JPH06503562A

JPH06503562A - 置換５−アリールイミダゾール

Info

Publication number: JPH06503562A
Application number: JP4501924A
Authority: JP
Inventors: キーナン，リチャード・マックローチ; モーガン，ティナ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1994-04-21
Also published as: WO1992009278A1; AU9055391A; EP0559755A1; EP0559755A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アンギオテンシン■受容体拮抗薬であり、アンギオテンシンＨによって誘発されたかまたは悪化した高血圧症の制御に有用であり、うっ血性心不全、腎不全、および緑内障の治療に有用である、新規の置換５−アリールイミダゾールに関する。また本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、並びにアンギオテンシンＨの拮抗薬、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療剤としての該化合物の使用方法にも関する。

発明の背景アンギオテンシンとして既知である血圧上昇ペプチドホルモン類は、血圧上昇作用の原因であり、ヒトの高血圧症の病因である。レニンーアンギオテンラン系の不適当な活性は、本態性高血圧症、うっ血性心不全および同様の腎疾患の重要因子であると考えられる。動脈および小動脈への直接的な作用以外に、アンギオテンシンｎ（Ａｎ）は、最も効果の高い内因性の血管収縮薬の一つであり、副腎皮質からのアルドステロンの分泌を刺激する。従って、レニンーアンギオテンシン系は、腎臓のナトリウム代謝の制御に関与する為、心臓血管のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。

カプトグリル等の転換酵素阻害剤によるレニンーアンギオテンシン系の妨害は、ンーアンギオテンシン系阻害の最も直接的な手段は、受容体におけるＡｎの作用をブロックすることである。明らかな証拠は、ＡＩＩが腎臓の血管収縮およびナトリウムの貯留の一因でもあり、心不全、肝硬変および妊娠合併症等の多数の疾患の特徴であることを示唆している［ホーレンバーク（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ）　、エヌ・ケ−（Ｎ、　Ｋ、）、（１９８４）、ジャーナル・イブ・カーディオヴアスキュラー・ファー７：１０ジー　（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ、Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏ１．）　６．５１７６］。更に、最近の動物研究により、レニンーアンギオテンシン系の阻害は、慢性腎不全の進行の休止または連化に有効であることが示唆されている［アンダーラン（Ａｎｄｅｒ−ｓｏｎ）　、ニス（Ｓ、）らによる、（１９８５Ｌジヤーナル・イブ・クリニカル・インベスティゲーシー３ン（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）　、７６．６１２頁］。また、最近の特許出願（南アフリカ特許出願８７１０１６５３号）は、Ａｎ拮抗薬が、哺乳動物の、上昇した眼圧の降下剤および制御剤とし、て、特に緑内障に有効であると、特許請求している。

本発明の化合物は、ホルモンＡＩＩの作用を阻害し、ブロックし、かつ拮抗し、従ってアンギオテンシンによって誘発された高血圧症、うっ血性心不全、腎不全およびＡｌｌの作用による他の疾患の制御および緩和に有用である。本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合、ＡＩＩによって上昇した血圧は降下し、ＡＩＩが媒介する他の徴候を最小にし制御する。本発明の化合物は、利尿作用を示すことも予期される。

ＡＩＩの作用をブロックし阻害する重要性の認識により、ＡＩＩの拮抗薬を合成しようとする他の試みがなされた。以下の参照は、イミダゾール誘導体を開示するものであり、イミダゾール誘導体はＡｌｌをブロックする活性があり、降圧剤として有用であると記載されている。

フルカワ（Ｈｕｒｕｋａｗａ）らによる、米国特許第４３４０５９８号は、イミダゾール−５−イル酢酸およびイミダゾール−５−イルプロパン酸を開示している。

この開示は特に、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダ−ルー４− 酢酸および１−ベンシル−２−フェニル−５−クロロイミダ−ルー４−プロパン酸を包含している。

フルカワ（Ｈｕｒｕｋａｖａ）らによる、米国特許第４３５５０４０号は、置換イミダ−ルー５−酢酸誘導体を開示している。特に開示された化合物は、１−（２−クロロベンノル）−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸である。

フルカワ（Ｈｕｒｕｋａｖａ）らは、欧州特許第１０３６４７号において、置換１−ベンジル−２−フェニル−４−クロロイミダゾール−５−イル酢酸誘導体を開示している。この開示は特に、４−クロロ−１−（４−メトキン−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸を包含している。

カリニ（Ｃａｒｉｎｉ）らは、欧州特許第２５３３１０号において、特定の１− アラルキルイミダゾールを開示している。その例には、２−ｎ−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール−４−酢酸およびメチル−１− ［２°−カルボキシビフェニル−４−イルメチル３−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾルー５−カルボキシレートを包含する。

