JPH05509106A

JPH05509106A - 置換［１ｈ―イミダゾル―５―イル］アルカン酸

Info

Publication number: JPH05509106A
Application number: JP3514483A
Authority: JP
Inventors: ギラルド，ジェラルド・ロバート; ヘンペル，ジュディス; ヒル，デイビッド・テイラー; サマネン，ジェイムズ; ウェインストック，ジョゼフ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1993-12-16
Also published as: IE912680A1; CA2087840A1; WO1992002510A1; EP0541705A4; US5444080A; PT98524A; MX9100468A; US5530017A; AU649270B2; EP0541705A1; AU8493191A; NZ239161A; ZA915962B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換［ＩＨ−イミダゾルー５−イルコア小力ン酸本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり、アンギオテンシンＩＩにより誘発または再燃される高血圧の調節およびうっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療に有用な新規置換［イミダゾルー５−イルコアルカン酸に関する。また、本発明は、置換［イミダゾルー５−イルコアルカン酸を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物をアンギオテンシンＩＩのアンタゴニストとして、抗高血圧症薬として、およびうっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療薬として使用する方法に関する。

発明の背景アンギオテンシンとして知られているペプチド性昇圧ホルモン群は、ヒトにおける高血圧の病因に関連する血圧上昇作用を起こす。レニンーアンギオテンシン系の不適当な活性は、主要な高血圧、うっ血性心不全および幾つかの形態の腎不全における偶因子であるようである。動脈および細動脈に対する直接作用に加え、最も強力な公知の内因性血管収縮因子の一つであるアンギオテンシンＩＩ　（ＡＩＩ）は、副腎皮質からのアルドステロンの放出を刺激する。したがって、レニンーアンギオテンシン系は、腎臓のナトリウム処理の制御に関与することにより、心臓血管のホモスタシスにおいて重要な役割を果たしている。

カプトプリルのような転換酵素阻害剤によるレニンーアンギオテンシン系の遮断は、高血圧およびうっ血性心不全の治療において臨床上有用であることが判明している［アブラムズ、ダブリュー・ビー（Ａｂｒａｍｓ、　Ｗ、　Ｂ、）ら、（１９８４）、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、、４旦、１３１４］、レニンーアンギオテンシン系の阻害に対する最も直接的なアプローチは、ＡＩＩの作用を受容体で遮断することであろう。

注目せずにはいられない証拠が示唆するところによると、ＡＩＩはまた、心不全、肝硬変および妊娠の合併症のような多数の障害に特徴的な腎血管収縮およびナトリウム保持の一因となる［ホレンバーグ（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　Ｎ、　Ｋ、）、（１９８４）、ところによると、レニンーアンギオテンシン系の阻害は、慢性腎不全の進行の停止または減速化において有益であるしアンダーラン。ニス（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｓ、　）ら、（１９８５）　、１．　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、７６．６１２］、また、最近の特許出願（南アフリカ特許出願第８７１０１．６５３号）は、ＡＩＩアンタゴニストが哺乳動物における上昇した眼内圧（特に緑内障）の降下剤および制御剤として有用であると主張している。

本発明の化合物は、ホルモンＡＩＩの作用を阻害し、遮断し、拮抗する。したがって、アンギオテンシン誘発高血圧、うっ血性心不全、腎不全、緑内障およびＡＩＩの作用に起因すると考えられる他の障害の調節および適度化に有用である。

本発明の化合物を哺乳動物に投与する場合、ＡＩＩによる上昇した血圧が低下し、ＡＩＩの仲介に基づく他の発現が最小になり制御される。また、本発明の化合物は利尿活性を阻害することが予想される。

また、ＡＩＩの作用の遮断および阻害の重要性の認識に刺激されて、ＡＩＩのアンタゴニストが鋭意合成されている。以下の文献は、ＡＩＩ遮断活性を有すると記載され降圧剤として有用であるイミダゾール誘導体を開示する。

米国特許第４．３４０．５９８号は、式：［式中、Ｒ１は所望によりハロゲンまたはニトロで置換されていてもよい低級アルキルまたはフェニルＣ１−２アルキル、Ｒ４は低級アルキル、ンクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル、Ｒ３およびＲ４の一方は−（ＣＨ２）ｎＣ０Ｒ５ＣＲ５はアミノ、低級アルコキシまたはヒドロキシ、ｎは０〜２）、Ｒ３およびＲ４の他方は水素またはハロゲンである〕で表される置換イミダゾルー５−イルアルカン酸、およびそのアミドおよび低級アルキルエステル誘導体を開示する。例えば、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−アセトアミおよび１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

米国特許第４．３５５．０４０号は、式。

［式中Ｒ１は低級アルキル、／クロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル・Ｘｌ５Ｘ２およびＸ３はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはヒドロキシ；Ｙはハロゲン、およびＲ２は水素または低級アルキルである］で表される置換１−ベンジル１′ミダゾル−５−イル酢酸誘導体を開示する。特に開示されている化合物は、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−イミダゾール −５−酢酸である。

欧州特許出願１０３．６４７は、式：［式中Ｒは低級アルキルである］で表される置換１−ベンジル−２−フェニル−４−クロロイミダゾルー５−イル酢酸誘導体を開示する。特に、該開示は４−クロロ−１−（４−メトキシ−３− メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸を包含する。

欧州特許出願２５３．３１０は、式：［式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいフェニルまたはアダマンチルメチルのような基を包含する；Ｒ１は水素、ハロ、ＮＯｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシのような基を包含する。Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシのような基を包含する：Ｒ６はｃｚ−ｔｏＳアルキルＣＩ−１゜アルケニル、Ｃｓ−５／クロアルキル、所望により置換されていてもよいベンジルまたはＺ（ＣＨりｌ−５−Ｒ’　（Ｚｉ！ＯまたはＳ、Ｒ５は水素、Ｃｌ−１アルキル、ｃｓ−ｅンクロアルキルまたはアルケニルである）のような基を包含する。Ｒ？は水素、ハロ、Ｎｏ！、ＣＦ３またはＣ，Ｎである。

Ｒ４はＣ１−１゜アルカン酸、エステルおよびアミドおよびアルキルＮ−アルキルカルバマートのような基を包含する］で表される置換１−アラルキルイミダゾールを開示する。例えば、２−．１−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール−４−酢酸および１−［（２°−カルボキシビフェニル− ４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチルー４−クロロ−５−（ツメチルカルバモイル）イミダゾールを包含する。

アンギオテンシンｎ受容体の遮断薬である本発明の化合物は、式（１）　・［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチル（それぞれのアリール基は非置換またはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ｌ５Ｃ１−、アルキル、ニトロ、Ｃ０ｚＲ”、ｆトラゾル−５−イル、ＣＩ−＊フル：＋キシ、ヒドロキシ、ＳＣ，−４７／ｌ／キル、ＳＯ，ＮＨＲ’、Ｎ１−ｌ５Ｏ２Ｒ＠、５ＯｓＨＳＣＯＮＲ”Ｒ”、ＣＮ、Ｓｏ。

Ｃｌ−４アルキルまたはＣ，Ｆｌ、や＋（ｎは１〜３である）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）：ＲｚはＣ２−１０アルキル、ＣＳ−＋。アルケニル、Ｃｍ−１・アルキニル、ｃ、−６シクロアルキルまたは非置換または０１−、アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、ＣＩ−、アルコキシ、ＮＲ”Ｒ”、Ｃ○、Ｒ８、ＣＮまたはＣ０ＮＲ８Ｒ’から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている（Ｃ’ Ｈ，）。−８−フェニル：Ｘは単結合、Ｓまたは○。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ○、ヒドロキシメチル、Ｃ０２Ｒ”、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、ＮＯ７またはＣＪ２ｍ−＋　（ｎは１〜３）である：ｑは０〜４：ｍはＯ〜２；Ｒ４はＨまたはＣＩ−。アルキル；２は０〜１：Ｒｓは、ＣＩ−、アルキル、Ｃ８−。アルケニル、フェニル−Ｙ−１２−または３−チエニルーＹ−１２−または３−フリル−Ｙ−１２−１３−または４−ビリジルーＹ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル−Ｙ −（それぞれのアリール環は非置換またはＣＩ−Ｓアルキル、ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｆ、、１％Ｃｌ−８アルコキシ、ＮＲ８Ｒ’５ＣＯ２Ｒ”１１４ＣＯＮＲ”Ｒ” ＴＷ換さｔしている）；Ｙは単結合または分枝または非分枝の０１−６アルキル：ＲｅはＣ０ｚＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”＊たはテトラゾルー５−イル；Ｒ７はＨＳＣｏ□Ｒ４またはＣ１−６アルキル；および各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１１アルキルまたは（ＣＨ，）。−４フエニルである］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が非置換またはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、メトキン、ヒドロキシ、スルホンアミド、シアノ′、カルボキシ、カルボＣ１− 、アルコキシ、カルバモイルまたはテトラゾルー５−イルから選ばれる１〜３個の置換基で１換されているフェニル。

ｑが１゜Ｘが単結合またはＳ。

Ｒ２がＣｔ−Ｃ，アルキル。

Ｒ３が水素、クロロ、フルオロまたはＣ，Ｆ２．。＋（ｎは１〜３）、およびＲ５がＣ４−６アルキル、フェニル−ＣＨｔ−またはチェニル−ＣＨｚ（それぞれのアリール環は非置換またはメチル、メトキシまたはクロロで置換されている）である場合の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩である。

本明細書中では、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアル干ニルなる語は、分校または非分枝の炭素鎖を意味し、該鎖の長さはこれらの語の前の記述子により決定される。式（Ｉ）の群に含まれるラセミ混合物ならびに亘−の鏡像体も式（１）の化合物の範囲に包含される。

本発明の化合物は、特に以下のものを包含するが、これらに限定される訳ではない。

３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチルＩＩＨ−イミダゾルー５−イルコー２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチルｌ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２ −（２−チェニルメチル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチルｌ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（４− クロロベンジル）プロパン酸、３１２−ｎ−ブチル−１−ＩＣ４−カルボキシフェニル）メチル）−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２− チェニルメチル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチルＩ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イルゴー２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＬＨ−イミダゾルー５−イル〕− ２−ベンジルプロパン酸、（２Ｒ３，３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−りｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルー３−メチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾルー５−イルゴー２−ベンジルプロパン酸、２−カルボエトキシ−３−［１−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコプロパン酸、３−　［１−＋　（２ −クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルゴー２−ベンジルプロパン酸、３−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル） −２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸、３−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２−プロペニル）ブフピオン酸、２−Ｃ２−ｎ−ブチル−１−ＩＣ２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルマロン酸、メチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２ −クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾルー５−イルコー２−ベンジルプロピオナート、３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキンフェニル）メチルｌ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２−チェニルメチル）プロパン酸、および３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾルー５−イルゴー２−ベンジルプロパン酸、またはその医薬上許容しつる塩。

また、本発明は、医薬担体および有効量の式（１）の化合物よりなる医薬組成物に関する。

また、本発明には、有効量の式（１）の化合物を、投与を必要とする対象に投与することを特徴とするアンギオテンシンＩＩ受容体を不活性化（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）する方法も含まれる。また、これらの化合物を投与することによる高血圧、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療方法も本発明に含まれる。

