KR100373968B1 - 사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물 - Google Patents

사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 생성물이 기재되어 있다.
식 중,
R1은 구체적으로 알킬, 알킬티오 및 알콕시기이고,
R2는 예를 들면 할로겐 원자 또는 -S-R , -O-R (여기서, R은 알킬 또는 알케닐기일 수 있음) 및 하기 (a)의 기이고,
R3은 하기 (b)의 기(기 중, X는 산소 또는 황 원자임)이고,
R4는 특히 임의 치환된 구아니디노술포닐기이다.

Description

사치환 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그에 대한 중간 화합물, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 신규의 사치환 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그에 대한 중간 화합물, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 생성물을 제공함에 있다.
상기 식 중,
R1은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬티오 및 알콕시기, 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴알킬기 (이 알킬기는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)를 나타내고,
R2는
알킬 또는 알케닐기, 탄소수 6 이하의 시클로알킬기, 또는 아릴기 {상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 아릴기는 할로겐 원자, 히드록실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 및 알킬티오, 및 페닐 (이 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기 및 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨}임],
b) 할로겐 원자, 또는
르화 카르복시기임)
를 나타내고,
R3는
a) 상기 정의한 -S-R 기,
는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기에 의해 각각 임의 치환되는 각각 탄소
R7및 R8은 동일하거나 상이한 것으로서 수소 원자, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 페닐기 (상기 알킬 및 페닐기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 및알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)이거나 또는 R7및 R8은 그들이 결합되는 질소와 함께 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬 피페라지닐, 페닐피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 일돌리닐 중에서 선택되는 기를 형성함}
를 나타내고,
R5는
i) 각각 탄소수 8 이하의, 임의 치환된 시클로알킬기 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (여기서, 알킬기는 상기 X가 산소 원자인 경우에는 치환되며, X가 산소 원자가 아닌 경우에는 임의 치환되며, 상기 시클로알킬 및 알킬기는 필요에 따라, 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 시클로알킬, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환된, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 아실, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 할로겐 원자, 아릴 및 아릴티오 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환됨),
의해 또는 1개 또는 2개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기 (상기 알콕시, 알킬티오 및 알킬기는 탄소수 6 이하의 시클로알킬기 및 아릴기 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환되는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 기임)임],
iii) X가 산소 원자인 경우, 테트라졸릴 [이는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 페닐기 (상기 알킬 및 페닐기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의 치환됨)], 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아실기에 의해, 또는 페닐, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 페닐알킬 및 알킬 (상기 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실, 페닐, 페닐알킬 및 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨) 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 상이한 기에 의해 임의 치환되는 아미노기,
iiii) X가 산소 원자인 경우, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 임의 치환되는 임의의 염화 테트라졸릴, 티에닐 또는 페닐기, 또는
iiiii) X가 산소 원자인 경우, 테트라졸릴 (이 테트라졸릴기는 알킬 또는 페닐기에 의해 임의 치환됨)에 의해 또는 페닐 또는 알킬기 (상기 알킬 및 페닐기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의 치환되는 메르캅토기
임], 또는
c)
[식 중,
A1은 산소 원자 또는 N-R11기 (여기서, R11은 페닐, 시클로알킬, 알킬, 아랄킬 또는 시클로알킬알킬기 (상기 알킬기는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄이며 상기 시클로알킬기는 탄소수 6 이하를 함유함)를 나타내고,
(식 중 R12및 R13은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 또는 각각 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 페닐기를 나타내거나, 또는 함께 옥소 또는 티옥소기를 형성함)를 나타내고, R10은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기(이 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환됨), 페닐, 벤질 및 페네틸기를 나타냄]를 나타내고,
R4는
a) 알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 페닐 또는 벤질기에 의해 질소 원자 한개 또는2개 모두가 임의 치환되는 구아니디노술포닐기,
c) -SO2-W-R14의 기 [여기서, W는 -NR15-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R15또는 -NH-CO-NR15-의 기 {여기서, R14및 R15는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기, 탄소수 6 이하의 시클로알킬기 및 아릴기 (상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 아릴기는 할로겐 원자, 히드록실, 탄소수 4 이하의 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 모노 및 디알킬 아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알콕시, 카르바모일, 아실, 아실옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 페닐티오, 피리딜, 테트라졸릴, 티에닐, 니트로피리딜, 피리미딜, 디아졸릴, 피페리디닐, 알킬피페리디닐, 티아졸릴, 알킬티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 및 메틸테트라히드로푸라닐기 (상기 기는 할로겐 원자, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 알콕시기 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)를 나타내거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 페닐피페라지닐, 모르폴리닐 및 일돌리닐 중에서 선택되는 기를 형성함}임]
을 나타내며,
상기 화학식 (I)의 생성물에서 알킬기는 산소, 황 및 질소 원자 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 임의 차단되며 상기 화학식 (I)의 생성물 중 모든 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의 산화될 수 있으며 상기 화학식(I)의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형뿐만 아니라 상기 화학식 (I)의 생성물의 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.
상기 화학식(I)의 생성물에 있어서,
- 직쇄 또는 분지쇄 알킬기라는 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 나타내지만 펜틸 또는 헥실기, 구체적으로 이소펜틸 또는 이소헥실기도 또한 나타낼 수 있으며,
- 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기란 용어는 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 또는 부테닐기, 구체적으로 1-부텐 또는 펜테닐기를 나타내고,
- 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기란 용어는 바람직하게는 에틸티오닐, 프로파르길, 부티닐 또는 펜티닐기를 나타낸다.
하나 이상의 헤테로원자에 의해 차단되는 알킬기의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 프로필티오프로필, 프로필옥시프로필, 프로필티오에틸, 메틸티오메틸을 들 수 있으며,
- 할로겐 원자란 용어는 바람직하게는 염소 원자를 나타내지만, 또한 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수도 있으며,
- 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기라는 용어는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 나타내며, 또한 직쇄, 2급 또는 3급 부톡시기를 나타낼 수도 있고,
- 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실기란 용어는 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일기를 표시하나, 또한 펜타노일, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일기도 나타낼 수 있고,
- 아실옥시기란 용어는 바람직하게는, 상기와 같이 정의되는 아실기를 포함하는 기로서, 바람직하게는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 벤조일옥시기 있으며,
- 시클로알킬기라는 용어는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸기, 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 나타내고,
- 아릴기라는 용어는 카르보시클릭 또는 불포화된 헤테로시클릭, 모노시클릭기 또는 축합된 고리에 의해 구성되는 기를 나타내며, 이때 헤테로시클릭기는 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
상기 아릴기의 예는, 메틸피페라지닐, 플루오로메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 등과 같이 상기 정의한 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 2-티에닐 및 3-티에닐 등의 티에닐, 2-푸릴 등의 푸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜 등의 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 염화 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 3-벤조티에닐 등의 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴 또는 푸리닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐을 들 수 있으며,
- 아릴알킬이란 용어에서, 알킬 및 아릴기는 각각 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같은 기를 표시하는데, 이러한 아릴알킬기의 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 나프틸메틸, 인데닐메틸, 2-티에닐메틸 등의 티에닐메틸, 푸르푸릴 등의 푸릴메틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸 또는 피롤릴메틸을 들 수 있으며, 상기에서 인용된 기들의 비제한적 예들에 있어서, 알킬기는 예를 들면, 페닐에틸기에서와 같이 에틸, 프로필 또는 부틸기로 또한 표시될 수 있고,
- 할로알킬이라는 용어는 바람직하게는 알킬기가 상기와 같이 정의되며 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 나타내며, 예를 들면 브로모에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸을 들 수 있으며,
- 알킬티오기라는 용어는 알킬 부분이 상기 알킬기의 정의에서 나타낸 것과 같은기를 나타내며, 예를 들면 메틸티오 또는 에틸티오기가 있으며,
- 할로알킬티오기라는 용어는 바람직하게는 알킬 부분이 상기 정의한 바와 같고 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기로서, 예를 들면 브로모에틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로에틸티오 또는 펜타플루오로에틸티오를 들 수 있으며,
- 할로알콕시라는 용어는 바람직하게는 알콕시 부분이 상기와 같이 정의되며 상기 정의한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 기로서, 예를 들면 브로모에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시를 들 수 있으며,
- 아릴옥시기라는 용어는 아릴 부분이 상기와 같이 정의되는 기로서, 예를 들면 페녹시기를 들수 있으며,
- 아릴티오기라는 용어는 바람직하게는 아릴기가 상기와 같이 정의되는 기로서, 예를 들면 페닐티오기를 들 수 있으며,
- 알킬티오기에 의해 치환된 아릴기라는 용어는 예를 들면 벤질티오 또는 페네틸티오기를 나타낸다.
상기 정의한 바와 같이 R1, R2, R3및 R4로 표시될 수 있는 모든 기에 있어서, 황 원자는 비산화될 수 있으며, 비산화된 기의 예로는 알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오 (예: 시클로헥실티오)가 있으며, 반대로 황원자는 산화되어 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐 또는 아릴술포닐기를 제공하며,
- 알킬티오, 알킬술피닐 및 알킬술포닐기라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 예를 들면 알킬기에 대해 전술한 바와 같이 정의된 기를 나타낼 수 있으며, 따라서 상기 기는 바람직하게는 메틸티오, 히드록시메틸티오, 에틸티오, 아미노에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐을 나타내나, 또한 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, 이소펜틸티오 또는 이소헥실티오기, 또는 티오기가 술피닐 또는 술포닐기로 산화될 수 있는 기를 나타낼 수도 있으며,
- 알릴티오, 아릴술피닐 및 아릴술포닐기라는 용어는 그 중 아릴기가 예를 들면 아릴기에 대해 상기와 같이 정의되는 기를 나타내며, 예를 들면 페닐티오, 피리딜티오 또는 피리미딜티오, 이미다졸릴티오, N-메틸이미다졸릴티오, 또는 티오기가 술피닐 또는 술포닐기로 산화될 수 있는 기, 예를 들면 페닐술피닐 또는 페닐술포닐등의 기가 있다.
임의 산화되는 알킬티오, 알콕시, 아릴티오 및 아릴옥시기의 치환체 중에는 히드록실, 알콕시, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 아실, 아실옥시, 알킬, 페닐, 할로겐 원자가 거론될 수 있다.
아릴기에 의해 치환될 수 있는 알킬기의 예로서, 예를 들면 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 나프틸메틸, 인데닐메틸, 2-티에닐메틸 등의 티에닐메틸, 푸르푸릴 등의 푸릴메틸, 피리딜메틸, 피리미딜메틸 또는 피롤릴메틸을 들 수 있으며, 여기서, 상기 정의한 기에 대한 비제한적 예로서, 알킬기는 또한 에틸, 프로필 또는 부틸기로 표시될 수 있으며, 따라서 페네틸기를 예로 들 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
아릴기에 의해 치환되는 알케닐기의 예로서, 예를 들면 페닐비닐 또는 페닐알릴기에서와 알킬기가 알케닐기에 의해 대체될 수 있는 상기 정의한 아릴알킬기를 들 수 있으며, 여기서 페닐기는 또한 나프틸, 피리딜 또는 예를 들면 상기 정의한 아릴기 중 하나의 기에 의해 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
전술한 바와 같이 정의되는 아릴알킬기는 바람직하게는 벤질, 페네틸, 및 또한 페닐프로필 및 페닐부틸기 등의 알킬페닐기를 나타낸다.
화학식 (I)의 생성물 및 이후 정의되는 기의 임의의 치환체 중 하나 또는 그 이상의 치환체로 표시될 수 있거나 또는 치환체에 의해 함유될 수 있는 카르바모일 및 아미노기는 2개의 동일하거나 또는 상이한 기가 질소 원자에 결합되고 아미노기를 형성하는 수소 원자 및 모노알킬- 또는 디알킬아미노기 (여기서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 탄소 원자 1 내지 6개를 함유함) 중에서 선택되는 기 (상기 기 모두는 이전 또는 이후 기재한 바와 같이 임의 치환됨)를 나타낸다.
상기 정의한 바와 같은 R7및 R8또는 R14및 R15가 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하는 경우, 상기 기는 전술한 바와 같은 치환체, 특히 염소 원자 또는 불소 원자, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 예를들면 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 (상기 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐기 중 페닐 또는 벤질기는 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐기의 경우에서 전술한 바와 같이 치환될 수 있으며, 그 예로는 클로로페닐 또는 트리플루오로페닐이 있음)를 들 수 있다.
각각 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 R7및 R8또는 R14및 R15에 의해 형성될 수 있는 헤테로사이클은 바람직하게는 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
또한, 화학식 (I)의 생성물에서, 카르바모일 또는 아미노기는, R7, R8, R14및 R15의 경우에서 상기 정의한 바와 같은, 질소 원자를 함유하는 동일하거나 또는 상이한 기가 지방족 또는 고리화 쇄를 나타낼 수 있거나 또는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있도록 되어 있다.
치환된 카르바모일 및 치환된 아미노기는 각각 질소 원자가 전술한 바와 같이 정의된 기 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 기, 특히 전술한 바와 같이 정의되는 알킬기 중에서 선택되는 알킬기(들)에 의해 치환될 수 있는 기, 예를 들면 메틸 아미노, 에틸아미노 또는 이소프로필아미노 등의 모노알킬아미노, 또는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노 등의 디알킬아미노가 있으며, 여기서 알킬기는 전술한 바와 같이 임의 치환되며 그 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시 에틸기가 있다.
비제한적으로 예를 들자면, 카르바모일기라는 용어는 상기 정의한 바와 같이 임의치환되는 1개 또는 2개의 알킬기에 의해 질소 원자상에서 치환되어 특히 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일과 같은 N-모노알킬 카르바모일기, 또는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일과 같은 N,N-디알킬카르바모일기, N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸) 카르바모일과 같은 N-(히드록시알킬)카르바모일기, 페닐카르바모일, 피리딜카르바모일, 벤질카르바모일, N-메틸 N-페닐카르바모일, 피리딜메틸카르바모일 형성하는 카르바모일기를 나타낸다. 또한, 치환 알킬기 중에서, 또한 상기 정의한 바와 같은 카르바모일기에 의해 치환되어 카르바모일 메틸 또는 카르바모일에틸 등의 카르바모일알킬기를 형성하는 알킬기가 거론될 수 있다.
아미노기는 알콕시카르보닐아미노기일 수 있으며, 이때 이 기는 3급-부틸옥시카르보닐 아미노기 또는 벤질옥시카르보닐아미노기인 것이 바람직하다.
아미노 및 카르바모일기는 또한 특히 20종의 천연 아미노산, 특히 프롤린 또는 예를 들면 글리신, 알라닌, 로이신, 이소로이신, 발린 또는 페닐알라닌 또는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 기타 천연 아미노산 중 어느 하나의 아미노산 중에서 선택되는 1 또는 2개의 아미노산에 의해 치환될 수도 있다.
m1이 0, 1, 2, 3 또는 4 중 어느 값을 갖느냐에 따라, -(CH2)m1-기는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌, 이소프로필렌 또는 부틸렌기를 나타낸다. 화학식 (I)의 생성물의 카르복시기(들)은 당업계에 공지된 각종 기에 의해 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 그 중에서 다음과 같은 기들이 거론될 수 있다.
-염화 화합물 중에서, 예를 들면 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는암모늄 등의 무기 염기, 또는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 아미노 메탄, 에탄올 아민, 피리딘, 피롤린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸-글루카민 등의 유기 염기,
-에스테르화 화합물 중에서, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3급-부시카닐 또는 벤질옥시카닐 등의 알콕시 카르보닐기를 형성하기 위한 알킬기(이 알킬기는 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴기 중에서 선택되는 기에 의해 치환될 수 있음), 예를 들면 클로로메틸, 히드록실프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸기.
화학식 (I)의 생성물의 무기산 또는 유기산과의 부가염으로는 예를 들면 하기 산, 즉 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파트산, 아스코르브산, 알킬모노황산 (예: 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산 (예:메탄디술폰산, 알파, 베타-에탄디술폰산), 아릴모노황산 (예: 벤젠술폰산) 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 생성물에 있어, R2및 R3모두가 유황기를 나타내는 경우, R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한데, 상기 유황기는 반드시 동일한 산화수를가질 필요는 없다.
