JP3192171B2 - イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾールの新
規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間
体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組
成物に関するものである。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、硫黄含有置
換基を有する新規なイミダゾール誘導体、それらの製造
方法を提供することを目的とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次式
（ＩB）：
【化２】 ［式中、Ｒ1は最高４個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、Ｒ2B及びＲ3Bは同一又は異なるものであって、 ・水素原子、 ・遊離の、塩形成された若しくはアルキル基によりエス
テル化されたカルボキシ基、 ・ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ及びベンゾイルオキシよりなる群か
ら選択されるアシルオキシ、スルホ及びスルホアミド、 ・置換されていてよいアルキル、アルケニル及びアルコ
キシ、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、アルキル又はアルケニルチオ、アルキル又はア
ルケニルスルホニル及びアルキル又はアルケニルスルフ
ィニル（これらは置換されていてよい）から選択され、
Ｒ2B及びＲ3Bにより表わし得る全ての基において、アル
キル、アルケニル及びアルコキシ基は最高６個の炭素原
子を有し、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びフェ
ニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロ
メチル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成若しくはエス
テル化されたカルボキシ基、カルバモイ ル基、アミノ
基、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、最高４個の炭
素原子を有するアルキル及びアルコキシ基（それら自体
最高４個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換さ
れていてよい）から選択される１個以上の基により置換
されていてよく、ただし、Ｒ2B及びＲ3Bの少なくとも一
つは、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルス
ルフィニル、アルキル又はアルケニルチオ、アルキル又
はアルケニルスルホニル及びアルキル又はアルケニルス
ルフィニル（これらは置換されていてよい）から選択さ
れる基を表わすものとし、ｍは１又は２の値を示し、Ｙ
Bは式−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B：（ここで、Ｙ1Bはフェニル基
を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を示し、Ｙ2Bは、遊離
の、塩形成された若しくは最高４個の炭素原子を有する
線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基、又はフェニル基（これは遊離の、塩形
成された若しくは最高４個の炭素原子を有する線状若し
くは分岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボ
キシ基、シアノ基若しくは塩形成されていてよいテトラ
ゾリル基により置換されていてよい）を示す）の基を示
す］の化合物（式（ＩB）の化合物はその全ての可能な
ラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体
の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機若しく
は有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩にあ
る。
【０００４】
【発明の実施の形態】式（ＩB）の化合物並びに以下の
説明において、種々の置換基は次の意味を有する。 ・アルキル基という用語は、線状又は分枝鎖のもので、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基
を意味するが、さらにペンチル基若しくはヘキシル基、
特にイソペンチル及びイソヘキシル基を示すこともで
き、 ・アルケニル基という用語は、線状若しくは分枝鎖のも
ので、好ましくはビニル、アリル、１−プロペニル、ブ
テニル基、特に１−ブテニル若しくはペンテニル基を意
味し、・１ 個若しくはそれ以上の異原子により中断されるアル
キル基としては、メトキシメチル、メトキシエトキシメ
チル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピ
ル、プロピルチオエチル、メチルチオメチル基を挙げる
ことができ、 ・ハロゲン原子という用語は、好ましくは塩素原子を意
味するが、さらに弗素、臭素若しくは沃素原子を示すこ
ともでき、 ・アルコキシ基という用語は、線状若しくは分枝鎖のも
ので、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ若し
くはイソプロポキシ基を意味するが、さらに線状、第二
若しくは第三ブトキシ基を示すこともでき、 ・アシル基という用語は、好ましくは１〜６個の炭素原
子を有する基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル若しくはベンゾイル基を意味するが、さら
にペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロト
ノイル若しくはカルバモイル基をも意味し、 ・１個若しくは２個のアルキル基により置換されたアミ
ノという用語は、好ましくはアルキル基が例えばメチル
アミノ若しくはエチルアミノにおけるモノアルキルアミ
ノにつき或いはジメチルアミノ若しくはメチルエチルア
ミノにおけるジアルキルアミノにつき上記したようなア
ルキル基から選択される基を意味し、 ・アシルオキシ基という用語は、例えばアシル基が上記
の意味を有する基を意味し、好ましくはホルミルオキ
シ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ若しくはベンゾイルオキシ基を意味する。
【０００５】アリール基という用語は、単環式又は縮合
環により構成された炭素環式若しくは複素環式不飽和基
を意味し、複素環式基は酸素、窒素若しくは硫黄原子か
ら選択される１個以上の異原子を有することができ、さ
らにこれら複素環式基が２個以上の異原子を有する場合
はこれら複素環式基の異原子は同一でも異なってもよい
と理解され、即ちアリール基という用語により示される
これらの基は上記の基から選択することができる。この
種のアリール基の例としては次の基を挙げることができ
る。フェニル、ナフチル、チエニル（例えば２−チエニ
ル及び３−チエニル）、フリル（例えば２−フリル）、
ピリジル（例えば３−ピリジル）、ピリミジル、ピロリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾ
リル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−若しくは
４−イソキサゾリルである。
【０００６】・ハロアルキル基という用語は、好ましく
はアルキル基が上記の意味を有し且つ例えばブロモエチ
ル、トリフルオロメチル、トリフルエロエチル又はさら
にペンタフルオロエチルにおけるように上記の１個若し
くはそれ以上のハロゲン原子により置換された基を意味
し、 ・アルキルチオ基という用語は、好ましくはアルキル基
が上記の意味を有し、例えばメチルチオ若しくはエチル
チオのような基を意味し、 ・ハロアルキルチオ基という用語は、好ましくはアルキ
ル基が上記の意味を有し且つ例えばブロモエチルチオ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ又は
ペンタフルオロエチルチオにおけるように上記の１個若
しくはそれ以上のハロゲン原子により置換された基を意
味し、 ・ハロアルコキシ基という用語は、好ましくはアルコキ
シ基が上記の意味を有し且つ例えばブロモエトキシ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ又はペンタ
フルオロエトキシにおけるような上記の１個若しくはそ
れ以上のハロゲン原子により置換された基を意味し、 ・アリールオキシ基という用語は、好ましくはアリール
基が上記の意味を有する例えばフェノキシのような基を
意味し、 ・カルバモイル基という用語は、さらに置換カルバモイ
ル基、例えばカルバモイル低級Ｎ−モノアルキル基、例
えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル、Ｎ−（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイ
ル基、例えばＮ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、
Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル、低級カルバモ
イルアルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモ
イルエチルを意味し、 ・アシルオキシ基という用語は、アシル基が上記の意味
を有する基、例えば好ましくはアセトキシ若しくはプロ
ピオニルオキシ基を意味し、 ・アリールチオ基という用語は、好ましくはアリール基
が上記の基を示す、例えばフェニルチオのような基を意
味し、 ・アルキルチオ基により置換されたアリール基という用
語は、例えばベンジルチオ基を示す。
【０００７】Ｒ2B及びＲ3Bは、例えばアルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニル、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル
基だけでなく、シクロアルキルチオ基、例えばシクロヘ
キシルチオを示すこともでき、 ・アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルス
ルホニル基という用語は、線状若しくは分枝鎖アルキル
基が例えばアルキル基につき上記した意味を示しうる基
を意味し、従ってこれらの基は好ましくはメチルチオ、
ヒドロキシメチルチオ、エチルチオ、アミノエチルチ
オ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル
スルホニル、エチルスルホニル基を示すだけでなくプロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブ
チルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ若しくは
イソヘキシルチオ又はチオ基がスルフィニル若しくはス
ルホニル基まで酸化されたような基をも示し、 ・アリールチオ、アリールスルフィニル及びアリールス
ルホニル基という用語は、アリール基が例えばアリール
基につき上記した意味を示しうる基を意味し、例えばフ
ェニルチオ、ピリジルチオ若しくはピリミジルチオ、イ
ミダゾリルチオ、Ｎ−メチルイミダゾリルチオを示し、
又はチオ基がスルフィニル若しくはスルホニル基まで酸
化された、例えばフェニルスルフィニル若しくはフェニ
ルスルホニルのような基を示す。
【０００８】アリール基により置換されたアルキル基の
例としては、例えば次の基を挙げることができる：ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチ
ルメチル、インデニルメチル、チエニルメチル（例えば
２−チエニルメチル）、フリルメチル（例えばフルフリ
ル）、ピリジルメチル、ピリミジルメチル若しくはピロ
リルメチル、さらに上記した基の限定しない例としてア
ルキル基は全く同等にエチル、プロピル若しくはブチル
基により示しうると理解され、例えばフェニルエチル基
である。
【０００９】式（ＩB）の化合物並びに以下の説明で規
定する基の任意の置換基の１個以上により示すことがで
き或いは支持することができ、特に次式：
【化１２】 の基により示しうるカルバモイル及びアミノ基は、２個
の同一若しくは異なる基が窒素原子に結合した基を意味
し、水素原子から選択されて特にアミノ基を形成し、上
記アルキル基から選択されて好ましくはモノアルキル−
若しくはジアルキルアミノ基を形成し、ここで線状若し
くは分枝鎖アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、特
にメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシエチル基であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8及びＲ9により示しうる炭素環式若しくは複素環式基は
これらの基につき上記した意味を有することができ、特
にフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、インド
リル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジニルであり、これらの基は例えばメチルピペラジニ
ル、フルオロメチルピペラジニル、エチルピペラジニ
ル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル若し
くはベンジルピペラジニルにおけるように上記した１個
若しくはそれ以上の基により置換することができる。
【００１０】一方ではＲ6及びＲ7また他方ではＲ8及び
Ｒ9がこれらに結合した窒素原子と一緒になって複素環
を形成する場合、これは例えば次の環の１種である。ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、イン
ドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピン。こ
れらの基は必要に応じ既に上記した置換基により、特に
塩素及び弗素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルから選択
される１個若しくはそれ以上の基により、例えばメチル
ピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジ
ニル、フェニルピペラジニル若しくはベンジルピペラジ
ニルにおけるように置換することができ、これらのうち
最後の２種の基においてフェニル及びベンジル基は例え
ばクロルフェニル若しくはトリフルオロフェニルにおけ
るようにアリール、アリールアルキル及びアリールアル
ケニル基において上記したように置換することができ
る。一方ではＲ6及びＲ7により、他方ではＲ8及びＲ9に
よりこれらが結合した窒素原子と一緒に形成しうる複素
環は好ましくは飽和複素環を示す。Ｒ8及びＲ9により示
しうるアシル基は上記の意味を有し且つ例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル若しくはカ
ルバモイル基から選択することができる。
【００１１】同一若しくは異なるＲ 2 及びＲ 3 の一方若し
くは両方がカルバモイル若しくはアミノ基を有する場
合、即ち基：
【化３】 の場合に、同一若しくは異なるＲ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 及びＲ 9 は
全部で４種の脂肪族若しくは環化した連鎖を示すことが
でき、或いは一方ではＲ 6 及びＲ 7 または他方ではＲ 8 及
びＲ 9 の一方若しくは両方はこれらが結合した窒素原子
と一緒になって上記の複素環を形成することもできる。
次式：
【化４】 のカルバモイル基及び次式：
【化５】 のアミノ基は、それぞれ窒素原子を上記の各基から選択
される１個若しくは２個の基により置換しうる基を意味
し、限定しないが例としては置換カルバモイル基として
低級Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、例えばＮ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、低級Ｎ，Ｎ
−ジアルキルカルバモイル基、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−
（低級ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、例えばＮ
−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキ
シエチル）カルバモイル、低級カルバモイルアルキル
基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、
フェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、ベンジ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ル、ピリジルメチルカルバモイルを挙げることができ
る。置換アミノ基は、アルキル基がメチル、エチル若し
くはイソプロピル基から選択される、例えばモノアルキ
ル−若しくはジーアルキルアミノ基とすることができ
る。この種の置換アミノ基の例を後記の実験の部に示
す。Ｒ8若しくはＲ9がアルコキシカルボニル基を示す場
合、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニル基
又はベンジルオキシカルボニル基である。ｍが０、１又
は２の値のいずれを示すかに応じて、−（ＣＨ2 ）m −
基は単結合、メチレン基又はエチレン基を示す。
【００１２】式（ＩB）の化合物のカルボキシ基は、塩
形成することができ或いは当業者に知られた各種の基に
よりエステル化することができ、そのうち例えば次の化
合物を挙げることができる。 ・塩形成化合物としては、例えばナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアン
モニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、
プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノ
ールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルア
ミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンの
ような有機塩基があり、 ・さらにエステル化化合物としては、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル若しくはベンジルオキシカルボニルのようなアルコキ
シカルボニル基を形成するためのアルキル基があり、こ
れらアルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、
アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、ア
ミノ若しくはアリール基から選択される基により、例え
ばクロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジ
メチルアミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基に
おけるように置換することができる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸と
の付加塩は、例えば次の酸により形成された塩とするこ
とができる。塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫
酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン
酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキル
ジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エ
タンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベ
ンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸。
【００１４】Ｒ2B及びＲ3Bは、特にアルキルチオ、アル
ケニルチオ若しくはアルキニルチオ基を示すことがで