本発明の詳細な説明本発明の化合物は、アンギオテンンン■受容体のブロッカ−であり、以下の一般式（Ｉ）、［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、それぞれアリール基は未置換であるかまたはＣｌ５ＢｒＳＦ。

■、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ５、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、ｓｃ、−ｃ、アルキル、ｓｏ、ｃ、−’ｃｏアルキル、テトラゾール−５ −イル、５Ｏ２ＮＨＲ５、ＮＨ３０２Ｒ５，５ＯｓＨＳＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ０ＮＲ５Ｒ３、ＣＮ、　ＮＲ”Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＨ，ＮＲ５Ｃ０ＮＩ−ＣＪ／１４ル、ＮＲ５Ｃ０Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ”Ｃｏｗ、ｓｏ□Ｗ、またはＷから選択した１〜３の置換基によって置換されており、Ｒ２はＣ２ＣＩＧアルキル、Ｃ３ＣＩＯアルケニル、（ＣＨ２）ｏ−ｓＣｓ−ｓシクロアルキル、または（ＣＨ２）。

−６フエニルであって、未置換であるかまたはＣ，−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、■、ｔ：　）Ｏキシ、Ｃ＋　ＣＢ　７　ル：）キシ、ＮＲ’Ｒ３、Ｃｏ、Ｒ”、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、’ｒＶ、　テトラ”／−／ｌ／−５−イｋ、ＮＲ５ＣＯＨ１ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃｎフルキル、ＮＲ５Ｃ０Ｎ、５Ｏ２Ｗ、、５Ｏ２Ｃ＋　Ｃｅフルキル、またはＳＣｌ　Ｃｅアルキルがら選択した１〜３の置換基によって置換されており、Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ５、または０であり、ｎは１〜４の数であり、Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、■、ＣＨＯ，ｉニトロキンメチル、Ｃ＋　Ｃａ　７　ｈキル、ＮＲ’Ｒ５、Ｃｏ２Ｒ５、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、Ｎｏ、、ＣＮ、７ｘニルまｆ：（ｉＷであり、Ｒ’ｌ；ｔｃＯ２Ｒ’、、Ｃ０ＮＲ’Ｒ５、マタハテトラゾール−５”　イルテアリ、ｚは水素、ＣＩ。

Ｂｒ、ＦＳ　ＩＳＣ＋−Ｃａフルキル、Ｃｌ　Ｃ６７／ｌ／：ｌキシ、ヒドロキシ、ＣＮ。

Ｎｏ、、Ｃｏ、Ｒ５、ＣＯＲ’Ｒ５、Ｗ１フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−ｙ−、オキサシリル−Ｙ−１またはイソオキサシリル−Ｙ−であり、それぞれアリール基またはへテロアリール基は未置換であるかあるいはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＩ　ＳＢｒ、Ｆ、Ｉ　５ＣＯ２Ｒ”、ヒドロキシ、Ｎｏ、、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、またはＷによって置換されており、Ｙは単結合あるいは直鎖または分枝状のＣ，−Ｃ６アルキルであり、ＷはＣ−Ｆ２．、＝１　（但しｍは１〜４の数である）であり、それぞれＲ５は独立して■］またはＣ，−Ｃ，アルキルである。］によって示される化合物もしくは医薬的に許容されるそれらの塩である。

好ましい本発明の化合物は、式中、Ｒ１が未置換であるがあるいはクロロ、フルオロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキン、ヒドロキシ、スルポンアミド、スルファミル、ンアノ、カルホキ／、カルボＣ，−Ｃ，アルコキシ、カルバモイル、またはテトラゾール−５−イルがら選択した１〜３の置換基によって置換したフェニル基であり、Ｒ２がＣ２−Ｃ８アルキルであり、Ｘが単結合またはＳであり、Ｒ３が水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、ｚｂ＜水素、ＣＩ、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ０２Ｈ１またはＣＯ２Ｃ＋　Ｃ４アルキルである一般式（Ｉ）によって示される化合物もしくは医薬的に許容されるそれらの塩である。

本発明で使用するアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニルの語は、分枝または非分枝状であって、その鎖長はその語の前の記述によって限定される炭素鎖を意味する。

本発明の化合物は、以下のものを包含するが、これらに限定するものではない。

４−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロ’Ｏフェール）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸、および２［２− ｎ−ブチル−１１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５− イル］安息香酸、または医薬的に許容されるそれらの塩である。