그러므로, R2및 R3는 특히 염소 및 불소 등의 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환되는 알킬티오기를 나타낼 수 있으며, 예를 들면 -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2-CHF2, -S-CF2-CF3가 있다.
특히, 본 발명의 목적은 전술한 화학식 (I)의 생성물로서 하기 화학식 (IA)에 대응하는 생성물을 제공하는 것이다.
상기 식 중,
R1A는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
R2A는
분지쇄 알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬 또는 페닐기 (여기서, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 페닐기는 할로겐 원자들 중에서 선택되는 하나 이상의 기, 보다 구체적으로 불소에 의해 임의 치환됨)임}
b) 할로겐 원자, 또는
를 나타내고,
R3A는
a) 상기 정의된 -S-RA의 기,
XA는 산소 또는 황 원자, N-O-R6기 (여기서, R6는 수소 원자, 또는 임의로는 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기에 의해 치환되는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는
것으로서 수소 원자, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 페닐기 (여기서, 알킬 및 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)임}을 나타내고,
R5A는
i) 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 {이 알킬기는 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 알킬술폰 및 알킬술폭시드기, 아실, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 할로겐 원자, 페닐 및 페닐티오기 (상기 페닐 및 페닐티오기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로기, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 알킬 및 알콕시기에 의해 임의 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환됨},
ii)의 기(여기서, Y3는 임의 염화된 히드록실기, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬티오기),
iii) XA가 산소 원자인 경우, 임의 염화된 테트라졸릴기에 의해 또는 1개 또는 2개의 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (상기 기는 하나 이상의 페닐 또는 시클로헥실기에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의 치환되는 아미노기,
iiii) XA가 산소 원자인 경우, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 임의 치환되는, 임의의 염화 테트라졸릴, 티에닐 또는 페닐기임], 또는
c)
(식 중, Y4및 Y5는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는분지쇄 알킬기를 나타냄)을 나타내며,
R4A는 SO2-WA-R16A[여기서, WA는 -NH-, NH-CO, -NH-CO-O-, N=CH-N-R17A또는 -NH-CO-NH- 기이고, R16A및 R17A는 수소 원자, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기 {상기 알킬, 알케닐 및 아릴기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 탄소수 4 이하의 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬 아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 피리딜, 티에닐 및 페닐 (상기 기들은 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 알콕시기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨}를 나타냄]를 나타내며,
상기 화학식 (IA)의 생성물에서 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의 산화될 수 있으며 상기 화학식 (IA)의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형 뿐만 아니라 화학식 (IA)의 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
보다 구체적인 본 발명의 목적은 상기 정의한 화학식 (I) 및 (IA)의 생성물로서 하기 화학식 (IB)에 대응하는 생성물을 제공하는 것이다.
상기 식 중,
R1B는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
R2B는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기, 할로겐 원자 또는
R3B는
a) 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기, 또는
하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 페닐기 (상기 알킬기 및 페닐기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로 및 메톡시기 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)임)를 나타내고, R5B는
i) -CHY1Y2의 기[여기서, Y1은 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 페닐, 벤질 및 페네틸기 (상기 알킬기, 페닐, 벤질 및 페네틸기 각각은 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)를 나타내고, Y2는 유리, 염화, 아미드화 또는 에스테르화 카르복시기, 및 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬티오, 알킬술폰 및 알킬술폭시드기, 페닐티오, 페닐술폰 및 페닐술폭시드기 (상기 기 모두는 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)를 나타냄],
쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬티오기임),
iii) XB가 산소 원자인 경우, 임의의 염화 테트라졸릴기에 의해 또는 1개 또는 2개의, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (상기 기는 페닐 또는 시클로헥실기 중 하나 이상의 기에 의해 임의 치환됨)에 의해 임의 치환되는 아미노기, 또는
iiii) XB가 산소 원자인 경우, 임의의 염화 테트라졸릴기
를 나타냄], 또는
c)
를 나타내고,
(식 중, n3은 0 내지 3의 정수이고, V는 -NH-, -O- 또는 단일 결합을 나타내며, V1및 V2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소 원자, 할로겐 원자, 특히 염소 및 불소, 알콕시기, 특히 메톡시기를 나타내고, V4는 수소 원자, 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기를 나타냄)
를 나타내며,
상기 화학식 (IB)의 생성물에서 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의 산화될 수 있으며 상기 화학식 (IB)의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형 뿐만 아니라 화학식 (IB)의 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
상기 정의한 R4B중에서, 특히 바람직한 기에 대한 비제한적인 예를 하기와같이 들 수 있다.
(식 중, L은 -O- 또는 -NH-임)
상기 화학식 (IB) 생성물 중의 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의 산화될 수 있으며 상기 화학식 (IB)의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형 뿐만 아니라 화학식 (IB)의 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
특히 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은
R1은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
카르복시기임)을 나타내고,
{식 중,
또는 상이한 것으로서 할로겐 원자 또는 니트로기를 나타냄)을 나타내고,
R5D는
i) -CHY1Y2기 (여기서, Y1은 수소 또는 할로겐 원자이고, Y2는 유리, 염화, 아미드화 또는 에스테르화 카르복시기, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 알킬술폰 및 알킬술폭시드기 또는 페닐티오, 페닐술폰 또는 페닐술폭시드기임),
또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬티오기임),
iii) XD가 산소 원자인 경우, 테트라졸릴기 또는 1 또는 2개의, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 (이 알킬기는 하나 이상의 페닐 또는 시클로헥실기에 의해임의 치환됨)에 의해 임의 치환되는 아미노기, 또는
를 나타내고,
중 하나를 나타내며,
상기 화학식 (ID)의 생성물에서 황 원자는 술폰 또는 술폭시드의 형태로 임의 산화될 수 있으며 상기 화학식 (ID)의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디이스테레오머 이성질체 형 뿐만 아니라 상기 화학식 (ID)의 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
본 발명의 목적이 되는 생성물 중에서, 특히 바람직한 것으로는 하기 화합물에 해당하는 화학식 (I)의 생성물을 들 수 있다.
- 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-메틸-티오 알파-옥소-1H-이미다졸 5-아세트산,
- 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트,
- 2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) N-(1H-테트라졸-5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드, - 2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산,
- 4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필-N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드,
- 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 N-(페닐메틸) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트아미드, - 4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸 N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸-5-프로파노에이트,
- 4'-((2-부틸 5-(2-((4-플루오로페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸피오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 2-부틸 4-((4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 카르보닐) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸-5-일) 아세틸) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4'-((4-메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- (±) N-(((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-"4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H 이미다졸-1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- (±) N-(4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐-2-일) 술포닐) 시클로펜탄프로판아미드.
또한 본 발명의 목적은
하기 화학식 (II)의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻고,
이 화합물을 할로겐 원자 중 하나 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음, 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)이 화합물을 얻고,
이 화학식 (V)의 화합물을 할로겐 원자 중 하나 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 나음, 하기 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 얻고,
이 화학식 (VII)의 화합물로부터 질소 원자 보호기인 P에 의해 차단되는 아민 관능기를 방출시킨 다음, 이를 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I1)의 생성물을 얻거나, 또는
하기 화학식 (IX)의 화합물을 하기 정의한 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 생성물을 얻고,
이 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (XI)의 생성물을 얻고,
이 화합물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음, 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I2)의 생성물을 얻고,
필요에 따라서,
화학식 (I2)의 생성물을 하기 화학식 (XV)의 생성물과 반응시켜 하기화학식(I3)의 생성물을 얻거나,
화학식 (I2)의 생성물을 비누화 반응시켜 하기 화학식 (I4)의 생성물을 얻고,
화학식 (I4)의 생성물을 COCl2와 반응시켜 하기 화학식 (I5)의 생성물을 얻거나, 또는
화학식 (I4)의 생성물을 화학식 R-CHO의 알데히드 (예를 들면, Cl3C-CHO(CH3)3CCHO) 또는 PhCHO와 반응시켜 하기 화학식 (I6)의 생성물을 얻거나, 또는
M이 수소 원자를 나타내는 경우에는 하기 화학식 (X)의 생성물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (XIV)의 생성물을 얻고, 이 생성물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 상기 정의한 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I7)의 생성물을 얻고,
이 화학식 (I7)의 생성물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 정의한 화학식 (IV'a) (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)의 화합물과 작용시켜 하기 화학식(I8)의 생성물을 얻거나, 또는
하기 화학식 (XX)의 화합물을 하기 정의한 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I')의 생성물을 얻으며,
여기서, 하기 화학식 (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) 및 (I')의 생성물은 화학식 (I)의 생성물들 일 수 있으며, 이 화학식 (I)의 생성물 또는 화학식 (I)의 다른 생성물을 얻기 위해 필요에 따라서, 하기 반응, 즉
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 에스테르 관능기에서 산 관능기로의 비누화 반응,
c) 에스테르 관능기의 아실 관능기로의 전환 반응,
d) 시아노 관능기에서 산 관능기로의 전환 반응,
e) 산 관능기의 아미드 관능기로의 전환 반응에 이어 임의의 티오아미드 관능기로의 전환 반응,
f) 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 전환 반응,
g) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,
h) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화 반응,
i) 포르밀기의 카르바모일기로의 전환 반응,
j) 카르바모일기의 니트릴기로의 전환 반응,
k) 니트릴기의 테트라졸릴기로의 전환 반응,
l) 알킬티오기 또는 아릴티오기의 대응 술폭시드 또는 술폰기로의 산화 반응,
m) 술파이드, 술폭시드 또는 술폰 관능기의 대응 술폭시민 관능기로의 전환 반응,
n) 옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환 반응,
바와 같음)로의 전환 반응,
q) 베타-케토-술폭시드 관능기의 알파-케토 티오 에스테르 관능기로의 전환 반응,
r) 카르바메이트기의 우레아로의 전환 반응, 구체적으로 술포닐카르바메이트기의 술포닐우레아로의 전환 반응,
s) 보호된 반응성 관능기에 의해 담지될 수 있는 보호기의 제거 반응,
t) 대응 염을 생성하기 위한 무기산 또는 유기산 또는 염기에 의한 염화 반응,
u) 라세미체의 분할 생성물로의 분할 반응
중 1개 이상의 반응을 임의의 순서로 행하는 공정을 포함하는
제1에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법.
식 중,
R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R1에서 정의한 바와 동일하며,
P는 질소 원자의 보호기이고,
Hal은 할로겐 원자이고,
alk는 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
R''3은 S-R' 또는 K-O-alk (여기서, K는 -C(O)- 또는 -C(O)-C(O)-기임)이고,
R''는 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R'와 동일하거나 또는 상이하고 상기 R에서 정의한 바와 동일하며,
alk'는 alk와 동일하거나 상이하며 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
R''2는 R"3와 동일하거나 또는 상이하며, 상기 정의한 S-R', S-R", K-O-alk 또는 K-O-alk'(여기서, R', R", alk, alk' 및 K는 상기에서 정의한 바와 같음)이고,
R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R4에서 정의한 바와 동일하며,
M은 수소 원자, 또는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 R'2기이고,
R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R10에서 정의한 바와 동일하며,
R'11은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R11에서 정의한 바와 동일하다.
그리하여 얻어진 상기 화학식 (I)의 생성물은 모든 가능한 라세미형, 에난티오머 이성질체형 및 디아스테레오머 이성질체형으로 존재할 수 있다.
본 발명을 실행하기 위한 바람직한 조건하에서, 상기에서 정의한 화학식(II)및 (X)의 화합물의 상기에서 정의한 화학식 (III) 및 (XI) 또는 (XIV)로의 각각의 할로겐화 반응은 당업계의 숙련가에 공지된 통상의 조건하에, 구체적으로 디클로로메탄 중 N-브로모숙신이미드 또는 아세트산 중 브롬을 사용하여 브롬화시켜 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 대응 화합물을 얻는 방법은 상기에서 정의한 화학식 (III)의 화합물을 약 -78℃에서 테트라히드로푸란 등의 용매 중 n-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물과 반응시킨 다음, 이어서 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물을 작용시키는 방법에 의해 행할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (V)의 생성물을 상기 정의한 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)과 반응시켜 상기 정의한 화학식 (VII)의 화합물을 얻는 반응은 금속화제로서 n-부틸리튬을 사용하여 동일한 방식으로 행할 수 있다.
상기 정의한 바와 같이 P에 의해 보호되는 상기 정의한 화학식 (VII)의 화합물의 아민 관능기는 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 구체적으로 P가 -CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3기를 나타내는 경우, 아세트산의 작용에 의해 또는 불소 이온의 존재하에 분리시킬 수 있다.
화학식 (VIII)의 생성물에서, Hal은 바람직하게는 브롬 원자를 나타내나, 또한 염소 또는 요오드 원자를 나타낼 수도 있다.
화학식 (VII) 또는 (IX) 또는 (XX)의 생성물 상 화학식 (VIII)의 생성물의 반응은 디메틸포름아미드 등의 용매 또는 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란,디메톡시에탄 또는 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서 환류하에 주변 온도에서, 바람직하게는 교반하에 행할 수 있으며, 이 때, 반응은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트 또는 3-급 부틸레이트 등의 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
상기 정의한 화학식 (I2)의 화합물을 얻은 반응은 화학식 (XI)의 마그네슘 화합물 유도체 상 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중의 용매 중에서 상기 정의한 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 행할 수 있다.
화학식 (XI)의 마그네슘 화합물 유도체는 상기 정의한 화학식 (XI)의 화합물 (여기서, Hal은 예를 들면 브롬 원자임)을 예를 들면 이소프로필 마그네슘 클로라이드 등의 마그네슘 화합물과 예를 들면 톨루엔 등의 용매 중에서 반응시켜 생성한다.
상기 정의한 화학식 (I2)의 생성물과 상기 정의한 화학식 (XV)의 화합물을 반응시켜 상기 정의한 화학식 (I3)의 생성물을 얻기 위한 방법은 나트륨 또는 칼륨 비카르보네이트 또는 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트의 존재하에 예를들면 아세톤 또는 테트라히드로푸란중에서 행할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (I2)의 생성물의 상기 정의한 화학식 (I4)의 생성물로의 비누화 반응은 당업계에 공지된 통상의 방식에 따라서, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 또는 카에슘 카르보네이트의 존재하에 메탄을 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 등의 용매 중에서 행 할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (I4)의 생성물의 상기 정의한 화학식 (I6)의 생성물로의 전환 반응은 예를 들면 화학식 (I4)의 생성물을 톨루엔 중 예를들면 토실산 등의 산의 존재하에 알데히드와 반응시켜 행할 수 있다.
상기 정의한 화학식 (XIV)의 생성물의 상기 정의한 화학식 (I7)의 생성물로의 전환 반응에 이어 화학식 (I8)의 생성물로의 전환 반응은 상기 정의한 화학식(V) 및 (VII)의 생성물을 얻기 위해 상기 정의한 것과 동일한 조건하에 상기 정의한 화학식(III)의 생성물로부터 행할 수 있다.
R'1, R'2, R"2, R'3, R"3및 R'4의 값에 따르면, 화학식 (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) 및 (I')의 생성물은 화학식 (I)의 생성물을 구성하거나 또는 구성하지 않을 수 있으며, 전술한 단계 a) 내지 u)의 반응 하나 이상에 의해 화학식 (I)의 생성물을 제공할 수 있거나 또는 화학식 (I)의 다른 생성물로 전환할 수 있다.
그러므로, 상기 정의한 특정 반응 화합물에 의해 행할 수 있는 각종 반응성 관능기는 필요에 따라서 보호될 수 있으며, 예를 들면, 그러한 반응성 관능기로는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있는 히드록실, 유기 카르복시 또는 아미노 및 모노알킬아미노기가 있다.
하기 반응성 관능기의 보호의 예에는 비제한적으로 하기와 같이 언급될 수 있다.
