PT92577B - Processo para a preparacao de agentes anti-tumor a base de derivados da quinozalina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes anti-tumor a base de derivados da quinozalina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Esta invenção refere-se a novos agentes anti-tumor e mais particularmente a derivados da quinazolina, ou aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade anti-tumor. A invenção inclui novos derivados da quinazolina e processos para a sua preparação, e novas composições farmacêuticas contendo os referidos derivados da
quinazolina na preparação de novos medicamentos para utilização na produção de um efeito anti-tumor num animal de sangue quente ι
como por exemplo o homem.
Um grupo de agentes anti-tumor compreende os anti-metabólitos, como por exemplo aminopterina e metotrexato, que são inibidores das enzimas que utilizam os derivados do ácido fólico. Um novo composto desta invenção que revelou considerável interesse nos ensaios clínicos é conhecido comy CB3717 e é descrito e reivindicado na Especificação da Patente do Reino Unido NQ 206563B. Apesar da sua prometedora actividade contra o cancro da mama, ovário e fígado, o CB3717 apresenta contudo sin tomas de toxicidade no homem, particularmente em relação ao fígado e rim [Calvert, Alison, Harland, Robinso, Jackmah, Jones, Newell, Siddik, Whiltshaw, McElwain, Smith and Harrap, J. Clin. Oncol., 1986-£, 1245; Cantwel, Earshaw e Harris, Câncer Treatment Reports, 1986, 70, 1335; Bassendine, Curtin, Loose, Harris e James, J. Hepatoi. , 1987, _4, 39; Vest, Borl e Hasen, Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1988, 24, 201; Cantwell, Macaulay, Harris, Kaye, Smith, Milsted e Calvert, Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1988, 24 , 733; Sessa, Zucchetti, Ginier, Willems, D'Incalci e Cavalli, Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1988 , 24, 769].
Pensa-se que os compostos do tipo do CB3717 actuam como agentes anti-tumor por inibição da enzima timidilato sintase, enzima que catalisa a metilação do monofosfato de desoxiuridina para produzir monofosfato de timidina que é neces sário para a síntese do ADN. A actividade do CB3717 pode ser determinada in vitro medindo o seu efeito inibidor nessa enzima e em culturas de células pelo seu efeito inibidor nas linhagens de células como por exemplo as linhagens de células da leucemia do rato L1210 e L5178Y TK-/- e linhagem de células do cancro da mama MCF-7.
Pode portanto determinar-se a actividade anti-tumor de outros compostos do tipo do CB3717 e comparar-se com a do CB3717, pela sua actividade contra, por exemplo, a mesma enzima e a mesma linhagem de células cancerígenas.
pedido de Patente Europeia NQ 0316657 (publicado em 24 de Maio de 1989) refere uma série da quinazolina que não possuem o resíduo de aminoácido dos compostos do tipo do CB3717. Refere-se que os compostos possuem actividade inibidora contra a timidilato sintase. Entre os compostos referidos encontram-se os derivados de quinazolina em que o resíduo do aminoácido dos compostos do tipo do CB3717 é substituído por um resíduo derivado de 5-aminotetrazole.
Descobriu-se agora que os derivados de quinazo lina da presente invenção possuem actividade do tipo do CB3717.
Os anti-metabólitos, como por exemplo aminopte rina e metotrexato, que são inibidores das enzimas que utilizam derivados do ácido fólico, também apresentaram resultados promissores no tratamento de várias doenças alérgicas como por exem pio rinite, dematite atópica e psoríase. Os derivados da quinazolina da presente invenção, sendo metabólitos do tipo do CB3717, têm assim valor como agentes terapêuticos no tratamento de por exemplo, condições alérgicas como por exemplo psoríase.
Proporciona-se, de acordo com a invenção, uma quinazolina com a fórmula I
CH2—N—Ar-L - Y (I) em que R^ é hidrogénio ou amino, ou alquilo ou alcoxi cada com até 6 átomos de carbono; ou R^ é alquilo com até 3 átomos de car bono que contém um substituinte hidroxi, ou que contém 1, 2 ou 3 substituintes flúor; ou R^ é hidroxialcoxi com até 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi com até 6 átomos de carbono; o anel de quinazolina pode não conter substituintes adicionais ou pode conter um substituinte adicional escolhido de entre halogéneo e alquilo e alcoxi cada com até 3 átomos de carbono; R^ é hidrogé
nio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, halogenoalqui lo ou cianoalquilo cada um com até 6 átomos de carbono; Ar é fe nileno ou heterocicleno que pode ser não substituído ou pode conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino e nitro, e de alquilo, alcoxi e halogenoalquilo cada um com até 3 átomos de carbono; L é um grupo com fórmula -CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR3-, -NR3.CO-, -CH=CH-, -CH 0-,
-OCH2-, -CH2S-, -SCH -, -CO.CH -CH2.CO- ou -C0.0-, em que
Ry3 é alquilo com até 6 átomos de carbono; e Y é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado; ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y-1 em que A é alcileno, cicloalcileno ou alcinileno cada um com até 6 átomos de carbono, e Y3 é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado; um grupo alcileno constituinte em A pode ser substituído por um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino ou um grupo alquilimino com até 6 átomos de carbono; e em que cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados podem ser não substituídos ou podem conter até três substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, carboxi e halogéneo, de alquilo, alquilamino, dialquilamino, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alcoxicarboni lo, alcanoiloxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfo nilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquil, aminoalquil, alquilamimoalquil, dialquilaminoalquil, carboxialquil, alcoxicarbinilalquil, carbamoilalquil, N-alquilcarbamoilalquil e N,N-dialquilcarbamoilalquil cada um com até 6 átomos de carbono e de entre fenilo, piridilo e fenilalquilo com até 10 átomos de carbono, e em que cada um dos referidos dos grupos fenilo ou fenii alquilo pode conter um substituinte escolhido de entre halogéneo e nitro, e de entre alquilo e elcoxi cada um com até 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que quando R3 for hidrogénio ou amino, ou alquilo com até 6 átomos de carbono, e L for um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não seja tetrazolilo.
As fórmulas químicas aqui referidas por números romanos são apresentadas por conveniência numa folha separa da. Nesta especificação o termo alquilo inclui os grupos alquilo de cadeia linear e ramificada mas as referências a grupos individuais como propilo são apenas específicos para a versão de cadeia linear. Aplica-se uma convenção análoga a outros termos genéricos. 5
Deve notar-se que uma quinazolina da invenção pode possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos quando Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é um grupo alcileno de cadeia ramificada, e ele pode portanto existir nas formas ra cémicas e opticamente activas. Deve ter-se em atenção que esta invenção engloba uma forma racémica da quinazolina e qualquer sua forma opticamente activa que possua actividade anti-tumor, sendo um assunto de conhecimento geral a forma como um composto racémico pode ser separado nas suas formas opticamente acti vas.
Deve também notar-se que uma quinazolina da invenção com a fórmula I em que L é um grupo com a fórmula -CH=CH- pode existir em dois isõmeros geométricos. Deve ter-se em atenção que esta invenção engloba qualquer isómero geométrico que possua actividade anti-tumor, sendo um assunto de conhecimento geral a forma como os isõmeros geométricos podem ser se parados.
Na presente invenção deve ter-se em atenção que uma quinazolina com a fórmula I pode apresentar o fenómeno de tautomerismo e que as representações das fórmulas dentro des ta especificação podem representar apenas uma das possíveis for mas tautoméricas. Deve ter-se em atenção que a invenção inclui qualquer forma tautomérica que possua actividade anti-tumor e não deve ser limitada apenas a qualquer forma tautomérica utili zada dentro dos desenhos das fórmulas.
Deve também entender-se que certas quinazolinas com a fórmula I podem existir em formas solvatadas e não
- 5 solvatadas como por exemplo hidratadas. Deve ter-se em atenção que a invenção inclui todas essas formas solvatadas que possuam actividade anti-tumor.
Os valores adequados para os radicais genéricos aqui referidos incluem os a seguir estabelecidos.
3
Um valor adequado para R , R ou R quando este é alquilo com até 6 átomos de carbono, ou para um substituin te alquilo com até 6 átomos de carbono que pode estar presente como um substituinte ou um grupo arilo ou heteroarilo, ou um seu derivado de hidrogenado é, por exemplo, metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo ou isohexilo.
Um valor adequado para um substituinte alquilo com até 3 átomos de carbono que pode estar presente como um substituinte adicional no anel da quinazolina, como um substituinte em Ar, ou como um substituinte num grupo fenilo é, por exemplo metilo, etilo, propilo ou isopropilo.
Um valor adequado para R quando este e alceni lo é, por exemplo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo ou 2-metilprop-2-enilo; e quando este é alcinilo é, por exemplo prop-2-inilo, but-2-inilo ou but-3-inilo.
Um valor adequado para R^ quando este é alcoxi com até 6 átomos de carbono, ou para um substituinte alcoxi com até 6 átomos de carbono que pode estar presente como um substituinte num grupo arilo ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi ou hexiloxi.
Um valor adequado para um substituinte alcoxi com até 3 átomos de carbono que pode estar presente como um sub stituinte adicional no anel de quinazolina, como substituinte em Ar, ou como substituinte num grupo fenilo é, por exemplo, me
toxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi.
Um valor adequado para um substituinte alquil tio com até 6 átomos de carbono que pode estar presente como um substituinte num grupo arilo ou heteroarilo, ou um seu deri vado hidrogenado é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio ou hexiltio.
Um valor adequado para um substituinte halogéneo que pode estar presente como um substituinte adicional no anel de quinazolina, como um substituinte em Ar, como um substituinte num grupo arilo ou heteroarilo, ou um seu derivado hi drogenado, ou um substituinte num grupo fenilo ê, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um valor adequado para R^ quando este é alqui lo substituido é, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo,
2- hidroxietilo ou 3-hidroxipropilo.
Um valor adequado para quando este é alcoxi substituido é, por exemplo, 2-hidroxietoxi, 2-mrtoxietoxi,
3- metoxipropoxi ou 2-etoxietoxi.
Um valor adequado para R quando este e hidroxialquilo, halogenoalquilo e cianoalquilo é por exemplo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, cianometilo, 2-cianoetilo ou 3-cianopropilo.
Um valor adequado para Ar quando este é fenileno é, por exemplo, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.
Um valor adequado para Ar quando este é heterocicleno é, por exemplo, um dirradical heterocicleno aromático com 5 ou 6 membros (isto é, completamente não saturado) que contém até 3 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em
oxigénio, azoto e enxofre, por exemplo tienilano, piridileno, piridinileno, tiazolileno, oxazolileno ou tiadiazolileno.
Um substituinte de halogenoalquilo adequado em Ar é, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo ou trifluorome tilo.
Um valor adequado para Y ou Y3 quando este é arilo ou um seu derivado hidrogenado é, por exemplo, fenilo, ciclohexenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo ou indanilo, que pode estar ligado através de qualquer posição disponível e que pode conter 1 ou 2 substituintes.
Um valor adequado para Y ou Y3 quando este é heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado é, por exemplo, um radical heterociclico com 5 ou 6 membros que contêm até 4 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, azoto e enxofre, cujo radical heterociclilo é um anel singular ou é fun dido para um anel benzo, por exemplo furilo,benzofurilo, tetrahidrofuranilo, cromanilo, tienilo, piridilo,N-oxidopiridilo, piperidinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pir rolilo, pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iso tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo ou azepanilo, que pode es tar ligado através de qualquer posição disponível incluindo atra vés de qualquer átomo de azoto disponível e que pode conter até 3 substituintes incluindo um substituinte em qualquer átomo de azoto.
Os valores particulares para Y e Y3 quando este é heteroarilo, ou um seu derivado hidrogenado que contém até 3 substituintes oxo inclui por exemplo, 1,2-di-hidro-2-2-oxoqui nolinilo (especialmente 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-3-ilo e 1,2-dihidro-2-oxoquinolin-6-ilo), 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo (especialmente 3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-5-ilo, 3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilo, 3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-ilo e
3.4- dihidro-4-oxoquinazolin-8-il), 1,2-dihidro-2-oxopridil (es pecialmente 1,2-dihidro-2-oxopirid-3-il e 1,2-dihidro-2-oxopirid-6-il), 3,4-dihidro-4-oxoporimidinil (especialmente 3,4-dihidro-4-oxopirimidin-2-il e 3,4-dihidro-4-oxopirimidin-5-il),
1.2.3.4- tetrahidro-2,4-dioxopirimidinil (especialmente 1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxopirimidin-4-il e 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidin-5-il), 2,5-dioxopirrolodinil (especialmente 2,5-dioxopirrolidin-3-il), 2-oxopiperidinil (especialmente 2-oxopi peridin-l-il), 2,6-dioxopiperidinilo (especialmente 2,6-dioxopiperidin-3-il) e 2-oxoazepanilo (especialmente hexahidro-2-oxo piperidin-3-il) e 2-oxoazepanilo (especialmente hexahidro-2-oxo azepin-l-ilo).
Um valor adequado para A quando este é alcile no é, por exemplo metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, isopropilideno, butilideno isobutilide no, 1-etiletileno, 1-propiletileno, 1-isopropiletileno, tetrametileno ou pentametileno; quando este é alcenileno é, por exem pio, 1-propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butinileno ou 3-butilnileno; e quando este é alcinileno é, por exemplo, 2-propinileno, 2-butinileno ou 3-butinileno.
Um valor adequado para A quando este é cicloal cenilo é, por exemplo, ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno,
1,3-ciclopentileno, ciclohexilideno, 1,2-ciclohexileno ou 1,4-ciclohexileno.
Um valor adequado para um substituinte que po de estar presente num grupo arilo ou heteroarilo, ou um seu de rivado hidrogenado, quando este é alquilamino, halogenoalquilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino, N-meti1-N-isopropilamino, N-etil-N-isopropilamino, di-isopropilamino, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, pentafluoroeti lo, heptafluoropropilo, clorometilo, diclorometilo, metilsulfi9 nilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo ou butilsulfonilo.
Um valor adequado para um grupo alquilimino que pode substituir um grupo metileno constituinte em A é, por exemplo, metilimino, etilimino, propilimino ou ísopropilimino.
Os valores adequados para os substituintes que podem estar presentes num grupo arilo ou heteroarilo ou num seu derivado hidrogenado são, por exemplo:
para N-alquilcarbamoilo:
para N,N-dialquilcarbamoilo:
para alcoxicarbonilo:
para alcanoiloxialquilo:
para hidroxialquilo:
para aminoalquilo:
para alquilaminoalquilo;
para dialquilaminoalquilo:
para carboxialquilo:
para alcoxicarbonilalquilo:
N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo e
N-propilcarbamoilo;
N,N-dimetilcarbamoilo;
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo;
acetoximetilo, propioniloximetilo, isobutiriloximetilo e pivaloiloximetilo;
hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo;
aminometilo e 2-aminoetilo;
metilaminometilo, etilaminometilo e 2-metilaminoetilo;
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo e 2-dietilaminoetilo;
carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo e 3-carboxipropilo;
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbo10
nilmetilo, 2-metoxicarboniletilo e 2-etoxicarboniletilo;
para carbamoilalquilo: carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilO e 3-carbamoilpropil;
para N-alquilcarbamoilalquilo: N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoilo)etil, 2-(N-etilcarbamoilo)etilo, 3-N-metilcarbamoil)propilo e 3-N-etilcarbamoilo)propilo;
para Ν,Ν-dialquilcarbamoil- N,N-dimetilcarbamoilmetil, N,N-di-alquilo: metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo e-(N-N-dimetilcarba moilo) etilo;
para fenilalquilo: benzil, fenetilo, fenilpropilo e fenilbutil.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de uma quinazolina da invenção que é suficientemente básico é um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúri co, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Em adição um sal farmaceuticamente aceitável adequado de uma quinazolina da invenção que é suficientemente acídico (por exemplo a quinazolina da invenção que é suficientemente acídico (por exemplo a quinazolina da invenção que contenha um grupo carboxi) é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio,ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amóniou tetra(2-hidroxietil)amónio ou um sal com uma base orgânica que origina um catião fisiológica mente aceitávrl, por exemplo um sal com metilamina, trimetilami na ou tris(2-hidroxietil)amina.