また本発明は、製薬担体および有効量の一般式（１）の化合物から成る医薬組成物にも関する。

また本発明は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物の、それを必要とする対象への投与から成る、アンギオテンンン■受容体を拮抗する方法を包含する。抗高血圧作用を形成する方法、並びにこれらの化合物の投与によるうっ血性心不全、緑内障、および腎不全の治療方法も本発明は包含する。

本発明の化合物の調製方法を、本発明に記載し、実施例によって説明する。試薬、イミダゾールの保護基および官能基並びに分子上の他のフラグメントは、設定した化学的な成分置換と両立する必要がある。合成の工程は、イミダゾールの官能基および保護基並びに分子上の他の部分と適合可能である必要がある。

出発物質である２’−Ｒ２Ｘ−イミダゾールは、従来技術［ジャーナル・イブ・オーガーツク・ケミストリー（Ｊ、”　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌ、）　４５　：　４０３８．１９８０コより既知であり、または既知の方法によって合成される。例えばイミダゾールとトリエチルオルトホルメートおよびｐ−トルエンスルホン酸との反応によって、１−ンエトキシオルトアミドイミダゾールを得、次いでｎ− ブチルリチウムによって処理してオルトアミドの２−リチウム誘導体を得、テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）等の適当な溶媒中でｎ−プチルヨーンドによってアルキル化し、２−ｎ−ブチルイミダゾールにする。

以下の方法は、特に式中、Ｒ’が２−クロロフェニルまたは４−カルボキンフェニルであり、ｎが１の数であり、Ｒ２がｎ−ブチルまたはｎ−プロピルであり、Ｘが単結合またはＳであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ０２Ｈであり、２が水素である一般式（１）の化合物の調製に有効である。

出発物質２−Ｒ２Ｘ−イミダゾールは、トリメチルシリルエトキンメチル（ＳＥＭ）クロリドと反応させて１−（トリメチルシリル）エトキンメチル−２＝Ｒ２Ｘ−イミダゾールを得る。反応は、例えば水素化ナトリウムの存在下において、例えばツメチルホルムアミド等の溶媒中において行う。５−トリブチルスズ誘導体を、例えばブチルリチウムによって適当な溶媒中における、好ましくはジエチルエーテル中におけるリチウム化、およびその後のりチオイミダゾール誘導体のトリブチルスズハライドによる、好ましくはトリーＮ−ブチルスズクロリドによる、−１０°Ｃ〜３５℃における、好ましくは２５℃における処理によって調製する。１−５ＨＭ−２−Ｒ２１−５Ｅトリブチルスズイミダゾールを、ハライドまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の残基を有する適当な置換安、 −香酸エステル、例えば４−トリフルオロメタンスルボニルオキシ安息香酸メチルエステルと、ホスフィン配位子、例えばビス（ノフェニルポスフィノ）プロパノ、またはトリフェニルホスフィンおよびパランラム（ＩＴ）化合物、または好ましくはテトラキス（１−’Ｊフェニルホスフィン）パランラム（０）の存在下において、ジオキサン等の適当な溶媒中で、５０〜１５０℃にて、好ましくは１００℃にて結合させる。１１−３Ｅ基を、酸、例えば塩酸によって、メタノールまたはエタノール等の適当なアルコール溶媒中にて加水分解する。１−未置換イミダゾール誘導体は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートによって１−ｔ−ブトキノカルボニル（ｔ−１３０Ｃ）イミダゾールにする［ホノペーサイラ−（Ｈｏｐｐｅ　−５ｅｙｌｅｒ）による、ツｊ−ソト・フィシオル・ヒエム（Ｚ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）、（１９７６）、λは２−クロロヘンツルー０−トリフレートによって、適当な塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下において、適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中にて行い、１−（２−クロロフェニル）メチルイミダゾール誘導体（エステル）を得る。一般式（Ｉ）のエステル化合物は、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶媒系、例えば水性アルコールまたはジグリメ等の中において加水分解し、対応する一般式（１）のカルボン酸化合物、１−Ｒｌ（ＣＨ２）、−２−Ｒ”Ｘ−５−安息香酸イミダゾールにする。

式中、Ｒ１置換基が、水酸基によって置換されているかまたはＺ基が水酸基である一般式（１）の化合物は、式中Ｒ１基がＣ，−Ｃ４アルコキン基によって置換されているかまたはＺ置換基がＣ，−Ｃ４アルコキシ基である一般式（Ｉ）の化合物から、三臭化ボロンまたはヒドロブロム酸等のエーテル開裂試薬を用いて形成する。

