FR2675503A1

FR2675503A1 - Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Info

Publication number: FR2675503A1
Application number: FR9104882A
Authority: FR
Inventors: Caille Jean-Claude; Corbier Alain; Fortin Michel; Hamon Gilles; Jouquey Simone; Vevert Jean-Paul
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1991-04-19
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1992-10-23
Anticipated expiration: 2011-04-19
Also published as: FR2675503B1

Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (IB ): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - R1 représente alkyle, alkényle, alkynyle, alkylthio, - R2 B et R3 B représentent notamment hydrogène; mercapto; formyle; acyle; carboxy; nitro; cyano; -PO3 (R)2 ; amino; carbamoyle; (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquels: X représente aryle et R4 B représente notamment hydrogène, alkyle, alkényle, alkynyle, acyle, amino, -(CH2 )m 1 -S(O)m 2 -X-R1 0 avec notamment X-R1 0 représente amino ou X représente simple liaison, -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-, et R1 0 représente alkyle, alkényle ou aryle; -S-S-R4 B ' dans lequel R4 B ' représente R4 B à l'exception de amino et alcoxy; avec n, m2 et m représente un entier de 0 à 2 et m1 représente un entier de 0 à 4, - YB représente le radical -Y1 B -B-Y2 B dans lequel: Y1 B représente aryle, B représente simple liaison, -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH2 )P - avec p représentant les valeurs 1, 2 ou 3, Y2 B représente Y1 B , hydrogène, cyano, carboxy, produits de formule (IB ) ainsi que leurs isomères et leurs sels. Ces produits présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation à titre de médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

La présente invention a pour objet les produits de formule (IB) :

dans laquelle
R1 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkylthio, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éven tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle,
R2B et R3B, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les radicaux mercapto, formyle, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, nitro, cyano, -P03(R)2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle, les radicaux amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux (CH2)m1 S(O)m2-X-R1o tels que définis ci-dessous et les radicaux alkyle et alkinyle, ayant au plus 4 atomes de carbone, b) les radicaux R4B, -S(O)nR4B,

et -OR4B dans lesquels n représente les valeurs 0, 1 ou 2,
X représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, et ou bien R4B représente un radical -(CH2)ml-S(O)m2-X-Rlo dans lequel ml représente un entier de 0 à 4, m2 représente un entier de 0 à 2 de préférence 2, et soit quand ml est différent de 0,
X-R10 représente un radical amino éventuellement substi
tué par un ou deux radicaux alkyle renfermant au plus
6 atomes de carbone, soit quelle que soit la valeur de ml,
X représente une simple liaison ou les radicaux -NH-,
-NH-CO- et -NH-CO-NH-,
et R10 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle,
ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy
renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle,
carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino
éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles
identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de
carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de car
bone et aryle éventuellement substitué par un ou plu
sieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle,
alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de car
bone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy,
aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy
libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro,
amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux
alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6
atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo
gène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant
au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy
libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R4B représente l'atome d'hydrogène, ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et acyle, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 6 atomes de carbone, et étant éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, ou bien R4B représente un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle étant éven tuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi - les atomes d'halogène, - les radicaux hydroxyle, haloalkyle, alkylthio, alkénylthio, alkynylthio, mercapto, acylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, cyano, azido, nitro, - le radical -O-Si(R5)3 ou -Si(R5)3 dans lesquels R5 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, arylthio, aryloxy et arylalcoxy dans lesquels, le cas échéant, les radicaux alkyle, alkênyle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, - les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, formyle, acyloxy, -SO3H, et - les radicaux

et

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, sont choisis parmi - l'atome d'hydrogène, - les acides aminés, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle linéaires ou ramifiés renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle qu'ils constituent ou qu'ils renferment représente un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, - un radical -(CH2),1-S(O)mZ-X-R10 tel que défini ci-dessus, ou bien R6 et R7 ou R8 et R9 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux identiques ou différents renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou differents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle ou l'un de R8 ou Rg représente un radical carbamoyle, alcoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou R8 et Rg forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phtalimido ou succinimido, c) le radical -S-S-R4B' dans lequel R4B' représente les valeurs définies pour R4B à l'exception des radicaux amino et alcoxy, étant entendu que l'un au moins de R2B et R3B représente le radical -OR,B ou l'un des radicaux -S (O) nR43î

ou -S-S-R4B ', sachant que R2B et R3B ne peuvent pas représenter simultanément le radical -S-S-R43,, m représente la valeur 0, I ou 2, Y représente le radical -Y1B-B-YZB dans lequel
Y1B représente un radical aryle monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2B et R3B,
B représente soit une simple liaison entre Y1B et Y2B, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -0-(CH2)p- avec p représentant les valeurs 1, 2 ou 3,
Y2B représente soit, quelque soit la valeur de B et Y2B étant identique ou différent de Y1B, les valeurs définies pour Y1B, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

La présente invention a également pour objet les produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (I)

dans laquelle
R1 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkylthio, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux aîkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle,
R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les radicaux mercapto, formyle, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, nitro, cyano, -P03(R)2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle, b) les radicaux R4, -S(O)nR4,

et -OR4 dans lesquels n représente les valeurs 0, 1 ou 2,
X représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou differents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle,
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy ou acyloxy, chacun de ces radicaux etant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou differents renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, haloalkyle, alkylthio, mercapto, acylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, cyano, azido, nitro, -- le radical -O-Si(R5)3 ou -Si(R5)3 dans lesquels R5 represente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, -- les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, arylthio, aryloxy et arylalcoxy dans lesquels, le cas échéant, les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, -- les radicaux alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, -SO3H, et -- les radicaux

et

dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, sont choisis parmi - l'atome d'hydrogène, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle linéaires ou ramifiés renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle qu'ils constituent ou qu'ils renferment représente un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyîe, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux identiques ou différents renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo gène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkênyle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle ou l'un de R8 ou R9 représente un radical carbamoyle, alcoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phtalimido ou succinimido, c) le radical -S-S-R4, dans lequel R4, représente les valeurs définies pour R4 à l'exception des radicaux amino et alcoxy, m représente la valeur 0, 1 ou 2,
Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel
Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 et R3,
B représente soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)p avec p représentant les valeurs 1, 2 ou 3,
Y2 représente soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que l'un au moins de R2 et R3 représente l'un des radicaux - S(O)nR4,

ou -S-S-R4', sachant que R2 et R3 ne peuvent pas représenter simultanément le radical -S-S-R4', lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Dans les produits de formules (13) et (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle ou hexyle et particulièrement isopentyle et isohexyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, l-propényle, butényle et particulièrement l-butényle, ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.

Parmi les radicaux alkyles interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, propylthiopropyle, propyloxypropyle, propylthioéthyle, méthylthiométhyle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais peut aussi représenter un radical butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radi cal formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, - le terme amino substitué par un ou deux radicaux alkyle désigne de préférence des radicaux dans lesquels le ou les radicaux alkyle sont choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus comme par exemple pour monoalkylamino dans méthylamino ou éthylamino, ou par exemple pour dialkylamino dans diméthylamino ou encore méthyléthylamino, - le terme radical acyloxy désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci-dessus et désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le terme radical cycloalkyle désigne de préférence les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

Dans les produits de formules (Ig) et (I) et dans ce qui suit - les termes radical monocyclique et radical constitué de cycles condensés désignent des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques saturés ou insaturés étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents - le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 à 7 chaînons : parmi les radicaux monocycliques carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle et cyclopentyle ; parmi les radicaux monocycliques carbocycliques insaturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclopentényle, cyclohexényle, cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux aryles carbocycliques comme le radical phényle ; parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, thio morpholinyle, azépinyle, parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques insaturés, on peut citer par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3-pyrazolinyle ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothiazolyle ou isoxazolyle, - le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 14 chaînons : parmi les radicaux constitué de cycles condensés carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux indanyle bicyclo[4,4,0]décyle ou bicyclo(4,4,1)undécyle ; parmi les radicaux constitué de cycles condensés carbocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, naphtyle ou phénanthryle, les radicaux indényle ; parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, le l-oxa spiro4,5]décy1e, le tétrahydropyranne-2-spirocyclohexyle, le cyclohexanespiro-2 '- (tétrahydrofuranne) ou le 1,10-diaza anthr-4-yle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocycliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques tels que, par exemple, le benzothiényle, le naphto[2,3-b]thiényle, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le bétacarbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne, - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocy cliques ou hétérocycliques, étant entendu que les radicaux hétêrocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents : ainsi, ces radicaux que désigne le terme radical aryle peuvent être choisis parmi les radicaux tels que définis ci-dessus.

Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 3-pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle.

Dans les produits de formules (Ig) et (I) et dans ce qui suit - les termes arylalkyle et arylalkényle désignent des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkényle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2thiényl-méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ; ; comme exemples de radicaux arylalkényle, on peut citer les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus dans la liste non exhaustive des radicaux aralkyle, - le terme radical haloalkyle designe de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle, - le terme radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini cidessus comme par exemple dans méthylthio ou éthylthio, - le terme radical haloalkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthylthio, trifluorométhylthio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, - le terme radical haloalcoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alcoxy est tel que défini cidessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy, - le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, - le terme radical arylalcoxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans benzyloxy, phényléthoxy ou phénylisopropoxy, - le terme radical carbamoyle désigne également les radicaux carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; un groupe
N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carba moyléthyle, - le terme radical acyloxy désigne les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci-dessus et par exemple de préférence les radicaux acétoxy ou propionyloxy, - le terme radical arylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que défini ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, - le terme radical aryle substitué par un radical alkylthio représente par exemple le radical benzylthio.

Dans les produits de formules (Ig) et (I) et dans ce qui suit, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle et aryle - que peuvent représenter R2 et R3, - que peut renfermer le radical -S(O)nR4 que peuvent représenter R2 et R3, ou - que peuvent porter R2 et R3, peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux qui peuvent ou non être substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents tels que définis cidessus pour ces radicaux.

R2 et R3 peuvent ainsi, par exemple, représenter un radical alkylthio, arylthio, alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle mais également un radical cycloalkylthio tel que par exemple cyclohexylthio - les termes radical alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle linéaire ou ramifié peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; ces radicaux représentent ainsi de préférence les radicaux méthylthio, hydroxyméthylthio, éthylthio, aminoéthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle, - le terme radical arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux dans lesquels le radical aryle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle comme, par exemple, dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio, N-méthylimidazolylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle tel que par exemple dans phénylsulfinyle ou phénylsulfonyle.

Comme exemples de radicaux alkyle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citee cidessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phénéthyle.

Comme exemples de radicaux alkényle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyl, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus.

Les radicaux tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques, désignent de préférence phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle.

Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formules (Ig) et (I) et dans ce qui suit et que peuvent représenter, en particulier les radicaux

et

désigne des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène pour donner en particulier le radical amino ; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles lineaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques que peuvent représenter R6, R7, R8 et Rg peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis cidessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipêrazinyle.

L'expression acide aminé désigne de préférence un reste dérivé d'un des acides aminés naturels tels que la glycine, l'alanine, la valine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métiers.

Lorsque R6 et R7 d'une part ou R8 et Rg d'autre part forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, pyrazinyle, indolyle, indolinyle, purinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, imidazolidinyle , pyrazolidinyle, thiomorpholinyle, azépine ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, métho- xycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpi pérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipé- razinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle.

L'hétérocycle que peuvent former R6 et R7 d'une part ou
R8 et R9 d'autre part respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représente de préférence un hétérocycle saturé.

Les radicaux acyle que peuvent représenter R8 et Rg sont tels que définis précédemment et peuvent être choisis par exemple parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle ou carbamoyle.

Dans le cas où l'un ou les deux de R2 et R3, identiques ou différents, renferment un radical carbamoyle ou amino soit

et

R6, R7, R8 et Rg, identiques ou différents, peuvent représenter tous les quatre des chaînes aliphatiques ou cyclisées ou l'un ou les deux de 6 et R7 d'une part et R et R d'autre
ou les deux de R et R d' 8 9 part peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que défini ci-dessus.

Les radicaux carbamoyle

et amino

désigne respectivement les radicaux dans lesquels l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux tels que définis précédemment : à titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer comme radical carbamoyle substitué le groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; le groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle ; le groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, par exemple, N (hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle ; le groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple carbamoylméthyle, carbamoyléthyle ; phénylcarbamoyle ; pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ;N-méthyl N-phénylcarbamoyle pyridylméthyl carbamoyl e.

Le radical amino substitué peut être par exemple un radical monoalkyl- ou dialkylamino dans lequel le radical alkyle est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle.

Des exemples d'un tel radical amino sustitué sont donnés dans la partie expérimentale ci-aprés.

Lorsque R8 ou Rg représente un radical alcoxycarbonyle, ce radical est de préférence le radical tert-butyloxycarbonyle ou le radical benzyloxycarbonyle.