き、これらは必要に応じ次の基から選択される１個若し
くはそれ以上の基により置換される。ホルミル、ヒドロ
キシル、アルコキシ、アシルオキシ、遊離、塩形成若し
くはエステル化カルボキシ、アミン、置換アミノ、カル
バモイル、置換カルバモイル、メルカプト、アルキルチ
オ、アシルチオ、例えばアセチルチオ、アリールチオ、
例えばフェニルチオ、スルホ、シクロアルキル、例えば
シクロヘキシル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニ
ル。基Ｒ2B及びＲ3Bにより支持しうる置換基のうち、ア
ミノ及びカルバモイル基は特にアルキル基及び20種の天
然アミノ酸（例えば特にプロリン又は例えばグリシン、
アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン若しくはフ
ェニルアラニンから選択される）から選択された１個若
しくは２個の基により置換することができる。基Ｒ2B及
びＲ3Bにより支持しうるアミノ及びカルバモイル基は、
さらに窒素原子と上記し且つ後記する置換基との間に環
式基を形成して環化された誘導基を構成することもでき
る。Ｒ2B及びＲ3Bは特にアルキルチオ基を示すことがで
き、これは例えば塩素及び弗素のような１個若しくはそ
れ以上のハロゲン原子により置換され、例えば次の基で
ある。−Ｓ−ＣＦ3 、−Ｓ−ＣＨＦ2 、−Ｓ−ＣＨ2
Ｆ、−Ｓ−ＣＦ2 −ＣＨＦ2 、−Ｓ−ＣＦ2 −ＣＨＦＣ
ｌ。従って、基Ｒ2B及びＲ3Bは同一若しくは異なるｍ、
ｍ１及びｍ２が０〜６の値を示す次の基を表わすことが
できる。次式：
【化１６】 ［式中、Ｘ1はＨ、ＯＨ、シクロヘキシル、ピリジル、
ピリミジル、フェニル、ナフチル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、
ＮＨ2 若しくは次式：
【化１７】 を示す］の基。
【００１５】さらに、基Ｒ2B及びＲ3Bは特に次の基を示
すこともできる。ＣＯＯＨ、−ＮＨ2 、−Ｃ＝Ｎ、−Ｏ
Ｍｅ、−ＯＥｔ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、テトラゾリ
ル、次式：
【化１８】 の基（その全ての異性体及びｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体
型）。 −ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2 −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＯＯ−Ｘ2 −ＮＨ−ＣＯＯ−Ｘ2 ［ここでＸ2 はアルキル若しくはアリール基を示す］。
基Ｒ2B及びＲ3Bは特に次の基を示すことができる。 −（ＣＨ2 ）m3−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−ＡＡ ［ここで、ｍ３は０〜４の値を示し、ＡＡは例えば特に
プロリン若しくはグリシンのような天然アミノ酸、並び
に式
【化１９】 の基を示す］。
【００１６】従って、式（ＩB ）の化合物は特にＲ2B及
びＲ3Bが上記の意味を有する化合物、特にＲ2Bが適宜置
換された上記アルキルチオ基又は例えばメトキシのよう
なアルコキシ基を示すと共にＲ3Bが遊離、塩形成若しく
はエステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、
特に例えばＣＯＯＨ、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＮＨ2若
しくは式：
【化２０】 の基を示す化合物である。
【００１７】式（Ｉ1B）の化合物におけるＲ2B及びＲ3B
につき上記したこれら意味はＹB につき上記した意味、
特にオルト位置がホルミル、遊離、塩形成若しくはエス
テル化カルボキシ、シアノ又は適宜置換されたテトラゾ
リル基、或いは下記する基により置換されたビフェニル
基と関連する。 −ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2
【化２１】
【００１８】
【００１９】
【００２０】特に、本発明の主題は、Ｒ1が最高４個の
炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ2B及びＲ3Bが同
一若しくは異なるものであって、 ・遊離の、塩形成された又は最高４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ及びベンゾイルオキ
シよりなる群から選択されるアシルオキシ、 ・最高４個の炭素原子を有し、ヒドロキシル基により置
換されていてよいアルキル、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル； ・アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスル
フィニル（ここでアルキル基は最高４個の炭素原子を有
する）から選択され、ＹBが式−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B（ここ
で、Ｙ1Bはフェニル基を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を
示し、Ｙ2Bは遊離の若しくは最高４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基又はフェニル基（このフェニル基は遊離
の又は最高４個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖
アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基により
置換されていてよい）を示す）の基を示す前記の式（Ｉ
B）の化合物（この式（ＩB）の化合物はその全ての可能
なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性
体の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機若し
くは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩に
ある。
【００２１】さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ2B又
はＲ3Bの一方がアルコキシ、アルキルチオ若しくはフェ
ニルチオ基（最後の２個の基はスルホキシド若しくはス
ルホンとして酸化されていてよく、これら３個の基は置
換されていてよい）を示し、また他方が遊離、塩形成若
しくはエステル化されたカルボキシ基を示す前記の式
（ＩB）の化合物（この式（ＩB）の化合物はその全ての
可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型
異性体の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機
若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加
塩にある。
【００２２】酸化されていてよいアルキルチオ、アルコ
キシ、アリールチオ及びアリールオキシ基の置換基とし
ては、例えば次の基を挙げることができる。ヒドロキシ
ル、アルコキシ、遊離、塩形成若しくはエステル化カル
ボキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、フェニル及
びハロゲン原子。
【００２３】本発明の主題である化合物のうちでは、特
に以下の化学名に対応する式（ＩB）の化合物を挙げる
ことができる。２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４
−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−（メ
チルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
４’−[[２−ブチル−４−（エチルチオ）−５−（ヒド
ロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メ
チル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、
２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルスル
ホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２−
ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェ
ニル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルスルフィ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２−ブ
チル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニ
ル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルチオ）−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−
[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−メチル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−
[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−メチル］−４−（フェニルスルフィニル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−
[[２’−テトラゾリル−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸。
【００２４】本発明の式（ＩB）の化合物は、次式（I
I）：
【化２６】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2B'及びＲ3B'は、Ｒ1 、Ｒ2B及びＲ3B
につきそれぞれ前載した意味を有し、存在し得る反応性
官能基は保護基により保護されていてよい］の化合物を
次式（III）： Ｚ−（ＣＨ）m −ＹB' （III） ［式中、Ｚはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Ｙ
B'は、ＹB につき請求項１に示した意味を有し、存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい］
の化合物と反応させて次式（IV）：
【化２７】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2B'、Ｒ3B'及びＹB'は上記の意味を有
する］の化合物を得、式（IV）の化合物を、要すれば及
び所望ならば、次の反応： （ａ）保護された反応性官能基により支持されうる保護
基の除去反応、 （ｂ）無機又は有機酸又は塩基による相当する塩を得る
ための塩形成反応、 （ｃ）酸基のエステル化反応、 （ｄ）エステル基から酸基への鹸化反応、 （ｅ）シアノ基から酸基への変換反応、 （ｆ）カルボキシ基からアルコ−ル基ヘの還元反応、 （ｇ）アルコキシ基からヒドロキシル基への変換反応、 （ｈ）アルキルチオ又はアリールチオ基から相当するス
ルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 （ｉ）スルホキシド又はスルホン基から相当するスルホ
キシイミン基への変換反応、 （ｊ）アルコール基からアルデヒド又は酸基への酸化反
応、 （ｋ）ニトリル基からテトラゾールへの変換反応、 （ｌ）ラセミ型から分割化合物への分割反応、 （ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への変換反応、 （ｎ）カルバモイル基からニトリル基への変換反応の一
つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする方
法（このように得られた式（ＩB ）の化合物は全ての可
能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異
性体の形態にあり得る）により製造される。
【００２５】本発明を実施する好適な条件において、式
（II）のイミダゾールの遊離アミン基に対し式（III）
の化合物を付加することにより、式（IV）の化合物を得
ることができる。式（III）の化合物においてＺがハロ
ゲン原子を示す場合、Ｚは好ましくは臭素原子を示す
が、さらに塩素若しくは沃素原子を示すこともでき、式
（III）の化合物においてＺはさらに式−Ｏ−ＳＯ2 −
のスルホネートを示すこともでき、ここでＡは好ましく
は最高４個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチ
ル又はアリール基、例えば適宜最高４個の炭素原子を有
するメチル基のようなアルキル基により置換されたフェ
ニルを示す。Ａは従って、例えばメチル基又はトリル基
を示して、例えばトシレートを形成することもできる。
【００２６】式（III）の化合物と式（II）の化合物と
の反応は、例えばジメチルホルムアミド又はさらにテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルス
ルホキシドのような溶剤中で、この溶剤の還流下に或い
は室温にて好ましくは撹拌しながら達成することができ
る。この反応は、好ましくは例えば水素化ナトリウム若
しくはカリウム或いは炭酸ナトリウム若しくはカリウ
ム、ナトリウム若しくはカリウムメチラート若しくはエ
チラート若しくはｔ−ブチラートのような塩基の存在下
に行なわれる。Ｒ1'、Ｒ2B'、Ｒ3B'及びＹB'の意味に応
じ、式（IV）の化合物は式（ＩB）の化合物を構成した
り或いは構成しない。
【００２７】上記の反応の化合物の幾種かにより支持し
うる各種の反応性基は必要に応じ保護することができ
る。これらは例えばヒドロキシル、アシル、遊離カルボ
キシ若しくはアミノ及びモノアルキルアミノ基であっ
て、適当な保護基により保護することができる。
【００２８】限定はしないが、例として次の反応性基の
保護を挙げることができる。ヒドロキシル基は、例えば
ｔ−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル、ベンジル若しくはアセチルによって保護す
ることができ、アミノ基は、例えばアセチル、トリチ
ル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド
基又はペプチドの化学で知られた他の基により保護する
ことができ、例えば、ホルミル基のようなアシル基は、
例えばジメチル−若しくはジエチルケタール又はエチレ
ンジオキシケタールのような環式若しくは非環式ケター
ルの形態で保護することができ、上記化合物の酸基は、
所望ならば例えば塩化メチレン中で例えば１−エチル−
３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
の存在下に室温にてアミド化することができ、酸基は、
例えば容易に開裂しうる、例えばペプチドの化学で知ら
れたベンジル若しくはｔ−ブチルエステルのようなエス
テル類で形成されたエステルの形態にて保護することが
できる。
【００２９】上記式（IV）の化合物が受けうる反応は、
要すれば及び所望ならば、例えば後記するように行なう
ことができる。
【００３０】（ａ）例えば、上記したような保護基の除
去は当業界で知られた通常の条件下に、特に例えば塩
酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、蟻
酸若しくはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて行なわ
れる酸加水分解により或いはさらに接触水素化により行
なうことができる。フタルイミド基はヒドラジンによっ
て除去することができる。使用しうる各種の保護基の例
は、例えばベルギー特許第２，４９９，９９５号に見ら
れる。 （ｂ）上記化合物は所望ならば例えば当業者に知られた
常法に従って無機酸若しくは有機酸により塩形成反応に
かけることができる。 （ｃ）上記化合物は所望ならば任意のカルボキシ基にて
無機若しくは有機塩基による塩形成反応にかけ或いはエ
ステル化反応にかけることができ、これらエステル化及
び塩形成反応は当業者に知られた常法により行なうこと
ができる。 （ｄ）上記化合物におけるエステル基から酸基への任意
の変換は所望ならば当業者に知られた通常の条件下に特
に例えばメタノールにおけるようなアルコール媒体中の
ソーダ若しくはカリによるアルカリ若しくは酸加水分解
によって或いは塩酸若しくは硫酸によって行なうことが
できる。 （ｅ）上記化合物の任意のシアノ基は所望ならば当業者
に知られた通常の条件下で例えば硫酸、氷酢酸及び水混
合物（これら３種の化合物は好ましくは等しい比率で存
在する）のような酸性媒体中又はソーダとエタノールと
水との混合物にて還流下に行なわれる二重加水分解によ
り酸基まで変換することができる。 （ｆ）上記化合物の任意の遊離若しくはエステル化カル
ボキシ基は所望ならば当業者に知られた方法によりアル
コール基まで還元することもでき、任意のエステル化カ
ルボキシ基は所望ならば当業者に知られた方法により特
に例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエ
チルエーテルのような溶剤中で水素化リチウムアルミニ
ウムによりアルコール基まで還元することができる。
【００３１】上記化合物の任意の遊離カルボキシ基は所
望ならば特に水素化硼素によってアルコール基まで還元
することができる。 （ｇ）上記化合物の特にメトキシのような任意のアルコ
キシ基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下で例
えば塩化メチレンのように溶剤中での三臭化硼素によ
り、又はピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により、
或いは水若しくは酢酸中での臭化水素酸若しくは塩酸に
より還流下にヒドロキシル基まで変換することができ
る。 （ｈ）上記化合物の任意のアルキルチオ若しくはアリー
ルチオ基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下
で、例えば過酢酸若しくはメタクロル過安息香酸のよう
な過酸により或いはオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリ
ウムにより、例えば塩化メチレン若しくはジオキサンの
ような溶剤中で室温にて対応のスルホキシド若しくはス
ルホン基まで変換することができる。スルホキシド基の
形成は、アルキルチオ若しくはアリールチオ基を有する
化合物と例えば特に過酸のような試薬との当モル混合物
により促進することができる。スルホン基の形成は、ア
ルキルチオ若しくはアリールチオ基を有する化合物と過
剰の例えば特に過酸のような試薬との混合物により促進
することができる。
【００３２】（ｉ）上記化合物の任意のスルフィド、ス
ルホキシド若しくはスルホン基は所望ならば対応のスル
ホキシム基まで変換して、Ｒ2B若しくはＲ3Bが式：
【化２８】 の基を示す化合物を当業者に知られた通常の条件下で製
造することもできる。スルホキシイミン基を有する化合
物の限定はしないが製造例を下記に示す。
【００３３】例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スル
ホキシイミンのような化合物を製造する場合、及びＸ'
により示されるアリール基がトルエン基である場合、ス
ルホキシイミンは対応のスルホキシド（即ち−Ｓ（Ｏ）
ＣＨ3 ）に対する窒化ｐ−トルエンスルホン酸の、好ま
しくは次の文献に示されるような銅の存在下での作用に
より得ることができる。Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、第９５巻、
第４２８７頁（１９７３）、Ｃ．Ｒ．ジョンソン等。さ
らに使用される他の方法は、例えばクロラミン「Ｔ」の
作用によりスルフィドから作成されたＮ−トシルスルフ
ィルイミンを例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸化
剤で、例えば次の文献に示されるような相転移条件にて
処理することからなっている：ジャーナル・オーガニッ
ク・ケミストリー、第４９巻、第２２８２頁（１９８
４）、Ｋ．アクタガワ等。
【００３４】（ｊ）上記化合物の任意のアルコール基は
所望ならば当業者に知られた通常の条件下で酸化して、
例えば酸化マンガンの作用によりアルデヒド若しくは酸
基まで変換してアルデヒドを得、又はジョーンズ試薬の
作用により変換して酸を得ることができる。 （ｋ）上記化合物の任意のニトリル基は所望ならば当業
