후 수욕중에 0℃에서 5분 동안 두고 진공하에서 여과하고 pH 7.4의 트리스 완충액으로 세정하고 방사능은 섬휘 고체의 존재하에 계수한다.
결과는 직접 50% 억제 농도 (IC50)로서, 즉 연구된 수용체에 고착된 특이성 방사능의 50%까지 대체할 필요가 있는 연구된 화합물의 농도 (nM)로서 나타낸다.
결과:
2) 안지오텐신 II의 AT 2 수용체에 대한 시험
토끼의 자궁으로부터 수득한 신선한 막 표본을 사용한다. 이것은 처리 4일 전에 에스트라디올 50 μg을 경피경로로 투여함으로써 에비처리된 것이다. 조직을 pH 7.4의 50 mM 트리스 완충액중의 폴리트론 중에서 분쇄하고 pH 7.4의 트리스 완충액중에 용해된 펠릿의 중간체를 사용하여 15분 동안 30,000 g로 3회 원심분리한다.
최종 펠릿을 배양 완충액 (20 mM 트리스, 135 mM NaCl, 10mM KCl, 5mM 포도당, 10 mM mgCl2, 6H2O, 0.3 mM PMSF, 0.1 mM 바이트라신, 0.1% 리소짐, pH7.4)중에서 현탁한다.
수득한 균등질을 10mM 디티오트레이톨의 존재하에 25℃에서 20분 동안 예비배양한 다음 0 내지 4℃가 되도록 한다.
부분 표본 분획 1 ml를 유리관에서 분배하고125I 안지오텐신 II (25,000 DPM/관) 및 연구중인 화합물을 가한다. 우선 화합물을 3 ×10-5M으로 3회 시험한다. 시험된 화합물이 수용체에 특이하게 결합된 방사능의 50%이상을 대체하는 경우, 이를 다시 농도 7의 범위에 따라 시험하여, 수용체에 특별히 결합된 방사능의 50% 까지 억제하는 농도를 결정한다. 이 방법으로 50% 억제 농도를 결정한다.
특이성 결합은 EXP 655 (= Warner-Lamber 로부터의 PD 123-177)를 10-5M으로 3회 가함으로써 결정된다. 25℃에서 150분 동안 배양한 후 수욕중에 0℃에서 5분 동안 두고 진공하에서 여과하고 pH 7.4의 트리스 완충액으로 세정하고 방사능은 섬휘 고체의 존재하에 계수한다.
결과는 직접 50% 억제 농도 (IC50)로서, 즉 연구된 수용체에 고착된 특이성 방사능의 50%까지 대체할 필요가 있는 연구된 화합물의 농도 (nM)로서 나타낸다.
결과:
하기 결과는 또한 특히 상기 언급된 화합물 P1 내지 P13에 대해 얻는다:
3) 수질이 제거된 레트에서의 안지오텐신 II의 길항활성에 대한 시험
스프라그-데일리 레트 수컷 (250 내지 350 g)을 나트륨 펜토바르비탈 (60 mg/kg)로 복강내 주사함으로써 마취시킨다. 확장기 동맥압은 레트의 좌측 경동맥으로 도입된 헤파린 카테터 (PE50)를 사용하여 기록하고 굴드(Gould) 압력 감지기를 통해 압력 가공기(Gould, Pressure Processor)와 연결시킨다.
카테터를 래트의 우측 경정맥으로 도입하여 연구중인 분자를 주사한다.
래트를 보조 호흡하에 둔다. 미주 신경의 양측 절개를 수행한다. 이어서 래트의 수질을 제거한다.
충분히 안정시킨 후 안지오텐신 II (Hypertensin, CIBA)와 비교하여 분자의 길항작용의 연구를 하기 순서로 수행한다:
1 - 15분 간격으로 안지오텐신 II (0.75 ㎍/kg)를 연속적으로 3회 주사하여재생가능하고 안정한 압력 반응을 수득하도록 한다.
2 - 안지오텐신 II의 투여 동안 15분의 주기성을 유지하면서, 분자 (0.01 내지 10 mg/kg)를 안지오텐신 II 이전의 5분에 주사한다.
길항질의 존재하에 안지오텐신 II의 압력 효과는 단독 투여된 안지오텐신 II의 압력 효과의 백분률로서 나타낸다. 연구된 효과의 50% 억제 용량 (ID50)은 이렇게 하여 결정된다.
래트 각각은 그 자체의 대조군으로서 간주된다.
결과:

Claims (5)

  1. 모든 가능한 라세미, 에난티오머 및 디아스테레오이소머 이성체 형태로 뿐만 아니라, 산 또는 염기와의 제약학적으로 허용되는 비독성 부가염으로도 존재하는 하기 화학식 (IB)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1B는 탄소수 4 이하의 알킬 라디칼이고,
    R2B는 치환되지 않거나, 불소 원자 1개 이상에 의해 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬티오 라디칼이고;
    R3B는
    -유리, 비독성 염기에 의한 염화, 또는 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 에스테르화 카르복시 라디칼,
    -탄소수 1 내지 6인 유기 카르복실산의 아실 및 카르바모일 라디칼, 또는
    -할로겐 원자, 히드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시; 유리, 비독성 염기에 의한 염화, 또는 탄소수 1 내지 6의 알코올에 의한 카르복시, 페닐 및 카르바모일(이들 라디칼은 치환되지 않거나 페닐 또는 벤질 라디칼에 의해 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼 1종 이상에 의해 치환로 탄소수 6 이하의 알킬 및 알케닐 라디칼이고:
    R4B는 -SO2-NH2, -SO2-N=CH-N(CH3)2,
    (상기 L은 -O- 또는 -NH-이다)중 하나의 라디칼이고,
    상기 화학식 (IB)의 화합물을 내의 황 원자는 산화되지 않거나 술폰 또는 술폭시드의 형태로 산화될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    -2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메톡시)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((프로필아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -2-부틸 α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -2-부틸 1-[(2'- (((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'
    -비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 α-메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] α-히드록시 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -나트륨 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보틸)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트,
    -4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
    -나트륨 α-부틸 α-히드록시 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트,
    -α-히드록시 4-(메틸티오) α-페닐 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세트산,
    -1-((2'-(((((시클로헥실메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸) 4-(디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
    -4-((디플루오로메틸)티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐)(1,1'-비페닐)4-일)메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산,
    -4-((디플루오로메틸)티오) 2-프로필 1-((2'-(((((2-티에닐메틸)아미노)카르보닐)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸) 1H-이미다졸 5-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 (IB)의 화합물 유효량 및 불활성 담체를 포함하는(comprising), 동맥 고혈압증, 심부전증 및 혈관 형성후의 협착증 재발의 치료를 위한 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 (IB)의 화합물 유효량 및 불활성 담체를 포함하는, 신부전증의 치료를 위한 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 (IB)의 화합물 유효량 및 불활성 담체를 포함하는, 당뇨병과 관련된 심혈관 장애의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물.
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