Selon que m représente la valeur 0, 1 ou 2, le radical (CHZ)m représente une simple liaison, le radical méthylène ou le radical éthylène.

Les radicaux Y1 et Y2 peuvent représenter les valeurs définies ci-dessus pour les radicaux aryles monocyclique ou constitué de cycles condensés, étant entendu que dans le cas où B représente une simple liaison Y2 peut également représenter un atome d'hydrogène, un radical cyano ou un radical carboxy, libre, salifié ou estérifié.

Les radicaux Y1 ou Y2, identiques ou différents, représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis, de préférence, parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, tétrazolyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et acyle, ces radicaux étant tels que définis cidessus.

Parmi les produits préférés de formule (I), se trouvent les produits dans lesquels Y1 n'est pas substitué et Y2 est substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou par un radical tétrazolyle.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme de métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - et parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, tar exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, romhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique,l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

Lorsque R2 et R3 représentent tous deux un groupement soufré de formule -S(O)nR4, R2 et R3 étant identiques ou différents, les produits préférés de l'invention sont en particulier les produits de formule (I) dans lesquels ces groupements soufrés ont le même degré d'oxydation.

Parmi les produits préférés de l'invention, se trouvent en particulier les produits de formule (I) dans lesquels l'un de R2 et R3 représente un groupement soufré éventuellement oxydé tel que défini ci-dessus par -S(O)nR4 et l'autre de R2 et R3 représente un radical R4 tel que défini ci-dessus et de préférence un radical alkyle, alkényle ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants ainsi qu'il est défini ci-dessus.

Parmi les produits préférés de l'invention, se trouvent tout particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical soufre.

Dans le cas où R2 ou R3 représente un radical -S(O)nR4 et
R4 représente un radical amino, n est de préférence égal à 2.

R2B et R3B peuvent notamment représenter les radicaux alkylthio, alkanylthio ou alkynylthio, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux formyle ; hydroxyle ; alcoxy ; acyloxy ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; amino ; amino substitué ; carbamoyle carbamoyle substitué ; mercapto ; alkylthio ; acylthio tel que acétylthio ; arylthio tel que phénylthio ; sulfo, cycloalkyle tel que cyclohexyle ; pyridinyle ; pyrimidinyle ; phényle.

Parmi les substituants que peuvent porter les radicaux
R2B et R3B, les radicaux amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et les acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine.

Les radicaux amino et carbamoyle que peuvent porter les radicaux R2B et R3B peuvent également constituer des dérivés cyclisés par la formation d'un radical cyclique entre l'atome d'azote et ses substituants ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après.

R2B et R3B peuvent ainsi notamment représenter les radicaux alkylthio, substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que chlore et fluor, tels que par exemple les radicaux -S-CF3 ; -s-CHF2 ; -S-CH2F ; -S-CF2-CHF2 ; -S-CF2-CHFCl.

Les radicaux R2B et R3B peuvent ainsi représenter les radicaux suivants dans lesquels m, ml et m2, identiques ou différents représentent les valeurs 0 à 6, -S-Me

; 3H -S-(CH2)m1-S-(CH2)m2-X1 ; -S-(CH2)m-X1 ; -S-(CH2)m1-NH-(CH2)m2-X1 ; -S-CH=CH-(CH2)m-X1 ; -S-(CH2)m1-CH=CH-(CH2)m2-X1 ; -S-C#C-(CH2)m-X1 ; dans lesquels X1 représente H, OH, cyclohexyle, pyridyle, pyrimidyle, phényle, naphtyle, CHO, COOH, NH2 ou

Les radicaux R2B et R3B peuvent également représenter, particulièrement, les radicaux suivants -COOH ; -NH2 ; -C-N ; -OMe ; -OEt ; -CH=CH-COOH tétrazolyle

sous toutes leurs formes isomères, isomères cis-trans.

-NH-CH2 -COO-X2 -NH-COO-X2
X2 représentant un radical alkyle ou aryle.

Les radicaux R2B et R3B peuvent tout particulièrement représenter le radical

dans lequel m3 représente les valeurs O à 4 et AA représente un acide aminé naturel tel que notamment le proline ou le glycine et le radical

Les produits de formule (Ig) représentent donc particulièrement les produits dans lesquels R2B et R3B ont les significations indiquées ci-dessus et tant particulièrement les produits dans lesquels R23 représente un radical alkylthio éventuellement substitué tel que défini ci-dessu ou alcoxy tel que par exemple méthoxy et R3B représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, ou amidifié tel que notamment -COOH, -COO méthyl, -CONH2 ou

A ces significations indiquées ci-dessus de R2B et R3B dans les produits de formule (Ig) sont associées les valeurs indiquées ci-dessus pour YB et notamment le radical biphényle substitué en ortho par un radical formyle, carboxy libre salifié ou estérifié, cyano, tétrazolyle éventuellement substitué ou le radical -(CH2)m1-SO2-X-Rlo tel que défini cidessus et notamment les radicaux indiqués ci-dessous 502 -NH-CO-NH-CH2 -CH=CH2

L'invention a notamment pour objet les produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (IC)

dans laquelle Rîa représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2C et R3C, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène ; le radical mercapto ; les radicaux formyle ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; les atomes d'halogène ; le radical hydroxyle ; les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone ; cyano ; nitro ; benzoyle ; acyle b) les radicaux R4C, -S(O)nR4c tel que n représente la valeur 0, 1 ou 2, et -OR4C, dans lesquels R4C représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle ou imidazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, mercapto, acylthîo, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, cyano, azido, nitro, formyle, sulfo, -- les radicaux phényle, phénylthio, cycloalkyle, alkyle, alkylthio et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phényle et carboxy libre salifié ou estérifié, -- les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, -- isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyrrolidinylcarbonyle pyridyle, pyrimidyle, thiazolyle, diazolyle, pipéridinyle, tétrazolyle, tétrahydrofurannyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical méthyle, éthyle ou nitro, -- les radicaux

et

dans lesquels ou bien R6a, R7ar R8a et Rga, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les acides aminés, les radicaux alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R6a et R7a et d'autre part a et Rga forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical, ces radicaux identiques ou différents étant choisis parmi les radicaux imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, phényle et oxazolyle,
YC représente le radical 'Y1,-B -Y2C dans lequel - Y1c représente un radical phényle, - 3a représente une simple liaison ou le radical -CO-NH-, - Y2C est tel que soit, si 3a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2C représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy libre, salifiés ou estérifiés, le radical cyano, le radical tétrazolyle et le radical -(CH2)p-S02-Xc-
R14C dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, Xc repre- sente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et Rî4c représente un radical méthyle, éthyle, propyle, vinyle, allyle, pyridyle, phényle, benzyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiazolyle, diazolyle, pipéridinyle ou tétrahydrofurannyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone trifluorométhyle et nitro, soit, si 3a représente une simple liaison, Y2C représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (Ic) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus, dans laquelle
R1 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2B et R3B identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux - atome d'hydrogène, - un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, - formyle, acyloxy, sulfo, - alkyle et alcoxy éventuellement substitué, - phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle, alkylthio, alkylsulfonyle et alkylsulfinyle, éventuellement substitués, tel que dans tous ces radicaux que peuvent représenter R2B et
R3B, les radicaux alkyle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone, et les radicaux alkyle, alcoxy et phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyloxy, carboxy libre salifié ou estérifié, phényle, pyridyle, tétrazolyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus éventuellement 4 atomes de carbone et eux-mêmes substitués par un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et YB représente le radical -YlB-B-Y2B dans lequel Y13 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbone-carbone et Y2B représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical cyano ou un radical tétrazolyle éventuellement salifié, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (Ia) :

dans laquelle Rîa représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2a et R3ax identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, le radical mercapto, les radicaux formyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, b) les radicaux R4a et -S(O)nR4a tel que n représente la valeur 0, 1 ou 2, dans lesquels R4a représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle ou imidazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, mercapto, acylthio, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, cyano, azido, nitro, -- le radical phényle, -- les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, et -- les radicaux

et

dans lesquels ou bien R6a, R7ar R8a et R9av identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R6a et R7a et d'autre part R8a et Rga forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical, ces radicaux identiques ou différents étant choisis parmi les radicaux imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins de
R2a ou R3a représente le radical -S(O)nR4a,
Y a représente le radical -Y1a-Ba Y2a dans lequel - Yîa représente un radical phényle, - 3a représente une simple liaison ou le radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si 3a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitué en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, soit, si 3a représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (ira) ) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule Le radical (CH2),1-S(0),2-X-R10 tel que défini ci-dessus peut représenter par exemple les radicaux dans lesquels (CH2)ml représente les valeurs des radicaux alkylène telles que, par exemple, méthylène, éthylène, n-propylène ou n-butylène et R10 peut représenter un radical alkyle ou alkényle choisis parmi les valeurs définies ci-dessus ou un radical aryle également choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus telles que par exemple phényle, biphényle, naphtyle, tétrazolyle, le radical alkyle ou alkényle que peut représenter le radical Rlo peut éventuellement être substitué par un radical aryle choisi parmi les valeurs définies ci-dessus, pour former un radical aralkyle ou aralkényle.

Ces radicaux alkyle ou alkényle, aryle, aralkyle et arylalkényle peuvent eux-mêmes être substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus pour ces radicaux.

On peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux : -5O2-NH2, -S02-NH-CH3, -S02-NH-CF3, -S02-NH-C6H5, -SO2-NH-CH2-C6H5, -CH2-SO2-NH2, -CH2-SO2-NH-C6H5, -SO2-NH-CO-
NH-CH3, -S02-NH-CO-NH-C6H5, -S02-NH-CO-NH-CF3,
-SOZ-NH-CO-NH-CH2-C6Hg, -S02-NH-CO-NH- pyrimidine pyridine
C6H4C1,

-S02-NH-CO-NH-CH=CH-CH3, -S02-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2 pyridyle phényle pyrimidyle aux 2 positions,

Le radical aryle que représente Y1 peut être substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les valeurs de R2 et R3 et en particulier par les radicaux -NH-(CH2)m-S02-X-R14 et -CO-NH-(CH2)m-S02-X-R14 dans lesquels le radical (CH2)m
S02-X-R14 peut prendre par exemple les valeurs indiquées ci-dessus.

On peut citer par exemple et de façon non exhaustive les radicaux -NH-S02-CH3, -NH-502-C6H5, -NH-S02-CF3, -NH-CH2-S02-NH-C6H5, -CO-NH-S02-C2H5, -CO-NH-S02-CH3, -CO-NH-S02-CH2-C6H5.

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R1 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux - carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, formyle, acyloxy, - alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical hydroxyle - phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle, - alkylthio, alkylsulfonyle et alkylsulfinyle, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 4 atomes de carbone, et Y représente le radical -Y1-3-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone et Y2 représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (Ig) répondant à la formule (Ia) telles que définies ci-dessus, dans laquelle l'un de R2 ou R3 représente un radical alcoxy, alkylthio ou arylthio ces deux derniers étant éventuellement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et ces trois radicaux étant éventuellement substitués et l'autre représente un radical carboxy libre salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule
Parmi les substituants des radicaux alkylthio, alcoxy, arylthio et aryloxy, éventuellement oxydés, on peut citer par exemple les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, acyle, acyloxy, alkyle, phényle, les atomes d'halogène.

Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement les produits de formule (I) répondant aux formules suivantes - l'acide 2-butyl l-[ [2 '-carboxy (l,l'-biphényl)-4-yl1 méthyl] 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 4'-[[2-butyl 4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 1Himidazol-1-yl] méthyl] (1,1 '-biphényl) -2-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4-(éthylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(éthylsulfinyl) 1H-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4- (éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carzoxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(phénylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[ [2' -carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(phénylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-tétrazolyl (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4- (méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation de produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)

dans laquelle R1,, R2B' et R3B' ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour R1, R2B et R3B et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III)
Z-(CH2)m'YBI (III) dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un sulfonate et Ygl a la signification indiquée ci-dessus, pour YB dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV)

dans laquelle R1', R2B', R3B' et Yg' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, b) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, c) une réaction d'estérification de fonction acide, d) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, h) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, i) une réaction de transformation de fonction sulfoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou acide, k) une réaction de transformation de fonction nitrile en tétrazole, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, m) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, n) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le produit de formule (IV) peut être obtenu par addition du produit de formule (III) sur la fonction amine libre de l'imidazole de formule (II) dans le produit de formule (III), quand Z représente un atome d'halogène, Z représente de préférence un atome de brome mais peut également représenter un atome de chlore ou d'iode ; dans le produit de formule (III), Z peut également représenter un sulfonate de formule -O-S02-A dans laquelle A représente de préférence un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone tel que par exemple méthyle ou un radical aryle tel que par exemple phényle éventuellement substitué par exemple par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone tel que par exemple méthyle :A peut ainsi représenter, par exemple, le radical méthyle ou encore le radical tolyl pour donner par exemple un tosylate.