式中、Ｒ１置換基がカルボキシル基によって置換されているかまたはＺ基がカルボキシル基である一般式（Ｉ）の化合物は、式中Ｒ１基がｃｏ２ｃ、−ｃ、アルキル基によって置換されているかまたはＺ基がＣＯｔ　Ｃ＋　Ｃ４アルキル基である一般式（Ｉ）の化合物から、塩基性加水分解によって、例えばメタノールまたはエーテル中の水性の水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて、あるいは酸性加水分解によって、例えば塩酸を用いて形成する。

式中、Ｒ１置換基がテトラゾール−５−イル基によって置換されているかまたはＺ基がテトラゾール−５−イルである一般式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボキノ化合物から調製する。また、５−安息香酸上のカルボン酸官能基をテトラゾール−５−イル置換基にする場合は、以下の方法を用いる。一般式（１）の酸化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルによって、適当な溶媒、例えばベンゼン中にて反応させ、対応する酸ハライド化合物を得る。酸ハライドは、次いで、濃アンモニアとの反応において、第一アミド化合物にする。その後の、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド中の塩化オキサリル／ジメチルホルムアミドによるアミドの脱水によって、ニトリル化合物が得られ、これは一般式（Ｉ）のテトラゾール化合物の直接的な前駆体である。テトラゾール構造を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において、アジド、好ましくはナトリウムアシドと塩化アルミニウムとの反応よりその場で調製されたアルミニウムアジドによるニトリルの反応によって形成し、一般式（１）のテトラゾール化合物を得る。

医薬的に許容される一般式（１）の化合物の酸が付加した塩を、適当な有機酸または無機酸を用いて、従来の技術より既知である方法によって形成する。例えば塩基を適当な有機酸または無機酸と、水混和性の溶媒中で、例えばエタノール中で反応させ、溶媒の除去によって塩を単離するか、または酸が非水混和性の溶媒に溶解可能である場合は、非水混和性の溶媒中で、例えばエチルエーテルまたはクロロホルム中において反応させ、所望する塩を直接分離するかまたは溶媒の除去によって単離する。適当な酸代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、バーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラキン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭イヒ水素酸、硫酸、クロロへキ／ルスルフアミン酸、リン酸および硝酸である。

医薬的に許容されるカルボキシル基を有する一般式（Ｉ）の塩基が付加した塩は、既知の方法によって、有機塩基または無機塩基から調製し、これらの塩基には、毒性の無いアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基、例えばカル７ウム、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの水酸化物、水酸化アンモニウム、並びに毒性の無い有機塩基、例えばトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジノ、メグルミン、コリン、ジェタノールアミン、およびトロメタミンを包含する。

一般式（１）の化合物のアンキオテンンン■拮抗作用は、インビトロおよびインヒポにおいて評価する。インビトロでの拮抗作用は、切除したウサギの大動脈における１２５ＩアンギオテンノンＨに競合する化合物の血管性アンギオテンンン ■受容体への結合能、およびアンキオテンンン■に対する収縮応答を拮抗する効力によって測定した。インビボでの作用は、化合物の、意識のあるラットにおける外因性アンギオテンシン■に対する昇圧応答を阻害する効力、およびレニン依存性高血圧症のラットモデルにおける血圧を降下させる効力よって評価した。

結合放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法〔ギュンタ−（Ｇｕｎｔｈｅｒ）らによる、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、　Ｒｅｓ、）　、４７　：　２７８．１９８０］の変形である。ラットの隔間動脈からの所定の分画を、８０ｐＭの＋２Ｊアンキオテンンン■を含有し、アンギオテンンン■拮抗薬を含有するまたは含有しないトリス緩衝液で、２５℃において１時間インキュベートした。インキュベーションは、迅速な濾過により終了し、フィルター上でトラップした１２５Ｉアンギオテンノン■と結合した受容体をガンマ−カウンターで定量した。アンギオテンノン■拮抗薬の有効性は、ｉｃ５．として示す。ＩＣ６゜は、アンギオテンンン■との特異的な全結合の５０％を置き換えるのに必要な拮抗薬の濃度である。本発明の化合物の典型的なＩＣ５゜は、約３５〜１７．５μ Ｍである。

大動脈化合物の、アンギオテンンン■によって誘導された血管収縮を拮抗する効力を、ウサギの大動脈で試験した。ウサギの胸大動脈から環状の切片を切り取り、生理的食塩水を入れたオーガン・バスに懸濁した。環状の切片を金属の支持体上にのせ、レコーダーに接続した力変換トランスデユーサ−を取り付けた。拮抗薬の非存在下において、または拮抗薬によるその後３０分間のインキュベーションにおいて、アンギオテンシン■に対す累積濃度応答カーブを描かせる。拮抗薬の解離定数（Ｋ、）は、線量率法によって平均実効濃度を用いて計算する。本発明の化合物の典型的なに、値は、約２３５〜１００μＭである。