- 히드록실기는 예를 들면, 3급-부틸 등의 알킬, 트리메틸실릴, 3급-부틸 디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸에 의해 보호될 수 있고,
- 아미노기는 예를 들면, 아세틸, 트리틸, 벤질, 3급-부톡시카르보닐, 프탈이미도기 또는 펩티드 화학에서 공지된 기타의 기로 보호될 수 있고,
- 포르말기와 같은 아실기는 예를 들면 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈, 또는 디에틸티오케탈 또는 에틸렌디티오케탈 등의 환식 또는 비환식 케탈의 형태로 보호될 수 있으며,
- 상기한 바의 생성물중의 산 관능기는, 필요에 따라서, 주변 온도에서 예를 들면, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염의 존재하에 메틸렌 클로라이드 중 1급 또는 2급 아민에 의해 아미드화될 수 있고,
- 산 관능기는 예를 들면, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르와 같은 용이하게 분리가능한 에스테르에 의해 형성된 에스테르형으로 보호될 수 있다.
상기 정의한 화학식 (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) 및 (I')의 생성물은 필요에 따라서 예를 들면 이하 기재한 바와 같이 행할 수 있다.
a) 상기 정의한 생성물은 필요에 따라서, 임의의 카르복시 관능기 상에서, 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 에스테르화 반응시킬 수 있다.
b) 상기 정의한 생성물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 임의의 전환 반응은 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 구체적으로 예를 들면 메탄올 등의 알콜 매질 중 나트륨 또는 칼륨을 사용하는 알칼리성 가수분해에 의해 또는 염산 또는 황산을 사용하는 산 가수분해에 의해 행할 수 있다.
알킬티오아릴, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아실, 유리, 염화, 에스테르화 또는 아미드화 카르복시 (상기 알킬, 알킬티오 및 아릴기는 전술한 바와 같이 임의 치환되고 임의 보호됨) 중에서 선택됨]의 작용에 의해 수행할 수 있다.
상기 반응은 특히 실시 부분에서 기재한 방식으로 수행되거나 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 수행한다.
d) 상기 기재한 생성물의 임의의 시아노 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 등 비율로 존재하는 황산, 빙초산 및 물의 혼합물 중 또는 환류하 소다, 에탄올 및 물의 혼합물 중 산 매질에서 수행되는 중복 가수분해에 의해 산 관능기로 전환될 수 있다.
e) 산 관능기의 아미드 관능기로의 전환 반응은 특히 당업계의 숙련가에게 공지된통상의 조건에 따라서, 예를 들면 SOCl2의 작용에 의해 산 염화물을 먼저 형성한 다음 전술한 바와 같이 아미드화시키거나 또는 상기 산의 직접적 아미드화 반응에 의해 행할 수 있다.
특히, 하기 기
는 특히 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠 등의 용매 중에서 SOCl2의 작용에 의해 산 관능기를 산 염화물로 전환시킨 다음, 아민기
을 반응시켜 얻을 수 있다.
그리하여 얻은 아미드를 필요에 따라서 특히 톨루엔 중 라웨슨(Lawesson) 시약의 작용에 의해 티오아미드로 전환시킬 수 있다.
f) 상기 정의한 생성물의 임의의 유리 또는 에스테르화 카르복시 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 알콜 관능기로 환원될 수 있는데, 즉 임의의 에스테르화 카르복시 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서, 구체적으로 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 등의 용매 중에서 수소화리튬알루미늄에 의해 알콜 관능기로 환원될수 있다.
전술한 생성물의 임의의 유리 카르복시 관능기는 필요에 따라서 특히 수소화 붕소에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
g) 상기 정의한 바와 같은 생성물의 임의의 알콕시 관능기, 예를 들면 특히 메톡시 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서 삼불화붕소에 의해, 또는 환류 하 물 또는 트리플루오로아세트산 중에서 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 또는 브롬화수소산 또는 염산에 의해 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
h) 전술한 생성물의 임의의 알콜 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 알데히드를 얻기 위해서는 산화마그네슘의 작용에 의해 또는 산을 얻기 위해서는 존스 (Jones) 시약의 작용에 의해 산화시켜 알데히드 또는 산으로 전환시킬 수 있다.
i) j) 포르밀기의 카르바모일기로의 전환 반응 및 카르바모일기의 니트릴기로의 전환 반응은 특히 R3및 R4의 경우 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 예를 들면 케토 니트릴에 의한 경로 및 아민에 의한 치환 반응에 따라서 행할 수 있다 (Chem. Comm. 1971, p. 733 참조).
k) 전술한 생성물의 임의의 니트릴 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에, 예를 들면 하기 참조 문헌에 기재된 방법에 기재된 바와 같이 니트릴 관능기 상 금속 아지드 (예: 아지드화나트륨 또는 트리알킬주석 아지드)의 환식 부가반응에 의해 테트라졸릴로 전환시킬 수 있다 (J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. 등).
l) 상기 정의한 생성물의 임의의 알킬티오 또는 아릴티오기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서 예를 들면 주변 온도에서 메틸렌클로라이드 또는 디옥산 등의 용매 중에서 퍼아세트산 또는 메타클로로퍼벤조산 등의 과산에 의해 또는 오존, 옥손, 과요오드산나트륨에 의해 대응 술폭시드 또는 술폰 관능기로 전환될 수 있다.
술폭시드 관능기를 얻는 방법은 알킬티오 또는 아릴티오기를 함유하는 생성물과 특히 과산 등의 시약의 등몰량 혼합물에 의해 달성될 수 있다.
술폰 관능기를 얻는 방법은 알킬티오 또는 아릴티오기를 함유하는 생성물과 특히 과산 등의 과량의 시약의 혼합물에 의해 달성될 수 있다.
m) 상기 정의한 생성물의 임의의 술파이드, 술폭시드 또는 술폰 관능기는 필요에 따라서 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서 대응 술폭시민 관능기로 전환할 수 있으며, 그러한 술폭시민 관능기를 함유하는 생성물 제조에 대한 비제한적인 예를 이하 기술하고자 한다.
그러므로, N-(아릴술포닐) 술폭시민 (예를 들면, 상기 아릴기가 톨루엔기인 경우) 등의 화합물의 제조를 위해, 술폭시민은 바람직하게는 예를 들면 문헌(J.A.C.S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R 등)에 기재된 바와 같이 구리의 존재하에 대응 술폭시드, 이를 테면 -SO(CH)3상에서 파라톨루엔술포닐 니트라이드의 작용에 의해 얻을 수 있다.
기타 방법, 이를테면 문헌 [J. Org, Chem.,49, pp. 2382 (1984) AKUTASAWAK. 등) 등에서 기재한 바와 같이 상 전이 조건하에 예를들면 차아염소산나트륨 등의 산화제에 의해, 예를들면 클로라민 "T"의 작용에 의해 술파이드로부터 제조되는 N-토실술필리민을 처리하는 방법을 사용할 수도 있다.
n) 옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환 반응은 상기 정의한 조건하에서 특히 라웨슨 시약에 의해 얻을 수 있다.
매 중에서 특히 -NH2-O-R6화합물 (여기서, R6은 상기 정의한 바와 동일함) 등의 히드록실아민의 유도체와의 축합 반응에 의해 수행할 수 있다.
(식 중, R7및 R8은 상기 정의한 바와 동일함)로 표시되는 화합물 등의 히드라진 유도체와의 축합 반응에 의해 수행할 수 있다.
p) 산 관능기의 테트라졸릴카르복시 관능기로의 전환 반응은 예를 들면 상기 정의한 바와 같은 아실 관능기의 산 염화물로의 예비 전환 반응에 이어, 당업계의 숙련
-C(O)-C≡N 기를 얻는 방식으로, 얻어진 산 염화물 상 구리 시아나이드의 작용에 의해, 예를 들면 톨루엔 중 화합물 Sn(Bu)3N3의 작용에 의해 수행할 수 있다.
q) 베타 케토 술폭시드 관능기의 알파 케토 티오에스테르 관능기로의 전환 반응은 케토술폭시드의 알파 위치에서 브롬화에 의해, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중 N-브로모숙신이미드의 작용에 의해 이어서 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물 중 또는 황산 및 디옥산의 혼합물 중에서 수행되는 퓨머러 (Pummerer)반응에 의해 수행할 수 있다.
특히, 상기 단계 c) 및 q)에서 정의한 바와 같이, 하기 화학 반응식을 행할수 있다.
식 중, R'1및 R'4는 상기 정의한 바와 동일하며,
R'z및 R'2은 동일하거나 또는 상이하며, 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 알킬 또는 아릴기이다.
상기 화학 반응식의 예가 이하 제조예 4의 실시 부분에 제공되어 있다.
r) 카르바메이트의 우레아로의 전환 반응. 특히 술포닐카르바메이트의 술포닐우레아로의 전환 반응은 예를 들면 적합한 아민의 존재하에 예를 들면 톨루엔 등의 용매의 환류하에 수행할 수 있다.
s) 예를 들면 상기 정의한 바와 같은 보호기의 제거 방법은 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에서, 예를 들면 하기 산, 이를 테면 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라톨루엔 술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산 중 어느 하나의 산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해 또는 접촉 수소화에 의해 행할 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
사용 가능한 상이한 보호기의 예가 예를 들면 특허 BF 제 2,499,995호에 기재되어 있다.
t) 전술한 생성물을 필요에 따라서 예를 들면 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 무기산 또는 유기산, 또는 무기염기 또는 유기염기에 의해 비누화반응시킬 수 있다.
u) 상기 정의한 생성물의 임의의 광학 활성 형태는 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 라세미형 화합물의 분할에 의해 제조할 수 있다.
상기 정의한 반응의 예를 이하 기재하는 제조예에 제공하였다.
상기 정의한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 산 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
상기 정의한 화학식 (I)의 생성물은 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항 특성을 나타내며, 따라서 특히 안지오텐신 II의 효과, 특히 근세포 수준에서의 혈관수축 효과 및 트로픽 효과(tropic effect) 의 억제제이다.
상기 특성에 의해 치료제로서 사용가능하며, 따라서 본 발명의 목적은 의약으로서의 상기 화학식 (I)에 의해 정의되는 생성물이며, 여기서, 화학식 (I)의 생성물은 가능한 라세미체 또는 광학 활성 이성질체의 형태 뿐만 아니라 상기 화학식 (I)의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과의 부가염으로도 존재할 수 있다.
본 발명의 구체적인 목적은 의약으로서의 상기 정의한 화학식 (IA), (IB) 및 (ID)의 생성물이며, 여기서 상기 (IA), (IB) 및 (ID)의 생성물은 가능한 라세미체 또는 광학 활성 이성질체의 형태 뿐만 아니라 상기 화학식 (IA), (IB) 및 (ID)의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과의 부가염으로도 존재할 수 있다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 의약으로서의 이후 실시예에서 기재된 생성물, 구체적으로 하기 화학식 (I)의 생성물을 들 수 있다.
- 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-메틸-티오 알파-옥소-1H-이미다졸 5-아세트산,
- 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트,
- 2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) N-(1H-테트라졸-5-일) 1H-이미다졸 5-카르복사미드,
- 2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산,
- 4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필-N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복사미드, - 2-부틸 4-(메틸티오)) 알파 옥소 N-(페닐메틸) 1-((2'(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트리플루오로아세트산미드,
- 4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸 N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸-5-프로파노에이트,
- 4'-((2-부틸 5-(2-((4-플루오로페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 2-부틸 4'-((4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 카르보닐) 1H-이미다졸 1-일)메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸-5-일) 아세틸) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- 4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- (±) N-(((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-"4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H 이미다졸-1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
- (±) N-(4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) (1,1'-비페닐-2-일) 술포닐) 시클로펜탄프로판아미드, 및
제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과의 산부가염.
본 발명의 목적인 의약은 혈관운동성 및 총 혈액 용적 연관 질환을 나타내는 심혈관 질환: 심근 경색증 및 그 예후질환, 심부전증, 신부전증, 앙기나 협심증, 알도스테론과다증, 동맥 고혈압 및 그 예후 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 목적이 되는 상기 의약은 또한 녹내장, 아테롬성 동맥경화증 및 내장 경축의 치료에 사용될 수 있으며, 신경 보호 물질로서 또는 혈관형성후 협착증 재발 방지시에도 사용할 수 있다.
특히, 본 발명의 목적이 되는 의약은 심장 및 맥관 수준에서의 비대 방지 효과 및 섬유조직 형성 방지 효과를 위해 사용할 수 있다. 매우 특히, 상기 의약은 심혈관 질환, 특히 당뇨병 관련 미세순환계 질환의 치료 및 예방을 위해 사용할 수 있다.
또한 상기 의약은 위장, 산부인과 질병의 치료, 특히 자궁에 대한 이완 효과를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 의약은 또한 기억 손상 질환 및 인지 기능장해 질환 뿐만 아니라 불안증의 치료에서 사용할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의한 의약 중 하나 이상을 함유하는 제약 조성물도 포함한다.
이러한 제약 조성물은 구강, 직장 경로, 비경구 경로 또는 피부 및 점막상의 국소 투여와 같은 국소 경로로 투여될 수 있거나 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 조성물은 고상 또는 액상일 수 있고 인체용 약, 예를 들면, 보통 정제 또는 당의정, 캡슐, 과립, 좌약, 주사용 제제, 연고, 크림, 젤 및 에어로졸 제제(통상의 방법으로 제조됨)와 같은 제약 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 활분(talc), 아라비아 고무, 락토오즈, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 혼합될 수 있다.
통상의 투여량은 사용된 제품, 치료되는 환자 및 치료코자 하는 질환에 따라 변할 수 있으며, 예를 들면 성인의 경우 경구 경로로 1일에 1 내지 100 mg일 수 있다.
화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 출발 화합물 일부는 공지되어 있으며 예를 들면 유럽 특허 제 168,950호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 출발 화합물은 특히 유럽 특허 제0465368호 또는 이후 기재된 제조예 1 내지 6에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식(II), (IX) 및 (XX)의 출발 화합물 일부는 예를 들면 하기와 같이 시판되고 있다.
하기 화학식 (II)의 생성물:
- 2-페닐이미다졸
- 2-메톡시메틸이미다졸
- 2-프로필이미다졸
- 2-이소프로필이미다졸
- 2-에틸이미다졸
- 2-메틸이미다졸
하기 화학식 (IX)의 생성물:
- 4-메틸 2-페닐이미다졸
- 2,4-디메틸이미다졸
- 2-에틸 4-메틸이미다졸
시판되고 있는 화학식 (XX)의 생성물의 예가 유럽 특허 제 0465368호 또는 유럽 특허 제 0503162호에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (II), (IX) 및 (XX)의 생성물 중 특정의 것은 특히 화학식 (II) 또는 (IX)의 다른 화합물을 예를들면 상기에서 기재한 바와 같이 수행되는 단계 a) 내지 u)에 기재한 반응 중 1개 이상의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (IX) 및 (XX)의 생성물 중 특정의 것 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (II)의 생성물을 하기 화학식 (P1)의 생성물로 모노할로겐화시키고, 이 화학식 (P1)의 생성물을 당업계의 숙련가에게 공지된 할로겐 금속 반응에 따라 교환시킨 후 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서, 특히 화학식 (III)의 생성물로부터 화학식 (V)의 생성물을 얻는 상기 기재한 방법에 따라서 반응시킬 수 있다.
식 중,
R'1및 P는 상기 정의한 바와 동일하다.
동일한 방법에 의해, 화학식 (IX) 및 (XX)의 특정 생성물은 상기 정의한 화학식 (III)의 생성물로부터 얻을 수 있다. 또한, 유럽 특허 제 0465368호에 기재된 하기 화학식의 생성물을 열 비누화시킨 다음 카르복실기 제거 반응시켜 또한 상기 정의한 화학식 (IX)의 생성물을 얻을 수 있다.
상기 식 중,
R'1및 M은 상기 정의한 바와 동일하다.
상기 반응에 대한 예가 이후 기술되는 실시 부분에 제공된다.
R'1이 알킬티오기를 나타내는 화학식 (III)의 생성물은 상기에서 기재한 바와 같이 화학식 (III)의 생성물로부터 화학식 (V)의 생성물을 얻기 위해 상기에서 기술한 바와 같이 상기 정의한 화학식 (II)의 생성물로부터 또는 특히 2,4,5-트리브로모이미다졸, 4,5-디브로모 2-페닐이미다졸 등의 시판되는 생성물로부터 얻을 수 있다.