La réaction du produit de formule (III) sur le produit de formule (II) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou encore le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le diméthylsulfoxyde au reflux du solvant ou à la température ambiante, de préférence sous agitation ; la réaction est réalisée de préférence en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore du carbonate de sodium ou de potassium, du méthylate ou éthylate ou tert-butylate de sodium ou de potassium.

Selon les valeurs de R1,, R23,, R3B' et YB', les produits de formule (IV) constituent ou non des produits de formule (in).

Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthyls ilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le dimêthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

Les réactions auxquelles les produits de formule (IV) telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indique ci-aprés.

a) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.

b) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

c) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions de salification par une base minérale ou organique ou d'estérification : ces réactions d'estérification et de salification peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

d) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

e) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux.

f) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.

g) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux.

h) Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.

L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide.

L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excés du réactif tel que notamment un peracide.

i) Les éventuelles fonctions sulfure, sulfoxyde ou sulfone des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions sulfoximine correspondantes pour préparer les produits dans lesquels R2 ou R3 représente un radical

dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier des exemples non exhaustifs de préparation de produits renfermant une fonction sulfoximine sont décrites ci-dessous.

Ainsi par exemple pour la préparation de composés tels que les N-(arylsulfonyl) sulfoximines et par exemple dans le cas où le groupement aryle que représente X est un radical toluène, la sulfoximine peut être obtenue par action de l'azoture de paratoluènesulfonyle sur le sulfoxyde correspondant soit -S(O)CH3 de préférence en présence de cuivre ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante
J. A. C. S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R. & coll.

Une autre méthode également utilisée consiste à traiter la N-tosylsulfilimine, elle-même préparée à partir du sulfure par action, par exemple, de la chloramine 'IT'', par un agent oxydant comme par exemple, l'hypochlorite de sodium dans des conditions de transfert de phase ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante
J. Org. Chem., 49, pp. 2282 (1984) AKUTAGAWA K. & coll.

j) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.

k) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazole dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit
J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.

1) Les éventuelles formes optiquement actives des produits de formule (Ig) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme de métier. Ces réactions ainsi que la transformation du radical nitrile en tétrazole sont effectuées de préférence lorsque ces substituants sont portés en alpha du substituant biphényle que peut représenter -Y3.

Les composés de formule (Ig) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (Ig) cidessus, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (in).

L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formules (I), (Ic) et (ira) ) telle que définie ci-dessus et les produits de formule (Ig) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R1 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux - carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, formyle, acyloxy, - alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical hydroxyle - phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle, - alkylthio, alkylsulfonyle et alkylsulfinyle, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 4 atomes de carbone, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone et Y2 représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (zig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (Ig) répondant à la formule (Ia) telles que définies ci-dessus, dans laquelle l'un de
R2 ou R3 représente un radical alkylthio ou arylthio éventuel lement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, et l'autre représente un radical carboxy libre salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (IB).

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exemples et notamment les produits de formule (I) suivants - l'acide 2-butyl 1-t[2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl l-[ [2 '-carboxy (1,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 4'-[[2-butyl 4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 1Himidazol-l-yl] méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylique - l'acide 2-butyl 1- [[2 '-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(éthylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl l-[ [2 '-carboxy (1,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4- (éthylsulfinyl) 1H-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl l-[ [2' -carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4- (éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl l-[ [2 '-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4-(phénylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4-(phénylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl l-[ [2 '-tétrazolyl (l,l'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie.

Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.

Certains produits de départ de formule (II) sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 168 950.

Les produits de départ de formule (II) peuvent en particulier être préparés suivant un nouveau procédé et la présente invention concerne ainsi également ce nouveau procédé de préparation des produits de départ de formule (II) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II )

dans laquelle R2B' a la signification indiquée ci-dessus, pour R23 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir l'amine correspondante de formule (IIb) ::

dans laquelle R2B' a la signification indiquée précédemment, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (IIc) :

dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus, pour
R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et W représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (nid)

dans laquelle R1' et R2B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (IIe) :: R33,-SH (ive) dans laquelle R3B' a la signification indiquée ci-dessus pour
R3B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IIf) ::

dans laquelle R1', R2B' et R3B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir un produit de formule (II), produit de formule (II) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, b) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, c) une réaction d'estérification de fonction acide, d) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, h) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, i) une réaction de transformation de fonction sulfoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou acide, k) une réaction de transformation de fonction nitrile en tétrazole, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, m) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, n) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante - la réduction de l'oxime de formule (IIa) pour donner le composé de formule (IIb) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier telles que par exemple par un amalgame d'aluminium préparé dans les conditions usuelles telles que par exemple par action du chlorure de mercure sur de l'aluminium : la réaction est réalisée dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le toluène, de préférence à une température d'environ 50"C - l'addition du produit de formule (tic) dans laquelle W représente de préférence un atome de chlore mais peut aussi représenter un atome de brome sur l'amine de formule (IIb) ainsi obtenue peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de métier telle que par exemple en présence d'une base telle que par exemple la pyridine ou encore la triéthylamine la réaction est réalisée de préférence à une température d'environ 0.C, - l'addition du dérivé soufré de formule (IIe) sur l'amide de formule (IId) ainsi obtenue pour obtenir le produit de formule (IIf) est réalisée, par exemple, par mise en solution de l'amide de formule (IId) dans un solvant tel que par exemple un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol, puis addition successive d'une base telle que par exemple la triéthylamine et du composé de formule (IIe) de préférence sous agitation et à la température ambiante, - la réaction de cyclisation du composé de formule (IIf) ainsi obtenu en produit de formule (II) peut être réalisée dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou encore le chloroforme : la réaction peut être réalisée par exemple en présence de pentachlorure de phosphore (PCl5) dissous au préalable dans du dichorométhane à une température d'environ -78 C en présence d'une base telle que par exemple la pyridine ou la diméthylaminopyridine : la réaction peut être réalisée sous agitation à la température ambiante.

Le produit de formule (II) ainsi obtenu peut être soumis à l'une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus, ces réactions pouvant être réalisées dans les mêmes conditions que celles définies ci-dessus pour les produits de formule (IV).

Le composé de formule (IIa) ) peut être, par exemple, l'éthylisonitrosocyanoacétate que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par LANCASTER sous la référence 8930.

Les composés de départ de formule (III) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier.

Un procédé de préparation de certains produits de formule (III) telle que définie ci-dessus, peut consister à soumettre le composé de formule (III,)

soit le iodobenzoate de méthyle que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (IIIb) :

soit du iodotoluène que l'on peut trouver, par exemple, sous forme de produit commmercialisé par FLUKA, la réaction se réalisant par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ 100 OC à 300"C, pour obtenir un produit de formule (IIIC) ::

dont le radical carboxy estérifié peut, si désiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple d'hydrolyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du n-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone.

Des exemples de préparation de composés de formule (III) sont décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804 ou par exemple dans la référence Chemistry and Industry 7 september 1987
HOWARD and COLQUHOUN pp. 612-617.

La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à la préparation des produits de formule (I), les composés de formule (II) dans laquelle R1' ne représente pas le radical méthyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

PREPARATION 1 : 2-butyl 4-(éthylthio) lH-imidazole-5-carboxy- late d'éthyle
STADE A : Aminocyano acétate d'éthyle.

On agite pendant 2 minutes 4 g d'aluminium dans 40 cm3 d'une solution de chlorure mercurique à 5 % dans l'eau, on décante, lave à l'eau (2 fois 30 cm3) puis avec du tétrahydro furanne. On ajoute 150 cm3 de tétrahydrofuranne puis en 3 minutes on introduit une solution de 10 g de cyano (hydroximino) acétate d'éthyle dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient la température inférieure à 60"C mais supérieure à 47"C. Après 15 minutes d'agitation le milieu réactionnel est filtré, l'insoluble est lavé avec du tétrahydrofuranne. On évapore le filtrat sous pression réduite et obtient 7 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.

STADE B : cyano[(1-oxo pentyl) amino] acétate d'éthyle.

A une solution agitée à 0OC de 6,71 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 00C 4,24 cm3 de pyridine puis, en 30 minutes, 6,31 cm3 de chlorure de pentanoyle en maintenant la température inférieure à 6"C. On évapore ensuite, à sec sous pression réduite, entraine l'excès de pyridine avec du toluène et reprend le résidu avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, on lave deux fois avec de l'eau puis évapore à nouveau sous vide.

Après empâtage, du résidu obtenu, dans l'éther isopropylique, on recueille 8,4 g du produit recherché. F = 88"C.

STADE C : 3-amino 3-(éthylthio) 2-[(1-oxo pentyl) amino] propénoate d'éthyle.

A une solution de 11,6 g de produit obtenu comme au stade
B dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,76 cm3 de triéthylamine et 8 cm3 d'éthanethiol. On agite à température ambiante 4 à 5 jours en procédant à des ajouts quotidiens de 8 cm3 d'éthanethiol jusqu'à absence de produit de départ. On évapore à sec sous pression réduite et empâte le résidu dans l'éther et obtient 10,8 g de produit recherché F = 1l00C. Un second jet de 1,2 g de produit attendu est recueilli des liqueurs mères d'empâtage.

STADE D : 2-butyl 4-(éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle.

A une solution de 3,035 g de pentachlorure de phosphore dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à -78 C, on ajoute 1,96 g de diméthyl amino pyridine en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène puis ensuite une solution de 2 g du produit obtenu au stade C dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans 200 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium, on agite 1 heure et extrait avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,6 g de résidu que l'on chromatograhie sur silice, (éluant : chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On obtient 1,24 g du produit recherché.

Analyse pour C12H20N202S = 256,355
C H N S % calculés 56,30 7,86 10,94 12,52 % trouvés 56,20 7,90 10,70 12,40
Spectre de RMN : 250 MHz ppm CDCl3 CH3-CH2 0,93 (t) CO2-CH2-CH3 1,37 (t)
S-CH2-CH3 1,39 (t)

- 1,37 (m) - 1,71 (m)
2,73 (m)
S-CH2-CH3 3,19 (q) C02-CH2-CH3 4,35 (q) proton mobile 10,0
PREPARATION 2 : 2-butyl 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxy- late d'éthyle
STADE A : 3-amino 2-[(1-oxo pentyl) amino] 3-(phénylthio) propénoate d'éthyle.

On opère comme au stade C de la préparation 1 à partir de 3 g de produit obtenu au stade B de la préparation 1 en utilisant 2,9 cm3 de thiophénol, puis après 16 heures, à nouveau on ajoute 1,45 cm3 de thiophénol, on agite 48 heures supplémentaires et obtient 3,92 g du produit recherché, isolé après empâtage dans l'éther isopropylique. F = 115 OC.

Analyse pour C16H22N2O3S = 322,34
C H N S % calculés 59,60 6,88 8,69 9,94 % trouvés 59,50 7,00 8,60 9,80
STADE B : 2-butyl 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle.

On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de 322 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone (9-1)) 210 mg du produit recherché.

F = 74"C.

Analyse pour C16H20N202S = 304,41
C H N S t calculés 63,13 6,62 9,20 10,53 % trouvés 62,70 6,60 9,10 10,30
PREPARATION 3 : 4-(éthylthio) 2-méthyl lH-imidazole-5-méthanol
A une solution de 1 g de 4-(éthylthio) 2-mêthyl 1Himidazole-5-carboxylate d'éthyle (obtenu comme à la préparation 1 en utilisant, au stade B, du chlorure d'acétyle à la place de chlorure de pentanoyle) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en 10 minutes à -70 C : 11,64 cm3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite 3 heures à température ambiante puis, on hydrolyse par ajout de 1 cm3 d'eau. On agite 15 minutes, filtre, lave l'insoluble avec 20 cm3 de chlorure de méthylène puis 5 fois 20 cm3 de mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1).Après séchage, le filtrat est amené à sec sous pression réduite. On empâte le résidu (760 mg) dans 7,6 cm3 de chlorure de méthylène et obtient 614 mg du produit attendu. F = 153"C.

Spectre IR
Absence C = O
Absorption complexe région OH/NH
Hétéroaromatique 1582 cm 1 - 1524 cm 1
PREPARATION 4 : 2-butyl 4-(éthylthio) lX-imidazole-5-méthanol
On opère comme à la préparation 3 à partir de 500 mg du produit obtenu à la préparation 1, on obtient ainsi 320 mg du produit recherché. F = 128/130"C.

Spectre de RMN : DMSO CH3 (cH2)3 0,91 (t) CH3-(CH2t2-CH2 1,37 (m) - 1,68 (m)
S-CH2-CH3 1,18 (t) S-CH2-CH3 3,09 (m)

4,64 (s) 4,56
EXEMPLE 1 : 4H-t[5-(éthylthio) 4-(hydroxyméthyl) 2-méthyl 1Himidazol-1-yl] méthyl](1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
A une suspension de 95 mg de méthylate de sodium avec 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 300 mg de produit obtenu à la préparation 3 en solution dans 3 cm3 de diméthylformamide.On agite 20 minutes à température ambiante puis ajoute 1,19 g de 4'-(bromométhyl) (1,l'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle en solution dans 5 cm3 de diméthylformamide, on agite 1 heure à température ambiante, verse dans 100 cm3 d'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,5 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-méthanol (54-1)). On obtient 390 mg du produit recherché. F = 1500C et 165 mg de produit de l'exemple 3.

