HU217444B - Eljárás új, kéntartalmú imidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (IB) általánős képletű vegyületek, valamintsavaddíciós és bázisőkkal alkőtőtt sói, valamint a fenti vegyületekethatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az(IB) általánős képletben R1 jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt; R2Bés R3B azőnős vagy különböző, jelentésük hidrőgénatőm,karbőxilcsőpőrt, adőtt esetben egy 2–4 szénatőmős alkanőil-őxi-csőpőrttal helyettesített 1–6 szénatőmős alkőxi-karbőnil-csőpőrt; (1–4szénatőmős alkőxi)-(1– 4 szénatőmős alkőxi)-(1–4 szénatőmős alkilén)-csőpőrt; hidrőxi-(1–6 szénatőmős alkil)- csőpőrt, 1–6 szénatőmősalkil-tiő-csőpőrt, 1–6 szénatőmős alkil-szűlfinil-csőpőrt vagy 1– 6szénatőmős alkilszűlfőnil-csőpőrt, amelyek alkilcsőpőrtja adőttesetben 1–5 halő- génatőmmal vagy az alábbi szűbsztitűensek egyikévellehet helyettesítve: hidrőxilcsőpőrt, 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrt,2–4 szénatőmős alkanőil-őxi-csőpőrt vagy fenilcsőpőrt, amelyfenilcsőpőrt adőtt esetben egy 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrtőt,halőgénatőmőt vagy triflűőr-metil-csőpőrtőt hőrdőzhat; R2B és R3Blehet tővábbá fenil-tiő-, fenilszűlfinil- vagy fenilszűlfőnil-csőpőrt,amelyek fenilcsőpőrtja adőtt esetben halőgénatőmőt vagy 1–4 szénatőmősalkőxicsőpőrtőt hőrdőzhat; azzal a megkötéssel, hőgy az R2B és R3Bhelyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt, adőttesetben helyettesített tiő-, szűlfinil- vagy szűlfőnilcsőpőrtőkvalamelyike; m értéke 1 vagy 2; YB jelentése egy karbőxil-, 1–6szénatőmős alkőxi-karbőnil-, 1H-tetrazől-5-il- vagy cianőcsőpőrttalhelyettesített fenil- vagy bifenililcsőpőrt, űtóbbi esetben ahelyettesítő a másődik fenilcsőpőrtőn helyezkedik el. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új, kéntartalmú imidazolszármazékok, savaddíciós és bázissal alkotott sóik és ezeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított új, kéntartalmú imidazolszármazékok az (IB) általános képlettel jellemezhetők, a képletben

R, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, karboxilcsoport, adott esetben egy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilén)-csoport; hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport, amelyek alkilcsoportja adott esetben 1-5 halogénatommal vagy az alábbi szubsztituensek egyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat; R_2B és R_3B lehet továbbá fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport, amelyek fenilcsoportja adott esetben halogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat; azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt adott esetben helyettesített tio-, szulfmil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike;

m értéke 1 vagy 2;

Y_B jelentése egy karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, lH-tetrazol-5-il- vagy cianocsoporttal helyettesített fenil- vagy bifenililcsoport, utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilcsoporton helyezkedik el.

A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek savaddíciós vagy bázissal alkotott sóinak előállítása is.

Az (IB) általános képletben, valamint a következőkben előforduló megjelöléseknél:

- lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoporton előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportokat értünk, de a jelentés magában foglalja például a pentil- és hexilcsoportokat is, különösen az izopentil- és izohexilcsoportot,

- a halogénatom megjelölésen előnyösen klóratomot értünk, de jelenthet fluor-, bróm- vagy jódatomot is,

- a lineáris vagy elágazó láncú alkoxicsoportok előnyös jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport, de jelenthet ez a megjelölés például lineáris, szekunder vagy tercier butoxicsoportot is,

- az alkil-tio-csoport megjelölésen olyan csoportokat értünk, amelyeknek alkilegysége az előzőekben megadott, például metil-tio- vagy etil-tio-csoportok.

Az (IB) általános képletű vegyület egy karboxilcsoportja vagy karboxilcsoportjai különféle, szakember számára ismert csoportokkal sóvá alakíthatók, ezek közé tartoznak például:

- a vegyületek sóvá alakítására ásványi bázisok, például ekvivalens mennyiségű nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium vagy ammónium, vagy szerves bázisok, például metil-amin, propil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-etanol-amin, trisz(hidroxi-metil)-amin, amino-metán, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklohexil-amin, morfolin, benzil-amin, prokain, lizin, arginin, hisztidin és N-metil-glukamin.

Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal addíciós sókat alkothatnak, ilyen sók lehetnek például az alábbi savakkal alkotott sók: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkil-monoszulfonsav, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, alkildiszulfonsav, például metándiszulfonsav, α-, β-etándiszulfonsav, aril-monoszulfonsav, például benzolszulfonsav vagy aril-diszulfonsav.

Ha R_2B és R_3B helyettesítők mindegyike a kéntartalmú -S(O)_nR₄ általános képletnek megfelelő csoport, ahol n=0, 1 vagy 2 és R₄ jelentése alkilcsoport vagy fenilcsoport, és R_2B és R_3B jelentése azonos vagy különböző, az ilyen (IB) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek azok, amelyeknek kéntartalmú csoportjai azonos oxidációs fokúak.

A találmány szerint előállított (IB) általános képletű vegyületek körén belül különösen előnyösek azok, amelyekben R_2B jelentése kéntartalmú csoport.

Az (IB) általános képletű vegyületek körén belül különösen előnyös az a termék, amelynek képletében R_2B jelentése adott esetben a fenti módon helyettesített alkil-tio-csoport, és R_3B jelentése szabad vagy só formájú karboxilcsoport.

Az (IB) általános képletű vegyületek R_2B és R_3B helyettesítőinek fenti jelentésével kapcsolódnak Y_B helyettesítő előzőekben megadott jelentései, előnyösen az orto-helyzetben az előzőekben megadott módon helyettesített bifenililcsoport.

A találmány tárgyát képezi az (I_B) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I_c) általános képletű vegyületek előállítása is, amelyekben

R_la jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, a többi helyettesítő az (IB) általános képletre megadott.

Valamint a találmány tárgyát képezi az (IC) általános képletű vegyületek ásványi és szerves savakkal, valamint ásványi és szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóinak előállítása.

A találmány tárgyát képezi az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó azon előnyös vegyületek és fenti sóik előállítása, amelyekben R, jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük a következő:

- hidrogénatom,

- karboxilcsoport,

- fenil-tio-, fenilszulfonil-, fenilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, alkilszulfonil- és alkilszulfmil-csoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben az előzőekben megadott módon helyettesítettek lehetnek, az alkilcsoportok pedig adott esetben az alábbi helyettesítőket hordozhat2

HU 217 444 Β ják: 1-5 halogénatom, hidroxilcsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy adott esetben egy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt adott esetben helyettesített tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike;

és Y_B jelentése az előzőekben megadott.

A találmány még szűkebb körét képezi azoknak az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I_a) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós vagy bázissal alkotott sóiknak az előállítása, amelyekben

R_)a jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,

R_2a és R_3a azonos vagy különböző, jelentésük az előzőekben az R_2B és R_3B helyettesítőkre megadott, azzal az eltéréssel, hogy az alkil- és alkoxicsoportok 1 -4 szénatomosak és az R_2a és R_3a helyettesítők közül legalább az egyik egy, az ezen helyettesítők körében megnevezett, tio-, szulfinil- vagy szulfonilegységet tartalmazó csoport, és

Y_B jelentése az előzőekben megadott.

A találmány tárgyát különösen azoknak az (IB) általános képletű vegyületeknek és savaddíciós és bázissal alkotott sóiknak az előállítása képezi, amelyekben

R, jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R_2B és R_3B azonos vagy különbözőjelentésük:

- karboxilcsoport,

- legfeljebb 4 szénatomos, hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport,

- fenil-tio-, fenilszulfonil- vagy fenilszulfinil-csoport,

- alkil-tio-, alkilszulfonil- vagy alkilszulfinil-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, és Y_B jelentése karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy bifenililcsoport.

A találmány további előnyös körét jelenti azoknak az (IB) általános képletű vegyületeknek az előállítása, amelyekben R_2B vagy R_3B egyike 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy fenil-tio-csoport, amely csoportok adott esetben szulfoxiddá vagy szulfonná oxidált formában lehetnek, ezek a csoportok adott esetben az előzőekben megadott módon helyettesítettek lehetnek, R_2B vagy R_3B másika karboxilcsoport, és a fenti vegyületek ásványi és szerves savakkal, továbbá ásványi és szerves bázisokkal alkotott sói.

A találmány szerint előállított (IB) általános képletű vegyületek körén belül különösen előnyösek az alábbi vegyületek:

2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(fenil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il] -metil} -4(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

4’- {[2-butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-1 H-imidazol1 -il]-metil}-(l ,1 ’-bifenil)-2-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(etilszulfonil)-lH-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(etilszulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2’-karboxi-( 1,1 ’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1 ’ -b ifenil)-4-il] - meti 1} -4(fenilszulfonil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1’ -b i feni l)-4-i 1 ]-meti 1} -4(fenilszulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2’-1 H-tetrazol-5-il-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4-(meti 1-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav.

A találmány szerint az előzőekben leírt (IB) általános képletű vegyületek és savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R|, R_2B és R_3B jelentése az előzőekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z jelentése halogénatom vagy szulfonát és Y_B jelentése és m értéke az előzőekben megadott, majd az így nyert (IB) általános képletű vegyületet, ahol R_b R_2B, R_3B és Y_B jelentése és m értéke az előzőekben megadott, kívánt esetben az alábbi reakciók közül egynek vagy többnek tesszük ki bármely sorrendben:

i) az R_2B vagy R_3B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó, és/vagy az Y_B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő észterezett vegyületeket hidrolizáljuk;

ii) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében alkilcsoportján hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-tio-, alkilszulfinilés/vagy alkilszulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkanoil-oxi-származékot hidrolizáljuk;

iii) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot, valamint fenilszulfinil- vagy -szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkil-tio- vagy fenil-tio-származékokat oxidáljuk;

iv) az Y_B jelentésében lH-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő, cianocsoportot tartalmazó vegyületeket átalakítjuk;

v) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében halogén-alkiltio-, -szulfinil- és/vagy -szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxilszármazékot halogénezzük;

vi) a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.

A (III) általános képletű vegyületben, amennyiben Z jelentése halogénatom, az előnyösen brómatom, de lehet klór- vagy jódatom is; a (III) általános képletű vegyületben Z lehet még -O-SO₂-A, ahol A jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport, amely adott esetben egy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal helyettesített; így A jelentése lehet például metilcsoport vagy tolilcsoport, így a szulfonát egy tozilcsoport.

A (III) és (II) általános képletű vegyületek reagáltatását oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban hajthatjuk végre visszafolyató hűtő alatt végzett forralással vagy szobahőmérsékleten, előnyösen keverés mellett; a reagáltatást előnyösen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidrid vagy nátriumvagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-metilát

HU 217 444 Β vagy -etilát vagy -terc-butilát jelenlétében hajtjuk végre.

Az alábbiakban azt ismertetjük, milyen körülmények között hajthatók végre az (IB) általános képletű termékek kívánt esetben történő átalakítására szolgáló reakciók.

a) Kívánt esetben a kapott termékek sóképzési reakcióba vihetők, például ásványi vagy szerves savval szakember számára ismert módon reagáltathatók.

b) Az előzőekben leírt termékek kívánt esetben a kívánt karboxil funkciós csoportjukon sóképzési reakciónak tehetők ki, amelynek során ásványi vagy szerves bázissal reagáltatjuk ezeket, a sóképzési reakciókat szakember számára ismert módon hajtjuk végre.

c) A fenti termékek észter funkciós csoportjainak sav funkciós csoportokká kívánt esetben történő átalakítását szakember számára ismert körülmények között végezzük, nevezetesen lúgos vagy savas hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-karbonát alkoholos közegben, például metanolban való alkalmazásával, vagy alkalmazhatunk hidrogén-kloridot vagy kénsavat is.

d) A fenti termékeken adott esetben előforduló alkiltio- vagy fenil-tio-csoportokat kívánt esetben a megfelelő szulfoxid vagy szulfon funkciós csoportokká alakíthatjuk szakember számára ismert módon, például persavak, így például perecetsav, vagy metaklór-perbenzoesav alkalmazásával, alkalmazhatunk továbbá ózont, oxont, nátrium-peijodádot oldószerben, például metilénkloridban vagy dioxánt szobahőmérsékleten.

A szulfoxid funkciós csoport nyerése elősegíthető azáltal, ha az alkil-tio- vagy aril-tio-csoportot tartalmazó vegyületet és a reagenst, például a persavat ekvimoláris arányban alkalmazzuk.