Uma quinazolina particular da invenção tem a fórmula Y em que é hidrogénio ou amino, ou é alquilo (especialmente metilo, etilo e isopropilo) ou alcoxi (especialmente
metoxi e etoxi) cada um com até 6 átomos de carbono; ou é al quilo com até 3 átomos de carbono que contém um, dois ou três substituintes flúor (especialmente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo e 2-fluoroetilo); em que o anel quinazolina pode não conter substituinte adicional ou pode conter um substi tuinte adicional escolhido de entre halogéneo (especialmente flúor, cloro e bromo) e de entre alquilo e alcoxi cada um com
- - 2 ate 3 átomos de carbono (especialmente metilo e metoxi); R e alquilo (especialmente metilo, etilo e propilo), alcenilo (especialmente pro-2-enilo), alcinilo (especialmente pro-2-inilo), hidroxialquilo (especialmente 2-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo), halogenoalquilo (especialmente 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo e 3-fluoropropilo) e cianoalquilo (especialmen te cianometilo e 2-cianoetilo) cada um com até 6 átomos de carbono; Ar é fenileno (especialmente 1,4-fenileno) ou heterocicle no (especialmente tienileno, piridinelo, pirimidinileno, tiazol iileno e tiadiazolileno) que é não substituido ou que contém um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo (especialmente fluoro, cloro e bromo), hidroxi, amino e nitro, e alquilo (especialmente metilo e etilo), alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) e halogenoalquilo (especialmente fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo) cada um com até 3 átomos de carbono;
L e um grupo com a formula -CO.NH-, -CO.NR -, -CH„O- ou -C0.0-, 3 em que R e alquilo (especialmente metilo e etilo) com ate 6 átomos de carbono; e Y é arilo (especialmente fenilo e naftilo) cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, 2,5-dioxopirrolidinilo ou 2,6-dioxopiperidinilo; ou Y é um qrupo com a fór mula -A-γΙ em que A é alcinilo (especialmente metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, butilideno, isobutilideno, 1-isopropiletileno e tetrametileno) com até 6 átomos de carbono, e Y^ é arilo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo) cada um com até 10 átomos de carbono, ou um heteroari lo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente furilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo e hexahidro-2-oxoázepinilo; em que um grupo metileno constituinte em A pode ser substituido por um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino ; e em cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, podem não ser substituídos ou podem conter até 3 substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, carboxi e halogéneo (especialmente flúor, cloro e bromo), e de entre alquilo (especialmente metilo e etilo), alquilamino (especialmente metilamino, e etilamino), dialquilamino (especialmente dimetilamino e dietilamino). N-alquilcarbamoilo (especialmente N-metil carbamoilo e N-etilcarbamoilo), N,N-dietilcarbamoilo (especialmente N,N-dimetilcarbamoilo e N,N-dietilcarbamoilo) alcoxicarbo nilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-buto xicarbonilo) alcanoiloxialquilo (especialmente isobutiriloximetilo e pivaloiloximetilo), alquiltio (especialmente metiltio e etiltio), alquilsulfinilo (especialmente metilsulfinilo, etilsulfinilo e isopropilsulfinilo), alquilsulfonilo (especialmente metilsulfonilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo), alcoxi (es pecialmente metoxi e etoxi), halogenoalquilo (especialmente tri fluorometilo), carboxialquilo (especialmente carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo e 3-carboxipropilo), alcoxicarbonilalquilo (especialmente metoxicarbonilmetilo e 2-metoxicarbonilztilo), carbamoilalquilo (especialmente carbamoilmetilo e 2-carbamoiletilo), N-alquilcarbamoilalquilo (especialmente N-metilcarbamoilmetilo e 2-(N-metilcarbamoil)etilo) e N,N-dialquilcarbamoilalquilo (especialmente N,N-dimetilcarbamoilmetilo e 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo) cada um com até 6 átomos de carbo no e de fenilo, piridilo e fenilalquilo (especialmente benzilo, fenetilo e fenilpropilo) com até 10 átomos de carbono, e em cada um dos referidos grupos fenilo ou fenilalquilo pode conter um substituinte escolhido de entre halogéneo (especialmente flúor, cloro e bromo) e nitro, e de entre alquilo (especialmente metilo e etilo) e alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) cada
um com até 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma outra quinazolina particular da invenção tem a fórmula I em que R^ é hidrogénio ou amino, ou metilo, eti lo, metoxi ou fluorometilo; o anel da quinazolina pode não conter outros substituintes ou pode conter um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cloro, metilo e metoxi; Rz é meti \ lo, etilo, propilo, prop-2-enilo, pro-2-unilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo,
Ar é 1,4-fenileno, tienileno, piridileno, pirimidinileno ou tiazolileno que ê não substituído ou que contém um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi e trifluorometilo; L é um grupo com a fórmula -CO.NH-, -CO.NR^- ou -C0.0-, em que R^ é metilo ou etilo; e Y é fenilo, 2,5-dioxopirrolidinilo ou 2,6-dioxopiperidinilo; ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, butilideno, iso butilideno ou tetrametileno e Y^ é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo ou hexahidro-2-oxoazepin-l-ilo; em que um grupo metileno constituinte em A po de ser substituído com um grupo tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino; e cada um dos referidos grupos fenilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, podem não ser substituídos ou podem conter até 3 substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, carboxi, fluo ro, cloro, bromo, metilo, etilo, metilamino, etilamino, dimetil amino, dietilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-di metilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isobutiriloximetilo, pivaloilo ximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, . carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilme * tilo, fenilo, piridilo, benzilo, fenetilo ou fenilpropilo, e
em que qualquer grupo fenil dentre os feridos substituintes pode conter um substituinte seleccionado de fluoro, cloro, bromo, nitro, metiio, etilo, metoxi e etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma quinazolina preferida da invenção tem a fórmula I em que R^ é amino, metiio, metoxi ou fluorometilo; o anel de quinazolina pode não conter outro substituinte ou pode conter um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cio , ” ro, metiio e metoxi; R e metiio, etilo, pro-2-enilo ou prop-2-inilo; Ar é 1,4-fenileno, tienileno, piridinelo ou tiazolileno que é não substituído ou que contém um substituinte flúor ou nitro; L é grupo com a fórmula -CO.NH- ou -C0.0-; e Y é fenilo ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno ou isobutilideno e Y1 é fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 8-quinolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-quinazolinilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo ou tetrazol-5-ilo, ou Y é fenilsulfonilo; e em cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo pode ser não substituído ou podem conter até 3 substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi, fluoro, cloro, metiio, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metoxicarbonil, etoxicarbonilo, pivaloiloximetilo, metoxi, trifluorometilo, car boximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo,
4-piridilo e benzilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma quinazolina especialmente preferida da invenção tem a fórmula I em que R é amino, metiio ou metoxi; o anel de quinazolina pode conter um substituinte metiio na posi2 çao-7, R e metiio, etilo ou prop-2-inilo; Ar e 1,4-fenileno ou tien-2,5-diilo, ou ê pirid-2,5-diilo com o grupo -L-Y na posição 2, ou é 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição 1; L é um grupo com a fórmula -CONH-; e Y é benzilo ou fenilsulfonilo que pode conter um substituinte nitro, ciano, carboxi ou trifluorometilo, ou Y é tiazol-5-ilmetilo ou 1,2,3,6-tetrahidro
-2,6-dioxopirimidino-4-ilmetilo, ou Υ é 2,3-dihidro-4-oxoquinazolina-6-ilinetilo que pode conter um ou dois substituintes metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma quinazolina adicional especialmente prefe rida da invenção tem a fórmula I em que é metilo; em que o anel de quinazolina pode conter um substituinte metilo na posi - 2 çao-7; R e metilo ou prop-2-imlo; Ar e 1,4-fenileno, ou 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1; L é um gru po com a fórmula -CO.NH-; e Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno e Y1 é 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cia nofenilo, 4-carboxifenilo ou 3-trifluorometilfenilo, ou Y^ é
5-tiazolilo, 2,3-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilo, 2,3-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilo, ou 2,3-dihidro-2,3-dimetil-4-oxo -quinazolin-6-ilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As quinazolinas especificamente preferidas na invenção formam um grupo de compostos:
£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3, 4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)benzamida;
£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-trifluorometilbenzil)benzamida;
£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-nitrobenzil)benzamida;
£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-o-fluoro-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)piridina-2-carboxamida;
£-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
£-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-cianobenzil)benzamida e £-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)aminp]-N-(3-nitrobenzil)benzamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma característica adicional da presente invenção proporciona-se uma quinazolina com a fórmula I
em que R3 é alquilo ou alcoxi cada um com até 6 átomos de car1 , , bono; ou R e alquilo com ate 3 átomos de carbono que contem um substituinte hidroxi, ou que contém um, dois ou três substituintes flúor; ou R3 é hidroxialcoxi com até 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi com até 6 átomos de carbono; o anel de quina zolina pode não conter outros substituintes ou pode conter um substituinte adicional escolhido de entre halogêneo e de entre - - 2 alquilo e alcoxi cada um com ate 3 átomos de carbono; R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo ou cianoalquilo cada um com até 6 átomos de carbono; Ar é fenileno ou heterocicleno que pode ser não substituído ou pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogêneo, hidroxi e amino, e de entre alquilo, alcoxi e halogenoalquilo cada um com até 3 átomos de carbono; L é um grupo com 3 NR3.CO-, -CH=CH-, -CH 0-, T ou -C0.0-, em que R e a formula -CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR -,
-OCH2-, -CH2S-, -SCH -, -CO.CH -, -CH alquilo com até 6 átomos de carbono; e Y é arilo ou um seu deri vado hidrogenado cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado; ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y3 em que A é alcileno, cicloalcileno, alcenileno ou alcinileno cada um com até 6 átomos de carbono, e Y3 é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 átomos de car bono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado; o grupo me tileno constituinte em A pode ser substituido com um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino ou um grupo alquilimino com até 6 átomos de carbono; e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, podem ser não substituidos ou podem conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo,
earboxi e halogéneo, de alquilo, alquilamino, dialquilamino, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, car bamoilalquilo, N-alquilcarbamoilalquilo e N,N-dialquilcarbamoil alquilo cada um com até 6 átomos de carbono e de entre fenilo e fenilalquilo com até 10 átomos de carbono,e em que cada um dos grupos fenilo referidos pode conter um substituinte escolhido de entre halogéneo e de entre alquilo e alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que quando R^ é alquilo com até 6 átomos de carbono, o anel de quinazolina não contenha outros substituintes ou contenha um substituinte adicional escolhido de entre halogéneo e , 2 alquilo com ate 3 átomos de carbono, R e alquilo, alcenilo ou alcinilo cada um com até 6 átomos de carbono, Ar é fenileno que é não substituido ou que contém um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi e amino, e L é um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não seja tetrazol-5-ilo.
Um valor adequado para Y ou Y^ quando ele é heteroarilo, ou um seu derivado hidrogenado, na quinazolina com a fórmula I como imediatamente acima definido é, por exemplo, um radical heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém até 4 heteroátomos escolhidos de entre o grupo consistindo de oxigénio, nitrogénio e enxofre, por exemplo furilo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo ou tetrazolilo, que podem estar ligados através de qualquer posição disponível incluindo qualquer átomo de azoto disponível e que pode conter um ou dois substituites incluindo um substituin te em qualquer átomo de azoto disponível.
Uma quinazolina particular adicional da inven18
ção tem a fórmula I em que R3 é alquilo (especialmente metilo, etilo e isopropilo) ou alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) cada um com até 6 átomos de carbono; ou R3 é alquilo com até 3 átomos de carbono que contém um substituinte hidroxi ou que po dem conter um, dois ou três substituintes flúor (especialmente fluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, hidroximetilo e 2-hidroxietilo); ou R3 é hidroxialcoxi com até 3 átomos de carbono ou alcoxialcoxi com até 6 átomos de carbono (especialmente 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi e 2-etoxietoxi); o anel de qui nazolina pode não conter um substituinte adicional ou pode con ter um substituinte adicional escolhido de entre halogéneo (es pecialmente flúor, cloro e bromo) e de entre alquilo e alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono (especialmente metilo e me 2 toxi); R e hidrogénio, alquilo (especialmente metilo, etilo e propilo), alcenilo (especialmente pro-2-enilo), alcinilo (especialmente prop-2-inilo), hidroxialquilo (especialmente 2-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo) halogenoalquilo (especialmente 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo e 3-fluoropropilo) e cianoalquilo (especialmente cianometilo e 2-cianoetilo) cada um com até 6 átomos de carbono; Ar é fenileno (especialmente 1,4-fenileno) ou heterocicleno (especialmente tienileno, piridileno, pirimidinileno, tiazolileno, oxazolileno e tiadiazolileno) que é insubstituído ou que pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo (especialmente flúor, cloro e bro mo), hidroxi e amino e alquilo (especialmente metilo e etilo), alcoxi (especialmente metoxi e etoxi) e halogenoalquilo (especialmente fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo) cada um com até 3 átomos de carbono; L é um grupo com a fórmula
-CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR3-, -NR3.CO-, -CH=CH-, -CH 0-, -OCH -,
- 3
-CO.CH2-, -CH2-CO- ou -C0.0-, em que R e alquilo (especialmente metilo e etilo) com até 6 átomos de carbono; Y é arilo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente fenilo, ciclohexeni lo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo) cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente furilo, benzofuranilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo; ou Y é um gru po com a fórmula -A-Y^ em que A é alcileno (especialmente metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, 1-isopropiletileno e tetrametileno) ou cicloalcileno (especialmente ciclopentilideno, 1,2-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno e
1.4- ciclohexileno) cada um com até 6 átomos de carbono, e Y^ é arilo ou um seu derivado hidrogenado (especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo e indanilo) cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidroge nado (especialmente piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidi nilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1.2.4- triazolilo, tiadiazolilo e tetrazolilo); um grupo metileno constituinte em A pode ser substituido por um grupo oxi, tio sulfinilo ou sulfonilo; e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, podem ser insubstituidos ou podem conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi e halogéneo (especialmente flúor, cloro e bromo), e de alquilo (especialmente metilo e etilo), alquilamino (especialmente metilamino e etilamino), dialquilamino (especialmente dimetilamino e dietilamino), N-alquilcarbamoil (especialmente N-alquilcar bamoil (especialmente N-metilcarbamoil e N-etilcarbamoil), N,N-dialquilcarbamoil (especialmente N,N-dialquilcarbamoil (especialmente N,N-dimetilcarbamoil e N,N-dietilcarbamoil), alcoxicarbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo), alquiltio (especialmente metiltio e etiltio) alquilsulfinilo (especialmente metilsulfinilo, etilsulfinilo e isopropilsulfinilo), alquilsulfonilo (especialmente metilsulfonilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo), alcoxi (especialmente metoxi e etoxi), halogenoalquilo (especialmente trifluorometilo), hidroxialquilo (especialmente hidroximetilo e 2-hidroxietilo), aminoalquilo (especialmente aminometilo), carboxialquilo (especialmente carboximetilo e 2-carboxietilo), alcoxicarbonilalquilo (especialmente metoxicarbonilmetilo e 2-metoxicarboniletilo), carbamoilalquilo (especialmente carbamoilmetilo e 220
-carbamoiletilo), N-alquilcarbamoilalquil (especialmente N-metilcarbamoilmetilo e 2-(N-metilcarbamoil)etilo) e N,N-dialquilcarbamoilalquilo (especialmente N,Ν-dimetilcarbamoilmetilo e 2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)etilo) cada um com até 6 átomos de carbo no; e de entre fenilo e feniloalquilo (especialmente benzilo, fenetilo e fenilpropilo) com até 10 átomos de carbono, e em que cada um dos grupos referidos fenilo pode conter um substituinte' escolhido de entre halogéneo (especialmente flúor, cloro e bromo) e de entre alquilo (especialmente metilo e etilo) e alcoxi (especialmente metóxi e etoxi) cada um com até 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde quando R é alquilo com até 6 átomos de carbono, o anel quinazolino não contém outros substituintes adicionais ou contém um substituinte escolhido de entre halogéneo e alquilo com até 3 átomos de carbono, R e alquilo, alcenilo ou alcinilo cada um com ate 6 átomos de carbono, Ar é fenileno que ê insubstituído ou contém um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi e amino, e L é um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não é tetrazol-5-ilo.
Uma quinazolina adicional preferida da invenção tem a fórmula I em que R^ é metilo, etilo, metóxi ou fluorometilo; o anel de quinazolina pode não conter mais substituin tes adicionais ou pode conter um substituinte adicional escolhi _ 2 do de entre fluor, cloro, metilo e metóxi; R e hidrogénio, metilo, etilo, propilo, pro-2-enilo, pro-2-inilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo;
Ar é 1,4-fenileno, tienileno, piridileno, pirimidinileno, tiazo lileno ou tiadiazolileno que é não substituido ou que pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, amino, metilo, metóxi e trifluorometilo; L é um grupo com a fórmula -CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR^-, -NR^.CO-, -CH= ,
=CH-, -CH2O-, -CO.CH2- ou -C0.0-, em que R e metilo ou etilo; e Y é fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiadiazolilo ou tetrazolilo; ou Y é
- 21 um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, 1-isopropiletileno ou tetrametileno e Y^ é fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piraziniío, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiadiazolilo ou tetrazolilo; um grupo metileno constituinte em A pode ser substituido por um grupo oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, po dem ser não substituídos ou podem conter um ou dois substituintes escolhidos de entre hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metilcarbamoilo, N-etil carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, metilsulsinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, etil sulfonilo, isopropilsulfonilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoiimetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, fenilo, benzilo, feneti lo ou fenilpropilo, e em que cada um dos referidos grupos fenilo pode conter um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi e etoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; desde que quando metilo ou etilo, o anel de quinazolina não contenha outros substituintes ou contêm um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cloro e meti2 lo, R e metilo, etilo, propilo, prop-enilo ou prop-2-inilo, Ar é 1,4-fenileno que não é substituido ou contém um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi e amino, e L é um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não seja te trazol-5-ilo.
Uma quinazolina adicional especialmente preferida da invenção tem a fórmula I em que R^ é metilo, etilo, metoxi ou fluorometilo; o anel de quinazolina pode não conter um substituinte adicional ou pode conter um substituinte adicional 2 - . escolhido de entre fluor, cloro, metilo e metoxi; R e hidroge22
nio, metilo, propilo, pro-2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo;
Ar é 1,4-fenileno, tien-2,5-diilo, pirid-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo que não é substituído ou que contém 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino e me- - 3 tilo; L e um grupo com a formula -CO.NH-, -CO.NR - ou -C0.0-,
R e metilo ou etilo; e Y e fenilo, piridilo, pirimidinilo, imi dazolilo, tiazolilo ou 1,2,3-tiazolilo; ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y1 em que A ê metileno, etileno, etilideno ou trimetileno e γΐ é fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazoli lo, tiadiazolilo ou tetrazolilo; e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo pode não ser substituído ou pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre amino, nitro, flúor, metilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoxi, trifluorometilo ou benzilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma quinazolina adicional especialmente prefe1 , 2 nda da invenção tem a formula I em que R e metilo; R e hidro génio, metilo, etilo, prop-2-inilo ou 2-fluoroetilo; Ar é 1,4-fenileno ou tien-2,5-diilo ou piri-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo cada um com o grupo -L-Y na posição-2, ou é 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1; L é um grupo com a fõr 3 3 mula -CO.NH-, -CO.NR - ou -C0.0-, R e metilo ou etilo; Y e fenilo; ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y1 em que A é metileno, etileno, etilideno ou trimetileno e Y^ é fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoqui nolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-benzimidazoli lo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 3-indazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 2-tiadiazolilo ou 5-tetrazolilo; e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo pode não ser substituído ou pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre amino, nitro, carba moilo, flúor, metilo, etoxicarbonilo, metilsulfinilo, metilsul fonilo, metoxi, trifluorometilo ou benzilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma quinazolina adicional especialmente prefe ι , 2 rida da invenção tem a formula I em que R e metilo; R e metilo, etilo ou prop-2-inilo; Ar é 1,4-fenileno ou tien-2,5-diilo, ou é piri-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo cada um com o grupo -L-Y na posição-2, ou é 2-flúor-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1; L é um grupo com a fórmula -CO.NH- e Y é um grupo com a fórmula -A-Y em que A é metileno ou etileno e Y3 é 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-indolilo ou 1,2,4-triazol-1-ilo, ou Y3 é fenilo que pode não ser substituído ou pode con ter um substituinte escolhido de entre amino, nitro, etoxicarbonilo ou trifluorometilo; ou um seu sal farmaceuticamente ace tável.
Quinazolinas adicionais específicas preferidas da invenção formam o seguinte grupo de compostos:
N-benzil-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzamida;
p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(m-nitrobenzil)benzamida;
p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-metil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-piridilmetil)benzamida;
p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-piridilmetil)benzamida e
N-benzilimidazol-2-ilmetil ρ-[N- (3 ,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-etilamino]benzoato.
Uma quinazolina da invenção, ou um seu sal far maceuticamente aceitável, pode ser preparada por qualquer processo aplicável na preparação dos compostos quimicamente parecidos .
Esses processo são proporcionados como uma ca racterística adicional da invenção e são ilustrados pelos se•Hl guintes exemplos representativos, processos (a) a (f).
(a) Um processo preferido para a preparação de uma quinazolina da invenção compreende a reacção de um composto com a fórmula II
em que tem a significação anterior, desde que quando for amino, hidroxialquilo ou hidroxialcoxi qualquer grupo amino ou 4 hidroxi seja protegido por um grupo protector convencional, R é hidrogénio ou um grupo protector e Z é um grupo substituível, com um composto com a fórmula:
NHR2-Ar-L-Y _
em que R , Ar, L e Y sao como atras definidos, desde que quando existir um grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi ou carboxi 2 em R , Ar ou Y, qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer grupo hidroxi não pre cise de ser protegido; e em seguida remover-se qualquer grupo 1 2 indesejado em R , R , Ar e Y.
A reacção é preferivelmente efectuada na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cãlcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou, por exemplo,uma base orgânica de amina, tal como, por exemplo, piridina, lutidi na, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina ou diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. A reacção é preferivelmente efectuada numa solução ou diluente inerte adequados, por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetilo e a uma temperatura na gama de, por exem25
pio, 25 a 150°C, convenientemente a ou perto de 80°C.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxi pode ser, por exemplo, um grupo esterificador, por exemplo um grupo acetilo ou benzoilo, que pode ser removido por hidrólise, com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, ou desde que quando R , R e Y nao contiverem um grupo alcenilo ou alcini lo, o grupo protector pode ser, por exemplo, um grupo 0É-arilalquilo, por exemplo um grupo benzilo, que pode ser removido por hidrogenação com um catalizador, por exemplo paládio em carvão.
Um grupo protector adequado para um grupo amino, alquilamino ou imino, pode ser, por exemplo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo um grupo terc- butiloxicarbonilo que pode ser removido por tratamento com um ácido orgânico, por exem pio ácido trifluoroacético; ou pode ser por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo que pode ser removido por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro.
Um grupo protector alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo que pode ser removido por tratamento com um alquilamina por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxi pode ser um grupo esterificador, por exemplo um grupo metilo ou etilo que pode ser removido por hidrólise com uma base por exemplo hidróxido de sódio; ou por exemplo um grupo terc-butilo que pode ser removido por tratamento com um ãcido orgânico, por exemplo ãcido trifluoracético.
Um valor adequado para R quando este e um gru po protector é, por exemplo, um grupo pivaloiloximetilo que pode ser removido por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio.
Z pode ser, por exemplo, um grupo halogéneo ou
sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metanossulfoniloxi ou tolueno-p-sulfoniloxi.
composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y
3 em que L e um grupo com a formula -CONH- ou -CONR - em que R é como atrás definido, usado acima como material de partida, po de ser obtido por reacção com um ãcido com a fórmula C^N-Ar-CC^H, ou um seu derivado reactivo, em qur Ar tem a mesma significação 3 3 anterior com uma amina com a formula I^N-Y ou R NH-Y em que R e Y são como atrás definidos e qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi em Ar e Y é protegido com um grupo protector convencional como acima referido e qualquer grupo hidroxi em Ar e Y pode ser protegido por um grupo protector convencional como acima referido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi não precisa de ser protegido. Em seguida o grupo nitro po de ser reduzido por meios convencionais para um grupo amino que pode ser por sua vez alquilado com um composto com a fórmula 2 2
R -Z em que R e Z sao como atras definidos.
Um derivado reactivo adequado de um ãcido com a fórmula acima mencionada pode ser por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo um cloreto de acilo formado pela reacção do ãcido e de um cloreto de ãcido inorgânico, por exemplo clore to de tionilo; um anidrido misto, por exemplo um anidrido forma do pela reacção de um ácido com um cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; um éster activo, por exemplo um éster for mado pela reacção de um ãcido com um fenol tal como pentafluoro fenol; um azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacção de um ãcido com uma azida tal como a azida de difenilfosforilo; um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacção de um ácido e um cianeto tal como cianeto de dietilfosforilo; ou o produto da reacção do ãcido e uma é carbodiimida, por exemplo diciclohexilcarbodiimida.
composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y
, 3 na qual L e um grupo com a formula -NH.CO- ou -NHR .CO- em que
R tem a significação acima definida, utilizado acima como material de partida, pode ser obtido pela reacçâo de uma amina ccm
- 2 a formula NHR -Ar-NH,,, em que Ar tem a significação acima referida com um ácido com a fórmula HO2C-Y, ou um seu derivado reactivo, em que Y tem a significação acima definido e qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi em A e Y seja protegi do por um grupo protector convencional como acima indicado e qualquer grupo hidroxi em Ar e Y pode estar protegido por um gru po protector convencional como acima descrito ou alternativamen te qualquer grupo hidroxi não precisa de estar protegido.
composto com a fórmula:
NHR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -CH=CH-, utilizado como mate rial de partida, pode ser obtido pela reacçâo de um aldeído com a fórmula HNG3-Ar-CHO em que Ar tem a significação acima defini da e G3 é um grupo protector convencional para o grupo amino co mo acima indicado, por exemplo um grupo alcoxicarbonilo, com um sal de trifenilfosfónio com a fórmula:
(Ph)3P+-CH2-Y na qual Y tem a significação acima definida e Z é um anião,por exemplo o anião brometo, e qualquer grupo amino, alquilamino e imino em Ar e Y está protegido por um grupo protector convencio nal e qualquer grupo hidroxi e carboxi em Ar e Y pode estar pro tegido por um grupo protector convencional como acima definido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi e carboxi não neces site de estar protegido.