Analyse pour C16H20N2O2S = 304,41
C H N S % calculés 63,13 6,62 9,20 10,53 % trouvés 62,70 6,60 9,10 10,30
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHZ
S-CH2-CH3 1,14 (t)
S-CH2-CH3 2,42 (q) CH2-0H 4,74 (s)

2,37 (s) N-CH2-C6H4 5,28 (s) CH 3,63 (s) les aromatiques 7,03 - 7,84
EXEMPLE 2 : Acide 4'-[[5-(éthylthio) 4-(hydroxyméthyl) 2-méthyl iH-imidazol-i-ylJ méthyl) (l,l'-biphényl)-2-carboxy- lique
On agite pendant 7 heures au reflux une solution de 300 mg du produit obtenu à l'exemple 1 avec 15 cm3 d'éthanol et 0,75 cm3 de solution 2N d'hydroxyde de sodium. On refroidit puis neutralise par ajout de 0,75 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On évapore à sec sous pression réduite.On agite 15 minutes avec 2 cm3 d'eau, essore et obtient 255 mg de produit dont on recristallise 100 mg dans 10 cm3 d'isopropanol contenant 0,5 cm3 d'eau. On obtient 80 mg du produit recherché.

F = 2050C.

Analyse pour C21H22N203S = 382,49
C H N S % calculés 65,94 5,79 7,32 8,38 % trouvés 66,10 5,80 7,20 8,20
Spectre de RMN : DMSO 250 MHZ

2,28 (s) CH2-0H 4,40 (s)
CH2-OH 4,77 (s) N-CH2-C6H4 5,30 (s)
S-CH2-CH3 1,05 (t)
S-CH2-CH3 2,41 (q)
CO2H 12,70 les aromatiques 7,04 à 7,72
EXENPLE 3 : 4'-[[4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 2-méthyl 1H- imidazol-1-yl) méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
Le produit recherché est obtenu par chromatographie à l'exemple 1. On obtient 165 mg de produit.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz

2,35 (s)
S-CH2-CH3 1,22 (t)
S-CH2-CH3 2,81 (q) CH2-C6H4 5,26 (s)
CH2-0H 4,64 (s) CO2CH3 3,64 (s) les aromatiques 7,02 à 7,84
EXEMPLE 4 : Acide 4'-(E4-(éthylthio? 5-(hydroxyméthyl) 2-méthyl lE-imidazol-1-ylj methyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxy- lique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 170 mg du produit obtenu comme à l'exemple 3. On obtient 70 mg du produit recherché, isolé après empâtage dans l'acétate d'éthyle.

F = 250"C.

Analyse pour C21H22N203S = 382,49
C H N S % calculés 65,94 5,79 7,32 8,38 % trouvés 62,40 5,40 6,70 7,80
Spectre de RMN : DMSO 300 MHz

2,19 (s) S-CH2-CH3 2,70 (q)
S-CH2-CH3 1,14 (t)
CH2-0H 4,44 (s)
C02-CH3 5,15 (m) -CH2-C6H4 5,28 (s) les aromatiques 7,09 - 7,70
EXENPLE 5 : 2-butyl 4-(éthylthio) l-CC2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On agite pendant 24 heures au reflux : 257 mg du produit obtenu à la préparation 1 avec 340 mg de 4'-(bromométhyl) (l,l'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle, 180 mg de carbonate de potassium et 20 cm3 de diméthylformamide.On extrait avec 4 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (500 mg) sur silice, éluant (essence G-acétate d'éthyle (8-2)). On obtient 258 mg du produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 ppm CH3-CH2-CH2 0,89 (t)
CO2-CH2-CH3 1,33 (t)
S-CH2-CH3 1,41 (t) CH

1,2 à 1,5 (m) 1,67 (m)

2,65 (t) 3,21 (q) CH3-CH2-CH2-CH2
S-CH2-CH3, COZ-CH3
CH3-CH2-CH2 CH2

0,91 (t) 1,3 - 1,43 CH2-CH2-C= 1,7 (m) CH2-CH2-C= 2,65 (t)
S-CH2-CH3 3,21 (q)

4,26 (q) CO2-CH2-CH3 4,27 (q) N-CH2-C6H4 5,56 (s)
EXEMPLE 6 : Acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 4- 4-(éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 250 mg du produit obtenu à l'exemple 5.On obtient 180 mg de produit que l'on recristallise dans 10 cm3 d'acétone. On recueille 88 mg du produit recherché. F = 196 C.

Analyse pour C24H26N2O4S = 438,55
C H N S % calculés 65,73 5,97 6,39 7,31 % trouvés 65,50 6,0 6,20 7,30
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-CH2-CH2 0,82 (t)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,30 - 1,55 (m) CH2-Co 2,62
S-CH2-CH3 1,30 (t)
S-CH2-CH3 3,07 (q)
N-CH2-C6H4 5,59 (s)
H aromatiques 7,04 - 7,71
EXEMPLE 7 : 2-butyl 1-[[2'-{(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyll (1,1'-biphényl)-4-yl) méthyl) 4-(éthylthio) lH-imidazole-5- carboxylate d'éthyle
On opère comme à l'exemple 5 à partir de 200 mg du produit obtenu à la préparation 1 en utilisant 405 mg de 4' (bromométhyl) (l,l'-biphényl)-2-carboxylate de tert-butyle. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : -ssence
G-chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-45-5)) 325 mg du produit recherché.

RMN : CDCl3 ppm N-CH2-C6H4 5,27 (s) aromatiques 7,02 - 7,77
EXEMPLE 8 : Acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 4-(éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique
On agite pendant 2 heures, 325 mg du produit obtenu à l'exemple 7 avec 3 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 d'acide trifluoroacétique. On évapore à sec, entraine avec 3 fois 5 cm3 de toluène, on obtient 183 mg de produit brut.

F = 156 C.

Après recristallisation obtenue par dissolution dans 2 cm3 de chlorure de méthylène chaud et ajout de 2 cm3 d'éther isopropylique, on obtient 120 mg du produit recherché.

F = 156 C.

Analyse pour C26H30N204S = 466,6
C H N S % calculés 66,93 6,48 6,0 6,87 % trouvés 66,50 6,4 5,8 6,80
Spectre de RMN : CDCl3
CH3-CH2 0,83 (t)
CH3-(CH2)2- - 1,30 masqué, 1,57 (m) #-CH2 2,66 (t) 2-CH3-CH2 1,21 (t)
CO2Et et S-Et 1,31 (t)
S-CH2 3,10 (q)
CO2-CH2-CH3 4,17 (q) N-CH2-C6H4 5,58 (s) aromatiques 7,03 - 7,71
EXEMPLE 9 : 2-butyl 4-(éthylthio) i-(( < 4-méthoxy carbonyl) phényle méthyl) lH-imidazole-5-carboxylate d' éthyle
On agite pendant 30 minutes, 20,6 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dispersé dans 4 cm3 de diméthylformamide et une solution de 100 mg du produit obtenu à la préparation 1 dans 1 cm3 de diméthylformamide.On ajoute ensuite 107,1 mg de 4-(bromométhyl) benzoate de méthyle. On agite 5 heures au reflux, on verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 177 mg de produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 CH3- (CH2)3- 0,86 (t) COO-CH2 -CH3
CH3-CH2-CH2

1,29 (m)
CH3-CH2-CH2 CH2 1,63 (m) CH2-CH2 C# 2,59 (t)
S-CH2-CH3 3,21 (q) S-CH2-CH3 1,41 (t)
COO-CH3 3,90 (s)
COO-CH2-CH3 4,24 (q)

5,56 (s) 7,04 (d) 7,97 (d)
EXEMPLE 10 : Acide 2-butyl 1-((4-carboxy phényl) méthyl) 4 (éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 117p mg du produit obtenu à l'exemple 9. On obtient 60 mg de produit brut que l'on recristallise dans l'acétone, on recueille ainsi 35 mg de produit recherché. F = 168 C.

Analyse pour C18H22N204S = 362,45
C H N S % calculés 59,65 6,12 7,73 8,84 % trouvés 59,70 6,3 7,5 8,80
Spectre de RMN : DMSO
CH3-(CH2)3 0,79 (t)
CH3-(CH2)2-

1,25 (m) 1,51 (m) #C-CH2 2,59 (t)
S-CH2-CH3 1,3 (t)
S-CH2-CH3 3,08 (q)
N-CH2-C6H4 5,62 (s)
H3, H5 7,09 (d,l)
H2, H6 7,09 (d,l)
EXEMPLE 11 : 4'-((2-butyl 4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 1H- imidazol-l-yll méthyl) (1,1-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,35 g du produit obtenu à la préparation 4, en utilisant 3,99 g de 4'-(bromométhyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle. On obtient 6,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone (5-5)).On obtient 609 mg du produit recherché et 2,48 g du produit correspondant à l'exemple 13.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHZ CH3-(CH)n 0,88 (t)
CH3-(CH2)2-CH2

1,35 (m) 1,69 (m)

2,63 (m)
S-CH2-CH3 1,22 (t), 1,83 (q) CH2-OH 4,62 (s) CO2-CH3 3,63 (s)
CH2-C6H4 5,27 (s)
Aromatiques 7,01 - 7,84
EXEMPLE 12 : Acide 4-EE2-butyl 5-(éthylthio) 4-(hydroxy- méthyl) 1H-imidazol-1-yl] méthyl) (l,1'-biphényl)-2-carbo- xylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 200 mg du produit obtenu à l'exemple 11. On obtient 176 mg que l'on recristallise dans 2,1 cm3 d'isopropanol contenant 0,5 cm3 d'eau. On recueille 154 mg de produit recherché. F = 208 C.

Analyse pour C24H28N203S = 424,54 C H N S % calculés 67,9 6,65 6,6 7,55 % trouvés 67,9 6,5 6,5 7,50
Spectre de RMN : DMSO 250 MHZ
CH3-(CH2)3 0,83 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,29 (m) - 1,57 (m) S-CH2-CH3 1,03 (t) CH2 2,42 (q)
CH3-(CH2)2-CH2 2,58 (m)
N-CH2-C6H4 5,32 (s) -CH2-OH 4,41 (s,l) 1H mobile 4,81 (m)
Aromatiques 7,01 - 7,71
EXEMPLE 13 : 4'-[[(2-butyl 5-(éthylthio) 4-(hydroxyméthyl)1H- imidazol-1-yl] méthyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
Le produit est obtenu lors de la chromatographie à l'exemple 11.

On obtient 2,48 g de produit recherché. F = 110 C.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz
CH3-(CH2)3 0,88 (m)
CH3-(CH2) 2-CH2

L,35 (m) ,68 (m) S-CH2 -CH3

1,12 (t) 2,40 (q)
CO2-CH3 3,63 (s)
Aromatiques 7,00 à 7,83
EXEMPLE 14 : Acide 4'-[[2-butyl 4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 1H-imidazol-1-yl] méthyl) (l,ll-biphényl)-2-carbo- xyl ique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 163 mg du produit obtenu à l'exemple 13. On obtient 130 mg de produit que l'on recristallise dans 1,5 cm3 d'isopropanol et 0,5 cm3 d'eau. On recueille 26 mg du produit recherché. F = 160 C.

Analyse pour C24H28N2O3S = 424,57
C H N S % calculés 67,89 6,64 6,59 7,55 % trouvés 66,8 6,7 6,5 7,80
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3 0,82 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,27 (m) - 1,52 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,50 (masqué) N-CH2-C6H4 5,27 (s,l) S-CH2-CH3 1,14 (t) - 2,70 (q) -CH2-OH 4,44 (s,l) 1H mobile 5,20 (m, large) CH3-(CH2)2-CH2 2,63 (m) # N-CH-2-C6H4 5,30 (s) -CH2-OH 4,76 (s)
Aromatiques 7,02 - 7,60
EXEMPLE 15 : 2-butyl 4-(éthylsulfinyl) 1-[[2'-(méthoxy- carbonyl) (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole-5carboxylate d'éthyle
On agite pendant 2 heures à température ambiante 500 mg de produit obtenu à l'exemple 5 avec 5 cm3 de chlorure de méthylène et 215 mg d'acide méta-chloroperbenzoïque. On verse dans 50 cm3 d'eau, extrait avec 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène, sèche, filtre et amène à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (675 mg) sur silice, (éluant : chlorure de méthylène-acétone (6-4)). On obtient 400 mg du produit recherché.