！識のあるラットにおけるアンギオテンノンＨに対する昇圧応答の阻害ラットに、大縫部の動脈および静脈の留置カテーテルおよび胃管を取り付けた［ゲライ（Ｇｅｌｌａｉ）らによる、キドニー・インターナショナル（Ｋ　１ｄｎｅｙ　Ｉ　ｎｔ、　）１５：４１９．１９７９］。手術２〜３日後、ラットを固定台に固定し、血圧トランスデユーサ−を用いて、血圧を動脈カテーテルから連続的にモニターし、ボリグラフに記録した。アンギオテンノンＩＩ　２５０ｍｇ／Ｋｇの静脈注射に対する応答における、動脈の平均血圧の変化を、化合物の投与量１１〜３００　ｍｇ／Ｋｇの静脈投与または経口投与の前後にわたって種々の時間で比較した。アンギオテンンンＨに対する制御応答の５０％阻害に必要な化合物の投与量（ＩＣ，。）を化合物の有効性の評価に用いた。

抗高血圧作用化合物の抗高血圧作用を、左賢動脈結さくによってレニン依存性高血圧症にした意識のあるラットにおける平均動脈血圧降下能によって測定した［カンジアノ（Ｃａｎｇｉａｎｏ）らによる、ジャーナル・イブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビュ一二りス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）　、２０８３１０．１９７９］。腎動脈を結さくしこラットに、上記と同様に留置カテーテルを取り付けた。腎動脈結さくから７〜８日後、プラズマレニンのレベルが最も高い時、意識のあるラットを固定台に固定し、動脈の平均血圧を、化合物の動脈投与または経口投与の前後にわたって連続的に記録した。動脈の平均血圧を３ＱｗＨｇ降下させるのに必要な化合物の投与量（ＩＣｓｏ）を、有効性の評価に用いた。

本発明において適用した眼圧降下効果は、ワトキンス（Ｗａｔｋｉｎｓ）らによる、ツヤ−ナル・イブ・オキュラー・フ７−７　：ｌ　ロン−（Ｊ　、　０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１　（２）：１６１−１６８　（１９８５）に記載の方法によって測定した。

一般式（１）の化合物は、投与に便利な形態、例えば注射用製剤、または経口で作用する化合物の場合は、カプセルあるいは錠剤にする。固体または液体の製薬担体を使用する。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カル／ウムニ水和物、白土、ノヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラヒアコム、ステアリン酸マク不ノウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体には、／ロンゾ、ピーナツ浦、オリーブ油、生理食塩水、および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと共に。任！の持効性製薬材、例えばグリセリンモノステアレートまたはクリセリンノステアレートを含有してよい。固体担体の量は、広範囲に変化するが、投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇが好ましい。液体担体を使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョン、ゼラチン軟カプセル無菌注射用液剤、例えばアンプル、あるいは水性または非水性の懸濁液の形態にする。

医局用の眼科学的な投与の為の、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁物、軟膏、および固体挿入物を包含する。典型的な医薬的に許容される担体は、例えば水、水と水混和性の溶媒との混合物、例えば低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に許容される毒性のないポリマー、例えばメチルセルロース等のセルロース誘導体である。眼科学的な組成物は、毒性のない助剤、例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、およびポリエチレングリコール等のボディー剤、第四アンモニウム化合物等の抗菌剤、アルカリ金属の塩化物等の緩衝化成分、ナトリウムメタビスルフィト等の抗酸化剤、並びに他の従来の成分、例えばソルビタンモノステアレート等も含有してよい。

更に、適当な眼科的な賦形剤を、担体溶媒としてこの用途に使用してよく、従来のリン酸緩衝剤賦形系を包含する。

医薬組成物は、固体挿入物の形態であってもよい。例えば固体の水溶性ポリマーを薬物の担体として使用してよい。固体の水溶性挿入物、例えばエチレンビニルアセテートコポリマーから調製したものも使用してよい。

医薬組成物は、製薬化学の以下の従来の技術によって、錠剤には混合、顆粒化、および圧縮を必要に応じて、または混合、充填および成分の溶解を適当に用いて、望ましい経口、非経口、または医局用の製剤を得る。

医薬製剤としての上記の投与単位における、一般式（Ｉ）の化合物の投与は、効果のある、毒性のない量であり、活性物！０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの範囲から選択し、１〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲が好ましい。選択した投与量は、アンギオテン／ン■受容体拮抗薬を必要とするヒトの、轡者に毎日１〜６回、経口で、直腸内に、局所的に、注射によって、または輸液によって連続的に投与する。ヒトへの経口投与単位は、１〜５００ｍｇの活性物質を含有することが好ましい。