本発明の化合物および本発明の医薬組成物および方法の化合物は、本明細書中に記載するまたは実施例により例示する方法により製造される。試薬、保護基および該イミダゾールおよび該分子の他の断片上の官能性は、提案される化学変換に適合していなくてはならない。該合成における工程は、イミダゾールおよび該分子の他の部分の官能基および保護基と適合していなければならない。

（＋　）＋２１＋３１　（４１スキーム■は、ＸがＳ、、Ｒ１が非置換または以下に定義される基Ｙで置換されているフェニル、Ｒ２は式（１）の化合物と同意義、Ｒ３がＨ，ｍおよび２がそれぞれ０、ｑが１、Ｒ７が水素、およびＲ６がＣ０２ＨまたはＣ○２Ｃト、アルキルである式（１）の化合物の合成を示す。スキーム１に従い、非置換またはハロ、Ｃｌ−ｓ７に＋ｆｉｖ、Ｃ１１アルコキシ、ＣＮ、Ｎｏ！、ＣＦ、、Ｃ０ＩＣ＋−ｓフルキル、５Ｃ２−４アルキルまたは５Ｏ２Ｃ，、アルキルから選ばれる１〜３個のＹ置換基で置換されている式（１）のベンジルアミンを、水のような適当な溶媒中、約り０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で、チオシアナート、例えばアンモニウムチオシアナートと反応させて、式（２）のチオウレア化合物を得る。式（２）の化合物の遊離のチオ基を、アセトニトリルのような適当な溶媒中、約り０℃〜約８０℃、好ましくは約８０℃の温度で、ハローＲ９化合物［式中、Ｒ９はＣｍ−１０アルキル、Ｃｌ−１゜アルケニル、Ｃｓ−，。アルキニル、Ｃ８１シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよい（ＣＨ，）。１フエニル、好ましくはプロピルプロミドであるコと反応させて式（３）の化合物を得る。該イミダゾール核は、式（３）の化合物を、式（４）のＣｌ−６アルキル３−ホルミル−２−（Ｒ’−置換）−２−プロパノアート［これは、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド・をＲｓ−ｃｏ−ｃｏ、ｅ、−６アルキル化合物と反応させることにより合成した］と反応させることにより形成される。式（りの化合物であるこれらの式（５）のエステルイミダゾールを、水性Ｃ１−４アルカノールまたはダイグライム、または酸水溶液、例えば塩酸水溶液のような適当な溶媒系中、カリウム、ナトリウムまたは水酸化リチウムのような塩基を使用して、式（６）の酸に加水分解分解する。

式（６）の化合物は式（１）の化合物である。

スキームＩＩ（１）（刀ｆｉｌ＋　＋９１ｔｏｏｌ　（ｔ＋１（句スキームＩＩは、スキームＩ、式（６）の化合物の合成の別法を示す。スキームＩＩに従い、スキーム１１式（１）のベンジルアミンを、エタノールのような適当な溶媒中、式（７）のジーＣｌ−６アルキル２．２−ジーＣ２−６アルコキンエチリデンマロナートと縮合させて式（８）の化合物を得る。式（７）のマロナートは、トルエンのような適当な溶媒中、ジーＣ１−６アルキルオキソマロナートを（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドと反応させ、ついでｐ −トルエンスルホン酸のような強酸および３Ａモレキユラーシーブズのような水捕捉剤の存在下、トリー０１−６アルキルオルトホルマートでアセタール形成を行うことにより製造される。イミダゾール形成は、式（８）の中間体を、塩酸水溶液および有機溶媒（例、Ｃｌ−４アルキルアルコール）中、チオシアナートと反応させることにより行い、式（９）の化合物を得る。式（９）のイミダゾールの遊離チオ基を、アセトニトリルのような適当な溶媒中、約り０℃〜約８０℃、好ましくは約８０℃の温度でハローＲ″［式中、Ｒ９は上記と同意義コ化合物と反応させて式（１０）の化合物を得る。式（１０）のマロナート化合物を、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムエトキシド）のような適当な塩基の存在下、Ｃ１−４アルキルアルコールのような適当な溶媒中、Ｒ５−ハライド、−アセタートまたは−スルホナート、例えばベンジルプロミドでアルキル化して式（１１）の化合物を得る。

式（１１）のマロナートを、Ｃ１−４アルキルアルコールのような適当な溶媒中、約り０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度で、水性塩基（例、炭酸ナトリウム水溶液）で加水分解および付随する脱カルボキシルを行い式（６）の酸化合物を得る。

スキームＩＩＩｆｉｌ　ｆ＋２１ｆ１３１　（１ａ）＋１５１　（１ｓ）＋１７）　（１Ｂ＋はエタノールのような適当な溶媒中、還流温度で、水酸化カリウム溶液のようなスキームＩＩＩは、２位置換基がＲ２Ｓ、ｍおよびｑが１、および２がＯである式（Ｉ）の化合物の合成をおおまかに示す。上記式（１）のペンンルアミンを、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｃト、アルキルクロロアセタート（例、メチルクロロアセタート）でアルキル化する。得られる式（１２）のアルキルアミノアルキルエステル化合物を、キシレンのような適当な溶媒中、ギ酸でＮ−ホルミル化して式（１３）の化合物を得る。式（１４）の化合物は、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属ハライドの存在下、アルキルホルマート（例、メチルホルマート）との反応において、式（１３）の化合物のアミノ基およびエステル基の両者に対するα炭素のＣ−ホルミル化により形成される。塩酸水溶液および有機溶媒（例、Ｃ３−４フルカノール）中、この中間体をチオシアナート、好ましくはチオシアン酸カリウムと反応させると、１−ＲＩＣＨ，−２ −メルカプト−５−アルカノアートエステルイミダゾール（１５）が得られる。

式（１５）の化合物の遊離チオ基を、酢酸エチルのような適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下、ハローＲ４［式中、Ｒ９は上記と同意義コの化合物と反応させるとＩ　Ｒ’ＣＨ２２Ｒ”Ｓ　５−アルカノアートエステルイミダゾール（１６）が得られる。式（１７）のヒドロキシメチルイミダゾールは、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、約−７８℃〜約２５℃、好ましくは約−１０℃の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な還元剤による還元により、式（１６）の化合物から製造する。式（１８）のクロロメチル化合物は、式（１７）のヒドロキシメチル化合物を、チオニルクロリドのようなハロゲン化剤と反応させることにより製造する。式（１８）の化合物を、ジエチル２−チェニルメチルマロナートのようなジーＣｌ−２アルキルＲ５−マロナート［式中、Ｒ５は式（１）と同意義］　（これは、水素化ナトリウムのような脱プロトン化剤で前処理しである）と反応させると、式（１９）の化合物が得られる。所望により、Ｒ７がＨである式（１９）の化合物を、ヨウ化メチルのようなＣ１−４アルキルハライドでアルキル化して、Ｒ７が０１−６アルキルである式（１９）の化合物を得てもよい。式（Ｉ）の化合物である式（２０）の化合物は、メタノールまた水性強塩基を使用して、式（１９）ジ−エステル化合物から製造する。

あるいは、式（１９）の化合物を逐次的に脱エステル化および脱力ルボキンル化する。例えば、メタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中、炭酸水素ナトリウム水溶液のような水性弱塩基を用いて式（１９）のイミダゾールのエステル基の１つを除去して、Ｒ７またはＲ６の一方がＣ○２Ｃ１−６アルキルで他方がＣ○２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る。これらのハーフ酸、ハーフェステル化合物を、例えば、該化合物を約り２０℃〜約１８０℃、好ましくは約り３０℃〜約１７０℃の温度でニートで加熱することにより脱カルボキシル化する。

式（２０）の化合物は、メタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液のような水性塩基を用いて、このモノ−エステル中間体から製造する。

ｍが２である式（１）の化合物は、式（１０）のイミダゾール化合物を中間体として用いて製造する。この合成においては、上記式（１１）から式（６）の化合物への変換と同様にして、式（１０）の化合物の加水分解／脱カルボキシル化を行う。この酸は、通常の技術を用いて、例えば、塩酸で飽和されているメタノール中で該酸を撹拌することによりエステル化される。該エステルの２−ヒドロキシエチル誘導体への還元は、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、約 −７８℃〜約２５℃の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当なヒドリド試薬を使用して行う。クロロエチルイミダゾールへの変換は、ヒドロキシエチル誘導体を、チオニルクロリドのような適当なハロゲン化剤と反応させることにより起こる。ｍが２である式（Ｉ）の化合物は、式（１８）のクロロメチル化合物を上記で製造したクロロエチル中間体に代え、スキーム［Ｉに記載のとおり製造される。

あるいは、１−Ｒ’（ＣＨ２）Ｑ　２−Ｒ”Ｘ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール中間体は、バレルアミジンメチルエーテルのようなイミドエーテル、Ｒ”Ｘ −Ｃ（＝ＮＨ）−０−アルキルを、液体アンモニア中で加圧下で、ジヒドロキンアセトンと反応させて２−Ｒ２Ｘ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを得ることにより製造される。この中間体を、無水酢酸と反応させて１−アセチル−５− アセトキシメチル−２−Ｒ”Ｘ−イミダゾールを得る。該ジアセタート中間体を、例えば２−クロロベンジルトリフラートを用いてＮ−アルキル化し、得られた１−Ｒｌ（Ｃ１（２）Ｑ　２　Ｒ２Ｘ−５−アセトキンメチルイミダゾールを、１０％水酸化ナトリウム水溶液のような水性塩基で処理して、式（２３）のＩ　Ｒ’（ＣＨ２）Ｑ　２−Ｒ２Ｘ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール中間体を得る。

式（２３）のヒドロキシメチル化合物を、チオニルクロリドのようなハロゲン化剤を用いて対応する式（２４）のクロロメチル化合物に変換する。式（２５）の式（Ｉ）の化合物は、式（１８）のクロロメチル化合物を式（２４）のクロロメチルイミダゾールに代えてスキームＩＩＩの方法に従い、式（２４）のイミダゾールから製造される。

スキーム　Ｖ（判　（２６）スキームＶは、２がＯＳｍが１、Ｒ６がＣＯ，Ｒ，およびＲ１，Ｒ２、Ｘ、　Ｒ ’、Ｒ８およびｑが式（Ｉ）と同意義である式（Ｉ）の化合物の製造のための別合成を示す。スキームＶに従い、スキームＩｖの式（２３）の中間体のヒドロキシメチル基を、ベンゼンまたはトルエンあるいは好ましくは塩化メチレンのような適当な溶媒中、約り５℃〜約１４０℃、好ましくは約２５℃の温度で、テトラヒドロフラン中の無水クロム酸−７リカゲルのような適当な試薬で、または好ましくは、活性化二酸化マンガンで処理することによりアルデヒドに酸化して式（２６）の化合物を得る。これらの１−Ｒｌ（ＣＨ２）Ｑ−２−Ｒ”Ｘ−イミダゾール−５−カルボキンアルデヒドを、ジエチル２−ｎ−ブチル−２−ホスホノプロピオナートのような適当なホスホナートと反応させる。該ホスホナートは、例えば、適当な溶媒（好ましくはグライム）中、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、約り５℃〜約１１０℃、好ましくは約５５℃の反応温度で、適当なハライド、メンラードまたはアセタートでアルキル化することによりトリアルキルホスホノアセタートから製造される。イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドとホスホナートとの反応は、エタノール、メタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは好ましくはグライムのような適応な溶媒中、約り０℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃の反応温度で、金属アルコキシド、水素化リチウムまたは好ましくは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で行い、トランスおよびンスの可変性混合物［例、式（２７）の（Ｅ）および（Ｚ）の１−Ｒ’（ＣＨｚ）ｑ−２−Ｒ２Ｘ−５−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ５）−（ＣＯＯアルキル）−イミダゾール核を得る。式（２７）の化合物のビニル基の還元は、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、酸化白金またはパラジウム炭素のような触媒存在下の水素を用いて行い、式（２８）の化合物を得る。式（２８）のエステルを、水性アルコールまたはグライムのような適当な溶媒系中、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて式（２９）の酸に加水分解する。