Spectre IR : CHCl3
S=O 1038 cm-1 #C=O 1716 cm-1
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz

1,32 (t) 1,35 (t) 3,20 C02 -CH3 3,63 (d)
CO2Et 4,32 (q)
N-CH2-C6H4 5,6 (AB)
CH3-(CH2)2-CH2 0,89 (t)
CH2-(CH2)2-CH2 1,4 (m) - 1,72 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,74 (m)
Aromatiques 7,02 à 7,84
EXEMPLE 16 : Acide 2-butyl l-((21-carboxy (1,1l-biphényl)- 4-yl] méthyl] 4-(éthylsulfinyl) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 0,2 g du produit obtenu à l'exemple 15. On obtient 154 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange isopropanol-eau (3-7). On recueille 100 mg du produit recherché. F = 186 C.

Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)2-CH2 0,82 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,29 - 1,57
CH3-(CH2)2-CH2 2,67

1,12 (t) 3,10 (q) 5,69
Aromatiques 7,07 - 7,71
EXEMPLE 17 : 2-butyl 4-(éthylsulfonyl > 1-[[(2'-méthoxy- carbonyl) (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole-5- carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 15 à partir de 220 mg du produit obtenu à l'exemple 15 en utilisant 120 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 400 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 209 mg de produit recherché.

Spectre IR SO2 1324 cm-1 - 1136 cm-1
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz CH3-(CH2)2-CH2 0,83 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,36 - 1,67

2,70 1,36 et 1,42
SO2-CH2-CH3 3,5
CO2Et 4,36
CO2Me 3,64
Aromatiques 7,05 à 7,85
EXEMPLE 18 : Acide 2-butyl 1-L(2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(éthylsulfonyl) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 304 mg du produit obtenu à l'exemple 17. On obtient 210 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange de 2 cm3 d'isopropanol et 6 cm3 d'eau. On recueille 111 mg du produit recherché.

F = 192 C.

Analyse pour C24H26N206S = 470,26
C H N S % calculés 61,29 5,52 5,95 6,80 trouvés 61,4 5,6 5,8 6,80
Spectre de RMN : DMSO 250 MHZ
CH3-(CH2)2-CH2 0,82 (t)
CH3-CH2-(CH2)2 1,27 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,54 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,66 (t) S-CH2-CH3 1,20 (t) N-CH2-C6H4 5,55 (s,l)
Aromatiques 7,10 - 7,72
EXEMPLE 19 : 2-butyl 1-[[2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On opère comme à l'exemple 5, à partir de 165 mg du produit obtenu à la préparation 2.On obtient 410 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5), on recueille 163 mg de produit recherché et 102 mg de produit de l'exemple 23.

CH3-(CH2)2-CH2 0,86 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,33 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,62 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,63 (t)
CO2Et 1,27 (t) 4,25 (q)
CO2Me 3,62 (s) N-CH2-C6H4 5,58 (s)
Aromatiques 7,03 - 7,82
EXEMPLE 20 : Acide 2-butyl 1-((2'-carboxy (l,l'-biphényl)- 4-yl) méthyl] 4-(phénylthio) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 122 mg du produit obtenu à l'exemple 19. On obtient 101 mg de produit que l'on recristallise dans 2 cm3 d'isopropanol et 0,4 cm3 d'eau.

On recueille 86 mg de produit recherché. F = 155 C.

Analyse pour C28H26N2O4S = 486,59
C H N S % calculés 69,12 5,39 5,76 6,59 % trouvés 69,4 5,4 5,6 6,60
EXEMPLE 21 : 2-butyl 1-[[2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) lX-imidazole-5-carboxylate méthyle
On opère comme à l'exemple 5, à partir de 0,6 g de 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle (préparé comme indiqué aux stades C et D de la préparation 1, en remplaçant l'éthanethiol par le méthanethiol), en utilisant 907 mg de 4'-(bromométhyl) (l,l'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (97-3)), 0,8 g du produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz CH3-(CH2)3- 0,83 (t)
CH3-CH2-(CH2)2 1,38 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,67 (m) CH3- (CH2) CH 2,67 (t:)
S-CH3 2,61 (s)
CO2Et 1,3 (t) 4,28 (q)
CO2Me 3,62 (s) N-CH2-C6H4 5,57 (s)
Aromatiques 7,03 à 7,82
EXEMPLE 22 : Acide 2-butyl 1-E2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 505 mg du produit obtenu à l'exemple 21. On obtient 395 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange de 1@ cm3 d'isopropanol et 8 cm3 d'eau. On recueille 305 mg du produit recherché.

F = 220 C.

Analyse pour C23H24N204S = 424,52
C H N S % calculés 65,11 5,70 6,60 7,55 % trouvés 65,3 5,9 6,4 7,40
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3- 0,82 (t) CH3-(CH2i2-CH2 1,23 - 1,54 (m) CH3-(CH2)2 CH2 2,63 (t)
S-CH3 2,46 (s) N-CH2-C6H4 5,6 (s)
Aromatiques 7,04 à 7,70 1H mobile 12,74 (s)
EXEMPLE 23 : 2-butyl 1-[[2'-(métoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 5- 5-(phénylthio) lH-imidazole-4-carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 19 et recueille après chromatographie 102 mg du produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz
CH3-(CH2)3- 0,87 (t)
CH3-CH2-(CH2)2- 1,63 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2- 1,65 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,68 (m)
CO2Et 1,33 (t) - 4,39 (q) CO2CH3 3,62 (s) N-CH2-C6H4 5,26 (s)
Aromatiques 7,05 à 7,84
EXEMPLE 24 : Acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 5-(phénylthio) lH-imidazole-4-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 160 mg du produit obtenu à l'exemple 23. On obtient 146 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange de 3 cm3 d'isopropanol et 0,6 cm3 d'eau. On recueille 113 mg de produit recherché.

F = 214 C.

Analyse pour C28H26N204S = 486,59
C H N S % calculés 69,12 5,39 5,76 6,59 % trouvés 69,3 5,5 5,6 6,50
Spectre de RMN : DMSO 300 MHZ
CH3-(CH2)3 0,82 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,28 (m)
CH3-(CH2)-CH2-CH2- 1,55 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,64 (m) N-CH2-C6H4 5,31 (s,l)
Aromatiques 6,96 à 7,71
EXEMPLE 25 : 2-butyl 1-[[2'-(métoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(phénylsulfonyl) XH-imidazole-5-carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 17 à partir de 264 mg du produit obtenu à l'exemple 19. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5)), 176 mg du produit recherché.

Spectre IR : CHCL3
C=O 1719 cm-1
Aromatiques hétérocycles
SO2

1598, 1575, 1518, 1491, 1482 cm-1 1327 cm-1 - 1155 cm-1
Spectre de RMN : CDCl3 300 MHZ
CH3-(CH2)3- 0,86 (t) CH3-CH2-(CH2)3 1,31 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2- 1,62 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,66 (m)
CO2Et 1,31 - 4,33 (q)
CO2Me 3,61 (s)
N-CH2-C6H4 5,42 (s)
Aromatiques 7,04 à 8,08
EXENPLE 26 : Acide 2-butyl 1-EE2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(phénylsulfonyl) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 150 mg du produit obtenu à l'exemple 25. Après recristallisation dans l'isopropanol aqueux, on obtient 110 mg du produit recherché.

F = 140 C.

Analyse pour C28H26N2O6S = 518,59
C H N S % calculés 64,85 5,05 5,40 6,18 % trouvés 64,3 5,1 5,3 6,00
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3- 0,78 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,23 (m) CH3-CH2-CH2-CH2- 1,46 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,58 (m)
N-CH2-C6H4 5,44 (s)
Aromatiques 7,10 - 7,95
EXEMPLE 27 : 2-butyl 1-[[2'-(métoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) niéthyl) 4- 4-(phénylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 15, à partir de 264 mg du produit obtenu à l'exemple 19, en utilisant 101 mg d'acide métachloroperbenzoïque. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 160 mg de produit recherché.

Spectre IR : CHCl3 c=O 1716 cm-1
Aromatiques
+ hétérocycles

1600, 1515, 1484 cm 1
S = O 1036 cm-1
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz
CH3-(CH2)3- 0,84 (t)
CH2-CH2-(CH2)2- 1,27 (m)
CH3-CH2-CH2 CH2- 1,60 (m) CH3- (CH2) CH 2,67 (m) cO2Et 1,37 (t) - 4,36 (q)
CO2Me 3,62 (s)
Aromatiques 6,98 à 7,83
EXEMPLE 28 : Acide 2-butyl 1-[[(2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(phénylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 138 mg du produit obtenu à l'exemple 27. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol aqueux : 106 mg du produit recherché. F = 195 C.

Analyse pour C28H26N205S = 502,59
C H N S % calculés 66,91 5,21 5,57 6,37 % trouvés 66,4 5,1 5,5 6,20
Spectre IR : Absorption générale NH/OH 3340 cm-1
C=O 1695 cm 1
Aromatiques
+ hétérocycles

1597, 1580, 1520, 1487 cm-1
S = O 1025 cm 1
Spectre de RMN :DMSO 250 MHZ cH3-(CH2)3- 0,75 (t)
CH2-CH2-(CH2)2- 1,19 (m) CH3-CH2-CH2-CH2- 1,43 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,59 (m) N-CH2-C6H4 5,65 (système A, B)
Aromatiques 7,05 à 7,70 EXENPLE 29 : 2-butyl 1-[[2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphenyl)- 4-yl) méthyl] 5-(phénylsulfonyl) lH-imidazole-4-carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 25, à partir de 264 mg du produit obtenu à l'exemple 23, en utilisant 242 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 85 %. Après chromatographie sur silice, (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)). On obtient 216 mg de produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHZ
CH3-(CH2)3 0,87 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,34 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2- 1,66 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,65 (m) N-CH2-C6H4 5,63 (s) C 2CH3 3,66 (s) cO2Et 1,42 (t) 4,46 (q)
H aromatiques 6,88 à 7,87
Spectre IR : CHCl3
C=O 1728 cm-1
Aromatiques
+ hétérocycles S02

1597, 1585, 1565, 1518, 1499 cm 1 1130 cm 1 - 1149 cm-1
EXEMPLE 30 :Acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 5- 5-(phénylsulfonyl) lH-imidazole-4-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2, à partir de 190 mg du produit obtenu à l'exemple 29. On obtient 160 mg d'un produit que l'on recristallise dans le méthanol aqueux, on recueille 135 mg du produit recherché. F = 155 C.

Analyse pour C28H26N206S = 518,59
C H N S % calculés 64,85 5,05 5,40 6,18 % trouvés 65,0 5,1 5,4 6,10
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3- 0,78 (t) CH3-(CH2i2-CH2 1,24 - 1,51 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,56 (m) N-CH2-C6H4 5,58 (s)
Aromatiques 6,82 à 7,89
En plus des produits décrits dans les exemples ci-dessus, qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits répondant à la formule (I) telle que définie cidessus dans laquelle - R1 représente un radical butyle, - Y représente un radical biphényle substitué en ortho du radical phényle non lié au radical CH2 par un radical carboxy libre ou estérifié ou un radical tétrazolyle, - et R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux suivants mercapto, methyltio, propylthio, butylthio, allylthio, fluorométhylthio, trifluorométhylthio, 2,2,2-trifluoro éthylthio, 3,3,3-trifluoro propylthio, vinylthio, 2-fluoro éthylthio, phénylthio, benzylthio, 4-hydroxy benzylthio, 4-(trifluorométhyl) benzylthio, 2-pyridylthio, (2-pyridyl) méthylthio, (4-méthyl 1-piperazinyl) méthyl thio, 2-(4-morpholinyl) éthylthio, 2-[4-(3-méthoxy phényl) 1-pipérazinyl] éthylthio, 2-(benzyloxy) éthylthio, 2-méthoxy éthylthio, amino méthylthio, 2-amino éthylthio (méthylamino) méthylthio, (diéthylamino) méthylthio, hydroxy méthylthio, 2-hydroxy éthylthio, carboxy méthylthio, (éthoxycarbonyl) méthylthio, (tert-butoxycarbonyl) méthylthio, 2-carboxy éthylthio, méthyl sulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle, phénylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, chlorosulfonyle, phénylsulfonyle, aminosulfonyle, fluorométhylsulfonyle, 2-(triméthylsilyl) éthylsulfonyle, 2fluor éthylsulfonyle, carboxy, éthoxycarbonyle, carboxyméthyle, hydroxyméthyle, formule, acétoxyméthyle, N-tosyl méthylsulfonimidoyle ou N-tosyl phénylsulfonimidoyle, constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention.

EXEMPLE 31 : 4' - E (2-butyl 5-(éthylsulfinyl) 4-(hydroxyméthyl) îK-imidazol-1-yl) méthyl) (l,l'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
On opère comme à l'exemple 15 en utilisant au départ 500 mg de produit obtenu comme à l'exemple 13 dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène et 239 mg d'acide métachloroperben zoïque. On obtient 287 mg de produit attendu.