非経口の投与には、より少ない投与量を用いることが好ましい。しかし、より高い投与量の経口投与も、患者に対して安全かつ便利である場合は可能である。局所的な処方は、領　０００１〜０，１ｗ／ｖ％の選択した量の活性物質を含有し、０．０００１〜領　０１Ｗ／Ｖ％が好ましい。局所的な投与量の単位形態として、５０％ｇＯ。

０５ｍｇの活性物質の量を、好ましくは５０％ｇ〜５μｇの量をヒトの眼に適用する。

ヒトを含めた哺乳動物においてアンギオテンシン■受容体を拮抗する本発明の方法は、そのような拮抗作用を必要とする対象に対する、有効量の一般式（Ｉ）の化合物の投与から成る。抗高血圧作用を形成する本発明の方法、およびうつ血性心不全、緑内障並びに腎不全の治療方法は、一般式（１）の化合物の、それを必要とする対象への、該作用の形成に効果的な量の投与から成る。

一般式（１）の化合物の設定された等個体は、そのような化合物が一般式（Ｉ）の化合物の医薬的な有用性を有しているのであれば、一般式（Ｉ）の化合物の任意の未置換の位置に置換基を付加した化合物またはそれに対応するものである。

以下の実施例は、本発明の化合物および医薬組成物の調製を説明するものである。該実施例は、前記で定義した、および以下の請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１３−［２−ｎ−ブチル−１−ｉ（２−クロロフェニルメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルノリル）エトキノメチルイミダゾールアルゴン下で、ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３ｍｏ１）８０％のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を２−ローブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）溶液の滴下によって２５℃にて処理し、反応物を更に１時間撹拌した。次（１で２＝（トリメチルノリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃ１）（７，６８ｇ。

領　０４６１ｍｏｌ）を添加し、混合物を環境温度で１８時間撹拌し、氷水とエチルアセテートとの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機物溶液を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート　１．１）に処し、２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルノリル）エトキンメチルイミダゾール１０．８ｇ（９６％）を得た。

（ｉｔ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾール２−ｎ−ブチル−１−３ｇＭイミダゾール（上記で調製）（６，３７ｇ、０゜０２５ｍｏｌ）のエチルエーテル（１２５ｍｌ）溶液を、アルゴン下の室温において、ｎ−ブチルリチウム（０，０２５５ｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン１０．２ｍｌ溶液）の滴下によって処理した。更に４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７．　４ｍｌ、０．　０２６ｍｏｌ）を滴下した。懸濁物を一晩撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、エーテル相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したものを、ノリ力ゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート　３・１）に処し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルノリル）エトキンメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（ｉｉｉ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキ７安息香酸メチルエステル＝３０℃の、メチル３−ヒドロキシベンゾエート（１゜７３　ｇ、　１１．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４閣ｍｏｌ）　、および２，６−ルチジン（２，ＯｍＬ　１６．　６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６０ｆｆｌｌ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ’、’　１６．　６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一３０℃にて１０分間撹拌後、冷浴をはずし、反応物を環境温度で４時間撹拌した。

その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、相分離を行い、水相を塩化メチレンて二回再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンは真空除去した。残渣をエチルアセテートに溶解し、水、塩酸１０％溶液、ナトリウムビカーボネート飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は真空除去した。粗生成物をシリカゲルのフラッノユクロマトグラフィ−（ジエチルエーテル／ベキサント１で溶出）に処し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル３．１３（９８％）を得た。

（ｉｖ）　３−１２−ｎ−ブチル−１−ｆ（１−リメチルシリル）エトキシメチル）−１■］−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル室温の、２− ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾール（６，０６ｇ、　１１．　１＋ｍｏｌ）　、３−トリフルオロメタンスルホニルオキ７安息香酸メチルエステル（３，１３ｇ、１１．　０＋＋ｍｏｌ）の１゜４−ジオキサ２５３ｍ１溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分間撹拌した後、２．６−ノーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ）を添加した。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液５５ｍ１で処理した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（商標）を用いて濾過した。

有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

粗生成物をシリカゲルのフラッノユクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン３−１で溶出）に処し、３［２−ｎ−ブチル−１−＋（１−リメチル７リル）エトギンメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステルを得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキノカルボニルーＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルノリル）エトキンメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル（２，８８ｇ、７．　４１ｍｍｏｌ）のエタノール３５ｍ１溶液に、５Ｎ塩酸３５ｍ１を添加した。反応混合物を５５℃で２５時間加熱した後、５Ｎ塩酸を更に２０ｍ１添加した。反応混合物を７０°Ｃで１時間加鴫した後、室温で６６時間撹拌した。エタノールを真空除去し、得られた水相をナトリウムビカーボネート飽和水溶液で中和し、エチルアセテートで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は真空除去した。