Pode-se efectuar a reacçâo numa solução de sul fõxido de dimetilo na presença de um dimsil sódio. Em seguida o grupo protector G3 pode ser removido por processos convencionais e depois pode alquilar-se a amina com a fórmula:
H2N-Ar-CH=CH-Y
- 2 2 . . com um composto com a formula R -Z em que R e Z tem as signifi
cações acima definidas.
grupo protector pode ser escolhido de for ma a ser removido enquanto o grupo protector convencional em qualquer grupo amino, alquilamino e imino em Ar e Y se mantém intacto.
sal de trifenilfosfónio com a fórmula:
(Ph)3P+-CH2Y z utilizado atrás como material de partida pode ser obtido pela reacção de trifenilfosfina com um composto com a fórmula Y-CH2-Z em que Y e Z têm as significações acima definidas.
Alternativamente o composto com a fórmula: NHR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -CH=CH-, utilizado atrás como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um aldeído com a fórmula C^N-Ar-CHO em que Ar tem a significação aci ma definida com um sal de trifenilfosfónio com a fórmula:
(Ph)3P+-CH2-Y z na qual Y e Z têm as significações acima definidas e qualquer grupo amino, alquilamino e imino em Ar e Y está protegido por um grupo protector convencional como acima definido e qualquer grupo hidroxi e carboxi em Ar e Y pode estar protegido por um grupo protector convencional como acima definido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi e carboxi não necessite de estar protegido.
Pode-se efectuar a reacção numa solução de sul fóxido de dimetilo na presença de dimsil sódio. Em seguida o grupo nitro pode ser reduzido por processos convencionais para um grupo amino que por sua vez pode estar alquilado com um com2 2 posto com a formula R -Z em que R e Z tem as significações aci ma definidas.
O composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -CH^O-, utilizado atrás como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um ãly cool com a fórmula C^N-Ar-Cí^OH em que Ar tem a significação aci ma definida com um composto com a fórmula Y-Z em que Y e Z têm as significações acima definidas e qualquer grupo amino, alquil amino, imino, hidroxi e carboxi em Ar e Y estã protegido por um grupo protector convencional como acima definido, em seguida o grupo nitro pode ser reduzido por processos convencionais para um grupo amino que por sua vez pode ser alquilado com um compos 2 2to com a formula R -Z em que R e Z tem as significações acima definidos.
composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -CH^S-, utilizado atrãs como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um tiol com a fórmula C^N-Ar-CI^SH em que Ar tem as significações acima definidas com um composto com a fórmula Y-Z em que Y e Z têm as significações acima definidas e qualquer grupo amino, alquilami no, imino e carboxi em Ar e Y está protegido por um grupo protector convencional como acima definido e qualquer grupo hidroxi em Ar e Y pode estar protegido por um grupo convencional como acima definido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi não necessita de estar protegido. Em seguida o grupo nitro pode ser reduzido por processos convencionais para um grupo amino que por 2 sua vez pode ser alquilado com um composto com a formula R -Z 2 em que R e Z tem as significações acima definidas.
composto com a fórmula :
HNR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -OCH^- ou -SCl^-, utilizado atrãs como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um composto com a fórmula C^N-Ar-OH ou O^N-Ar-SH em que Ar é co mo atrãs definido, com um composto com a fórmula Y-CH^-Z em que Y e Z são como atrãs definidos e qualquer grupo amino, alquil30
amino, imino e carboxi em Ar e Y é protegido por um grupo protector convencional como acima referido, qualquer grupo hidroxi em Ar é protegido por um grupo convencional como acima referido, e qualquer grupo hidroxi em Y pode ser protegido por um grupo protector convencional como acima referido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi em Y não precisa de ser protegido. Em se guida o grupo nitro pode ser reduzido por meios convencionais para um grupo amino que pode ser por sua vez alquilado com um 2 2 composto com a formula R -Z em que R e Z sao como atras defini dos.
composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y em que L é um grupo com a fórmula -CO.CH^- utilizado atrás como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um composto organometálico com a fórmula M-NG3-Ar-C(OM)=CH2 em que G3 e Ar são como atrás definidos e M é um grupo metálico, por exem pio lítio, com um composto com a fórmula Y-Z, em que Y e Z são como atrás definidos e qualquer grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi e carboxi em Ar e Y é protegido por um grupo protector convencional como acima referido, e depois com água. Em seguida o grupo protector G3 pode serremovido por meios convencionais enquanto que o grupo protector convencional em qualquer grupo amino, alquilamino e imino em Ar e Y fica intacto e em seguida 2 a amina pode ser alquilada com um composto com a formula R -Z 2 em que R e Z sao como atras definidos.
composto organometálico com a fórmula M-NG3-Ar-C(ON)=CH„ utilizado atrás como material de partida pode ser
- 1 obtido pela reacçao de uma cetona com a formula NHG -Ar-CO.CH^ com uma amida de metal por exemplo uma amida de lítio, por exem pio diisopropilamida de lítio, num solvente convencional, por exemplo tetrahidrofurano.
composto com a fórmula: HNR2-Ar-L-Y
na qual L é um grupo com a fórmula -CH^.CO-, utilizado atrás co mo material de partida, pode ser obtido pela reacção de um ácido com a fórmula HNG^-Ar-CH„.CO~H, ou um seu derivado reactivo,
- - 2 em que G e Ar sao como atras definidos com um composto organometãlico com a fórmula Y-M em que Y é como atrás definido e M é um grupo metálico, por exemplo magnésio ou cádmio, e qualquer grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi e earboxi em Ar e Y é protegido por um grupo protector convencional como acima referi do, em seguida o grupo protector G^ pode ser removido por meios convencionais enquanto o grupo protector convencional em qualquer grupo amino, alquilamino e imino em Ar e Y fica intacto e em seguida a amina pode ser alquilada com um composto com a fór 2 2 mula R -Z em que R e Z sao como atras definidos.
composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y na qual L é um grupo com a fórmula -C0.0-, utilizado atrás como material de partida, pode ser obtido pela reacção de um ácido com a fórmula C^N-Ar-CC^H, ou um seu derivado reactivo convencional, em que Ar é como atrás definido com um álcool com a fór mula HO-Y em que Y é como atrás definido e qualquer grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi e earboxi em Ar e Y é protegido por um grupo protector convencional. Em seguida o grupo nitro pode ser reduzido por meios convencionais para um grupo amino que por 2 sua vez pode ser alquilado com um composto com a formula R -Z 2 em que R e Z sao como atras definidos.
(b) Um processo adicional preferido para a prepara ção duma quinazolina da invenção em que L é um grupo com a fórmula -CONH- ou -CONR2-, compreende a reacção de um ácido com a fórmula III, ou um seu derivado reactivo, com um composto com a fórmula H^N-Y ou R2NH-Y em que R*-, R2, R2 , R^, Ar e Y são como atrás definidos e qualquer grupo amino, alquilamino, imino ecar boxi em R^, Ar e Y é protegido por um grupo protector convencio 1 2 nal como acima definido e qualquer grupo hidroxi em R , R , Ar e Y pode ser protegido por um grupo protector convencional como acima definido ou alternativamente qualquer grupo hidroxi não
precisa de ser protegido; em seguida os grupos protectores são removidos por meios convencionais.
Um derivado reactivo adequado de um ãcido com fõrmula mencionada acima pode ser por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de acilo formado pela reacção do ãci do com um cloreto de acilo inorgânico, por exemplo cloreto de tionilo; um anidrido misto por exemplo um anidrido formado pela reacção de um ácido com um cloroformato tal como cloroformato de isobutilo, um éster reactivo, por exemplo um éster formado pela reacção de um ácido com um fenol tal como pentafluorofenol; uma azida de acilo, por exemplo uma azida formada pela reacção de um ácido e uma azida tal como azida de difenilfosforilo, um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacção de um ãcido e um cianeto tal como cianeto de dietilfosforilo; ou o produto da reacção do ãcido com uma carbodiimida, por exem pio diciclohexilcarbodiimida.
A reacção é preferivelmente adequada na presen ça de uma base adequada como acima referido, um solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, dimetilacetamida ou sulfóxido de dimetilo e uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 100°C, convenientemente a ou perto da temperatura ambiente.
O ácido carboxílico utilizado como material de partida pode ser obtido pela reacção de um composto com a fõrmu 14la II em que R , R e Z sao como atras definidos, com um compos to com a fõrmula:
HNR2-Ar-CO2-R5 , 5 , em que R e Ar sao como atras definidos e R e um grupo protector que pode ser removido para se obter um ãcido carboxílico. r5 pode ser, por exemplo um grupo metilo ou etilo e pode ser re movido por hidrólise com uma base, como por exemplo hidróxido de sódio ou R5 pode ser por exemplo, um grupo terc-butilo que pode ser removido por clivagem com um ácido orgânico por exemplo ácido trifluoroacêtico. O grupo protector para o grupo car- 33 -
boxi em R pode ser, por exemplo, um grupo esterificador que po de ser removido enquanto o grupo protector para qualquer grupo 1 2 amino, alquilamino, imino, carboxi e hidroxi em R , R , Ar e Y é retido.
(c) Um processo adicional preferido para a prepara ção de uma quinazolina da invenção em que L é um grupo com a fór mula -C0.0-, compreende a reacção, na presença de uma base adequada como acima definida, de um ácido com a fórmula III, ou um seu derivado reactivo, com um composto com a fórmula HO-Y em 12 3 4 que R , R , R , R , Ar e Y sao como atras definidos e qualquer 1 2 grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi e carboxi em R , R ,
Ar e Y é protegido por um grupo protector convencional como aci ma definido; em seguida os grupos protectores são removidos por meios convencionais.
A reacção é preferivelmente efectuada na presença de um solvente ou diluente adequado tal como dimetilforma mida, dimetilacetamida ou sulfóxido de dimetilo a uma temperatu ra na gama de 10 a 100°C, convenientemente a ou perto da temperatura ambiente.
(d) Um processo adicional preferido para a preparação de uma quinazolina da invenção, em que R3 é alcoxi, hidro xialcoxi ou alcoxialcoxi, compreende a reacção de um composto com a fórmula IV em que R3 tem a última significação atrás refe rida, desde que quando existir um substituinte hidroxi em R3 es te seja protegido por um produto protector convencional como acima de finido, e Z é um grupo substituível, com um composto com a fórmula:
HNR2-Ar-L-Y 2 na qual R , Ar, L e Y sao como atras definidos, desde que quando existir um grupo amino, alquilamino, imino, hidrox ou carbo xi em R , Ar ou Y, qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi seja protegido por um grupo protector convencional como acima definido e qualquer grupo hidroxi possa ser prot gido por um grupo protector convencional, como atrás definido ou alterna
tivamente qualquer grupo hidroxi não precisa de ser protegido;
em seguida os grupos protectores são removidos por meios conven 1 . _ cionais, e o grupo R situado na posiçao-4 do anel de quinazoli na é clivado por hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, para se obter uma quinazolina da invenção.
(e) Um processo adicional preferido para a prepara ção de uma quinazolina da invenção em que Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que um grupo metileno constituinte em A ê substituído por um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que existe um substituinte alquilsulfinilo ou alqulsulfonilo em Y, compreende a oxidação de um composto com a fórmula I em que Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é substituído por um grupo tio, ou em que existe um substituinte alquiltio em Y, com um agente oxidante adequado.
Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer reagente conhecido para oxidar o grupo tio para o grupo sulfinilo ou sulfonilo, por exemplo, perõxido de hidrogénio, um perácido tal como o ácido 3-cloroperbenzoico ou ácido peroxi acético ou trióxido de crómio. Quando se pretende um composto contendo um grupo sulfinilo pode utilizar-se a quantidade estequiométrica requerida de qualquer dos agentes oxidantes anteriores para reduzir a produção de um composto contendo um grupo sulfonilo.
Alternativamente pode utilizar-se um agente oxi dante mais moderado, por exemplo metaperiodato de sódio ou de potássio. Deve notar-se que quando se pretende um composto com a fórmula I contendo um grupo sulfonilo, ele pode ser obtido pela oxidação do composto de sulfinilo correspondente bem como pela oxidação do composto tio correspondente.
(f) Um processo adicional preferido para a prepara ção de uma quinazolina da invenção em que existe um substituinte carboxi ou carboxialquilo em Y, compreende a clivagem de um • composto com a fórmula I em que existe um substituinte alcoxi. carbonilo ou alcoxicarbonilalquilo em Y.
As condições adequadas para a reacção de cliva gem incluem, por exemplo, a hidrólise com uma base, por exemplo hidróxido de sódio; ou quando, por exemplo, um grupo terc-butilo é para ser clivado, o tratamento com um ácido orgânico, por exemplo ácido trifluoroacético.
Quando se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composro com a fórmula I, ele pode ser obtido, por exemplo, por reacção deste composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. Quando se pretender uma forma opticamente activa de um composto com a fórmula I ela pode ser obtida efectuando um dos processos acima referidos utilizando um material opticamente activo como material de partida, ou por resolução de uma forma racémica desse composto utilizando um procedimento convencional.
Tal como acima referido, um derivado de uma qui nazolina da presente invenção possui actividade anti-tumor. Esta actividade pode ser avaliada, por exemplo, utilizando um ou mais dos procedimentos a seguir definidos:
(a) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir a enzima timidilato sintase. A timidilato sintase foi obtida numa forma parcialmente purificada a partir de células de leucemia de rato L1210 e usada utilizando os procedimentos descritos por Jackman e col., (Câncer Res., 1986, 46, 2810);
(b) Um ensaio que determina a capacidade de um com posto de ensaio para inibir o crescimento da linhagem de células da leucemia L1210 numa cultura de células. O ensaio é semelhante ao descrito na Especificação de Patente UK Nõ 2065653B;
(c) Um ensaio que determina a capacidade de um com posto de ensaio para inibir o crescimento da linhagem de células do cancro da mama MCF-7 em cultura de células. O ensaio é . semelhante ao descrito por Lippman e col. (Câncer Res., 1976,
36, 4595) ; e (d) Um ensaio que determina a capacidade de um com posto de ensaio para inibir o crescimento da linhagem de células de linfoma L5178Y TK-/- in vitro. A linhagem de células de linfoma L5178 TK-/- é deficiente na enzima timidina quinase cuja enzima faz a fosforolização da timidina e actua assim para produzir um conjunto de timidilato quando se evita a sintase de novo pela presença de uma quantidade eficaz de um inibidor da timidilato sintase. A linhagem de células L5178Y TK-/- ê assim mais sensível ã presença de um inibidor de timidilato sinta se. [Obteve-se a L5178Y TK-/- por mutação da linhagem de célula mãe L5178Y que é descrita, por exemplo, por Fisher e col., Methods in medicai research, 1964, 10, 247]. 0 ensaio utiliza uma técnica de clonação de dupla camada com agar macio semelhante ã descrita por Courtenay e col. (British J. Câncer, 1976 , 34, 39) Cada composto de ensaio é adicionado numa gama de concentrações a células L5178Y TK-/- que tinham entrado numa fase de crescimento exponencial numa cultura de células e incubam-se as células durante 18 horas, recolhem-se, lavam-se com um meio de cultura fresco e colocam-se numa placa com agar macio para avaliação clonogénica. Passados cerca de 12 dias revelam-se az colónias de células e contam-se as células.
Uma quinazolina da presente invenção pode ser ela própria activa ou pode ser um pró-medicamento que ê convertido in vivo num composto activo.
Embora as propriedades farmacológicas das quinazolinas da invenção variem com alterações estruturais, em geral as quinazolinas da invenção possuem actividade em um ou mais dos ensaios acima definidos (a) até (d):
Ensaio (a) IC50 na gama de, por exemplo, 0,02-10 /iM;
Ensaio (b) IC50 na gama de, por exemplo, 0,5-100 pM;
Ensaio (c) IC50 na gama de, por exemplo, 0,1-100 /iM;
Ensaio (d) A dose necessária para reduzir a fracção de células sobreviventes a 10% das tratadas está na gama de, por exemplo, 1-10 0 /iM.
Em geral as quinazolinas da invenção que são particularmente preferidas possuem actividade num ou mais dos ensaios acima definidos (a) até (d);
Ensaio (a) IC50 na gama de, por axemplo, 0,02-1 pM;
Ensaio (b) IC50 na gama de, por exemplo, 0,5-10 /iM;
Ensaio (c) IC50 na gama de, por exemplo, 0,1-5 pM;
Ensaio (d) A dose necessária para reduzir a fracção das células sobreviventes para 10% das tratadas está na gama de, por exemplo, 1-50 pM.
Assim, como exemplo, a quinazolina p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino] -N- (2-piridilmetil) benzamida tem um valor de de 0,5 jiM contra a timidilato sintase [Ensaio 9a)] e um valor de IC..n de 5 U
3,9 μΜ contra a linhagem de células L1210 [Ensaio (b)]; e a quinazolina £-[N-(3,4-dihidro-2-metil]-4-oxoquinazolin-6-ilme til)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-piridilmetil)benzamida tem um valor de de 0,05 juM no Ensaio (a) e um valor de 1<3,-θ de
1,8 juM no Ensaio (b) .
Pode administrar-se uma quinazolina da invenção, ou um seu sai farmaceuticarnente aceitável, a um animal de sangue quente, incluindo o homem, na forma de uma composição far macêutica que compreende a quinazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em apreciação com um diluente ou veículo farmaceuticarnente aceitável.
A composição pode ser uma forma adequada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula, ou especialmente para injecção parentérica (incluindo intravenosa, sub-cutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), como so- 38 -
lução, suspensão ou emulsão esterilizada, ou para administração tópica, como pomada ou creme, ou para administração rectal como supositório.
A composição pode conter, para além da quinazo lina da invenção, uma ou mais de outras substâncias anti-tumores escolhidas de entre, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo cis-plati na, carboplatina e ciclofosfamida; outros anti-metabólitos por exemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiureia; antibióticos intercalares, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo asparaginase; inibidores de topoisomerase, por exemplo etopósido e modificadores da resposta biológica,por exemplo interferon.
Em geral as composições acima definidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipientes convencionais .
A quinazolina serã normalmente administrada a um animal de sangue quente a uma dose unitãria na gama de 50-5000 mg por metro quadrado de ãrea do corpo do animal, isto é, aproximadamente 1-100 mg/kg, e esta quantidade proporciona normalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma dose unitãria co mo por exemplo um comprimido ou cãpsula conterá habitualmente, por exemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Contudo a dose diã ria variará necessariamente com o animal tratado, a via particu lar de administração, a severidade da doença a tratar. Assim a dose óptima será determinada pelo médico ou veterinário que tra ta qualquer paciente particular.
De acordo com uma outra característica da presente invenção, proporciona-se um método para produzir um efeito anti-tumor num animal de sangue quente, como por exemplo o homem, que necessite desse tratamento que compreende administrar-se ao referido animal uma quantidade eficaz de uma quinazo lina da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente acei tãvel. A invenção também proporciona a utilização de uma quina- 39 -
zolina da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um novo medicamento para utilização na produção do efeito anti-tumor num animal de sangue quente co mo por exemplo o homem.
Pensa-se que uma quinazolina da presente inven ção possua uma grande gama de actividades anti-tumor. A CB3717 revelou uma actividade promissora contra o cancro da mama, do ovário e do fígado humano e pensa-se portanto que uma quinazoli na da presente invenção tenha uma actividade anti-tumor contra estes cancros. Espera-se ainda que uma quinazolina da presente invenção possua uma actividade anti-tumor quanto a uma grande gama de leucemias, tumores malignos da lonfoide e tumores sólidos como por exemplo carcinomas e sarcomas. Estes tumores requerem o monofosfato de timidina como um dos nucleõticos essenciais para a síntese do ADN celular. Na presença de uma quantidade eficaz de um inibidor de timidilato sintase como por exemplo uma quantidade eficaz de uma quinazolina da presente invenção é de esperar que o crescimento do tumor seja inibido.
Tal como acima mencionado uma quinazolina da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tem também valor no tratamento de, por exemplo, condições alérgicas como por exemplo a psoríase. Ao utilizar uma quinazolina da invenção para este objectivo o composto será normalmente administrado a uma dose na gama de 50-5000 mg por metro quadrado de área do cor po do animal. Em geral para o tratamento de uma condição alérgi ca como por exemplo a psoríase, a administração tópica de uma quinazolina da invenção é a via preferida. Assim, por exemplo, para administração tópica utiliza-se uma dose diária na gama de, por exemplo, 1 a 50 mg/kg.