A szulfon funkciós csoport képződése elősegíthető az aril-tio- vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó termék feleslegben alkalmazott reagenssel, például feleslegben alkalmazott persavval való elegyének alkalmazása révén.

e) A fenti termékeken adott esetben előforduló nitril funkciós csoportokat kívánt esetben szakember számára ismert módon tetrazollá alakíthatjuk, például fémazidnak, így például trialkil-ón-azidnak a nitril funkciós csoporthoz való cikloaddíciójával, amint az a Kozima

S. és munkatársai, J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) szakirodalmi helyen szerepel.

A fenti (I_B) általános képletű vegyületek, valamint ezek savaddíciós és bázisokkal alkotott sói hasznos farmakológiái jellemzőkkel bírnak.

Ezek a vegyületek az angiotenzin II receptorok iránt antagonista tulajdonságokkal bírnak, így jelentősen gátolják az angiotenzin II hatását, különösen érösszehúzó hatását, és szövettápláló funkcióját az izomsejtek szintjén.

Ezek a tulajdonságok igazolják a találmány szerint előállított vegyületek terápiás hatását, és ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként az (IB) általános képletű vegyületet, valamint ásványi és szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóit tartalmazzák.

Különösen a találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyaga valamely (IC) vagy (I_a) általános képletű vegyület, és az olyan (IB) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben

R[ jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük:

- karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport,

- hidroxilcsoporttal helyettesített legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

- fenil-tio-, fenilszulfonil- vagy fenilszulfmil-csoport,

- alkil-tio-, alkilszulfonil- vagy alkilszulfinil-csoport, amelyekben az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt adott esetben helyettesített tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike;

és Y_B jelentése karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy bifenililcsoport, amelynél utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilgyűrűn helyezkedik el, továbbá m értéke 1 vagy 2;

valamint az (IB) általános képletű vegyületek ásványi és szerves savakkal vagy ásványi és szerves bázisokkal alkotott addíciós sói.

Különösen sajátos tárgyát képezi a találmánynak az (I_B) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I_a) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, amelyekben R_2a vagy R_3a egyikének jelentése 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy feniltio-csoport, amelyek adott esetben szulfoxiddá vagy szulfonná oxidált formájúak, és adott esetben az előzőek szerint helyettesítettek, a fenti helyettesítők közül a másik jelentése karboxilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, valamint az (I_a) általános képletű vegyületek lehetnek gyógyászati szempontból megfelelő ásványi és szerves savakkal, vagy ásványi és szerves bázisokkal alkotott sóik formájában.

A találmány előnyös körét képezi azon gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként az alábbi (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák: 2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(fenil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

4’- {[2-butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-1 H-imidazol1 -il]-metil} -(1,1 ’-bifenil)-2-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etilszulfonil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2’-karboxi-( 1,1’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etilszulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(fenilszulfonil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(fenilszulfmil)-lH-imidazol-5-karbonsav;

HU 217 444 Β

2-butil-1 - {[2 1 H-tetrazol-5-il-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-(metil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav, valamint ezen vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények alkalmazhatók artériás alacsony vérnyomás, szívelégtelenség, veseelégtelenség kezelésére, valamint angiopláziát követően szűkület ismételt megjelenésének megelőzésére.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények alkalmazhatók bizonyos gasztrointesztinális és nőgyógyászati rendellenességek kezelésére is, különösen a méhre relaxáló hatást fejtenek ki.

A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek közül legalább egy hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ezek a gyógyászati készítmények adagolhatok szájüregen vagy végbélen át, parenterálisan vagy lokálisan, a bőrre vagy a nyálkahártyára alkalmazott helyi kezelési móddal.

A találmány szerint előállított készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, minden, jelenleg a humán gyógyászatban alkalmazott gyógyászati készítmény formájában készülhetnek, előállíthatók például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszol készítmények, mindezek a készítmények szokásos módon állíthatók elő.

A hatóanyagot ezekben a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt alkalmazzuk, használhatunk például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsíranyagokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergálóvagy emulgeálószereket, továbbá tartósítószereket.

A hatóanyag szokásos mennyisége, amely az alkalmazott terméktől, a kezelendő betegtől és az elérendő hatástól függően változó, általában 1-100 mg/nap felnőtt számára orális adagolás esetén.

A kiindulási anyagul alkalmazott (II) általános képletű vegyületek némelyike ismert, és előállítható a 168 950 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására különösen alkalmas továbbá egy új eljárás, amely szerint egy (II_a) általános képletű vegyületet, ahol R_2B jelentése az előzőekben megadott, redukálószerrel reagáltatunk a megfelelő (II_b) általános képletű amin előállítására, a képletben R_2B jelentése az előzőekben megadott, majd a kapott (II_b) általános képletű vegyületet (II_C) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - az utóbbi képletben R] jelentése az előzőekben megadott, és W jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom -, majd a reagáltatás termékeként nyert (II_d) általános képletű vegyületet - ahol R, és R_2B jelentése az előzőekben megadott - egy (II_e) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R_3B jelentése az előzőekben megadott -, majd a kapott (II_f) általános képletű vegyületet, ahol R,, R_2B és R_3B jelentése az előzőekben megadott, gyűrűzárási reakciónak tesszük ki, így a (II) általános képletű vegyületet nyerjük, amely vegyületet kívánt esetben az (IB) általános képletű vegyület átalakítására leírt reakciók közül egynek vagy többnek tesszük ki bármely kívánt sorrendben.

Előnyösen az alábbiakban leírt módon járunk el:

- a (II_a) általános képletű oximot szakember számára ismert módon, ismert eljárásokkal (II_b) általános képletű vegyületté redukáljuk, például szokásos körülmények között, így higany-kloridnak alumíniumra gyakorolt hatásával készült alumíniumamalgám alkalmazásával, a reagáltatást oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban végezzük, előnyösen mintegy 50 °C hőmérsékleten;

- a kapott (II_b) általános képletű aminhoz szakember számára ismert módon, például bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében hozzáadjuk a (II_C) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése előnyösen klóratom, de lehet brómatom is, és a reagáltatást mintegy 0 °C hőmérsékleten végezzük,

- az így kapott (II_d) általános képletű amidhoz hozzáadjuk a (II_e) általános képletű kénszármazékot, hogy a (II_f) általános képletű vegyületet nyerjük, például a (II_d) általános képletű amidot egy oldószerben, például alkoholban, így etanolban vagy metanolban oldjuk, majd fokozatosan, előnyösen keverés közben és szobahőmérsékleten adagolunk hozzá egy bázist, például trietil-amint, és a (II_e) általános képletű vegyületet, majd

- az így kapott (II_f) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté ciklizáljuk oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban, a reagáltatást például előzőén diklór-metánban mintegy -78 °C hőmérsékleten, egy bázis, például piridin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében oldott foszfor-pentaklorid (PC1₅) jelenlétében, keverés mellett, szobahőmérsékleten végezzük.

A kapott (II) általános képletű vegyületet az előzőekben megnevezett reakciók közül egynek vagy többnek tehetjük ki, ezek a reakciók azonos körülmények mellett hajthatók végre, mint amelyeket az (IB) általános képletű vegyületek esetén az előzőekben ismertettünk.

A (II_a) általános képletű vegyület lehet például etilizonitrozo-ciano-acetát, amelyet például kereskedelmi forgalomban be lehet szerezni a LANCASTER 8930 számú termékeként.

A (III) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy szakember számára ismert módon előállíthatók.

Bizonyos (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállíthatók például a (IIIJ képletű metil-jód-benzoátból - amely kereskedelmi forgalomban például a JANSSEN cég termékeként kapható - a (III_b) képletű jód-toluollal való reagáltatással - utóbbi a FLUKA cég termékeként kereskedelmi forgalomban kapható - a reagáltatást például rézpor jelenlétében mintegy 100-300 °C hőmérsékleten végezzük, és az így nyert (III_C) általános képletű, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületről kí5

HU 217 444 Β vánt esetben az alkil észterező csoportot ismert módon, például savas vagy lúgos hidrolízissel eltávolíthatjuk, és a metilcsoporton szakember számára ismert módon, például n-bróm-szukcinimiddel szén-tetrakloridban brómozási reakciót hajthatunk végre.

A (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat a szakirodalomban ismertetnek, többek között a 4 880 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és a Howard és Colquhoun: Chemistry and Industry 612-617. oldal szakirodalmi helyen találhatók erre vonatkozó példák.

A következőkben a találmányt nem korlátozó példákban mutatjuk be.

I. előállítási példa

Etil-2-butil-4-(etil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása A lépés:

etil-amino-ciano-acetát előállítása ml 5%-os vizes higany(II)-klorid-oldatba 4 g alumíniumot mérünk, és az elegyet 2 percig keveijük, majd dekantáljuk, 2x30 ml vízzel, majd tetrahidrofuránnal mossuk. Az oldathoz 150 ml tetrahidrofuránt, majd 3 perc alatt 60 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g ciano-(hidroxi-imino)-etil-acetátot adunk. Az elegy hőmérsékletét 60 °C alatt, de 47 °C fölött tartjuk. 15 perc keverés után a reakcióelegyet szűrjük, az oldhatatlan részeket tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 7 g kívánt terméket nyerünk, amelyet a következő lépésben használunk fel.

B lépés:

etil-ciano-[(1-oxo-pentil)-amino]-acetát előállítása

6,71 g, az A lépés szerint előállított tennék 100 ml metilén-kloridban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben hozzáadunk 4,24 ml piridint, majd 30 perc alatt 6,31 ml pentanoil-kloridot, miközben az elegy hőmérsékletét 6 °C alatt tartjuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. A piridinfelesleget toluol alkalmazásával távolítjuk el, majd a visszamaradó anyagot 200 ml metilén-kloridban vesszük fel, vízzel kétszer mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel összedolgozva 8,4 g kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 88 °C.

C lépés:

etil-3-amino-3-(etil-tio)-2-[(I-oxo-pentil)-amino] propenoát előállítása

II, 6 g, a B lépés szerint előállított termék 250 ml etanolban készült oldatához hozzáadunk 0,76 ml trietil-amint és 8 ml etántiolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 4-5 napon át keverjük, miközben naponta 8 ml etántiolt adunk hozzá a kiindulási anyag elfogyásáig. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel dolgozzuk össze, így 10,8 g kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 110 °C.

Második hozamként 1,2 g kívánt terméket nyerünk az anyalúg feldolgozásával.

D lépés:

etil-2-butil-4-(etil-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát előállítása

3,035 g foszfor-pentakloridot 50 ml metilén-kloridban oldunk, -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 1,96 g dimetil-amino-piridint, azután 20 ml metilén-kloridban oldott 2 g, a C lépés szerint előállított terméket. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 1 órán át keveijük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 2,6 g anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és aceton 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,24 g kívánt terméket nyerünk. Elemzési eredmények a C₁₂H₂₀N₂O₂S (M=256,355) képlet alapján:

számított: C%=56,30 H%=7,86, N%= 10,94,

S%= 12,52;

talált: C%=56,20, H%=7,90, N%= 10,70,

S%= 12,40.

NMR-spektrum: 250 MHz ppm CDC1₃

ch3-ch2- -co2-ch2-ch3 -S-CH2-CHj -c-ch2-ch2-ch2-ch3 II	0,93 (t) 137 (t) 139 (t)
II 0	mintegy 1,37 (m)1,71 (m)
-c-ch2-ch2	2,73 (m)
II 0
-s-ch2-ch3	3,19 (q)
-co2-ch2-ch3	435 (q)
mobil proton	10,0.

2. előállítási példa

Etil-2-butil-4-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása A lépés:

etil-3-amino-2-[(l-oxo-pentil)-amino]-3-(feniltio)-propenoát előállítása

Az eljárást az 1. előállítási példa C lépéséhez hasonló módon végezzük 3 g, az 1. előállítási példa B lépése szerint előállított termékből kiindulva 2,9 ml tiofenol alkalmazásával, majd 16 óra elteltével újabb 1,45 ml tiofenol adagolásával, a keverést 48 órán át folytatva. 3,92 g kívánt terméket nyerünk, amelyet diizopropil-éterrel összedolgozva különítünk el. A termék olvadáspontja 115 °C.

Elemzési eredmények a C[₆H₂₂N₂O₃S (M=322,34) képlet alapján:

számított: C%=59,60, H%=6,88, N%=8,69,

S%=9,94, talált: C%=59,50, H%=7,00, N%=8,60,

S%=9,80.

B lépés:

etil-2-butil-4-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása

Az eljárást az 1. előállítási példa D lépésében leírt módon végezzük 322 mg, a fenti A lépés szerint előállított termék alkalmazásával. Szilícium-dioxidon végzett

HU 217 444 Β kromatografálást követően - ahol eluensként metilénklorid és aceton 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk 210 mg, kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 74 °C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₀N₂O₂S (M=304,41) képlet alapján:

számított: C%=63,13, H%=6,62, N%=9,20,

S%= 10,53, talált: C%=62,70, H%=6,60, N%=9,10,

S%=10,30.