残渣（１，４６ｇ、５．６５−１０１）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．　３ｍｓ＋ｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８，４１ｍ１．３５．　４ｍｍｏｌ）を用いて４２．５時間室温にて処理した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン１：８〜４１でグラディエンドをかける）に処し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキンカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル８００ｍｇ（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル］− ＬＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステルアルゴン下で撹拌中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，７２ｍ１．５゜ｌ　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、２−クロロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、　５．　２５ｍ５ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８１０ａ＋ｇ、　６．　’　２６！１Ｉｌｌｏ１）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を添加した。

−７８℃で１５分間撹拌後、（３−［２−ｎ−ブチル−１−１−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル（１，５３ｇ、４．２６韻ｏ１）を１０分間滴下し、混合物を一晩室温にて撹拌した。ナトリウムビカーボネート５％溶液を撹拌しながら添加し、相分離を行い、洗浄し、乾燥した。反応混合物を真空乾燥し、残渣をヘキサン／エチルアセテート　１１中で粉砕し、固体を濾去し、濾液をル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル６００ｍｇ（３８％）を得た。

（ｖｉ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロｏフェール）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．６３關ｏ１）をエタノール５ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム１０％水溶液２ｍｌを添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、１０％の塩酸を添加してｐＨ３，５とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸１２５ｍｇ（２１％）を塩酸塩として得た（ｍｐ　：　２００〜２０２°Ｃ）。

実施例２４−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸上記の化合物の塩酸塩を、実施例１と同様の方法で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに替えて調製した。ｍｐ　２３８℃（ｄ）。

実施例３３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸上記の化合物の塩酸塩を、実施例１と同様の方法で、３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに替えて調製した。ｍｐ　２２４〜２２６℃。

実施例４経口で作用する一般式（Ｉ）の化合物を投与する為の経口投与形態を、例えば下記の割合の成分のスクリーニング、混合およびセラチン硬カプセルへの充填によって製造した。

成分　使用量４−［２−ｎ−ブチル−１ｉ（２−クロロフェニル）　１００ｍｇメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ安息香酸ステアリン酸マグネシウム　１０１ｇラクトース　１００ｍｇ実施例５ショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する一般式（Ｉ）の化合物を、１０％のゼラチン溶液と混合し、顆粒化した。湿顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングし、錠剤に打錠した。

成分　使用量３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）　７５１０ｇメチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸硫酸カルシウム二水和物　ｆ００＋ａｇノヨ糖　１５ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０蓚ｇ４−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸５０ｍｇを、通例の生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用組成物を調製した。

実施例７一般式（１）の化合物の投与の為の眼科で局所的に適用する溶液を、例えば下記の割合の成分の無菌条件下での混合によって調製した。

成分　使用量（ｍｇ／耐）３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）１．０メチル１−ＩＨ− イミダゾール−５−イル］安息香酸第ニリン酸ナトリウム　１０４第一リン酸ナトリウム　２．４タロロブタノール　５．０ヒドロキノプロパツールメチルセルロース　５．　０無菌水　１．　０社にする必要量１、ＯＮ水酸化ナトリウム　ｐＨ７，４にする必要量本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全ての変更に関する権利が保有されると理解されるべきである。