A invenção será ilustrada mas não limitada pelos seguintes exemplos nos quais, a menos que se indique o contrário :
(i) As evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa em vazio e os procedimentos de processamento fo40
ram efectuados após remoção dos resíduos sólidos por filtração;
(ii) as operações foram efectuadas ã temperatu ra ambiente isto é, na gama de 18-20°C e numa atmosfera de um gás inerte como por exemplo o argon;
(iii) efectuaram-se a cromatografia de coluna (pelo processo rápido) e a cromatografia líquisa de média pressão (MPLC) em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) obtida de E. Merck, Darmastadt, República Federal da Alemanha;
(iv) os rendimentos são dados apenas para ilus tração e não são necessariamente os máximos que se podem conseguir;
(v) os produtos finais com a fórmula I têm microanálises satisfatórias e as suas estruturas foram confirmadas por técnicas de espectro de RMN e de massa [os espectros de ressonância magnética protónica foram determinados utilizando um espectrómetro Jeol FX 90Q ou Bruker AM200 operando a uma intensidade de campo de 200 MHz; os desvios químicos são referidos em partes por milhão a jusante do tetrametilsilano como padrão interno (escala j) e as multiplicidades de picos são apresentadas como: s, singleto; d, dobleto; d de d, dobleto de dobletos; t, tripleto; m, multipleto; os dados de espectro de mas sa por bombardeamento atómico rápido (FAB) foram obtidos utilizando um espectrómetro VG Analitical MS9 e gás xenon e, quando adequado, os dados de iões positivos ou negativos foram recolhidos] ;
(vi) os intermediários não foram geralmente to talmente caracterizados e a pureza foi determinada por cromatografia de camada fina, análise de infravermelhos (IV) ou RMN; e (vii) os pontos de fusão não são corrigidos e foram determinados utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Mettler SP62, um dispositivo de placa quente de Koffler ou um dispositivo de banho de óleo.
Adicionaram-se sucessivamente azida de difenil fosforilo (0,7 ml) e trietilamina (1,1 ml) a uma mistura do áci do £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop -2-inil)amino]benzoico (na forma do seu sal de ácido trifluoroacético; 1,0 g; Especificação da Patente UK NQ 2188319A e sulfóxido de dimetilo (40 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se 3-aminometilpiridina (0,33 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Deitou-se a mistura numa mistura de gelo e água (200 ml). Separou-se por filtração o sólido assim obtido, lavou-se com água (3x30 ml) e secou-se; ressuspendeu-se em acetato de eti lo, triturou-se, filtrou-se e secou-se. Obteve-se assim a jo-[N-(3,4-diidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil) -amino]-N-(3-piridilmetil)benzamida (contendo um equivalente de água, 0,82 g), p.f. 237-239°C.
Espectro de NMR: (CD3SOCD3) 2,33 (s, 3H, 2-CH3), 3,19 (t, 1H, C=CH, J=2 Hz), 4,31 (d, 2H, CH^CH, J=2 Hz), 4,45 (d, NHCH2, J=6 Hz), 4,78 (s, 2H, CH2N), 6,84 (d, 2H, aromático, J=9 Hz), 7,32 (d de d, 1H, anel de piridina, J=6 e 3 Hz), 7,52 (d, 1H, 8-H, J=8 Hz), 7,69 (d de d, 1H, 7-H, J= e 2 Hz), 7,80 (d de d, 1H, anel de piridina, J=6 e 1,5 Hz), 7,74 (d, 2H aromático,
J=9 Hz), 7,97 (d, 1H, 5-H, J=2 Hz), 8,42 (d de d, 1H, anel de piridina, J= e 1,5 Hz), 8,51 (d, 1H, anel de piridina, J=l,5 Hz) 8,72 (t, 1H, CONH, J=6 Hz);
Espectro de massa: (ião positivo FAB) m/e (P+l) 438;
Análise elementar: Determinada C, 68,44; H, 5,5; N, 15,3; C26H23H5°2‘ 1H2° rec3uer C' 68,6; H, 5,5; N, 15,4%.
EXEMPLO 2
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1, utilizando, quando necessário, o ácido banzoico adequado em vez do ácido ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinolin-6-ilmetil)-N-propo-2-inil)amino]-benzoico e a amina adequada ou o álcool ade quado, em vez de 3-aminometilpiridina. Obtiveram-se assim os se
guintes compostos descritos nas seguintes tabelas, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magné tica protónica e de massa e por análise elementat.
|Composto 1 r2 1 1 1 L 1 Y 1 1 1 1 1 1 1 x 1 p.f. | (°C) I
1 1 NS (Nota)
1 1 1 |prop-2-inilo 1 |-CONH-|2-piridilmetilo| 1 1 1 i | 212-218 | (decomp.) ι
1 1 2 |prop-2-inil 1 |-CONH-|4-piridilmetilo| 1 1 1 i | 243-244 | (decomp.) ι
1 1 3 |prop-2-inil 1 |-CONH-|2-(pirid-2-il)-| ι ιetilo ι 1 | 219-221 |
1 1 4(1) |prop-2-inil 1 |-CONH-|1-(pirid-3-il)-| 1 1e^il ι ι | 203-209 |
1 1 5(2) |prop-2-inil 1 |-CONH-|(1-benzilimida-|0 ι ιzol-2-il)metil . ,5 1 234-237 |
1 1 6(3) [etilo* 1 |-CONH-|(1-metilimida- |0 ι ιzol-2-il)metil . ,3 | 295-300 |
1 1 7 |etil* 1 |-CONH-|2-(imidazol-4- |0 , ,-il)-etil ι , 5 | 197-205 |
|Composto| R2 1 L I Y 1 1 1 1 1 x 1 1 1 1 1 p.f. 1 (°C) | 1
1 1 NQ | (Nota)
1 1 8 1 etil* 1-CONH-I3-(imidazol-1j .-il)-propil 1 2 1 1 1 138-142 I 1
1 1 9(4) I etil* |-CO.O-|(1-benzilimida1 ι zol-2-il)metil I°z5 I 1 1 166-169 1 1
1 1 10(5) I etil* |-CO.O-|(l-metilimida1 ιzol-2-il)metil |0,5 1 1 1 110-118 I 1
1 1 11(6) I prop-2-inil |-CONH-|5-tetrazolilme- 1 1 til |1,3 1 1 1 257-260 I (decomp.) ι
1 1 12(7) I prop-2-inil |-CONH-|(1-metiltetra1 ι zol-5-il)metil |1,8 1 1 1 251-255 | 1
1 1 13(8) | prop-2-inil |-CONH-|3-(tetrazol-51 .-il)propil 1 3 1 1 1 239-243 | 1
1 1 14 1 etil* |-CONH-|2-benzimidazol1 ιmetil 1 2 1 1 1 176-181 1 1
1 1 15 1 etil* |-CONH-|2-(indol-3-il)1 ιetil |0,5 | J_L 220-223 | L
NOTAS * Obteve-se pelo mesmo processo descrito na Especificação da Patente UK NQ 2188319A o ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo quinazolin-6-ilmetil)-N-etilamino]benzoico (sob a forma do seu sal de ácido trifluoroacético) para a preparação do ácido jo-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (sob a forma do seu sal de ácido trifluoro acético), com a excepção de se ter utilizado em vez de brometo de propargilo.
(1) A amina adequada é descrita em J. Heterocyclic Chem., 1968, 5, 715.
(2) Preparou-se a amina adequada da seguinte forma
Adicionou-se gota a gota uma solução de 1-benzil-2-clorometilimidazole (5,5 g; J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71 , 383) em dimetilformamida (10 ml) a uma solução de ftalamida de potássio (5,7 g) em dimetilformamida (15 ml) e agitou-se à tem peratura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e eva porou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (200 ml) e lavou-se com uma solução aquosa 0,2N de hidróxido de sódio e em seguida com água. Secou-se (MgSO^) a solução orgânica e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia de co luna de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim como um óleo, que solidificou em repouso, 1-ben zil-2-ftalamidometilimidazole (3,1 g), p.f. 148-151°C.
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,4 ml de uma solução a 85% em água) a uma solução do produto assim obtido (2,2 g) em metanol (50 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 92:5:3 v/v de acetato de etilo, metanol e uma solução aquosa de hidróxido de amónio (30% em peso de NHp como eluente. Obteve-se assim como um líquido amarelo o 2-aminometil-l-benzil imidazole (1,2 g), cuja estrutura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética e de massa.
(3) Preparou-se a amina adequada da forma seguinte
Deixou-se em repouso à temperatura ambiente du rante 2 horas e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas, a uma mistura de cloridrato de 2-clorometil-l-metilimidazole (2,9 g; obtida utilizando um processo semelhante ao descri to em J, Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 383, para a preparação de l-benzil-2-clorometilimidazole) e amoníaco líquido (12 ml). Em seguida evaporou-se o excesso de amoníaco. Dissolveu-se o resí45
duo em clorofórmio, filtrou-se a solução e evaporou-se o filtra do. Obteve-se assim como um sólido amarelo o 2-aminometil-l-metilimidazole (1,3 g) que se utilizou sem qualquer purificação.
(4) 0 álcool adequado, l-benzil-2-hidroximetilimidazole é descrito em J. Amer. Chem. Soc., 1949 , 71, 383 .
(5) Obteve-se o álcool adequado utilizando um pro cesso semelhante ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 383 para a preparação de l-benzil-2-hidroximetilimidazole.
(6) A amina adequada é descrita em J. Org, Chem., 1959, 2_4, 1643.
(7) Preparou-se a amina adequada da forma seguinte:
Agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 3 dias uma mistura de 5-ftalamidometiltetrazole (5 g;
J. Org. Chem., 1959, 14, 1643, óxido de bis (tributilestanho (11 ml) e iodeto de metilo (9 ml). Evaporou-se a mistura à secura e lavou-se o resíduo corn hexano e em seguida triturou-se em etanol. Obteve-se assim l-metil-5-ftalimidometiltetrazole (3,1 g) como um sólido branco.
Aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas uma mis tura do produto assim obtido (1,5 g), hidrato de hedrazina (0,3 ml de uma solução a 85% em ãgua) e etanol (25 ml). Arrefeceu-se a mistura em gelo, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se assim o 2-aminometil-l-metiltetrazole como um óleo (o,3 g) que se guardou a 4°C e utilizou-se sem qualquer purificação.
(8) Obteve-se a amina adequada utilizando o proces so descrito em J. Org. Chem., 1959, 24, 1643 e utilizando o 4-aminobutironitrilo em vez de aminocetonitrilo.
TABELA II
|Composto 1 R2 1 L I Y 1 1 1 1 1 1 1 x 1 1 1 1 1 p.f. 1 (°C) | 1
1 1 N° (Notas)
1 I 1(1) |prop-2-unilo|-CONH-|fenilo 1 1 1 | 0,8 | I I 262-266 | I
1 1 2 (2) 1 1 1 |prop-2-inilo|-CONH-|4-terc-butoxi- 1 1 1 1 1 211-214 |
1 ι ι ιcarbonilfenilo 1 1 (decomp.) ι
1 3(3) |prop-2-inilo|-CONH-|4-carboxifenilo |0,8 | 283-292 |
1 1 1 1 1 1 (decomp.) ι
1 I 4 |prop-2-inilo|-CONH-|benzilo 1 1 1 |0,8 1 I I 231-234 | I
1 1 5 1 1 1 |prop-2-inilo|-CONH-|[S](-)- -metil- 1 1 1 1 1 200-205 |
1 ι ι ιbenzilo 1 1 1
1 6 |prop-2-inilo|-CONH-|[R](+)- -metil- |0,8 | 214-216 |
1 1 ι ιbenzilo 1 1 1
1 I 7 |prop-2-inilo|-CONH-|4-clorobenzilo 1 1 1 |0,8 1 226-230 | I
1 1 I 8 1 1 1 |prop-2-inilo|-CONH-|3-clorobenzilo 1 1 1 1 1 11 1 I I 1 195-198 | I
1 1 I 9 1 1 1 |prop-2-inilo|-CONH-|2-clorobenzilo 1 1 1 1 1 |0,3 1 I I 1 205-210 | I
1 1 10 1 1 1 |prop-2-inilo|-CONH-|4-nitrobenzilo 1 ι 12 1 1 229-233 |
|Composto 1 R2 1 I 1 L | Y 1 1 I I 1 x 1 I 1 p-f· 1 1 (°c) ' 1
1 I NQ (Notas
1 1 11 1 |prop-2-inilo 1 1 |-CONH-|3-nitrobenzilo 1 | 0,5 π 1 | 240-243 I
1 1 12 (4) 1 prop-2-inilo 1 1 1 -CONH- 4-aminobenzilo 1 1 1 0,5 1 1 1 211-215 1 1
1 13 |prop-2-inilo |-CONH-|4-carboxibenzilo 12 | 175-179 I
1 1 I 14(5) 1 prop-2-inilo 1 I 1 1 -CONH- 3-carboetoxi- ' 'benzilo I I 1 1,3 1 I 1 1 212-216 1 1 I I
1 15(6) |prop-2-inilo |-CONH-|3-carboxibenzilo 1 | 2,5 1 1 | 164-168 I
1 1 16 1 prop-2-inilo 1 1 1 -CONH- 3-fluorobenzilo 1 1 1 1 1 1 1 213-218 1 1
1 17* (7) |prop-2-inilo |-CONH-|2-nitrobenzilo 12 | 225-227 |
1 1 18* (8) 1 prop-2-inilo J 1 1 -CONH- 3-hidroxibenzilo J_1 1 2 1 1 1 183-187 I_1
NOTAS * Purificou-se o produto por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura crescentemente polar de cloreto de metileno e etanol como eluente.
(1) Utilizou-se o cianofosfonato de dietilo em vez de azida de difenilfosforilo.
(2) Utilizou-se o cianofosfonato de dietilo em vez de azida de difenilfosforilo. 0 4-aminobenzoato de terc-butilo é descrito em Synth. Comm., 1984, 14, 921.
(3) Agitou-se à temperatura ambiente durante 10
minutos uma mistura do Composto NS 2, descrito imediatamente acima, Composto NQ 3 na Tabela II, e ácido trifluoroacético e evaporou-se para se obter o ácido benzoico, como um seu sal de ácido trifluoroacético.
(4) A 4-aminobenzilamina é descrita em J. Med.Chem.
1977, 20, 1189.
(5) Adicionou-se brometo de 3-carboetoxibenzilo (1 ml; Heterocycles, 1977, jõ, 5) a uma solução saturada de amoníaco em acetonitrilo (30 ml) que foi arrefecida para -30°C. Agitou-se a mistura e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 10:1 v/v de acetato de etilo e metanol como eluente. Obteve-se assim a 3-carboetoxibenzilamina (0,4 g) como um óleo que se utilizou sem purificação adicional como a amina adequada no processo descrito no Exemplo 1.
(6) Dissolveu-se uma porção do Composto NQ 14 (obtido como descrito na nota (5) anterior) em metanol e hidrolisou-se ã temperatura ambiente pela adição de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio.
(7) Adicionou-se uma solução de cloreto de 2-nitro benzilo (1,0 g) em acetonitrilo (10 ml) a uma solução arrefecida (-30°C) de amoníaco líquido (10 ml) em acetonitrilo (20 ml). Agitou-se a mistura entre -30°C e -40°C durante 3 horas e deixou-se aquecer para 20°C. A evaporação produziu uma goma cor de laranja que foi cromatografadaem gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de metanol e acetato de etilo como eluente para produzir uma goma amarela que cristalizou lentamen te. Obteve-se assim a 2-nitrobenzilamina (0,13 g).
(8) Adicionou-se gota a gota uma solução de tribro meto de boro em cloreto de metileno (3,6 ml de uma solução IM) a uma solução de 3-metoxibenzilamina (0,5 g) em cloreto de meti
leno (lo ml) que se arrefeceu para -5°C. Agitou-se a mistura du rante 1 hora e em seguida adicionou-se 3,6 ml de uma solução de tribrometo de boro. Continuou-se a agitação a -5°C durante 3 ho ras. Deixou-se a solução aquecer para 20°C, diluiu-se com clore to de metileno (30 ml), e separou-se o sólido branco. Tratou-se o sólido com solução aquosa diluida de bicarbonato de sódio até as lavagens serem quase neutras. Secou-se o sólido residual.Pre parou-se uma suspensão do sólido branco com dimetilformamida se ca, filtrou-se e evaporou-se o filtrado para deixar um óleo de cor creme. Obteve-se assim a 3-hidroxibenzilamina (0,17 g).
EXEMPLO 3
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 uti lizando o ãcido benzoico adequado em vez do ácido £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico, e a amina adequada em vez de 3-aminometilpiridina. Ob tiveram-se assim os compostos descritos na tabela seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonân cia magnética e de massa.
TABELA III
xH2O
|Ex. 3 I R1 Composto 1 NQ 1 (Notas) I I 1 na 1 I 1 R2 1 Rb I 1 Y I x 1 I p.f. I (°C) ( I
1 1 | 1(1)* I Me 1 1 1 | Me 1 1 1 |prop-2-inilo|H 1 1 1 3-nitrobenzilo| 1 1 251-254| 1
|Ex. 3 I Composto 1 NS 1 (Notas) 1 1 R1 | 1 1 R2 3 1 r2 1 1 1 1 1 Rb 1 Y 1 1 1 x 1 1 1 1 1 p.f. I (°C) | 1
I 1(1)* | 1 1 Me | 1 Me |prop-2-inilo| 1 1 H | 3-nitroben| zilo 1 1 251-254 I 1
| 2(2)* I 1 1 Me | 1 H | Me | 1 1 F ]3-nitroben| zilo 1 1 269-272 | 1
| 3(3)* I 1 1 MeO | 1 H |prop-2-inilo| 1 1 H |3-nitroben| zilo | 0,3 | 1 1 181-185 | 1
| 4(4) I 1 1 h2n I 1 H |prop-2-inilo| 1 1 H | 3-nitroben| zilo | 1,3 1 1 1 187-192 | 1
1 5(5) I 1 1 ech2| 1 H |prop-2-inilo| 1 1 H |3-nitroben| zilo 1 o , 5 | 1 1 232-234 | 1
NOTAS * Purificou-se nestes casos o produto por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente.
(1) Obteve-se, conforme descrito na Especificação de Patente UK NQ 2202847A, o ácido ρ-[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Ν-(prop-2-inil)amino]benzoico (sob a forma do seu sal de ácido trifluoroacêtico).
(2) Repetindo o processo descrito na Especificação de Patente UK NQ 21888319A, obteve-se o ácido £-[N-(3,4-dihidro -2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-o-fluorobenzoico (como um seu sal de ácido trifluoroacêtico), na parte do seu Exemplo 11 que se refere ã preparação de materiais de parti da, com a excepção de se utilizar £-amino-o-fluorobenzoato de terc-butilo em vez de £-aminobenzoato de terc-butilo, e de se
usar iodeto de metilo em vez de brometo de propargilo, obteve-se assim o material de partida pretendido com 42% de rendimento, como um sal branco com ácido trifluoroacêtico.
£-amino-o-fluorobenzoato de terc-butilo, uti lizado como material de partida, foi preparado a partir do ácido o-fluoro-£-nitrobenzoico (descrito na Especificação de Paten re UK NQ 2175903) por reacções convencionais de esterificação ccm isobuteno e pela redução do éster de terc-butilo assim formado com pó de ferro na presença de ãcido acético utilizando as condições descritas na Especificação de Patente UK NS 2175903.
(3) O ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)aminobenzoico, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:
Dissolveu-se o ãcido N-[£-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxoquinazo lin-6-ilmetil-N-(prop-2-inil)amino]benzoil]-L-glutâmico (preparado como descrito na Especificação de Patente UK Νθ 2188319A, 0,5 g, numa solução tampão de tris(hidroximetil)aminometado (80 ml) contendo uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1 ml). Ajustou-se a basicidade da solução a pH 7,3 aqueceu-se a mistura a 37°C. Adicionou-se solução de enzima Carboxypeptidase G^ (200 unidades) e agitou-se vigorosamente a mistura a 37°C durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura em gelo, acidificou-se a pH 4 pela adição da solução aquosa IN de ãcido clorídrico e separou-se o sólido branco por filtração, lavou-se com ãgua e secou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,3 g) (4) Obteve-se pelo processo descrito na Nota (3) anterior o ãcido £-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico com a excepção de se ter utilizado como substrato o L-glutamato de N-[£-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoil] -L (preparado como descrito na Especificação de Patente UK NQ 2065653B).
(5) Efectuou-se a reacção deitando a mistura em
água e extraindo com acetato de etilo (3 x 30 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e evaporaram-se e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de síli ca utilizando misturas crescentemente polares de clorofórmio e metanol como eluente. Triturou-se o sólido resultante com aceto na e lavou-se o sólido assim obtido com éter dietílico para se obter o produto pretendido.
O ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-fluorometil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (como um seu sal de ácido tri fluoroacético), utilizado como material de partida, foi prepara do da forma seguinte:
Utilizando o procedimento descrito na Especifi cação de Patente UK Νθ 2188319A (seu Exemplo 5), fez-se reagir a 6-bromometil-2-fluorometil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona com £-(prop-2-inilamino)benzoato de terc-butilo [preparado pela alquilação de £-aminobenzoato de terc-butilo com brometo de prop-2-inilo utilizando as condições descritas para alquilações semelhantes em J. Med. Chem. , 1985, 28 , 1468] e tratou-se o produ to resultante com ácido trifluoroacético. Obteve-se assim o material de partida pretendido com 53% de rendimento.
Espectro de RMN (CD3SOCD3) 3,32 (ÍH), 4,38 (2H), 4,84 (2H),
5,18 (ÍH), 5,42 (ÍH), 6,85 (2H), 7,6-7,82 (4H), 8,03 (ÍH).