3. előállítási példa

4-(Etil-tio)-2-metil-lH-imidazol-5-metanol előállítása g etil-4-(etil-tio)-2-metil-lH-imidazol-5-karboxilátot - amelyet az 1. előállítási példa szerint készítettünk a B lépésben acetil-kloridot alkalmazva pentanoilklorid helyett - 100 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz -70 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 11,64 ml 1,2 mol/l-es, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. 15 perces keverés után az elegyet szűrjük, az oldhatatlan részt 20 ml metilén-kloriddal, majd 5x20 ml 9:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 760 mg anyagot 7,6 ml metilén-kloriddal összedolgozzuk, így 614 mg kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 153 °C. IR-spektrum:

>C=O hiánya abszorpció OH/NH komplex régión: heteroaromás 1582 cm^-1-1524 cm^-1

4. előállítási példa

2-Butil-4-(etil-tio)-lH-imidazol-5-metanol előállítása

Az eljárást a 3. előállítási példában leírt módon végezzük 500 mg, az 1. előállítási példa szerint előállított termék kiindulási anyagként való alkalmazásával, így 320 mg cím szerinti terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 128-130 °C.

NMR-spektrum: DMSO

CH₃-(CH₂)₃- 0,91 (t)

CH₃-(CH₂)₂-CH₂- 1,37 (m) - 1,68 (m)

-S-CH₇-CH₃ 1,18 (t)

-S-CH₇-CH₃ 3,09 (m) =C-CH₂-OH 4,64 (s)

I

OH 4,56

1. példa

Metil-4 ’-{[5-(etil-tio)-4-(hidroxi-metil)-2-metillH-imidazol-l-il]-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-karboxilát előállítása mg nátrium-metilát 5 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához hozzáadunk 3 ml dimetil-formamidban oldott 300 mg, a 3. előállítási példa szerint előállított vegyületet. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadjuk 1,19 g metil-4’- 60 (bróm-metil)-(l,l’-bifenil)-2-karboxilát 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet 100 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,5 g anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid, etil-acetát és metanol 5:4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 390 mg cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 150 °C, valamint 165 mg, a 3. példa szerinti terméket kapunk még.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₀N₂O₂S (M=304,41) képlet alapján:

számított: C%=63,13, H%=6,62, N%=9,20,

S%= 10,53, talált: C%=62,70, H%=6,60, N%=9,10,

S%= 10,30.

NMR-spektrum: CDC13 250 MHz
	-S-CH7-CH3	1,14 (t)
20	-S-CHj-CHj	2,42 (q)
	-ch2-oh	4,74 (s)
	(n) képletű csoport	2,37 (s)
	>N-CH2-C6H4	5,28 (s)
	-co2-ch3	3,63 (s)
25	aromások	7,03-7,84

2. példa

4’-{[5-(Etil-tio)-4-(hidroxi-metil)-2-metil-lHimidazol-l-il]-metil}-(l, 1 ’-bifenil)-2-karbonsav előállítása

300 mg, az 1. példa szerint előállított terméket 15 ml etanolban és 0,75 ml 2 n nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot 7 órán át visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben keverjük. Az elegyet lehűt35 jük, majd 0,75 ml 2 n hidrogén-klorid hozzáadásával semlegesítjük, ezután vákuumban szárazra pároljuk. Az anyagot 2 ml vízben keverjük, majd elválasztjuk, 255 mg terméket nyerünk. A termékből 100 mg-ot 5 ml vizet tartalmazó 10 ml izopropanolból átkristályosí40 tünk. 80 mg kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 205 °C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₂O₃S képlet alapján: számított: C%=65,94, H%=5,79, N%=7,32,

S%=8,38, talált: C%=66,10, H%=5,80, N%=7,20,

S%=8,20.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz
(n) képletű csoport	2,28 (s)
-ch7-oh	4,40 (s)
-ch2-oh	4,77 (s)
>n-ch2-c6h4	5,30 (s)
-s-ch7-ch3	1,05 (t)
-S-CH7-CH7	2,41 (q)
-co2h	12,70
aromások	7,04-7,72

3. példa

Metil-4 ’- {[4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-2-metillH-imidazol-l-il]-metil}-(l, 1 ’-bifenil)-2-karboxilát előállítása

HU 217 444 Β

A kívánt terméket az 1. példában leírt módon vég-

zett kromatografálással nyerjük. 165 mg cím szerinti
terméket kapunk.
NMR-spektrum: CDC13	250 MHz
(n) képletű csoport	2,35 (s)
-s-ch?-ch3	1,22 (t)
-s-ch2-ch3	2,81 (q)
-CH2-C6H4	5,26 (s)
-CH-,-ΟΗ	4,64 (s)
-co2ch3	3,64 (s)
aromások	7,02-7,84

4. példa ’-{[4-(Etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-2-metil-lHimidazol-l-il]-metil}-(l,l-bifenil)-2-karbonsav előállítása

A 2. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 170 mg, a 3. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 70 mg cím szerinti terméket nyerünk, amelyet etil-acetáttal összedolgozva különítünk el. A termék olvadáspontja 250 °C.

Elemzési eredmények a C₂₁H₂₂N₂O₃S (M=382,49) képlet alapján:

számított: C%=65,94, H%=5,79, N%=7,32,

S%=8,38, talált: C%=62,40, H%=5,40, N%=6,70,

S%=7,80.

NMR-spektrum: DMSO 300 MHz

(n) képletű csoport	2,19 (s)
-S-CH?-CH,	2,70 (q)
-s-ch,-ch3	1,14 (t)
-ch2-öh	4,44 (s)
-co2-ch3	5,15 (m)
-ch2-c6h4	5,28 (s)
aromások	7,09-7,70

5. példa		CH3-CH2-CH2-CH2-	0,91	(t)
Etil-2-butil-4-(etil-tio)-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-		-s-ch2-ch3, -co2-ch3
(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol-5-		CH3-CH2-CH2-CH2-	) 1,3-	1,43
karboxilát előállítása	40	-ch2-ch2-c=	1,7 (	m)
257 mg, az 1. előállítási példa szerint kapott termék,		-ch,-ch2-c=	2,65	(t)
340 mg metil-4’-(bróm-metil)-(l,l’-bifenil)-2-kaiboxilát,		-s-ch2-ch3	3,21	(q)
180 mg kálium-karbonát és 20 ml dimetil-formamid ele-		0
gyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután		II
az elegyet 4 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extrak-	45	-C-O-CH2-CH3	4,26	(q)
tumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szá-		>n-ch2-c6h4	5,27	(s)
rítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamara-		aromások	7,02	-7,77

dó 500 mg anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként petroléter és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 258 mg kívánt terméket nyerünk. NMR-spektrum: CDC1₃ ppm

CH3-CH2-CH2-	0,89 (t)
-co2-ch2-ch3	1,33 (t)
-s-ch2-ch3	1,41 (t)
ch3-ch2-	1,2-1,5 (m) 1,67 (m)
=c-ch2-ch2	2,65 (t)
-s-ch2-ch3	3,21 (q)
-co2-ch2-ch3	4,27 (q)
>n-ch?-c6h4	5,56 (s)

6. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(etil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása Az eljárást a 2. példában leírt módon hajtjuk végre, kiindulási anyagként 250 mg, az 5. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 180 mg terméket nyerünk, amelyet 10 ml acetonból átkristályosítunk. így 88 mg kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 196 °C. Elemzési eredmények a C₂₄H2₆N₂O4S (M=438,55) képlet alapján:

számított: C%=65,73, H%=5,97, N%=6,39,

S%=7,31, talált: C%=65,50, H%=6,0, N%=6,20,

S%=7,30.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH₃-CH₂-CH₂CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-cc; -s-ch,-ch₃ -s-ch₂-ch₃ >n-ch₂-c₆h₄ aromás H-k

0,82 (t) 1,30-1,55 (m) 2,62 1,30 (t)

3,07 (q)

5,59 (s) 7,04-7,71

7. példa

Etil-2-butil-l-{[2 '-/(1, l-dimetil-etoxi)-karbonil/(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-(etil-tio)-lH-imidazol5-karboxdát előállítása

Az eljárást az 5. példában leírt módon végezzük, kiindulási anyagként 200 mg, az 1. előállítási példa sze30 rint előállított terméket használunk, és 405 mg terc-butil-4’-(bróm-metil)-(l,l’-bifenil)-2-karboxilátot alkalmazunk. Szilícium-dioxidon végzett kromatografálás után - ahol eluensként G esszencia, metilén-klorid és etil-acetát 50:45:5 arányú elegyét alkalmazzuk,

325 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ ppm

8. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-karboxi-(l ,1 '-bifenil)-4-il]-metil}-4-(etil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása 325 mg, a 7. példa szerint nyert terméket, 3 ml metilén-kloridot és 1,1 ml trifluor-ecetsavat keverünk 2 órán át. Az elegyet szárazra pároljuk, majd 3x5 ml toluollal felvéve ismét bepároljuk. így 183 mg nyersterméket nyerünk, a termék olvadáspontja 156 °C.

A terméket 2 ml forró metilén-kloridban oldva, majd 2 ml diizopropil-éter hozzáadásával átkristályosítjuk, így 120 mg kívánt terméket nyerünk. A termék ol60 vadáspontja 156 °C.

HU 217 444 Β

Elemzési eredmények a C26H30N2O4S (M=466,6) kép-	CHj-ÍCHA- 1	1,25 (m)
let alapján:				1,51 (m)
számított: C%=66,93,	H%=6,48, N%=6,0,		2?C-CH2	2,59 (t)
S%=6,87,			-S-CH7-CH3	1,3 (t)
talált: C%=66,50,	H%=6,4, N%=5,8,	5	-S-CH,-CH„	3,08 (q)
S%=6,80.			=N-CH2-C6H4	5,62 (s)
NMR-spektrum: CDC13			H3,H5	7,09 (d, 1)
CH3-CH2-	0,83 (t)		H2, H6	7,09 (d, 1)
CH3-(CH2)2- mintegy	1,30 maszkírozva, 1,57 (m)	10	11. példa
^c-ch2	2,66 (t)		Metil-4 ’- {[2-butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-lH-
2-CH3-CH2-	1,21 (t)		imidazol-l-il]-metil}-(l, 1 ’-bifenil)-2-karboxilát
-CO2Et és -S-Et	1,31 (t)		előállítása
-S-CH2	3,10 (q)		Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási
-co2-ch2-ch3	4,17 (q)	15	anyagként 2,35 g, a 4.	előállítási példa szerint kapott
-N-CH2-C6H4	5,58 (s)		terméket alkalmazunk,	3,99 g metil-4’-(bróm-metil)-
aromások	7,03-7,71		(l,l’-bifenil)-2-karboxilátot használunk. 6,3 g terméket nyerünk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografá-
9. példa			lunk, eluensként metilén-klorid és aceton 5:5 arányú
Etil-2-butil-4-(etil-tio)-l-{[(4-metoxi-karbonil)-	20	elegyét alkalmazzuk. 609 g kívánt terméket és 2,48 g, a
fenilJ-metil}-IH-imidazol-5-karboxilát előállítása		13. példa szerinti terméket nyerünk.
20,6 mg 50%-os olaj	os nátrium-hidridet 4 ml		NMR-spektrum: CDC13	250 MHz
dimetil-formamidban diszpergálunk, és 1 ml dimetil-		CH3-(CH2)3-	0,88 (t)
formamidban oldott 100 mg, az 1. előállítási példa sze-		CH3-(CH2)2-CH2-	1,35 (m)
rinti vegyülettel 30 percig keveijük. Ezután 107,1 mg	25		1,69 (m)
metil-4-(bróm-metil)-benzoátot adunk hozzá. Az ele-		(q) képletű csoport	2,63 (m)
gyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd		-s-ch2-ch3	1,22 (t), 1,83 (q)
vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot		-ch2-oh	4,62 (s)
mossuk, szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.		-co2-ch3	3,63 (s)
így 177 mg kívánt terméket nyerünk.	30	-ch2-c6h4	5,27 (s)
NMR-spektrum: CDC13 CH3-(CH2)3-	0,86 (t)		aromások	7,01-7,84
-coo-ch7-ch3			12. példa
CH4-CH7-CH7- J	1,29 (m)		4’-{[2-Butil-5-(etil-tio)-4-(hidroxi-metil)-lH-
ch3-ch2-ch2-ch2-	1,63 (m)	35	imidazol-l-il]-metil}-(!,! '-bifenil)-2-karbonsav
CH12-CH2-CC	2,59 (t)		előállítása
-s-ch2-ch3	3,21 (q)		A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási
-s-ch2-ch3	1,41 (t)		anyagként 200 mg, a 13. példa szerint előállított termé-
-coo-ch3	3,90 (s)		ket alkalmazunk. 176 mg terméket nyerünk, amelyet
-coo-ch2-ch3	4,24 (q)	40	0,5 ml vizet tartalmazó 2,1 ml izopropanolból kristá-
(o) képletű csoport	5,56 (s)		lyosítunk át. 154 mg kívánt terméket nyerünk, a termék
	7,04 (d)		olvadáspontja 208 °C.
(p) képletű csoport	7,97 (d)		Elemzési eredmények képlet alapján:	a C24H28N2O3S (M=424,54)
10. példa		45	számított: C%=67,9,	H%=6,65, N%=6,6,
2-Butil-l-[(4-karboxi-fenil)-metil]-4-(etil-tio)-lH-		S%=7,55,
imidazol-5-karbonsav előállítása		talált: C%=67,9,	H%=6,5, N%=6,5,
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási		S%=7,50.
anyagként 117 mg, a 9. példa szerint előállított termé-		NMR-spektrum: DMSO 250 MHz
ket alkalmazunk. 60 mg nyersterméket kapunk, ame-	50	CH3-(CH2)3-	0,83 (t)
lyet acetonból átkristályosítva 35 mg kívánt terméket		CH3-(CH2)2-CH2-	1,29 (m)
nyerünk. A termék olvadáspontja 168 °C.			1,57 (m)
Elemzési eredmények a	C18H22H2O4S (M = 362,45)		-s-ch2-ch3	1,03 (t)
képlet alapján:			-s-ch2-	2,42 (q)
számított: C%=59,65,	H%=6,12, N%=7,73,	55	CH3-(CH2)2-CH2-	2,58 (m)
S%=8,84,			>n-ch2-c6h4	5,32 (s)
talált: C%=59,70,	H%=6,3, N%=7,5,		-ch2-oh	4,41 (s, 1)
S%=8,80.			mobil 1H	4,81 (m)
NMR-spektrum: DMSO CH3-(CH2)3-	0,79 (t)	60	aromások	7,01-7,71