Spectre de RMN : CDCl3
CH2-OH 4,78 (s)

2,51 (m) et 3,12 (m) 1,13
CH2-(CH2)2-CH3 0,93 (t)
CH2-(CH2)2-CH3 1,40 (m) 1,74 (m)
CH2-(CH2)2-CH3 2,70 (t) N-CH2-C6H4 5,23 (d,J=16,5) 5,46 (d,J=16,5) CO2-CH3 3,67 (s) aromatiques 7,05 à 7,87
EXENPLE 32 : Acide 4'-[[2-butyl 5-(éthylsulfinyl) 4-(hydroxy- méthyl) 1H-imidazol-1-yl] méthyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxy- lique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 287 mg du produit obtenu à l'exemple 31. On obtient 170 mg de produit attendu. F = 240 C.

Analyse pour C24H28N204S = 440,27
C H N S % calculés 65,40 6,40 6,36 7,26 % trouvés 65,5 6,4 6,5 7,40
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz CH2-OH 4,49

2,75 (m) et 3,06 (m) 1,01 (t)
N-CH2-C6H4 5,54 (m)
CH2-(CH2)2-CH3 0,84 (t)
CH2-(CH2)2-CH3 1,3 (m) 1,57 (m)
CH2-(CH2)2-CH3 2,65 (t) aromatiques 7,12 à 7,74
EXEMPLE 33 :: 4'-E(2-butyl 5-(éthylsulfonyl) 4-(hydroxyméthyl) 1H-imidazol-1-yl) méthyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
On opère comme à l'exemple 15 en utilisant au départ 500 mg de produit obtenu comme à l'exemple 13 dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 474 mg d'acide métachloroperben zoïque. On obtient 328 mg de produit attendu.

Spectre de RMN : CDCl3

4,79 (s) 2,79 (q) 1,13 (t)
CH2-(CH2)2-CH3 0,94 (t) CH2-(CH2)2-CH3 1,42 (m) 1,78 (m)
CH2-(CH2)2-CH3 2,75 (t) N-CH2-C6H4 5,49 (s)
CO2-CH3 3,67 (s) aromatiques 7,04 à 7,85
EXEMPLE 34 : Acide 4'-((2-butyl 5-(éthylsulfonyl) 4-(hydroxyméthyl) 1H-imidazol-1-yl] méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxy- lique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 300 mg du produit obtenu à l'exemple 33. On obtient 160 mg de produit attendu. F = 210 C.

Analyse pour C24H28N2O5S = 456,27
C H N S % calculés 63,17 6,18 6,13 7,02 % trouvés 63,5 6,2 6,2 7,0
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH2-OH 4,61 (s)

2,89 (q) 1,04 (t) N-CH2-C6H4 5,53 (s) CH2-(CH2)2-CH3 0,85 (t)
CH2-(CH2)2-CH3 1,31 (m) - 1,60 (m)
CH2-(CH2)2-CH3 2,74 (t)
CO2-CH3 3,67 (s) aromatiques 7,09 à 7,74 EXENPLE 35 : 2-butyl 4-(méthylsulfonyl) 1-[[2'-(méthoxy- carbonyl) (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole-5- carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 15 à partir de 244 mg du produit obtenu à l'exemple 21 en utilisant 222 mg d'acide méta-chloroperbenzoïque.On obtient 480 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 300 mg de produit recherché.

Spectre IR
SO2 1318 cm 1 - 1157 cm-1
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz
CH3-(CH2)2-CH2 0,90 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,37 (m) - 1,68 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,70 (m)

1,37 (t) et 4,37 (q) SO2-CH3- 3,34 (s) N-CH2-C6H4 5,54 (s)
CO2Me 3,64 (m)
Aromatiques 7,06 à 7,85
EXEMPLE 36 : Acide 2-butyl 1-E(2'-carboxy (l,l'-biphényl)- 4-yl) méthyl] 4- 4-(méthylsulfonyl) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 217 mg du produit obtenu à l'exemple 35.On obtient 210 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange de (80-20) d'isopropanol et d'eau. On recueille 150 mg du produit recherché. F = 196 C.

Analyse pour C24H26N206S = 470,26
C H N S % calculés 60,5 5,25 6,13 7,00 % trouvés 60,8 5,3 6,1 6,90
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)2-CH2 0,83 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,29 (m)
1,55 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,66 (t)

1,20 (t)
N-CH2-C6H4 5,58 (s)
Aromatiques 7,10 - 7,72
EXEMPLE 37 : 4-[2-(acétyloxy) éthylthio) 2-butyl 1-E (2'- (méthoxyearbonyl) (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole- 5-carboxylate d' éthyle
On opère comme à l'exemple 5 à partir de 6,49 g de 4-[2 (acétyloxy) éthylthio] 2-butyl lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle obtenu comme indiqué à la préparation ci-dessous et 7,56 g de dérivé bromé.On obtient 10,31 g de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone (98-2)).

Spectre de RMN CH - (CH2)2-cH2 0,89 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,33 (m) 1,67 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,63 (m)
CO-CH3 (imidazole) 2,08 (s) CO2-CH2-CH3 1,33 (t) CO2-CH2-CH3 4,27 (q)
S-CH2-CH2-O-CO- 3,44 (t)
S-CH2-CH2-O-CO 4,39 (t) CO2-CH3 (phényle) 3,62 (s)
N-CH2-C6H4 5,55 (s)
Aromatiques 7,02 à 7,81
Préparation du 4-[2-(acétyloxy) éthylthio) 2-butyl lH-imida- zole-5-carboxylate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 37
STADE A : 2-(acétyloxy) éthylthio
On ajoute lentement à une température inférieure à 40 C, de l'anhydride acétique dans un melange comprenant 55 g de mercaptoéthanol et 2,2 cm3 d'une solution à 10 % d'acide sulfurique dans l'acide acétique.On chauffe le mélange à 600C pendant 1 heure puis abandonne 20 heures à température ambiante. On ajoute 500 cm3 d'éther, lave à l'eau, sèche, évapore les solvants. Après distillation du résidu à 62-64 C (16 mmHg) on obtient 75,78 g de produit attendu.

STADE B : 3-amino 3-(2-acétyloxy éthylthio) 2-[(l-oxo pentyl) amino] propènoate d'éthyle.

On dissout 14 g de produit obtenu au stade B de la préparation 1 dans 300 cm3 d'éthanol, ajoute goutte à goutte 668 mg de triéthylamine puis 9,52 g de produit obtenu au stade A ci-dessus. On abandonne 5 jours à température ambiante, élimine le solvant sous pression réduite à température ambiante, reprend le résidu huileux dans l'éther isopropylique, laisse cristalliser à 4 C, essore et sèche le produit obtenu. On recueille 13,26 g de produit attendu. F = 84 C.

STADE C : 4-t2-(acétyloxy) éthylthio] 2-butyl lH-imidazole-5carboxylate d'éthyle
On opère comme indiqué au stade D de la préparation 1 en utilisant 13,22 g de produit obtenu au stade B. On obtient 6,55 g de produit attendu. F = 68 C.

Spectre de RMN
CH3-(CH2)2-CH2 0,93 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,39 (m) 1,71 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,71 (t) CO2-CH2-CH3 1,39 (t) 4,35 (q)
S-CH2-CH2-O-CO- 3,41 (m) S-CH2-CH2-O-CO 4,35 (m) O-cO-CH3 2,08 (s)
NH- 9,62
EXEMPLE 38 : Acide 2-butyl-1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4-(2-hydroxy éthylthio) 1H-imidazole-5-carbo- clique
On opère comme à l'exemple 2 en utilisant au départ 254,4 mg de produit obtenu à l'exemple 37. On obtient 147,4 mg de produit brut que l'on recristallise dans 2 cm3 d'isopropanol et 1 cm3 d'eau. On recueille ainsi 120,7 mg de produit attendu. F = 194 C.

Spectre de RMN CH3-(CH2)2-CH2 0,89 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,36 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,68 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,71 (t)
C-s-(CH2)2-o 3,30 (m) 3,98 (m)
CO2Me 5,59 (s) N-CH2-C6H4 5,59 (s)
Aromatiques 7,03 - 7,84
EXEMPLE 39 : 4'-((2-butyl 4-(hydroxyméthyl) 5-(phénylthio) 1H imidazol-l-yl] méthyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
On opère comme à l'exemple 1 à partir de 474 mg de produit obtenu à la préparation indiquée ci-dessous et 610 mg de dérivé bromé, on obtient après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (6-4)) 530 mg de produit attendu isomère 4-hydroxymethyl 5-phénylthio et 225 mg d'isomèe 5-hydroxyméthyl 4-phénylthio corespondant à l'exemple 41 isomère 4-hydroxyméthyl 5-phénylthio.

Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)2-CH2 0,88 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,37 (m)
1,67 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,65 (t) N-CH2-C6H4 5,15 (s)
CH2OH 4,77 (s)
CO2-CH3 3,62 (s)
Aromatiques 6,92 à 7,55 (m) 7,82 (dd)
Préparation du 2-butyl 4-phénylthio 1H-imidazole-5-méthanol
On opère comme à la préparation 3 en utilisant 609 mg de l'imidazole préparé au stade B de la préparation 2 et 5 cm3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On obtient 474 mg de produit attendu. F = 145 C.

EXEMPLE 40 : Acide 4'-E(2-butyl 4-(hydroxyméthyl) 5-(phényl- thio) îH-imidazol-1-yl) méthyl] (1,1'-biphényl)-2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 508 mg de produit obtenu comme à l'exemple 39 (isomère 5-phénylthio) on obtient 386 mg de produit attendu. F = 220 C.

Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3 0,82 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,28 (m) - 1,56 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,60 (m) ,N CH2 C6H4 5,17 (s) CH2-OH 4,44 (d, s après échange)
C02-H 12,75 (m)
Aromatiques 6,90 à 7,72
EXEMPLE 41 : 4'-EE2-butyl 5-(hydroxyméthyl) 4-(phénylthio) 1H-imidazol-1-yl] méthyl) (1,1'-biphényl)-2-carboxylate de méthyle
Le produit est obtenu lors de la chromatographie à l'exemple 39.

On obtient 225 mg de produit recherché.

SPectre de RMN : CDCL3 250 MHz CH3-(CH2)3 0,88 (t) CH3-(CH2)2 CH2 1,35 (m) - 1,70 (m) CH3-(CH2)2 CH2 2,65 (m) -N-CH2-c6H4 5,32 (s)
CH2-OH 4,60 (s) CO2-CH3 3,62 (s)
Aromatiques 7,00 à 7,55 ; 7,84 (dd)
EXEMPLE 42 : Acide 4'-EE2-butyl 5-(hydroxyméthyl) 4-(phénylthio) îH-imidazol-1-yl] méthyle (1,1'-biphényl)-2-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 183 mg du produit obtenu à l'exemple 41. On obtient 177 mg de produit que l'on recristallise dans 1,77 cm3 d'isopropanol et 0,17 cm3 d'eau. On recueille 103 mg du produit recherché. F = 215 C.

Analyse pour C24H28N203S = 424,57
C H N S % calculés 71,16 5,97 5,92 6,78 % trouvés 72,2 6,1 5,6 6,5
Spectre de RMN : DMSO 250 MHz
CH3-(CH2)3 0,80 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,26 (m) - 1,52 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,54 (masqué) N-CH2-C6H4 5,38 (s) -CH2-OH 4,49 (d,s après échange)
C02-H 12,75 (s,l)
Aromatiques 7,10 à 7,75 (m)
EXEMPLE 43 : 2-butyl 1-(E2'-carboxy (1,1-biphényl)-4-yl] méthyl) 4-(2-fluoro éthylthio) 1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
STADE A : 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4- [2-hydroxy éthylthio] lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On dissout 10,17 g de produit obtenu à l'exemple 37 dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute lentement 47 cm3 de carbonate de potassium (1M) et agite 3 heures à température ambiante.On ajoute 1 1 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les extraits organiques à l'eau salée, sèche et elimine le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant acétate d'ethyle-chlorure de méthylène (15-75)). On obtient 8,3 g de produit attendu.

Spectre de RNN : CDCl3 250 MHz CH3-(CH2)3 0,90 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,34 (m) 1,70 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,64 (m)
CO2-CH2-CH3 1,34 (t) 4,30 (q)
S-(CH2)2-O 3,29 (m) 4,02 (m) CO2-cH3 3,62 (s)
N-CH2-C6H4 5,57 (s)
Aromatiques 7,04 à 7,82
STADE B : 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl)-4-yl] methyl] 4-(2-fluoro éthylthio) lH-imidazole-5-carboxylate d' éthyle
On refroidit à -78 C, 779,5 mg de trifluorure de diéthyl amino sulfure dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 1 d'eau glacée et extrait à l'acétate d'éthyle.On élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant acetone-chlorure de méthylène (2-98)). On obtient 1,06 g de produit attendu. F = 79 C.