EXEMPLO 4
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o ácido 5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazo lin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]piridino-2-carboxílico com 3-nitrobenzilamina. Purificou-se o produto por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente. Obteve-se assim a 5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil9piridino-2-carboxamida (contendo 0,7 equivalentes de água) com 5% de rendimento, p.f. 245-250°C.
O ácido 5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazo lin-6-ilmetil)N-prop-2-inil)amino]piridino-2-carboxamida foi obtido da forma seguinte:
Utilizando o procedimento descrito em J. Med. Chem. , 1980, 23, 1405, fez-se reagir o 5- (N-terc-butoxicarbonil amino)piridino-2-carboxilato de metilo com brometo de prop-2-inilo para se obter o 5-[N-terc-butoxicarbonil-N-(prop-2-inil)amino]piridino-2-carboxilato de metilo com 90% de rendimento. Agitou-se a 0°C durante 1 hora uma mistura do produto assim obtido e ácido trifluoroacético e evaporou-se. Obteve-se assim o
5-(N-prop-2-inilamino)piridino-2-carboxilato de metilo com 90% de rendimento, como uma goma.
Fez-se reagir o produto assim obtido utilizando o procedimento descrito na Especificação de Patentes UK N° 2188319A (Seu Exemplo 6), com 2-bromometil-3,4-dihidro-2-metilquinazolin-4-ona para se obter o éster de metilo do material de partida pretendido e hidrolisou-se o éster de metilo por tratamento convencional com uma solução aquosa N de hidróxido de sódio para se obter o material de partida pretendido com um rendi mento total de 3% com uma goma que se utilizou sem qualquer purificação .
EXEMPLO 5
Suspenderam-se em dimetilformamida seca (20 ml) azida de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoilo (0,53 g) e álcool 3-nitrobenzíli co (0,33 g) e adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,63 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Reduziu-se o volume da mistura para cerca de 10 ml por evaporação e deitou-se o resíduo em água (50 ml). Separou-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água (3 x 10 ml) e secou-se. Triturou-se o material com uma mistura 4:1 v/v de cloreto de metileno e etanol e secou-se o sólido resultante ao ar. Obteve-se assim ο ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin -6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoato de 3-nitrobenzilo
(contendo 0,7 equivalentes de água, 0,22 g), p.f. 238-241°C.
Espectro de RMN (CD3SOCD3) 2,32 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (s, IH, C=CH), 4,36 (s, 2H, CH ), 4,81 (s, 2H, CH ), 5,42 (s, 2H,
OCH2), 6,88 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,54 (d, IH, J=6 Hz, aromático), 7,63-7,75 (m, 3H, aromático), 7,84 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,85-7,97 (m, 2H, aromático), 8,18 (d, IH, J=6 Hz, aromático), 8,29 (larga s, IH, aromático);
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P+l) 483;
Análise elementar: Determinado C, 65,3; H, 4,8; N, 11,5; C27H22N4O5.0.7H2O requerido C, 65,4; H, 4,7; N, 11,3%.
A azida de £-N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoilo, utilizado como material de partida, foi obtida da forma seguinte:
Adicionaram-se sucessivamente azida de difenil fosforilo (2,80 ml) e trietilamina (3,59 ml) a uma mistura do ácido ρ- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (sob a forma de um seu sal do ácido trifluoroacético; 3,0 g; Especificação de Patente UK NQ 2188319A) e dimetilformamida (35 ml) que foi arrefecida para aproximadamente 5°C por imersão num banho de gelo. Agitou-se a mistura a 5°C durante 3 horas e deixou-se em repouso durante a noite a 5°C. Separou-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se por sua vez com dimetilformamida e éter dietílico e secou-se. Obteve-se assim a azida de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoilo (2,lOg).
Espectro de RMN: (CD SOCD ) 2,33 (s, 3H, 0Ηβ), 3,24 (t, IH, J=lHz, CsCH), 4,40 (larga s, 2H, CH2), 4,85 (s, 2H, CH2, 6,89 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,54 (d, IH, J=6 Hz, aromático),
7,67 (d de d, IH, J=6 e 2 Hz, aromático), 7,78 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,95 (d, IH, J=2 Hz, aromático), 12,2 (larga s,
IH, NH).
Espectro de Massa: m/e (P) 372.
EXEMPLO 6
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando a azida £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino[-benzoilo e a amina adequada em vez de álcool 3-nitrobenzílico. Quaisquer modificações do procedimento experimental geral são descritas na nota de baixo adequada.Obtiveram-se assim os compostos descritos na tabela a seguir, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética e de massa.
Ex. 6. Composto NS (Notas) ' Y 1 I * X 1 I 1 p.f. | (°C) I
KD 1 | 2-tienilmetil I 1 | 1,3 Ί | 224-228 I
2 1 |3-tienilmetil I 1 | 0,8 I 1 | 238-245 I
3 1 |2-furilmetil 1 | i 1 | 196-210
4 1 3-furilmetil 1 1 1 ’ 1 226-227 1
5 |2-tiazolilmetil | 0,6 | 238-240
6 14-tiazolilmetil 1 0,6 1 206-208
7 1 5-tiazolilmetil 1 1 0,8 1 1 242-248 1
8 i (4-metiltiazol-2-il)metil | 0,8 I 246-252
1Ex. 6. Composto | NO (Notas) 1 Y 1 1 1 x 1 1 1 I I p.f. I (°c) · I
1 9 1 | (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil 1 1 |0,3 I 281-282 I
• 10(2) ' 1,2 ,4-triazol-3-ilmetil '1,5 1 116-120 '
11 (2) 1 (5-meti1-1,2,4-triazol-3-il)- 'metil 1 1 1 1 1 204-207
' 12(3) '(5-pirid-4-il-l,2,4-triazol|3-il)metil 1 1 210-214 l
' 13 13-quinolilmetil 1 1 1 250-270 ' (decomposição)]
1 14 |4-quinolilmetil |0,3 I 190-192 |
15 1 8-quinoliImeti1 1 1 1 0,3 1 1 144-146
1 1θ |2-[N-(5-nitropirid-2-il)amino]- ΐ etil |l,5 | 1 1 270-272 |
ΐ 17(4) 1 1-(tetrazol-5-il)etil I2,3 1
1 18 |2-metil-l-(tetrazol-5-il)propil 11 1 197-200 |
' 19(5) 1(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2|il)metil 1 1 261-264 1
| 20(6) |(2,6-dioxopirimidin-4-il)metil 1 ~ 1 305 |
NOTAS (1) Deitou-se a mistura reaccional concentrada em água. Acidificou-se a mistura a pH 6 pela adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Secou-se o precipitado resultante e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica uti lizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno
e etanol como eluente.
(2) 0 produto contém também dois equivalentes de ácido trifluoroacético.
(3) 0 produto contém 1,8 equivalentes de clorofór mio.
(4) 0 produto deu os seguintes sinais caracteristicos de RMN (CD3SOCD3) 1,6, (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,18 (t,
ÍH) , 4,34 (d, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 5,43 (m, ÍH) , 6,86 (m, 2H) ,
7,5-8,0 (m, 5H), 8,67 (m, ÍH).
(5) O produto contém 0,25 equivalentes de ácido trifluoroacético.
(6) Utilizou-se sulfóxido de dimetilo em vez de dimetilformamida como solvente da reacção.
A informação acerca das aminas pretendidas pa ra os compostos descritos na Tabela IV é fornecida a seguir.
(i) O 3-aminometiltiofeno é descrito em J. Med. Chem. , 1977 , _20, 1287 .
(ii) A preparação do 3-aminometilfurano é descrito a seguir:
Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de dietilo (5,2 ml) a uma suspensão agitada de 3-hidroximetilfura no (3,18 g), ftalimida (4,76 g) e trifenilfosfina (8,5 g) em tetrahidrofurano arrefecida num banho de gelo para conservar a temperatura da mistura reaccional de 30°C. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 3-ftalimidometilfurano (4,48 g).
Aqueceu-se a 75°C durante 1,5 horas uma porção
- 58 (2 g) do produto assim formado, hidrato de hidrazina (0,51 ml) e etanol (30 ml). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo em éter dietílico e separou-se o sólido precipitado, lavou-se com éter dietílico e secou-se. Obteve-se assim o cloridrato de 3-aminometilfurano (1,15 g).
(iii) O 2-aminometiltiazole é descrito em J. Amer.
Chem. Soc., 1950, 72, 4526.
(iv) O 4-Aminometiltiazole é descrito em J. Amer. Chem.Soc., 1950, 72, 4526.
(v) A preparação do 5-aminometiltiazole é descrita a seguir:
Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (5 ml) a uma solução de 5-hidroximetiltiazole (2,9 g; Patente US NQ 4221802) em clorofórmio (35 ml). Evaporou-se a mistura pa ra se obter o cloridrato de 5-clorometiltiazole (4,42 g), como óleo escuro.
Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura do produto assim obtido, ftalimida de potássio (20,8 g) e dimetilacetamida (40 ml). Filtrou-se a mistura e eva porou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo entre acetato de eti lo e água. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por oromatografia de coluna em gel de síli ca utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o 5-ftalimidometiltiazole (2,18 g).
Fez-se reagir o produto assim obtido com hidra to de hidrazina, utilizando o procedimento descrito na Nota (ii) anterior. Obteve-se assim o cloridrato de 5-aminometiltiazole (1,13 g).
Espectro RMN: (CD3SOCD3) 4,35 (q, 2H), 8,03 (s, IH), 9,12 (s,lH)
(vi) 0 2-aminometil-4-metiltiazole é descrito em
Buli. Chem. Soc. Jap., 1973, 46, 3600 [Chem. Abs., 80 , 71072η] .
(vii) Preparou-se o 4-aminometil-3,5-dimetilisoxazole a partir do 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazole utilizando o procedimento descrito nos últimos dois parágrafos da Nota (v) anterior.
(viii) O 3-aminometil-l,2-4-triazole é descrito em
Chem, Berg., 1964, 97, 528.
(ix) O 3-aminometil-5-metil-l,2,4-triazole é descri to em Chem. Berg., 1964, 22' 528.
(x) Utilizando um procedimento semelhante ao descrito em Chem. Berg. , 1964, 97, 528 , com a zxcepção de se utilizar N-formil-N1-(4-piridil)hidrazina em vez de N-formilhidra zina, obteve-se assim o 3-aminometil-5-(4-piridil)-1,2,4-triazo le que revelou os seguintes sinais de RMN (CDCl^) 3,89 (s, 2H), 7,89(m, 2H), 8,64(m, 2H).
(xi) A 3-aminometilquinolina é descrita em Cherm. Pharm. Buli., 1966, 14, 566.
(xii) A 4-aminometilquinolina é descrita em Chem. Abs., 95, 97545d.
IH(xiii) A preparação da 8-aminometilquinolina é descr ta a seguir:
Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 8-metilquinolina (0,95 ml), N-bromossuccinimida (1,86 g), peróxido de benzoilo (0,1 g) e tetracloreto de carbono (15 ml) e irradiou-se com uma luz de uma lâmpada de 250Watts. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se. Obteve-se assim a 8-bromometilquinolina (2,18 g).
Agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5
horas, uma mistura de uma porção (1,4 g) do produto assim obtido, azida de sódio (2,43 g) e dimetilformamida (20 ml). Adicionou-se uma segunda porção de azida de sódio (1,62 g) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizan do uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e hexano como elu ente. Obteve-se assim a 8-azidometilquinolina (1 g).
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 3 horas uma mistura do produto assim obtido, catalizador de paládio em carvão a 10% (0,2 g), metanol (5 ml) e acetato de etilo (20 ml). Filtrou-se a midtura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim a 8-aminometilquinolina (0,73 g) .
(xiv) O 5-(l-amino-2-metilpropil)tetrazole é descrito em Tetrahedron, 1971, 27, 1783.
(xv) A 2-aminometil-4-hidroxi-6-metilpirimidina foi obtida da forma seguinte:
Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 minutos uma mistura de cloridraro acetamidato de 2-ftalimido (6 g, Chem. Berg. , 1964, 97, 528) e uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (50 ml) e em seguida extraiu-se com cloro fórmio. Secou-se (Na^SO^) a fase orgânica e evaporou-se. Agitou -se à temperatura ambiente durante 18 horas uma mistura do sóli do assim obtido, cloreto de amónio (1,4 g) e metanol (100 ml). Evaporou-se a mistura para se obter o cloridrato de 2-ftalimidoacetamina como um sólido branco (5,5 g).
Adicionou-se uma solução de acetato de etilo (2,72 g) em metanol (50 ml) a hidreto de sódio (dispersão a 55% p/p em óleo mineral, 0,73 g). Adicionou-se uma porção (2 g) de cloridrato de acetamidina e aqueceu-se a mistura sob refluxo du rante 18 horas. Evaporou-se a mistura e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de ácido acé
tico. Secou-se a fase orgânica (Na2S0^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 49:1 v/v de clorofórmio e metanol como eluente. Obteve-se assim a 4-hidroxi-6-metil-2-ftalimidometilpirimidina (0,77 g), como um sólido branco.
Espectro de RMN: (CD-jSOCD ) 2,06 (s, 3H) , 4,67 (s, 2H) , 6,06 (s, 1H), 7,9 (m, 4H).
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,09 ml) a uma suspensão do produto assim obtido (0,48 g) em metanol (20 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Filtrou -se a mistura e evaporou-se o filtrado. Aqueceu-se a 40°C durante 20 minutos uma mistura do sólido assim obtido e solução aquosa 2N de ãcido clirídrico. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido como um sólido laranja (0,32 g).
(xvi) A 4-aminometil-2,6-dioxipirimidina é descrita em Acta Pol. Pharm., 1970, 27, 341.
EXEMPLO 7
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, fez-se reagir Ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-etilamino]benzoilo com (l-benzilimidazol-2-il)metilamina para se obter a N-(l-benzilimidazol-2-il)metil-£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-etilamino]benzamida (contendo 1,3 equivalentes de ãgua) com 21%, de rendimento, p.f. 217-221°C.
EXEMPLO 8
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando a azida de benzoilo adequada e o ãlcool adequado em vez do ãlcool 3-nitrobenzílico. Obtiveram-se assim os compos tos descritos na tabela seguinte, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética e de massa
NOTAS (1) O ácido £—[N—(3,4—dihidro—2—metil—4—oxoquina— zolin-6-ilmetil)-N-metilaminobenzoico, utilizado como material de partida para a azida de benzoilo adequada, foi preparado da forma seguinte:
Aqueceu-se a 60°C durante 16 horas uma mistura de 6-bromometil-2-metilquinazolin-4-ona (15 g, preparado con forme descrito na Especificação de Patente UK NQ 2188319A), áci do 4-metilaminobenzoico (18 g) e dimetilformamida (150 ml). Ar refeceu-se a mistura ã temperatura ambiente e separou-se o filtrado, lavou-se com dimetilformamida (100 ml) e secou-se. Dissolveu-se o sólido em ácido trifluoroacético (100 ml) e evaporou-se a solução. Triturou-se o sal resultante em acetato de etilo, separou-se e secou-se. Obteve-se assim o ácido benzoico adequado (como sal de ácido trifluoroacético; 17 g).
(2) O produto continha também dois equivalentes de ácido trifluoroacético e revelou os seguintes sinais caracterís ticos de RMN (CD3SOCD3) 2,36 (s, 3H), 3,21 (t, ÍH), 4,36 (d,
2H) , 4,81 (s, 2H) , 5,25 (s, 3H) , 5,39 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 7,35-7,96 (m, 12H), 9,1 (m, ÍH).
A informação relativa ã preparação dos materiais de partida de amina necessários é descrita em baixo.
(i) Repetiu-se o procedimento descrito em J. Amer.
Chem. Soc., 1949, 383 com a excepção de se ter usado brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de benzilo. Obteve-se assim o 2-hidroximetil-l-(2-nitrobenzil)imidazole que revelou os seguin tes sinais característicos de RMN (CDC13) 4,65(s, 2H), 5,69(s,
2H), 6,71-7,62(m, 5H), 8,19(m, ÍH).
(ii) Repetiu-se o procedimento descrito em J. Amer. Chem, Soc., 1949, 383 com a excepção de se ter utilizado brometo de 4-nitrobenzilo em vez dz brometo de benzilo. Obteve-se as sim o 2-hidroximetil-l-(4-nitrobenzil)imidazole que revelou os
seguintes sinais característicos de RMN (CDC13) 4,62(s, 2H), 5,37(s, eH), 6,85(d, 1H), 6,95(d, 1H), 7,3(d, 2H), 8,2(d, 2H).
(iii) Utilizando o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc., 1949, 383, converteu-se o imidazole-4-carboxilato de etilo em l-benzil-2-hidroximetilimidazole-4-carboxilato de etilo que revelou os seguintes sinais característicos de RMN (CDC13) l,35(t, 2H), 2,95(s, 1H) , 4,32(q, 3H) , 4,72(s, 2H) , 5,26(s, 2H) , 7,14-7,4(m, 5H) , 7,51(s, 1H) .
(iv) Agitou-se ã temperatura ambiente durante 48 horas uma mistura de l-benzil-2-hidroximetilimidazole-4-carboxilato de etilo(peso imediatamente acima, lg), uma solução aquo sa de hidróxido de amónio (específico de 0,88 g/ml, 60 ml) e etanol (25 ml) e em seguida aqueceu-se para 50°C durante 4 horas. Evaporou-se a mistura para produzir l-benzil-2-hidroximetilimidazole-4-carboxamida, p.f. 204-207°C.
(v) O 1-hidroximetil-l,2,4-triazole é descrito na Especificação de Patente Europeia NQ 0060222.
(vi) Preparou-se o l-benzil-4-hidroximetilimidazole da forma seguinte:
Adicionou-se imidazole-4-carboxilato de etilo (15 g) a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo mineral, 4,7 g) em dimetilformamida (50 ml) que foi arrefe cida para O°C. Agitou-se a mistura a O°C durante 1 hora. Adicio nou-se uma solução de brometo de benzilo (15 ml) em dimetilformamida (75 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 60 minutos. Deitou-se a mistura em gelo (800 ml) e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 4:1 v/v de clorofórmio e hexano como eluente. Obteve-se assim o l-benzilimidazole-4-carboxilato de etilo (17 g).
Adicionou-se hidreto de lítio e de alumínio
(solução ÍM em éter dietílico, 11 ml) a uma solução de uma por ção (2,3 g) do produto assim obtido em éter dietílico (50 ml)e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionaram-se por sua vez ãgua (10 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (lo%, 20 ml) e água (10 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (MgSO^)' e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na em gel de sílica utilizando uma mistura 97:3 v/v de clorofórmio e metanol como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,2 g).
Espectro de RMN: (CDCl-j) 4,15(s, 1H) , 4,55(s, 2H) , 5,04(s, 2H) , 6,82(d, 1H), 7,l-7,46(m, 6H).
EXEMPLO 9
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 utilizando a azida de benzoilo adequada, e a amina adequada em vez do álcool 3-nitrobenzílico. Obtiveram-se assim os compostos descritos na Tabela a seguir, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética e de massa e por análise elementar.
TABELA VI
EX. 9 1 r2 | Composto NQ | | (Notas) I I f Y 1 1 x 1 I 1 p-f · | (°c) I
1 1 1* |prop-2-iniio| 1 3-metiibenzilo 1 | o ,7 ! 1 1 196-198
Ex. 9 Composto NS (Notas) R2 1 Y 1 1 1 x ' 1 1 1 1 p.f. (°C)
2* prop-2-inilo |3-metoxibenzilo 214-216
3* prop-2-inilo 1 3-trifluorometilbenzilo 1 1 1 0,5 1 1 237-238
4(1) prop-2-inilo |3-cianobenzilo 1 0,8 | 245-246
5* Me 1 ι3-nitrobenzilo 1 1 250-253
NOTAS * Purificou-se o produto por cromatografia de co luna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente.
(1) A 3-cianobenzilamina é descrita em J. Med.
Chem., 27, 1111.
EDXEMPLO 10
Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (0,114 ml) a uma solução agitada de ácido £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (0,39 g) numa mistura de cloreto de metile no (15 ml) e uma gota de dimetilformamida que foi arrefecida pa ra aproximadamente 0°C. Após uma reacção vigorosa inicial, agitou-se a suspensão amarelo pálida a 20°C durante 2 horas. Evapo rou-se a mistura, ressuspendeu-se o resíduo em cloreto de metileno (15 ml) e arrefeceu-se a mistura para 5°C. Adicionou-se uma mistura de trietilamina (0,36 ml) e 4-fluorobenzilamina (0,11 g) em cloreto de metileno (2 ml) e agitou-se a solução transparente a 20°C durante 18 horas. Lavou-se a solução com água (2 x 15 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se
o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizan do misturas crescentemente polares de acetato de etilo e éter do petróleo (p.e. 60-8o°C) como eluente. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquibazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(4-fluorobenzil)benzamida, co mo um óleo amarelo pálido (242 mg).
Dissolveu-se o produto assim obtido em etanol (5 ml) e adicionou-se solução aquosa 2N de hidróxido de sódio. Agitou-se a solução à tamperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura e retomou-se o resíduo em água destilada (10 ml). Acidificou-se a mistura a pH 3 por adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água (3x5 ml) , secou-se em vazio a 70° C durante 4 horas. Obtiveram-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]-N-(4-fluo robenzil)benzamida (contendo 0,75 equivalentes de água, 0,15 g) p.f. 208-210°C.