HU 217 444 Β

13. példa	IR-spektrum: CHC13
Metil-4 ’-{[2-butil-5-(etil-tio)-4-(hidroxi-metil)-lH-		S=O	1038 cm1
imidazol-l-il]-metil}-(l ,1 ’-bifenil)-2-karboxilát		>C=O	1716 cm1
előállítása			NMR-spektrum: CDC13	250 MHz
A terméket all. példa szerinti kromatografálás ré-	5	° \
vén nyerjük.			11 1
2,48 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadás-		-C-O-CH7-CH3 1	1,32 (t)
pontja 110 °C.			0 /
NMR-spektrum: CDC13 250 MHz		11 1
CH3-(CH2)3-	0,88 (m)	10	-s-ch7-ch3 1	1,35 (t)
CH3-(CH2)2-CH2-	1,35 (m) 1,68 (m)		o 7
CH3-(CH2)2-CH2	2,63 (m)		-S-CH?-CH3	3,20
>n-ch2-c6h4	5,30 (s)		-co2-ch3	3,63 (d)
-ch2-oh	4,76 (s)	15	-CO2Et	4,32 (q)
-s-ch2-ch3	1,12 (t)		>N-CH2-C6H4	5,6 (AB)
	2,40 (q)		CH3-(CH2)2-CH2-	0,89 (t)
-co2-ch3	3,63 (s)		CH2-(CH2)2-CH2-	1,4 (m)
aromások	7,00-7,83	20	CH3-(CH2)2-CH2-	1,72 (m) 2,74 (m)
14. példa			aromások	7,02-7,84
4’-{[2-Butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-lHimidazol-l-il]-metil}-( 1,1 '-bifenil)-2-karbonsav		16. példa
előállítása			2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási	25	(etil-szulfinil)-lH-imidazol-5-karbonsavelőállítása
anyagként 163 mg, all. példa szerint előállított vegyü-		A 2. példában leírtak szerint járunk el, 0,2 g, a 15.
letet alkalmazunk. 130 mg terméket nyerünk, amelyet		példa szerint előállított terméket alkalmazunk kiindu-
0,5 ml vizet tartalmazó 1,5 ml izopropanolból átkristá-		lási anyagként. 154 mg terméket nyerünk, amelyet izo-
lyosítunk. így 26 mg kívánt terméket nyerünk, amely-		propanol és víz 3:7 arányú elegyéből átkristályosítunk.
nek olvadáspontja 160 °C.		30	így 100 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olva-
Elemzési eredmények a	C24H28N2O3S (M=424,57)		dáspontja 186 °C.
képlet alapján:			NMR-spektrum: DMSO 250 MHz
számított: C%=67,89,	H%=6,64, N%=6,59,		CH3-(CH2)2-CH2-	0,82 (t)
S%=7,55,			CH3-(CH2)2-CH2-	1,29
talált: C%=66,8,	H%=6,7, N%=6,5,	35		1,57
S%=7,80.			CH3-(CH2)2-CH2-	2,67
NMR-spektrum: DMSO 250 MHz		0
CH3-(CH2)3-	0,82 (t)		II
CH3-(CH2)2-CH2-	1,27 (m)		-S-CH2-CH3	1,12 (t)
	1,52 (m)	40		3,10 (q)
CH3-(CH2)2-CH2-	2,50 (maszkírozott)		>n-ch2-c6h4	5,69
>n-ch2-c6h4	5,27 (s, 1)		aromások	7,07-7,71
-s-ch2-ch3	1,14 (t)—2,70 (q)
-ch2-h	4,44 (s, 1)		7 7. példa
mobil 1H	5,20 (m, széles)	45	Etil-2-butil-4-(etil-szulfonil)-l-{[(2'-metoxi-
aromások	7,02-7,60		karbonil)-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol-

75. példa

Etil-2-butil-4-(etil-szulfinil)-l-{[2’-(metoxikarbonil)-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol5-karboxilát előállítása

500 mg, az 5. példa szerint előállított terméket 5 ml metilén-kloridban veszünk fel, és 215 mg m-klórperbenzoesawal 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml vízbe öntjük, 3 χ 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 675 mg anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és aceton 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. így 400 mg kívánt terméket nyerünk.

5-karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 220 mg, a 15. példa szerint előállított ter50 méket alkalmazunk, és 120 mg meta-klór-perbenzoesavat használunk. 400 mg nyersterméket nyerünk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 209 mg cím szerinti terméket nye55 rünk.

IR-spektrum:

SO₂ 1324 cm-¹

1136 cm^-1

NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

CH₃-(CH₇)_?-CH₇- 0,83 (t)

HU 217 444 Β

CH₃-(CH₇)₇-CH₇- 1,36

1,67

CH₃-(CH₂)₂-CH₂- \ 2,70

-SO₂-CH₂-CH₃- és |

O >

-C-O-CH₂-CH₃

-so₂-ch₂-ch₃

-CO₂Et

-CO₂Me aromások

1.36 és 1,42 3,5

4.36 3,64

7,05-7,85

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 122 mg, a 19. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 101 mg terméket nyerünk, amelyet 2 ml izopropanol és 0,4 ml víz elegyéből kristályosí5 tünk át. így 86 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 155 °C.

Elemzési eredmények a C₂₈H₂₆N₂O₄S (M=486,59) képlet alapján:

számított: C%=69,12, H%=5,39, N%=5,76,

S%=6,59, talált: C%=69,4, H%=5,4, N%=5,6,

S%=6,60.

18. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(etil-szulfonil)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 304 mg, a 17. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. A kapott 210 mg terméket 2 ml izopropanol és 6 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. így 111 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 192 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₆N₂O₆S (M=470,26) képlet alapján:

számított: C%=61,29, H%=5,52, N%=5,95,

S%=6,80, talált: C%=61,4, H%=5,6, N%=5,8,

S%=6,80.

21. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-(l ,1 ’-bifenil)4-il]-metil}-4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karboxilát előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,6 g etil-2-butil-4-(metil-tio)-lH-imidazol5-karboxilátot alkalmazunk - amelyet az 1. előállítási példa C és D lépéseiben leírt módon készítünk az etántiolnak metán-tiollal való helyettesítésével -, és 907 mg metil-4’-(bróm-metil)-(l,l’-bifenil)-2-karboxilátot alkalmazunk. A terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,8 g kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz
CH,-(CH7)7-CH7-	0,82 (t)
ch3-ch2-(ch2)2-	1,27 (m)
ch,-ch7-ch7-ch7-	1,54 (m)
CH3-(CH2)2-CH2-	2,66 (t)
-s-ch2-ch3	1,20 (t)
>n-ch2-c6h4	5,55 (s, 1)
aromások	7,10-7,72

CH3-(CH₂)₃CH₃-CH2-(CH₂)₂ch₇-ch₇-ch,-ch₇CH₃-(CH₂)₂-CH2-s-ch₃

-CO₂Et

-CO₂Me >N-CH₂-C₆H₄ aromások

0,83 (t)

1,38 (m)

1.67 (m)

2.67 (t)

2.61 (s)

1,3 (t), 4,28 (q)

3.62 (s)

5,57 (s) 7,03-7,82

19. példa

Etil-2-butil-I-{[2 '-(metoxi-karbonil)-(l,1 ’-bifenil)4-il]-metil}-4-(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 165 mg, a 2. előállítási példa szerint nyert terméket alkalmazunk. A kapott 410 mg terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilénklorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 163 mg kívánt terméket és 102 mg, a 23. példa szerinti

22. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(metil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 505 mg 21. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. így 395 mg terméket nyerünk, amelyet

12 ml izopropanol és 8 ml víz elegyéből átkristályosítunk. 305 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 220 °C.

terméket nyerünk.	Elemzési eredmények a	Ú23H24N2O4S	(M=424,52)
CH3-(CH2)2-CH2-	0,86 (t)		képlet alapján:
CH3-CH2-(CH2)2-	1,33 (m)	50	számított: C%=65,11,	H%=5,70,	N%=6,60,
ch7-ch7-ch7-ch7-	1,62 (m)		S%=7,55,
ch3-(ch7)7-ch7-	2,63 (t)		talált: C%=65,3,	H%=5,9,	N%=6,4,
-CO2Et	1,27 (t), 4,25 (q)		S%=7,40.
-CO2Me	3,62 (s)		NMR-spektrum: DMSO 250 MHz
>N-CH2-C6H4	5,58 (s)	55	CH3-(CH2)3-	0,82 (t)
aromások	7,03-7,82		CH7-(CH7)7-CH7-	1,23-1,54 (m)
			CH7-(CH7)7-CH7-	2,63 (t)
20. példa			>s-ch3	2,46 (s)
2-Butil-l-{[2’-karboxi-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-		>n-ch2-c6h4	5,6 (s)
(fenil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása	60	aromások	12,74 (s)

HU 217 444 Β

23. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-(1,1 ’-bifenil)4-il]-metil}-5-(fenil-tio)-lH-imidazol-4-karboxilát előállítása

A 19. példában leírtak szerint járunk el, kromatog rafálás után 102 mg kívánt terméket nyerünk. NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₃-CH2-(CH₂)₂CH₃-CH₂-CH2-CH₂CH^CH^-CH,

CO₂Et

CO₂CH₃ n-ch₂-c₆h₄ aromások

0,87 (t) 1,63 (m) 1,65 (m) 2,68 (m) 1,33 (t) 4,39 (q) 3,62 (s) 5,26 (s) 7,05-7,84

24. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-5(fenil-tio)-lH-imidazol-4-karbonsav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, 160 mg, a 23.

példa szerint előállított terméket alkalmazunk kiindulási anyagként. 146 mg terméket nyerünk, amelyet 3 ml izopropanol és 0,6 ml víz elegyéből kristályosítunk át. így 113 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 214 °C.

Elemzési eredmények a C₂₈H₂₆N₂O₄S (M=486,59) képlet alapján:

számított: C%=69,12, H%=5,39, N%=5,76,

S%=6,59, talált: C%=69,3, H%=5,5, N%=5,6,

S%=6,50.

NMR-spektrum: DMSO 300 MHz
CH3-(CH2)3-	0,82 (t)
CH3-CH2-(CH2)2-	1,28 (m)
CH3-(CH,)-CH,-CH,~	1,55 (m)
CH3-(CH2)2-CH2-	2,64 (m)
>n-ch2-c6h4	5,31 (s, 1)
aromások	6,96-7,71

25. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-(l,1 ’-bifenil)4-il]-metil}-4-(fenil-szulfonil)-lEI-imidazol-5karboxilát előállítása

A 17. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 264 mg, a 19. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. A terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 176 mg kívánt terméket nyerünk.

IR-spektrum: CHC1₃ >C=O 1719 cm45 aromások +

heterogyűrűsök

1598, 1575, 1518, 1491,

1482 cm->

>SO₂ 1327 cm1155 cmNMR-spektrum: CDC1₃ 300 MHz CH3-(CH₂)₃- 0,86 (t)

CH₃-CH2-(CH₂)₃CH₃-CH₂-CH2-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2-CO₂Et

-CO₂Me >N-CH₂-C₆H₄ aromások

1,31 (m)

1,62 (m)

2,66 (m) 1,31-4,33 (q) 3,61 (s)

5,42 (s) 7,04-8,08

26. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(fenil-szulfonil)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 150 mg, a 25. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. A kapott anyagot vizes izopropanolból átkristályosítva 110 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 140 °C.