国際調査報告ＥＸＴＲＡ　５ＨＥＥＴ　ＩＰＣＴ／ＵＳ９１１０８４２６ＶＬ　Ｃｌａｉｍｓ　１−１１　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｗｈ＠ｒｅｉｎ：Ａ、　ｗｈｅｎ　Ｒ’　−ｍ　ｏｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔ＠ｔｒａｚｏｌｙｌ　ｏｒ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌＢ、　ｗｈ＠ｎ　Ｒ’　ｍ　ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌＣ，ｗｈｅｎ　Ｒ’　ｍ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌＤ、　ｗｈｅｎ　Ｒ２＋＋＋　ｏｔｈｅｒセｈａｎ　ｔ＠ｔｒａｚｏｌｙｌＥ、　ｗｈｅｎ　Ｒ２ｍ　ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌＦ、　ｗｈ＠ｎ　Ｒ’　ｗｒ　ｏｔｈ＠ｒ　ｔｈａｎ　ｔ＠ｔｒａｚｏｌｙｌＧ、　ｗｈｅｎ　Ｒ’　ｍ　ｔ＠ｔｒａｚｏｌｙＬＥＸＴＲＡ　５ＨＥＥＴ　２　ＰＣＴ／ＵＳ９１１０８４２６フロントページの続き（５１月吐ｃｉ、　５　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４２５　ＡＣＶ　９３６０−４Ｃ３１／６７５　８３１４−４ＣＣＯ７Ｄ２３３／６４　１０２　９３６０−４Ｃ１０３９３６０−４Ｃ１０４９３６０−４Ｃ１０６９３６０−４Ｃ２３３／６８　９３６０−４Ｃ２３３／７０　９３６０−４Ｃ２３３／７２　９３６０−４Ｃ２３３／７６　９３６０−４Ｃ２３３／７８　９３６０−４Ｃ２３３／８８　９３６０−４Ｃ２３３／９０　Ａ　９３６０−４ＣＣ９３６０−４Ｃ２３３／９２　９３６０−４Ｃ４０３１０４２５７８８２９−４Ｃ４０３１０６２０７８８２９−４Ｃ２３１８８２９−４Ｃ２５７８８２９−４Ｃ４０３／１２　２０７　８８２９−４Ｃ２３１８８２９−４Ｃ２５７８８２９−４ＣＩフロントページの続き４０３／１４　２０７　８８２９−４Ｃ２３１８８２９−４Ｃ２３３８８２９−４Ｃ４０５１０６２３３８８２９−４Ｃ４０５／１２　２３３　８８２９−４Ｃ４０５／１４　２３３　８８２９−４Ｃ４０９１０６２３３８８２９−４Ｃ４０９／１２　２３３　８８２９−４Ｃ４０９／１４　２３３　８８２９−４Ｃ４１３１０６２３３８８２９−４Ｃ４１３／１２　２３３　８８２９−４Ｃ４１３／１４　２３３　８８２９−４Ｃ４１７１０６２３３９０５１−４Ｃ４１７／１２　２３３　９０５１−４Ｃ４１７／１４　２３３　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　モーガン、ティナアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、オーデュポン、ミル・グローブ・ドライブ３１１番

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニル、またはナフチルであって、それぞれアリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラゾール−５− イル、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＨ、ＮＲ５ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＷ、ＳＯ２Ｗ、またはＷから選択した１〜３の置換基によって置換されており、Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、（ＣＨ２）０−８Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）０ −８フェニルであって、未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｗ、ＮＲ５ＣＯＨ、ＮＲ５ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５ＣＯＷ、ＳＯ２Ｗ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＳＣ１−Ｃ６アルキルから選択した１〜３の置換基によって置換されており、Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ５、またはＯであり、ｎは１〜４の数であり、Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＮＯ２、ＣＮ、フェニルまたはＷであり、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ５、またはテトラゾール−５−イルであり、Ｚは水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５Ｒ５、Ｗ、フェニル −Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ− 、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、またはイソオキサゾリル−Ｙ−であり、それぞれアリール基またはヘテロアリール基は未置換であるかあるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ５、またはＷによって置換されており、Ｙは単結合あるいは直鎖または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＷはＣｍＦ２ｍ＋１（但しｍは１〜４の数である）であり、それぞれＲ５は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕によって示される化合物、もしくは医薬的に許容されるそれらの塩。
２．式中、Ｒ１が未置換であるかあるいはクロロ、フルオロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、スルホンアミド、スルファミル、シアノ、カルボキシ、カルボＣ１−Ｃ６アルコキシ、カルバモイル、またはテトラゾール−５−イルから選択した１〜３の置換基によって置換したフェニル基であり、ｎが１または２の数である、請求項１に記載の化合物。
３．式中、Ｚが水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、水素、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
４．式中、Ｒ２がＣ２−Ｃ８アルキルであり、Ｘが単結合またはＳであり、Ｒ３が水素、塩素、フッ素、またはトリフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物。
５．４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸または医薬的に許容されるその塩である請求項４に記載の化合物。
６．３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸または医薬的に許容されるその塩である請求項４に記載の化合物。
７．２−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸または医薬的に許容されるその塩である請求項４に記載の化合物。
８．請求項１に記載の化合物および適当な製薬担体から成る医薬組成物。
９．化合物が４−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝− １Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸である請求項８に記載の医薬組成物。
１０．化合物が３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸である請求項８に記載の医薬組成物。
１１．化合物が２−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］安息香酸である請求項８に記載の医薬組成物。
１２．請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することから成る、アンギオテンシンＩＩ受容体の拮抗方法。
１３．請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することによる、高血圧症の治療方法。
１４．請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することによる、うっ血性心不全の治療方法。
１５．請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することによる、賢不全の治療方法。
１６．請求項１に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象へ投与することによる、緑内障の治療方法。