Spectre de RMN : CDCl3
CH3-(CH2)3 0,90 (t)
CH3-(CH2)2-CH2 1,33 (m) 1,67 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,63 (m)
C02-CH2-CH3 1,33 (t) 4,27 (q)
C02-CH3 3,62 (s)
N-CH2-C6H4 5,55 (s)
S-CH2- 3,51 (dt, J=18 et 7)
CH2-F 4,70 (dt, J=47 et 7)
Aromatiques 7,03 à 7,82
EXEMPLE 44 : Acide 2-butyl 1-((2'-carboxy (l,l'-biphényl)-4- yl) méthyl) 4- 4-(2-fluoroéthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique
On ajoute à température ambiante 2,25 cm3 d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium à 450 mg du produit obtenu à l'exemple 43 dissous dans 10 cm3 d'éthanol, puis abandonne 3 jours.

On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, ajoute 2,25 cm3 d'acide chlorhyddrique 2M/l. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche sous pression réduite et obtient 380 mg de produit attendu que l'on recristallise dans l'isopropanol. F = 185-186 C.

Analyse pour C24H25FN204S = 456,54
C H F N % calculés 63,14 5,52 4,16 6,13 % trouvés 63,40 5,60 4,10 6,10
EXEMPLE 45 : 2-butyl 1-E(2'-carboxy (1,1'-bipényl)-1-yl) méthyl) 4- 4-(méthylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On opère comme à l'exemple 15 à partir de 1,55 g du produit obtenu à l'exemple 21 en utilisant 213 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 1,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone (7-3)). On obtient 1,5 g de produit recherché.

Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz
CH3-(CH2)2-CH2 0,90 (t) CH3-(CH2)2-CH2 1,37 (m) 1,75 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,74 (t) S2-CH3 2,97 (s) | O -cH2-C6H4 5,61
CO2-CH2-CH3 1,36 (t) 4,35 (q)
CO2Me 3,64 (s)
Aromatiques 7,04 à 7,84
EXEMPLE 46 : Acide 2-butyl 1-(E2'-carboxy tl,l'-biphényl)- 4-yl) méthyl] 4-(méthylsulfinyl) 1H-imidazole-5-carboxylique
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 380 mg du produit obtenu à l'exemple 45. On obtient 360 mg de produit que l'on recristallise dans un mélange de 3 cm3 d'isopropanol et 1 cm3 d'eau. On recueille 300 mg du produit recherché.

F = 208oC.

Analyse pour C23H24N205S = 440,52
C H N S % calculés 61,7 5,45 6,36 7,26 % trouvés 63,0 5,5 6,3 7,20
Spectre de RMN : DMSO 250 MHZ
CH3-(CH2)2-CH2 0,90 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,36 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,70 (m)
CH3-(CH2)2-CH2 2,72 (m)

3,01 (s)
N-CH2-C6H4 5,69 (s)
Aromatiques 7,05 - 7,85
EXEMPLE 47 : 2-butyl 1-[[2'-(méthoxycarbonyl) (1,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4- 4-(phénylméthylthio) 1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle et l'isomère 5-(phénylméthylthio) correspondant
On opère comme à l'exemple 5, à partir de 172 mg du produit obtenu à la préparation ci-dessous.On obtient 34 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5), on recueille 250 mg de produit recherché et 30 mg de l'isomère 5-phénylthio correspondant.

Spectre de RMN : CDC13 300 MHz 1 - Isomère 4-(phénylméthylthio)
CH3-(CH2)2-CH2 0,91 (t) CH3-CH2-(CH2)2 1,36 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,71 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,67 (m)
CO2Et 1,29 (t) 4,24 (q)
CO2Me 3,61 (s) S-CH2-C6H4 4,45 (d) N-CH2-C6H4 5,55 (s)
Aromatiques 7,01 - 7,82 2 - Isomère 5-(phénylméthylthio) CH3-(CH2)2-CH2 0,87 (t)
CH3-CH2-(CH2)2 1,29 (m)
CH3-CH2-CH2-CH2 1,54 (m) CH3-(CH2)2-CH2 2,55 (m) CO2Et 1,47 (t) 4,48 (q)
CO2Me 3,60 (s) S-CH2-C6H4 4,02 (s) N-CH2-C6H4 4,74 (s)
Aromatiques 6,83 - 7,82
EXENPLE 48 :Acide 2-butyl 1-E(2'-carboxy (l,1'-biphényl)- 4-yl) méthyl) 4-[(phénylméthyl) thio] lH-imidazole-5-carboxy- lique
On introduit 214 mg du produit obtenu à l'exemple 47, dans 4,28 ml d'éthanol et 0,78 ml de soude (2N), amène au reflux et agite durant 3 heures.

On sèche sous pression réduite, dissout dans 5 ml d'eau, neutralise par addition de 0,78 ml d'acide chlorhydrique 2N, agite environ 15 minutes, essore et rince par de l'eau.

On recristallise dans 1 ml d'isopropanol à chaud additionné de 0,5 ml d'eau, laisse plusieurs heures au repos et essore. On obtient 170 mg du produit attendu. F = 190"C.

Microanalyse :
C H N S % calculés 69,58 5,64 5,6 6,4 % trouvés 69,5 5,7 5,7 6,4
Spectre IR dans NUJOL
C=O 1662 cm-1
Systèmes 1610 cm-1 conjugués 1574 cm~ + aromatiques 1500 cm'l
EXEMPLE 49 : 2-butyl 4-(méthylthio) 1-E(2'-cyano (l,l-biphé- nyl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On introduit 0,5 g de 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle dans 7,5 ml de diméthylformamide, 0,313 g de bicarbonate de potassium et 0,616 g de 4'-(bromométhyl) (1,1'-biphényl) 2-carbonitrile et laisse à température ambiante pendant environ 24 heures.

On verse dans 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, décante, réextrait avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave avec 2 x 100 ml d'eau, sèche, filtre et sèche sous pression réduite.

Après chromatographie (éluant : chlorure de méthylèneacétate d'éthyle (95-5)), on sèche et obtient 0,737 g de produit attendu.

Spectre IR dans chloroforme 2226 2226 cm-1
C=O 1690 cm-1 aromatiques 1600 - 1597 - 1560 - 1509 - 1500 cm'l
EXEMPLE 50 : 2-butyl 4-(methylthio) 1-[[2'-(1H-tétrazol-5-yl) (1,1'-bipnényl)-4-yl] méthyl) lH-imidazole-5-carboxylate d' éthyle
On introduit 1 g du produit obtenu à l'exemple 49 dans 20 ml de xylène et environ 1,3 à 1,7 g d'azoture de trimethylétain.

Après environ 40 à 48 heures à une température d'environ 115 C, on sèche, reprend par 50 ml d'eau, extrait avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène, sèche, filtre et sèche à nouveau.

Après chromatographie (éluant : chlorure de méthylène methanol (85-15)), on sèche sous pression réduite et obtient 858 mg de produit attendu.

Spectre IR dans chloroforme =C-NH 3410 cm-1
C=O 1688 cm-1
Système conjugué 1615 - 1600 - 1575 cm~ + aromatique 1538 - 1509 cm'l
EXEMPLE 51 : Acide 2-butyl 4-(méthylthio) 1-EE2'- < lH-tétrazol- 5-yl) (1,1'-bipényl)-4-yl] méthyl) 1H-imidazole-5-carboxy- lique
On introduit 0,9 g du produit obtenu à l'exemple 50 dans 9 ml d'éthanol et ajoute 2,85 ml de soude (2N).

On laisse environ 1 heure au reflux, sèche, reprend par 7 ml d'eau et ajoute 2,85 ml d'acide chlorhydrique 2N.

On filtre, lave à l'eau et sèche. On reprend par 23 ml d'isopropanol à chaud, ajoute à chaud 25 ml d'eau et laisse environ 48 heures à environ 0 C. On filtre, lave à l'eau et sèche.

On obtient 716 mg de produit attendu. F = 1800C.

Microanalyse
C H N S % calculés 61,58 5,39 18,73 7,14 % trouvés 61,7 5,3 18,4 7,1
Spectre IR dans NUJOL
Aromatiques
Hétéroatome

1608 - 1516 cm 1 1482 cm-l
Les produits décrits dans le tableau ci-dessous qui constituent les exemples 52 à 113 répondent à la formule

dans laquelle A, B et C ont les significations indiquées dans le tableau ci-dessous et D représente les valeurs, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 telles que 1 représente -CO2Me, 2 représente -COOH, 3 représente -C=N, 4 représente

5 représente le radical tétrazole salifié et 6 représente -CO2tBu.

Ces produits ont été obtenus selon les mêmes procédés que ceux indiqués ci-dessus. F"C désigne le point de fusion des produits.

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Parmi ces produits peuvent être cités tout particulièrement les produits décrits ci-dessous qui peuvent être obtenus comme exemples 114 à 143

Les produits décrits dans les exemples ci-dessus peuvent également, et notamment à la place du substituant carboxy que porte le radical biphényle lié par un radical méthylène à un atome d'azote du radical imidazole, comporter un radical tétrazole éventuellement salifié ou un radical -(CH2)ml- 5(0) m2 -X-R10, tel que défini ci-dessus et tout particulièrement les radicaux 502 -NH-CO-NH-CH=CH-CH2 -S02-NH-CO-NH-CH2 - CH=CH2

Les 3 produits suivants ont notamment été préparés suivant les conditions expérimentales décrites ci-dessus.

Parmi les produits de formule (I) tels que définis cidessus qui constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention, les produits préférés sont ceux dans lesquels R2 représente un radical -Alk et R3 représente un radical -S(O)Alk, ainsi que ceux dans lesquels R2

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EXENPLE 144 de composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 51 ........................... 50 mg
Excipient pour un comprimé terminé à .............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

RESULTATS PHARMACOLOGIOUES : 1 - Test sur le récepteur de l'angiotensine II
On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.

Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgC12 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, Mgcl2 10 m PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, BSA 0,2 %).

On répartit des fractions aliquotées de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125 I angiotensine II (25 000
DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10 5M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %).

La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310, à 10 5M (en triple). On incube à 25 C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0.C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon
Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton.

Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.

Résultats
Produit de l'exemple CI50 en nanomoles
28 10,2
20 17,0
26 47,0
22 49,0
48 5,7
70 3,6
74 5,8
51 1,9
83 1,3
92 0,5
84 0,8 2 - Mise en évidence de l'activité antagoniste de l'anaiotensine II sur la veine porte isolée
La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Crédo France) après dislocation cervicale, et mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante. Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM : NaCl 118,3 - KC1 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 25 - glucose 11,1 - CaC12 2,5) le milieu est maintenu à 37"C et oxygéné par un mélange oxygène 95 %, gaz carbonique 5 %.La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajouté au bain d'incubation ( 1 1o~6M)
A la fin de la période de repos l'angiotensine II (hypertensine liba) 3.10 8M est ajoutée dans le bain d'incubation et laissée au contact de la préparation pendant 1 minute. Cette opération est répétée chaque 30 minutes, le tissu étant lavé 3 ou 4 fois entre deux stimulations à l'angiotensine. Le composé à étudier est introduit dans le bain 15 minutes avant une nouvelle stimulation par l'angiotensine.On utilise des concentrations croissantes du produit à étudier et on calcule la CI50 (dose qui produit une inhibition de 50 % de la réponse à l'angiotensine) du produit à etudier, celle-ci est exprimée en nanomoles.

Résultats
Produitde l'exemple CI50 en nanomoles
20 5
22 8
14 10
6 13
48 0,9
70 0,56
74 2
51 0,14
83 0,21 3 - Test d'activité antagoniste de l'angiotensine II chez le rat démédullé
Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anesthésiés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (60 mg/kg). La pression artérielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'intermédiaire d'un capteur de pression Gould.

Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de l'animal afin de permettre l'injection des molécules à étudier.

L'animal est placé sous respiration assistée. Une section bilatérale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé.

Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-å-vis de l'angiotensine II (Hypertensine, CIBA) est abordée de la façon suivante
1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II
(0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent
d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable.

2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour
l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à
10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angio
tensine II.

Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de
l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets
presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose
inhibitrice à 50 % de l'effet étudié est ainsi déter
minée.

Chaque animal est considéré comme son propre témoin.