Espectro de RMN: (CDC13SOCD3) 2,35 (s, 3H), CH ), 3,18 (t, IH, J=l,5 Hz, C=CH), 4,32 (larga s, 2H, CH2), 4,41 (d, 2H, J=6 Hz, NHCH2) , 4,77(s, 2H, CH2>, 6,84 (d, 2H, J=8 Hz, aromático) , 7,05-7,17 (m, 2H, aromático), 7,25-7,38 (m, 2H, aromático), 7,54 (d, IH, J=6 Hz, aromático), 7,68 (d de d, IH, J=6 e 2 Hz, aroma tico), 7,75 (d, IH, J=8 Hz,aromático), 7,98 (d, IH, J=2 Hz, aro mático), 8,68 (t, IH, J=6 Hz, CONHCH2);
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P+l) 455;
Análise elementar: Determinado C, 68,5; H, 5,4; N, 12,3: C26H23N4°2F* 0,75 H2° rec3uerido c, 68,6; H, 5,0; N, 11,6%
O ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoi co, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte :
Adicionou-se em porções hidreto de sódio (6,62 g de uma dispersão a 50% p/p em óleo mineral) a um banho de gelo (0—5°C; banho de gelo), agitou-se a solução de 2,6-dimetilquinazolin-4-ona (20,0 g) em dimetilformamida (125 ml). Agitou68
-se a mistura a 5°C durante 1 hora. Adicionou-se pivalato de clorometilo (19,8 ml) de uma só vez e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente a mistura cremosa e agitou-se durante mais 18 horas. Arrefeceu-se a mistura para 10°C e adicionou-se uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (45 ml). Adicionou-se ace tato de etilo (200 ml) e separou-se a fase orgânica e com mais extractos de acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavaram-se as fracções orgânicas combinadas com água (3 x 200 ml), secaram-se e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo com hexano frio e separou se o sólido branco, por filtração, lavou-se com hexano e secou -se. Obteve-se assim a 3-(pivaloiloximetil)-2,6-dimetilquinazo lin-4-ona (17,22 g), p.f. 95-98°C.
Espectro de RMN: (CDC13) 1,24 (s, 9H, 3 x ch3), 2, 48 (s, 3H,
ArCH3), 2,63 (s, 3H, ArCH 3), 6,13 (s, 2H, OCH2N) t 7,52 (d, ÍH,
J=8 Hz, aromático), 7,57 (d de d, ÍH, J=8 e 1,5 Hz , aromático),
8,05 (d, ÍH, J=l,5 Hz, aromático);
Espectro de Massa: m/e (P) 288.
Dissolveu-se o produto assim obtido (15,02 g) em tetracloreto de carbono quente (280 ml) e adicionaram-se su cessivamente N-bromosuccinimida pulverizada (9,8 g) e peróxido de benzoilo (0,2 g). Agitou-se vigorosamente a mistura e aqueceu-se sob refluxo durante 3,5 horas. Filtrou-se a solução aque cida e evaporou-se o filtrado para libertar um resíduo que se triturou com hexano frio. Separou-se o sólido branco por filtra ção e secou-se. Obteve-se assim a 6-bromometil-2-metil-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona (11,72 g),
Espectro de RMN: (CDCl-j) l,22(s, 9H, 3x CH ) , 2,65 (s, 3H, ArCH3), 4,58 (s, 2H, CH2Br), 6,12 (s, 2H, OCH2N), 7,53 (d, ÍH, J=8,5 Hz, aromático), 7,79 (d de d, 1H J=8,5 e 2Hz, aromático), 8,27 (d, J=2 Hz, aromático;
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P + 1) 367.
Apõs repetição das fases de reacção anteriores adicionou-se 2,6-lutidina (lo ml) a uma mistura do produto assim obtido (39,6 g), £- [N-(prop-2-inil)amino]benzoato de terc-butilo (20,0 g) e dimetilformamida (280 ml). Aqueceu-se a solu
ção para 70-75°C durante 18 horas. Arrefeceu-se ã temperatura ambiente a solução castanha e deitou-se a mistura em gelo e água (1 1). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com água fria (2 x 100 ml) e secou-se. Triturou-se o sólido em éter dietílico frio (300 ml). Separou-se o sólido branco por filtração, lavou -se com éter (2 x 50 ml) e secou-se. Obteve-se assim o p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzoato de terc-butilo (28,6 g).
Espectro de RMN: (CDCl^ 1,23 (s, 9H, 3 x CH ), 1,55 (s, 9H, x CH3), 2,27 (t, IH, J=l,5 Hz, C=CH), 2,63 (s, 3H, ΑΓθΗβ)
4.17 (largo s, 2H, CH ), 4,73 (s, 2H, CH ), 6,11 (s, 2H, OCH2N), 6,81 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,59 (d, IH, J=8 Hz, aromático), 7,67 (d de d, IH, J=8 e 1,5 Hz, aromático), 7,87 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 8,18 (d, IH, J=l,5 Hz, aromático);
Espectro de Massa: m/e (P) 517.
Adicionou-se o produto assim obtido (28 g) em porções a ácido trifluoroacético agitado (100 ml) e agitou-se a solução ã temperatura ambiente em atmosfera de argon durante 3 horas. A evaporação deixou um resíduo que foi triturado em éter dietílico (350 ml). Separou-se o precipitado por filtração lavou-se com éter frio (2 x 50 ml) e secou-se para se obter um sólido esbranquiçado. Obteve-se assim o ácido ρ-[N-(3,4-dihidro -2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (contendo 0,7 equivalentes de ácido tri fluoroacético, 21,o g), p.f. 143°C.
Espectro de RMN: (CDC13) 1,23 (s, 9H, 3 x CH ), 2,32 (t, IH,
J=1 Hz, CsCH), 2,65 (s, 3H, ArCH ), 4,19 (largo s, 2H, CH ),
4,79 (s, 2H, CH2), 6,12 (s, 2H, OCH2N), 6,85 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,64 (d, IH, J-8 Hz, aromático), 7,69 (d de d,
IH, J=8 e 1,5 Hz, aromático); 7,98 (d, 2H, J=8 Hz, aromático),
8.18 (d, IH, J=l,5 Hz, aromático);
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P + 1) 462;
Análise elementar: Determinado C, 65,0; H, 5,9; N, 8,6;
<326H27N3°5‘ 0^CF3COOH requerido C, 65,0; H, 5,5; N, 8,3%.
EXEMPLO 11
70Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 10 utilizando a amina ou sulfonamida adequada em vez de 4-fluorobenzilamina. Obtiveram-se assim os compostos descritos na tabe la a seguir, cujas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética e de massa, e por análise elemen tar.
TABELA VII
CONH-A-Y1 xH2O
Ex. 11 Composto
NQ (Notas)
A-Y
p.f.
(°C)
8*
9*
2-fluorofenilo
3-fluorofenilo
4-fluorofenilo
4-carboximetilfenilo
4- (1-carboxietil)fenilo
4-(carboxipropil)fenilo
2,4-difluorobenzilo
2,6-difluorobenzilo
4-sulfamoilfenilo
2-(4-nitrofenil)etilo
1,5
0,5
1,5
1,8
1,5
1,5
1,3
3,8
235-237
269-271
249-252
270-274
185-187
290-295
211-213
198-200
275-278
255-256
1Ex. 11 I composto 1 NS 1 A-Y1 1 1 x ' p.f. I (OC) |
Ι ii * * 3-isoxazolilmetilo * 255-256 '
12+ I I 1 4-nitrofenilsulfonilo I 3 155-160
1 13+ 1 1 4-metoxifenilsulfonilo ι 1 I 260 ,
1 14+ I 4-fluorofenilsulfonilo | 1,8 | 272-277 |
' 15 1 3-nitrofenilo ' 1,5 1 195-205 1
1 1 16 1 1 1 (2-cloropirid-4-il)-metilo 1 - 245-246
1 17 1 1 1 (6-hidroxipirid-2-il)me-| tilo | | 267-272 |
| 18(1) | (2-benzimidazolil)metilo| i | sal |
NOTAS * A análise elementar revelou que o produto con tinha também um equivalente de hidróxido de sódio.
+ Neste caso utilizou-se a arilsulfonamida adequada em vez de uma amida. Removeu-se o grupo protector de pivaloiloximetilo utilizando o procedimento seguinte:
Dissolveu-se a acilsulfonamida assim obtida em metanol (50 ml) que se tinha satura do com amoníaco gasoso. Agi tou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em h.p.l.c. preparativa de fase inversa. (Dynamax 60 A) utilizando misturas decrescentemente polares de metanol e água como eluente.
(1) Obteve-se o produto como sal cloridrato e re72
4,82 (s, velou os seguintes sinais característicos de RMN (CD3SOCD3) 2,36 (s, 3H), 3,2 (t, 1H), 4,38 (d, 2H),
2H) , 6,89 (m, 2H) , 7,36-8,0 (m, 9H) , 9,09 (m, 1H) .
A informação relativa à preparação do material de amina de partida é descrita a seguir:
(i) A preparação do 3-aminometilisoxazole é descrita a seguir:
Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio (1,5 M em tolueno, 29 ml) a uma solução de isoxazole-3-carboxilato de etilo (6,1 g; Can. J. Chem. , 1970 , 48, 475) em tolueno (20 ml) que se arrefeceu num banho de gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. A análise indicou que a redução estava incompleta. Adicionou-se uma segunda porção de hidreto de di-isobutilalumínio (28,8 ml) e agitou-se a mistura durante 16 horas. Evaporou-se a massa de tolueno e deitou-se a mistura numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se. Obteve-se assim o 3-hidroximetiltilisoxazole (2,1 g).
Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (4,2 ml) a uma solução do produto assim obtido em clorofórmio (20 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a mistura e utilizou-se o 3-clorometilisoxazole bruto assim obtido sem purificação adicional. Dissolveu-se o produto bruto em dimetilacetamida (10 ml). Adicionou-se em porções de carbonaro de sódio (aproximadamente 3 g) até à neutralização da acidez da mistura reaccional. Adicionou-se azi da de sódio (1 equivalente) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 1,8 horas. Repartiu-se a mistura entre acetato etilo e água. Secou-se a fase orgânica (Na^SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gem de sí lica utilizando uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e he xano como eluente. Obteve-se assim o 3-azidometilisoxazole (1,15 g) ·
Espectro RMN: (CD3SOCD3) 4,6 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 8,95(d, 1H) .
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 2,5 horas uma mistura do produto assim obtido, cristalisador de paládio em carvão a lo% (0,22 g) e acetato de etilo (10 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se assim 0 3-aminometilisoxazole (0,93 g) .
(ii) A preparação do 4—(4-aminofenil)butirato de metilo é descrita a seguir:
Adicionou-se cloreto de tionilo (6,9 ml) a ãci do 4-(nitrofenil9butírico (10,0 g) que se aqueceu sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução transparente e evaporou-se o excesso de cloreto de tionilo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se gota a gota a uma mistura agitada de metanol (7,6 ml) e piridina (4,59 ml) em cio reto de metileno (100 ml) que tinha sido arrefecida para -5°C por imersão num banho de gelo. Agitou-se a mistura a 20°C durante 18 horas, lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e com água e secou-se. Obteve-se assim o 4-(4-nitrofenil)butirato de metilo (9,68 g).
Dissolveu-se o material assim obtido numa mis tura de metanol (200 ml) e ãgua (100 ml) e aqueceu-se sob refluxo num banho de vapor. Adicionou-se sulfato ferroso heptahi dratado (11,71 g) e ferro em pó (34,0 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 6 horas. Filtrou-se a solução enquanto quen te. Evaporou-se o metanol do filtrado e extraiu-se o resíduo da fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados e evaporaram-se para se obter um resíduo que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica utili zando cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o 4—(4— -aminofenil)butirato de metilo (6,22 g).
(iii) Obteve-se o 2-(4-aminofenil)propanoato de metilo a partir do ãcido 2-(4-nitrofenil)propiónico por um procedimento análogo ao descrito imediatamente acima.
(iv) A preparação da 4-fluorobenzenossulfonamida é
descrita a seguir:
Adicionou-se gota a gota uma solução de clore to de 4-fluorobenzenossulfonilo (2,0 g) em tetrahidrofurano se co (5 ml) a uma solução aquosa agitada arrefecida (banho de ge lo) de amoníaco (S.G. 0,88, 20 ml). Após a adição continuou-se a agitação durante 30 minutos e separou-se o precipitado sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se ao ar. Obteve-se assim a 4-fluorobenzenossulfonamida (0,70 g).
(v) Obteve-se o p-metoxibenzenossulfonamida a par tir do cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo utilizando o proce dimento descrito imediatamente acima:
(vi) A preparação de 4-aminometil-2-cloropiridina é descrita a seguir:
Agitou-se numa atmosfera de hidrogénio durante 2 horas uma mistura de 2-cloro-4-cianopiridina (1,9 g), dió xido de platina (0,3 g), anidrido acético (50 ml) e ácido acético (50 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado.Re partiu-se o resíduo entre clorofórmio e solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica )MgSO^) e evaporou-se para se obter a N-(2-cloropirid-4-ilmetil·)acetamisa (1,5 g), como um óleo.
Aqueceu-se sob refluxo durante 21 horas uma mistura do produto assim obtido e ácido clorídrico numa mistura 2:1 v/v de cloreto de metileno e metanol. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,53 g), como o seu sal cloridrato.
Espectro de RMN (CD3SOCD3) 4,10 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,68 (largo s, 2H).
(vii) A 2-aminimetil-6-hidroxipiridina, utilizada como material de partida é descrito na Patente US NQ 4496734.
EXEMPLO 12
Adicionou-se água (0,5 ml) e trietilamina (0,34 ml) a uma mistura de azida de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino] (0,15 g) e 3-aminossuccinimida (J. Amer. Chem. Soc., 1954 76, 2467; 0,14 g) em sulfóxido de dimetilo (5 ml). Agitou-se a mistura ã tempera tura ambiente durante 10 dias e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com água, secou-se, triturou-se com éter dietílico e secou-se de novo. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2,5-dioxopirrolidin-3-il)benzamida (contendo 1 equivalente de água, 0,13 g), p.f. 164-185°C (decompõe-se).
Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 2,32 (s, 3H, CH ), 2,5-2,7 (m, ÍH),
2,8-3,0 (m, ÍH), 3,17 (s, ÍH, C=CH), 4,32 (s, 2H, CH ), 4,79 (s, 2H), CHp, 6,85 (d, 2H, J=8 Hz, aromático), 7,54 (d, ÍH,
J=6 Hz, aromático), 7,62- 7,74 (m, 3H, aromático), 7,96 (largo s, ÍH, aromático), 8,73 (d, ÍH, J=6 Hz, CONH), 11,18 (s, ÍH, CONHCO);
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P + 1) 443;
Análise elementar: Determinado C, 62,7; H, 4,5; N, 14,8; C24H21H5O4. H2O requer C, 62,4; H, 5,0; N, 15,2%.
EXEMPLO 13
Aqueceu-se a 80°C durante 4 horas uma mistura de 6-bromometil-2-metilquinazolin-4-ona (0,45 g), 2,6-lutidina 2 (0,30 ml), N -(3-fluorofenil)-4-etilaminobenzohidrazida (0,48 g) e dimetilacetamida (10 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, deitou-se em ãgua (50 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 25 ml), secaram-see evaporaram-se para deixar um resíduo que se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de acetato de etilo e éter do petróleo (b.p. 60-80°C) como eluen2 te. Obteve-se assim a N -(3-fluorofenil)-£- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-etilamino]benzohidrazida (contendo 1,5 equivalentes de água, 0,11 g).
Espectro RMN (CD3SOCD3): 1,15 (t, 2H, j_=7 Hz, CH2ÇH3), 2,34
(s, 3H, CH3), 3,35-3,70 (m, 3H, C=CH e CH2CH3), 4,75 (largo s, 2H, CH2), 6,40-6,80 (m, 5H, aromático e NH), 7,10-7,35 (m, IH, aromático), 7,55-8,0 (m, 7H, aromático e NH;
Espectro de Massa (ião positivo FAB): m/e (P + 1) 474;
Análise elementar: Determinado C, 63,4; H, 5,6; N, 14,0; C25H24N5°2F 1'5h2O requer C, 63,6; H, 5,8; N, 14,8%.
A N - (3-fluorofenil)-£-etilammobenzohidrazida, utilizado como material de partida, foi obtida da forma se guinte:
Adicionou-se gota a gota uma solução de clore to de 4-nitrobenzoilo (3,58 g) em cloreto de metileno (50 ml) a uma mistura agitada de cloridrato de 3-fluorofenilhidrazina (3,14 g), piridina (3,12 ml) e cloreto de metileno (50 ml) que se tinha arrefecido para 5°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante uma hora e a 20°C durante 2 horas. Separou-se o precipitado amarelo por filtração, lavou-se com cloreto de metileno e se2 cou-se. Obteve-se assim N -(3-fluorofenil)-p-nitrobenzohidrazida (3,25 g).
Aqueceu-se a 80°C uma solução do produto assim obtido em ácido acético (40 ml) e adicionou-se em porções pó de ferro (7,26 g) . Agitou-se a mistura a 80°C durante 2,5 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se.
Lavou-se o filtrado com água (3 x 50 ml), secou-se (MgSO.) e 2 4 evaporou-se. Obteve-se assim N -(3-fluorofenil)-p-aminobenzohidrazida (2,29 g).
Utilizando o procedimento descrito na Especifi cação de Patente UK NQ 2188319A para a N-alquilação de N-(4-ami nobenzoil)-L-glutamato de dietilo, fez-se reagir a hidrazida as sim obtida com iodeto de etilo. Obteve-se assim o material de partida pretendido (1,5 g).
EXEMPLO 14
Adicionaram-se azida de difenilfosforilo (0,09 ml) e trietilamina (0,12 ml) por sua vez a uma solução de N77
-(4-carboxibenzil)-£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzamida (preparada conforme descrito no Exemplo 2, 0,13 g) em sulfóxido de dimetilo (10 ml). Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionou-se metilamina aquosa (33% p/v; 0,05 ml) e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas. Deitou-se a solução em ãgua (50 ml) e agitou-se. Isolou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-[4-(N-metilcarbamoil)benzil]benzamida (contendo 1,3 equivalentes de ãgua, 79 mg), p.f. 260-263°C.
Espectro RMN: (CD3SOCD3) 2,32 (s, 3H, CH^, 2,77 (d, 3H, J=4 Hz, NHCH3), 3,17 (t, 1H, J=l,5 Hz, C=CH), 4,31 (largo s, 2H,
CH2), 4,48 (d, 2H, J=6 Hz NHCH^), (s, 2H, CH ), 6,85 (d,
2H, J=8 Hz, aromático), 7,34 (d, 2H, J=7 Hz), 7,53 (d, 1H, J=7 Hz, aromático), 7,65-7,80 (m, 5H, aromático), 7,97 (d, 1H, J=2 Hz, aromático) 8,32 (largo hump, ΙΗ, ΝΗ), 8,72 (t, 1H, J=6 Hz, NH) ;
Espectro de Massa (ião positivo FAB): m/e (P + 1) 494);
Análise elementar: Determinado C, 67,8; H, 5,6; N, 13,2; C29H2?N5O3. 1,3H2O requer C, 67,5; H, 5,7; N, 13,6%.
EXEMPLO15
Adicionaram-se azida de difenilfosforilo (0,55 ml) e trietilamina (1,3 ml) por sua vez a uma mistura de ãcido £—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-o-nitrobenzoico (0,457 g) , cloridrato de 3-nitrobenzilamina (0,66 g) e dimetilacetamida (4 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo em água para se obter um produto bruto como um sólido. Extrairam-se as águas-mãe aquosas com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico (MgSO^) e evaporou-se para se obter uma segunda porção do produto bruto. Combinaram-se as porções do produto e purificaram-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescente mente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente. Pu78
rificou-se ainda o produto por cromatografia de coluna numa co luna h.p.l.c. de fase inversa (Dynamax) eluindo com uma mistura 3:2 v/v de ácido trifluoroacêtico e água. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-o-nitro-N-(3-nitrobenzil)benzamida (contendo 0,3 equivalentes de ácido trifluoroacêtico, 0,165 g), p.f. 258-262° C, decompõe-se);
Análise elementar: Determinado C, 58,9; H, 4,0; N, 13,9; C27H22N6°6‘ 0,3 CF3CO2H rec3uer C' 58,9; H, 4,0; N, 14,9%.
O ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-o-nitrobenzoico, utilizado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:
Aqueceu-se a 80°C durante 4 horas uma mistura de 4-amino-2-nitrobenzoato de metilo (lo,6 g; Chem. Abs., 98, 143133e), 2,6-lutidina (8,14 ml), brometo de prop-2-inilo (solução 80% p/p em tolueno; 7,82 ml) e dimetilacetamida (50 ml). Adicionou-se uma segunda porção de uma solução de brometo de prop-2-inilo (7,82 ml) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e re partiu-se entre acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato grafia de coluna em gel de sílica utilizando cloreto de metile no como eluente. Obteve-se assim o 2-nitro-4-(pro-2-inilamino)_ benzoato de metilo (6,58 g), p.f. 134-135°C.
Aqueceu-se a 80°C durante 4 horas uma mistura de uma porção (2 g) do éster assim obtido, 6-bromometil-3,4-dihidro-2-metilquinazolin-4-ona (2,6 g), 2,6-lutidina (2 ml) e dimetilacetamida (10 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e ãgua. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se (MgSO^) e evaporou -se. Triturou-se o resíduo em acetato de etilo para se obter £—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-o-nitrobenzoato de metilo (1,52 g).
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 2 ho
ras uma mistura do produto assim obtido, solução aquosa IN de hidróxido de sódio (18,5 ml) e etanol (18,5 ml). Concentrou-se a mistura pela evaporação para um volume de aproximadamente 10 ml e acidificou-se para pH 1 pela adição de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se assim o material de par tida pretendido (1,24 g), p.f. 260-262°C.
EXEMPLO 16
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado a 6-aminometil-3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona em vez da 3-aminometilpiridina. Obteve-se assim ο ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3,4-dihidro -2-meti1-4-oxo-3-pivaloiloximetilquinazolin-6-ilmetil)benzamida (contendo 1 equivalente de ãgua, 96%), p.f. 191-193°C (Exern pio 16, Composto NQ 1).
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 2 ho ras uma mistura de uma porção (0,253 g) do produto assim obtido, solução aquosa IN de hidróxido de sódio (4 ml) e etanol (12 ml). Neutralizou-se a mistura pela adição de uma solução aquosa IN de ácido clorídrico e isolou-se o precipitado assim formado, lavou-se com água e com acetona e secou-se. Obteve-se assim ο ρ—[£ί—(3,4—dihidro—2—metil—4—oxoquinazolin—6 —ilmetil) —N— -(prop-2-inil)-amino]-N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)benzamida (contendo 0,7 equivalentes de acetona e 0,8 equivalentes de hidróxido de sódio, 0,169 g), p.f. 284-294°C. Espectro RMN: (CD3SOCD3) 2,34 (s, 6H), 3,17 (s, ÍH, C^CH),
4,32 (s, 2H, CH2C=CH), 4,54 (d, 2H, NHCH2), 4,77 (s, 2H), 6,86-7,97 (m, 10H, aromático), 8,79 (t, ÍH, CONH) . (Exemplo 16, Composto NQ 2) .
A 6-aminometil-3,4-dihidro,2,metil-3-pivaloil oximetilquinazolin-4-ona, utilizada como material de partida, foi obtida da forma seguinte:
ir-wSSBaa
Utilizando o procedimento descrito no segundo e terceiro parágrafos da Nota (v), na parte do Exemplo 6 que respeita à preparação dos materiais de partida, fez-se reagir a 6-bromometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona com ftalimida de potássio e tratou-se a ftalimida resultante com hidrato de hidrazina. Obteve-se assim o material de partida pretendido, como um seu sal cloridrato com 75% de rendimento. Dissolveu-se o sal assim formafo (5,6 g) em água (20 ml) e basificou-se a solução a pH 8 por adição da solução aquosa 2N de hidróxido de sõdio. Extraiu-se a mistura com acetato de eti lo (3 x 30 ml). Secaram-se os extractos combinados (MgSO^) e evaporaram-se. Obteve-se assim o material de partida de base livre (1,04 g).
EXEMPLO 17
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 1 com a excepção de se ter utilizado a 6-aminometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona em vez da 3-aminometilpiri dina. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazo lin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3,4-dihidro-4-oxo-3-pi valoiloximetilquinazolin-6-ilmetil)benzamida (48%), p.f. 165-168°C (Exemplo 17, Composto Νθ 1).
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura do produto assim obtido (0,18 g), solução aquosa IN de hidróxido de sódio (2,3 ml) e etanol (8 ml). Evaporou-se quase todo o etanol, adicionou-se ãgua (15 ml) e acidificou-se a mistura a pH 5 por adição de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Isolou-se o precipitado gelatinoso assim formado por centrifugação, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se o produto bruto (0,21 g) assim obtido por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente. Obteve-se assim a jo-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)benzamida (contendo 0,25 equivalentes de água e 1,5
equivalentes de hidróxido de sódio, 0,066 g), p.f. 192-200°C. Espectro RMN (CD3SOCD3) 2,37 (s, 3H), 3,18 (s, 1H, CsCH), 4,32 (s, 2H, CH2CsC), 4,57 (d, 2H, NHCH2), 4,80 (s, 2H, ArCH2), 6,87 (d, 2H, aromático), 7,56-8,06 (m, 9H, aromático), 8,83 (hump, 1H). (Exemplo 17, Composto NQ 2).
A 6-aminometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetil quinazolin-4-ona, utilizada como material de partida, foi obti da a partir da 6-bromometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona (J. Med. Chem., 1989, 32, 847) utilizando o procedimento descrito na Nota (x) a seguir ã Tabela IV no Exemplo 6 isto é reacção com azida de sódio e redução da azida assim formada por hidrogenação. Realizou-se à temperatura ambiente du rante 2,5 horas a reacção do derivado de 6-bromometilo. Obteve -se o material de partida pretendido com 88% de rendimento, co mo uma espuma branca.
EXEMPLO 18
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 10 com a exeepção de se utilizar 6-aminometil-3,4-dihidro-2,3-dimetilquinazolin-4-ona em vez de 4-fluorobenzilamina. Obteve -se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3,4-dihidro-2,3-dimetil-4-oxoqui nazolin-6-ilmetil)benzamida (contendo 2 equivalentes de água, 24%), p.f. 210-211°C.
A 6-aminometil-3,4-dihidro-2,3-dimetilquinazo lin-4-ona, utilizada como material de partida, foi obtida a par tir da 3,4-dihidro-2,3,6-trimetilquinazolin-4-ona, como um sólido oleoso com 25% de rendimento total, utilizando o procedimento descrito na Nota (xiii) por baixo da Tabela IV no Exemplo 6.
EXEMPLO 19
Adicionaram-se por sua vez a 6-bromometilo-3,482
-dihidro-2-metilquinazolin-4-ona (0,56 g) e 2,6-lutidina (0,35 ml) a uma solução de N-(3-nitrobenzil)-5-metilaminotiofeno-2-carboxamida (0,43 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (5 ml) e aque ceu-se a mistura a 90°C durante 4 horas. Deitou-se a mistura em água (50 ml) e extraiu-se 1 mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (Na2SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando acetato de etilo e em seguida uma mistura 19:1 v/v de acetato de etilo e metanol como eluente. Obteve-se assim a 5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-N-(3-nitrobenzil)tiofeno-2-carboxamida (0,055 g), p.f. 155-158°C.
A N-(3-nitrobenzil)-5-metilaminotiofeno-2-car boxamida, utilizada como material de partida, foi obtida da for ma seguinte:
Adicionaram-se de cada vez trietilamina (2 ml) azida de difenilfosforilo (2,5 ml) e 3-nitrobenzilamina (1,2 g) a uma solução do ácido de 5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino-2-carboxílico (1,25 g) em dimetilformamida (30 ml) e agitou -se a mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas. Deitou-se a mistura em água (200 ml) e extraiu-se com acetato de eti lo (4 x 100 ml) . Secaram-se os extractos combinados (Na^O^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de hexano e acetato de eti lo como eluente. Obteve-se assim a 5-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)-N-(3-nitrobenzil)tiofeno-2-carboxamida (1,95 g), como um sólido amarelo.
Dissolveu-se uma porção (1 g) do produto assim obtido em ácido trifluoroacético (20 ml) e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a so lução e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica (Na2SO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia de coluna utilizando uma mistura 4:1 v/v de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de
- 83 partida pretendido (0,43 g) como um óleo.
EXEMPLO 20
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 10 com a excepção de se utilizar a 2-[N-(4-hidroxipirimidin-2-ilamino)etil]amina em vez de 4-fluorobenzilamina. Obteve-se assim a £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-[2-(4-hidroxipirimidin-2-ilamino)etil]benzamida com 80% de rendimento, p.f. >300°C (decompôs-se).
Espectro RMN: (CD3SOCD3) 2,33 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 3,40 (s, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,53 (m, 1H),, 6,8-8,2 (m,9H).
A 2-[N-(4-hidroxipirimidin-2-ilamino)etil]amina, utilizada como material de partida, foi obtida da forma seguinte :
Aqueceu-se a 140°C durante 2 horas uma mistura de 4-hidroxi-2-metiltiopirimidina (18,5 g) e 2-(benziloxicarbonilamino)etilamina (27,2 g). Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e separou-se o precipitado por filtração. Obteve-se assim a 2-[2-(benziloxicarbonilamino)etilamino]-4-hidroxipirimidina (22,7 g), p.f. 145-146°C (recristalizada de isopropanol).
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 18 horas uma porção (9,8 g) do produto assim obtido, formato de amónio (4,3 g), catalisador de palãdio em carvão a 10% (1 g) e metanol (130 ml). Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para se obter o material de partida pretendido.
EXEMPLO 21
Repetiu-se o processo descrito no Exemplo 12 com a excepção de se utilizar a 3-aminoglutarimida (J. Amer.
Chem. Soc. , 1957, 7 9, 3767) em vez de 3-aminosuccinimida. Puri ficou-se o produto reaccional bruto por cromatografia de coluna em gel de sílica numa fase inversa (Dynamax) utilizando uma mistura 40:60:0,2 v/v de metanol: água: ácido trifluoroacético
como eluente. Obteve-se assim a £-[N-(2,6-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]-N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)benzamida (contendo 1,3 equivalentes de ácido trifluoroacêtico, 32%), p.f. 161-168°C.
Espectro RMN: (CD3SOCD3) 2,02 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H) , 3,18 (t, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 4,72 (m, 1H) ,
4,83 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,72 (q, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 10,77 (s, 1H) ;
Espectro de Massa: (ião positivo FAB) m/e (P + 1) 458;
Análise elementar: Determinado C, 54,8; H, 4,2; N, 11,4; C25H23N5°4· 1'3CF3c°2H re<3uer C, 54,7; H, 4,0; N,ll,6%.
EXEMPLO 22
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10, fez-se reagir o ácido £- [N-(3,4-dihidro-3-pivaloiloximetil -4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-e-inil)amino]benzoico com 3-nitrobenzilamina para produzir ο ρ-[N-(3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benz amida (contendo 1 equivalente de ãgua, 56%), p.f. 197-199°C.
O ácido £—[N—(3,4—dihidro—3—pivaloiloximetil— -4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico, uti lizado como material de partida foi obtido pela reacção do 6-bromometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetilquinazolin-4-ona [Es pecificação de Patente UK NQ 2175903B] com £-(prop-2-inilamino)_ benzoato de terc-butilo e pelo tratamento do produto resultante com ácido trifluoroacêtico. Obteve-se assim o material de parti da pretendido com 53% de rendimento, p.f. 93-96°C.
EXEMPLO 23
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10, fez-se reagir o ácido £-[N-(3,4-dihidro-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico com 3-aminometilpiridina para se obter a £-[N-(3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-piridílmetil)85
M#£S>4ági
benzamida (contendo 4,5 equivalentes de água, 61%), p,f, 137-139°C.
EXEMPLO 24
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar a N-(cianometil)-N-metilamina em vez do ãlcool 3-nitrobenzílico. Agitou-se a mistura reaccio nal ã temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a mis tura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de cio reto de metileno e etanol como eluente. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(cianometil)-N-metilbenzamida (68%), p,f, 214-215°C, e a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-[3-(hexahidro-2-oxoazepin-l-il)-1-il)propil]benzamida (contendo 0,5 equivalentes de água;23%), p.f. 208-210°C, (este produto resultou da reacção da azida de benzoilo com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
EXEMPLO 25
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, tratou-se a azida de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazo lin-6-ilmetil)-N-metilamino]benzoilo com L-histidina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporou -se a mistura, dissolveu-se o resíduo em ãgua e acidificou-se a solução a pH 4 pela adição do ãcido clorídrico aquoso 2N. Isolou-se o precipitado assim formado por centrifugação e purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 9:1 v/v de clorofórmio e metanol como eluente. Obte ve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-N-[3-(hexahidro-2-oxoazepin-l-ilo)propil]benzamida (contendo 1,8 equivalentes de água, 15%), p.f. 155-157°C, (o produto resultou da reacção da azida de benzoilo com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
EXEMPLO 26
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10, fez-se reagir o ácido £-[N-(3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil) amino]benzoico com 3-nitrobenzilamina. Obteve-se assim a ]□-[N-(3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-nitrobenzil)benzamida (contendo 1,5 equivalentes de água, 76%, p.f. 235-237°C.
O ácido £-[N-(3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil-N-(prop-2-inil)ami no]benzoico, utilizado como material de partida foi obtido da forma seguinte:
Preparou-se a 3,4-dihidro-7-fluoro-2,6-dimetilquinazolin-4-ona a partir do 3-fluoro-4-metilacetanilido uti lizando o procedimento descrito na Especificação de Patente UK NQ 2202847A para a preparação da 3,4-dihidro-2,6,7-trimetilqui nazolin-4-ona a partir do 3,4-dimetilacetanilido.
Utilizando o procedimento descrito nos quatro parágrafos do Exemplo 10 na parte que diz respeito à preparação dos materiais de partida, converteu-se o produto assim obtido com 15% de rendimento no ácido £-[N-3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop -2-inil)amino]benzoico, p.f. 173-174°C.
EXEMPLO 27
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 26 com a excepção de se utilizar a 3-aminometilpiridina em vez da 3-nitrobenzilamina. Obteve-se assim a ρ- [N-(3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino] -N-(3-piridilmetil)benzamida (contendo um equivalente de água), p.f. 251-253°C.
Repetiu-se o procedimento imediatamente anterior com a excepção de se utilizar 3-cianobenzilamina em vez de 3-aminometilpiridina. Obteve-se assim a N-(3-cianobenzil)
-[Ν-(3,4-dihidro-7-fluoro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Ν-(prop-2-inil)amino]benzamida (contendo 0,75 equivalentes de água), p.f. 232°C.
EXEMPLO 28
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10, fez-se reagir o ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pi valoiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(2-acetoxietil)amino]ben oico com 3-nitrobenzilamina para se obter a £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino-N-(3-nitrobenzil)benzamida (contendo 1 equivalente de água) com 46% de rendimento, p.f. 230-232°C.
O ácido £—[N—(3,4—dihidro—2—meti1—4—oxo—3—pi— valoiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(2-acetoxietil)-amino]benzoico utilizado como material de partida, foi obtido fazendo reagir a 6-bromometil-3,4-dihidro-3-pivaloiloximetilquinazo lin-4-ona [Especificação da Patente UK NS 2175903B] com £-(2-acetoxietilamino)benzoato de terc-butilo preparado pela reacção de £-aminobenzoato de terc-butilo com brometo de 2-acetoxi etilo, e pelo tratamento do produto resultante com ácido trifluoroacético]. Obteve-se assim o material de partida como uma espuma.
EXEMPLO 29
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 10, fez-se reagir o ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pi valoiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(2-acetoxietil)amino]ben oico com 3-cianobenzilamina para se obter a N-(3-cianobenzil)—£—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]benzamida, p.f. 110-112°C, como uma espuma.
EXEMPLO 30
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo
com a excepção de se utilizar 2-aminometilquinazolina em vez de 4-fluorobenzilamina. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-3-pivaloiloximetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(quinazolin-2-ilmetil)benzamida com 23% de rendimento, p.f. 126°C.
A 2-aminometilquinazolina, utilizada como material de partida, foi obtida a partir de 2-bromometilquinazolina utilizando o precedimento descrito na Nota (2) por baixo na Tabela I no Exemplo 1.
EXEMPLO 31
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o ácido o-amino-£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico com 3-nitrobenzilamina para se obter a o-amino-£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida com 64% de rendimento, p.f. 86-92°C.
O ácido o-amino-£-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico, utili zado como material de partida, foi obtido da forma seguinte:
Aqueceu-se sob refluxo durante 80 minutos uma mistura de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-o-nitrobenzoato de metilo (0,3 g) ferro em pó activado [1,24 g; activado por agitação de uma mistura de ferro em pó e solução aquosa IN de ãcido clorídrico durante 5 minuros, filtrando a mistura e lavando o ferro com metanol], me tanol (10 ml) e ácido clorídrico concentrado (20 gotas). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim
o o-amino-£-[Ν-(3 ,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Ν-(prop-2-inil)amino]-benzoato de metilo (0,1 g, 36%).
Aqueceu-se a 80°C uma mistura do produto assim obtido, solução aquosa IN de hidróxido de sódio (0,72 ml) e propanol (2 ml). Evaporou-se a mistura, adicionou-se água (2 ml) e acidificou-se a mistura a pH 3,5 pela adição da solução aquosa 2N de ãcido clorídrico. Isolou-se o precipitado por cen trifugação e secou-se. Obteve-se assim o material de partida pretendido (0,9 g, 94%).
EXEMPLO 32
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar 3-aminometilpiridina-N-óxido (J. Med. Chem., 1987, 30, 2222) em vez do álcool 3-nitrobenzílico. Evaporou-se a mistura reaccional, dissolveu-se o resíduo em ãgua e acidificou-se a solução a pH 5 pela adição de uma so lução aquosa 2N de ãcido clorídrico. Separou-se o precipitado, secou-se e purificou-se por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e etanol como eluente. Obteve-se assim a £- [N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(N-oxidopirid-3-ilmetil)benzamida (0,60 g, 66%), p.f. 170-171°C.
EXEMPLO 33
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pivaloiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoato de pentafluorofenilo (0,2 g), 4-aminometil-2-hidroxipirida (0,081 g), trietilamina (0,19 ml), N-hidroxibenzotriazole (1 gota) e dimetilformamida (40 ml). Evaporou-se a mistura e triturou-se o resíduo em éter dietílico. Obteve-se assim a £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pivaloiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-hidroxipirid-4-ilmetil)benzamida com rendimento quantitativo, p.f. 145θΟ.
Agitou-se ã temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura do produto assim obtido, uma solução aquosa saturada de hidróxido de amónio (7,4 ml) e metanol (15 ml). Con centrou-se a mistura por evaporação do metanol. Separou-se o precipitado e secou-se. Obteve-se assim a £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-hidroxipirid-4-ilmetil)benzamida (0,14 g), como um sólido bran co.
Espectro RMN (CDnSOCD3) 2,33 (s, 3H) , 3,18 (s, ÍH), 4,23 (d,
2H) , 4,32 (largo s, 2H), 4,78 (s , 2H) , 6,09 (d, ÍH), 6,13 (s,
ÍH) , 6,87 (d, 2H), 7,27 (d, ÍH), 7,53 (d, ÍH), 7,5 (d de d,
ÍH) , 7,76 (d, 2H), 7,97 (s, ÍH), 8,63 (largo s, ÍH), 11,32
largo s, ÍH), 12,13 (largo s, ÍH).
£- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pivaloiloximetilquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoato de pentafluorofenilo utilizado como material de partida, foi obti do da forma seguinte:
Adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (6,18 g) a uma suspensão de ácido £-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-pivoiloximetil)-N-(prop-2-inil)amino]benzoico (13,83 g) em aceta to de etilo (450 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura 1:1 v/v de hexano e aceta to de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (13,9 g), p.f. 143-144°C.
A 4-aminometil-2-hidroxipiridina, utilizada co mo material de partida, foi obtida da forma seguinte:
Agitou-se à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante cinco horas uma mistura de 2-cloro-4-cianopiridina (7,7 g), dióxido de platina (1,1 g), anidrido acético (77 ml) e ácido acético (77 ml). Filtrou-se a mistura e eva porou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia
de coluna utilizando misturas crescentemente polares de hexano e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim a 4-acetamido -etil-2-cloropiridina (2,4 g), p.f. 83°C.
Aqueceu-se sob refluxo durante quatro dias uma mistura de uma porção (1,6 g) do produto assim obtido e ácido clorídrico concentrado (20 ml). Evaporou-se a mistura para se obter o material de partida pretendido (1,1 g, recristalizado de etanol).
Espectro RMN (CD3SOCD3) 3,89 (q, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,52 (s,
1H), 7,49 (d, 1H), 8,68 (largo s, 3H).
EXEMPLO 34
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 33 com a excepção de se utilizar a 3-aminometil-6-hidroxipiridina em vez de 4-aminometil-2-hidroxipiridina. Obteve-se assim a £- [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(pro£ -2-inil)amino]-N-(6-hidroxipirid-3-ilmetil)benzamida com 64% de rendimento, p,f, 258°C.
A 3-aminometil-6-hidroxipiridina, utilizada co mo material de partida, foi obtida a partir de 3-ciano-6-metoxipiridina utilizando o procedimento descrito na parte do Exem pio 33 que diz respeito ã preparação de 4-aminometil-2-hidroxi piridina com a excepção de, na segunda fase nele descrito, uti lizou-se ácido bromídrico aquoso a 48% em vez de ácido clorídri co concentrado. Obteve-se assim o material de partida pretendido, como sal bromidrato, p.f. 239°C.
EXEMPLO 35
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar 4-aminometilpiperidina em vez de álcool 3-nitrobenzílico para se obter a £-[N-(3,4-dihidro-2—etil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (contendo 3,5 equivalentes de água),
p.f. 130-133°C (decompôs-se).
EXEMPLO 36
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 5 com a excepção de se utilizar a 2-aminometil-N-etilpirrolidina em vez do álcool 3-nitrobenzílico. Obteve-se assim a ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(N-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida (contendo 1,3 equivalentes de água), p.f. 139-143°C (decompôs-se).
EXEMPLO 37
Ilustra-se a seguir formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto como fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um seu sal (daqui em dian te composto X), para uso terapêutico ou profilático no ser humano :
(a) Comprimido I mg/comprimido
Composto X ............................. 100
Lactose Farm. Europ..................... 182,75
Croscarmelose de sõdio .................. 12,0
Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v) .. 2,25
Estearato de magnésio ................... 3,0 (b) Comprimido II mg/comprimido
Composto X .............................. 50
Lactose Farm. Europ..................... 223,75
Croscamelose de sódio ................... 6,0
Amido de milho .......................... 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v) ..... 2,25
Estearato de magnésio ................... 3,0
(c) Comprimido III mg/comprimido
Composto X ........................... 1,0
Lactose Farm. Europ.................. 93,25
Croscarmelose de sódio ............... 4,0
Pasta de amido de milho (pasta 5% p/v) 0,75
Estearato de magnésio ................ 1,0 (d) Cápsula mg/cápsula
Composto X ........................... 10 mg
Lactose Farm. Europ.................. 488,5
Estearato se magnésio ................ 1,5 (e) Injecção I (50 mg/ml)
Composto X ........................... 5,0% p/v
Solução 1M de hidróxido de sódio ..... 15,0% v/v
Ácido clorídrico 0,1M (para ajuste do pH a 7,6)
Polietileno glicol 400 ............... 4,5% p/v
Água para injecção até 100% (f) Injecção II (10 mg/ml)
Composto X .......................... 1,0 p/v
Fosfato de sódio BP ................. 3,6 p/v
Solução 1M de hidróxido de sódio .... 15,0% v/v
Água para injecção até 100% (g) Injecção III (lmg/ml, tamponada a pH6)
Composto X .......................... 0,1 % p/v
Fosfato de sódio BP ................. 2,26 % p/v
Ácido cítrico ....................... 0,38 % p/v
Polietileno glicol 400 .............. 3,5 % p/v
Ãgua para injecção até 100%
As formulações anteriores podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais bem conhecidos da técnica farmacêutica. Os comprimidos (a) a (c) podem ser cobertos por processos convencionais, por exemplo uma cobertura de acetato ftalato de celulose .
FORMULAS QUÍMICAS

Claims (5)

  1. - lâ Processo para a preparação de uma quinazolina com a fórmula (I)
    -Ar — L — Y na qual R1 é hidrogénio ou amino, ou alquilo ou alcoxi cada um com até 6 átomos de carbono;
    ou r! é alquilo com até 3 átomos de carbono que contém um substituinte hidroxi, ou que contém 1,
  2. 2 ou
  3. 3 substituintes flúor; ou R1 é hidroxialcoxi com até 3 átomos de carbono ou alcoxialco xi com até 6 átomos de carbono;
    o anel de quinazolina pode não conter outros substituintes ou pode conter mais um substituinte escolhido de entre halogéneo e de entre alquilo e alcoxi cada um com até 3 étomos de carbono;
    R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo ou cianoalquilo cada um com até 6 átomos de car bono;
    Ar é fenileno ou heterocicleno que pode ser não substituido ou pode conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino e nitro, e de entre alquilo, alcoxi e halogenoal quilo cada um com até 3 átomos de carbono;
    L é um grupo com a fórmula -CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR3-, -NR3.CO-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH2-, -CH S-, -SCH -, -CO.CH -, -CH .CO- ou -C0.0- em que R3 é alquilo com até 6 átomos de carbono, e em que Y é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 áto mos de carbono, ou heteroarilo ou um derivado hidrogenado; ou Y é um grupo com a fórmula -A-YP em que A é alquileno, ciclo alquileno, alcenilo ou alcinilo cada um com até 6 átomos de carbono, e é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado, em que um constituinte de grupo metileno em Apode ser substituido por um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino ou um grupo alquilimino com até 6 átomos de carbono; e em que cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, podem ser não substituidos ou conterem atê 3 substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, carboxi e halogéneo, de alquilo, alquilamino, dialquilamino, N-alquilcarbamoilo, Ν,Ν-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, halogenoal quilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, N-alquilcarbamoilalquilo e N,N-dialquilcarbamoilalquilo cada um com até 6 átomos de carbono e de entre fenilo, piridilo e fenilalquilo com até 10 átomos de carbono, e em que cada um dos referidos grupos fenilo ou fenilalquilo pode conter um substituinte escolhido de entre halogéneo e nitro, e de entre alquilo e alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono; ou um seu salfarmaceuticamente aceitável;
    desde que quando ϊό for hidrogénio ou amino, ou alquilo com até 6 átomos de carbono, e L for um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não seja tetrazolilo, caracterizado por
    a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II na qual tem a mesma significação anterior desde que quando
    R1 for amino, hidroxialquilo, ou hidroxialcoxi qualquer grupo amino ou hidroxi, seja protegido por um grupo protector conven
  4. 4 - cional, R e hidrogénio ou um grupo protector e Z e um grupo substituível, com um composto com a fórmula
    HNR2-Ar-L-Y na qual R , Ar, L e Y tem as significações anteriores, desde que quando existir um grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi ou 2 carboxi em R , Ar ou Y, qualquer grupo amino, alquilamino, imi no e carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário pro teger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se remover qualquer grupo protector não desejado 1 2 em R , R , Ar e Y,
    b) para a preparação de uma quinazolina em que L é um grupo 3 com a formula -CONH- ou -CONR -, fazer-se reagir um acido com a fórmula III, ou um seu derivado reactivo
    - 3 12 com um composto com a formula H-N-Y ou R NH-Y em que R , R ,
    34 - . . _
    R , R , Ar e Y tem as significações anteriores e qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi em R3, Ar e Y seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi
    1 2 em R , R , Ar e Y possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente não seja necessário proteger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se removerem os grupos pro tectores por processos convencionais,
    c) para a preparação de uma quinazolina em que L é um grupo com a fórmula -C0.0-, fazer-se reagir, na presença de um base adequada, um ãcido com a fórmula III ou um seu derivado reactivo
    Y têm as significações anteriores e qualquer grupo amino, al• · · 1 2 quilammo, imino, hidroxi e carboxi em R , R , Ar e Y seja pro tegido por um grupo protector convencional, e em seguida se ré moverem os grupos protectores por meios convencionais,
    d) para a preparação de uma quinazolina em que R1 é alcoxi, hidroxialcoxi ou alcoxialcoxi, fazer-se reagir um composto com a fórmula IV na qual rI tem a significação dada imediatamente acima, desde que quando existir um grupo substituinte hidroxi em R^ ele seja protegido por um grupo protector convencional, e Z seja um grupo substituível com um composto com a fórmula
    HNR2-Ar-L-Y na qual R , Ar, L e Y tem as significações anteriores,desde que quando existir um grupo amino, alquilamino, imino, hidroxi ou 2 carboxi em R , Ar ou Y qualquer grupo amino, alquilamino, imino e carboxi seja protegido por um grupo protector convencional e qualquer grupo hidroxi possa ser protegido por um grupo protector convencional, ou alternativamente não seja necessário prote ger qualquer grupo hidroxi, e em seguida se removerem os grupos protectores por meios convencionais, e o grupo R^ situado na po sição-4 do anel de quinazolina seja clivado por hidrólise com uma base,
    e) para a preparação de uma quinazolina em que Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que um constituinte do tipo grupo metile no em A é substituído por um grupo sulfinilo ou sulfonilo, ou em que existe um substituinte alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo em Y, oxidar-se um composto com a fórmula I em que Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é substituído por um grupo tio, ou em que existe um substituinte alquiltio em Y, e
    f) para a preparação de uma quinazolina em que existe um sub stituinte carboxi ou carboxialquilo em Y, clivar-se um composto com a fórmula I em que existe um grupo substituinte de alcoxi-carbonilo ou alcoxicarbonilalquilo em Y.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogénio ou amino ou metilo, etilo, me toxi ou fluorometilo, o anel de quinazolina não conter outros substituintes ou poder conter um substituinte adicional escolhi do de entre flúor, cloro, metilo e metoxi;
    R ser metilo, etilo, propilo, pro-2-enilo, pro-2-inilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo;
    Ar ser um grupo 1,4-fenileno, tienileno, piridileno, pirimidinileno ou tiazolileno que é não substituido ou que contém um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, amino, nitro, metilo, metoxi e trifluorometilo;
    3 3
    L ser um grupo com a formula -CO.NH-, -CO.NR - ou -C0.0-, R ser metilo ou etilo; e
    Y ser fenilo, 2,5-dioxopirrolidinilo ou 2,6-dioxopiperidinilo, ou Y é um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, butilideno, isobutilideno ou tetrametileno e Υ^ é fenilo, furilo, tienilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piraziniío, pirimidinilo, quinazolinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo ou hexahidro-2-oxoazepin-l-ilo;
    um grupo metileno constituinte em A poder ser substituido por um grupo tio, sulfinilo, sulfonilo ou imino;
    e cada um dos referidos grupos fenilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, poderem ser não substituídos ou poderem conter até 3 substituintes escolhidos de entre hidroxi, oxo,
    - 100 - amino, nitro, ciano, carbamoilo, sulfamoilo, carboxi, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metilamino, etilamino, dimetilami no, dietilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dime tilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicar bonilo, terc-butoxicarbonilo, isobutiriloximetilo, pivaloiloxi metilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, carbamoilmetilo, N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo fenilo, piridilo, benzilo, fenetilo ou fenilpropilo, e qualquer grupo fenilo dentro desses referidos substituintes poder conter um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, nitro, metilo, etilo, metoxi e etoxi, ou de um sei sal farmaceuticamente aceitável.
    _ 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por r! ser amino, metilo, metoxi, fluorometilo, o anel de quinazolina não poder conter mais substituintes ou poder conter outros substituintes escolhidos de entre flúor, cio ro, metilo e metoxi, R ser metilo, etilo, pro-l-enilo ou pro-2-inilo, Ar ser 1,4-fenileno, tienileno, piridileno ou tiazolileno que é não substituido ou que contém um substituinte flúor ou nitro, L ser um grupo com a fórmula -CO.NH- ou -C0.0-, e Y ser fenilo, ou Y ser um grupo com a fórmula -A-Y^ em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propil eno ou isobutilideno e Y-1 é fenilo, 2-tienileno, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 8-quinolilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 6-quinazolinilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo ou tetrazol-5-ilo, ou Y é fenilsulfonilo, e cada um dos grupos referidos de fenilo ou heteroarilo poderem ser não substituídos ou poderem conter até 3 substituintes es- 101 - colhidos de entre hidroxi, oxo, amino, nitro, ciano, carbamoilo> carboxi, flúor, cloro, metilo, etilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pivaloiloximetilo, metóxi, trifluorometilo, carboximetilo, 1-carboxi- ’ etilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-piridilo e benzilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser amino, metilo ou metóxi, o anel de quinazolina poder conter um substituinte metilo na posição -7, R ser metilo, etilo ou pro-2-inilo, Ar ser 1,4-fenileno ou tien-2,5-diilo ou ser pirid-2,5-diilo com o grupo -L-Y na posição -2, ou ser 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1, L ser um grupo com a fórmula -CONH-, e Y ser benzilo ou fenilsulfonilo que pode conter um grupo substituinte nitro, ciano, cqrboxi ou trifluorometilo, ou Y ser um grupo tiazol-5-ilmetilo ou 1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxopirimidin-4-ilmetilo, ou Y ser 2,3-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetilo que pode conter 1 ou 2 substituintes metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceita vel.
    - 53 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser metilo, o anel de quinazolina poder con ter um substituinte metilo na posiçao-7, R ser metilo ou prop -2-inilo, Ar ser 1,4-fenileno, ou 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1, L ser um grupo com fórmula -CO.NH-, e Y ser um grupo com a fórmula -A-Y3 em que A é metileno e Y3 é 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-carboxifenilo ou 3-trifluorometilfenilo ou Y3 é 5-tiazolilo, 2,3-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilo, 2,3-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilo
    102 ou 2,3-dihidro-2,3-dimetil-4-oxoquinazolin-6-ilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
    ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-benzamida;
    ρ— [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-trifluorometilbenzil)benzamida; ρ—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-nitrobenzil)benzamida;
    ρ— [N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metil-amino]-o-fluoro-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
  5. 5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)piridina-2-carboxamida; ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metoxi-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
    ρ-[N-(2-amino-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida;
    ρ—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-cianobenzil)benzamida e ρ—[N-(3,4-dihidro-2,7-dimetil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-nitrobenzil)benzamida; ou um seu sal farmaceuticamente caeitável.
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por r! ser alquilo ou alcoxi cada um com até 6 áto mos de carbono, ou R^ ser alquilo com até 3 átomos de carbono
    103 que contém um substituinte hidroxi, ou que contém um, dois ou três substituintes flúor, ou R3 ser hidroxialcoxi com até 3 áto mos de carbono ou alcoxialcoxi com até 6 átomos de carbono, ou o anel de quinazolina não conter mais substituintes ou poder conter um outro substituinte escolhido de entre halogéneo e al
    - - 2 ~ quilo e alcoxi com ate 3 átomos de carbono, R ser hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo ou cianoalquilo cada um com até 6 átomos de carbono, Ar ser fenii eno ou heterocicleno que pode ser não substituído ou pode conter um ou dois substituintes escolhidos de entre halogéneo, hi droxi e amino, e alquilo, alcoxi e halogenoalquilo cada um com até 3 átomos de carbono, L ser um grupo com a fórmula -CO.NH-, -NH.CO-, -CO.NR3-, -NR3.CO-, -CH=CH-, -CH2O-, -OCH -, -CH S-, -SCH2~, -CO.CH2~, -CH CO- ou -C0.0-, R3 ser alquilo com até 3 átomos de carbono, e Y ser arilo ou um seu derivado hidrogenado com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu deri vado hidrogenado ou Y ser um grupo com a fórmula -A-Y3 em que A é alcileno, cicloalcileno, alcenilo ou alcinileno com até 6 átomos de carbono, e Y3 é arilo ou um seu derivado hidrogenado cada um com até 10 átomos de carbono, ou heteroarilo ou um seu derivado hidrogenado, um constituinte do tipo grupo metileno em A pode ser substituído por um grupo oxi, tio, sulfinilo, sulfo nilo ou imino ou um grupo alquilimino com até 6 átomos de carbono, e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, poderem ser não substituídos ou poderem conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi e halogéneo, de al quilo, alquilamino, dialquilamino, N-alquilcarbamoil, N,N-dial quilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, al quilsulfonilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialqui lo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, N-alquilcarbamoilalquilo e N,N-dialquilcarbamoilalquilo cada um com até 6 átomos de carbono e de fenilo e fenilalquilo com até 10 átomos de car bono, e cada um dos referidos grupos fenilo poder conter um sub stituinte escolhido de entre halogéneo e de alquilo e alcoxi com até 3 átomos de carbono, ou um seu sal farmaceuticamente
    104 aceitável, desde de que quando R3 for alquilo com até 6 átomos de carbono, o anel de quinazolina não conter outros substituin tes ou conter mais um substituinte escolhido de entre halogéneo e alquilo com ate 3 átomos cenilo ou alcinilo cada um com fenileno que é não substituido escolhidos de entre halogéneo, po com a fórmula -CONH-, então de carbono, R for alquilo, alatê 6 átomos de carbono, Ar for ou contém 1 ou 2 substituintes hidroxi e amino, e L for um gru Y não ser tetrazol-5-ilo.
    - 83 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser metilo, etilo, metoxi ou fluorometilo, o anel de quinazolina não conter outros substituintes ou conter um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cloro, me2 · tilo, e metoxi, R ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, prop
    -2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-flu oroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo, Ar ser 1,4-fenileno, ti enileno, piridileno, pirimidileno, tiazolileno ou tiadiazolileno que é não substituido ou que contém 1 ou 2 substituintes es colhidos de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi, amino, metilo, metoxi e trifluorometilo, L ser um grupo com a fórmula -CO.NH-,
    -NH.CO-, -CO.NR3-, -NR3.CO-, -CH=CH-, -CH 0-, -CO.CH - ou -C0.0-, 3 , em que R e metilo ou etilo, e Y e fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxa zolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiadiazo lilo ou tetrazolilo, ou Y ser um grupo com a fórmula -A-Y3 em que A é metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno, 1-isopropiletileno ou tetrametileno e Y3 é fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, piridilo, quino lilo, isoquinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiadiazolilo ou tetrazolilo;
    105 um constituinte metileno em A poder ser substituido por um gru po oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo, e cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo, ou os seus derivados hidrogenados, poder ser não substituido ou poder conter 1 ou 2 substituintes escolhido de entre hidroxi, amino, nitro, ciano, carbamoilo, carboxi, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metilamino, etil amino, dimetilamino, dietilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcar bamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, metoxicar bonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metiltio, etil tio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metóxi, etoxi, triflu orometilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, carbamoilmetil, N-me tilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, fenilo, benzilo, fenetilo ou fenilpropilo, e cada um dos referidos grupos fenilo poder conter um substituinte escolhido de entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metóxi e etoxi, ou um seu sal far maceuticamente aceitável, desde que for metilo ou etilo, o anel de quinazolina não contiver outros substituintes ou conti ver um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cloro 2 e metilo, R for metilo, etilo, propilo, prop-2-enilo ou prop-2-inilo, Ar for 1,4-fenileno que é não substituido ou contém 1 ou 2 substituintes escolhido de entre flúor, cloro, bromo, hidroxi e amino, e L for um grupo com a fórmula -CONH-, então Y não seja tetrazol-5-ilo.
    - 99 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por r! ser metilo, etilo, metóxi ou fluorometilo, o anel de quinazolina não conter outros substituintes ou conter um substituinte adicional escolhido de entre flúor, cloro, meti 2 lo e metóxi, R ser hidrogénio, metilo, etilo, propilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou cianometilo, Ar ser 1,4-fenileno, tien -2,5-diilo, pirid-2,5-diilo, ou tiazol-2,5-diilo que é não subs
    106 tituido ou que contém um ou 2 substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, hidroxi, amino e metilo, L ser um grupo com a fór 3 3 mula -CO.NH-, -C=.NR - ou -C0.0-, em que R e metilo ou etilo, e Y ser fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazoliló, ou 1,2,3-triazolilo ou Y ser um grupo com a fórmula -A-Y3 em que A é metileno, etilideno ou trimetileno e Y3 é fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo, indolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tiadiazolilo ou te trazolilo;
    e um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo poder ser não substituído ou poder conter 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre amino, nitro, flúor, metilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, me tilsulfinilo, metilsulfonilo, metoxi, trifluorometilo ou benzi lo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 10â Processo de acordo com a reivindicação 1, ca1 2 racterizado por R ser metilo, R ser hidrogénio, metilo, etilo, prop-2-inilo ou 2-fluoroetilo, Ar ser 1,4-fenileno ou tien -2,5-diilo ou pirid-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo com o grupo
    -L-Y posição-2 ou ser 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na . - 3 posiçao-1, L ser um grupo com a formula -CO.NH-, -CO.NR - ou
    -C0.0-, R ser metilo ou etilo, e Y ser fenilo, ou Y ser um gru po com a fórmula -A-Y3 em que A é metileno, etileno, etilideno ou trimetileno e Y3 é fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridi lo, 1-isoquinolino, 3-isoquinolino, 4-isoquinolino, 2-pirimidi nilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-benzimidazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 3-indazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazo lilo, 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo,
    1,2,4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 2-tiadiazolilo ou 5-tetrazolilo; e
    107 cada um dos referidos grupos arilo ou heteroarilo poder ser não substituído ou poder conter 1 ou 2 substituintes escolhido de entre amino, nitro, carbamoilo, flúor, metilo, etoxicarbonilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metoxi, trifluorometilo ou berízilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 113 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca1 2 racterizado por R ser metilo, R ser metilo, etilo, ou prop-2-inilo, Ar ser 1,4-fenileno ou tien-2,5-diilo, ou ser pirid-2,5-diilo ou tiazol-2,5-diilo cada um com o grupo -L-Y na posição-2 ou ser 2-fluoro-1,4-fenileno com o grupo -L-Y na posição-1,
    L ser um grupo com a fórmula -CO.NH- e Y ser um grupo com a
    1 i _ formula -A-Y em que A e metileno ou etileno e Y e 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-indolilo ou 1,3,4-triazol-l-ilo, ou Y3 é fenilo que pode ser não substituído ou pode conter um sub stituinte escolhido de entre amino, nitro, etoxicarbonilo ou trifluorometilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    - 123 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
    N-benzil-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-(prop-2-inil)-amino]benzamida;
    ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-metil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(m-nitrobenzil)benzamida;
    ρ—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-metil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(2-piridilmetil)benzamida;
    ρ—[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-metil)-N-(prop-2-inil)amino]-N-(3-piridilmetil)benzamida; e ρ-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-etilami108 no]benzoato de N-benzilimidazol-2-ilmetilo.
    13â
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quinazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável quando preparados de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou um veículo farmaceuticamente aceitável .
    A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 15 de Dezembro de 1988, sob o número 8829296.6.
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