화학식 (VIII)의 출발 화합물은 시판되고 있거나 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 (IVa), (IVb), (VIa), (VIb), (VIc), (XII) 및 (XV)의 출발 생성물은 시판되고 있으며, 구체적으로 시판되고 있는 것으로는 하기를 들 수 있다.
2급-부틸 디술파이드, 에틸 디술파이드, 이소프로필 디술파이드, 메틸 디술파이드, 벤질 디술파이드, 페닐 디술파이드, 프로필 디술파이드 등의 화학식 (IVa)의 생성물,
메틸 메탄티오술포네이트 등의 화학식 (IVb)의 생성물,
메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, N-프로필 클로로포르메이트 등의 화학식 (VIa)의 생성물,
디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 등의 화학식 (VIb)의 생성물,
디-3급-부틸 옥살레이트, 디에틸 옥살레이트, 디메틸 옥살레이트 등의 화학식 (VIc)의 생성물,
에틸 티오펜 2-글리옥실레이트, 에틸 3-메틸 2-옥소부티레이트, 에틸 페닐 글리옥실레이트, 메틸 피루베이트, 메틸 벤조일포르메이트 등의 화학식 (XII)의 생성물,
메틸 이소시아네이트, 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트, 벤질 이소시아네이트, 시클로헥실 이소시아네이트, N-프로필 이소시아네이트, 알릴 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트 등의 화학식 (XV)의 생성물,
화학식 (VIII)의 특정 생성물에 대한 제조 방법은 구체적으로 유럽 특허 제 0465368호에 기재되어 있다.
화학식 (VIII)의 화합물의 제조에 대한 예가 문헌에 기재되어 있으며 구체적으로 미국 특허 제 4,880,804호 또는 예를 들면 문헌 (Chemistry and Industry, 7 September 1987, HOWARD and CLOQUHOUN pp. 612-617)에 기술되어 있다.
최종적으로, 본 발명의 목적은 신규의 공업용 생성물로서, 특히 화학식 (I)의 생성물의 제조에 필수적인 중간 생성물로서, 이를 테면 P가 CH2-O-CH2-OMe-,
(II), (III), (V), (VII)의 화합물을 제공하는 것이다.
최근에 2종의 안지오텐신 II 수용체의 서브 타입, 즉 AT1 수용체 및 AT2 수용체가 존재한다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명의 화학식 (I)의 생성물 중 특정의 생성물은 AT1 수용체에 대해서 뿐만 아니라 AT2 수용체에 대해서도 친화성을 갖는다.
그러므로, 특히 본 발명의 목적은 안지오텐신 II의 AT1 및 AT2 수용체의 이상 자극으로부터 유발된 질병의 치료 목적의 제약 조성물의 제조를 위한, 상기 정의한 화학식 (I)의 생성물의 용도를 제공하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 동맥성 고혈압, 후벽 경색증, 심부전증, 및 혈관 형성후 협착증 재발의 치료 목적의 제약 조성물의 제조를 위한 상기 정의한 화학식 (I)의 생성물의 용도를 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 신부전증의 치료 목적의 제약 조성물의 제조를 위한, 상기 정의한 화학식 (I)의 생성물의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 심혈관 질환 및 특히 당뇨병과 연관된 미세순환계 질환의 치료 목적의 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 정의한 화학식 (I)이 생성물의 용도를 제공하는 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 에틸 2-부틸 알파-히드록시 알파-메틸 1-[(2'-((((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐)4-일)메틸]4-(메틸티오)1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A: 4'-[(2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸] N-[(디메틸아미노)메틸렌] (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
a) 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸
유럽 특허 제 0465368호에 기재된 방법으로 제조한, 에틸 2-n-부틸 4-메틸티오 이미다졸 5-카르복실레이트 760 mg을 NaOH 15 cm3에 담았다. 반응 매질을 환류시키고 24 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 매질을 H2O 50 cm3로 희석하고 CH2Cl23 x 20 cm3로 추출하고 H2O 20 cm3로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 535 mg을 얻었다.
융점 = 64℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
C=0 부재
=C-NH 3452 cm-1
콘쥬게이트계 1596-1502 cm-1
b) 4'-[(2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸] N-[(디메틸아미노) 메틸렌] (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5 g을 THF 120 cm3에 용해시켰다. 그 다음, 오일 중 50% 분산도로 분산시킨 수소화나트륨 1.55 g을 얻어진 오렌지색 용액에 서서히 첨가하였다. 온도를 25℃로 상승시켰다. 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 4'-브로모메틸 N-[(디메틸아미노)메틸렌] (1,1-비페닐) 2-술폰아미드를 도입하였다. 휘발이 종결될 때까지, 즉 약 3 시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피로 분리하여 이소에테르중에 임페스팅(impasting) 시키고 여과하고 건조시켰다. 이러한 방식으로, 목적 생성물 (무색 결정체) 9.35 g을 얻었다.
융점 = 148℃
IR 스펙트럼: (CHCl3)
=C-NH- 존재하지 않음
방향족,
헤테로 방향족 성분 1593-1564-1516-1500 cm-1
단계 B: 4'-[(5-브로모 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸] N-[(디메틸아미노) 메틸렌] (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
단계 A에서 얻은 생성물 10.4 g을 CH2Cl2450 cm3에 용해시키고 N-브로모숙신이미드 3.9g을 첨가하였다.
주변 온도에서 약 15 분 동안 교반시킨 후, 물 및 염수로 세척하고 데칸데이션(decandation) 시키고 건조시키고 여과하고 용매를 진공하 50℃에서 제거하였다.
이소에테르 중에 임페스팅시킨 후, 여과하고 건조시켜 목적 생성물 (무색 결정체) 11.8 g을 얻었다.
융점 = 158℃
IR 스펙트럼: CHCl3
방향족 및
헤테로방향족 성분 1592-1568 cm-1
원소분석:
Br
이론치(%) 14.54
실측치(%) 14.4-14.7
단계 C: 에틸 2-부틸 알파-히드록시 알파-메틸 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 B에서 얻은 생성물 11.8 g을 THF 160 cm3에 용해시켰다. 그 다음, 에테르 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드 1M 용액 17.5 cm3를 첨가하되, 온도가 25℃ 이상으로 초과하지 않도록 하였다. 주변 온도에서 약 30 분 동안 교반시킨 후, 에틸 피루베이트 4 cm3를 서서히 첨가하였다. 주변 온도에서 약 1 시간 동안 교반시키고 에틸 피루베이트 1 cm3를 첨가하고 약 1 시간 동안 재교반시켰다.
반응 매질을 10% 용액 중 NH4Cl 200cm3에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 약 200 cm3가 될 때까지 농축시키고 여과하고 건조시켜 결정을 얻었다.
목적 생성물(무색 결정체) 6 g을 얻었다.
제조예 2: 에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A: 4,5-디브로모 2-메틸 1-[(2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 1H-이미다졸 생성물을 2회의 연속 반응에 의해 얻었다.
1)2-메틸 이미다졸의 보호 공정
2-메틸 이미다졸 6.8 g을 THF 250 cm3에 용해시키고 오일 중 50% 수소화나트륨 4 g 을 소량씩 첨가하였다. 반응은 발열 반응이었으며, 매질의 온도를 주변 온도에서 약 30 분 동안 유지하였다.
그 다음, SEM 클로라이드 17.5 cm3을 반응 매질에 적가하였다. 20℃에서 약 20 분 동안 교반시킨 후, 과량의 수소화나트륨에 20% H2O를 갖는 THF를 첨가시켜 가수분해시켰다.
얻어진 용액을 건조시키고 에틸 아세테이트로 용해시키고 물로 세척하였다. 수거한 유기상을 건조시켰다. 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (90-10)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 황색 오일을 얻었다.
이러한 방식으로 보호 생성물 14 g을 얻었다.
2)브롬화
상기와 같이 얻은 보호 생성물을 CH2Cl2250 cm3에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액에 N-브로모숙신이미드 25 g을 소량씩 첨가하였다.
주변 온도에서 약 30 분 동안 교반시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 충분히 세척하였다. 건조시키고 증발시킨 후, 목적 생성물 13.4g (균질의 황색 오일)을 얻었다.
단계 B: 에틸 2-메틸 1-[(2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 5-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미디졸 4-아세테이트
상기 단계 A에서 얻은 생성물 3 g을 무수 대기하에 무수 THF 20 cm3에 용해시켰다. 그 다음, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산 중 1.5 몰농도의 n-부틸 리튬 5.6 cm3에 첨가하는 데, 그 동안 온도를 -78℃로 유지시켰다. -78℃에서 약 10분 동안 교반시켰다.
그 다음, 디메틸 디술파이드 0.76 cm3를 도입한 다음, 온도를 20℃로 서서히 상승시키고 약 30 분 동안 교반시켰다.
반응 매질을 -78℃로 재냉각시키고 헥산 중 1.5 M n-부틸 리튬을 이에 첨가하였다. -78℃에서 약 10분 동안 교반시킨 후, 디에틸 옥살레이트 5.5 cm3을 단번에도입하였다. 주변 온도에서 약 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 매질을 얼음 냉각수에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 이어서 물로 세척하고 건조시켰다. 갈색 오일을 회수하여 이를 에틸 아세테이트-시클로헥산 (50-50)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물 (오일) 1.63 g을 얻었다.
단계 C: 에틸 2-메틸 5-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
단계 B에서 얻은 생성물 1.6 g을 CH2Cl230 cm3에 용해시키고 트리플루오로아세트산 10 cm3를 첨가하였다. 그 다음, 반응 매질을 약 10 시각 동안 환류시켰다. 그 다음, 용액을 건조시키고 잔사를 물에 용해시켰다. 수성 상을 중탄산나트륨을 첨가하여 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음, 목적 생성물 920 mg (황색 오일)을 얻었으며, 이 생성물을 이후 합성 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 D: 에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 C에서 얻은 생성물 880 mg을 무수 DMF 10 cm3에 용해시키고 탄산칼륨 800 mg 및 4'-브로모메틸 N-[(디메틸아미노)메틸렌] (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 2.2 g을 연속 첨가하였다. 주변 온도에서 약 4 시간 동안 교반시켰다. 그리하여 얻은 황색 현탁액을 물에 붓고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음, 건조시키고 황색 수지를 회수하고 이를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카상에서 정제하였다.
이러한 방식으로, 목적 생성물 1.17 g을 얻었다.
제조예 3: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐)4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 알파-옥소 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A: 4,5-디브로모 2-프로필 1-[(2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 1H-이미다졸
상기 공정을 제조예 2의 단계 A에서와 같이 수행하되, 단 2-메틸 1H-이미다졸을 2-프로필 1H-이미다졸로 대체시켰다.
생성물을 2회의 연속 반응에 의해 얻었다.
1)2-프로필 이미다졸의 보호 공정
2-프로필 이미다졸 30 g을 THF 500 cm3에 용해시키고 오일 중 50% 수소화나트륨 12.5g을 소량씩 첨가하였다.
그 다음, SEM 클로라이드 53 cm3을 반응 매질에 첨가하고 이어서 20% H2O를갖는 THF를 첨가시켜 가수분해시켰다.
이러한 방식으로, 보호 생성물 57.3 g을 얻었다.
2)브롬화
상기와 같이 얻은 보호 생성물을 CH2Cl2500 cm3에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 93.5 g을 첨가하여 목적 생성물 93.7 g을 얻었다.
단계 B: 에틸 2-n-프로필 1-[(2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 5-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
상기 단계 A에서 얻은 생성물 36.7 g을 무수 대기하에 THF 200 cm3중에 도입하고 헥산 중 1.5 몰농도의 n-부틸 리튬 63.7 cm3및 이어서 디메틸 디술파이드 8.62 cm3를 -78℃에서 첨가하고 반응 매질을 주변 온도로 상승시켰다. 그 다음, -78℃에서 헥산 중 1.5 M n-부틸 리튬 63.7 cm3를 첨가하고 이어서 에틸 옥살레이트 55cm3를 첨가하였다. 목적 생성물 11.75 g을 얻었다.
단계 C: 에틸 2-n-프로필 5-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 4-아세테이트
CH2Cl2200 cm3중 상기 단계 B에서 얻은 생성물 11 g, 및 트리플루오로아세트산 40 cm3를 출발 물질로 하여 제조예 2의 단계 C에서와 같이 반응을 행하였다.
목적 생성물 7.15 g을 얻었다.
단계 D: 에틸 2-n-프로필 4-(메틸티오) 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌) 아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
DMF 10 cm3중 상기 단계 C에서 얻은 생성물 7 g, 탄산칼륨 7.5 g 및 4'-(브로모메틸) N-[(디메틸아미노) 메틸렌) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 15.6 g을 출발 물질로 하여 제조에 2의 단계 D와 동일한 공정을 행하였다. 이러한 방식으로, 목적 생성물 7.83 g을 얻었다.
단계 E: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
에탄올 100 cm3및 농 염산 30 cm3중 상기 단계 D에서 얻은 생성물 7.8 g을 출발 물질로 하여 실시예 2의 단계 A에서와 동일한 공정을 행하여 목적 생성물 3.6g을 얻었다.
제조예 4: S-메틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-에탄 티오에이트
단계 A: 4'-[(2-부틸 5-((메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸] (1,1 -비페닐) 2-술폰아미드
오일 중 50% 농도의 수소화나트륨 3.36 g을 도입하여 DMSO의 음이온을 초기에 형성하였다. 펜탄으로 3회 연속 세척하여 수소화나트륨에서 오일을 제거한 다음, 건조시키고 무수 디메틸술폭시드 70 cm3를 첨가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 75℃에서 가열하였다. 그 다음, 온도를 0℃로 낮추어 DMSO의 음이온을 형성하고, 무수 THF 70 cm3및 무수 THF 70 cm3에 용해시킨, 유럽 특허 제 0,503,162호에 기재한 바와 같이 제조된, 에틸 2-부틸 1-[(2'-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트 9.5 g을첨가하였다. 그 다음, 반응 매질을 정치시켜 주변 온도로 상승시키고 약 1/2 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 H2O 400 cm3에 부었다.
2N 염산을 사용하여 용액의 pH를 2로 하고 이어서 메틸렌 클로라이드 4 x 200 cm3로 추출하고 유기상을 증류시킨 H2O 4 × 100 cm3로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
용출제로서 CH2Cl1-메탄올 (9-1)을 사용하여 실리카상에서 정제시켜 목적 생성물 7.5 g을 얻었다.
단계 B: 4'-[[5-[브로모 (메틸술피닐) 아세틸] 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸1-일] 메틸](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
상기 단계 A에서 얻은 생성물 1 g 및 K2CO3530 mg을 도입하였다. 그 다음, 무수 CH2Cl210 cm3를 첨가하고 매질의 온도를 0℃로 하고 무수 CH2Cl2최소량에 용해시킨 N-브로모숙신이미드 342 mg을 적가하였다. 그 다음, CH2Cl2100 cm3을 첨가하고 유기상을 증류슈 3 × 200 cm3및 이어서 포화 NaCl 1 × 100 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하여 농축 건조시켰다.
목적 생성물 1.09 g을 얻었다.
단계 C: S-메틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소 2-프로필 1H-이미다졸 5-에탄 티오에이트
상기 단계 B에서 얻은 생성물 6.8 g을 THF 25 cm3및 CH2Cl275 cm3의 혼합물60 cm3에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 약 5 시간 동안 환류시켰다. NaHCO3포화 용액을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 중화시키고 이어서 에틸 아세테이트 2 x 200 cm3로 추출하고 포화 염화나트륨 1 × 100 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (5-5)를 사용하여 실리카상에서 정제하였다. 이러한 방식으로 목적 생성물 2.7 g을 얻었다.