Elemzési eredmények a C₂₈H₂₆N₂O₆S képlet alapján: számított: C%=64,85, H%=5,05, N%=5,40,

S%=6,18, talált: C%=64,3, H%=5,1, N%=5,3,

S%=6,00.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH₃-(CH₇)₃- 0,78 (t)

CH₃-CH2-(CH₂)₂- 1,23 (m)

CH₃-CH₂-CH2-CH₂- 1,46 (m)

CH₃-(CH₂)₂-CH2- 2,58 (m) >N-CH₂-C₆H₄ 5,44 (s) aromások 7,10-7,95

27. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-(l, 1 ’-bifenil)4-il]-metil}-4-(fenil-szulfinil)-lH-imidazol-5karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 264 mg, a 19. példa szerint előállított terméket alkalmazunk, és 101 mg m-klór-perbenzoesavat használunk. A kapott anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 160 mg kívánt terméket nyerünk.

IR-spektrum: CHC1₃ >C=O 1716 cmaromások +

heterogyűrűsök S ->

1600, 1515, 1484 cm1036 cmNMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₂-CH2-(CH₂)₂CH₃-CH₂-CH2-CH₂

ΟΗ₃-(ΟΗ₂)₂-ΟΗ2-CO₂Et

-CO₂Me aromások

0,84 (t)

1,27 (m)

1,60 (m)

2,67 (m)

1,37 (t)-4,36 (q) 3,62 (s) 6,98-7,83

28. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(fenil-szulfinil)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

HU 217 444 Β

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 138 mg, a 27. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. A kapott terméknek vizes izopropanolból való átkristályosítása után 106 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 195 °C.

Elemzési eredmények a C₂₈H₂₆N₂O₅S (M = 502,59) képlet alapján:

számított: C%=66,91, H%=5,21, N%=5,57,

S%=6,37, talált: C%=66,4, H%=5,1, N%=5,5,

S%=6,20.

IR-spektrum: általános abszorpcióNH/OH 3340 cm¹ C=O 1695 cm^-1 aromások +

heterogyűrűsök

1597, 1580, 1520,

1487 cm>S=O 1025 cm¹

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₇-CH₇-(CH₇)₇CH₃-CH₂-CH2-CH₂CH₃-(CH₇)₇-CH₇>n-ch₂-c₆h₄ aromások

0,75 (t)

1,19 (m)

1,43 (m)

2,59 (m)

5,65 (A, B rendszer) 7,05-7,70

29. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-(l, 7 ’-bifenil)4-il]-metil}-5-(fenil-szulfonil)-lH-imidazol-4karboxilát előállítása

A 25. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 264 mg, a 23. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk, és 242 mg 85%-os m-klór-perbenzoesavat használunk. A kapott terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 216 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₃-CH₇-(CH₇)₇ch₃-ch₇-ch₇-ch₇CH₃-(CH,)₇-CH₇>n-ch₂-c₆h₄

-co₂ch₃

-CO₂Et aromások hidrogénje IR-spektrum: CHC1₃ >C=O aromások + heterogyűrűsök >SO₂

0,87 (t)

1,34 (m)

1,66 (m)

2.65 (m)

5,63 (s)

3.66 (s)

1,42 (t), 4,46 (q) 6,88-7,87

1782 cm40

1597, 1585, 1565, 1518, 1499 cm-¹ 1130 cm^-1 1149 cm 1

30. példa

2-Butil-l-{[2’-karboxi-(l,l ’-bifenil)-4-il]-metil}-5(fenil-szulfonil)-lH-imidazol-4-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 190 mg, a 29. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. A kapott 160 mg anyagot vizes metanolból átkristályosítva 135 mg kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 155 °C.

Elemzési eredmények a C₂₈H₂₆N₂O₆S (M = 518,59) képlet alapján:

számított: C%=64,85, H%=5,05, N%=5,40, S%=6,18, talált: C%=65,0, H%=5,1, N%=5,4,

S%=6,10.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₃-(CH₇)₇-CH₇CH₃-(CH₇)₇-CH₇>n-ch₂-c₆h₄ aromások

0,78 (t) 1,24-1,51 (m) 2,56 (m)

5,58 (s) 6,82-7,89

31. példa

Metil-4’-{[2-butil-5-(etil-szulfinil)-4-(hidroxi-metil)-lH-imidazol-l-il]-metil}-(l, 1 ’-bifenil)-2karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 500 mg, a 13. példa szerint előállított anyag 7,5 ml metilén-kloridban készült oldatát alkalmazzuk, és 239 mg m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. 287 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃

-CH₂-OH

-s-ch₇-ch₃

4,78 (s)

2,51 (m) és 3,12 (m)

O

-s-ch₇-ch₃

II o

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃ >n-ch₂-c₆h₄

-co₂-ch₃ aromások

1,13

0,93 (t)

1,40 (m), 1,74 (m) 2,70 (t)

5,23 (d,J= 16,5), 5,46 (d,J=16,5)

3,67 (s)

7,05-7,87

32. példa

4‘-{[2-ButÍl-5-(etil-szulfinil)-4-(hidroxi-metil)-lHimidazol-l-il]-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 287 mg, a 31. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 170 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 240 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₈N₂O₄S (M=440,27) képlet alapján:

számított: C%=65,40, H%=6,40, N%=6,36,

S%=7,26, talált: C%=65,5, H%=6,4, N%=6,5,

S%=7,40.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

-CH₂-OH 4,49

HU 217 444 Β

-s-ch₇-ch₃

II ο

-S-CH₇-CH₃

2,75 (m) és 3,06 (m)

1,01 (t)

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃

-CH2-(CH₂)₂-CH₃

-co₂-ch₃ aromások

1,31 (m)-l,60(m) 2,74 (t)

3,67 (s)

7,09-7,74

O >N-CH₂-C₆H₄

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃

-CH₂-(CH2)₂-CH₃

-CH2-(CH₂)₂-CH₃ aromások

5,54 (m)

0,84 (t)

1,3 (m), 1,57 (m)

7,12-7,74

7,12-7,74

33. példa

Metil-4’-{[2-butil-5-(etil-szulfonil)-4-(hidroxi-metil)-l H-imidazol-l-il]-metil}-(l,l '-bifenil)-2karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 500 mg, a 13. példa szerint előállított vegyület 5 ml metilén-kloridban készült oldatát és 474 mg m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. 328 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ -CH₂-OH -s-ch₇-ch₃ H\\

O O

-S-CH₇-CH₃ // w o o

-CH₂-(CH₂)₂-CH3 -CH₇-(CH₇)₇-CH₃ -CH₇-(CH₇)₇-CH₃ >n-ch₂-c₆h₄ -co₂-ch₃ aromások

4.79 (s)

2.79 (q)

1,13 (t)

0,94 (t)

1,42 (m), 1,78 (m) 2,75 (t)

5,49 (s)

3,67 (s)

7,04-7,85

34. példa

4’-{[2-Butil-5-(etil-szulfonil)-4-(hidroxi-metil)-lHimidazol-l-il]-metil}-(l, 1 ’-bifenil)-2-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 300 mg, a 33. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk. 160 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 210 °C.

Elemzési eredmények a C₂ képlet alapján:

számított: C%=63,17, H%=6,18, N%=6,13, (M=456,27) 45

35. példa

Etil-2-butil-4-(metil-szulfonil)-l-{[2’-(metoxikarbonil)-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol5-karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 244 mg, a 21. példa szerint előállított terméket és 222 mg m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. 480 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 300 mg kívánt terméket nyerünk.

IR-spektrum:

>SO₂ 1318 cm-'-1157 cmNMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz CH₃-(CH₇)₇-CH₇- 0,90 (t)

CH₃-(CH₇)₇-CH₇- 1,37 (m)-1,68 (m)

CH₃-(CH₇)₇-CH₇o

II

-c-o-ch₂-ch₃ >so₂-ch₃ >n-ch₂-c₆h₄

-CO₂Me aromások

2,70 (m)

1,37 (t) és 4,37 (q) 3,34 (s)

5,54 (s)

3,64 (m) 7,06-7,85

36. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l, 1 '-bifenil)-4-il]-metil}-4(metil-szulfonil)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 217 mg, a 35. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 210 mg terméket nyerünk, amelyet izopropanol és víz 80:20 arányú elegyéből átkristályosítunk. így 150 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 196 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₆N₂O₆S (M=470,26) képlet alapján: számított: C%=60,5,

S%=7,00, talált: C%=60,8,

S%=6,90.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

H%=5,25, N%=6,13,

H%=5,3, N%=6,1,

S%=7,02,			CH3-(CH7)7-CH7-	0,83 (t)
talált: C%=63,5,	H%=6,2, N%=6,2,		CH3-(CH7)7-CH7-	1,29 (m)
S%=7,0.		50		1,55 (m)
NMR-spektrum: DMSO 250 MHz		CH3-(CH7)7-CH7-	2,66 (t)
-ch2-oh	4,61 (s)		-s-ch3
-s-ch7-ch3	2,89 (q)		// w
//\\			O 0	1,20 (t)
O 0		55	>N-CH2-C6H4	5,58 (s)
-S-CH7-CH3	1,04 (t)		aromások	7,10-7,72

//\\ o o >N-CH₂-C₆H₄

-CH₇-(CH₇)₇-CH₃

5,53 (s) 0,85 (t)

HU 217 444 Β

37. példa

Etil-4-[2-(acetil-oxi)-etil-tio]-2-butil-l-{[2 (metoxi-karboml)-(l, I ’-bifeml)-4-il]-metil}-lHimidazol-5-karboxilát előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagént 6,49 g etil-4-[2-(acetil-oxi)-etil-tio]-2-butil-lHimidazol-5-karboxilátot alkalmazunk, amelynek előállítási eljárását a későbbiekben ismertetjük, és 7,56 g brómszármazékot használunk. így szilícium-dioxidon végzett kromatografálás után - amelyhez eluensként metilénklorid és acetonitril 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk 10,31 g kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum:

CH3-(CH₂)₂-CH₂CH₃-(CH2)₂-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2-CO-CH₃ (imidazol)

-CO₇-CH₇-CH₃

-CO₂-CH2-CH₃

-S-CH₇-CH₇-O-CO-S-CH₇-CH₇-O-CO-CO₂-CH₃ (fenil) >N-CH₂-C₆H₄ aromások

0,89 (t)

1,33 (m), 1,67 (m) 2,63 (m)

2,08 (s)

1,33 (t)

4,27 (q)

3,44 (t)

4,39 (t)

3,62 (s)

5,55 (s)

7,02-7,81

Etil-4-[2-(acetil-oxi)-etil-tio]-2-butil-lEI-imidazol5-karboxilát - a 37. példa kiindulási anyaga előállítása

A lépés: 2-(acetil-oxi)-etil-merkaptán előállítása 55 g 2-merkapto-etanolt és 2,2 ml 10%-os ecetsavas kénsavoldatot tartalmazó elegybe 40 °C alatti hőmérsékleten lassan ecetsavanhidridet adagolunk. Az elegyet 1 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 órán át szobahőmérsékleten tároljuk. Ezután 500 ml dietil-étert adunk hozzá, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot 62-64 °C hőmérsékleten 2,06 kPa nyomáson ledesztillálva 75,78 g kívánt terméket nyerünk.

B lépés: etil-3-amino-3-(2-acetil-oxi-etil-tio)-2[(l-oxo-pentil)-amino]-propenoát előállítása 14 g, az 1. előállítási példa B lépése szerint előállított terméket 300 ml etanolban oldunk, 668 mg trietilamint csepegtetünk hozzá, majd hozzáadunk 9,52 g, a fenti A lépés szerint előállított terméket. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó olajos anyagot diizopropil-éterben felvesszük, 4 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, a terméket elkülönítjük és szárítjuk. 13,26 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 84 °C.

C lépés: etil-4-[2-(acetil-oxi)-etil-tio]-2-butil-lHimidazol-5-karboxilát előállítása

Az 1. előállítási példa D lépésében leírt módon járunk el, 13,22 g, a fenti B lépés szerint előállított termék alkalmazásával. 6,55 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 68 °C.

NMR-spektrum:

CH₃-(CH₇)₇-CH₇- 0,93 (t)

CH₄-(CH₇)₇-CH₇- 1,39 (m), 1,71 (m)

CH₃-(CH₂)₂-CH2- 2,71 (t)

-CO₇-CH₇-CH₃

-S-CH₇-CH₇-O-CO-S-CH₇-CH₇-O-CO-O-CO-CH₃

-NH1,39 (t), 4,35 (q) 3,41 (m)

4,35 (m)

2,08 (s)

9,62

38. példa

2-Butil-l-{[2’-karboxi-(l,l-bifenil)-4-il]-metil}-4(2-hidroxi-etil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 254,4 mg, a 37. példa szerint előállított terméket alkalmazunk. 147,4 mg nyersterméket kapunk, ezt 2 ml izopropanol és 1 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. így 120,7 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 194 °C.