あるいは、式（１）の化合物は、スキームＶ、式（２６）の化合物から製造される。式（２６）のアルデヒドを、ピペリジンのような塩基の存在下、ジエチルマロナートのようなジ−Ｃ１−２アルキルマロナートと反応させる。得られたビニルジエステル化合物を、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて対応する飽和アナログに還元する。この中間体を水素化ナトリウムのような塩基、ついで４−クロロベンジルクロリドのようなＲ５−ハライドと反応させると式（１９）の型の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、上記のように順次加水分解／脱カルボキシル化することにより製造される。

Ｒ４がＣ１８アルキルである式（１）の化合物は、以下の方法により製造される。

上記のとおり製造した１−Ｒ’（ＣＨ２）Ｑ−２−Ｒ”Ｘ−イミダゾール−５− カルボキシアルデヒドを、テトラヒドロフランのような適応な溶媒中、有機金属誘導体またはグリニヤール試薬、好ましくはメチルリチウムで対応するアルコールに変換する。該アルコールを、例えば、二酸化マンガンを用いて酸化してケトンを得る。該オレフィンエステルは、該ケトンから、適当なホスホナートと反応させて（Ｅ）および／または（Ｚ）異性体を得ることにより該ケトンから製造される。

該飽和酸化合物は、上記のような接触水素化およびアルカリ加水分解により該エステルから製造される。

あるいは、式（２６）の１−Ｒ’（ＣＨｚ）ｑ　Ｒ２Ｘ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドは、以下の方法により製造される。出発物質の２−Ｒ”Ｘ− イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、約り０℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃の温度で、クロロメチルピバラート（ＰＯＭ−Ｃ１）のようなＮ− アルキル化保護試薬と反応させて、イミダゾール核の立体障害の最も小さい窒素原子上でＮ−アルキル化（例、ＰＯＭ−誘導）する。Ｉ　Ｒ’（ＣＨ２）Ｑ−基を、約り０℃〜約１２５℃、好ましくは約１００℃の温度で、メチル４−ブロモメチル−３−クロロベンゾアートのような適当に置換されたハライドでイミダゾール上に導入する。イミダゾール環の３−窒素上の保護基を、例えば、酢酸エチルおよび水性炭酸ナトリウムの二相混合物を用いる塩基加水分解により除去して１−Ｒｌ（ＣＨＪｑ−２−Ｒ２Ｘ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド化合物を得る。式（１）の化合物は、上記方法によりこれら５−カルボキシアルデヒド化合物から製造することができる。

スキームＶＩ（３１１＋３２１ｆ３ｊｌ　＋３４１（３５ｉ　（３６）スキームＶＩは、ｚが１、ｍが０、Ｒ’ｂ＜ＣＯ！Ｒ”　およＵＲ”、Ｒ”、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５゜Ｒ８およびｑが式（Ｉ）と同意義である式（Ｉ）の化合物の合成を示す。スキームｖＩに従い、出発物質の式（２１）の２−Ｒ”Ｘ−イミダゾールを、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）クロリドと反応させて式（３０）の１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−２−ＲｌＸ−イミダゾールを得る。該反応は、例えば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で行う。式（３１）の５−トリブチルスズ誘導体は、例えば、適当な溶媒（好ましくはジエチルエーテル）中、ブチルリチウムによるリチウム化、ついで、約−１０℃〜約３５℃、好ましくは約２５℃で、該リチオイミダゾール誘導体をトリブチルスズハライド、好ましくはトリブチルスズクロリドで処理することにより製造される。式（３１）の１−ＳＥＭ−２−Ｒ１１−５Ｅ”　トリブチルスズイミダゾールを、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンまたはトリフェニルホスフィンおよびパラジウム（ＩＩ）化合物、または好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなホスフィンリガンドの存在下（トリブチルアミンのような塩基が共存してもよい）、約り０℃〜約１５０℃、好ましくは約１２０℃の温度で、β位にハライドまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、例えばＢｒＣＲ’＝Ｃ（Ｒ’ＸＣＯＯアルキル）のような脱離基を有するα、β−不飽和酸エステルと結合させて式（３２）の化合物を得る。例えば、エタノールのような適当な溶媒中、酸化白金またはパラジウム炭素のような触媒の存在下で水素を用いて式（３２）の化合物のビニル基を還元を行い、式（３３）の化合物を得る。式（３３）のイミダゾールのｌｌ−３Ｅ基を、メタノールまたはエタノールのような適当なアルコール性溶媒中、酸（例、水性塩酸）で加水分解する。該１−非置換イミダゾール誘導体を、ジーｔ−プチルジカーボナート［ホッペーゼイラーズ（＋１ｏｐｐｅ−３ｅｙｌｅｒ’ｓ）　、Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　ＣｈｅｖＡ、、（１９７６）、３旦ユ、１６５１コで１−ｔ−ブトキンカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）イミダゾールに変換して、式（３４）の化合物を得る。該ｔ−ＢＯＣエステルを、例えば、適当な溶媒（好ましくは塩化メチレン）中、２−クロロベンジル−〇−トリフラートでアルキル化合物および加水分解して、式（３５）のＲ’　（ＣＨ２）Ｑ−イミダゾール誘導体（エステル）を得る。式（３６）の酸化合物は、上記のような塩基加水分解により式（３５）のエステルから製造される。

あるいは、イミダゾール環の５−位のアルキレン架橋が０〜２に等しいｍとして定義される式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，３４０．５９８号に記載のアルカン酸エステル化合物から製造される。これらのエステルを、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、約−７８℃〜約２５℃、好ましくは一１０℃未満の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な試薬を用いて対応するアルコールに還元する。式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩ　（１７−２０）に記載の方法に従い、得られたアルコール化合物から製造される。

Ｒ１１換基がヒドロキシで置換されている式（１）の化合物は、Ｒ＋基がＣ１− ４アルコキシで置換されている式（１）の化合物から、ポロントリプロミドまたは臭化水素酸のようなエーテル開裂試薬を用いて形成される。

Ｒ１置換基がカルボキシで置換されている式（１）の化合物は、Ｒ１基がＣ０２Ｃ，−Ｃ４アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物から、メタノールまたはエタノール中、例えば水性水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いる塩基加水分解により、または例えば水性塩酸を用いる酸加水分解により形成される。

Ｒ１置換基がテトラゾルー５−イル基で置換されている式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボキシ化合物から製造される。例えば、式（１）の酸化合物を、適当な溶媒（例、ベンゼン）中、チオニルクロリドのようなハロゲン化剤と反応させて、対応する酸ハライド化合物を得る。ついで、該酸ハライドを、濃アンモニアとの反応で一級アミド化合物に変換する。続いて、該アミドをアセトニトリル／ジメチルホルムアミド中、オキサリルクロリド／ジメチルホルムアミドで脱水して、式（１）のテトラゾール化合物の中間前駆体であるニトリル化合物を得る。

テトラゾル形成は、アジド、好ましくは、適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、ナトリウムアジドを塩化アルミニウムと反応させることによりインシチュ（ｉｎ　５ｉｔｕ）で製造したアルミニウムアジドと該ニトリルを反応させることにより行う。Ｒ６がＣＯ，Ｈである式（Ｉ）の化合物は、上記のような塩基加水分解により、これら式（１）のテトラゾールエステル化合物から製造される。

Ｒ６がテトラゾルー５−イルである式（Ｉ）の化合物は、上記方法を用いて対応するカルボキシ化合物から製造される。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しつる酸付加塩は、当該分野で公知の適当な有機または無機酸で形成させる。例えば、エタノールのような水性混和性溶媒中、該塩基を適当な無機または有機酸と反応させる（該塩基は溶媒を除去することにより単離されているか、または該酸が溶解する場合はエチルエーテルまたはクロロホルムのような水性非混和性溶媒中にある。所望の塩は直接分離するか、溶媒を除去することにより単離する）。適当な酸の代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、バモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）　、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルホン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。

酸性基を有する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しつる塩基付加塩は、非毒性のアルカリ金属およびアルカリ土類塩基（例、カルシウム、リチウム、ナトリウムおよび水酸化カリウム；水酸化アンモニウム）および非毒性の有機塩基（例、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎ）　、コリン、ジェタノールアミンおよびトロメタミン（ｔｒｏ＋ｌ１ｅｔｈａ＋ｏｉｎｅ）　）を含む有機および無機塩基から公知方法により製造される。

式（Ｉ）の化合物のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性は、インビトロおよびインビボ法で評価する。インビトロ・アンタゴニスト活性は、血管のアンギオテンシンＩＩ受容体に結合するために該化合物が１２５７−アンギオテンシンＩＩと競合する能力により、また、単離ウサギ大動脈におけるアンギオテンシンＩＩに対する収縮性反応に拮抗する能力により決定する。インビボ活性は、意識のあるラットにおいて、該化合物が外因性アンギオテンシンＩＩに対する昇圧反応を阻害する効力およびレニン依存性高血圧のラットモデルにおいて血圧を低下させる効力により評価する。

臆念放射リガンド結合測定法は、既に詳細に記載されている方法［グンザー（Ｇｕｎｔｈｅｒ）ら、Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、４７　：　２７８．１９８ｏコの修飾である。ラットの腸間膜動脈からの個々の画分を、８０ｐＭの＋！８ｉ−アンギオテンシンエエと共に（アンギオテンシンＩＩが共存していてもよい）、トリス緩衝液中、２５℃で１時間インキュベートする。急速濾過によりインキュベージジンを止め、フィルター上に捕らえられた受容体結合１２ｓｉ−アンギオテンシンエエをガンマカウンターで定量する。アンギオテンシン■けンタゴニストの効力をＩＣ，、で表す。該ＩＣ，。は、特異的結合アンギオテンシンＩＩの全体の５０％を置換するのに要するアンタゴニストの濃度である。

木勢犀該化合物がアンギオテンンンＩＩ誘発血管収縮に拮抗する能力は、ウサギ大動脈において調べる。ウサギの膨大動脈から環部分を切り出し、生理的塩類溶液を含有する弱電洛中につるす。該環部分を金属支持台上に固定し、記録計に接続されている力置換トランスドユーサに付ける。アンタゴニストの不存在下またはアンタゴニストとの３０分のインキュベージジンの後、アンギオテンンンエエに対する累積的濃度反応曲線を得る。ついで、本発明の化合物のアンタゴニスト解離定数（Ｋ、）を計算する。

意識のあるラッＩ・におけるアンギオテンノンＩＩに対する昇圧反応の阻害留置大腿動脈および静脈カテーテルおよび胃管を用いてラットを調製する［ゲライ（Ｇｅｌｌａｉ）ら、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、　１５　：　４１９．１９７９］、手術の２〜３日後に、該ラットをレストレイナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、圧力ドランスデューサで動脈カテーテルから血圧を連続的に監視し、ポリグラフ上に記録する。２５０ｍｇ／ｋｇのアンギオテンシンＩＩの静脈注射に反応する平均動脈圧の変化を、３〜３００ｍｇ／ｋｇ用量の該化合物の非経口または経口投与の前後の種々の時点で比較する。アンギオテンンンＩＩに対する対照反応の５０％阻害を得るのに必要な化合物の用量（ＩＣ，。）を用いて該化合物の効力を評価する。

左腎動脈を結紮してレニン依存性高血圧にした意識のあるラットにおける平均動脈圧を減少させる能力により、該化合物の抗高血圧活性を測定する〔カンギアノ　（Ｃａｎｇｉａｎｏ）　ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２０８　＋　３１０．１９７９］。

上記のとおり、留置カテーテルで腎動脈結紮ラットを調製する。血漿レニン値が最大となる腎動脈結紮の７〜８日後に、この意識のあるラットをレストレイナー（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、該化合物の非経口または経口投与前後に平均動脈圧を連続的に記録する。

本発明で用いる眼圧低下作用は、ワトキンス（Ｖａｔｋｉｎｓ）ら、Ｊ、　０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｕａｃｏｌ、、１　（２）＋１６１−１６８　（１９８５）に記載の方法により測定してもよい。

式（１）の化合物は、注射剤または経口活性化合物の場合はカプセルまたは錠剤のような便利な剤形に含ませる。固体または液体の医薬担体を用いる。固体担体は、デンプン、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれの長期放出物質（例、グリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードを単独またはろうと共に）を含んでいてもよい。固体担体の量は一様でないが、好ましくは、投与単位につき約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤はンロソブ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルのような滅菌注射液、または水性または非水性液体墾濁液の形態である。

眼科的局所投与においては、適用される医薬製剤は、液剤、懸濁剤、軟膏剤および固体挿入剤を包含する。典型的な医薬上許容しうる担体は、例えば、水、水および低級アルカノールまたは植物油のような水混和性溶媒の混合物、および水溶性の眼科的に許容しうる非毒性ポリマー（例、メチルセルロースのようなセルロース誘導体）である。また、該医薬製剤は、乳化剤、保存剤、湿潤剤および増粘剤（例、ポリエチレングリコール）のような非毒性添加物質：四級アンモニウム化合物のような抗菌性化合物、塩化アルカリ金属のような緩衝成分：ピロ亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、およびソルビタンモノラウラートのような他の通常の成分を含有していてもよい。

さらに、通常のリン酸緩衝訳形剤系を包含する本発明の目的のための担体媒体として、適当な眼科用賦形剤を用いてもよい。

また、医薬製剤は固体挿入剤の形態であってもよい。例えば、該医薬の担体として固体水溶性ポリマーを使用してもよい。また、エチレンビニルアセタート共重合体から製造されるような固体水溶性挿入剤を用いてもよい。

該医薬製剤は、以下の、薬化学者の通常の技術に従い製造される。錠剤形態について必要な場合、混合、顆粒化および圧縮、または成分の適切な混合、充填および溶解により所望の経口、非経口または局所製剤を得る。

医薬投与単位中の式（Ｉ）の化合物の用量は、上記のとおり、有効化合物の０゜０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選ばれる有効かつ非毒性な量である。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を必要とするヒトの書、者に、毎日１〜６回、経口的、肛門内に、局所的に、注射により、または連続的に注入により、選ばれた用量を投与する。ヒトの投与についての経口的投与単位は、好ましくは１〜５００ｍｇの有効化合物を含有する。非経口投与では、−散に、これより少用量を使用する。経口投与は、安全で有効で患者に便利な場合に用いられる。局所製剤は、０．０００１〜０．１　（ｗ／ｖ％）、好ましくは０゜０００１〜００］から選ばれる量の有効化合物を含有する。局所投与単位形とし７ては、５Ｑｎｇ〜０．０５ｍｇ、好才しくは５０ｎｇ〜５μｇの量の有効化合物をヒトの眼に適用する。

ヒトを含む哺乳動物においてアンギオテンシンＩＩ受容体を拮抗する本発明の方法は、かかる拮抗作用を必要とする対象に、有効量の式（１）の化合物を投与することを特徴とする。本発明の抗高血圧活性を得る方法、およびうっ血性心不全、緑内障および腎不全を治療する方法は、上記活性を得るのに有効量の式（１）の化合物を、投与が必要な対象に投与することを特徴とする。

以下に、実施例により、本発明の化合物および医薬製剤の製造を説明する。これら実施例は、上に明示した、また下記に特許請求する本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１２−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコプロピオン酸（ｉ）エチル３−ホルミル−２−メチル−２−プロパノアートトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（１５，７４ｇ、０．０５１７ｍｏｌ）の乾燥トルエン（８０ｍｌ）溶液を、エチルピルバート（５，６５ｍ１．０．０５１７ｍｏｌ）に−気に滴下した。該溶液を９５℃で１時間加熱し、ついで濃縮してシロップにした。分子蒸留により２．１ｇ（２９％）の黄色、油性エチル３−ナノ１ペルー２−メチルー２−プロパノアートを得た。

（ｉｉ）　１−　（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピル−２−チオプソイドウレア２−クロロベンジルアミン塩酸（４１ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびアンモニウムチオシアナート（１９，２８ｇ、０．２５３ｍｏｌ）の水（１７０ｍｌ）溶液を、蒸気浴上で１８時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をトルエン（１リツトル）中に取り、ディーノースタークヘッド（Ｄａａｎ−３ｔａｒｋ　ｈ臼ｄ）で共沸させた。該残渣を湿ジエチルエーテルで粉砕して２７．６ｇ（６０％）の１−（２−クロロフェニル）メチルチオウレアを得た。該生成物をエタノールから再結晶した。融点１２０−１２２℃ １−（２−クロロフェニル）メチルチオウレア（３ｇ、１４．９ｍｏ　１）およびプロピルプロミド（１３，５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を５時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍ１の５０％水／エーテルに溶解し、４８％臭化水素酸溶液で酸性化した。該二層を分離し、水性層をエーテルで洗浄し、ついで水性層を１０％炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。

遊離した生成物をジエチルニーチラルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、１縮して１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピル−２−チオプソイドウレア（２，８２ｇ、７８％）を得た。融点１１２−１１４℃。

（ｉｉｉ）エチル２−　［１−＋２−クロロフェニル）メチル）−２−プロビルチオーＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロピオナート１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピル−２−チオプソイドウレア（３，４２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびエチル３−ホルミル−２−メチル−２−プロパノアート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を５時間還流し、ついで真空中で濃縮した。粗生成物（５，２ｇ）をエーテルに溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で抽出した（４ｘ）。水性酸抽出物をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨを固体炭酸ナトリウムで８．５に調整した。水層をエーテルで抽出し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル層を濃縮して琥珀色のシロップの１゜９ｇ（３７％）を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：２シクロヘキサン／酢酸エチル）に付し、０．７５ｇのエチル２−　Ｄ−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロピオナートを油状物として得た。

（ｉｖ）　２−　Ｄ　−ｆ２−りｏｏフェニル）メチル）−２−プロピルチオ− ＩＨ−イミダゾルー５−イルコブロビオン酸エチル２−　［１−１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオーＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロピオナート（０，７１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）（Ｄ水（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液を炭酸カリウム（０，５１ｇ。

３．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を蒸気浴上で２時間還流し、メタノールを蒸発させ、水層をジエチルエーテルで洗浄し、水中で冷却し、塩酸水溶液でｐＨ３，４に調整した。得られたゴム状固体を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して２−　［１−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５− イル］プロピオン酸を得た。融ａ１７０−１７２℃（１）ジエチル［１−１（２ −クロロフェニル）メチル）アミノ−２，２−ンエトキノ〕エチルマロナート氷水中で冷却したジエチルケトマロナート（５７，７ｇ、０．３３ｍｏｌ）の乾燥トルエン（８００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒド（１０８，８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を１時間かけて分割して加えた。ついで該混合物をさらに１時間撹拌した。この冷溶液にトリエチルオルトホルマート（１１０ｍ１．０．６６２ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（４ｇ）および３Ａモレキユラーシーブス（３０ｇ）を加えた。該混合物を熱水浴中で６０℃ で２時間加熱し、冷却し、該懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を３：２ヘキサン／ジエチルエーテルに溶解し、ついで冷却した。該固体を分離し、該溶液を１００ｇの粗生成物に濃縮し、これを８００ｇシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、３：２ヘキサン／ジエチルエーテルで溶出して８７．１４ｇ（９６％）のジエチル２，２−ジェトキシエチリデンマロナートをシロップとして得た。

この生成物（８７，１４ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を無水エタノール（４００ｍｌ）に溶解し、２−クロロベンジルアミン（４４，９ｇ、０．３１８ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液で迅速に処理した。該混合物を外界温度で４時間撹拌し、ついで真空中で濃縮して１２４．４ｇの粗ジエチル［１−１（２−クロロフェニル）メチル）−アミノ−２，２−ジェトキシ］エチルマロナートを得た。

（ｉｉ）ジエチル［１１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ− ＬＨ−イミダゾルー５−イル］マロナート水冷ＩＮ塩酸水溶液（１２６ｍｌ）をチオシアン酸カリウム（１−１，８ｇ、０゜１２１ｍｏ　１）で処理した。５分後、エタノール（３００ｍｌ）中のジエチル［１−（（２−クロロフェニル）メチル／アミノ−２，２−ジ二トキシコエチルマロナート（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を迅速に加え、該溶液を蒸気浴上で６時間加熱した。エタノールを蒸発させ、該生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥し、濃縮して４０ｇの粗ジエチル［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−チオーＩＨ−イミダゾルー５−イル］マロナートを得た。これをそのまま次反応で使用した。

この生成物（４，０３ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液をｎ−プロピルプロミド（２５ｍｌ）で処理し、１８時間還流した。溶媒を真空下で除去し、ンロップ状の粗ジエチル［１−＋（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］マロナート（５，１ｇ。

９７％）を得た。

（ｉｉｉ）ジエチル［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコフェニルーメチルマロナートナトリウムエトキシド（０，０５９６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液に、ジエチル［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ− ＩＨ−イミダゾルー５−イルコマロナー）　（１，０５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）を加えた。この化合物をアルゴン下で１０分間撹拌し、ついでベンジルプロミド（０，３０９ｍ１．２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。

該反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ついで１８時間還流した。この冷却された混合物をジエチルエーテル／水の間に分配した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１．２５ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５塩化メチレン／酢酸エチル）に付し、ジエチル［１１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−フェニルーメチルマロナートの０．６６ｇ（５２％）をシロップとして得た。

（ｉｖ）２　［１ｆ（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ −イミダゾルー５−イルクー３−フェニル−プロピオン酸ジエチル［１−１（２ −クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコフェニルメチルマロナート（０，６６ｇ、１．２８ｍｍ○１）、炭酸ナトリウム（１，３６ｇ、１．２８ｍｍｏり、エタノール（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物を、蒸気浴上１８時間還流した。該混合物を少量に濃縮し、いくらかの不溶物を濾過し、水層をジエチルエーテル洗浄し、ついで水層を水性塩酸でｐＨ３，４に調整した。該生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して２−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）＝２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−３−フェニループロピオン酸を得た。融点６０−６３℃。