者に知られた通常の条件下で、例えば下記する論文に記
載された方法に示すようにニトリル基に対するトリアル
キル錫アジドのような金属アジドの環式付加によってテ
トラゾールまで変換することができる。ジャーナル・オ
ーガノメタリック・ケミストリー、第３３巻、第３３７
頁（１９７１）、Ｓ．コジマ等。 （ｌ）式（ＩB ）の化合物における任意の光学活性型
は、当業者に知られた常法にしたがいラセミ体の分割に
よって製造することができる。ホルミル基からカルバモ
イル基への及びカルバモイル基からニトリル基への変換
反応は、当業者に知られた通常の条件に従って行なわれ
る。これら反応、並びにニトリル基からテトラゾールへ
の変換は、好ましくはこれら置換基が−ＹB により示し
うるビフェニル置換基のα位置に支持される場合に行な
われる。
【００３５】上記式（ＩB ）の化合物、並びに酸による
その付加塩は有用な薬理学的性質を有する。これら化合
物はアンジオテンシンIIリセプタに関し拮抗性を有する
と共に、アンジオテンシンIIの作用、特に心臓収縮作用
及び筋細胞のレベルにおける栄養作用の阻止剤となる。
【００３６】これらの性質は治療におけるその使用を正
当化するものであり、しかして本発明の主題は上記式
（ＩB）により規定された化合物（この式（ＩB）の化合
物は全ゆる可能なラセミ型又は光学活性異性体型であり
得る）並びに式（ＩB）の化合物の医薬上許容しうる無
機若しくは有機酸の付加塩からなる薬物にある。
【００３７】特に、本発明の主題は、Ｒ1が最高４個の
炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ2B及びＲ3Bが同
一若しくは異なるものであって、 ・遊離の、塩形成された又は最高４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ及びベンゾイルオキ
シよりなる群から選択されるアシルオキシ、 ・最高４個の炭素原子を有し、ヒドロキシル基により置
換されていてよいアルキル、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル； ・アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスル
フィニル（ここでアルキル基は最高４個の炭素原子を有
する）から選択され、ＹBが式−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B（ここ
で、Ｙ1Bはフェニル基を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を
示し、Ｙ2Bは遊離の若しくは最高４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基又はフェニル基（このフェニル基は遊離
の又は最高４個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖
アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基により
置換されていてよい）を示す）の基を示す上記の式（Ｉ
B）の化合物（この式（ＩB）の化合物はその全ての可能
なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性
体の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機若し
くは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩か
らなる薬物にある。
【００３８】さらに、本発明の特定の主題は、Ｒ2B又は
Ｒ3Bの一方がアルコキシ、アルキルチオ若しくはフェニ
ルチオ基（最後の２個の基はスルホキシド若しくはスル
ホンとして酸化されていてよく、これら３個の基は置換
されていてよい）を示し、また他方が遊離、塩形成若し
くはエステル化されたカルボキシ基を示す前記の式（Ｉ
B）の化合物（この式（ＩB）の化合物はその全ての可能
なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性
体の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機若し
くは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩か
らなる薬物にある。
【００３９】さらに、本発明の主題は、特に化学名が次
の通りの化合物からなる薬物にある。２−ブチル−１−
[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−メチル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−
カルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸、４’−[[２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニル）−
２−カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−
４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４
−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４
−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’
−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−（フェニ
ルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸、２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’
−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−（フェニ
ルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸、２−ブチル−１−[[２’−テトラゾリル−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−（メ
チルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並
びにその医薬上許容し得る無機若しくは有機酸との付加
塩。
【００４０】本発明の主題である薬物は、動脈高血圧
症、心不全症、腎不全症の治療、及び狭窄症の血管形成
術後の再発予防に使用することができる。さらに、これ
らは或る種の胃腸障害及び産婦人科障害の処置、特に子
宮レベルにおける弛緩作用に使用することもできる。本
発明は、活性成分とし上記薬物の少なくとも１種を含有
する医薬組成物をも包含する。これら医薬組成物は舌下
ルート若しくは経腸ルートにより又は非経口ル−トによ
り或いは皮膚及び粘膜に対する局部塗布としての局部ル
ートにより投与することができる。これら組成物は固体
若しくは液体とすることができ、現在人間医薬中に例え
ば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射
製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤で使用
される全ゆる医薬形態にて提供することができる。これ
らは常法に従って作成される。活性成分は、これら医薬
組成物中に一般に用いられる例えばタルク、アラビヤゴ
ム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物
性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種
の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤、並びに保存料のよう
な賦形薬と共に混入することができる。用いる化合物、
処置する患者及び問題とする症状に応じて変動しうる通
常の投与量は、例えば経口ル−トにて成人につき毎日１
〜１００ｍｇとすることができる。
【００４１】式（II）の或る種の出発物質は公知であ
り、例えばヨーロッパ特許ＥＰ１６８，９５０号に示さ
れたように製造することができる。式（II）の出発化合
物は特に新規な製造方法により製造することができ、こ
の方法は式（IIa）：
【化２９】 ［式中、Ｒ2B'はＲ2Bにつき上記した意味を有し、任意
の反応性基は必要に応じ保護基により保護される］の化
合物を還元剤の作用にかけて式（IIb）：
【化３０】 ［式中、Ｒ2B'は前記の意味を有する］の対応アミンを
得、これを式（IIC）：
【化３１】 ［式中、Ｒ1'はＲ1につき上記した意味を有し、任意の
反応性基は必要に応じ保護基により保護され、Ｗはヒド
ロキシル基又はハロゲン原子を示す］の化合物の作用に
かけて式（IId）：
【化３２】 ［式中、Ｒ1'及びＲ2B'は上記の意味を有する］の化合
物を得、これを式（IIe）： Ｒ3B'−ＳＨ （IIe） ［式中、Ｒ3B'はＲ3Bにつき上記した意味を有し、任意
の反応性基は必要に応じ保護基により保護される］の化
合物と反応させて式（IIf）：
【化３３】 ［式中、Ｒ1'、Ｒ2B'及びＲ3B'は上記の意味を有する］
の化合物を得、これを環化反応にかけて式（II）の化合
物を得、式（II）の化合物を、要すれば及び所望ならば
次の反応： （ａ）保護された反応性基により支持されうる保護基の
除去反応、 （ｂ）無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の
塩を得るための塩形成反応、 （ｃ）酸基のエステル化反応、 （ｄ）エステル基から酸基への鹸化反応、 （ｅ）シアノ基から酸基への変換反応、 （ｆ）カルボキシ基からアルコ−ル基ヘの還元反応、 （ｇ）アルコキシ基からヒドロキシル基への変換反応、 （ｈ）アルキルチオ若しくはアリールチオ基から対応の
スルホキシド若しくはスルホンへの酸化反応、 （ｉ）スルホキシド若しくはスルホン基から対応のスル
ホキシイミン基への変換反応、 （ｊ）アルコール基からアルデヒド若しくは酸基への酸
化反応、 （ｋ）ニトリル基からテトラゾールへの変換反応、 （ｌ）ラセミ型から分割化合物への分割反応、 （ｍ）ホルミル基からカルバモイル基への変換反応、 （ｎ）カルバモイル基からニトリル基への変換反応の一
つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする
（このように得られた式（II）の化合物はその全ての可
能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異
性体の形態にある）。
【００４２】本発明を実施する好適条件において、上記
方法は次のように行なわれる。式（IIB）の化合物を得
るための式（IIa）のオキシムの還元は当業者に知られ
た常法にしたがい、例えばアルミニウムに対する塩化第
二水銀の作用によるような通常の条件下で作成されたア
ルミニウムアマルガムによって行なうことができる。こ
の反応は、例えばテトラヒドロフラン若しくはトルエン
のような溶剤中で好ましくは約５０℃の温度で行なわれ
る。Ｗが好ましくは塩素原子を示すがさらに臭素原子を
も示しうる式（IIC）の化合物の上記で得られた式（I
Ib）のアミンに対する付加は当業者に知られた方法にし
たがい、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような
塩基の存在下に行なうことができる。この反応は、好ま
しくは約０℃の温度で行なわれる。このように得られた
式（IId）のアミドに対する式（IIf）の化合物を得るた
めの式（IIe）の硫黄誘導体の付加は、例えば式（IId）
のアミドを例えばエタノール若しくはメタノールのよう
な溶剤に溶解し、次いで例えばトリエチルアミンのよう
な塩基と式（IIe）の化合物とを好ましくは撹拌下に室
温にて順次に添加しながら行なわれる；このように得ら
れた式（IIf）の化合物から式（II）の化合物への環化
反応は、例えばジクロメタン、ジクロルエタン若しくは
さらにクロルホルムのような溶媒中で行なうことができ
る。この反応は、例えば予めジクロルメタンに溶解させ
た五塩化燐（ＰＣｌ5 ）の存在下に約−７８℃の温度で
例えばピリジン若しくはジメチルアミノピリジンのよう
な塩基の存在下に行なうことができる。この反応は、撹
拌下に室温で行なうことができる。
【００４３】このように得られた式（II）の化合物は上
記反応の一つ以上に付することができ、これら反応は式
（IV）の化合物につき上記したと同じ条件下で行なうこ
とができる。式（IIa）の化合物は、例えば名称８９３
０としてランカスター社から市販入手しうる製品の形態
で見られるエチルイソニトロソシアノアセテートとする
ことができる。式（III）の出発化合物は市販入手する
ことができ、或いは当業者に知られた常法により製造す
ることができる。
【００４４】上記式（III）の或る種の化合物の製造方
法は、式（IIIa）：
【化３４】 の化合物（即ち、例えばヤンセン社から市販入手しうる
製品の形態で見られるイオド安息香酸メチル）を式（II
Ib）：
【化３５】 の化合物（即ち、例えばフルカ社から市販入手しうる製
品の形態で見られるイオドトルエン）の作用にかけるこ
とからなり、この反応は例えば粉末化銅の存在下に約１
００〜３００℃の温度で行なって式（IIIC）：
【化３６】 の化合物を得、そのエステル化カルボキシル基を所望な
らば当業者に知られた標準法により或いは例えば上記の
酸若しくはアルカリ加水分解によりアルキル基から遊離
させることができる。これをメチル基につき当業者に知
られた標準法によって例えば四塩化炭素中でのｎ−ブロ
モスクシンイミドの作用により臭素化反応にかけること
ができる。
【００４５】式（III）の化合物に関する製造例は文献
に記載されており、特に米国特許第４，８８０，８０４
号又は例えば文献ケミストリー・アンド・インダストリ
ー、１９８７年９月７日、ハワード及びコルクフーン、
第６１２〜６１７ 頁に例が示されている。最後に本発
明の主題は、新規な工業製品としての及び特に式（Ｉ）
の化合物を製造するのに必要な中間化合物としてのＲ1'
がメチル基を示さない式（II）の化合物である。
【００４６】
【実施例】以下、限定はしないが実施例により本発明を
説明する。
【００４７】製造例１：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：アミノシアノ酢酸エチル 水中の５％塩化第二水銀の溶液４０ｍｌにおける４ｇの
アルミニウムを２分間撹拌し、次いでデカントし、水洗
し（３０ｍｌで２回）、次いでテトラヒドロフランで洗
浄した。１５０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、次
いでテトラヒドロフラン６０ｍｌにおける１０ｇの酢酸
シアノ−（ヒドロキシイミノ）−エチルの溶液を３分間
かけて導入した。温度を６０℃未満であるが４７℃より
高く維持した。１５分間の撹拌の後、反応媒体を濾過
し、不溶部分をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させて７ｇの所望の生成物を得、これを次
の工程にそのまま使用した。工程Ｂ ：シアノ−［（１−オキソ−ペンチル）−アミ
ノ］−酢酸エチル ４．２４４ｍｌのピリジン、次いで３０分間かけて６．
３１ｍｌの塩化ペンタノイルを塩化メチレン１００ｍｌ
における上記工程Ａで得られた６．７１ｇの生成物の０
℃で撹拌された溶液に添加し、その際６℃未満の温度を
維持した。次いで混合物を減圧下で蒸発乾固させ、過剰
のピリジンをトルエンで同伴させ、残留物を塩化メチレ
ン２００ｍｌに溶解し、水で２回洗浄し、次いで再び減
圧下に蒸発させた。得られた残留物をイソプロメピルエ
ーテル中でペースト化して８．４ｇの所望の生成物を回
収した（Ｍ．ｐ．＝８８℃）。
【００４８】工程Ｃ：３−アミノ−３−（エチルチオ）
−２−［（１−オキソ−ペンチル）−アミノ］−プロペ
ン酸エチル ０．７６ｍｌのトリエチルアミンと８ｍｌのエタンジオ
ールとを、エタノール２５０ｍｌにおける工程Ｂで得ら
れた１１．６ｇの生成物の溶液に添加した。この混合物
を室温で４〜５日間にわたり撹拌すると共に、毎日８ｍ
ｌのエタンチオールをもはや出発物質が存在しなくなる
まで添加した。減圧下で蒸発乾固させた後、残留物をエ
ーテル中でペースト化して１０．８ｇの所望の生成物を
得た（Ｍ．ｐ．＝１１０℃）。期待された生成物１．２
ｇの第２ロットがペースト化用母液から回収された。工程Ｄ ：２−ブチル−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル 塩化メチレン１０ｍｌ中の溶液における１．９６ｇのジ
メチルアミノピリジン、次いで塩化メチレン２０ｍｌに
おける工程Ｃで得られた生成物２ｇの溶液を塩化メチレ
ン５０ｍｌにおける五塩化燐３．０３５ｇの溶液に添加
し、次いで−７８℃に冷却した。反応媒体を室温にて１
６時間撹拌し、次いで２０００ｍｌの重炭酸ナトリウム
の溶液に注ぎ込み、１時間撹拌し、次いで塩化メチレン
により抽出した。抽出物を塩化ナトリウムで飽和された
水により洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発
乾固させた。２．６ｇの残留物が得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけた（溶出剤：塩化メチレン−
アセトン（９−１))。１．２４ｇの所望の生成物が得ら
れた。 Ｃ12Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｓに関する分析＝２５６．３３５ ％計算値Ｃ56.30 Ｈ 7.86 Ｎ10.94 Ｓ12.52 ％実測値 56.20 7.90 10.70 12.40ＮＭＲスペクトル ：２５０ＭＨｚ ｐｐｍ ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −ＣＨ2 0.93(t) ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.37(t) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.39(t) Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ3 約1.37(m) −1.71(m) Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ2 2.73(m) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.19(q) ＣＯ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ3 4.35(q) 移動性プロトン 10.0
【００４９】製造例２：２−ブチル−４−（フェニルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：３−アミノ−２−[(１−オキソ−ペンチル）−
アミノ］−３−（フェニルチオ）−プロピオン酸エチル 製造例１の工程Ｃにおけると同様に製造例１の工程Ｂで
得られた３ｇの生成物から出発して操作を行ない、２．
９ｍｌのチオフェノールを使用し、次いで１６時間後に
さらに１．４５ｍｌのチオフェノールを添加し、撹拌を
さらに４８時間行なって３．９２ｇの所望の生成物を
得、これをイソプロピルエーテル中でペースト化した後
に単離した。Ｍ．ｐ．＝１１５ ℃。 Ｃ16Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝３２２．３４ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 59.60 6.88 8.69 9.94 ％実測値 59.50 7.00 8.60 9.80 工程Ｂ ：２−ブチル−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記工程Ａで得られた３２２ｍｇの生成物から出発し、
製造例１の工程Ｄにおけると同様に操作を行なった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−アセトン（９−１))の後、２１０ｍｇの所望の生成物
が得られた。Ｍ．ｐ．＝７４ ℃。 Ｃ16Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｓに関する分析＝３０４．４１ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 63.13 6.62 9.20 10.53 ％実測値 62.70 6.60 9.10 10.30
【００５０】製造例３：４−（エチルチオ）−２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２
Ｍ溶液１１．６４ｍｌを−７０℃で１０分間かけて塩