NMR-spektrum:

CH₃-(CH₇)₇-CH₇CH₄-(CH₇)₇-CH₇ch,-ch₇-ch₇-ch₇CH₃-(CH₂)₂-CH2>C-S-(CH₂)₂-O -CO₂Me >n-ch₂-c₆h₄ aromások

0,89 (t)

1,36 (m)

1,68 (m)

2,71 (t)

3,30 (m), 3,98 (m) 5,59 (s)

5,59 (s)

7,03-7,84

39. példa

Metil-4 ’- {[2-butil-4-(hidroxi-metil)-5-(fenil-tio)lH-imidazol-l-il] -metil}-(1,1 ’-bifenil)-2karboxilát előállítása

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 474 mg, az alábbiakban leírt előállítási eljárás szerint nyert terméket és 610 mg brómszármazékot alkalmazunk, a kapott anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. 530 mg kívánt terméket, a 4-(hidroxi-metil)-5-(fenil-tio)-izomert és 225 mg 5-(hidroxi-metil)-4-fenil-tio-izomert nyerünk, amely megfelel a 41. példa szerinti izomernek. NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

0,88 (t)

1,37 (m)

1,67 (m)

2,65 (t)

5,15 (s)

4,77 (s)

3,62 (s)

6,92-7,55 (m), 7,82 (dd)

CH₇-(CH₇)₇-CH₇CH₃-(CH₇)₇-CH_?CH₃-(CH₇)₇-CH₇>N-CH₂-C₆H₄ -ch₂oh -co₂-ch₃ aromások

2-Butil-4-(fenil-tio)-lEI-imidazol-5-metanol előállítása

A 3. előállítási példában leírtak szerint járunk el, 609 mg, a 2. előállítási példa B lépése szerint előállított imidazolt, és 5 ml 1,2 mol/l-es toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot alkalmazunk. 474 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 145 °C.

40. példa ’-{[2-Butil-4-(hidroxi-metil)-5-(fenil-tio)-lHimidazol-l-il]-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-karbonsav előállítása

HU 217 444 Β

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 508 mg, a 39. példa szerint előállított terméket (az 5-fenil-tio-izomert) alkalmazunk. így 386 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 220 °C.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₃-(CH2)₂-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2>n-ch₂-c₆h₄

-ch₂-oh

-co₂-h aromások

0,82 (t)

1,28 (m)-l,56(m) 2,60 (m)

5,17 (s)

4,44 (d, s kicserélődés után)

12,75 (m)

6,90-7,72

41. példa

Metil-4’-{[2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-(fenil-tio)lH-imidazol-l-il]-metil}-(l,l ’-bifenil)-2karboxilát előállítása

A terméket a 39. példában leírt kromatografálással nyerjük. 225 mg kívánt termeket nyerünk. NMR-spektrum: CDCl₃250MHz

CH3-(CH,)₃CH₃-(CH₂)₂-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2>N-CH₂-C₆H₄

-ch₂-oh

-so₂-ch₃ aromások

0,88 (t)

1,35 (m)-1,70 (m) 2,65 (m)

5,32 (s)

4,60 (s)

3,62 (s)

7,00-7,55; 7,84 (dd)

42. példa

4’-{[2-Butil-5-(hidroxi-metil)-4-(feml-tio)-lHimidazol-l-il]-metil}-(l ,1 ’-bifenil)-2-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 183 mg, a 41. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk. 177 mg terméket nyerünk, amelyet 1,77 ml izopropanol és 0,17 ml víz elegyéből átkristályosítunk. így 103 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 215 °C.

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₈N₂O₃S (M=424,57) képlet alapján:

számított: C%=71,16, H%=5,97, N%=5,92,

S%=6,78, talált: C%=72,2, H%=6,1, N%=5,6,

S%=6,5.

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz

CH3-(CH₂)₃CH₃-(CH,)₂-CH₇CH₃-(CH₂)₂-CH2>n-ch₂-c₆h₄

-ch₂-oh

-co₂-h aromások

0,80 (t)

1,26 (m)-l,52 (m) 2,54 (maszkírozott) 5,38 (s)

4,49 (d, s kicserélődés után)

12,75 (s, 1)

7,10-7,75 (m)

43. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-karboxi-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-(2-fluor-etil-tio)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása

A lépés: etil-2-butil-l-{[2’-karboxi-(l,l’-bifenil)4-il]-metil}-4-[2-hidroxi-etil-tio]-lH-imidazol-5karboxilát előállítása

10,17 g, a 37. példa szerint előállított terméket 50 ml etanolban oldunk, lassan 47 ml 1 mol/l-es kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át szobahőméréskleten keveijük. Ezután az elegyhez 1 liter vizet adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist NaCl-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk az oldatról. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metilén-klorid 15:75 arányú elegyét alkalmazzuk. 8,3 g kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz

0,90 (t)

1,34 (m), 1,70 (m) 2,64 (m)

1,34 (t), 4,30 (q) 3,29 (m), 4,02 (m) 3,62 (s)

5,57 (s)

7,04-7,82

CH3-(CH₂)₃CH₃-(CH₂)₂-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2-co₂-ch₂-ch₃ -S-(CH₂)₂-O-co₂-ch₃ >n-ch₂-c₆h₄ aromások

B lépés: etil-2-butil-l-{[2’-karboxi-(l,r-bifenil)4-il]-metil}-4-(2-fluor-etil-tio)-lH-imidazol-5karboxilát előállítása

779,5 mg dietil-amino-szulfid-trifluorid [SF₃-N(CH₂-CH₂)₂] 50 ml metilén-kloridban készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük le, majd hozzáadjuk 2 g, a fenti A lépés szerint előállított termék 50 ml metilén-kloridban készült oldatát, és az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre visszaállni, 1 liter jeges vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres fázisból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként aceton és metilén-klorid 2:98 arányú elegyét használjuk. 1,06 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 79 °C.

NMR-spektrum: CDC1₃

CH^CH,),CH₃-(CH₂)₂-CH₂CH₃-(CH₂)₂-CH2-co₂-ch₂-ch₃

-co₂-ch₃ >n-ch₂-c₆h₄

-s-ch₂-ch₂-f aromások

0,90 (t),

1,33 (m), 1,67 (m) 2,63 (m)

1,33 (t), 4,27 (q), 3,62 (s)

5,55 (s)

3,51 (dt, J= 18 és 7) 4,70 (dt, J=47 és 7) 7,03-7,82

44. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4(2-fluor-etil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

450 mg, a 43. példa szerint előállított termék 10 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 3 napig állni hagyjuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízben felvesszük, és 2,25 ml, 2 mol/l-es

HU 217 444 Β hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd a kapott 380 mg kívánt terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 185-186 °C.

Elemzési eredmények a C24H₂₅FN2O₄S (M=456,54) képlet alapján:

számított: C%=63,14, H%=5,52, N%=4,16,

S%=6,13, talált: C%=63,40, H% = 5,60, N%=4,10,

S%=6,10.

45. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-karboxi-(l, l ’-bifenil)-4-il]-metil }-4-(metil-szulfinil)-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása

A 15. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,55 g, a 21. példa szerint előállított vegyületet és 213 mg m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. 1,8 g nyersterméket kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluensként metilén-klorid és aceton 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,5 g kívánt terméket nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ 250 MHz CH₃-(CH₇)₇-CH₇- 0,90 (t)

CH₃-(CH₇)₇15

-ch₂CH₃-(CH₂)₂-CH2-s₂-ch₃

1,37 (m), 1,75 (m) 2,74 (t)

2,97 (s)

O

-ch₂-c₆h₄

-co₂-ch₂-ch₃

-CO₂Me aromások

5,61

1,36 (t), 4,35 (q) 3,64 (s) 7,04-7,84

46. példa

2-Butil-l-{[2 '-karboxi-(l,l ’-bifeml)-4-il]-metil}-4(metil-szulfinil)-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 380 mg 45. példa szerint előállított vegyületet alkalmazunk. 360 mg terméket nyerünk, melyet 3 ml izopropanol és 1 ml víz elegyéből átkristályosítunk. 300 mg kívánt terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 208 °C.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₄N₂O₅S (M=440,52) képlet alapján:

számított: C% = 61,7, H%=5,45, N%=6,36,

S%=7,26, talált: C%=63,0, H%=5,5, N%=6,3,

S%=7,20.

7. példa

Etil-2-butil-l-{[2 ’-(metoxi-karbonil)-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4-(benzil-tio)-lH-imidazol-5karboxilát és a megfelelő 5-(benzil-tio)-izomer előállítása

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 172 mg, a 2. előállítási példa A lépésében megadott módon, de tiofenol helyett a megfelelő benzilszármazék alkalmazásával előállított terméket alkalmazunk. 34 mg terméket nyerünk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluensként metilénklorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így 250 mg kívánt terméket és 30 mg megfelelő 5(benzil-tio)-izomert nyerünk.

NMR-spektrum: CDC1₃ 300 MHz

-4-(benzil-tio)-izomer

CH₃-(CH₇)₇-CH₇CH₃-CH2-(CH₂)₂ch₃-ch₇-ch₇-ch₇CH₃-(CH₂)₂-CH2-CO₂Et

-CO₂Me

-S-CH₂-C₆H₄ >n-ch₂-c₆h₄ aromások

2-5-(fenil-metil-tio)-izomer

CH₃-(CH₇)₇-CH₇CH₃-CH₇-(CH₇)₇CH₃-CH₇-CH₇-CH₇CH₃-(CH₂)₂-CH2-CO₂Et

-CO₂Me

-S-CH₂-C₆H₄ n-ch₂-c₆h₄ aromások

0,91 (t)

1,36 (m)

1,71 (m)

2,67 (m)

1,29 (t), 4,29 (q) 3,61 (s)

4,45 (d)

5,55 (s) 7,01-7,82

0,87 (t)

1,29 (m)

1.54 (m)

2.55 (m)

1,47 (0,4,48 (q)

3,60 (s)

4,02 (s)

6,83-7,82

6,83-7,82

48. példa

2-Butil-l-{[2 ’-karboxi-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-4[(fenil-metil)-tio]-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

4,28 ml etanol és 0,78 ml 2n nátrium-karbonát elegyébe 214 mg, a 47. példa szerint előállított terméket adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 3 órán át keveijük.

Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 5 ml vízben oldjuk, semlegesítjük, majd 0,78 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá, ezután az elegyet mintegy 15 percig keverjük, elválasztjuk, majd vízzel öblítjük.

A kapott anyagot 1 ml forró izopropanolból kristá50

NMR-spektrum: DMSO 250 MHz		lyosítjuk át, néhány órás állás után 0,5 ml vizet adunk
CH3-(CH2)2-CH2-	0,90 (t)		hozzá, majd az anyagot elkülönítjük. 170 mg kívánt
CH3-CH2-(CH2)2-	1,36 (m)		terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 190 °C.
CH3-CH7-CH7-CH7-	1,70 (m)		Elemzési eredmények:
CH3-(CH2)2-CH2-	2,72 (m)	55	számított: C%=69,58,	H%=5,64, N%=5,6,
-s-ch3	3,01 (s)		S%=6,4,
II			talált: C%=69,5,	H%=5,7, N%=5,7,
o			S%=6,4.
n-ch2-c6h4	5,69 (s)		IR-spektrum nujólban:
aromások	7,05-7,85	60	>C=O	1662 cm1

HU 217 444 Β konjugált rendszerek

-(-aromások

1610 cnr¹ 1574 cm-¹ 1500 cm-¹ >C = O konjugált rendszerek +aromások

1688 cm-i 1615-16001575 cm1538-1509 cm-¹

49. példa

Etil-2-butil-4-(metil-tio)-l-{[2 ’-ciano-(1,1 bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol-5-karboxilát előállítása

7,5 ml dimetil-formamid, 0,313 g kálium-hidrogénkarbonát és 0,616 g 4’-(bróm-metil)-(l,l’-bifenil)-2karbonitril elegyébe 0,5 g etil-2-butil-4-(metil-tio)-lHimidazol-5-karboxilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 24 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 50 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyébe öntjük, majd dekantáljuk, a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 2 χ 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Szárítás után 0,737 g kívánt terméket nyerünk.

IR-spektrum (kloroformban):

>C=O >C=O aromások

2226 cm1690 cm ¹ 1600-1597—15601509-1500 cm25

50. példa

Etil-2-butil-4-(metil-tio)-l-{[2 '-(lH-tetrazol-5-il)(1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol-5karboxilát előállítása g, a 49. példa szerint előállított vegyületet 20 ml xilol és mintegy 1,3-1,7 g trimetil-ón-nitrid elegyéhez adunk.