（１）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール２−クロロベンジルアミン（１４，２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、Ｏ，１ｍｏ　Ｉ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液をメチルクロロアセタート（１０，９ｇｔ　ｏ、　１ｍｏ　りで処理し、該混合物を５０℃で３．５時間加熱した。この冷却された反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、該固体を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルフランシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のヘキサン（６：　５）　）に付し、１５．３ｇ（７１％）の均一なメチル２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチルコアミノアセタートを得た。混合キシレン（１００ｍｌ）中のこの生成物（１５，２ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１，０．０７１１ｍｏｌ）で処理し、該混合物をディーノースターク水分離器で２．５時間還流した。蒸発して１７．１ｇ（９９％）のメチル２−　［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−ホルミルコアミノアセタートを得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）をメチルホルマート（１３，３ｍ１．０．２１６ｍｏｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド混合物［これは、金属ナトリウム（１，７９ｇ、０．０７７８ｇ−原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍｌ）に滴下し、ついでメタノール（３，１５ｍ１０．０７７８ｍｏｌ）をゆっくり加えることにより調製したコ。合わせた混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固した。この粗生成物を５０％水性メタノール（２００ｍｌ）に溶解し、木炭で処理し、濾過し、該溶液を水中で冷却した。濃塩酸（１２Ｎで１４．３ｍｌ、０．１７１ｍｏｌ）をゆっ（りこの溶液に加え、ついでチオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０８８５ｍｏりの水（２０ｍｌ）溶液を加えた。該混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。析出した固体を濾過し、冷エタノール−水で洗浄し、６０℃で乾燥して１４゜７ｇ（７４％）の５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾールを得た。融点７２−７４℃。

（ｉｉ）　１−　（２−クロロフェニル）メチル−５−カルボキシメチル−２− プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ｍｍｏ　１）　、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）およびプロピルプロミド（４ｍ１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２．２３ｇの粗生成物を得た。ジエチルエーテルで粉砕して１．６３ｇ（７１％）の５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た。融点６８−７１℃（ヘキサンから）。

（ｉｉｉ）　１−　（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ −ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をアルゴン下で一７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（ＩＭで３０ｍ１）を滴下した。該混合物を一７８℃ で１．５時間撹拌し、ついで室温にゆっくり加温した。水冷希酢酸に注ぐことにより、該反応をクエンチし、生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機層を水、５％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥し濃縮した生成物は明褐色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から再結晶して１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た。融点９８−１．０１℃。

チオニルクロリド（７５ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、０．０３３７ｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、真空中で蒸発させ、残渣をトルエンで３回共沸させた。該固体をジエチルエーテルで粉砕し２、集めて１０．４ｇ（８８％）の１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ −ＩＨ−イミダゾール塩酸塩を得た。

（ｉｖ）ジエチル［１−（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ− ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチルマロナートアルゴン下の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（０，１４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ついでジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のジエチルＴｏナート（０，９２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を外界温度で１時間撹拌した。

５−クロロメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（１，０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を５分かけて加えた。該反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで水および塩化メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、０．６２ｇ　（４９，７％）のジエチル［１１（２− クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチルマロナートを淡黄色シラロブとして得た。

（ｖ）２−カルベトキシ−３−［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２− プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル〕プロパン酸ジエチル［１−＋（２ −クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］メチルｖｏナート（０，６２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１，５ｇ、１４．２ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液を２５℃で１８時間撹拌し、ついで蒸気浴上で１５分間加熱した。該混合物を冷却し、塩酸水溶液で中和し、該生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して０．４２５ｇの生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して０゜２３ｇ（５５％）の２−カルベトキン−３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパン酸を得た。融点１１８−１２０℃。

実施例４３−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルプロパノアート（ｉ）エチル［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルプロパノアートジエチル［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコーメチルマロナート（実施例３　（ｉ））　（０，１１７ｇ、０．２８５ｍｍｏ１）を１２５〜１３０℃で空気中でニートで１時間加熱した。表題化合物（０，１４ｇ）は油状物として単離した。

（ｉｉ）３　［１（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ −イミダゾルー５−イル］プロパン酸上記エチルエステル（０，１４ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の５０％水性エタノール（４ｍｌ）溶液および水酸化カリウム（０，０７５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を２５℃で０５時間撹拌し、水を加え、該混合物を塩酸水溶液で中和した。沈澱物が生じた。該固体を濾過し、水洗し、乾燥し、エタノールから結晶化して７０ｍｇ（５４％）の３−　［１−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコブロバン酸を得た。融点１６９−１７０℃。

実施例５３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパン酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチル−イミダゾールアルゴン下のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中のヘキサン洗浄８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３ｍｏｌ）を、２−ｎ−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液で２５℃で滴下処理し、該反応をさらに１時間撹拌した。ついで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃ１）（７，６８ｇ、０．０４６１ｍｏ＋）を加え、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し濃縮した有機溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１１，酢酸エチル中のヘキサン）に付し、１０．８ｇ（９６％）の２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）ニドキシメチル−イミダゾールを得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール２−ｎ−ブチル−１−ＳＥＭイミダゾール（上記で製造）（６，３７ｇ、０．０２５ｍｏ＋）のジエチルエーテル（１２５ｍｌ）溶液をｎ−ブチルリチウム（０゜０２２５ｍｏ１．　ヘキサン中２．５Ｍで１°０．２ｍ１）を、アルゴン下、外界温度で滴下処理した。さらに４５分撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７．４ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下した。該懸濁液を一夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、１１．３ｇ（８３％）の２−ｎ−ブチル− ５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールを得た。

（ｉｉｉ）　エチル（ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−プロペノアートｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダール（１１，３ｇ、０．０２０８ｍｏ＋）のｍ−キシレン（１５０ｍｌ）溶液に、エチル３−ブロモプロパツアー）　（４，１７ｇ、０．０２３３ｍｏ　１）　、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０，４８ｇ、０゜４１６ｍｍｏ＋）を加えた。該反応混合物をアルゴン下、１２０℃で１８時間加熱した。冷却した該混合物を、水、１０％水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。該溶液を木炭および硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９１、酢酸エチル中ヘキサン）１こ付し、１．９６ｇ（２７％）のエチル（Ｚ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾルー５− イル］−２−プロペノアートを油状物として得た。さらに、４：１ヘキサンアセタートで溶出して、Ｅ異性体（１，９８ｇ、２７％）を油状物として得た。

（ｉｖ）エチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコブロバノアートエタノール（２５ｍｌ）中のエチル（ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（トリメチルシリル）−エトキシメチルｌ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコーク−プロパノアート（１，１０ｇ、３．１２ｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（７００ｍｇ）の懸濁液を、５０ｐｓ　ｉの水素でパール（Ｐａｒｒ）水素化装置上、８．５時間振盪した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して０．９９２ｇ（８６％）のエチル３［２−ｎ−ブチル−１−（（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパノアートを得た。シリカゲル上ＴＬＣ（７，３ヘキサン／酢酸エチル）により、ＲｆＯ，４８の単一のスポットを得た。

（Ｖ）エチル３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル］プロパノアートエチル３−［２−ｎ−ブチル−１−１（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパノアート（０，９９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（］、００ｍ１溶液を５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍ　ｌ　）で処理し、ついで該反応混合物を６０℃で３５時間加熱した。エタノールを蒸発させ、冷却した該水溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して０．３１４ｇ（５０％）のエチル３−（２−ｎ−ブチル−イミダゾルー４−イル］プロパノアートを得た。これをメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ジーｔｅｒｔ−プチルジカルボナート（２，４４ｇ、１　：１．、２ｍｍｏ　１）およびトリエチルアミン（１，５６ｍ１，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１８時間、外界温度で撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルを充填したフラッシュカラムに載せた。８・２ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、０゜２８５ｇ（３１％）のエチル３［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾルー４−イルコプロバノアートを油状物として得た。

（ｖｌ）エチル３［２−ｎ−ブチル−１，１（２−クロロフェニル）メチル）− ＬＨ−イミダゾルー５−イル］プロパノアートアルゴン下で一７５℃に保ったトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６３μｌ、Ｏ１９６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、２−クロロベンジルアルコール（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１６８ｕ１．０．９６６ｍｍｏｌ）（塩化メチレン（２ｍｌ）中）を１分かけて加えた。１５分間撹拌後、エチル３ −［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキンカルボニル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル］プロパノアート（２８５ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を一７５℃で３分間隔で加えた。ついで、該反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジェント）に付し、１７９ｍｇ　（５８％）のエチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル〕プロパノアートを油状物として得た。シリカゲル上のＴＬＣ（１：　１ヘキサン／酢酸エチル）は、Ｒｆｏ、４１で単一の生成物を示した。

（ｖｉｉ）　３−　［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパン酸エチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］プロパノアート（１７９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏ　ｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、水（２ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を２５℃で１時間撹拌し、冷却し、１０％塩酸水溶液でｐＨ４，２に酸性化し、真空中でほぼ乾固するまでｓｔｍした。水（３ｍｌ）を加え、得られた白色固体を濾過し、水洗し、乾燥して３２ｍｇ　（２０％）の３−［２−ｎ −ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＬＨ−イミダゾルー５−イル］プロパン酸を得た。融点１６３．５−１６４．５℃。

実施例６３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］酪酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾ− ルカーテイス（Ｃｕｒｔｉｓ）およびブラウン（Ｂｒｏｗｎ）　［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ、４５．　２０　（１９８０）　）　］の方法により、イミダゾールを１−ジェトキシ−オルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール（１２，８ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルマート（１１８、４ｇ、ｏ、　８ｍｏ　＋）を１ｇのｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の存在下で反応させて２０．６（６１％）（沸点６５ −７０℃）の１−ジェトキシ−オルトアミドイミダゾールを得た。この生成物（２４’、　Ｏｇ、ｏ、　１４ｍｏ　ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、−４０℃に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（０，１４ｍｏ１．ヘキサン中２．５Ｍで５６．４ｍ１）を−４０℃〜−３５℃で加えた。１５分後、ｎ− ブチルヨーシト（３１’、　１　ｇ、０．１６９ｍｏ　１）を−４０℃で加え、該反応を一夜外界温度で撹拌した。該反応をジエチルエーテルおよび０．３Ｎ塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合わせた水性抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クーゲルロール装置上でフラッシュ蒸留し１４．８ｇ（８５％）の２−ｎ−ブチルイミダゾールを得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、０．０７８ｒｎｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド［メタノール（２５０ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４ｍｏｌ）から］の溶液に滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固し、該ナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中に取り、２−クロロベンジルプロミド（１６，３ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で１７時間加熱し、氷水上に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して１．８．５ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、１１．９ｇ（６１％）の２−ｎ−ブチル−１− （２−クロロフェニル）メチル〜ＩＨ−イミダゾールを油状物として得た。シリカゲル上薄層クロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）により０．５９のＲｆ値を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール方法Ａ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９５，５ｇ、０．３８４ｍｏｌ）　、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍｌ）　、酢酸エチル（８０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で４０時間、還流するまで加熱した。該反応を真空中で濃縮し、残渣を５００ｍ１の２〇九水酸化ナトリウム溶液と共に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチ１ノンで抽出した。

抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物（１１７ｇ）をシリカゲル（６００ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル中の１０％メタノールへのグラジェント）に付し、出発物質（８，３ｇＬ出発物質と生成物の混合物（２４，５ｇ）および２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（４４ｇ、４１％）を得た二融点８６−８８℃（酢酸エチルから）。さらに溶出してビス（４，５−ヒドロキシメチル）誘導体を得た；融点１３８−１４０℃（酢酸エチルから）。

方茎旦バレルアミジンメチルエーテル塩酸塩（２５０ｇ、１．６６ｍｏ＋）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３ｍｏｌ）（液体アンモニアに溶解されている）の混合物を、圧力容器中室温で一夜放置し、ついで６５℃、３７５ｐｓ　ｉで４時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残渣をメタノール（３リットル）に溶解した。得られたスラリーを添加アセトニトリル（１リツトル）と共に還流した。該溶液を固体アンモニウムクロリドから熱時デカントした。この手順を繰り返し、合わせたアセトニトリル抽出物を木炭で処理し、熱時濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黒ずんだ油状物の２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダオール（２５３ｇ、１．６３ｍｏ１．９８％）を得た。

この粗アルコール（２５３ｇ）を−１５℃で無水酢酸（４００ｍｌ）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度に加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に取り、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３２３ｇ　（８３％）の１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾールを得た。

このジアセタートを以下の手順によりＮ−アルキル化した。アルゴン下−７８℃ のトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）　（１２０ｍｌ、０．７１ｍｏ　１）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、２０分かけてジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３ｍｏ１）および２−りｏｏベンジルアルコール（１０４ｇ、０．７２ｍｏ１）の塩化メチレン（３５０ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃でさらに２０分間撹拌後、この溶液を、塩化メチレン（３００ｍｌ　）に溶解した１−アセチル−４−アセトキンメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール（１４６ｇ。

０．６１ｍｏ＋）に２０分間隔で処理した。ついで該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。

残留２−ｎ−ブチル−５−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールを精製することなくアセタート基の加水分解に使用した。粗２−ｎ−ブチルー５−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、該混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機層を分離し、水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、冷却し、結晶種を入れて粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し１７６ｇの２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（融点８６−８８℃）を得た。この物質はＡ法で製造した生成物とあらゆる点で同一であった。

（ｉｉｉ）　２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル− ＩＨ−イミダゾール（５，４ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を、活性二酸化マンガン（２７ｇ）の塩化メチレン（３２５ｍｌ）懸濁液に加えた。該懸濁液を室温で１７時間撹拌した。該固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６：４ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４．１６ｇ（７８％）の２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを油状物として得た。

（ｉｖ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−（ａ−ヒドロキシ）−エチル−ＩＨ−イミダゾール２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イムダシ−ルー５−カルボキシアルデヒド（１，１ｇ、３．９７ｍｍｏ　ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で一７８℃に冷却し、メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．２Ｍで３．６４ｍ１，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該混合物を１．５時間撹拌し、アンモニウムクロリド溶液でクエンチし、外界温度に加温し、酢酸エチルで抽出した。洗浄し乾燥し濃縮した生成物をシリガゲルフラッシュクロマトグラフイ −（酢酸エチル）に付し、１．０７ｇ（９２％）の２−ｎ−ブチル−１−（２− クロロフェニル）メチル−５−（ａ−ヒドロキシ）−エチル−ＩＨ−イミダゾールを得た。

（ｖ）［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りｏｏフェニル）メチルｌ　−ＬＨ・− イミダゾルー５−イルコメチルケトン２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−（ａ−ヒドロキシ） −二チルーＩＨ−イミダゾール（１，０７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、活性二酸化マンガン（６ｇ）およびトルエン（７５ｍｌ）の混合物を、ディーノースターク水分離器を用い弱い真空下、９０〜１００℃で１７時間加熱した。無機物を濾過し、濃縮した濾液をフラッシュシリカゲルカラムに載せ、生成物を３・７ヘキサン／酢酸エチルで溶出して０．６２８ｇ　（５９％）の［２−ｎ−ブチル−１− ＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチルケトンを得た。

（ｖｉ）エチル　（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルツー３−メチル−２−プロペノアート無水エタノール（３ｍｌ）に、新しく切ったナトリウム（５５ｍｇ）を加えた。

ついで、トリエチルホスホノアセタート（０，５０４ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および［２−〇−ブチルー１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチルケトン（０，６２８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃で１７時間撹拌した。該反応を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配し、有機層を水洗し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して２１４ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＮＭＲは、カルポキラート基に対するイミダゾールのトランス関係に一致した。

（ｖｉｉ）メチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ブチラード（ｂｕｔｙｒａｔｅ）メ９）−＃（１０ｍｌ）中のメチル　（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルロー３−メチル−２−プロペノアート（１６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および酸化白金（２０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下で３時間振盪した。シリカゲル上”ｌ”Ｌｃ　（６・４ヘキサン／酢酸エチル）はＲｆｏ、５４に均一のスポットを示した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して１５４ｍｇ　（９３％）の表題化合物を得た。

（ｖｉｉｉ）　３−　［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］酪酸３−［２−ｎ−ブチル−１ｉ（２−りＯＯ７エニ７Ｌ、）メチ／ｌ／ｌ　−ＩＨ −イミダゾルー５−イル］プロパノアートの代わりにメチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ブチラード（ｂｕｔｙｒａｔｅ）を用い、実施例５　（ｖｉｉ）の手順に従った。

表題化合物は白色の固体である（収率２２％）：融点１３１−１３３℃。

（］）ジエチル　［１−ｆ（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ −ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチル−２−ベンジルマロナートジエチルマロナートの代わりにジエチルベンジルマロナートを用い、実施例３（１ｖ）の手順に従った。２ｇ　（５，７ｍｍｏｌ）の５−クロロメチル−１−［（２−クロロフェニル）−メチル］−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩およびつりあった量の他の試薬から、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）の後、２．２３ｇ　（７４％）のジエチル　［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチル−２− ベンジルマロナートを得た。融点８８−８９℃（ヘキサンから）。

（ｉｉ）　３　［１−１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ− ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸ジエチル　［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチル−２−ベンジルマロナート（０，７２ｇ、１゜３５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させ、残留水層をジエチルエーテルで抽出し、塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。析出した生成物を塩化メチレン中の抽出し、乾燥し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％メタノール）に付し、０．５１ｇ（８６％）の３−　［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸を得た。融点１２３−１２７℃。

実施例８３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２− クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールチオニルクロリド（８０ｍｌ）中の２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール［実施例６　（ｉ）　］（４゜０ｇ）の混合物を１時間撹拌し、真空中で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させた。該固体をジエチルエーテルで粉砕し、集めて３．５ｇの２−ｎ− ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−夕ロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩を得た。

（ｉｉ）ジエチル　［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル） −ＩＨ−イミダゾルー５−イルツー２−ベンジルマロナート実施例３　（ｉｖ）および実施例７の手順に従った。５．５１ｇ　（０，２２ｍｏｌ）のジチルベンジルマロナート、０．５３ｇ　（０，２２ｍｏｌ）の水素化ナトリウム、５０ｍ１のジメチルホルムアミドおよび３．５ｇ　（０，０１０５ｍｏ＋）の２−ｎ− ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩から、４．５４ｇ　（８５％）の表題化合物を油状物として得た。

（ｉｉｉ）　３−　［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル） −ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸ジエチル　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５− イルツー２−ベンジルマロナートの代わりにジエチル　［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルマロナートを使用し、実施例７　（ｉｉ）の手順に従った。

表題化合物は白色固体である。塩酸塩として融点１１．８−１２０℃（アセトン／ジエチルエーテルから）。

実施例９メチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパノアート３［２−ｎ−ブチル−１ −＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンンルプロパン酸［実施例８］　（０，５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、過剰の乾燥塩酸で飽和させたジエチルエーテルで処理した。該混合物を２５℃で４８時間保った。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のメタノールに溶解した。

ジエチルエーテルにより結晶化が誘導された。該固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して０．４７ｇ（９０％）の表題化合物を得た。

３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）メチル）− ＬＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸（ｉ）メチル３［２− ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパノアートメチル３−［２−ｎ−ブチル −１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２ −ベンジルプロパノアート［実施例９］　（４゜３４ｇ、０．０１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１，３５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を分割して１時間かけて加えた。

該混合物を６０℃に１時間加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥し濃縮した生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２゜７ｇ（５５％）の表題化合物を得た。

（ｉｉ）　３−　［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−＋（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸エチル　［１１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコブロバノアートの代わりにメチル３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコーク−ベンジルプロパノアートを使用し、実施例４　（ｉｉ）の手順に従った。表題化合物は白色固体である。融点１３８−１３９℃（アセトニトリル（ｉ）メチル３［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−］］Ｈ−イミダゾルー５−イル］−２ベンジルプロパノアート３−［２−ｎ−ブチル−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパノアート［実施例９］　（０，７５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を、１気圧の水素下、室温で１８時間、酸化白金（０゜０７ｇ）と共に撹拌した。粗生成物をシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％メタノール）により分離して０．５２ｇの非塩素化粗生成物を得た。これをさらにヘキサン中３０％アセトンを用いてブレブ（ｐｒｅｐ）シリカゲル板上で精製して０．１２５ｇのメチル３−［２ −ｎ−ブチル−１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパノアートをシロップとして得た。

（１１）メチル３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾルー５− イル〕−２−ベンジルプロパン酸水酸化カリウム（０，０７２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含有する５０％水性エタノール（４ｍｌ）中の３−［２−ｎ−ブチル−］−］ベンジルーＩＨ−イミダゾルー５イル］−２−ベンジルプロパノアート（０，１２ｇ、０．３１ｍｍｏ　＋）を２５℃で１８時間撹拌した。塩基性溶液を水（８ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。該水溶液を塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥し、濃縮した。この組物質をアセトンに溶解し、エーテル性塩酸で酸性化して析出物を得た。アセトン／エーテルからの結晶化により０゜０ｇの３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸を得た。融点１４１３−１５０℃（塩酸塩）。

ジエチル［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチルｌ−１，Ｈ− イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルマロナート［実施例８　（ｉｉｉ）　］　（５，５４ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液を水酸化カリウム（３，６５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液と一緒に処理した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ついで３時間還流した。エタノールを蒸発させ、該水性生成物に水を加え、塩基性溶液をジエチルエーテルで抽出した。該水層を塩酸でｐＨ４に酸性化し、該生成物を酢酸エチル中に抽出した。乾燥し、濃縮した生成物を酢酸エチルから結晶化して０．６ｇの２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコーク−ベンジルマロン酸（融点１６５−１６６℃（ｄ））。結晶化からの濾液（４，９ｇ）は、添加的マロン酸、プロパン酸誘導体およびモノエチルエステルマロナート誘導体よりなるものであった。これらは上記の方法により［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコーク−ベンジルプロパン酸に変換した。