化メチレン１００ｍｌにおける４−（エチルチオ）−２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
（塩化ペンタノイルの代りに塩化アセチルを工程Ｂで用
いて製造例１における様に得られる）１ｇの溶液に添加
した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで１ｍ
ｌの水を添加して加水分解させた。１５分間撹拌した
後、濾過し、不溶部分を２０ｍｌの塩化メチレンで洗浄
し、次いで２０ｍｌの塩化メチレン−メタノール混液
（９−１）で５回洗浄した。乾燥後、濾液を減圧下で乾
燥させた。残留物（７６０ｍｇ）を７．６ｍｌの塩化メ
チレン中でペースト化させて６１４ｍｇの期待の生成物
を得た。Ｍ．ｐ．＝１５３ ℃。ＩＲスペクトル ： 不存在 Ｃ＝Ｏ 吸収ＯＨ／ＮＨ複素領域 ヘテロ芳香族 1582cm-1−1524cm-1
【００５１】製造例４：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール 製造例１で得られた５００ｍｇの生成物から出発して製
造例３におけると同様に操作を行ない、このようにして
３２０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１２
８／１３０ ℃。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.91(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.37(m) −1.68(m) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.18(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.09(m) ＨＯ−Ｃ（＝）−ＣＨ 2 −ＯＨ 4.64(s) 4.56
【００５２】実施例１：４’−[[５−（エチルチオ）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の溶液における製造例３
で得られた３００ｍｇの生成物を、ジメチルホルムアミ
ド５ｍｌによるナトリウムメチラート９５ｍｇの懸濁物
に添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次い
でジメチルホルロアミド５ｍｌ中の溶液における１９ｇ
の４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビフェニル）
−２−カルボン酸メチルを添加し、撹拌を室温にて１時
間行ない、次いで混合物を１００ｍｌの水に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウムで飽和さ
れた水により洗浄し、脱水し、次いで減圧下に蒸発乾固
させた。残留物（１．５ｇ）をシリカ上でのクロマトグ
ラフ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
（５−４−１))にかけた。３９０ｍｇの所望の生成物
（Ｍ．ｐ．＝１５０℃）及び１６５ｍｇの実施例３の生
成物が得られた。 Ｃ16Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｓに関する分析＝３０４．４１ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 63.13 6.62 9.20 10.53 ％実測値 62.70 6.60 9.10 10.30 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚ Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.14(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.42(q)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.74(s)ＣＨ 3 （−Ｎ）（＝Ｎ） 2.37(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.28(s) ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.63(s) 芳香族 7.03−7.84
【００５３】実施例２：４’−[[５−（エチルチオ）−
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸 実施例１で得られた３００ｍｇの生成物と１５ｍｌのエ
タノール及び０．７５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
との溶液を還流下に７時間撹拌した。この混合物を冷却
し、次いで０．７５ｍｌの２Ｎ塩酸の添加により中和
し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。撹拌を２ｍｌの水
と共に１５分間行ない、次いで分離を行なって２５５ｍ
ｇの生成物を得、その１００ｍｇを０．５ｍｌの水を含
有する１０ｍｌのイソプロパノールから再結晶化させ
た。８０ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２
０５℃。 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝３８２．４９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.94 5.79 7.32 8.38 ％実測値 66.10 5.80 7.20 8.20 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.28(s)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.40(s) ＣＨ2 −ＯＨ 4.77(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.30(s) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.05(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.41(q) ＣＯ2 Ｈ 12.70 芳香族 7.04−7.72
【００５４】実施例３：４’−[[４−（エチルチオ）−
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸メチル 実施例１におけると同様にクロマトグラフィーにより所
望の生成物を得た。１６５ｍｇの生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.35(s) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.22(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.81(q)ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.26(s)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.64(s) ＣＯ2 ＣＨ3 3.64(s) 芳香族 7.02−7.84
【００５５】実施例４：４’−[[４−（エチルチオ）−
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフェニ
ル）−２−カルボン酸 実施例３で得られた１７０ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。７０ｍｇの
所望の生成物が得られ、酢酸エチル中でペースト化させ
た後に単離した。Ｍ．ｐ．＝２５０℃。 Ｃ21Ｈ22Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝３８２．４９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.94 5.79 7.32 8.38 ％実測値 66.40 5.40 6.70 7.80 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（−Ｎ）（＝Ｎ） 2.19(s) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.70(q) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.14(t)ＣＨ 2 −ＯＨ 4.44(s) ＣＯ2 −ＣＨ3 5.15(m)ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.28(s) 芳香族 7.09−7.70
【００５６】実施例５：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル ２５７ｍｇの製造例１で得られた生成物と３４０ｍｇの
４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビフェニル）−
２−カルボン酸メチルと１８０ｍｇの炭酸カリウムと２
０ｍｌのジメチルホルムアミドとを還流下に２４時間撹
拌した。１００ｍｌの酢酸エチルで抽出を４回行ない、
抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、
次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物（５００ｍｇ）
をシリカ上でのクロマトグラフ（溶出剤：エッセンスｇ
−酢酸エチル（８−２))にかけた。２５８ｍｇの所望の
生成物が得られた。
【００５７】実施例６：２−ブチル−１−[[２’−カル
ボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸 実施例５で得られた２５０ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１８０ｍｇ
の生成物が得られ、これを１０ｍｌのアセトンから再結
晶化させた。８８ｍｇの所望の生成物が回収された。
Ｍ．ｐ．＝１９６℃。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４３８．５５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.73 5.97 6.39 7.31 ％実測値 65.50 6.0 6.20 7.30 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −ＣＨ2 −ＣＨ2 0.82(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.30−1.55(m) ＣＨ 2 −Ｃ（＝）（−） 2.62 Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.30(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.07(q) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.59(s) 芳香族Ｈ 7.04−7.71
【００５８】実施例７：２−ブチル−１−[[２’−
[(１，１−ジメチル−エトキシ）−カルボニル］−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４
−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン
酸エチル 製造例１で得られた２００ｍｇの生成物から出発し、４
０５ｍｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸ｔ−ブチルを用いて、実施例
５におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロ
マトグラフィー（溶出剤：エッセンスｇ−塩化メチレン
−酢酸エチル（５０−４５−５)) の後、３２５ｍｇの
所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ｐｐｍＣＨ 3 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 0.91(t) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 ，ＣＯ2 −ＣＨ 3 1.3 −1.43 ＣＨ3 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ＣＨ 2 −ＣＨ2 −Ｃ＝ 1.7(m) ＣＨ2 −ＣＨ 2 −Ｃ＝ 2.65(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.21(q) Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 4.26(q) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.27(s) 芳香族 7.02−7.77
【００５９】実施例８：２−ブチル−１−[[２’−カル
ボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（エチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸 実施例７で得られた３２５ｍｇの生成物と３ｍｌの塩化
メチレン及び１．１ｍｌのトリフルオロ酢酸とを２時間
撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、５ｍｌのトルエ
ンで３回同伴させて１８３ｍｇの粗生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５６℃。熱塩化メチレン２ｍｌに溶解させると
共に２ｍｌのイソプロピルエーテルを添加して得られた
再結晶化の後に１２０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５６℃。 Ｃ26Ｈ30Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４６６．６ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 66.93 6.48 6.0 6.87 ％実測値 66.50 6.4 5.8 6.80 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −ＣＨ2 0.83(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 − 約1.30マスクド、1.57(m) Ｃ（＝）−ＣＨ 2 2.66(t) ２ −ＣＨ 3 −ＣＨ2 1.21(t) ＣＯ2 Ｅｔ及びＳ−Ｅｔ 1.31(t) Ｓ−ＣＨ 2 3.10(q) ＣＯ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ3 4.17(q) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.71
【００６０】実施例９：２−ブチル−４−（エチルチ
オ）−１−［[(４−メトキシ−カルボニル）−フェニ
ル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチル ジメチルホルムアミド４ｍｌに分散させた油中の５０％
水素化ナトリウム２０．６ｍｇと、ジメチルホルムアミ
ド１ｍｌにおける製造例１で得られた１００ｍｇの生成
物の溶液とを30分間撹拌した。次いで１０７．１ｍｇの
４−（ブロモメチル）−安息香酸メチルを添加した。媒
体を還流下に５時間撹拌し、水中に注ぎ込み、さらに酢
酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、脱水し、次いで
減圧下に蒸発乾固させた。１７７ｍｇの所望の生成物が
得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.86(t) ＣＯＯ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.29(m) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.63(m) ＣＨ2 −ＣＨ 2 −Ｃ（＝）（−） 2.59(t) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.21(q) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.41(t) ＣＯＯ−ＣＨ 3 3.90(s) ＣＯＯ−ＣＨ 2 −ＣＨ3 4.24(q) Ｎ−ＣＨ 2 −φ 5.56(s) 7.04(d) φ−ＣＯＯＣＨ3 7.97(d)
【００６１】実施例１０：２−ブチル−１−[(４−カル
ボキシ−フェニル）−メチル］−４−（エチルチオ）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 実施例９で得られた１１７ｍｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。６０ｍｇの
粗生成物が得られ、これをアセトンから再結晶化させ、
このようにして３５ｍｇの所望の生成物を回収した。
Ｍ．ｐ．＝１６８℃。 Ｃ18Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝３６２．４５ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 59.65 6.12 7.73 8.84 ％実測値 59.70 6.3 7.5 8.80
【００６２】実施例１１：４’−[[２−ブチル−４−
（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸メチル 製造例４で得られた２．３５ｇの生成物から出発し、
３．９９ｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチルを用いて実施例１に
おけると同様に操作を行なった。６．３ｇの生成物が得
られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ（溶出剤：塩
化メチレン−アセトン（５−５))にかけた。６０９ｍｇ
の所望の生成物と２．４８ｇの実施例１３に対応する生
成物とが得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.88(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.35(m) 1.69(m) Ｃ（＝Ｎ）（−Ｎ）−ＣＨ 2 2.63(m) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ3 1.22(t) 、1.83(q) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.62(s) ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.63(s) ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.27(s) 芳香族 7.01−7.84
【００６３】実施例１２：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸 実施例１１で得られた２００ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１７６
ｍｇの生成物が得られ、これを０．５ｍｌの水を含有す
る２．１ｍｌのイソプロパノールから再結晶化させた。
１５４ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２
０８℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝４２４．５４ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 67.9 6.65 6.6 7.55 ％実測値 67.9 6.5 6.5 7.50
【００６４】実施例１３：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルチオ）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸メチル 実施例１１のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。２．４８ｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝
１１０℃。
【００６５】実施例１４：４’−[[２−ブチル−４−
（エチルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビフ
ェニル）−２−カルボン酸 実施例１３で得られた１６３ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１３０
ｍｇの生成物が得られ、これを１．５ｍｌのイソプロパ
ノールと０．５ｍｌの水とから再結晶化させた。２６ｍ
ｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１６０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝４２４．５７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 67.89 6.64 6.59 7.55 ％実測値 66.8 6.7 6.5 7.80 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.82(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.27(m) 1.52(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.50（マスクド） Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.27(s、l) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ3 1.14(t) −2.70(q) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.44(s、l) 移動性１Ｈ 5.20(m、ワイド） 芳香族 7.02−7.60
【００６６】実施例１５：２−ブチル−４−（エチルス
ルフィニル）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例５で得られた５００ｍｇの生成物と５ｍｌの塩化
メチレン及び２１５ｍｇのメタクロル過安息香酸とを室
温にて２時間撹拌した。この混合物を５０ｍｌの水に注
ぎ込み、５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し、抽出物
を脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾固させた。残留物
（６７５ｍｇ）をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶
出剤：塩化メチレン−アセトン（６−４))にかけた。４
００ｍｇの所望の生成物が得られた。ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｓ＝Ｏ 1038cm-1 Ｃ（＝Ｏ） 1716cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚ Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.32(t) 、1.35(t) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.32(t) 、1.35(t) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ3 3.20 ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.63(d) ＣＯ2 Ｅｔ 4.32(q) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.6(AB) ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.4(m) 1.72(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.74(m) 芳香族 7.02−7.84
【００６７】実施例１６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（エチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例１５で得られた０．２ｇの生成物から出発して、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１５４ｍｇ
の生成物が得られ、これをイソプロパノール−水の混液
（３−７）から再結晶化させた。１００ｍｇの所望の生
成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１８６℃。
【００６８】実施例１７：２−ブチル−４−（エチルス
ルホニル）−１−[[（２’−メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル）−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１５で得られた２２０ｍｇの生成物から出発し、
１２０ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。４００ｍｇの粗生成
物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（７−３))にかけ
た。２０９ｍｇの所望の生成物が得られた。
【００６９】実施例１８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（エチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸 実施例１７で得られた３０４ｍｇの生成物から出発し、
実施例２におけると同様に操作を行なった。２１０ｍｇ
の生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプロパノールと
６ｍｌの水との混液から再結晶化させた。１１１ｍｇの
所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１９２℃。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓに関する分析＝４７０．２６ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 61.29 5.52 5.95 6.80 ％実測値 61.4 5.6 5.8 6.80 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.82(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.27(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.54(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.66(t) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.20(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.55(s、l) 芳香族 7.10−7.72
【００７０】実施例１９：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸エチル 製造例２で得られた１６５ｍｇの生成物から出発し、実
施例５におけると同様に操作を行なった。４１０ｍｇの
生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９５−５))に
かけて１６３ｍｇの所望の生成物と１０２ｍｇの実施例
２３の生成物とを回収した。ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.86(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.33(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.62(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.63(t) ＣＯ2 Ｅｔ 1.27(t) 4.25(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.82
【００７１】実施例２０：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸 実施例１９で得られた１２２ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１０１
ｍｇの生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプロパノー
ルと０．４ｍｌの水とから再結晶化させた。８６ｍｇの
所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１５５ ℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４８６．５９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 69.12 5.39 5.76 6.59 ％実測値 69.4 5.4 5.6 6.60
【００７２】実施例２１：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル ０．６ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル（エタンジオールの
代りにメタンジオールを用いて製造例１の工程Ｃ及びＤ
に示したように作成）から出発し、９０７ｍｇの４’−
（ブロモメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−カ
ルボン酸メチルを用いて実施例５におけると同様に操作
を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９７−３))の後、０．
８ｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.83(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.38(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.67(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.67(t) Ｓ−ＣＨ3 2.61(s) ＣＯ2 Ｅｔ 1.3(t) 4.28(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.57(s) 芳香族 7.03−7.82
【００７３】実施例２２：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸 実施例２１で得られた５０５ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。３９５
ｍｇの生成物が得られ、これを12ｍｌのイソプロパノー
ルと８ｍｌの水との混液から再結晶化させた。３０５ｍ
ｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２２０℃。 Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４２４．５２ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.11 5.70 6.60 7.55 ％実測値 65.3 5.9 6.4 7.40 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.82(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.23−1.54(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.63(t) Ｓ−ＣＨ3 2.46(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.6(s) 芳香族 7.04−7.70 移動性１Ｈ 12.74(s)
【００７４】実施例２３：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例１９におけると同様に操作を行なって、クロマト
グラフィーの後に１０２ｍｇの所望の生成物を回収し
た。
【００７５】実施例２４：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−
４−カルボン酸 実施例２３で得られた１６０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１４６
ｍｇの生成物が得られ、これを３ｍｌのイソプロパノー
ルと０．６ｍｌの水との混液から再結晶化させた。１１
３ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２１４
℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４８６．５９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 69.12 5.39 5.76 6.59 ％実測値 69.3 5.5 5.6 6.50 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.82(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 − 1.28(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）−ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.55(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.64(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.31(s、l) 芳香族 6.96−7.71
【００７６】実施例２５：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１９で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し
て、実施例１７におけると同様に操作を行なった。シリ
カ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−
酢酸エチル（９５−５))の後、１７６ｍｇの所望の生成
物が得られた。ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1719cm-1 芳香族＋複素環 1598、1575、1518、1491、1482cm-1 ＳＯ2 1327cm-1 1155cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ３００ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.86(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）3 − 1.31(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.62(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.66(m) ＣＯ2 Ｅｔ 1.31−4.33(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.61(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.42(s) 芳香族 7.04−8.08
【００７７】実施例２６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例２５で得られた１５０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、１１０ｍｇの所望
の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓに関する分析＝518.59 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 64.85 5.05 5.40 6.18 ％実測値 64.3 5.1 5.3 6.00 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.78(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 − 1.23(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.46(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.58(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.44(s) 芳香族 7.10−7.95
【００７８】実施例２７：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルスルフィニル）
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例１９で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し、
１０１ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマ
トグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９
−１))の後、１６０ｍｇの所望の生成物が得られた。ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1716cm-1 芳香族＋複素環 1600、1515、1484cm-1 ＳＯ−−＞Ｏ 1036cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.84(t) ＣＨ2 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 − 1.27(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.60(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.67(m) ＣＯ2 Ｅｔ 1.37(t) −4.36(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.62(s) 芳香族 6.98−7.83
【００７９】実施例２８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルスルフィニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸 実施例２７で得られた１３８ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、１０６ｍｇの所望
の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１９５℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ5 Ｓに関する分析＝502.59 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 66.91 5.21 5.57 6.37 ％実測値 66.4 5.1 5.5 6.20 ＩＲスペクトル ：一般的吸収ＮＨ／ＯＨ3340-1 Ｃ＝Ｏ 1695cm-1 芳香族＋複素環 1597、1580、 1520 、1487cm-1 Ｓ＝Ｏ 1025cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚ ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.75(t) ＣＨ2 −ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 − 1.19(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.43(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.59(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.65（A 、B 系) 芳香族 7.05−7.70