A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 40-48 órán át mintegy 115 °C értéken tartjuk, majd az elegyet szárítjuk, 50 ml vízben felvesszük, 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, szüljük, majd ismét szárítjuk. Kromatografálás után, amelyhez eluensként metilén-klorid és metanol 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk, az anyagot vákuumban szárítjuk, 858 mg kívánt terméket nyerünk. IR-spektrum kloroformban:

=C-NH 3410 cm30

57. példa

2-Butil-4-(metil-tio)-l-{[2 ’-(lH-tetrazol-S-il)(1 ,r-bifenil)-4-il]-metil}-lH-imidazol-5-karbonsav előállítása

0,9 g, az 50. példa szerint előállított terméket 9 ml etanolba adunk, és 2,85 ml 2 n nátrium-karbonátot adunk hozzá.

Az elegyet mintegy 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, beszárítjuk, majd 7 ml vízben felvesszük, és 2,85 ml 2 n hidrogén-kloridot adunk hozzá.

Az elegyet szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 23 ml meleg izopropanolban felvesszük, még melegen 25 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet mintegy 48 órán át mintegy 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, ezután szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

716 mg kívánt terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 180 °C.

Elemzési eredmények: számított: C%=61,58,

S%=7,14, talált: C%=61,7,

S%=7,1.

IR-spektrum nujolban: aromások heteroatom

H%=5,39, N%=18,73,

H%=5,3, N%=18,4,

1608 - 1516 cm ¹ 1482 cm-¹

A következő táblázatban szereplő 52-113. példák szerinti vegyületek az (1) általános képletnek megfelelőek, a képletben A, B és C jelentése a táblázatban megadott, D értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, ezek az értékek az alábbi jelentésekkel bírnak: 1 jelentése -CO₂Me csoport, 2 jelentése -COOH csoport, 3 jelentése -UN csoport, 4 jelentése (r) képletű csoport, 5 jelentése káliumsó formára hozott tetrazol-5-il-csoport és 6 jelentése -CO₂-terc-Bu.

A táblázatban felsorolt termékek az előző példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő. Az olvadáspont °C-t jelöl és a termék olvadáspontját jelenti.

A pclda száma	A	B	c	D	Olvadáspont (°C)
52.	( nBu j nBu	-S-Ph ch3 -ch2 o o-ch3 ch3	CHj -CH2-O-O-CH3 ch3 -S-Ph	1 1
53.	nBu	0 II -S-Ph II 0	-ch2oh	1	125

Táblázat (folytatás)

A példa száma	A	B	c	D	Olvadáspont (°C)
54.	nBu	0 II -S-Ph II o	-CH2OH	2	185
55.	nBu	0 II -S-Ph	C -CH2-0	h3 o-ch3	1
		0	ch3
56.	nBu	0 II -S-Ph II 0	C -ch2-o c	-h3 -o-ch3 h3	2	170
57.	nBu	-S-Ph	-CO2Et	1
58.	nBu	-S-Ph	-CO2Et	2
59.	nBu	O II -S-Ph II 0	-CO2Et	1
60.	nBu	0 II -S-Ph II o	-COOH	1
61.	nBu	0 II -S-(CH2)2-F	-CO2Et		1
		0
		0
62.	nBu	-S-(CH2)2-O-C2H5 II 0	-COOH		2	162
63.	í nBu [ nBu	-S-CHj -ch2-oh	-CH2OH -s-ch3	1 1	132
64.	nBu	-s-ch3	-ch2oh	2	192
65.	nBu	0 II -s-ch3	-ch2oh		1
		0
66.	nBu	0 II -s-ch3 II 0	-ch2oh	2	210

HU 217 444 Β

Táblázat (folytatás)

A pclda száma	A	B	c	D	Olvadáspont (°C)
67.	nBu	0 II -s-ch2-ch3 II 0	CO2Et	1	160
68.	nBu	0 -S-CH2-CH3 II 0	-COOH	2	-195
69.	1 nBu ( nBu	-CO2Et -S-CH2-(4-OMe-Ph)	-S-CH2-(4-OMe-Ph) -CO2Et	1 1
70.	nBu	S-CH2-(4OMe-Ph)	-COOH	2	176
71.	nBu	-COOH	-S-CH2-(4-OMe-Ph)	2	215
72.	1 nBu ( nBu	-S-CH,Ph CH2-OH-	-ch2-oh -S-CH2-Ph	1 1	122
73.	nBu	-S-CH2Ph	-CH2-OH	2	120
74.	nBu	ch2-oh-	-S-CH2-Ph	2
75.	nBu	O II SCH,-Ph II 0	-CH2-OH	1	172
76.	nBu	o II S-CH2-Ph II 0	-ch2-oh	2	200
77.	nBu	0 -S-(CH2)2-OH II 0	-CO2Et	1	79
78.	nBu	o II -S-(CH2)2-OH II o	-COOH	2	130
79.	nBu	0 II -s-ch3 0	-CO2Et	3
80.	nBu	0 II -s-ch3 II o	-CO2Et	4
81.	nBu	0 II -S-CH3 II o	-COOH	4	160

HU 217 444 Β

Táblázat (folytatás)

A pclda száma	A	B	c	D	Olvadáspont (°C)
82.	nBu	0 11 -S-CH3 II 0	-COO-K	5	-250
83.	nBu	0 II -S-CH2-Ph-4-OMe O	-CO2Et	1	-210
84.	nBu	0 II SCH2-Ph-4-OMe II 0	-COOH	2	200
85.	í nBu 1 nBu	-S-Ph-4-OMe CO2Et	-CO2Et -S-(4-OMe-Ph)	1 1
86.	nBu	-S-Ph-4-OMe	-COOH	2	174
87.	nBu	-COOH	-S-(4-OMe-Ph)	2
88.	1 nBu | nBu	-S-Ph CO2Et	-CO2Et -S-Ph	3 3	i
89.	nBu	-S-Ph	-CO2Et	4
90.	nBu	-S-Ph	-COOH	4	144
91.	1 nBu ( nBu	-S-(4-F-Ph) -COjEt	-CO2Et -S-(4-F-Ph)	1 1
92.	nBu	-S-(4-F-Ph)	-COOH	2	214
93.	nBu	-S-nBu	-CO2Et	1,
94.	nBu	-S-nBu	-COOH	2	178
95.	í nBu l nBu	-S-Ph -H	H -S-Ph	1 1
96.	nBu	-S-Ph	H	2	218
97.	nBu	-S-CH2-(4-OMe-Ph)	-CH2OH	1	120
98.	nBu	-S-CH2-(4-OMe-Ph)	-ch2oh	2	125
99.	nBu	O II -S-CH2-(4-OMe-Ph) II 0	-ch2oh	1
100.	nBu	0 II -S-CH2-(4-OMe-Ph) O	-ch2oh	2	192
101.	nBu	-S-CH3-	-COOH	3
102.	nBu	-s-ch3-	-C-O-CH2-O-C-tBu II II O 0	3
103.	nBu	-S-CH3-	-C-O-CH2-O-C-tBu II II o o	4	142

HU 217 444 Β

Táblázat (folytatás)

A példa száma	A	B	c	D	Olvadáspont (°C)
104.	nBu nBu	-S-CH2-(4-CF3-Ph) -CO2Et	-CO2Et -S-CH2-(4-CF3-Ph)	1 1
105.	nBu	-S-CH2-(4-CF3-Ph)	-COOH	2	188
106.	nBu	O II -s-ch3	-CO2tBu	6
107.	nBu	-s-ch2-f	-CO2tBu	6
108.	nBu	-s-ch2-f	-COOH	2	192
109.	nBu	-s-cf3	-CO2Et	1
110.	nBu	-s-cf3	-COOH	2	200

Ugyancsak a fenti eljárásokkal állíthatók elő a 20 111-121. példák szerinti (2)-(12) képletű vegyületek.

A 122-124. példák szerinti vegyületeket, azaz a (13), (14) és (15) képletű vegyületeket az előzőekben leírt körülmények mellett állítjuk elő.

A 123. példa szerinti vegyület analitikai jellemzőit 25 az alábbiakban ismertetjük:

IR-spektrum nujolban:

>c=o	1660 cm-'
konjugált	1604 cm-'
rendszer	1574 cm-1	30
+aromások	1520 cm-'
UV-spektrum: (EtOH) (M: 478,56)
inflex. 225 nm	ε=28900
inflex. 246 nm	ε=16500
max. 282 nm	ε=14700	35

A találmány szerint előállított, fentiekben ismertetett (IB) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek azok, amelyekben R_2B jelentése kéntartalmú csoport, nevezetesen

-S-Alk, Ο O 40

-S-Alk és -S-Alk

O csoport, és R₃ jelentése -COOH vagy -CH₂0H cső- 45 port, és a fenti csoportokban -Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, ahol a helyettesítők 1-5 halogénatom, hidroxilcsoport, adott esetben egy vagy több he- 50 lyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.

Formálási példa 55

Tablettákat készítünk az alábbi összetevőkből: az 51. példa szerinti vegyület 50 mg tablettázási segédanyag kiegészítésül 200 mg-ra (a tablettázási segédanyagok: laktóz, talkum, keményítő és magnézium-sztearát). 60

Az alábbiakban a biológiai vizsgálatok eredményeit ismertetjük.

1. vizsgálati példa

Angiotenzin II receptorhoz való kötődés vizsgálata

Patkánymájból készített friss membránpreparátumot alkalmazunk. A szövetet aprítóberendezésben, 50 mmol/l-es, _PH=7,4 -es trisz pufferben őröljük, az őrlést követően 3x15 percig 30 000 g mellett centrifugáljuk az anyagot, két centrifugálás között az üledéket a pH=7,4-es trisz pufferben vesszük fel.

Az utolsó üledéket inkubálópufferben szuszpendáljuk (20 mmol/1 trisz, 135 mmol/1 NaCl, 10 mmol/1 KC1, 5 mmol/1 glükóz, 135 mmol/1 MgCl₂, 10 mmol/1 KC1, 5 mmol/1 glükóz, 10 mmol/1 MgCl₂, 0,3 mmol/1 PMSF, 0,1 mmol/1 bacitracin 0,2% BSA).

Hemolíziscsövekbe 2 ml-es alikvot frakciókat mérünk, és csövenként 25 000 DPM J¹²⁵ angiotenzin Il-t és a vizsgálandó vegyületet adunk a csőbe (a vegyületet először 3x 10~⁵ mol/1 koncentrációban három párhuzamos vizsgálatban vizsgáljuk). Ha a vizsgált vegyület a receptorhoz fajlagosan kötött radioaktivitásnak több mint 50%-át kiszorítja, a vegyületet ismét megvizsgáljuk egy 7 koncentrációból álló koncentrációsorban, a fajlagosan receptorhoz kötött radioaktivitás 50%-os gátlását eredményező koncentráció meghatározására. Ily módon az 50%-os gátló koncentrációt határozzuk meg.

A nem fajlagos kötést a 0253310 számú európai szabadalom 94. példája szerinti vegyület 10~⁵ mol/l-es koncentrációjának a fenti reakcióelegybe adagolásával határozzuk meg (ezt a vizsgálatot is három párhuzamos mérésben végezzük). A tápközeget 25 °C hőmérsékleten 150 percig inkubáljuk, majd 5 percre 0 °C hőmérsékletű vízfürdőbe helyezzük, vákuumban szűrjük, pH=7,4-es trisz pufferrel öblítjük, és a radioaktivitást Triton szcintillátor jelenlétében meghatározzuk.

Eredményeinket közvetlenül az 50%-os gátló koncentrációban (IC₅₀) adjuk meg, azaz a vizsgálandó vegyületnek azt a nmol/l-ben kifejezett koncentrációját adjuk meg, amely a vizsgált receptorhoz fajlagosan kö22

HU 217 444 Β tött radioaktivitás 50%-ának kiszorításához szükséges. Eredményeinket az alábbiakban ismertetjük:

Példa szerinti termék	IC50 nanomól/1
28.	10,2
20.	17,0
26.	47,0
22.	49,0
48.	5,7
70.	3,6
74.	5,8
51.	1,9
81.	1,3
90.	0,5
82.	0,8

2. vizsgálati példa

Angiotenzin II antagonista hatásának vizsgálata izolált májkapuérre

Mintegy 350 g testtömegű IFFA Credo Francé hím Wistar patkányokat nyakcsigolyájuk kimozdításával leölünk, májkapuerüket eltávolítjuk, és gyorsan szobahőmérsékletű fiziológiás oldatba (amelynek összetételét az alábbiakban közöljük) helyezzük. Egy mintegy 1 mm-es gyűrűt helyezünk el a fürdőben egy rögzítőmechanizmussal, (a fiziológiás oldatfürdő összetétele mmol/l-ben megadva: NaCI 118,3, KC1 4,7, MgSO₄ 1,2, KH₂PO₄ 1,2, NaHCO₃ 25, glükóz 11,1, CaCl₂ 2,5), az elegyet 37 °C hőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó elegyet áramoltatunk át rajta. A kezdetben alkalmazott nyomás 1 g, a gyűrűket 60-90 percig nyugalomban hagyjuk. A spontán összehúzódások elkerülésére az inkubálófürdőbe 1 χ 10^-6 mol/1 verapamilt adunk. A nyugalmi időszak elteltével 3 χ 10~⁸ mol/1 angiotenzin ΙΙ-t (Ciba hipertenzin) adunk a fürdőbe, és a preparátummal 1 percig hagyjuk érintkezésben. Ezt a műveletet minden 30 percben megismételjük, a szövetet két angiotenzinnel végzett stimulálás közben 3-4-szer kimossuk. A vizsgálandó vegyületet 15 perccel az újabb angiotenzinnel való stimulálást megelőzően visszük a fürdőbe. A vizsgálandó vegyület növekvő koncentrációit alkalmazzuk, a koncentrációsorból számítjuk az IC₅₀ értéket, amelyet nanomól/1 értékben adunk meg, ez az érték a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját jelöli, amely az angiotenzinre adott választ 50%-ban gátolja. Eredményeinket az alábbi táblázatban ismertetjük:

Példa szerinti termék IC₅₀ nanomól/1

20. 5

22. 8

14. 10

6. 13

48. 0,9

70. 0,56

74. 2

51. 0,14

83. 0,21

3. vizsgálati példa

Angiotenzin II antagonista hatásának vizsgálata velőeltávolításon átesett patkányon

250-350 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat 60 mg/testtömeg kg nátrium-pentobarbital intraperitoneális beinjektálásával anesztetizálunk. A diasztólés artériás vérnyomást az állat bal nyaki verőerébe bevezetett heparinozott katéter (PE50) segítségével, amely egy Gould nyomásérzékelő közvetítésével egy nyomáskalkulátorhoz (Gould, Pressure Processor) van kapcsolva, regisztráljuk.