제조예 5: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
단계 A: 에틸 시아노-[(1-옥소부틸) 아미노] 아세테이트
에틸 (히드록시이미노) 시아노아세테이트 5 g, 테트라히드로푸란 40 cm3, 부티르산 무수물 11.5 cm3및 백금 ae 2.5 g을 함께 혼합하고 수소 대기하에 포화될 때 까지 교반시켰다. 여과시킨 후, 에틸 에테르 5 × 15 cm3로 세정하고 에테르를증발시키고 에센스 G 200 cm3를 소량씩 첨가하고 분리시키고 에센스 G 3 × 10 cm3로 세척하고 약 75℃에서 건조시켰다. 생성물을 약 10cm3로 농축시키고 에센스 G 50 cm3를 첨가하고 전체를 주변 온도에서 30분 동안 정치시켜 결정화시킨 다음, 분리시키고 에센스 G 3 × 3 cm3로 세척하고 약 75℃에서 건조시켰다. 생성물 5.73 g을 얻었다.
융점 = 110℃
분석을 위한 재결정화:
상기와 같이 얻은 생성물 540 mg을 환류하에 이소프로필 에테르 50 cm3에 용해시킨 다음, 여과하고 농축시키고 약 1 시간 동안 주변 온도에서 정치시키고 분리시키고 이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 440 mg을 얻었다.
융점 = 110℃
단계 B: 에틸 3-아미노 2-[(1-옥소부틸) 아미노] 3-(메틸티오) 2-프로페노에이트
트리에틸아민 1.4 ml를 에탄올 400 ml 중 상기 단계 A에서 얻은 니트릴 20 g 용액에 첨가하고 반응 매질을 약 -10℃로 냉각시키고 상기 반응 매질에 메틸메르캅탄 약 22g을 버블링시켜 도입하였다. 0℃에서 약 72 시간 동안 교반시켰다. 과량의 메탄티올을 제거하고 에탄올도 제거하고 이어서 에센스 G 중에 침지시키고 여과시키고 건조시켰다. 목적 생성물 (무색 결정체) 24.3 g을 얻었다.
융점K115= 120-124℃
단계 C: 에틸 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 90 cm3중 4-디메틸아미노피리딘 12.9 g 용액을 메틸렌 클로라이드 300 cm3중 오염화인 20.1 g에 첨가하고 약 -70℃로 냉각시켰다.
반응 매질을 -70℃에서 약 15분 동안 추가로 유지시킨 다음 메틸렌 클로라이드 120 cm3중 상기 단계 B의 생성물 12g 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 정치시켜 주변 온도로 되돌리고 교반하에 22시간 동안 유지시켰다.
반응 혼합물을 물 + 얼음 2.5 l에 부어 넣고 중탄산나트륨 약 60 g을 가하여 중화시켰다. 약 30분 동안 계속 교반한 다음, 용액 웃물을 따라내고 CH2Cl2500 cm3로 추출시키고 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 약 50 ℃에서 용매를 완전 제거하였다. 용출제로서 CH2Cl2-AcOEt(90-10) 및 이어서 CH2Cl2-AcOEt(80-20)로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 약 50 ℃에서 용매를 완전 제거하고 잔사을 에센스 G 중에서 임페스팅하고 여과 및 건조시켰다. 목적 생성물 (무색 결정체) 7.4 g을 얻었다.
융점K95= 85 ℃
단계 D: 에틸 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카복실레이트
상기 단계 C에서 얻은 생성물 8.1 g을 디메틸포름아미드 80 cm3에 용해시키고 4'-(브로모메틸) N-[(디메틸아미노)메틸렌](1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 16.1 g 및 탄산칼륨 4.9 g을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 약 24시간 동안 교반하였다. 50 ℃에서 DMF를 완전 제거하고, 물 중에 임페스팅시킨 다음, 여과하고 물로 세척한 후 약 60 ℃에서 건조시켰다.
잔사를 약 50 ℃에서 약 30분 동안 교반하에서 AcOEt 240 cm3에 임페스팅시킨 후, 헥산 160 cm3를 가한 다음, 여과시켜 건조시켰다. 목적 생성물 (무색 결정체) 14 g을 얻었다.
단계 E: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
상기 단계 D에서 얻은 생성물 11.2 g을 에탄올 200 cm3및 진한 염산 100 cm3와 혼합하였다. 반응 매질을 환류하에서 약 2시간 동안 가열하였다. 에탄올을 완전 증발시키고, 물 400 cm3를 가하여 희석시킨 다음, 교반하에서 가성 소다 알칼리액을 가하여 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고 여과시켜 약 50 ℃에서 용매를 완전 제거하였다.
용출제로서 AcOEt 60-헥산 40을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물(무색 결정체) 9.3 g을 얻었다.
융점K135= 130 내지 132℃.
제조예 6
단계 A: 2,4,5-트리브로모 1-[(2-트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 1H-이미다졸
트리브로모이미다졸 3.04 g을 무수 THF 20 cm3에 용해시켰다. 오일 중 50% 농도의 수소화나트륨 550 mg을 소량씩 첨가하였다. 주변 온도에서 20 분 후, 2-트리메틸실릴) 에톡시) 메틸 클로라이드 1.95 ml를 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 후, 반응 매질을 NH4Cl 포화 용액으로 가수분해하고 이어서 AcOE로 추출하고 건조시키고 증발 건조시켰다. 용출제로서 시클로헥산-AcOEt (9-1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (오일) 4.2 g을 얻었다.
단계 B: 2n-프로필티오 4,5-디브로모 1-[(2-트리메틸실릴)에톡시) 메틸] 1H-이미다졸
상기 단계 A에서 얻은 생성물 3.48 g을 에테르 25 cm3중에 용해시켰다. 에테르 중 EtMgBr 3M 용액 3ml를 첨가하였다. 주변 온도에서 15분 후, n-프로필 디술파이드 2.5 cm3및 이어서 무수 THF 40 cm3를 첨가하였다. 에테르를 증류 제거하고 반응 매질을 20분 동안 THF 환류하에 정치시켰다. 포화 NH4Cl로 가수분해하고 이어서 AcOEt로 추출하고 건조시키고 증발 건조시켰다.
용출제로서 시클로헥산-AcOEt (9-1)을 사용하여 크로마토그래피시켜 목적 생성물 (오일) 2.7 g을 얻었다.
단계 C: 2n-프로필티오 4-브로모 5-메틸티오 1-[(2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 1H-이미다졸
상기 단계 B에서 얻은 생성물 2.4 g을 무수 THF 25 cm3에 용해시켰다. 에테르 중 EtMgBr 3M 용액 3ml를 첨가하였다. 주변 온도에서 1 시간 후, 디메틸 디술파이드 1.08 cm3를 첨가하고 이어서 반응 매질을 주변 온도에서 1 시간 동안 정치시킨 다음, 포화 NH4Cl로 가수분해하고 이어서 AcOEt로 추출하고 건조시키고 증발 건조시켰다.
용출제로서 시클로헥산-AcOEt (9-1)을 사용하여 크로마토그래피시켜 목적 생성물 (오일) 1.83 g을 얻었다.
단계 D: 2n-프로필티오 5-메틸티오 1-[(2-트리메틸실릴) 에톡시) 메틸] 1H-이미다졸
상기 단계 C에서 얻은 생성물 7.94 g을 주변 온도에서 무수 THF 80 cm3에 용해시킨 다음, 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산 중 1.6 몰농도의 n-부틸리튬 용액 13.75 cm3에 첨가하였다. 10 분 후, 에틸 클로로포르메이트 15 cm3에 첨가한 다음, -78℃에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 물 60 cm3를 첨가하고, 반응 매질을 정치시켜 주변 온도로 되돌리고 THF를 증발시키고 32% 소다 10 cm3를 첨가하여 과량의 에틸 클로로포르메이트를 분해시킨 다음, AcOEt 3 × 200 cm3로 추출하고 물 2 x 80 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켰다.
용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (2-8)을 사용하여 크로마토그래피시켜 목적 생성물 4.34 g을 얻었다.
단계 E: 에틸 2n-프로필티오 5-메틸티오 이미다졸 4-카르복실레이트
상기 단계 D에서 얻은 생성물 4.34 g, 에탄올 400 cm3, 연무증 염산 28 cm3를 주변 온도에서 함께 혼합하였다. 반응 매질을 반응조를 사용하여 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 매질을 32% 소다 약 20 cm3를 사용하여 알칼리성으로 하고 아세트산 1 내지 2 cm3를 사용하여 pH를 약 6으로 하고 AcOEt 3 x 300 cm3로 추출하고 물 2 × 70 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켰다.용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (3-7)을 사용하여 크로마토그래피시킨 후, 에센스 G중에 임페스팅시키고 건조시켜 생성물 3.72 g을 얻었다. 이 중 200 mg을 에탄올-물 (50-50)로부터 재결정화하였다. 목적 생성물 149 mg을 얻었다.
단계 F: 에틸 1-[(2'-((((디메틸아미노) 메틸렌) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2n-프로필티오 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
상기 단계 E에서 얻은 생성물 1.04 g, DMF 10 cm3, K2CO3, 0.55 g, 4'-(브로모메틸) N-[(디메틸아미노) 메틸렌) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드 2.1 g을 주변 온도에서 함께 혼합시켰다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 다음, DMF를 증발 제거하고 잔사를 CH2Cl23 × 150 cm3에 용해시킨 다음, 물 2 x 50 cm3로, 이어서 포화 염화나트륨 용액 50 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (6-4)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨 다음, 에테르로부터 결정화하여 생성물 1.93 g을 얻었다. 이 중 100 mg을 이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. 목적 생성물 66 mg을 얻었다.
융점 : 160℃
실시예 1: 4'-((2-부틸 5-(2,4-디옥소 5-메틸 3-프로필 5-옥사졸리디닐) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
단계 A: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-부틸 알파-히드록시 알파-메틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 1에서 얻은 생성물 1.24 g과 에탄올 30 cm3및 진한 HCl 10 cm3를 함께 혼합하였다.
얻은 용액을 모두 전환될 때까지 환류하에서 약 2시간 가열하였다.
생성물을 냉각시키고, 물로 희석하고, NaOHc를 가하여 알칼리화시키고, 수성 상은 K2CO3로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 (밀짚색 수지)930mg을 얻었다.
단계 B: 4'-((2-부틸 5-(2,4-디옥소 5-메틸 3-프로필 5-옥사졸리디닐) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) (2-술폰아미드
상기 단계 A에서 얻은 생성물 300 mg을 아세톤 10 cm3에 용해시키고 K2CO3157 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 가열한 다음, 프로필 이소시아네이트 0.13 cm3도입시켰다. 약 1 시간 동안 환류시키고 프로필 이소시아네이트 0.5 cm3를 첨가하고 환류하에 약 1 시간 동안 가열하였다. K2CO3를 여과하고 용매 및 시약을 60℃에서 제거하였다. 2회 정제시켜 생성물 626 mg을 얻었다.
1) 실리카겔 상 크로마토그래피에 의한 정제
용매로서 CH2Cl260, AcOEt 40 및 CHCl3/메탄올 (95/05)를 사용하였다.
상기 방식으로, 생성물 (무색 결정체) 356 mg을 얻었다.
융점: 178 내지 180℃
2) 재결정회에 의한 정제
상기와 같이 크로마토그래피시켜 얻은 생성물 356 mg을 환류하에 이소 에테르 90 cm3및 에틸 아세테이트 10 cm3에 용해시켰다. 고온 여과시키고 약 40 cm3로 농축시킨 후, 결정화시킨 다음, 얼음 냉각시키고 여과하고 50℃에서 건조시켰다.
이러한 방식으로, 목적 생성물 (무색 결정체) 260 mg을 얻었다.
융점 : 170 내지 172℃
실시예 2: 에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸)아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
단계 A: 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-메틸 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 제조예 2에서 얻은 생성물 4.8 g을 에탄올 50 cm3및 진한 염산 30 cm3의 혼합물에 용해시켰다. 반응 매질을 약 5시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 용액을 진공하에 농축시키고 얼음 냉각수에 용해시켰다. pH가 약 8이 될 때 까지 NH4OH를 첨가하여 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출시키고 물로 세척하고 건조시키고 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
상기 방식으로 목적 생성물 2.4 g을 얻었다.
단계 B: 에틸 2-메틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세테이트
상기 단계 A에서 얻은 생성물 0.8 g을 아세톤 25 cm3에 용해시키고 탄산칼륨 465 mg을 첨가하였다. 매질을 환류시키고 벤질 이소시아네이트 0.2 cm3를 적가하는데, 이 조건하에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 증발 건조시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 인산수소나트륨을 첨가하여 산성화시키고 석출물을 분리해내고 물로 풍부히 세척하고 건조시켰다. 이소프로판올 10 cm3및 이소프로필 에테르 20 cm3의 혼합물 중에 임페스팅시켜 정제하고 분리시키고 이소프로필 에테르 2 × 25 cm3로 세척하여 목적 생성물 480 mg (황색 고상물)을 얻었다.
융점 : 130℃
실시예 3: 2-메틸 4-(메틸티오) 알파 옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 2에서 얻은 생성물 300 mg을 에탄올 15 cm3및 KOH 0.1 cm3의 혼합물에 도입시켰다. 주변 온도에서 일야 교반시켰다. 그 다음, 현탁액을 물에 부은 다음, N-염산을 첨가하여 pH를 2로 하고 최종적으로 백색 고상물을 분리시키고 물로충분히 세척하고 건조시켰다.
정제
조야 생성물을 에틸 아세테이트 20 cm3및 이어서 비등 에탄올 10 cm3에 임페스팅시켰다. 분리시키고 에탄올 10 cm3로 세척시킨 후, 목적 생성물 (백색 고상물) 85 mg을 얻었다.
실시예 4: 에틸 4-(메틸티오) 알파-옥소 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-아세테이트
제조예 3에서 얻은 생성물 3.6 g을 아세톤 50 cm3에 도입시키고 이어서 탄산칼륨 2 g을 한번에 첨가하였다.
그 다음, 매질을 환류시키고 벤질 이소시아네이트 1 cm3를 적가하고 약 2 시간 동안 환류시켰다.
얻은 황색 현탁액을 얼음 냉각시킨 물 500 cm3에 붓고 N 염산을 첨가하여 매질을 산성화시키고 분리시키고 물로 충분히 세척한 다음, 50℃에서 건조시켰다. 얻어진 조야 생성물을 이소프로필 에테르 50 cm3에 임페스팅시켜 먼저 정제하였다.
생성물 4.2 g (융점: 170℃)을 얻었다. 이 중 500 mg을 에탄올 25 cm3로부터 재결정화하였다. 분리시키고 건조시킨 후, 목적 생성물 300 mg을 얻었다.
융점 : 188℃
실시예 5: 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 알파 옥소-1H-이미다졸 5-아세트산
2N 소다 5 cm3를 에탄올 5 cm3중에 현탁시킨 실시예 4에서 얻은 생성물 300mg에 첨가하였다.
주변 온도에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 2N 염산을 첨가하여 매질을 산성화시켰다. 황색 고상물이 석출되었으며, 이를 분리시키고 물로 충분히 세척한 다음, 50℃에서 건조시켰다.
얻은 조야 생성물을 비등 에탄올 20 cm3에 용해시키고 백색 고상물을 고온분리시킨 다음, 에탄올 2 × 10 cm3로 세척하였다. 50℃에서 건조시킨 후, 목적 생성물 170 g을 얻었다.
융점 : 215℃
실시예 6: S-메틸 2-부틸 1-[(2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-에탄티오에이트
제조예 4에서 얻은 생성물 3.20 mg을 무수 아세톤 100 ml 및 K2CO31.78 g에도입하였다. 모든 반응물을 환류시키고 시클로헥실메틸 이소시아네이트 1.1 cm3를 첨가하였다. 약 1 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 주변 온도로 냉각시키고 1 1N 염산 용액을 사용하여 pH 약 4로 조정한 NH4Cl 포화 수용액(150 ml) 으로 가수분해 시켰다. CH2Cl2로 3회 추출하고 건조시키고 증발시킨 다음, 실리카 (용출제: 50 CH2Cl2/50 AcOEt) 상에서 여과하였다. 이러한 방식으로, 목적 생성물 (황색 고상물) 3.5g을 얻었다.