【００８０】実施例２９：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−５−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例２３で得られた２６４ｍｇの生成物から出発し、
２４２ｍｇの８５％メタクロル過安息香酸を用いて実施
例２５におけると同様に操作を行なった。シリカ上での
クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチ
ル（９−１))の後、２１６ｍｇの所望の生成物が得られ
た。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.87(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 − 1.34(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 − 1.66(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.65(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.63(s) ＣＯ2 ＣＨ3 3.66(s) ＣＯ2 Ｅｔ 1.42(t) 4.46(q) 芳香族Ｈ 6.88−7.87ＩＲスペクトル ：ＣＨＣｌ3 Ｃ＝Ｏ 1728cm-1 芳香族＋複素環 1597、1585、1565、1518、1499cm-1 ＳＯ2 1130cm-1 1149cm-1
【００８１】実施例３０：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボン酸 実施例２９で得られた１９０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１６０
ｍｇの生成物が得られ、これを水性メタノールから再結
晶化させて１３５ｍｇの所望の生成物を回収した。。
Ｍ．ｐ．＝１５５℃。 Ｃ28Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓに関する分析＝５１８．５９ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 64.85 5.05 5.40 6.18 ％実測値 65.0 5.1 5.4 6.10 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 − 0.78(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.24−1.51(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.56(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.58(s) 芳香族 6.82−7.89
【００８２】限定はしないが、本発明を例示する上記実
施例に記載した生成物の他に、上記式（Ｉ）に対応する
化合物：ここでＲ1 はメチル基を示し；ＹはＣＨ2 基に
結合していないフェニル基のオルト位置が遊離若しくは
エステル化カルボキシ基又はテトラゾリル基により置換
されたビフェニル基を示し；Ｒ2 及びＲ3 は同一若しく
は異なるものであって次の基から選択される：メルカプ
ト、メチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、アリルチ
オ、フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
２，２，２−トリフルオロエチルチオ、３，３，３−ト
リフルオロプロピルチオ、ビニルチオ、２−フルオロエ
チルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、４−ヒドロキ
シベンジルチオ、４−（トリフルオロメチル）−ベンジ
ルチオ、２−ピリジルチオ、（２−ピリジル）−メチル
チオ、（４−メチル−１−ピペニジニル）−メチルチ
オ、２−（４−モルホリニル）−エチルチオ、２−［４
−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−エ
チルチオ、２−（ベンジルオキシ）−エチルチオ、２−
メトキシエチルチオ、アミノメチルチオ、２−アミノエ
チルチオ（メチルアミノ）メチルチオ、（ジエチルアミ
ノ）メチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキ
シエチルチオ、カルボキシメチルチオ、（エトキシカオ
ルボニル）メチルチオ、（ｔ−ブトキシカルボニル）メ
チルチオ、２−カルボキシエチルチオ、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、クロルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、アミノスルホニル、フルオロメチルスル
ホニル、２−（トリメチルシリル）−エチルスルホニ
ル、２−フルオロエチルスルホニル、カルボキシ、エト
キシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチ
ル、アセトキシメチル、Ｎ−トリルメチル−スルホンイ
ミドイル若しくはＮ−トシルフェニルスルホンイミドイ
ルは本発明の範囲内で得られる化合物を構成する。
【００８３】実施例３１：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルフィニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，
１’−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル 塩化メチレン７．５ｍｌにおける実施例１３で得られた
５００ｍｇの生成物と２３９ｍｇのメタクロル過安息香
酸とから出発し、実施例１５におけると同様に操作を行
なった。２８７ｍｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 2 −ＯＨ 4.78(s) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.51(m) 及び3.12(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.13 ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 3 0.93(t) ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ3 1.40(m) 1.74(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 2.70(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.23(d、J=16.5)5.46(d 、J=16.5) ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.67(s) 芳香族 7.05−7.87
【００８４】実施例３２：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルフィニル）−４−（ヒドロキシメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，
１’−ビフェニル）−２−カルボン酸 実施例３１で得られた２８７ｍｇの生成物から出発し、
実施例２におけると同様に操作を行なった。１７０ｍｇ
の期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２４０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４４０．２７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 65.40 6.40 6.36 7.26 ％実測値 65.5 6.4 6.5 7.40 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 2 −ＯＨ 4.49 Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.75(m) 及び3.06(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.01(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.54(m) ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 3 0.84(t) ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ3 1.3(m))1.57(m)ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 2.65(t) 芳香族 7.12−7.74
【００８５】実施例３３：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’
−ビフェニル）−２−カルボン酸メチル 塩化メチレン５ｍｌにおける実施例１３で得られた５０
０ｍｇの生成物と４７４ｍｇのメタクロル過安息香酸と
から出発し、実施例１５におけると同様に操作を行なっ
た。３２８ｍｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 2 −ＯＨ 4.79(s) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.79(q) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.13(t) ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 3 0.94(t) ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ3 1.42(m) 1.78(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 2.75(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.49(s) ＣＯ2 −ＣＨ3 3.67(s) 芳香族 7.04−7.85
【００８６】実施例３４：４’−[[２−ブチル−５−
（エチルスルホニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’
−ビフェニル）−２−カルボン酸 実施例３３で得られた３００ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１６０
ｍｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２１０℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ5 Ｓに関する分析＝456.27 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 63.17 6.18 6.13 7.02 ％実測値 63.5 6.2 6.2 7.0 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 2 −ＯＨ 4.61(s) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ 2 −ＣＨ3 2.89(q) Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.04(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.53(s) ＣＨ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 3 0.85(t) ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ3 1312(m) −1.60(m) ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ3 2.74(t) ＣＯ2 −ＣＨ3 3.67(s) 芳香族 7.09−7.74
【００８７】実施例３５：２−ブチル−４−（メチルス
ルホニル）−１−[[２’−（メトキシカルボニル）−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例２１で得られた２４４ｍｇの生成物から出発し、
２２２ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
おけると同様に操作を行なった。４８０ｍｇの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー（溶
出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（７−３))にかけた。
３００ｍｇの所望の生成物が得られた。ＩＲスペクトル ： ＳＯ2 1318cm-1−1157cm-1 ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.37(m) −1.68(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.70(m) Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.37(t) 及び4.37(q) ＳＯ2 −ＣＨ 3 − 3.34(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.54(s) ＣＯ2 Ｍｅ 3.64(m) 芳香族 7.06−7.85
【００８８】実施例３６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸 実施例３５で得られた２１７ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。２１０
ｍｇの生成物が得られ、これをイソプロパノールと水と
の混液（８０−２０）から再結晶化させた。１５０ｍｇ
の所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝１９６℃。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓに関する分析＝４７０．２６ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 60.5 5.25 6.13 7.00 ％実測値 60.8 5.3 6.1 6.90
【００８９】実施例３７：４−［２−（アセチルオキ
シ）−エチルチオ］−２−ブチル−１−[[２’−（メト
キシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イ
ル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチル 下記製造に示すように得られる６．４９ｇの４−［２−
（アセチルオキシ）−エチルチオ］−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸エチルと７．５６ｇの
臭素誘導体とから出発し、実施例５におけると同様に操
作を行なった。１０．３１ｇの期待の生成物がシリカ上
でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−アセ
トン（９８−２))の後に得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.33(m) 1.67(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.63(m) ＣＯ−ＣＨ3 （イミダゾール） 2.08(s) ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.33(t) ＣＯ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ3 4.27(q) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ− 3.44(t) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 2 −Ｏ−ＣＯ− 4.39(t) ＣＯ2 −ＣＨ 3 （フェニル） 3.62(s) Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 5.55(s) 芳香族 7.02−7.81
【００９０】実施例３７の開始に際し用いた４−［２−
（アセチルオキシ）−エチルチオ］−２−ブチル−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの製造 工程Ａ ：２−（アセチルオキシ）−エチルチオ ４０℃より低い温度にて無水酢酸を５５ｇのメルカプト
エタノールと酢酸における１０％硫酸溶液２．２ｍｌと
を含有する混合物に徐々に添加した。この混合物を６０
℃まで１時間加熱し、次いで室温にて２０分間放置し
た。５００ｍｌのエーテルを添加し、次いで水洗し、脱
水し、さらに溶剤を蒸発させた。６２〜６４℃（１６mm
Hｇ）にて残留物を蒸留した後、７５．７８ｇの期待の
生成物が得られた。工程Ｂ ：３−アミノ−３−（２−アセチルオキシ−エチ
ルチオ）−２−[(１−オキソ−ペンチル）−アミノ］プ
ロペン酸エチル 製造例１の工程Ｂで得られた１４ｇの生成物を３００ｍ
ｌのエタノールに溶解させ、６６８ｍｇのトリエチルア
ミンを滴下し、次いで９．５２ｇの上記工程Ａで得られ
た生成物を添加した。全体を室温にて５日間にわたり放
置し、溶剤を減圧下で室温にて除去し、油状残留物をイ
ソプロピルエーテルに溶解させ、４℃にて結晶化させ、
分離し、次いで得られた生成物を乾燥した。１３．２６
ｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝８４℃。工程Ｃ ：４−［２−（アセチルオキシ）−エチルチオ］
−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エ
チル 製造例１の工程Ｄに示したように操作を行ない、工程Ｂ
で得られた１３．２２ｇの生成物を用いた。６．５５ｇ
の期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝６８℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.93(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.39(m) 1.71(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.71(t) ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ 3 1.39(t) 4.35(q) Ｓ−ＣＨ 2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＯ− 3.41(m) Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ 2 −Ｏ−ＣＯ− 4.35(m) Ｏ−ＣＯ−ＣＨ 3 2.08(s) ＮＨ− 9.62
【００９１】実施例３８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸 実施例３７で得られた２５４．４ｍｇの生成物から出発
して、実施例２におけると同様に操作を行なった。１４
７．４ｍｇの粗生成物が得られ、これを２ｍｌのイソプ
ロパノールと１ｍｌの水とから再結晶化させた。このよ
うにして１２０．７ｍｇの期待の生成物が回収された。