Az állat jobb nyaki vénájába katétert vezetünk be, ezen át injektáljuk be a vizsgálandó vegyületet.

Az állatot kisegítő lélegeztetéssel látjuk el, majd tüdő-gyomor idegén kétoldalt bemetszést végzünk. Ezután az állat velőjét eltávolítjuk.

Megfelelő stabilizálódási idő elteltével megkezdjük az angiotenzin II (CIBA Hypertensin) elleni antagonista hatás vizsgálatát a következő módon:

1. 15 perces időközökben beadott három egymást követő angiotenzin II injekció (0,75 pg/kg) reprodukálható és stabil vérnyomást eredményez.

2. Az angiotenzin II beadagolások közötti 15 perces időszak alatt, 5 perccel az angiotenzin II beadása előtt beadjuk a vizsgálandó vegyületet 0,01-10 mg/kg dózisban. Az angiotenzin ΙΙ-re az antagonista jelenlétében adott nyomásválaszt az angiotenzin II önmagában való adagolásakor kapott nyomás százalékában fejezzük ki. így határozzuk meg a hatást 50%-ban gátló dózist. Minden állat saját kontrolljaként szolgál.

Eredményeinket az alábbi táblázatban ismertetjük.

Példa szerinti termék	IC50 mg/kg
16.	0,29
22.	0,47
14.	0,78
18.	0,79
70.	0,33
73.	0,34
51.	0,054
81.	0,022
90.	0,08
103.	0,04
Összehasonlító vizsgálatot	végeztünk

EP-A-0253310 számú szabadalmi leírás 97. példája szerinti (A) képletű vegyület és a találmány 14., 41., 74. és 101. példája szerint előállított vegyületek aktivitásának meghatározására. A vizsgálatot a leírásban az előzőekben ismertetett eljárással végeztük. Eredményeinket az alábbiakban mutatjuk be.

Vegyület	Rj	IC50 (nmol/1)
(A) képletű		1115
a 14. példa szerinti	-sc2h5	62
a 41. példa szerinti	-S-fenil	28
a 74. példa szerinti	S-bcnzil	9
a 101. példa szerinti	- S-(p-metoxi)-benzil	5,4

Az eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek legalább hússzor olyan hatékonyak, mint az ismert vegyület.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (IB) általános képletű vegyületek, savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására - a képletben

   R, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

   R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, karboxilcsoport, adott esetben egy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilén)-csoport; hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, 1 -6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1 -6 szénatomos alkilszulfinil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, amelyek alkilcsoportja adott esetben 1-5 halogénatommal vagy az alábbi szubsztituensek egyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxícsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat; R_2B és R_3B lehet továbbá fenil-tio-, fenil-szulfinil- vagy fenil-szulfonil-csoport, amelyek fenilcsoportja adott esetben halogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat; azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt, adott esetben helyettesített tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike;

   m értéke 1 vagy 2;

   Y_B jelentése egy karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, lH-tetrazol-5-il- vagy cianocsoporttal helyettesített fenil- vagy bifenililcsoport, utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilcsoporton helyezkedik el -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R_2B és R_3B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z jelentése halogénatom vagy szulfonát és Y_B jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott, majd az így nyert (IB) általános képletű vegyületet - ahol R_t, R_2B, R_3B és Y_B jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott - kívánt esetben az alábbi reakciók közül egynek vagy többnek tesszük ki a kívánt sorrendben:

   i) az R_2B vagy R_3B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó, és/vagy az Y_B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő észterezett vegyületeket hidrolizáljuk;

   ii) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében alkilcsoportján hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-tio-, alkilszulfinilés/vagy alkilszulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkanoil-oxi-származékot hidrolizáljuk;

   iii) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot, valamint fenilszulfinil- vagy -szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkil-tio- vagy fenil-tio-származékokat oxidáljuk;

   iv) az Y_B jelentésében lH-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő, cianocsoportot tartalmazó vegyületeket átalakítjuk;

   v) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében halogén-alkiltio-, -szulfinil- és/vagy -szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxilszármazékot halogénezzük; és/vagy vi) a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletű vegyületek és savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására - a képletben R_la jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R_2B, R_3B és Y_B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1991. 04. 19.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R_t jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R_2B, R_3B és Y_B jelentése az 1. igénypontban megadott.

   (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I_a) általános képletű vegyületek és savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására, amelyekben R_Ia jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R_2a és R_3a jelentése az 1. igénypontban R_2B és R_3B helyettesítőkre megadott, azzal az eltéréssel, hogy az alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak, Y_B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1991. 04. 19.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, jelentése

   1- 4 szénatomos alkilcsoport, R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük karboxilcsoport, adott esetben egy

   2- 4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilénj-csoport; hidroxi-(l -4 szénatomos alkilj-csoport, 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1 -4 szénatomos alkilszulfinil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, továbbá fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt adott esetben helyettesített tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike; és olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Y_B jelentése egy karboxil- vagy egy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített fenil- vagy bifenililcsoport, utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilcsoporton helyezkedik el.

   (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, és Y_B jelentése az 1. igénypontban megadott, R_2B és R_3B egyike 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyek alkilcsoportja adott esetben 1-5 halogén24

   HU 217 444 Β atommal vagy az alábbi szubsztituensek egyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy

   1- 4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat; valamint fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport, amelyek fenilcsoportja adott esetben halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat; és az R_2B és R_3B helyettesítők közül a másik karboxilcsoport vagy adott esetben egy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

   (Elsőbbsége: 1991. 04. 19.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó

   2- butil-1 - {[2’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(fenil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

   2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(metil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav; 4’-{[2-butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-lH-imidazol1 -il]-metil} -(1,1 ’-bifenil)-2-karbonsav;

   2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1 ’ -bifenil)-4-il] -metil} -4(etilszulfonil)-lH-imidazol-5-karbonsav;

   2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1’ -bifeni 1 )-4-i 1]-metil} -4(etilszulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

   2-butil-1 - {[2’-karboxi-(l, 1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-tio)-lH-imidazol-5-karbonsav;

   2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1 ’-bifeni l)-4-il]-met i 1} -4(fenilszulfonil)-1 H-imidazol-5 -karbonsav;

   2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifeni l)-4- il] -met il} -4(fenilszulfinil)- lH-imidazol-5-karbonsav és 2-butil-1 - {[2 ’-1 H-tetrazol-5-il-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

   (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (IB) általános képletű hatóanyagot a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük, és készítménnyé formáljuk.

   (Elsőbbsége: 1991. 04. 19.)
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (IB) általános képletű vegyületeket a helyettesítők jelentése a 2-6. igénypontokban megadott - vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóikat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 7. igénypont szerint előállított, az (IB) képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóikat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1991.04. 19.)
11. 11. Eljárás (IB) általános képletű vegyületek, savaddícíós és bázissal alkotott sóik előállítására - a képletben

    R] jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

    R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilén)-csoport; hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, amelyek alkilcsoportja adott esetben 1-5 halogénatommal vagy az alábbi szubsztituensek egyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat; R_2B és R_3B lehet továbbá fenil-tio, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport, amelyek fenilcsoportja adott esetben halogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat, azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik, az előzőekben megjelölt, adott esetben helyettesített tio-, szulfmil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike;

    m értéke 1 vagy 2;

    Y_B jelentése egy karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, lH-tetrazol-5-il- vagy cianocsoporttal helyettesített fenil- vagy bifenililcsoport, utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilcsoporton helyezkedik el azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R_b R_2B és R_3B jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z jelentése halogénatom vagy szulfonát és Y_B jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott, majd az így nyert (IB) általános képletű vegyületet - ahol R,, R_2B, R_3B és Y_B jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott - kívánt esetben az alábbi reakciók közül egynek vagy többnek tesszük ki a kívánt sorrendben:

    i) az R_2B vagy R_3B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó, és/vagy az Y_B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő észterezett vegyületeket hidrolizáljuk;

    ii) az R_2B és/vagy R_3B jelentésében 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot, valamint fenilszulfinil- vagy -szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő alkil-tio- vagy feniltio-származékokat oxidáljuk;

    iii) az Y_B jelentésében lH-tetrazol-5-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő, cianocsoportot tartalmazó vegyületeket átalakítjuk; és/vagy iv) a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletű vegyületek és savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására - a képletben R_la jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R_2B, R_3B és Y_B jelentése all. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általá25

    HU 217 444 Β nos képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R_2B, R_3B és Y_B jelentése all. igénypontban megadott.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I_a) általános képletű vegyületek és savaddíciós és bázissal alkotott sóik előállítására, amelyekben R_la jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R_2a és R_3a jelentése all. igénypontban R_2B és R_3B helyettesítőkre megadott, azzal az eltéréssel, hogy az alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak, Y_B jelentése all. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R_t jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R_2B és R_3B azonos vagy különböző, jelentésük karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilén)-csoport; hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkilszulfmilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, továbbá fenil-tio-, fenilszulfinil- vagy fenilszulfonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R_2B és R_3B helyettesítők közül legalább az egyik az előzőekben megjelölt adott esetben helyettesített tio-, szulftnil- vagy szulfonilcsoportok valamelyike; és olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Y_B jelentése egy karboxil- vagy egy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenil- vagy bifenililcsoport, utóbbi esetben a helyettesítő a második fenilcsoporton helyezkedik el.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
16. 16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R] és Y_B jelentése all. igénypontban megadott, R_2B és R_3B egyike 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport, amelyek alkilcsoportja adott esetben 1-5 halogénatommal vagy az alábbi szubsztituensek egyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat; valamint fenil-tio-, fenilszulftnil- vagy fenilszulfonil-csoport, amelyek fenilcsoportja adott esetben halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot hordozhat; és az R_2B és R_3B helyettesítők közül a másik karboxilcsoport vagy 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
17. 17. A 11. igénypont szerinti eljárás az (IB) általános képletű vegyületek körébe tartozó

    2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1’ -b ifeni 1)-4-11 j-meti 1} -4(fenil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav,

    2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

    4 ’ - {[2-butil-4-(etil-tio)-5-(hidroxi-metil)-1 H-imidazol1 -il]-metil}-(1,1 ’-bifenil)-2-karbonsav;

    2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-szulfonil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

    2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-szulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

    2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(etil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

    2-butil-1 - {[2 ’ -karboxi-( 1,1’ -bifenil)-4-il]-metil} -4(fenil-szulfonil)-1 H-imidazol-5-karbonsav;

    2-butil-1 - {[2 ’-karboxi-( 1,1’ -bifen il) -4- i 1 ]-metil} -4(fenil-szulfinil)-1 H-imidazol-5-karbonsav és 2-butil-1 - {[2’-1 H-tetrazol-5-il-( 1,1 ’-bifenil)-4-il]-metil} -4-(metil-tio)-1 H-imidazol-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
18. 18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 11. igénypont szerint előállított (IB) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése all. igénypontban megadott vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük, és készítménnyé formáljuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 12-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (IB) általános képletű vegyületeket - a helyettesítők jelentése a 12-16. igénypontokban megadott - vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóikat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)
20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 17. igénypont szerint előállított, az (IB) képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket vagy savaddíciós vagy bázissal alkotott, gyógyászati szempontból elfogadható sóikat alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.07.05.)