실시예 7: 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-메틸티오 알파 옥소-1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 6에서 얻은 생성물 2.8 g을 에탄올 100 ml에 도입하였다. 그 다음, 2N NaOH 15 ml를 주변 온도에서 첨가하였다. 그 다음, 에탄올을 증발시키고 물 50 ml를 첨가하였다. 수성상을 에테르로 3회 추출한 다음, 0℃로 냉각시키는 과정에서1N 염산으로 산성화하였다. 여과시킨 후, 건조시키고 무수 에탄올로부터 고온 재결정화하여 목적 생성물 2 g을 얻었다.
실시예 8: 4'-((2-부틸 5-((메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
오일 중 50% 농도에서 NaH 3.52 g을 도입하고 NaH를 펜탄으로 3회 연속 세척하여 NaH를 그 오일로부터 제거하고 건조시켰다. 무수 DMSO 42 cm3를 첨가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 75℃로 조정한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 무수 THF 40 cm3를 형성된 DMSO 음이온에 첨가한 다음, 무수 THF 80 cm3에 용해시킨 2-부틸 H-(메틸티오) 1-[[2'-((((프로필아미노)카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일] 메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실레이트를 적가하였다. 매질을 주변 온도로 상승시키고 약 1 시간 동안 교반하에 정치시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 증류수 400cm3에 붓고 2N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드 3 x 200 cm3로 추출하고 유기상을 NH4Cl 포화 용액 1 x 200 cm3및 증류수 2 x 200 cm3로 세척하였다.
유기상을 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고, 이소프로필 에테르 중에 임페스팅시킨 다음 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (95-5)을 사용하여 실리카상에서 정제하고 이소 에테르 중에 임페스팅시켜 목적 생성물 8.93 g(백색 분말)을 얻었다.
실시예 9: 4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
제조예 4, 단계 A에서 얻은 생성물 400 mg, K2CO3162 mg 및 무수 아세톤 10 cm3를 함께 혼합하였다. 혼합물을 아세톤으로 환류시키고 이에 벤질 이소시아네이트 0.156 ml를 적가하였다. 반응 매질을 교반하에 1 시간 동안 정치시키고 아세톤을증발 제거하고 pH가 6 내지 7이 될 때까지 잔사를 NH4Cl 중에 용해시켰다. CH2Cl23 x 50 cm3로 추출하고 추출물을 물 2 × 50 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축 건조시킨 다음, CH2Cl2중에 용해시키고 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (93-7)을 사용하여 실리카상에서 정제하였다. 목적 생성물 240 mg을 얻었다.
실시예 10: 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
단계 A: 5-메틸 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 1H-이미다졸 5-에탄티오에이트
제조예 4에서 얻은 생성물 1.4 g을 아세톤 35 cm3에 용해시킨 K2CO3560 mg에 도입하고 혼합물을 아세톤 환류시키고 이에 벤질 이소시아네이트 500 μℓ를 첨가하였다. 교반하에 약 반 시간 동안 정치시킨 후, 염화암모늄 포화 용액을 사용하여 pH 6 내지 7로 조정된 물 30 cm3에 용해시켰다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 3 x 50 cm3로 추출하고 유기상을 증류수 2 × 50 cm3로 세척한 다음, 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 에틸 에테르 중에 임페스팅시킨 후, 황색 분말 1.67 g을 얻고 이를 가열 에틸 아세테이트 50 cm3로부터 재결정화하고 여과하고 에틸 아세테이트가 소량이 될 때까지 농축시키고 주변 온도에서 결정화시켰다. 결정을 분리시키고 건조시켰다. 목적 생성물 (황색 결정체) 1.02 g을 얻었다.
융점 : 145℃
단계 B: 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1-H-이미다졸 5-아세트산
상기 단계 A에서 얻은 생성물 990 mg을 에탄올 20 cm3에 용해시키고 2N NaOH 20 cm3에 도입시켰다. 반응 매질을 교반하에 주변 온도에서 약 1/4 시간 동안 정치시킨 다음, 에탄올을 증발시키고 잔사를 증류수 50 cm3에 용해시키고 2N HCl을 사용하여 pH 6 내지 7이 될 때까지 용액을 산성화시켰다. 생성된 석출물을 분리시키고 증류수로 세척한 다음, 80℃에서 건조시키고 소량의 고온 에탄올 중에 용해시켜 정제하고 여과하고 주변 온도에서 재결정화하였다. 결정을 분리시키고 건조시켜 목적 생성물 473 mg을 얻었다.
융점 : 208℃.
실시예 11: 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 N-(페닐-메틸) 1-((2'-(((((페닐메닐)아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1-H-이미다졸 5-아세트아미드
단계 A: 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-부틸 4-(메틸티오 알파-옥소 N-(페닐메틸) 1H-이미다졸 5-아세트아미드
제조예 4에서 얻은 생성물 503 mg, 99% 이상의 벤질아민 530 μℓ 및 톨루엔 6 cm3를 함께 혼합하였다. 혼합물을 교반하에 1 시간 동안 톨루엔 환류시킨 다음, 톨루엔을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 50 cm3에 용해시키고 이 유기상을 증류수 2 x 50 cm3및 이어서 포화 NaCl 1 x 50 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트-시클로헥산 (1-1)을 사용하여 실리카상에서 정제시켜 목적 생성물 (황색 기포상 물질) 410 mg을 얻었다.
단계 B: 2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 N-(페닐메틸) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1-H-이미다졸 5-아세트아미드
단계 A에서 얻은 생성물 380 mg에 K2CO3182 mg을 도입시키고 아세톤 10 cm3에 용해시켰다. 반응 매질을 아세톤 환류시키고 99% 벤질 이소시아네이트 88 μℓ를 첨가하였다. 이를 교반하에 약 1 시간 동안 정치시켰다. 아세톤을 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 50 cm3에 용해시키고 NH4Cl 포화 용액 1 x 20 cm3및 증류수 1 × 20 cm3로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다.
시클로헥산 중에 임페스팅시킨 후, 분리시키고 건조시킨 다음, 최소량의 가열 에탄올 중에 용해시킴으로써 정제하고 여과시키고 농축시킨 다음, 주변 온도에서 결정화하여 목적 생성물 75 mg을 얻었다.
융점: 194℃
실시예 12: 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타 옥소 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1-H-이미다졸 5-프로파노에이트
단계 A: 에틸 및 칼륨 말로네이트의 제조
Strube R.E.(Organic Syntheses Coll. Vol IV. 1963, 417)에 의해 기재되고 Bram 및 M. Viekas (Bull, Soc. Chim. 1964, 945)에 의해 변형된 방법에 따라서, 에틸 말로네이트 80 g을 에탄올 100 50 ml에 용해시키고 냉각시켰다. 그 다음, 에탄올 100 200 ml 중 가성 칼륨 28 g 냉각 용액을 약 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 반응 매질을 교반하에 일야 정치시켰다.
그 다음, 석출물을 분리시키고 에테르로 세정하고 건조시켜 목적 칼륨 염 (백색 결정체) 61 g을 얻었다.
단계 B: 산 염화물의 제조
재증류시킨 염화티오닐 2.2 ml를, 무수 톨루엔 44 ml 중, 유럽 특허 제0503162호에 기술된 바와 같이 제조된 2-부틸 H-(메틸티오) 1-[[2'-(((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일]메틸] 1H-이미다졸 5-카르복실산 1.008 g 현탁액에 첨가하였다.
주변 온도에서 약 1 시간 동안 교반시킨 다음, 55℃에서 일야 교반시켰다. 그 다음, 과량의 톨루엔 및 티오닐 클로라이드를 증발 제거하고 잔사를 톨루엔 30ml에 용해시키고 재증발 (3회) 시킨 다음, 50℃에서 약 2 시간 동안 건조시켰다.
단계 C: 축합 반응
단계 A에서 얻은 목적 생성물 714 mg을 에틸 아세테이트 12 ml 중에 도입시켰다. 약 4 또는 5℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 1.062 g 및 이어서 무수 염화 마그네슘 656 mg을 첨가하였다.
그 다음, 혼합물을 35℃(± 1℃)로 점차 상승시키고 이 온도에서 교반하에 약 6 시간 동안 유지시켰다.
반응 매질을 약 2℃로 재냉각시킨 다음, 무수 THF 중 상기 단계 B에서 얻은 산 염화물을 약 25 분 동안 첨가하였다. 무수 THF 3 ml로 2회 세정한 후, 반응 매질의 온도를 주변 온도로 되돌린 다음, 일야 교반시켰다.
반응 매질을 5℃ 미만의 온도로 냉각시키고 N 염산 14 ml를 적가한 다음, 데칸데이션시키고 에틸 아세테이트로 3회 재추출하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 증발 제거하였다.
CH2Cl2- 에틸 아세테이트 (8-2) + 0.5% 메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카상에서 정제시켜 목적 생성물 757 mg을 얻었다.
융점 : 193 내지 195℃.
실시예 13: 2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) N-(1H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드
이소프로판올로부터 재결정화시킨, 유럽 특허 제 0503162호에 기재된 2-부틸 H-(메틸티오) 1-[[2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-테트라졸 5-카르복실산 900 mg을 도입하고 톨루엔 10 ml 중에 현탁시켰다. 염화티오닐 (SOCl2) 1 ml를 첨가하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 55℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 톨루엔 중에서 수회 용해시켜 SOCl2를 모두 제거하였다.
생성물을 무수 THF 3 ml 및 시판하고 있는 아미노테트라졸 수화물 510 mg을 함유하는 무수 THF 20 ml 용액 중에 현탁시키고 피리딘 210 μℓ를 첨가한 다음, 주변 온도에서 약 20 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 용액을 NH4Cl 포화 용액으로 가수분해시키고 CH2Cl2로 추출한 다음, 건조시키고 증발시키고 용출제로서 CH2Cl210% 메탄올 및 이어서 50 AcOEt/ 45 아세톤/5 CH2Cl2를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 정제하고 메탄올이 용출액의 10%가 될 때까지 메탄올을 점차 첨가하였다.
여과시키고 건조시켜 목적 생성물 (백색 고상물) 180 mg을 얻었다.
융점 : 130℃
실시예 14: 에틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-(프로필티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
단계 A: 에틸 4-(메틸티오) 1-((2'-술폰아미드 (1,1,'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-(프로필티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
제조예 6에서 얻은 생성물 5.49 g, 에탄올 100 cm3및 37% 연무 염산 50 cm3을 도입하였다. 반응 매질을 환류하에 1 시간 동안 가열하고 매질을 32% 소다로 알칼리화시키고 에탄올을 증발시키고, CH2Cl23 × 300 cm3로 추출하고, 물 2 × 30 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하였다. 용출제로서 AcOEt-시클로헥산 (3-7)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨 다음, 에테르로부터 결정화하고 분리시키고 에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 2.32 g을 얻었다.
융점 : 113℃.
단계 B: 에틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-(프로필티오) 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
상기 단계 A에서 얻은 생성물 200 mg, 아세톤 4 cm3및 K2CO3109 mg을 주변 온도에서 도입하였다. 반응 매질을 환류 가열하고 프로필 이소시아네이트 0.06 cm3를 도입한 다음, 환류하에 15 분 동안 교반시켰다. TLC 용출제 AcOEt-CH2Cl2(3-7) UV.
NH4 +Cl-포화 용액 약 5 cm3및 물 10 cm3를 첨가한 다음, CH2Cl22 x 50 cm3로 추출하고, 물 2 x 20 cm3로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시키고 에테르 약 20 cm3중에 용해시키고 고온 여과하고 농축시켜 약 3 cm3의 용적으로 만들고 주변 온도에서 결정화하고 에테르로 분리시키고 주변 온도에서 건조시켰다. 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물 107 mg을 얻었다.
융점 : 148℃.
실시예 15: 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드
단계 A: 에틸 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실레이트
무수 아세톤 25 ml에 용해시킨 제조예 5에서 얻은 생성물 2 g 및 탄산칼륨1.2 g을 도입하였다. 반응 매질을 환류시키고 벤질이소시아네이트 740 μℓ를 첨가하였다. 약 2 시간 동안 교반시킨 후, 반응 매질을 주변 온도로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 가수분해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출하였다. 건조시킨 후, 에테르로부터 재결정화하고 여과하여 목적 생성물 1.9 g을 얻었다.
단계 B: 4-(메틸티오) 1-[(2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 2-프로필 1H-이미다졸 5-카르복실산
에탄올 10 ml 및 2N 소다 10 ml에 용해시킨, 상기 단계 A에서 얻은 생성물 1.8 g을 도입시킨 다음 주변 온도에서 약 36 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 에탄올을 중발 제거하고 물 25 ml를 첨가한 후, 수성상을 에테트로 추출하고 여과하고 0℃로 얼음 냉각시키고 1N 염산을 사용하여 pH 1.5가 될 때까지 서서이 산성화 시켰다. 여과시키고 건조시켜 목적 생성물 1.4 g 을 얻었다.
단계 C: 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드
톨루엔 5 ml 및 염화티오닐 300 μℓ 중 단계 B에서 얻은 생성물 270 mg을 도입시킨 다음, 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반시킨 후 55℃에서 약 15 시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 용매를 증발 제거하고 SOCl2를 진공하에 제거하였다. 얻은 산염화물을 무수 THF 3 ml에 현탁시킨 다음, 아미노테트라졸 150 mg을 함유하는 무수 THF 10 ml 용액을 첨가하고 피리딘 150 μℓ를 첨가하였다. 주변 온도에서 약 20시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 용액을 NH4Cl 포화 수용액으로 가수분해시키고 CH3Cl2로 3회 추출하였다. 건조시키고 용매를 증발시키고 용출제로서 NH4 +ACO-0.05 M과 함께 MeOH-H2O (60-40)를 사용하여 분리용 역상 HPLC를 수행하여 출발 산의 목적 아미드를 분리시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하였다. 이러한 방식으로, 목적 생성물 70 mg을 얻었다.
융점 : 228℃.
실시예 16: 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세트아미드
실시예 6의 생성물 250 mg을 무수 에탄올 5 ml 및 암모늄 아세테이트 NH4OAc90 mg에 도입시켰다. 반응 매질을 일야 환류시키고 NH4Cl 수용액으로 가수분해시키고 ArOEt로 추출하였다.
건조시키고 증발시킨 후, AcOEt-CH2Cl2(50-50)으로 용출시킨 다음, CH2Cl2및 최소량의 이소 에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물 65 mg을 얻었다.
실시예 17: 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 알파-((2,4-디니트로페닐) 히드라조노) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 5-아세트산
무수 에탄올 10 ml 및 2,4-디니트로페닐히드라진 150 mg 중 실시예 7의 생성물 250 mg을 도입시켜 실시예 16에서 행한 바와 동일한 방법을 행하였다. 반응 매질을 교반하에 약 5 시간 동안 환류 가열시켜 목적 생성물 160 mg을 얻었다.
융점 : 254℃
실시예 18: 2-부틸 알파-((2,4-디니트로페닐) 히드라조노) 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산
실시예 10의 생성물 100 mg을 에탄올 5 ml 및 2,4-디니트로페닐히드라진 48 mg 중에 도입시켰다. 반응 매질을 교반하에 약 6 시간 동안 환류 가열시키고 냉각 시키고 여과하여 목적 생성물 50 mg을 얻었다.
융점 : 252℃
실시예 19: 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-(프로필티오) 1H-이미다졸 5-카르복실산
실시예 14의 생성물 300 mg, THF 10 cm3, 2N NaOH 2 cm3및 물 8 cm3를 주변 온도에서 도입시키고 주변 온도에서 약 24 시간 동안 교반시켰다.
THF를 증발 제거하고 물 10 cm3를 첨가하고 아세트산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 산성화하고 CH2Cl23 x 80 cm3로 추출하고 건조시키고 여과하고 증발시켰다. AcOEt 20 cm3및 메탄올 (가열상, 약 40℃) 5 cm3로부터 재결정화하고 여과하고 약 10 cm3로 농축시키고 결정화시키고 분리시키고 AcOEt 및 이어서 에테르로 세척하고 주변 온도에서 건조시켰다. 목적 생성물 183 mg을 얻었다.