Ｍ．ｐ．＝１９４℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.89(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.36(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.68(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.71(t) Ｃ−Ｓ−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ 3.30(m) 3.98(m) ＣＯ2 Ｍｅ 5.59(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.59(s) 芳香族 7.03−7.84
【００９２】実施例３９：４’−[[２−ブチル−４−
（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチル 下記製造例で得られる４７４ｍｇの生成物と６１０ｍｇ
の臭素誘導体とから出発して実施例１におけると同様に
操作を行ない、シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：塩化メチレン−酢酸エチル（６−４))の後に５３０
ｍｇの期待の生成物、すなわち４−ヒドロキシメチル−
５−フェニルチオ異性体と実施例４１の４−ヒドロキシ
メチル−５−フェニルチオ異性体に対応する２２５ｍｇ
の５−ヒドロキシメチル−４−フェニルチオ異性体とを
得た。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.88(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.37(m) 1.67(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.65(t) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.15(s) ＣＨ2 ＯＨ 4.77(s) ＣＯ2 −ＣＨ3 3.62(s) 芳香族 6.92−7.55(m) 7.82(dd)
【００９３】２−ブチル−４−フェニルチオ−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−メタノールの製造 製造例２の工程Ｂで作成された６０９ｍｇのイミダゾー
ルとトルエンにおける水素化ジイソブチルアルミニウム
の１．２Ｍ溶液５ｍｌとを用いて、製造例３におけると
同様に操作を行なった。４７４ｍｇの期待の生成物が得
られた。Ｍ．ｐ．＝１４５℃。
【００９４】実施例４０：４’−[[２−ブチル−４−
（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸 製造例３９で得られた５０８ｍｇの生成物（５−フェニ
ルチオ異性体）から出発して実施例２におけると同様に
操作を行ない、３８６ｍｇの期待の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝２２０℃。ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.82(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.28(m) −1.56(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.60(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.17(s) ＣＨ2 −ＯＨ 4.44(d、s 交換後） ＣＯ2 −Ｈ 12.75(m) 芳香族 6.90−7.72
【００９５】実施例４１：４’−[[２−ブチル−５−
（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸メチル 製造例３９のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。２２５ｍｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.88(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.35(m) −1.70(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.65(m) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.32(s) ＣＨ2 −ＯＨ 4.60(s） ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.62(s) 芳香族 7.00−7.55；7.84(dd)
【００９６】実施例４２：４’−[[２−ブチル−５−
（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］−メチル］−（１，１’−ビ
フェニル）−２−カルボン酸 実施例４１で得られた１８３ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。１７７
ｍｇの生成物が得られ、これを１．７７ｍｌのイソプロ
パノールと０．１７ｍｌの水とから再結晶化させた。１
０３ｍｇの所望の生成物が回収された。Ｍ．ｐ．＝２１
５℃。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 Ｓに関する分析＝４２４．５７ Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 71.16 5.97 5.92 6.78 ％実測値 72.2 6.1 5.6 6.5 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.80(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.26(m) −1.52(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.54（マスクド） Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.38(s) ＣＨ 2 −ＯＨ 4.49(d、s 交換後） ＣＯ2 −Ｈ 12.75(s 、l ） 芳香族 7.10−7.75(m)
【００９７】実施例４３：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−フルオロ−エチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル工程Ａ ：２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，
１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−［２
−ヒドロキシ−エチルチオ］−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸エチル １０．１７ｇの実施例３７で得られた生成物を５０ｍｌ
のエタノール中に溶解し、４７ｍｌの炭酸カリウム（１
Ｍ）をゆっくり添加し、さらに室温にて撹拌を３時間行
なった。１リットルの水を添加し、抽出を酢酸エチルで
行ない、有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、次いで溶
剤を減圧下に除去した。シリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル−塩化メチレン（１５−７５))
の後、８．３ｇの期待の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.90(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.34(m) −1.70(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.64(m) ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 1.34(t) 4.30(q) Ｓ−（ＣＨ 2 ）2 −Ｏ 3.29(m) 4.02(m) ＣＯ2 −ＣＨ 3 3.62(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.57(s) 芳香族 7.04−7.82
【００９８】工程Ｂ：２−ブチル−１−[[２’−カルボ
キシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチ
ル］−４−（２−フルオロ−エチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル 塩化メチレン５０ｍｌにおける７９．５ｍｇのジエチル
アミノスルフィド三弗化物を−７８℃まで冷却した。塩
化メチレン５０ｍｌにおける工程Ａで得られた２ｇの生
成物を添加し、温度を室温に戻し、１リットルの冷水を
添加し、次いで酢酸エチルで抽出を行なった。溶剤を減
圧下に除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
（溶出剤：アセトン−塩化メチレン（２−９８))にかけ
た。１．０６ｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝
７９℃。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）3 0.90(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.33(m) 1.67(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.63(m) ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 1.33(t) 4.27(q) ＣＯ2 −ＣＨ3 3.62(s) Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ4 5.55(s) Ｓ−ＣＨ2 − 3.51(dt 、J=18及び7) ＣＨ2 −Ｆ 4.70(dt 、J=47及び7) 芳香族 7.03−7.82
【００９９】実施例４４：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（２−フルオロエチルチオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液２．２５ｍｌをエタノール
１０ｍｌに溶解された実施例４３で得られた４５０ｍｇ
の生成物に室温にて添加し、次いで混合物を３日間放置
した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解し、
２．２５ｍｌの塩酸（２Ｍ／リットル）を添加した。生
成した沈殿物を濾過し、水洗し、減圧下で乾燥させて３
８０ｍｇの期待の生成物を得、これをイソプロパノール
から再結晶化させた。Ｍ．ｐ．＝１８５〜１８６℃。 Ｃ24Ｈ25ＦＮ2 Ｏ4 Ｓに関する分析＝４５６．５４ Ｃ Ｈ Ｆ Ｎ ％計算値 63.14 5.52 4.16 6.13 ％実測値 63.40 5.60 4.10 6.10
【０１００】実施例４５：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸エチル 実施例２１で得られた１．５５ｇの生成物から出発し、
２１３ｍｇのメタクロル過安息香酸を用いて実施例１５
におけると同様に操作を行なった。１．８ｇの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ（溶出
剤：塩化メチレン−アセトン（７−３))にかけた。１．
５ｇの所望の生成物が得られた。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ2 1.37(m) 1.75(m) ＣＨ3 −（ＣＨ 2 ）2 −ＣＨ 2 2.74(t) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3 2.97(s) ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.61 ＣＯ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 1.36(t) 4.35(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.64(s) 芳香族 7.04−7.84
【０１０１】実施例４６：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例４５で得られた３８０ｍｇの生成物から出発し
て、実施例２におけると同様に操作を行なった。３６０
ｍｇの生成物が得られ、これを３ｍｌのイソプロパノー
ルと１ｍｌの水との混液から再結晶化させた。３００ｍ
ｇの所望の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝２０８℃。 Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 Ｓに関する分析＝440.52 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 61.7 5.45 6.36 7.26 ％実測値 63.0 5.5 6.3 7.20 ＮＭＲスペクトル ：ＤＭＳＯ ２５０ ＭＨｚＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.90(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.36(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.70(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.72(m) Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ 3 3.01(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.69(s) 芳香族 7.05−7.85
【０１０２】実施例４７：２−ブチル−１−[[２’−
（メトキシカルボニル）−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−メチル］−４−（フェニルメチルチオ）−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル及び対応の
５−（フェニルメチルチオ）異性体 下記製造例で得られる１７２ｍｇの生成物から出発し
て、実施例５におけると同様に操作を行なった。３４ｍ
ｇの生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フ（溶出剤：塩化メチレン−酢酸エチル（９５−５))に
かけて、２５０ｍｇの所望の生成物と３０ｍｇの対応の
５−フェニルチオ異性体とを回収した。ＮＭＲスペクトル ：ＣＤＣｌ3 ３００ ＭＨｚ １：４−（フェニルメチルチオ）異性体ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.91(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.36(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.71(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.67(m) ＣＯ2 Ｅｔ 1.29(t) 4.24(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.61(s) Ｓ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 4.45(d) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 5.55(s) 芳香族 7.01−7.82 ２：５−（フェニルメチルチオ）異性体ＣＨ 3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ2 0.87(t) ＣＨ3 −ＣＨ 2 −（ＣＨ2 ）2 1.29(m) ＣＨ3 −ＣＨ2 −ＣＨ 2 −ＣＨ2 1.54(m) ＣＨ3 −（ＣＨ2 ）2 −ＣＨ 2 2.55(m) ＣＯ2 Ｅｔ 1.47(t) 4.48(q) ＣＯ2 Ｍｅ 3.60(s) Ｓ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 4.02(s) Ｎ−ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ4 4.74(s) 芳香族 6.83−7.82
【０１０３】実施例４８：２−ブチル−１−[[２’−カ
ルボキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メ
チル］−４−（フェニルメチル）−チオ］−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 実施例４７で得られた２１４ｍｇの生成物を４．２８ｍ
ｌのエタノール及び０．７８ｍｌのソーダ（２Ｎ）に導
入し、この混合物を還流させると共に３時間撹拌した。
減圧下で乾燥させた後、残留物を５ｍｌの水に溶解し、
０．７８ｍｌの２Ｎ塩酸を添加して中和を行ない、次い
で約１５分間にわたり撹拌し、分離し、次いで水により
濯いだ。１ｍｌの熱イソプロパノールとこれに添加され
た０．５ｍｌの水とから再結晶化を行ない、数時間にわ
たり静置した後に分離した。１７０ｍｇの期待の生成物
が得られた。Ｍ．ｐ．＝１９０℃。 分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 69.58 5.64 5.6 6.4 ％実測値 69.5 5.7 5.7 6.4 ヌジョール中でのＩＲスペクトル ： Ｃ＝Ｏ 1662cm-1 共役 1610cm-1 システム 1574cm-1 ＋芳香族 1500cm-1
【０１０４】実施例４９：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−シアノ−（１，１’−ビフェニル）
−４−イル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸エチル ０．５ｇの２−ブチル−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸エチルを７．５ｍｌのジメ
チルホルムアミド、０．３１３ｇの重炭酸カリウム及び
０．６１６ｇの４’−（ブロモメチル）−（１，１’−
ビフェニル）−２−カルボニトリルに導入し、この混合
物を室温にて約２４時間放置した。全体を５０ｍｌの水
及び５０ｍｌの酢酸エチルに注ぎ込み、次いでデカント
し、２ｘ５０ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、２ｘ１００
ｍｌの水で洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾
燥させた。クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン
−酢酸エチル（９５−５))及び乾燥の後、０．７３７ｇ
の期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのＩＲスペクトル −Ｃ＝Ｏ 2226cm-1 Ｃ＝Ｏ 1690cm-1 芳香族 1600−1597−1560−1509−1500cm-1
【０１０５】実施例５０：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例４９で得られた１ｇの生成物を２０ｍｌのキシレ
ン及び約１．３〜１．７ｇの窒化トリメチル錫に導入し
た。約１１５℃の温度にて約４０〜４８時間の後、混合
物を乾燥させ、５０ｍｌの水に溶解し、３ｘ１００ｍｌ
の塩化メチレンで抽出し、脱水し、濾過し、再び乾燥さ
せた。クロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン−メ
タノール（８５−１５))及び減圧下での乾燥の後、８５
８ｍｇの期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのＩＲスペクトル ＝Ｃ−ＮＨ 3410cm-1 Ｃ＝Ｏ 1688cm-1 共役システム 1615−1600−1575cm-1 ＋芳香族 1538−1509cm-1
【０１０６】実施例５１：２−ブチル−４−（メチルチ
オ）−１−[[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−メチル］−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 実施例５０で得られた０．９ｇの生成物を９ｍｌのエタ