ジエチルベンジルマロナートの代わりにジエチル（２−プロペニル）マロナートを使用し、実施例８の手順に従つた。２．８ｇ　（０，０１４ｍｏ　１）のジエチル（２−プロペニル）マロナート、２ｇ　（０，００５７ｒｎｏｌ）の５−クロロメチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ＩＨ −イミダゾール塩酸塩（実施例３）およびつりあう量の他の試薬から、誘導されたａｎマロン酸を１７０℃で１時間加熱し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）に付した後、０．２８１ｇの３−［＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５− イル］−２−（２−プロペニル）プロパン酸を得た。融点１．２１−１２２℃。

（ｉ）メチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチループロパノアートメタノール（１５ｍｌ）中のメチル（ＥおよびＺ）−３−［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコー２−ｎ−ブチル−プロパノアート塩酸塩（メチルリチウムをブチルリチウムに代えて実施例６の方法により製造）　（２４５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏ　１）および酸化白金（３０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で０．５時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して１８１ｍｇ　（７４％）のメチル３−　［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチループロパノアート塩酸塩を得た。融点１２３−１２５℃。

（ｉｉ）　３−　［２−ｎ−ブチル−１−１（２−りＯロアｚニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾルー５−イルＥ−２−ｎ−ブチルプロパン酸エタノール（１０ｍｌ）中のメチル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル） −ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパノアート塩酸塩（１８１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏ＋）の混合物を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）と１８時間撹拌した。ｐＨを１．５に調整し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。ジエチルエーテルで粉砕し冷却して、２５ｍｇの３［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸塩酸塩の第一収穫を得た。融点１２８−１３０℃。

実施例１５３−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸（ｉ）ジエチル　［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５− イルコメチル−ｎ−ペンチルマロナートジエチルマロナートの代わりにジエチルｎ−ペンチルマロナートを使用し、実施例３　（ｉＶ）の手順に従った。生成物をシリカゲル上ヘキサン中の１０％酢酸エチルで精製して、表題化合物を収率２９５％でシロップとして得た。

（ｉｉ）　３−　［１−１（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ −１Ｈ−イミダゾルー５−イル］　−２−ｎ−ペンチルプロパン酸ジエチル［１ −（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ペンチルマロナート（０，８６ｇ、１．６９ｍｍｏ１）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を水酸化カリウム（０，３８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液と共に還流温度で１２時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１０％塩酸水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥し濃縮して０．６８ｇの遊離マロン酸中間体を優先的に得た。これを油浴中、１７０℃で１時間加熱した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中５％メタノールで溶出して、０．２３５ｇ　（３４％）の３−　［１−［（２−クロロフェニル）メチル）−２− プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸を得た。融点１２２−１２４℃（塩酸塩）。

実施例１６３−［２−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸実施例１４（ｉ−ｉｉ）に記載の方法により表題化合物を製造した。融点１２４−１２７℃（塩酸塩）。

実施例１７４−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］酪酸（ｉ）５−（２−クロロ）エチル−１−［（２−クロロフェニル）メチルツー２ −プロピルチオ−１−Ｈ−イミダゾールジエチル［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］マロナートを、実施例１５に記載の方法により２−［］、−（（］２−クロロフェニルメチル） −２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］酢酸に変換した。該メチルエステルをメタノール／塩酸中で製造してメチル２−　［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］アセタート塩酸塩を得た。融点１５８−１５９℃。

メチル２−　［１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］アセタート（２，１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の溶液を一７８℃で１．５時間、外界温度で１８時間に冷却した。メタノール、ついで５％酢酸水溶液を加えた。該混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンチルで抽出し、有機抽出物を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して２．３３ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、１．６ｇ（８４％）の１− ［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシ）エチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを油状物として得た。

１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシ）エチル−２− プロピルチオーＩＨ−イミダゾール（０，１ｇ）の混合物をチオニルクロリド（１ｍｌ）と共に２５℃で３０分間撹拌し、ついで１５分間還流した。該反応を減圧下で濃縮し、乾燥トルエンと共に数回共沸させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕して８０ｍｇ　（６８％）の５−（２−クロロ）エチル−１−［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−１−Ｈ−イミダゾール塩酸塩を得た。

融点１３３−１３４℃。

（ｉｉ）ジエチル２−　［１−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］エチルマロナート５−タロロメチル− １−［（２−クロロフェニル）メチル］２−プロピルチオーＩＨ−イミダゾール塩酸塩の代わりに５−（２−クロロ）エチル−１−［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダシル塩酸塩を使用し、実施例３　（ｉＶ）の手順に従った。塩化メチレン中酢酸エチルのグラジェントによるシリカゲルクロマトグラフィーの後、収率７１％で表題化合物を得た。

（ｉｉｉ）　４　［１１（２−クロロフェニル／メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］酪酸ジエチル　［１１（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコメチル−ｎ−ペンチルマロナートの代わりにジエチル２− ［１−＋　（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］エチルマロナートを使用し、実施例１５（ｉｉ）の手順に従った。表題化合物は白色固体である（収率６４％）。融点９８−９９℃（アセトニ５−［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ペンタン酸（ｉ）メチル５−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル−ＬＨ−イミダゾルー５−イルコペンタノアート（Ｅ、Ｅ）　−５−［２−ｎ−ブチル−１（（２−りｏロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２．４−ペンタジェン酸（融点２１９−２２０℃、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−カルボキシアルデヒド［実施例６　（ｉｉｉ）　］　、］トリエチル４−ホスホノクロトナーおよび水素化ナトリウム（グライム中）から製造し、ついで塩基加水分解）を、メタノール中塩酸でメチルエステル塩酸塩に変換し、このジエンメチルエステル（０，１２ｇ）を、酸化白金（１５ｍｇ）および１気圧の水素の存在下、メタノール（２０ｍｌ）中で１時間水素化した。触媒を濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、０．０７３ｇ（６１％）のメチル５−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ペンタノアートを得た。

（ｉｉ）　５−　［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ペンタン酸前駆体メチルエステルを、実施例５　（ｖｉｉ）の手順により、水性塩基で遊離酸に加水分解して５−’［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ベンクン酸を得た。融点９５−９７℃（塩酸塩）。

６−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−りＯＯ７ｘ　ニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ヘキサン酸（ｉ）６−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾルー５−イル］−４−ヘキセン酸アルゴン下、０℃の（４−カルボキシブチル）トリフェニルーホスホニウムブ懸濁液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍで１．８ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃ で１５分間撹拌し、ついで２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル −ＩＨ−イミダゾルー５−カルボキシアルデヒド［実施例６　（ｉｉｉ）　］　（０，５ｇ、１．８　ｌｒｎｍｏ　ｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を滴下した。該混合物を０℃でさらに１時間、ついで外界温度で３日間撹拌し、た。

水を加え、該混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。該生成物を酢酸エチル中に抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中５−１０％メタノールで溶出して、０２４ｇの６−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−４−ヘキセン酸を得た。

（ｉｉ）　６−　［２−ｎ−ブチル−１ｉ（２−りｏｏフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ヘキサン酸６−［２−ｎ−ブチル−１１（２−り００７　ｚ−’−ル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−４−ヘキセン酸を、メタノールおよびエーテル性塩酸でメチルエステルに変換した。メタノール中のこのメチルエステル（３０２ｍｇ）を、酸化白金（２５ｍｇ）により、水素１気圧で２時間水素化した。単離した粗還元エステルをシリカゲルクロマトグラフィ−（３：１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、０．１２５ｇのメチル６−［２−ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］ヘキサノアートを得た。このエステルを実施例１１（ｉｉ）と同様にして水酸化カリウムで塩基加水分解して、６−［２δ９ −ｎ−ブチル−１−［（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５ −イル］ヘキサン酸塩酸塩を得た。融点１４４−１４５℃（アセトンから）。

実施例２０（２ＲＳ、３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ｉ（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルー３−メチルプロパン酸（ｉ）エチル（２ＲＳ、３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル〕２−ベンジルー３−メチルプロパノアート３−ブロモプロペノアートの代わりにエチル３−ブロモ−２−ベンジル−２−プロペノアートを使用して実施例５に記載の方法と同様にして製造したエチル（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル］−２−ベンジルー３−メチル−２−プロペノアート（１，５９ｇ。

３．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍ　ｌ　）懸濁液および５％パラジウム炭素を、バール（Ｐａｒｒ）水素化装置上、４Ｑｐｓｉの水素で８時間還元した。単離した粗生成物をシリカゲルフラッシニクロマトグラフイ−（酢酸エチル中のヘキサン６：１から４＝１のグラジェント）に付し、１．３６ｇ（８５％）のエチル（２Ｒ８，３ＳＲ）−３−メチルプロパノアートを油状物として得た。

このエステル（１，３６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、２−クロロベンジルアルコール（０，５５９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０，８３ｍ１）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０゜６４ｍ１）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に一７８℃アルゴン下で加えて製造した溶液に一７８℃で加えた。該反応を外界温度に加温し、さらに２２時間撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該層を分離し、洗浄し、乾燥した。

粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）に付し、１．０６ｇ　（７４％）のエチル（２Ｒ８，３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イルー− ２−ベンジル−３−メチルプロパノアートを油状物として得た。

（ｉｉ）（２Ｒ５，３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルー３−メチルプロパン酸前駆体エチルエステル（１、Ｏｌｇ、２．２３ｍｍｏＤの溶液をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。該混合物を２４時間還流し、エタノールを蒸発させ、水性残渣を塩酸水溶液でｐＨ４に酸性化した。

該生成物を酢酸エチル中に抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮した。組物質（８９８ｍｇ）を少量の酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテルを加え、冷却した該混合物は、４３２ｍｇ　（４５％）の（２Ｒ３，３ＳＲ）−３−［２−ｎ−ブチル− １−ＩＣ２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２− ヘンシル−３−メチルプロパン酸を析出させた。融点２１６−２１８℃。

寒宵烈２１３−［２−ｎ−ブチル−１（（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２−チェニルメチル）プロパン酸５０ｍ１のメタノールに溶解した２−０−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（６゜０７ｇ、０．２０２ｍｏ＋）を、０８４８３ｇ　（０，０１２８ｍｍｏ　ｌ）の水素化ホウ素ナトリウムで分割して処理した。数分後、この混合物のｐＨを１０％塩酸水溶液で７にし、真空下で濃縮し、水を加えた。得られた結晶を濾過により集め、水洗し、乾燥して５．９０ｇ（９８％）の対応するアルコール（融点１４１−１４３℃）を得た。チオニルクロリド（７，５ｍ１）を１．５１ｇ　（０，００４９９ｍ０１）の該アルコールに加え、該混合物を蒸気浴上で４５分間加熱した。真空下で濃縮してシロップを得、これを３Ｑｍｌのエーテルで処理し、エーテルを真空中で除去した。エーテル−蒸発サイクルを数回繰り返して固体を得、これを１０ｍ１の塩化メチレン中に取り、該溶液をエーテルに加えて１．７６ｇ（９９％）のクロロメチルイミダゾール塩酸塩を得た。融点１５１−１５３℃。

ジエチル２−チェニル−メチルマロナート（２，６８ｇ、０．１２４５ｍｏｌ）を、外界温度でアルゴン下、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０，２４５ｇ、０．０１０２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。２時間後、クロロメチルイミダゾール塩酸塩（１，７６ｇ、０．００６ｍｏｌ）＜７）乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、該混合物を１８時間撹拌したつ沈澱した塩を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を２５ｍ１の６Ｎ塩酸水溶液で４回抽出し、水層を５０％水酸化ナトリウムで処理してｐＨ９，５にし、ついでエーテルで抽出した。乾燥したエーテルを真空下で濃縮して２．２８ｇ（８４％）のトリエステルをシロップとして得た。