융점 : 195℃
실시예 20: 4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
페닐메틸술폭시드 203 mg 및 실시예 15, 단계 A에서 얻은 에스테르 440 mg을 0℃로 냉각시키고 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드 3.6 cm3를 1분 동안 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시키고 반응 매질을 주변 온도로 되돌린 다음, 그 상태에서 15 분 동안 유지시키고 염화암모늄 포화 수용액 10 cm3를 첨가하고 pH가 2/3이 될때까지 N 염산을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2-메탄올 (90-10)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시켜 조야 생성물 356 mg을 얻고 이를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 이어서 이소프로필 에테르를 첨가하고 반응 매질을 -78℃로 냉각시키고 석출물을 가열 아세토니트릴 중에 용해시켜 결정화된 목적 생성물 250 mg을 얻었다.
실시예 15A에서 얻은 생성물 (또는 동일한 방식으로 얻은 동족 화합물) 및 적절한 시약을 출발 물질로 하여 실시예 15, 단계 B 및 C 또는 실시예에서와 같은 방법을 수행하여, 하기 생성물을 얻었다.
실시예 21: 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트
융점 = 173-175℃
rf = 0.35 (CH2Cl2-AcOEt).
실시예 22: 메틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파네이트
융점 = 170℃
rf # 0.85 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 23: 메틸 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-(메틸티오) 베타-옥소 1H-이미다졸 5-프로파노에이트.
융점 ∼ 110℃.
rf # 0.67 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 24: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-(3-페닐 1,3-디옥소프로필) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 180℃.
rf = 0.4 (CH2Cl2-MeOH 97-3).
실시예 25: 4'-((4-((디플루오로메틸) 티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 103℃.
rf = 0.25 (AcOEt-시클로헥산 8-2).
실시예 26: 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2 프로필 1H-이미다졸 5-카르복스아미드.
융점 = 112℃.
실시예 27: 2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드.
융점 ∼ 90℃.
rf = 0.45 (AcOEt).
실시예 28: 4'-((5-2-(메틸술피닐 아세틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 100℃.
rf = 0.5 (CH2Cl2-MeOH 95-5).
실시예 29: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((페닐술포닐) 아세틸) 1H-이미다졸 1-일)메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 185℃.
실시예 30: 4'-((5-(((4-메톡시페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 158℃.
실시예 31: 4'-((5-(((4-메틸페닐) 술피닐) 아세틸) 4-메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 115℃.
실시예 32: (S) 4'-((5-(((4-메틸페닐) 술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 2-프로필1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 109℃. (c = 0.5 CHCl3).
rf = 0.40 (AcOEt-헥산 80-20).
실시예 33: 4'-((5-(시아노아세틸) 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 190-193℃
rf = 0.20 (AcOEt-헥산 60-40).
실시예 34: 4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 -1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 200℃.
rf = 0.37 (CH2Cl2-AcOEt 60-40).
실시예 35: 4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-((프로필아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 159℃.
rf = 0.17 (CH2Cl2-AcOEt 80-20).
실시예 36: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 130℃.
실시예 37: 4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 116℃.
rf = 0.43 (CH2Cl2-MeOH 96-4).
실시예 38: 4'-((2-부틸 5-((1-((4-메톡시페닐) 메틸) 1H 테트라졸-5-일) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 185℃.
rf = 0.25 (CH2Cl2-MeOH 97-3).
실시예 39: 4'-((2-부틸 5-((4-메톡시페닐) (5-메틸) 2H-테트라졸-2-일) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 215℃.
rf = 0.38 (CH2Cl2-AcOEt 70-30).
실시예 40: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-(2-페닐술포닐) 아세틸) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 191℃.
rf = 0.16 (AcOEt-시클로헥산 5-5).
실시예 41: 4'-((2-부틸 5-(2-((4-플루오로페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오)1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 129℃.
rf = 0.3 (AcOEt-시클로헥산 5-5).
실시예 42: 4'-((2-부틸 4-((디플루오로메틸) 티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 95 내지 100℃.
실시예 43: 4'-((2-부틸 4-((디플루오로메틸) 티오) 5-((페닐술포닐) 아세틸) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 190℃.
실시예 44: 4'-((2-에틸 5-((메틸술포닐) 아세틸) 4-메틸티오) 1H-이미다졸 1-일)메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 180℃.
rf # 0.37 (CH2Cl2-AcOEt-MeOH 6-4-0.5).
실시예 45: 4'-((2-에틸 4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 1H-이미다졸 1-일)메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
m.p. = 228℃.
rf # 0.3 (AcOEt-헥산 80-20).
실시예 46: (±) N-(((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 106℃.
rf = 0.5 (CH2Cl2-AcOEt 6-4).
실시예 47: (±) N-(4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐-2-일) 술포닐) 시클로펜탄프로판아미드.
융점 ∼ 95℃.
rf = 0.7 (CH2Cl2-AcOEt 6-4).
실시예 48: (±) N-(((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 ∼ 90/95℃.
rf = 0.4 (CH2Cl2-AcOEt 8-2).
실시예 49: 4'-((5-아세틸 2-부틸 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
a) 에스테르의 알킬화
리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 2-프로필 동족 화합물에 대한 제조예 5에 기재한 바와 같이 제조한 에틸 1-[(2'-(아미노술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸] 4-(메틸티오) 2-부틸 1H-이미다졸 5-카르복실레이트 및 디메틸술폭시드를 출발 물질로 하여 실시예 20의 방법을 행하여, 술폭시드 유도체를 70%의 수율로 얻었다.
b) 황제거반응
전 단계에서 얻은 생성물 300 mg에 아연 220 mg 및 염화암모늄 7 cm3및 에탄올 10 cm3의 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 48 시간 동안 교반시키고 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 용매를 감압하에 증발 제거하여 아실 유도체를 80%의 수율로 얻었다.
c) 축합반응
전 단계에서 얻은 생성물을 탄산칼륨 2 당량 및 아세톤 중 시클로헥실메틸이소시아네이트 1.2 당량과 함께 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 주변 온도로 되돌리고 용매를 증발 제거하고 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 N 염산 수용액으로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 목적 생성물을 60%의 수율로 얻었다.
융점 : 166℃
적절한 아실 유도체 및 적절한 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 B 또는 실시예 49, 단계 C와 동일한 방법을 행하여, 하기 생성물을 제조하였다.
실시예 50: 2-부틸 4'-((4-메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 카르보닐) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
rf = 0.3 (CH2Cl2-MeOH 80-20).
실시예 51: N-(((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-((2-에틸티오) 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드
융점 ∼ 180℃.
실시예 52: 2-부틸 4-(메틸티오) N-펜틸 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드.
융점 = 138℃.
rf = 0.25 (AcOEt-시클로헥산 5-5).
실시예 53: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-(1-옥소 2-(페닐 술포닐) 펜틸 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 162℃.
rf = 0.34 (AcOEt-시클로헥산 5-5).
실시예 54: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1,1-디옥소테트라히드로 2-티에닐) 카르보닐) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
rf = 0.23 (CH2Cl2-AcOEt 85-15).
실시예 55: 2-에틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸)아미노) 카르보닐) 아미노)술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드.
융점 = 140℃.
rf # 0.22 (AcOEt-CH2Cl2-MeOH 6-4-0.5).
실시예 56: 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-((((페닐메톡시) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트(칼륨 염).
융점 = 130℃.
rf # 0.5 (CH2Cl2-AcOEt 60-40).
실시예 57: 에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-((((페닐메틸) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트.
융점 = 110℃.
rf # 0.38 (CH2Cl2-MeOH 98-2).
실시예 58: 4'-((2-부틸 5-(3-시클로헥실메틸 2,4-디옥소 5-(트리플루오로메틸) 5-옥사졸리디닐) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸 N-(((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
rf = 0.50 (CH2Cl2-MeOH 99-1).
실시예 59: 4'-((2-부틸 5-(2-(1,1-디메틸에틸) 4-메틸 5-옥소 1,3-디옥솔란 4-일) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸 N-(((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
rf = 0.40 (AcOEt-헥산 60-40).
적절한 에스테르를 출발 물질로 하여, 실시예 15, 단계 B와 동일한 방법을 행하여, 하기 생성물을 제조하였다.
실시예 60: 4-(부틸티오) alpha-옥소 1-((21-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필 1H-이미다졸 5-acetic acid
m.p. = 192℃.
rf = 0.36 (CH2Cl2-MeOH 80-20).
실시예 61: 1-(((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-에틸 4-(메틸티오) 알파-옥소 1H-이미다졸 5-아세트 산.
융점 = 190℃.
rf # 0.14 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
실시예 49, 단계 B에 기술된 방법을 행하여, 하기 생성물을 제조하였다.
실시예 62: 4'-((4-(메틸티오) 5-(페닐아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 140℃.
rf = 0.6 (CH2Cl2-AcOEt 60-40).
트리플루오로아세트산 중 실시예 38의 생성물을 환류하에 가열함으로써, 하기 생성물을 얻었다.
실시예 63: 4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 아세틸)1H-이미다졸1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 170℃.
rf = 0.15 (CH2Cl2-MeOH 90-10).
상기 명기한 실시 조건에 따라서 하기 생성물을 얻었다.
실시예 64: 4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐티오) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 178℃.
rf = 0.55 (CHCl3-MEOH 95-5).
실시예 65: 4'-((5-아세틸 4-(메틸티오) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1' 비페닐) 2-술폰아미드.
융점 = 200-202℃.
rf = 0.4 (CHCl3-MEOH 98-2).
실시예 66: 제약 조성물
하기 배합 처방에 따라 정제를 제조하였다.
실시예 15의 생성물 50 mg
정제용 부형제 200 mg 까지
(부형제의 예로는 락토오스, 활분, 전분, 마그네슘 스테아레이트가 있음)
약리 결과
1-안지오텐신 II의 AT 1 수용체에 대한 시험
래트의 간으로부터 취한 신선한 막표본을 사용하였다. 조직을 pH 7.4인 50mM 트리스 완충액중 폴리트론(polytron)에서 분쇄하고 pH 7.4의 트리스 완충액에 용해된 펠릿의 중간체를 사용하여 15분 동안 30,000 g으로 3회 원심분리시켰다.
최종 펠릿을 배양 완충액 (20 mM 트리스, 135 mM NaCl, 10 mM KCl, 5mM 글루코오스, 135 mM MgCl2, 0.3 mM PMSF, 0.1 mM 바시트라신, 0.1 % 리소짐) 중에서 현탁시켰다.
부분 표본 분획 1 ml를 유리관에서 분배하고125I 안지오텐신 II (25,000 DPM/관) 및 시험 생성물을 첨가하였다 (우선 생성물을 3 × 10-5M에서 3회 시험함). 시험된 생성물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능 50% 이상을 치환시킬 때, 이를 다시 농도 7의 범위에 따라 시험하여, 수용체 특이적으로 결합된 방사능에 의해 50 % 억제하는 농도를 결정하였다. 이 방법으로 50 % 억제 농도를 결정하였다.
비 특이적 결합은 유럽 특허 제 0,253,310호의 실시예 94의 생성물을 10-5M에서 3회 가함으로써 결정하였다. 25℃에서 150분 동안 배양시킨 후, 수조중에 0℃에서 5분 동안 정치시키고 진공하에서 여과하고 pH 7.4의 트리스 완충액으로 세정하고 방사능을 신틸레이션 고체의 존재하에 계수하였다.
결과를 50 % 억제 농도(IC50)로서, 즉 시험된 수용체에 고정된 특이 방사능의 50 %까지 치환하는데 필요한 시험 생성물의 농도 (nM)로서 직접 나타내었다.
결과:
2-안지오텐신 II의 AT 2 수용체에 대한 시험
토끼의 자궁으로부터 떼낸 신선한 막 표본을 사용하는데, 이는 경피 경로에 의해 투여된 에스트라디올 50 μg으로 4일 전에 예비처리한 것이다. 조직을 pH 7.4인 50 mM 트리스 완충액 중의 폴리트론 중에서 분쇄하고 pH 7.4의 트리스 완충액 중에 용해된 펠릿의 중간체를 사용하여 15분 동안 30,000 g으로 3회 원심분리시켰다.
최종 펠릿을 배양 완충액 (20 mM트리스, 135 mM NaCl, 10 mM KCl, 5 mM 글루코오스, 10 mM MgCl2· 6H2O, 0.3 mM PMSF, 0.1 mM 바시트라신, 0.1 % 리소짐, pH 7.4) 중에서 현탁시켰다.
얻은 균등질을 10 mM 디티오트레이톨의 존재하에 25℃에서 20분 동안 예비 배향시킨 다음 0 내지 4℃가 되도록 하였다.
부분 표본 분획 1 ml를 유리관에서 분배시키고125I 안지오텐신 II (25,000 DMP/관) 및 시험 생성물을 첨가하였다. 우선 생성물을 3 x 10-5M로 3회 시험하였다. 시험된 생성물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능 50% 이상을 치환시키는 경우, 이를 다시 농도 7의 범위에 따라 시험하여, 수용체에 특이적으로 결합된 방사능 50% 억제 농도를 결정하였다. 이 방법으로, 50% 억제 농도를 결정하였다.
특이 결합은 EXP 655 (Warner-Lambert사에서 제조한 PD 123-177)를 10-5M에서 3회 가함으로써 결정하였다. 25℃에서 150 분 동안 배양한 후, 수조중에 0℃에서 5분 동안 두고 진공하에서 여과하고 pH 7.4의 트리스 완충액으로 세정하고 방사능을 신틸레이션 고체의 존재하에 계수하였다.
결과는 50% 억제 농도(IC50)로서, 즉 시험된 수용체에 고정된 특이 방사능의 50 %를 치환시키는 데 필요한 시험된 생성물의 농도(nM)로서 직접 나타내었다.
결과:
3-수질 절제시킨 래트에서의 안지오텐신 II의 길항 활성에 대한 시험
수컷 스프라그 다울리종 래트 (250 내지 350 g)에게 펜토바르비탈 (60mg/kg)을 복강내 주사하여 마취시켰다. 확장기 동맥압은 래트의 좌측 경동맥으로 도입된 헤파린 카테터 (PE50)를 사용하여 기록하고 굴드(Gould) 압력 감지기를 통해 압력 처리장치에 연결시켰다.
케테터를 래트의 우측 경정맥으로 삽입하여 시험 분자를 주사하였다.
래트를 인공호흡시켰다. 미주 신경의 양측 절개를 수행하였다. 이어서 래트의 수질을 제거하였다.
충분히 안정화시킨 후, 안지오텐신 II (Hypertensin, CIBA)와 비교하여 분자의 길항작용에 대한 연구를 하기 방식으로 수행하였다.
1) 15분 간격으로 안지오텐신 II (0.75 μg/kg)를 연속적으로 3회 주사하여 재생가능하고 안정한 압력 반응을 얻도록 하였다.
2) 안지오텐신 II의 투여를 위한 주기를 15분으로 유지하면서, 안지오텐신 II 투여 5분 전에 분자 (0.01 내지 10 mg/kg)를 주사하였다.
길항질의 존재하 안지오텐신 II의 압력 효과는 단독 투여된 안지오텐신 II의 압력 효과의 백분율로서 나타내었다. 상기 방식으로 연구된 효과의 50% 억제 용량(ID50)을 측정하였다.
각 래트를 그 자체 대조군으로서 간주하였다.
결과:

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형, 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 부가염:
    상기 식 중,
    R1은 탄소수 6 이하의 알킬, 알킬티오 및 알콕시기, 및 아릴, 아릴티오, 아릴옥시, 아릴알킬기(여기서, 알킬기는 탄소수 6 이하임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 -SR이고,
    R은 할로겐; -OH기; 탄소수 6 이하의 알콕시 및 알킬티오기; -OH, 할로겐 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 비치환된 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 비치환된 a) 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기, b) 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기, 및 c) 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는
    a) -SR 기(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음), 및
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 산소 또는 황이고,
    R5는
    i) 탄소수 8 이하의 치환되거나 비치환된 시클로알킬기 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기(여기서, 알킬기는 상기 X가 산소 원자인 경우에는 치환되며, X가 산소 원자가 아닌 경우에는 치환되거나 비치환되며, 이 때 치환체는 탄소수 8 이하의 알킬티오; 유기 카르복실산의 아실; 유리 또는 염화된 카르복시; 탄소수 1 내지 6의 알킬로 에스테르화된 카르복시; 할로겐; 및 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 비치환된 아릴 및 아릴티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기임),
    (여기서, R9는 -OH; 탄소수 8 이하의 알콕시 및 알킬티오; -OH로 치환되거나 비치환된 -NH2; 및 8개 이하의 알킬 탄소 원자를 갖는 모노- 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오는 탄소수 6 이하의 시클로알킬기 또는 아릴기에 으해 치환되거나 비치환됨),
    iii) X가 산소 원자인 경우, a) 알킬술포닐, b) 아릴술포닐; c) 아실기; 또는 d) 알킬 탄소수 6 이하의 알킬, 페닐 페닐알킬 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 상이한 기[여기서, a), b), c) 및 d)는 할로겐 원자, 히드록실, 시아노, 니트로, 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨]에 의해 치환되거나 비치환된 아미노기, 및
    iiii) X가 산소인 경우, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 및 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 비치환된 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 비치환되 메트캅토기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는
    a) 알킬, -CN, -NO2, 알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 질소 원자 하나 또는 둘 모두가 치환되거나 비치환된 구아니디노술포닐기,
    -SO2NHCOR14, SO2-NHCO2R14, -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2(CH2-CH2)2D(여기서, D는 산소 또는 황임), -SO2NHCO2R14, -SO2-NH-CS-R14, 및 -SO2-NH-CS-NH-R14으로 이루어진 군으로부터 선택된 기, 및
    c) -SO2-W-R14의 기[여기서, W는 -NR15-, -NH-CO-, -NH-COO, -N=CH-N-R15및 -NH-CO-NR15-의 기로부터 선택되고, R14및 R15는 각각 수소, 탄소수 8 이하의 알킬 또는 알케닐기, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬기, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때, 수소를 제외하고는 모두 할로겐, -OH, -NO2, -CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, -NH2, 모노- 및 디알킬아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 할로알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 할로알콕시, 카르바모일, 유기 카르복실산의 아실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴(이 아릴기는 할로겐 또는 탄수수 1 내지 4의 알콕시기에 의해 치환되거나 비치환됨), 및 페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨]
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    모든 알킬은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 원소가 끼어있거나 끼어 있지 않고, 모든 황 원자들은 산화되지 않거나 산화되어 술폰 또는 술폭시드를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)에 대응하는 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형, 무기 또는 유기산과의 그의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 그의 부가염:
    상기식 중,
    R1A는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
    R2A는 탄소수 1 내지 8의 알킬티오기이고,
    R3A는
    a) -SRA의 기, 및
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    RA는 탄소수 8 이하의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 및 페닐(이들 모두는 1 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    XA는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5A는
    i) 탄소수 8 이하의 알킬티오, 유기 카르복실산의 아실, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시기, 할로겐, 페닐 및 페닐티오기 (이 페닐 및 페닐티오기는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 비치환된 탄소수 8이하의 알킬,
    (여기서, Y3는 히드록실기, 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 알킬티오기임),
    iii) XA가 산소인 경우, 1 이상의 페닐 또는 시클로헥실기로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 이하의 알킬기 1 개 또는 2개에 의해 치환되거나 비치환된 아미노기.
    iiii) XA가 산소인 경우, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환되거나 비치환된 페닐기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4A는 -SO2-WA-R16A[여기서, WA는 -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R17A및-NH-CO-NH-기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R16A및 R17A는 각각 탄소수 4 이하의 알킬 및 알케닐기, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -NH2, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 모노- 및 디알킬아미노, 유리, 염화 또는 에스테르화 카르복시, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 페닐(이 페닐기는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기에 의해 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨]를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)에 대응하는 화학식 (I) 및 (IA)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형, 무기 또는 유기산과의 그의 부가염, 또는 무기 또는 유기 염기와의 그의 부가염:
    상기 식 중,
    R1B는 탄소수 4 이하의 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
    R2B는 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기이고,
    R3B는
    a) 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 및
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5B는
    i) -CHY1Y2의 기 [여기서, Y1은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 페닐, 벤질 및 페네틸기(여기서, 알킬기, 페닐, 벤질 및 페네틸기 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 및 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y2는 유리, 염화, 아미드화 또는 에스테르화 카르복시기, 및 탄소수 6 이하의 아실, 알킬티오, 알킬술폰 및 알킬술폭시드기, 페닐티오, 페닐술폰 및 페닐술폭시드기 (이들 모두는 1이상의 카르복시기로 치환되거나 비치환되고, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 및 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 알킬 및 알목시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    (여기서, Y3는 염화되거나 염화되지 않은 -OH기, 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시 및 알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    iii) 1이상의 페닐 또는 시클로헥실기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기 1개 또는 2개에 의해 치환되거나 비치환된 아미노기, 및
    iiii) 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환되거나 비치환된 페닐기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    (여기서, n3은 0 내지 3의 정수이고, V는 -NH-, -O- 또는 단일 결합을 나타내며, V1및 V2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소, 할로겐, 및 알콕시기를 나타내고, V4는 수소, 및 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타냄)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알킬티오기를 나타내고,
    R2는 메틸티오기를 나타내고,
    XD는 산소 또는
    (여기서, D1및 D2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 할로겐 또는 니트로기를 나타냄)을 나타내고,
    R5D는
    i) -CHY1Y2기 (여기서, Y1은 수소 또는 할로겐이고, Y2는 유리, 염화, 아미드화 또는 에스테르화 카르복시기, 탄소수 6 이하의 알킬티오, 알킬술폰 및 알킬술폭시드기, 페닐티오, 페닐술폰 및 페닐술폭시드기로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (여기서, Y3는 염화되거나 염화되지 않은 히드록실기, 및 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 알킬티오기임),
    iii) XD가 산소인 경우, 아미노기, 또는 1 이상의 페닐 또는 시클로헥실기에의해 치환되거나 비치환된 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디알킬아미노기
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐)(1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-메틸-티오 알파-옥소-1H-이미다졸 5-아세트산,
    에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트,
    2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) N-(1H-테트라졸-5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드,
    2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산,
    4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필-N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드,
    2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 N-(페닐메틸) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트아미드,
    4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일)메틸 N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸-5-프로파노에이트,
    4'-((2-부틸 5-(2-((4-플루오로페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    2-부틸 4'-((4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 카르보닐) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸-5-일) 아세틸) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    (±) N-(((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-"4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H 이미다졸-1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    (±) N-(4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸1-일) 메틸) (1,1'-비페닐-2-일) 술포닐) 시클로펜탄프로판아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻고,
    이 화합물을 할로겐 원자 중 하나 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음, 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻고,
    이 화학식 (V)의 화합물을 할로겐 원자 중 하나 상에서 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음, 하기 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 얻고,
    이 화학식 (VII)의 화합물로부터 질소 원자 보호기인 P에 의해 차단되는 아민 관능기를 방출시킨 다음, 이를 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I1)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'는 제1항에서 R에 대해 정의한 바와 같고,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    P는 질소 원자의 보호기이고,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    alk는 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R"3은 S-R' 또는 K-O-alk(여기서, K는 -C(O)- 또는 -C(O)-C(O)-기임)이고,
    R"는 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R'와 동일하거나 또는 상이하고 상기 R에서 정의한 바와 동일하며,
    alk'는 alk와 동일하거나 상이하며 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R"2는 R''3와 동일하거나 또는 상이하며, 상기 정의한 S-R', S-R", K-O-alk 또는 K-O-alk'(여기서, R', R", alk, alk' 및 K는 상기 정의한 바와 같음)이다.
  7. P가 -CH2-O-CH2-OMe, -CH2-O-(CH2)2-Si(CH)3, -CH2-O-CH3,
    (II), (III), (V) 및 (VII)의 화합물.
  8. 활성 성분으로서 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물을 포함하는, 안지오텐신 II의 AT1및 AT2수용체의 이상 자극에서 기인하는 질병으로서, 심혈관 질환, 당뇨병 관련 미세순환계 질환, 심근 경색증 및 그 예후 질환, 후벽 경색증, 심부전증, 신부전증, 앙기나 협심증, 알도스테론과다증, 동맥 고혈압 및 그 예후 질환, 녹내장, 아테롬성 동맥경화증 또는 내장 경축의 치료용, 또는 신경 보호 물질으로서 또는 혈관형성후 협착증 재발 방지용, 또는 위장 질병 또는 산부인과 질병의 치료용, 또는 기억 손상 질환, 인지 기능 장해 질환 또는 불안증의 치료용 제약 조성물.
  9. 활성 성분으로서 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물을 포함하는, 동맥성 고혈압, 후벽경색증, 심부전증, 및 혈관 형성후 협착증 재발의 치료 목적의 제약 조성물.
  10. 활성 성분으로서 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물을 포함하는, 신부전증의 치료 목적의 제약 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물을 포함하는, 심혈관 질환 및 특히 당뇨병과 연관된 미세순환계 질환의 치료 및 예방 목적의 제약 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 생성물이 2-부틸 1-((2'-(((((시클로헥실메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 4-메틸-티오 알파-옥소-1H-이미다졸 5-아세트산,
    에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소-1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐)아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-프로파노에이트,
    2-부틸 4-(메틸티오) 1-((2'-(((((프로필아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) N-(1H-테트라졸-5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드,
    2-부틸 4-(메틸티오) 알파-옥소-1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트산,
    4'-((2-부틸 5-(2-(메틸술피닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4-(메틸티오) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 2-프로필-N-(2H-테트라졸 5-일) 1H-이미다졸 5-카르복스아미드,
    2-부틸 4-(메틸티오) 알파 옥소 N-(페닐메틸) 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸 5-아세트아미드,
    4'-((4-(메틸티오) 5-(2-(페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일)메틸 N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    에틸 2-부틸 4-(메틸티오) 베타-옥소 1-((2'-(((((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) 아미노) 술포닐) (1,1'-비페닐) 4-일) 메틸) 1H-이미다졸-5-프로파노에이트,
    4'-((2-부틸 5-(2-((4-플루오로페닐) 술포닐) 아세틸) 4-(메틸티오) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    2-부틸 4'-((4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸 5-일) 카르보닐) 1H-이미다졸 1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4'-((2-부틸 4-(메틸티오) 5-((1H-테트라졸-5-일) 아세틸) 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((페닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸-1-일) 메틸) N-(((2-티에닐메틸) 아미노) 카르보닐) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    (±) N-(((시클로펜틸메틸) 아미노) 카르보닐) 4'-"4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H 이미다졸-1-일) 메틸) (1,1'-비페닐) 2-술폰아미드,
    (±) N-(4'-((4-(메틸티오) 5-((페닐술피닐) 아세틸) 2-프로필 1H-이미다졸 1-일) 메틸) (1,1'-비페닐-2-일) 술포닐) 시클로펜탄프로판아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  13. 하기 화학식 (IX)의 화합물을 하기 정의한 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X)의 생성물을 얻고,
    이 화합물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (XI)의 생성물을 얻고,
    이 화합물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음, 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I2)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    P는 질소 원자의 보호기이고,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    M은 수소 원자, 또는 R'2기이고,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R10에서 정의한 바와 동일하며,
    R'11은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R11에서 정의한 바와 동일하다.
  14. 화학식 (I2)의 생성물을 하기 화학식 (XV)의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 (I3)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R10에서 정의한 바와 동일하며,
    R'11은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R11에서 정의한 바와 동일하다.
  15. 화학식 (I2)의 생성물을 비누화 반응시켜 하기 화학식 (I4)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R10에서 정의한 바와 동일하며,
    R'11은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R11에서 정의한 바와 동일하다.
  16. 화학식 (I4)의 생성물은 COCl2와 반응시켜 하기 화학식 (I5)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R10에서 정의한 바와 동일하다.
  17. 화학식 (I4)의 생성물을 화학식 R-CHO의 알데히드(예를 들면, Cl3C-CHO (CH3)3CCHO) 또는 PhCHO와 반응시켜 하기 화학식 (I6)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    R'10은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R10에서 정의한 바와 동일하다.
  18. M이 수소 원자를 나타내는 경우, 하기 화학식 (X)의 생성물을 할로겐화시켜 하기 화학식 (XIV)의 생성물을 얻고, 이 생성물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) 또는 (IVe)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I7)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'는 제1항에서 R에 대해 정의한 바와 같고,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    R'2, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    alk는 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R"3은 S-R' 또는 K-O-alk(여기서, K는 -C(O)- 또는 -C(O)-C(O)-기임)이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R4에서 정의한 바와 동일하다.
  19. 화학식 (I7)의 생성물을 할로겐-금속 교환 반응시킨 다음 하기 정의한 화학식 (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) 또는 (IV'e)의 화합물과 작용시켜 하기 화학식 (I8)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법:
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제 1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    R"3은 S-R' 또는 K-O-alk(여기서, K는 -C(O)- 또는 -C(O)-C(O)-기임)이고,
    alk는 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R'는 제1항에서 R에 대해 정의한 바와 같고,
    R"는 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 상기 R'와 동일하거나 또는 상이하고 상기 R에서 정의한 바와 동일하며,
    alk는 alk와 동일하거나 상이하며 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R''2는 R''3와 동일하거나 또는 상이하며, 상기 정의한 S-R', S-R", K-O-alk 또는 K-O-alk'(여기서, R', R", alk, alk' 및 K는 상기에서 정의한 바와 같음)이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하다.
  20. 하기 화학식 (XX)의 화합물을 하기 정의한 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (I')의 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법.
    식 중,
    R'1은, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1항의 R1에서 정의한 바와 동일하며,
    Hal은 할로겐 원자이고,
    alk는 탄소수 4 이하의 알킬기이고,
    R'4은 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것으로서 제1 항의 R4에서 정의한 바와 동일하며,
    R'2는 상기 R2에서 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이고,
    R'3은 제1항에서 R3에 대해 정의한 바와 동일하며, 임의의 반응성 관능기가 보호기에 의해 임의로 보호되는 것이다.
  21. 제6항, 및 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
    b) 에스테르 관능기에서 산 관능기로의 비누화 반응,
    c) 에스테르 관능기의 아실 관능기로의 전환 반응,
    d) 시아노 관능기에서 산 관능기로의 전환 반응,
    e) 산 관능기의 아미드 관능기로의 전환 반응에 이어 임의의 티오아미드 관능기로의 전환 반응,
    f) 카르복시 관능기의 알콜 관능기로의 전환 반응,
    g) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,
    h) 알콜 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화 반응,
    j) 포르밀기의 카르바모일기로의 전환 반응,
    j) 카르바모일기의 니트릴기로의 전환 반응,
    k) 니트릴기의 테트라졸릴기로의 전환 반응,
    l) 알킬티오기 또는 아릴티오기의 대응 술폭시드 또는 술폰기로의 산화 반응,
    m) 술파이드, 술폭시드 또는 술폰 관능기의 대응 술폭시민 관능기로의 전환반응,
    n) 옥소 관능기의 티옥소 관능기로의 전환 반응,
    정의한 바와 같음)로의 전환 반응,
    q) 베타-케토-술폭시드 관능기의 알파-케토 티오 에스테르 관능기로의 전환반응,
    r) 카르바메이트기의 우레아로의 전환 반응, 구체적으로 술포닐카르바메이트 기의 술포닐우레아로의 전환 반응,
    s) 보호된 반응성 관능기에 의해 담지될 수 있는 보호기의 제거 반응,
    t) 대응 염을 생성하기 위한 무기산 또는 유기산 또는 염기에 의한 염화 반응,
    u) 라세미체의 분할 생성물로의 분할 반응
    중 1개 이상의 반응을 임의의 순서로 행하는 공정을 더 포함하는,
    제1항에서 정의한 화학식 (I)의 생성물, 그의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형의 제조 방법.
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