ノール中に導入し、２．８５ｍｌのソーダ（２Ｎ）を添
加した。全体を還流下に約１時間放置し、次いで乾燥さ
せ、７ｍｌの水に溶解し、次いで２．８５ｍｌの２Ｎ塩
酸を添加した。混合物を濾過し、水洗し、脱水し、２３
ｍｌの熱イソプロパノールに溶解させ、２５ｍｌの水を
熱いうちに添加し、全体を約０℃にて約４８時間放置
し、次いで濾過し、水洗し、さらに乾燥させた。７１６
ｍｇの期待の生成物が得られた。Ｍ．ｐ．＝１８０℃。 分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ ％計算値 61.58 5.39 18.73 7.14 ％実測値 61.7 5.3 18.4 ７．１ヌジョール中でのＩＲスペクトル ： 芳香族 1608−1516cm-1 異原子 1482cm-1 実施例５２〜１１３を構成する下表に記載した化合物は
次式：
【化３７】 ［式中、Ａ、Ｂ及びＣは下表に示した意味を有し、Ｄは
次の意味１、２、３、４、５及び６を示し、すなわち１
は−ＣＯ2 Ｍｅを示し、２は−ＣＯＯＨを示し、３は−
Ｃ≡Ｎを示し、４は
【化３８】 を示し、５は塩形成テトラゾール基を示し、６は−ＣＯ
2 ｔＢｕを示す］に相当する。これら生成物は上記に示
したと同じ方法に従って得られた。Ｍ．ｐ．℃はこれら
生成物の融点を示す。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】これら化合物の他に、特に上記方法により
実施例１１４〜１４３として得られる下記化合物を挙げ
ることができる。
【０１１１】
【化３９】
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】
【化４２】
【０１１５】上記実施例１４５の化合物は次の分析結果
を特徴とする：ＩＲスペクトル （ヌジョール） Ｃ＝Ｏ 1660cm-1 共役 1604cm-1 システム 1574cm-1 ＋芳香族 1520cm-1 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） Ｍ：４７８．５６につき 変曲点 225nm ε＝28900 変曲点 246nm ε＝16500 最大 282nm ε＝14700
【０１１６】上記実施例に示した化合物は、イミダゾー
ル基の窒素原子にメチレン基を介し結合されたビフェニ
ル基により支持されるカルボキシ置換基の位置に適宜塩
形成されたテトラゾール基又は上記の−（ＣＨ2 ）m1−
Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基、特に次の基を有する。
【化４３】 特に、次の４種の化合物が上記の実験条件に従って製造
された。
【０１１７】
【化４４】
【化４５】
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】本発明の範囲内で得ることができる化合物
を構成する上記した式（Ｉ）の化合物のうち、好適な化
合物はＲ2 が−Ａｌｋ基を示し且つＲ3 が−Ｓ（Ｏ）Ａ
ｌｋ基を示すもの、並びにＲ2 が硫黄基、特に−Ｓ−Ａ
ｌｋ、−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ及び−Ｓ（Ｏ）2 −Ａｌｋ若
しくはＯ−Ａｌｋ基を示し且つＲ3 が−ＣＯＯＨ若しく
は−ＣＨ2 ＯＨ基を示し、上記基における−Ａｌｋ基が
最高４個の炭素原子を有し且つ１個以上のハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アミノ基（これ自身も１個若しく
は２個の最高４個の炭素原子を有するアルキル基により
置換されていてよい）、フェニル基（これ自身も最高４
個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、遊離の、塩形成若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から
選択される基により置換されていてよい）から選択され
る１個以上の基により置換されていてよい線状又は分枝
鎖アルキル基を示すものである。
【０１２０】実施例１４４：医薬組成物 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例５１の生成物…………………………５０ｍｇ 右の量で完成する錠剤の賦形薬……………２００ｍｇ （賦形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム）
【０１２１】薬理学的結果： １：アンジオテンシンIIリセプタに対する試験 ラットの肝臓から得られた新鮮な膜調製物を使用した。
組織をトリス50mM緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン
にて磨砕し、磨砕に続いて３０，０００Ｇで１５分間に
わたり３回遠心分離し、その間に付着物をトリス緩衝液
（ｐＨ７．４）に溶解させた。最後の付着物を培養緩衝
液（トリス２０ｍＭ、ＮａＣｌ １３５ｍＭ、ＫＣｌ１
０ｍＭ、グルコース５ｍＭ 、ＭｇＣｌ2 １３５ｍＭ
、ＫＣｌ １０ｍＭ、グルコース５ｍＭ、ＭｇＣｌ2
１０ｍＭ 、ＰＭＳＦ ０．３ｍＭ、バシトラシン０．
１ｍＭ 、ＢＳＡ０．２％）に懸濁させた。２ｍｌづつ
のフラクションを血液分解チューブに分割し、Ｉ125 ア
ンジオテンシンII（チューブ１本当り２５，０００ＤＰ
Ｍ）と試験すべき化合物とを添加した。（この化合物は
最初に３ｘ１０-5Ｍにて３回試験した）。試験した化合
物がリセプタに特異的に結合した５０％より多い放射能
を排除する場合、これを再び７回の投与の範囲に従って
試験し、リセプタに特異的に結合した放射能を５０％阻
止する投与量を決定した。このようにして、５０％阻止
濃度を決定した。ヨーロッパ特許第０，２５３，３１０
号の実施例９４における生成物を１０-5 Ｍで添加（３
回）することにより非特異性結合を決定した。媒体を２
５℃にて１５０分間培養し、０℃の水浴中に５分間入
れ、減圧下で濾過し、トリス緩衝液（ｐＨ７．４）で濯
ぎ、次いで放射能をシンチレーショントリトンの存在下
に計数した。その結果を５０％阻止濃度（ＩＣ50）とし
て、すなわち試験リセプタに固定された特定放射能の５
０％を排除するのに必要な試験化合物の濃度（ｎＭとし
て現す）として直接示す。
【０１２２】
【０１２３】２：分離した門脈静脈に対するアンジオテ
ンシンIIの拮抗活性の評価 雄ウィスター種ラット（約３５０ｇ）（ＩＦＦＡクレド
・フランス社）の門脈静脈を頚部切除の後に剔出し、迅
速に室温にて生理溶液（下記）に入れた。約１ｍｍのリ
ングを、分離メカニズムを備えると共に２０ｍｌの次の
生理溶液［組成（ｍＭ）: ＮａＣｌ １１８．３−ＫＣ
ｌ ４．７−ＭｇＳＯ4 １．２−ＫＨ2 ＰＯ4 １．
２−ＮａＨＣＯ3 ２５−グルコース１１．１−ＣａＣ
ｌ2 ２．５］を含有する浴に装着し、媒体を３７℃に
維持し、さらに酸素（９５％）と二酸化炭素（５％）と
の混合物で酸素化した。加えた初期圧力を１ｇとし、リ
ングを６０〜９０分間にわたり静置させた。自然収縮を
回避するため、培養浴にベラパミル（１．１０-6Ｍ）を
添加した。静止期間の後、アンジオテンシンII（チバ・
ハイパーテンシン）３．１０-8Ｍを培養浴に添加し、調
製物と接触させながら１分間放置した。この操作を３０
分間毎に反復し、組織をアンジオテンシンによる２回の
刺戟の間に３回若しくは４回洗浄した。試験すべき化合
物を浴中に、アンジオテンシンで新たに刺戟する１５分
前に導入した。試験すべき化合物の増加濃度を用い、試
験すべき化合物のＩＣ50（アンジオテンシンに呼応して
５０％阻止をもたらす投与量）を計算し、これをナノモ
ルで現す。
【０１２４】
【０１２５】３：デメジュレイトされた（demedullate
d）ラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性に関
する試験 雄スプラグ・ドーリー種ラット（２５０〜３５０ｇ）
を、ナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射（６０
ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔した。拡張期の動脈圧を、動
物の左頚動脈に挿入されてゴウルド圧力センサによる圧
力計算機（ゴウルド、プレッシャ−・プロセッサ）に接
続されたヘパリン処理カテーテル（ＰＥ50）によって記
録した。カテーテルを動物の右頚静脈に導入して、試験
すべき分子の注入を行なった。動物を補助呼吸の下に置
き、迷走神経の対称切断を行なった。次いで、ラットを
デメジュレートした。適する安定化期間の後、アンジオ
テンシンII（ＣＩＢＡハイパ−テンシン）に対するこれ
ら分子の拮抗性の試験を次のように行なった：１：１５
分間離した３回のアンジオテンシンII（０．７５μｇ／
ｋｇ）の順次の注射は再現性のある安定な圧力反応を得
ることができた。２：アンジオテンシンIIの投与につき
１５分間の時間間隔を保ちながら、分子（０．０１〜１
０ｍｇ／ｋｇ）をアンジオテンシンIIの５分前に注射し
た。拮抗剤の存在下におけるアンジオテンシンIIの圧力
作用を、アンジオテンシンIIのみを投与した際の圧力作
用の％として現す。試験した作用を５０％阻止する投与
量は、このように決定された。
【０１２６】各動物をそれ自身の比較として考える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 233/94 Ｃ０７Ｄ 233/94 401/12 401/12 403/10 403/10 403/12 403/12 (72)発明者 ジル・アモン フランス国ル・ランシ、ブルバール・ ド・ルウェスト、７ (72)発明者 シモーヌ・ジューケ フランス国パリ、リュ・デ・ピレネ、 137 (72)発明者 ジャンポール・ブベール フランス国パンタン、リュ・ルージェ・ ド・リル、55 (56)参考文献 特開 昭63−48273（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−234876（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506522（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，27（14），1635−８（1986) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 30（５），1722−30（1982) Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，15 （２），40−46（1981) Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎ ｎ．Ｃｈｅｍ．，744，51−64（1971) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/84 A61K 31/415 C07D 233/94 C07D 401/12 C07D 403/10 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（ＩB）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は最高４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 Ｒ2B及びＲ3Bは同一又は異なるものであって、 ・水素原子、 ・遊離の、塩形成された若しくはアルキル基によりエス
    テル化されたカルボキシ基、 ・ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
    シ、ブチリルオキシ及びベンゾイルオキシよりなる群か
    ら選択されるアシルオキシ、スルホ及びスルホアミド、 ・置換されていてよいアルキル、アルケニル及びアルコ
    キシ、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
    ィニル、アルキル又はアルケニルチオ、アルキル又はア
    ルケニルスルホニル及びアルキル又はアルケニルスルフ
    ィニル（これらは置換されていてよい）から選択され、 Ｒ2B及びＲ3Bにより表わし得る全ての基において、アル
    キル、アルケニル及びアルコキシ基は最高６個の炭素原
    子を有し、アルキル、アルケニル、アルコキシ及びフェ
    ニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロ
    メチル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成若しくはエス
    テル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ
    基、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、最高４個の炭
    素原子を有するアルキル及びアルコキシ基（それら自体
    最高４個の炭素原子を有するアルコキシ基により置換さ
    れていてよい）から選択される１個以上の基により置換
    されていてよく、 ただし、Ｒ2B及びＲ3Bの少なくとも一つは、フェニルチ
    オ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、アル
    キル又はアルケニルチオ、アルキル又はアルケニルスル
    ホニル及びアルキル又はアルケニルスルフィニル（これ
    らは置換されていてよい）から選択される基を表わすも
    のとし、 ｍは１又は２の値を示し、 ＹBは式−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B： （ここで、Ｙ1Bはフェニル基を示し、 Ｂは炭素−炭素単結合を示し、 Ｙ2Bは、遊離の、塩形成された若しくは最高４個の炭素
    原子を有する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエ
    ステル化されたカルボキシ基、又はフェニル基（これは
    遊離の、塩形成された若しくは最高４個の炭素原子を有
    する線状若しくは分岐状のアルキル基によりエステル化
    されたカルボキシ基、シアノ基若しくは塩形成されてい
    てよいテトラゾリル基により置換されていてよい）を示
    す）の基を示す］の化合物（式（ＩB）の化合物はその
    全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオ
    マー型異性体の形態にある）並びに式（ＩB）の化合物
    と無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基と
    の付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が最高４個の炭素原子を有するアル
    キル基を示し、 Ｒ2B及びＲ3Bが同一若しくは異なるものであって、 ・遊離の、塩形成された又は最高４個の炭素原子を有す
    る線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエステル化され
    たカルボキシ基、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プ
    ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ及びベンゾイルオキ
    シよりなる群から選択されるアシルオキシ、 ・最高４個の炭素原子を有し、ヒドロキシル基により置
    換されていてよいアルキル、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
    ィニル； ・アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスル
    フィニル（ここでアルキル基は最高４個の炭素原子を有
    する）から選択され、 ＹBが式−Ｙ1B−Ｂ−Ｙ2B（ここで、Ｙ1Bはフェニル基
    を示し、Ｂは炭素−炭素単結合を示し、Ｙ2Bは遊離の若
    しくは最高４個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖
    アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基又はフ
    ェニル基（このフェニル基は遊離の又は最高４個の炭素
    原子を有する線状若しくは分枝鎖アルキル基によりエス
    テル化されたカルボキシ基により置換されていてよい）
    を示す）の基を示す請求項１に記載の式（ＩB）の化合
    物（この式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセ
    ミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形
    態にある）並びに式（ＩB）の化合物と無機若しくは有
    機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ2B又はＲ3Bの一方がアルコキシ、アル
    キルチオ若しくはフェニルチオ基（最後の２個の基はス
    ルホキシド若しくはスルホンとして酸化されていてよ
    く、これら３個の基は置換されていてよい）を示し、ま
    た他方が遊離、塩形成若しくはエステル化されたカルボ
    キシ基を示す請求項１に記載の式（ＩB）の化合物（こ
    の式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナ
    ンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態にあ
    る）並びに式（ＩB）の化合物と無機若しくは有機酸と
    の又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
  4. 【請求項４】 次の化学名に対応する式（ＩB）の化合
    物： ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（フェニルチ
    オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（メチルチ
    オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ４’−[[２−ブチル−４−（エチルチオ）−５−（ヒド
    ロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−メ
    チル］−（１，１’−ビフェニル）−２−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルスル
    ホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルスル
    フィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（エチルチ
    オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（フェニルス
    ルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−カルボキシ−（１，１’−ビ
    フェニル）−４−イル］−メチル］−４−（フェニルス
    ルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、 ２−ブチル−１−[[２’−テトラゾリル−（１，１’−
    ビフェニル）−４−イル］−メチル］−４−（メチルチ
    オ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式（ＩB ）の化合物
    （この式（ＩB ）の化合物はその全ての可能なラセミ、
    エナンチオマー及びジアステレオマー型異性体の形態に
    ある）又は式（ＩB ）の化合物と医薬上許容しうる無機
    若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加
    塩からなるアンジオテンシンII受容体のための拮抗性薬
    物。
  6. 【請求項６】 請求項２〜４のいずれかに記載の式（Ｉ
    B）の化合物並びに式（ＩB）の化合物と医薬上許容しう
    る無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基と
    の付加塩からなるアンジオテンシンII受容体のための拮
    抗性薬物。
  7. 【請求項７】 活性成分として請求項５又は６に記載の
    薬物の少なくとも１種を含有するアンジオテンシンII受
    容体のための拮抗性医薬組成物。
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