１．０３ｇ（０，０１９ｍｏｌ）の該トリエステルおよび２５ｍ１の１２Ｎ塩酸の混合物を２４時間還流した。該反応混合物を真空下で濃縮乾固し、エーテルで粉砕して０．８８ｇの生成物を塩酸塩として得た。これを水に溶解し、該溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０にし、濾過し、６Ｎ塩酸でｐＨを４にした。生成した固体を濾過により集め、水洗し、乾燥して０．５３ｇ（６５％）ローＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２−チェニルメチル）ブロノくン酸２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェニル）−メチル］−４−クロロ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例２１の手順に従い表題化合物を製造した。融点１１２−１１５℃。

２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾルー５−イル］−５−カルボキシアルデヒドおよびジエチルベンジルマロナート０−１２４℃。

実施例２４４０ｍ１のベンゼン中の２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボメトキシフェニル）メチル］　−ＬＨ−イミダゾルー５−カルボキシアルデヒド（５，０ｇ、０．１６７ｍｏ　ｌ）　、ジエチルマロナート（２，８５ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）、ピペリジン（０，２２ｍ１）および安息香酸（４，３ｍｇ）の混合物を、ディーノースターク・トラップを使用して、アルゴン下で２５時間還流して水を除去した。該混合物を炭酸水素ナトリウム、水および飽和ブラインで順次洗浄し、ついで真空下で濃縮して７．９３ｇのシロップを得た。２３．３７ｇのシロップをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、１：１酢酸エチル−ヘキサンで溶出して１８８６ｇの純粋なジエステルを油状物として得た。

水素化ホウ素ナトリウム（０，８０ｇ、０．２１１ｍｏりを、水浴中で冷却した５０ｍ１のエタノール中の１７．８６ｇ　（０，０４０ｍｏ　＋）のジエステルの撹拌溶液に分割して加えた。１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ７にし、ついで真空下で蒸発乾固させ、残渣をエーテルおよび水の間に分配し、水層を新鮮なエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して１７．８６ｇ　（９９％）のマロナートをシロップとして得た。

マロナート（１，３７ｇ、０．００３０８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０，０８０ｇ、０．００３４ｍｏ＋）の撹拌懸濁液に加えた。該混合物を１時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−クロロベンジルクロリド（０，５４ｇ、０．００３４ｍｏ＋）を加え、撹拌を７時間続けた。

ついで、該混合物を１５０ｍ１の水に注ぎ、４００ｍ１のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を水、ついでブラインで洗浄し、真空下で濃縮して１．６４ｇ（９４％）の４−クロロベンジルマロナートをシロップとして得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７：３酢酸エチル−ヘキサンにより１．２５ｇ（７１％）の精製精製物を油状物として得た。これを１＝１エタノール−水（４０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０，９７ｇ）の溶液に溶解し、１８時間撹拌した。ついで、該混合物を蒸気浴上で１時間加熱して大部分のエタノールを除去し、２０ｍ１の水で洗浄し、濾過し、ｐＨを１０％塩酸で３．４に調整した。得られた固体を濾過により集め、洗浄して１．０４ｇの固体（融点１１９℃、昇華融点２１０℃）を得た。生成物を３０ｍ１の１２Ｎ塩酸中で１８時間還流し、この混合物を蒸発させて泡を得た。これをエタノールに溶解し、濾過し、真空下で濃縮して泡を得た。この工程を繰り返してＯ，１ｇ（８１％）の最終生成物の結晶をえた。融点１５１−１５６℃（エタノール−酢酸エチル）。

４−メトキベンジルクロリドを使用し、実施例２４の手順に従い表題化合物を製造した。

実施例２６上記手順により以下の化合物を製造した。

３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシ−３−クロロフェニル）メチルｌ　−ＩＨ−イミダゾルー５−イルコー２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｒｉ−ブチル−１ｉ（４−カルボキシ−２，３−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５ −イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−プロピル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−へキシル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ− ブチル−１１（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（３−チェニルメチル）プロパン酸、３［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル］　−１Ｈ−イミダゾルー５−イル］　−２ −（２−フリルメチル）プロパン酸、および３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２ −クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］　−２−（２−チェニルメチル）プロパン酸。

篩過、混合および例えば以下に示すつりあった成分を硬ゼラチンカプセル中に充填することにより、経口的に活性な式（Ｉ）の化合物を投与するための経口的列形を製造する。

成分　震３［２−ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）−メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸　１００ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ乳糖　１００ｍｇ実施例２８白糖、硫酸カルシウムニ水和物および経口的に活性な式（１）の化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液で造粒した。湿顆粒を篩過し、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩過し、錠剤に圧縮する。

成分　量２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸　７５ｍｇ硫酸硫酸カルシウム和水和物　１００ｍｇ白糖　１５ｍｇデンプン　８ｍｇタルク　４ｍｇステアリン酸　２ｍｇ実施例２９３−［２−ｎ−ブチル−１−（（クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ベンジルプロパン酸（５０ｍｇ）を２５ｍ１の通常の生理食塩水に分散させて注射剤を製造する。

例えば以下に示すつりあった成分を無菌条件下で混合することにより、式（Ｉ）の化合物を投与するための局所眼科用溶液を製造する。

成分　量（ｍｇ／ｅｌ）２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸　１．０リン酸水素ナトリウム　１０．４リン酸−ナトリウム　２．４ヒドロキシプロパツールメチルセルロース　５．０無菌水　１．０ｍｌに調整１、ＯＮ水酸化ナトリウム　ｐＨ７，４に調整本発明は上に例示した具体例に限定されず、例示の具体例および以下の請求の範囲の範囲内となるすべての修飾に対する権利を所有するものである。

要約書高血圧の調節およびうっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療に有用な式（１）で表されるアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、これらのアンタゴニストを含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して哺乳動物においてアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を得る方法。

国際調査報告ＰｃＴ／υ５９１１０５：１９１ＳＵＰＰＬ口ｑ）τ入Ｌ　５ＩＥＥＴｉｎＶ＠ｎｔｉｏｎ　ｗｈ＠ｒ＠ｉｎ　Ｒ’　ｉ＠　ａｄａｍａｎｔｈｙ１ｍ＠ｔｈｙｌ、　Ｒ”　ｉｆｉ　Ｃ，−Ｃ，。ａｌｋｙｌ、　Ｘ@ｉ襲ａ　ｓｉｎｇｌｅ　ｂｏｎｄ、　Ｒ’　ｉｓ　ｈｙｄｒｏｇ＠ｎ、　ｑ、ｍ４　ａｒｅ　ｚｓｒｏ、　Ｒ’　ｉｓ　Ｃ，−Ｃ，ａｌｋｙｌ、@Ｒ’ ｉｓ　Ｃｏ、Ｒ”　ｗｈ＠ｒｅｉｎ　Ｒ’　ｉｓ　ｈｙｄｒｏｇ＠ｎ　ａｎｄ　Ｒ’　ｉｓ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチル（それぞれのアリール基は非置換またはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ３、テトラゾル−５−イル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−４アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルまたはＣａＦ２ｎ＋１（ｎは１〜３である）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）；Ｒ２はＣ２−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケエル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは非置換またはＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＮまたはＣＯＮＲ３Ｒ８から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている（ＣＨ２）ｏ−８−フェニル：Ｘは単結合、ＳまたはＯ：Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２またはＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１〜３）である：ｑは０〜４：ｍは０〜２：Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキル；ｚは０〜１：Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニル−Ｙ−、２−または３−チエニル−Ｙ−、２−または３−フリル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサゾリル−Ｙ −（それぞれのアリール環は非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８またはＣＯＮＲ８Ｒ８で置換されている）；Ｙは単結合または分枝または非分枝のＣ１−６アルキル：Ｒ６はＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ８またはテトラゾル−５−イル；Ｒ７はＨ、ＣＯ２Ｒ８またはＣ１−６アルキル；および各Ｒ８は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−４フェニルである］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩。
２．Ｒ１が非置換またはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、シアノ、カルボキシ、カルボＣ１ −６アルコキシ、カルバモイルまたはテトラゾル−５−イルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されているフェニル：ｑが１；Ｘが単結合またはＳ；Ｒ２がＣ２−Ｃ８アルキル：Ｒ３が水素、クロロ、フルオロまたはＣｎＦ２ｍ＋１（ｎは１〜３）：およびＲ５がＣ４−６アルキル、フェニル−ＣＨ２−またはチエニル−ＣＨ２−（それぞれのアリール環は非置換またはメチル、メトキシまたはクロロで置換されている）である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
３．３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
４．３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）１Ｈ− イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
５．３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）メチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、（２ＲＳ．３ＳＲ） −３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジル−３−メチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、２−カルボエトキシ−３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２ −ベンジルプロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸、３ −［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−プロペニル）プロピオン酸、２−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］− ２−ベンジルマロン酸、またはメチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロピオナ−トまたはその医薬上許容しうる塩である請求項２記載の化合物。
６．請求項１記載の化合物および適当な医薬担体よりなる医薬組成物。
７．化合物が３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容しうる塩である請求項６記載の医薬組成物。
８．化合物が３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸またはその医薬上許容しうる塩である請求項６記載の医薬組成物。
９．化合物が、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）メチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、（２ＲＳ，３ＳＲ） −３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジル−３−メチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、２−カルボエトキシ−３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２ −ベンジルプロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸、３ −［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−プロペニル）プロピオン酸、２−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］− ２−ベンジルマロン酸、またはメチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロピオナートである請求項６記載の医薬組成物。
１０．有効量の請求項１記載の化合物を、アンギオテンシンＩＩ受容体の不活性化を要する対象に投与することを特徴とする、哺乳動物においてアンギオテンシンＩＩ受容体を不活性化（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）する方法。
１１．化合物が３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容しうる塩である請求項１０記載の方法。
１２．化合物が３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸またはその医薬上許容しうる塩である請求項１０記載の方法。
１３．化合物が、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ブチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−チエニルメチル）プロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（（２−クロロフェニル）メチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、（２ＲＳ．３ＳＲ） −３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジル−３−メチルプロパン酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸、２−カルボエトキシ−３−［−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２− ベンジルプロパン酸、３−［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ｎ−ペンチルプロパン酸、３− ［１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピルチオ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−（２−プロペニル）プロピオン酸、２−［２−ｎ−ブチル −１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２ −ベンジルマロン酸、またはメチル３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］−２−ベンジルプロピオナ −トである請求項１０記載の方法。
１４．有効量の請求項１記載の化合物を、高血圧の治療を要する対象に投与することを特徴とする、哺乳動物における高血圧の治療方法。
１５．有効量の請求項１記載の化合物を、うっ血性心不全の治療を要する対象に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるうっ血性心不全の治療方法。
１６．有効量の請求項１記載の化合物を、腎不全の治療を要する対象に投与することを特徴とする、哺乳動物における腎不全の治療方法。
１７．有効量の請求項１記載の化合物を、緑内障の治療を要する対象に投与することを特徴とする、哺乳動物における緑内障の治療方法。