Résultats
Produitde l'exemple CI50 en mg/kg
16 0,29
22 0,47
14 0,78
18 0,79
70 0,33
74 0,34
51 0,054
83 0,022
92 0,08
106 0,04

Claims

tué par un ou deux radicaux alkyle renfermant au plus X-R10 représente un radical amino éventuellement substi X représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes dthalogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, halo aikyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, et ou bien R4B représente un radical '(CH2)ml'S(O)m2-X'R10 dans lequel ml représente un entier de O à 4, m2 représente un entier de 0 à 2 de préférence 2, et soit quand ml est différent de o, et -OR43 dans lesquels n représente les valeurs 0, 1 ou 2, R2B et R3B, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les radicaux mercapto, formyle, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, nitro, cyano, -PO3(R)2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle, les radicaux amino ou carbamoyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux (CH2)mîS(O)m2XRî0 tels que définis ci-dessous et les radicaux alkyle et alkinyle, ayant au plus 4 atomes de carbone, b) les radicaux R43, -S(O)nR4B, R1 représente un radical aikyle, alkényle, alkynyle, alkylthio, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, alkenyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, halo aikyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, dans laquelle REVENDICATIONS 1) Produits de formule (in) : Y23 représente soit, quelque soit la valeur de B et Y2B étant identique ou différent de Y1B, les valeurs définies pour Y1B, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in). B représente soit une simple liaison entre Y1B et Y2B, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)p- avec p représentant les valeurs 1, 2 ou 3, ou -S-S-R4B', sachant que R2B et R3B ne peuvent pas représenter simultanément le radical -S-S-R4B', m représente la valeur 0, 1 ou 2, Y représente le radical -Y13-3-Y23 dans lequel Y1B représente un radical aryle monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R23 et R3B, dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg, identiques ou différents, sont choisis parmi - l'atome d'hydrogène, - les acides aminés, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkenyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkenyle linéaires ou ramifiés renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle qu'ils constituent ou qu'ils renferment représente un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et etant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux aikyle, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifie ou estérifié et tétrazolyle, - un radical (CHZ),1-S(0),2-X-R10 tel que défini ci-dessus, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitue de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux identiques ou différents renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux aikyle, aikényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux etant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluoromethyle, nitro, carboxy libre, salifie ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R3 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle ou l'un de R8 ou Rg représente un radical carbamoyle, alcoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un radical phtalimido ou succinimido, c) le radical -S-S-R4B' dans lequel R4B' represente les valeurs definies pour R43 à l'exception des radicaux amino et alcoxy, étant entendu que l'un au moins de R2B et R3B représente le radical -OR4B ou l'un des radicaux -S (O) nR43 et libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R4B représente l'atome d'hydrogène, ou des radicaux choisis parmi les radicaux aikyle, aikényle, alkynyle et acyle, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 6 atomes de carbone, et étant éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, ou bien R4B représente un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle, les radicaux aikyle, aikényle, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi - les atomes d'halogène, - les radicaux hydroxyle, haloalkyle, alkylthio, alkénylthio, alkynylthio, mercapto, acylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, cyano, azido, nitro, - le radical -O-Si(R5)3 ou -Si(R5)3 dans lesquels R5 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkényle, arylthio, aryloxy et arylalcoxy dans lesquels, le cas échéant, les radicaux aikyle, alkényle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle est éventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tetrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, - les radicaux aikyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, formyle, acyloxy, -SO3H, et - les radicaux au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy gène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux libre, salifié ou estérifié, tetrazolyle, cyano, nitro, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy bone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de car les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, sieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi bone et aryle éventuellement substitué par un ou plu carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de car identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou et R10 représente un radical aikyle, alkényle ou aryle, -NH-CO- et -NH-CO-NH-, X représente une simple liaison ou les radicaux -NH-, 6 atomes de carbone, soit quelle que soit la valeur de ml, dans lesquels ou bien R6 et R7 ou R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi - l'atome d'hydrogène, - les radicaux alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle ou les radicaux alcoxy ren fermant au plus 6 atomes de carbone, - les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkenyle dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle linéaires ou ramifiés renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle étant tels que le radical aryle qu'ils constituent ou qu'ils renferment represente un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux aikyle, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R6 et R7 ou R8 et Rg forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 14 chaînons, ces radicaux identiques ou différents renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux aikyle, aikényle, haloalkyle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, tetrazolyle, aryle et arylalkyle, ces deux derniers radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, ou bien R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical acyle ou l'un de R8 ou R9 represente un radical carbamoyle, alcoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phtalimido ou succinimido, c) le radical -S-S-R4' dans lequel R4' représente les valeurs définies pour R4 à l'exception des radicaux amino et alcoxy, m représente la valeur 0, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alcoxy ou acyloxy, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle, les radicaux alkyle, aikényle, alcoxy, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, haloalkyle, alkylthio, mercapto, acylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, cyano, azido, nitro, -- le radical -O-Si(R5)3 ou -Si(R5)3 dans lesquels R5 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, -- les radicaux aryle, arylalkyle, arylalkenyle, arylthio, aryloxy et arylalcoxy dans lesquels, le cas échéant, les radicaux aikyle, alkenyle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle est éventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, alkenyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, -- les radicaux aikyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, -503H, et -- les radicaux X représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et tétrazolyle, et -OR4 dans lesquels n représente les valeurs 0, 1 ou 2, R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, les radicaux mercapto, formyle, acyle, carboxy libre, salifie ou estérifié, nitro, cyano, -PO3(R)2 dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle, b) les radicaux R4, -S(O)nR4, R1 représente un radical aikyle, aikényle, aikynyle, alkylthio, chacun de ces radicaux étant linéaire ou ramifié et renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, aikyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, halo aikyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, aryloxy, arylalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, cyano, nitro, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, carboxy libre, salifie ou estérifie et tétrazolyle, dans laquelle 2) Produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I)

1 ou 2,

Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel

Y1 représente un radical aryle monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs héteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux que peuvent représenter R2 et R3,

B représente soit une simple liaison entre Y1 et Y2, soit l'un des radicaux divalents suivants : -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH- ou -O-(CH2)p avec p représentant les valeurs 1, 2 ou 3,

Y2 représente soit, quelque soit la valeur de B et Y2 étant identique ou différent de Y1, les valeurs définies pour Y1, soit, si B représente une simple liaison, un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxy libre, salifié ou estérifié, étant entendu que l'un au moins de R2 et R3 représente l'un des radicaux ~S( )nR4,

R3B, les radicaux alkyle et alcoxy renferment au plus 6 atomes de carbone, et les radicaux aikyle, alcoxy et phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyloxy, carboxy libre salifié ou estérifié, phényle, pyridyle, tétrazolyle, alkyle ét alcoxy renfermant au plus éventuellement 4 atomes de carbone et eux-mêmes substitués par un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et YB représente le radical -Y1B-B-Y2B dans lequel Y1B représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbone-carbone et Y2B représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical cyano ou un radical tétrazolyle éventuellement salifié, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (in).

R2B et R3B identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux - atome d'hydrogène, - un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical aikyle, - formyle, acyloxy, sulfo, - alkyle et alcoxy éventuellement substitué, - phenylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle, alkylthio, alkylsulfonyle et alkylsulfinyle, éventuellement substitués, tel que dans tous ces radicaux que peuvent représenter R2B et

R1 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone,

dans lesquels ou bien R6a, R7a R8a et R9at identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les acides aminés, les radicaux alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R6a et R7a et d'autre part R8a et Rga forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical, ces radicaux identiques ou différents étant choisis parmi les radicaux imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, phényle et oxazolyle, v représente le radical ~Y1C-Ba Y2C dans lequel - Ylc represente un radical phényle, - 3a represente une simple liaison ou le radical -CO-NH-, - Y2C est tel que soit, si 3a represente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2C représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux carboxy libre, salifiés ou estérifiés, le radical cyano, le radical tétrazolyle et le radical -(CH2)p-SO2-XC- R14ç dans lequel p représente les valeurs 0 et 1, Xc représente les radicaux -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- ou une simple liaison et Rî4c représente un radical méthyle, éthyle, propyle, vinyle, allyle, pyridyle, phényle, benzyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, pyrimidyle, tétrazolyle, thiazolyle, diazolyle, pipéridinyle ou tétrahydrofurannyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone trifluorométhyle et nitro, soit, si 3a représente une simple liaison, Y2C représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (Ic) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule 4) Produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle

et

R2C et R3c, identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène ; le radical mercapto ; les radicaux formyle ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; les atomes d'halogène ; le radical hydroxyle ; les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone ; cyano ; nitro ; benzoyle ; acyle b) les radicaux R4cr -S(O)nR4C tel que n représente la valeur 0, 1 ou 2, et -OR4C, dans lesquels R4C représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle ou imidazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, mercapto, acylthio, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, cyano, azido, nitro, formyle, sulfo, -- les radicaux phényle, phénylthio, cycloalkyle, alkyle, alkylthio et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phényle et carboxy libre salifié ou estérifié, -- les radicaux carboxy libre, salifie ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, -- isoxazolyle, pyrrolidinyle, pyrrolidinylcarbonyle, pyridyle, pyrimidyle, thiazolyle, diazolyle, piperidinyle, tétrazolyle, tétrahydrofurannyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical méthyle, éthyle ou nitro, -- les radicaux

dans laquelle Rla représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifie renfermant au plus 4 atomes de carbone,

3) Produits de formule (Ig) tell que définie à la revendication 1 et répondant à la formule

R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux - carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, formyle, acyloxy, - alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical hydroxyle, - phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle, - alkylthio, alkylsulfonyle et alkylsulfinyle, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 4 atomes de carbone, et Y représente le radical -Y1-B-Y2 dans lequel Y1 représente un radical phényle, B représente une liaison simple carbonecarbone et Y2 représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

R1 représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone,

R2a ou R3a représente le radical -S(O)nR4a, a represente le radical ~Y1a-Ba Y2a dans lequel - îa représente un radical phényle, - 3a représente une simple liaison ou le radical -CO-NH-, - Y2a est tel que soit, si 3a représente une simple liaison ou un radical -CO-NH-, Y2a représente un radical phényle substitue en ortho par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, soit, si 3a représente une simple liaison, Y2a représente un radical cyano ou carboxy libre, salifié ou estérifié ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, enantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule 6) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 2 dans laquelle

dans lesquels ou bien R6a, R7ar R8a et Rga, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R6a et R7a et d'autre part R8a et Rga forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical, ces radicaux identiques ou différents étant choisis parmi les radicaux imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins de

et

R2a et R3at identiques ou différents, sont choisis parmi a) l'atome d'hydrogène, le radical mercapto, les radicaux formyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, b) les radicaux R4a et -S(O)nR4a tel que n représente la valeur 0, 1 ou 2, dans lesquels R4a represente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle ou imidazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitues par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi -- les atomes d'halogène, -- les radicaux hydroxyle, mercapto, acylthio, trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, cyano, azido, nitro, -- le radical phényle, -- les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, tétrazolyle, acyle, acyloxy, et -- les radicaux

Ra represente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifie renfermant au plus 4 atomes de carbone,

dans laquelle

5) Produits de formule (Ig) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (ira)

R2 ou R3 represente un radical alcoxy, alkylthio ou arylthio ces deux derniers étant éventuellement oxydés sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et ces trois radicaux étant éventuellement substitués et l'autre représente un radical carboxy libre salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule 8) Les produits de formule (I) répondant aux formules suivan tes - l'acide 2-butyl 1-[t2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-ylJ méthyle 4-(phénylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-tt2'-carlvoxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 4'-tt2-butyl 4-(éthylthio) 5-(hydroxyméthyl) 1Himidazol-l-yl] méthyl] (1,1 '-biphényl) -2-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-tt2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4- (éthylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-t[2'-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4- (éthylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-tt2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] méthyl] 4-(ethylthio) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (l,l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4- (phênylsulfonyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-carboxy (1,1'-biphényl)-4-yl] methyl] 4-(phénylsulfinyl) lH-imidazole-5-carboxylique - l'acide 2-butyl 1-[[2'-tetrazolyl (1, l'-biphényl) -4-yl] méthyl] 4- (méthylthio) lH-imidazole-5-carboxylique.

7) Produits de formule (Ig) répondant à la formule (Ia) telles que définies aux revendications 1 et 5, dans laquelle l'un de

dans laquelle R1', R2B', R3B' et YB' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, b) une réaction de salification par un acide mineral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, c) une réaction d'estérification de fonction acide, d) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, h) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, i) une réaction de transformation de fonction sulfoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou acide, k) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazole, 1) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, m) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, n) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, lesdits produits de formule (Ig) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Z-(CH2)m-YB' (III) dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un sulfonate et Ygl a la signification indiquée à la revendication 1 pour Y3 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV)::

dans laquelle R1', R23, et R3B' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1, R2B et R3B et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (III)

9) Procedé de préparation de produits de formule (IB) telle que définie à la revendication 1 caractérise en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II):

10) A titre de medicaments, les produits tels que definis par la formule (Ig) de la revendication 1, lesdits produits de formule (Ig) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diasteréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule 11) A titre de médicaments, les produits de formule (I), (Ic) et (1a) tels que définis aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I), (Ic) et 12) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 10 et 11.

dans laquelle R1,, R231 et R3B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à une reaction de cyclisation pour obtenir un produit de formule (II) telle que définie à la revendication 9.

dans laquelle R1' et R2B' ont les significations indiquées précédemment, que l'on fait réagir avec un composé de formule (IIe): : R3B'-SH (ive) dans laquelle R33' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R33 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IIf)

dans laquelle R1' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et W représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IId):

dans laquelle R2B' a la signification indiquée précédemment, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (IIC)::

dans laquelle R2B' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2B dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protegees par des groupements protecteurs, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir l'amine correspondante de formule (IIb)

13) Procédé de préparation des produits de départ de formule (II) telle que définie à la revendication 9, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIa)