FI95254B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95254B FI95254B FI913477A FI913477A FI95254B FI 95254 B FI95254 B FI 95254B FI 913477 A FI913477 A FI 913477A FI 913477 A FI913477 A FI 913477A FI 95254 B FI95254 B FI 95254B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- imidazo
- formula
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- URFBGUVWIQGIQV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=N2)C1.N1C=NC=C1 Chemical class C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=N2)C1.N1C=NC=C1 URFBGUVWIQGIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YCACOPSMNSJYTJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=C2)C1.N1C=NC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=C2)C1.N1C=NC=C1 YCACOPSMNSJYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 mercapto compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOGXPDFZEQXZDS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)O)=CN=C21 DOGXPDFZEQXZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZIDOQDQLHLQKB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=NC3=N2)C(O)=O)C=C1 QZIDOQDQLHLQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHVEUZMXKGUGP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-carboxy-4-methylsulfanylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 HUHVEUZMXKGUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQZVIXSZDUFFU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 YVQZVIXSZDUFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYBHUGBCFXHQNF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(methoxymethyl)-5-propyl-1,2,4-triazol-4-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN=C(COC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 OYBHUGBCFXHQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTMNBVZACAGCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-butyl-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC(COC)=NN1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 NTMNBVZACAGCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQBUEOWCVDKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C#N)N2C=CC=CC2=N1 KKQBUEOWCVDKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTOAWHMULQCGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(C#N)N2C=CC=CC2=N1 HYTOAWHMULQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLBHELWULGPHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 PXLBHELWULGPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMHZGRWPSFORA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-carboxy-4-methylsulfinylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(S(C)=O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 IXMHZGRWPSFORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEYTGJRQAZPJV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=C2)C=1C1=NN=NN1 IEEYTGJRQAZPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIECDYDQPCANJK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CC#N)C=C1 AIECDYDQPCANJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNAFIYBUUUVSDN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-(methoxymethyl)-1h-pyrazole Chemical compound CCCCC1=CC(COC)=NN1 VNAFIYBUUUVSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADBNDYTGPDBBC-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-propyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCCC1=NC(COC)=NN1 KADBNDYTGPDBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDAOCGTXUVDBOC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2C(C(=O)O)=CN=C21 GDAOCGTXUVDBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GPSNHCAKFTYFFV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N1C=CC=C2)C2=CC=C(C=C2)CN2C(=NC(=C2C(=O)O)S(=O)(=O)C)CCCC Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N1C=CC=C2)C2=CC=C(C=C2)CN2C(=NC(=C2C(=O)O)S(=O)(=O)C)CCCC GPSNHCAKFTYFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPNDBMZVGMBBC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1N(C(=C(N1)Cl)CO)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2N(CCC2)C1C(=O)O Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N1)Cl)CO)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=C2N(CCC2)C1C(=O)O NJPNDBMZVGMBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLIDWMXUVLQSOE-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 3-amino-2-(pentanoylamino)but-2-enethioate Chemical compound C(C)OC(C(=C(N)C)NC(=O)CCCC)=S OLIDWMXUVLQSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008068 Tensins Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- SAQXYANROQOWQC-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[3-(2h-tetrazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C=2NN=NN=2)C=C1 SAQXYANROQOWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- VJTJVFFICHLTKX-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yldiazene Chemical compound N1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=N1 VJTJVFFICHLTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KFOYJIBAAAQONP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 KFOYJIBAAAQONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTXUJYYNCKSDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 QXTXUJYYNCKSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVSYOZVANYMLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 ZPVSYOZVANYMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMIBTVCLGSZVPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2N=CC=CN2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 GMIBTVCLGSZVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULJTVMYPSYUMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N1C=CC=N2)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC(=C1C=O)Cl)CCCC GULJTVMYPSYUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEKHDJHDWFPIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[3-(methoxymethyl)-5-propyl-1,2,4-triazol-4-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=NN=C(COC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(=O)OCC)C=C1 DNEKHDJHDWFPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C#N JYGRVMQGWVVHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBFOORCOXGLJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IPBFOORCOXGLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTBZBZVZXKIIEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-3-[[4-(3-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl]methyl]-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C#N)C=C1 ZTBZBZVZXKIIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(pentanoylamino)acetate Chemical compound CCCCC(=O)NC(C#N)C(=O)OCC NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GEQMJBPKCOZHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- XLUYVFNWLPRAGT-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-butyl-5-methyl-1h-imidazole-4-carbothioate Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C(=S)OCC)N1 XLUYVFNWLPRAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 210000003368 zona glomerulosa Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 95254
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidat-soli-fenyyll-imidatso[l,2-a]pyridiini- ja imidatsoli-fe-nyyli-imidatso[l,2-a]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten imidatso-li-fenyyli-imidatso[l,2-a]pyridiini- ja imidatsoli-fenyy-li-imidatsot1,2-a]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 (I) 15 ch2_in
r14X
jossa kaavassa R1 on C2_7-alkyyli, R2 on halogeeni, tai 20 -S(0)r-C1.4-alkyyli, jolloin r on 0, 1 tai 2, R2 on formyy-li, -CH20H tai -C00R3, X on CH tai N, ja R14 on syano, C02R3 tai tetratsolyyli, jolloin R3 on vety tai C1.4-alkyyli. Nämä yhdisteet ovat angiotensiini-II-reseptorien antagonisteja.
Julkaisuista EP-A-253 310 ja EP-A-324 377 tunnetaan . 25 imidatsoliyhdisteitä, jotka on substituoitu fenyyliren- kaalla ja jotka ovat angiotensiini-II-antagonisteja. Fe-nyylirenkaaseen ei ole liittynyt bisyklisiä heter©aromaattisia ryhmiä.
Julkaisussa EP-A-323 841 kuvataan substituoituja 30 pyrroli-, pyratsoli- ja triatsolijohdannaisia, jotka ovat angiotensiini-11-reseptorien antagonistej a.
Julkaisusta EP-A-399 731 tunnetaan substituoituja bisyklisiä heterosyklisiä yhdisteitä (atsaindiinejä), jotka ovat angiotensiini-II-reseptorien antagonisteja.
2 95254
Julkaisussa EP-A-400 974 kuvataan imidatsofuusioi-tuneita heterosyklisiä yhdisteitä, jotka ovat angiotensii-ni-II-reseptorien antagonisteja.
Julkaisusta EP-A-420 237 tunnetaan imidatsofuusioi-5 tuneita iso- ja heterosyklisiä johdannaisia, jotka ovat angiotensiini-11-reseptorien antagonistej a.
Julkaisussa EP-A-28 834 kuvataan verenpainetta alentavia imidatsolijohdannaisia, jotka on substituoitu fenyylirenkaalla. Fenyylirenkaaseen ei ole liittynyt imid-10 atsopyridiini- tai imidatsopyrimidiinisubstituentteja.
Nyt on havaittu, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat erittäin tehokkaita angiotensiini-II-reseptorien antagonisteja sekä in vitro että in vivo.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hy väksyttävillä suoloilla tarkoitetaan sekä niiden orgaanisia että myös epäorgaanisia suoloja, joita on selostettu julkaisussa Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Aufla-ge, sivulla 1418 (1985). Fysikaalisen ja kemiallisen sta-20 biilisuuden ja liukoisuuden vuoksi happamia ryhmiä varten ovat ensisijaisia muun muassa natrium-, kalium-, kalsium-ja ammoniumsuolat; emäksisiä ryhmiä varten muun muassa suolat suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, karbonihapon tai sulfonihappojen, samoin kuin etikkahapon, sitruunaha-25 pon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisia suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 30 R2
N-r""R
H
il 35 95254 3 jossa R1, R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan yhdisteellä, jonka kaava on U -CH,-^ 5
j—O
r14X
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R14 on syano tai C02R3', jossa R3' on C^-alkyyli, ja U on sopiva poistuva 10 ryhmä, kuten nukleofuginen ryhmä, esimerkiksi halogeeni, o-tolueenisulfonaatti, mesylaatti tai triflaatti, aproot-tisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa tai DMSOtssa, lämpötilassa, joka on +20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, 1-10 tuntia, ja mahdolliset suojaryhmät poiste-15 taan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R14 on alkoksikarbonyyli muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R14 on karboksyyli, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R14 on syano, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R14 on tetratsolyyli, ja/tai ha-20 luttaessa saatu kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan fy siologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Sopivia poistuvia ryhmiä U ovat lähinnä nukleofuu-giset ryhmät (vrt. Angew. Chem. 72 (1960) 71) kuten halogeeni, o-tolueenisulfonaatti, mesylaatti tai triflaatti.
25 Kaavan (II) mukaisten esiasteyhdisteiden valmistus menetelmä tunnetaan muun muassa julkaisuista US-4 355 044, EP-A-324 377 ja EP-A-383 841.
Muita menetelmiä on selostettu julkaisuissa G. L'able Chem. Rev. 69, 345 (1969)); T. Srodsky ("The 30 Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York, 1971, s, 331); H. Wamhoff ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984)). Eräs lisämenetelmä lähtee 1-syaanoglyoksyylihappo-2-oksiimijohdannaisista ja niistä saadaan, oksiimin pelkistyksen jäl-35 keen kirjallisuuden tuntemien pelkistysaineiden kanssa ja 4 95254 liittämällä merkaptoyhdisteitä nitriiliryhmään käyttämällä sopivia suojaryhmiä, esiasteyhdisteitä, jotka voidaan syk-lisoida vettä lohkaisevissa olosuhteissa imidatsoleiksi. Syklisointivaihetta varten voidaan käyttää muun muassa 5 PCl5:n ja dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) seoksia, POCl3:a ja SOCl2:a ja niiden seoksia DMAP:n kanssa.
Tioyhdisteiden hapetus vastaaviksi sul£oneiksi ja sulfoksideiksi tapahtuu ensisijaisesti perhappojen avulla sopivissa liuottimissa kuten esim. dikloorimetaanissa.
10 Kaavan (II) mukaisten atsolien alkylointiin sovel tuvat esim. vastaavat bentsyylihalogenidit, -tosylaatit, -mesylaatit tai -triflaatit tai vastaavat alkylihalogeni-dit, -tosylaatit, -mesylaatit tai -triflaatit.
Näiden yhdisteiden valmistus tapahtuu tunnetulla 15 tavalla, esimerkiksi halogenoimalla vastaavia metyyli-esiasteita. Tähän tarkoitukseen käytetään lähinnä N-bromisuk-kiini-imidiä, katso esim. julkaisuja J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) ja Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).
Alkylointi tapahtuu periaatteessa tunnetuin mene-20 telmin samalla tavalla.
Kaavan (II) mukainen atsoli-johdannainen metalloi-daan esim. emäksen läsnäollessa. Ensisijaisia emäksiä ovat kaavan MH mukaiset metallihydridit kuten esim. litium-, natrium- tai kaliumhydridi esimerkiksi DMF:n tai DMS0:n 25 ollessa liuottimena tai kaavan MOR mukaiset metallialkoho-laatit, joissa R merkitsee metyyliä, etyyliä, t-butyyliä ja reaktio suoritetaan vastaavassa alkoholissa, DMF:ssa tai DMS0:ssa. Siten muodostetut atsolien suolat liuotetaan aproottisen liuottimeen kuten DMF:iin tai DMS0:iin ja li-30 sätään sopiva määrä alkylointireagenssia.
Vaihtoehtoisena mahdollisuutena atsolijohdannaisen deprotonointiin on esim. reaktio kaliumkarbonaatin kanssa DMF:ssa tai DMS0:ssa.
11 5 95254
Tetratsolin valmistus tapahtuu periaatteessa tunnetuin menetelmin vastaavista nitriileistä atsidien kuten esim. trialkyylitina-atsidien tai natriumatsidin kanssa.
Reaktiot suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä 5 +20 °C ja reaktioseoksen kiehumispiste noin 1-10 tunnin kuluessa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antagonistinen vaikutus angi,otensiini-Il-reseptoreihin ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää angiotensiini-II:sta riippuvan liika-10 paineisuuden hoitamiseen. Käyttömahdollisuuksia on edelleen sydämen vajaatoiminnan, sydänsuojauksen, sydänlihas-infarktin, sydämen liikakasvun, valtimonkovetustaudin, munuaissairauden, puutteellisen munuaistoiminnan sekä aivojen sydän-verisuonisairauksien kuten ohimenevien pai-15 kallisten verettömyyskohtausten ja aivohalvauksen yhteydessä.
Reniini on aspartyyli-proteaasien luokan proteo-lyyttinen entsyymi, jota erilaisten ärsykkeiden seurauksena (tilavuuden supistuminen, natriumin vajaus, B-resep-20 toristimulaatio) erittyy ennen munuaisen munauaiskeräsen viereisiä soluja verenkiertoon. Siellä maksasta erottuneesta angiotensinogeenista lohkeaa dekapeptidi-angioten-siini-I:tä. Tämä muuttuu "antiotensiiniä muuttavan entsyymin" (ACE) vaikutuksesta angiotensiini-II:ksi. Angio-25 tensiini II näyttelee oleellista osaa verenpaineen sääte- • lyssä, koska se nostaa suoraan verenpainetta verisuonen supistumisesta johtuen. Lisäksi se stimuloi aldosteronin erittymistä lisämunuaisesta ja suurentaa tällä tavalla natriumin erittymisen kautta solunulkoista nestetilavuut-30 ta, joka puolestaan myötävaikuttaa verenpaineen kohoami seen.
Jälkireseptorivaikutuksia ovat muun muassa fosfoi-nositolivaihdunnan stimuloituminen (Ca2+-vapautuminen), proteiinikinaasi C:n aktivoituminen ja cAMPistä riippuvien 35 hormonireseptorien herkistyminen. 1 6 95254
Kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetti angio-tensiini-II-reseptoriin voidaan määrittää mittaamalla reseptorien 125I-angiotensiini-II- tai 3H-angiotensiini-II-syrjäytys naudan lisämunuaisen Zona glomerulosakalvoilla.
5 Sitä varten preparoidut kalvot suspendoidaan puskuriin pH:n ollessa 7,4. Jotta radioligandien degradoituminen haudonnan aikana saataisiin estetyksi, lisätään aprotinii-nia, peptidaasi-inhibiittoria. Lisäksi käytetään noin 14 000 cpm:ää merkkiainetta, jonka spesifinen aktiivisuus 10 on 74f TBq/mmooli (Amersham Buchlerin kaupallinen tuote) ja sellainen määrä reseptoriproteiinia, joka sitoo 50 % merkkiaineesta. Reaktio käynnistetään lisäämällä 50 μΐ kalvosuspensiota seokseen, jossa on 100 μΐ puskuria + ap-rotiniinia; 10 μΐ puskuria angiotensiini-II:n tai resep-15 toriantagonistin kanssa tai ilman niitä ja 50 μΐ merkkiainetta. 60 minuutin haudonta-ajan jälkeen 25 eC:ssa erotetaan sitoutunut ja vapaa radioligandi suodatusanalyysin avulla Whatmann® CFIC-suoattimilla Skatron®-solukerääjällä.
Epäspesifiset sitoutumiset estetään käsittelemällä 20 suodatinta 0,3 %:sella polyetyleeniaminolla pH 1 10 (Sigma, nro 3143). Mittaamalla radioaktiivisuus gamma-tuike-laskimella määritetään radioligandin syrjäytymisen voimakkuus reseptorista. IC50-arvot, jotka merkitsevät inhibiittorin konsentraatioita, joka syrjäyttää 50 % ligandista, 25 määritetään artikkelin Chem. et. ai. J. Theor. Biol. 59, 253 (1970) mukaisesti. Ne ovat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden osalta rajoissa 1 x 1014 - 1 x 10'9 moolia.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset, jotka on saatu kaavan I mukaisilla yhdisteillä käyttäen 3H-angio-30 tensiini-II-syrjäytysmallia.
Il 7 95254
Taulukko
Yhdiste (esim.) IC50 5 1 1 2 50 3 3,8 4 16,5 5 0,94 10 8e 0,06 8f 0,08 10 15 11 0,029 12 4,4 15 13 40
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden antagonistisen vaikutuksen määrittämiseksi voidaan mitata niiden vaikutus angiotensiini-II: 11a aiheutettuun verenpaineen kohoamiseen 20 nukutetuilla Sprague-Dawley-rotilla. Nukutusaineena on Na-tiobarbitaali (Trapanal®, Byk Guiden) annoksena 100 mg/kg i.p.; i.v.-aplikointi tapahtuu kaulalaskimoon. Verenpaine mitataan päävaltimosta. Eläimiä esikäsitellään ensin pen-toliniumtartraatilla (10 mg/kg i.m. siten, että saavute-v 25 taan alhaisempi verenpainetaso (Ganglienblockade). ANG II:ta (Hypertensi (CIBA)) annetaan i.v. tilavuuksin 0,1 ml/100 g 10 minuutin välein. Annos on 0,5 pg/kg. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liuotetaan tislattuun veteen ja annetaan annoksin 0,1 - 1,0 ja 100 mg/kg suonensisäisesti 30 tai pohjukaissuoleen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tehoavat erityisesti rajoissa 0,1 - 100 mg/kg.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät tehoavan määrän kaavan (I) mukaista vaikutusainetta ja mahdollisesti 35 muita vaikutusaineita yhdessä epäorgaanisen tai orgaanisen 1 • « 8 95254 farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa. Käyttö voi tapahtua nenänsisäisesti, suonensisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta. Vaikutusaineen annoste riippuu lämminveristen lajeista, kehon painosta, iästä ja 5 aplikointitavasta.
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tunnetuin liuotus-, sekoitus-, granulointi- tai rakeistusmenetelmin. Suun kautta annettavaa käyttömuotoa varten vaikuttavat yhdisteet sekoitetaan tähän tarkoitukseen tavallisesti 10 käytettävien lisäaineiden kuten kantaja-aineiden, stabilisaattorien tai inerttien laimennusaineiden kanssa ja muokataan tavanomaisin menetelmin sopiviin antomuotoihin kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, peräpuikoiksi, vesi-alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai öljy-15 liuoksiksi. Inerttiä kantajina voidaan käyttää esim. ara- bikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, kalium-karbonaattia, maitosokeria, glukoosia, magnesiumstearyyli-fumaraattia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelys-tä. Valmistus voi tällöin tapahtua sekä kuiva- että kos-20 teagranulointia käyttäen, öljymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvis- tai eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy ja kalanmaksaöljy.
Ihonalaista tai suonensisäistä antoa varten aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät 25 suolat, haluttaessa tarkoitukseen tavallisesti käytettä vien aineisten kuten liukenemista välittävien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa, valmistetaan liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Liuottimina tulevat kysymykseen esim.: vesi, fysiologinen keitto-30 suolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseriini, näiden ohella myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai manniittiliuokset tai myöskin erilaisten mainittujen liuottimien seos.
9 95254
Lyhenteiden luettelo: DMF Ν,Ν-dimetyyliformaraidi NBS N-bromisukkiini-imidi AIBN a,a-atsobis-isobutyronitriili 5 EI electron impact DCI Direkteinlas Chemische Ionisation RT huoneenlämpötila EE etyyliasetaatti DIP di-isopropyylieetteri 10 Esimerkki 1 2- [4- [ (2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidatsol- 1-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a)pyridiini-3- karboksyy1ihappo a) 2-bromi-3-p-tolyyli-3-oksopropionihappoetyyli- 15 esteri 20,4 g3-p-tolyyli-3-okso-propionihappoetyyliesteri (Helv. Chim. Acta 58, 2205 (1974)) luotetaan 20 ml:aan CCl4:a. Lisätään tiputtamalla -5 eC:ssa liuos, jossa on 6 ml bromia 30 ml:ssa CCl4:a. Seoksen oltua tunnin 20 -5 °C:ssa, sekoitetaan 3 tuntia 20 °C:ssa, sitten tunnin ajan 60 °C:ssa. Liuotin poistetaan. Otsikon yhdistettä käytetään edelleen raakatuotteena. Saanto 34 g.
b) 2-(4-metyylifenyyli)imidatso[l,2-a]pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 25 5,7 g (20 mmoolia) kohdan la) yhdistettä ja 3,76 g (40 mmoolia) 2-aminopyridiiniä kiehutetaan 4 tuntia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, sitten sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen liuotetaan 1-norm. NaHC03-liuokseen ja uutetaan 3 x 30 CH2Cl2:lla. Na2S04:lla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kromatografoidaan Si02:lla etyyliasetaat-ti/n-heptaattiseoksella (1:2). Kiteyttämällä n-heptaanista saadaan 4,1 g tuotetta, jonka sp. on 88 °C.
MS (CD1) = 281 (M+H).
10 95254 c) 2-(4-bromimetyylifenyyli)Imidatso[1,2-a]pyri-di ini-3-karboksyy1ihappoetyy1iesteri 3 g (10,7 nunoolia) kohdan lb) yhdistettä kiehutetaan 20 ml:ssa CCl4:a 2,1 g:n (11,8 mmoolia) kanssa NBS:ä 5 ja 200 mg:n kanssa bentsoyyliperoksidia 4 tuntia paluu-jäähdyttäen alla. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja suodos uutetaan NaHC03:lla (1-norm.) kaksi kertaa. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluenttina 10 etyyliasetaatti/n-heptaaniseosta (0,8:1,2) saadaan 1,5 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä; sp. 131 °C.
MS (CD1): 359 + 361 (M+H).
d) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidat-sol-l-yyli) metyyli] f enyyli] imidatso [1,2-a] pyridiini-3-kar- 15 boksyylihappoetyyliesteri (A)
Seosta, jossa on 0,72 g (2 mmoolia) kohdan le) yhdistettä, 0,37 g (2 mmoolia) 2-n-butyyli-4-kloori-imidat-soli-5-aldehydiä (EP-A-324 377:n mukaista) sekä 0,3 g (2,2 mmoolia) kaliumkarbonaattia, sekoitetaan huoneeniämpöti-20 lassa 3 tuntia 10 ml:ssa kuivaa DMF:a. Veteen liuottamisen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla (2 x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa H20:lla ja 1 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografioimalla silikageelillä saadaan 25 0,8 g otsikon yhdistettä sekä 0,04 g 5-kloori-4-formyyli- isomeeria B.
A: ^-NMR (270 MHz, CDC13): 6 9,78 (s, 1H), 9,39 (d, 1H), 7,74 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 30 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) PPm.
Rf (SI02; etyyliasetaatti/n-heptaani (1:) = 0,16.
B: ^-NMR (270 MHz, CDC13): 6 = 9,93 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,08 35 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 •
II
w 95254 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (5, 3H) ppm.
Rf (S102; etyyliasetaatti/n-heptaani (1:1) = 0,08.
e) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidat-5 soi-1-yyli)metyyli] f enyyli] laidat so[l, 2-a]pyridiini-3-kar- boksyy 1 ihappo 0,28 g (0,6 mmoolia) esimerkin Id) isomeeriä A sekoitetaan 5 ml:ssa etanolia 1,2 ml:n kanssa 1-norm. NaOH:a 18 tuntia huoneen lämpötilassa (typen suojaamana). 10 10 %:sella KH2P04-liuoksella laimentamisen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla 3 kertaa. Kyllästetyllä NaCl-liuoksella pesemisen jälkeen kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kiteytetään isopropyyliesteristä. Saadaan 0,16 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 120 -15 123 eC.
MS (CD1): 437 (M+H).
Esimerkki 2 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi-datsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyri-20 dlini-3-karboksyylihappo a) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi datsol-l-yyli]me tyyli] f enyyli] imi datso[l, 2-a]pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri 0,28 g esimerkin Id) yhdistettä A sekoitetaan 25 10 ml:ssa etanolia 0,25 g:n kanssa natriumboorihydridiä 45 minuuttia. 1-norm. NaOH:Lla laimentamisen jälkeen uutetaan 2 kertaa etyyliasetaatilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on pesty kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 0,22 g otsikon 30 yhdistettä.
XH-NMR (270 MHz, CDC13): 6 = 9,4 (dt, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm.
35 MS (FAB): 467 (M+H).
• • · 12 95254 b) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imldatsol-l-yyli] metyyli] fenyyli] imidatso[l, 2-a]pyridiini-3-karboksyylihappo 0,22 g esimerkin 2a) yhdistettä annetaan reagoida 5 5 ml:ssa etanolia 0,9 ml:n kanssa l-norm. NaOHia esimerk kiä le) vastaavalla tavalla. Saadaan 0,14 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sp. on 173 - 175 eC.
MS (FAB): 439 (M+H).
Esimerkki 3 10 2-[4-[ (2-n-butyyli-5-karboksi-4-kloori-imidatsol- 1-yyli]metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridiini-3- karboksyy1ihappo a) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-etoksikarbonyyli-imidatsol-l-yyli] me tyyli] fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridiini-15 3-karboksyylihappoetyyliesteri 0,28 (0,6 mmoolia) esimerkin Id) yhdistettä A liuotetaan 5 ml:aan etanolia. Lisätään 0,15 g natriumsyanidia, sen jälkeen 53 μΐ jääetikkaa ja 1,25 g mangaanidioksidia. 32 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa suoda-20 tetaan, pestään etanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin.
H20:hon liuottamisen jälkeen pH säädetään 2 %:sella HCl:lla arvoon 3 - 4 ja uutetaan CH2Cl2:lla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on kuivattu Na2S04:lla, haihdutetaan kuiviin. Raakatuotteen annetaan reagoida enempää puhdistamatta.
25 b)2-[4-(2-n-butyyli-5-karboksi-4-kloori-imidatsol- l~yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridiini-3-kar-boksyylihappo
Kohdan 3a) raakatuotetta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 ml:n kanssa l-norm. NaOH:a 3 ml:ssa etanolia 48 30 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen liuotetaan veteen ja Ph säädetään 2-%:isella HCl:lla arvoon 3. NaClrlla kyllästämisen jälkeen uutetaan CH2Cl2:lla, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan silika-geelillä CH2Cl2/metanoli-seoksella (2:1). Saadaan 40 mg 35 otsikon yhdistettä.
MS (FAB): 453 (M+H).
• it 13 95254
Esimerkki 4 2- [4- [ (2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidatsol- 1-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyrimidiini- 3- karboksyy1ihappo 5 a) 2-(4-metyylifenyyli)imidatso[l,2-a]pyrimidiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri 5,7 g kohdan la) yhdistettä lämmitetään 10 g: n kanssa 2-aminopyrimidiiniä 30 minuuttia 130 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotetaan CH2Cl2:een ja pestään 6 ker-10 taa H20:lla. Na2S04:lla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan silikageelillä etyyliasetaatin ollessa eluenttina. Saadaan 3,45 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä; sp.
MS (CD1); 282 (M+H).
15 b) 2-(4-bromimetyylifenyyli)imidatso[l,2-a]pyrimi- di ini-3-karboksyy1ihappoetyy1iesteri 3,3 g kohdan 4a) yhdistettä kiehutetaan 2,4 g:n kanssa NBS:a ja 230 mg:n kanssa bentsoyyliperoksidia 35 ml:ssa CCl4:a 4 tuntia paluujäähdyttäen alla. Jat-20 kokäsittely tapahtui esimerkissä le) mainitun menetelmän mukaisesti.
MS (CD1): 360 + 362 (M+H).
c) 2—[4—[(2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidat-sol-l-yyli)metyyli] fenyyli]imidatso[l,2-a]pyrimidiini-3- 25 karboksyylihappoetyyliesteri
Valmistettu esimerkissä Id) esitetyn menetelmän mukaisesti esimerkin 4b) yhdisteestä.
MS (FAB) 466 (M+H).
d) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-formyyli-imidat- 30 sol-1 -yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l, 2-a]pyrimidiini-3- karboksyylihappo
Valmistettu esimerkissä le) esitetyn menetelmän mukaisesti esimerkin 4c) yhdisteestä.
MS (FAB) 438 (M+H).
14 95254
Esimerkki 5 2-[4-[(2-n-butyy1i-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imi- datsol-1-yyli) metyyli] fenyyli ] -3- (5-tetratsolyyli) - imidatso[1,2-a]pyridiini 5 a) fi-bromi-2-tolyyli-asetonitriili 15,9 g (0,1 moolia) 3-p-tolyyli-3-oksopropionitrii-liä (J. Amer. Chem. Soc. 69, 990 (1974)) liuotetaan 20 ml:aan CCl4:a. Lisätään tiputtamalla -10 °C:ssa liuos, jossa on 6 ml bromia 30 ml:ssa CCl4:a. Seoksen oltua tunnin 10 ajan -8 °C:ssa, sekoitetaan 3 tuntia 20 °C:ssa, sitten tunnin ajan 60 °C:ssa. Liuotin poistetaan. Otsikon yhdistettä käytetään edelleen raakatuotteena.
b) 3-syano-2-(4-metyylifenyyli)imidatso[1,2-a]py- ridiini 15 4,76g(20 mmoolia) kohdan 5a) yhdistettä ja 3,76 g (40 mmoolia) 2-aminopyridiiniä lämmitetään ilman liuotinta 30 mol 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kromatografioi-daan silikageelillä etyyliasetaatti/-n-heptaaniseoksella (1:3). Saadaan 3,6 g tuotetta öljynä.
20 MS (CD1): 234 (M+H).
c) 2-(4-bromimetyylifenyyli)-3-syanoimidatso-[1,2-a]pyridiini 2,34 g (10 mmoolia) kohdan 5b) yhdistettä liuotetaan yhdessä 2 g:n kanssa NBS:a 20 ml:aan klooribentsee-25 niä. Sen jälkeen kun on lisätty 200 mg bentsoyyliperok-sidia, lämmitetään 90 minuuttia 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja suodos pestään kaksi kertaa 1-norm. NaHC03-liuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografioimalla Si02:lla (etyy-30 liasetaatti/n-heptaani 1:2) saadaan otsikon yhdistettä.
MS (CD1) 312 (M+H).
is 95254 d) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-kloori-5-fonnyyli-imidat-sol-l-yyli)metyyli]fenyyli]-3-syanoimidatso[l,2-a]pyri-diini 0,63 g (2 mmoolia) kohdan 41c) yhdistettä, 0,37 g 5 (2 mmoolia) 2-n-butyyli-4-kloori-imidatsoli-5-aldehydiä sekä 0,3 g Na2C03:a annetaan reagoida esimerkissä Id) esitetyn ohjeen mukaisesti. Saadaan 0,7 g otsikon yhdistettä öljynä.
MS (CD1): 418 (M+H).
10 e) 2-[4-(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidatsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]-3-syanoimidatso[l,2-a]-pyridiini 0,22 g esimerkin 5d) yhdistettä annetaan reagoida esimerkissä 2a) esitetyn ohjeen mukaisesti 0,2 g:n kanssa 15 NaBH:ä. Saadaan 0,2 g otsikon yhdistettä.
MS (DC1): 420 (M+H).
f) 2-[4-(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidatsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]-3- [1 (3) -trimetyylistan-nyylitetratsol-5-yyli]imidatso[l,2-a]pyridiini 20 0,2 g esimerkin 5c) yhdistettä lämmitetään 0,2 g:n kanssa trimetyylitina-atsidia 5 mlrssa ksyleeniä 36 tuntia 115 °C:ssa (N2). Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja pestään tolueenilla. Saadaan 0,3 g otsikon yhdistettä, jonka annetaan reagoida edelleen raakatuotteena.
25 g) 2-[4-[2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli- imidat sol -1-yyli) metyyli] fenyyli] -3-[1(3)-trifenyyli-metyylitetratsol-5-yyli]imidatso[l,2-a]pyridiini 0,3 g:aan kohdan 5f) yhdistettä, joka on 5 mlrssa CH2Cl2:a ja 1 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 10 ek-30 vivalenttia 10-norm. NaOHra. 5 minuutin kuluttua lisätään 0,15 g trifenyylikloorimetaania. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään vettä, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 0,27 g otsikon yhdistettä.
35 MS (DCl)r 704 (M+H).
ie 95254 h) 2-[4-(2-n-butyyli-4-kloori-5-hydroksimetyyli-imidatsoi-1-yyli)metyyli]fenyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-imidatso[1,2-a]pyridiini 0,27 g:aan esimerkin 5f) yhdistettä, joka on 5 3 ml:ssa metanolia, lisätään 1 ml 5-norm. HCl:a. Kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa olon jälkeen laimennetaan metanolilla ja pH säädetään 10-norm. NaOH:lla arvoon 13. Metanoli poistetaan vakuumissa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kaksi kertaa tolueenilla. Vesifaasi 10 neutraloidaan jääetikalla ja tuote suodatetaan erilleen. Saadaan 0,12 g otsikon yhdistettä.
MS (DC1): 461 (M+H).
Esimerkki 6 2- [4-[ (3-metoksimetyyli-5-n-propyyli-l,2,4-triat- 15 sol-4-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridii ni - 3 -karboksyy1ihappo a) 2-[4-[(3-metoksimetyyli-5-n-propyyli-l,2,4- triatsol-4-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[1,2-a]pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri 20 Valmistettu 2 mmoolista esimerkin le) yhdistettä 2 mmoolista 3-metoksimetyyli-5-n-propyyli-l,2,4-triatsolia (tunnettu EP-A-323 842:n perusteella) esimerkissä Id) esitetyn menetelmän mukaisesti.
MS (DC1): 434 (M+H).
25 b) 2-[4-[(3-metoksimetyyli-5-n-propyyli-l,2,4- triatsol-4-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[1,2-a]pyridiini-3-karboksyylihappo
Valmistettu esimerkin 6a) yhdisteestä esimerkissä le) esitetyn menetelmän mukaisesti.
30 MS (DC1): 406 (M+H).
17 95254
Esimerkki 7 2- [4- [ (3-metoksimetyyli-5-n-butyylipyratsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridiini-3-karboksyy1ihappo 5 a) 2-[4-[3-metoksimetyyli-5-n-butyylipyratsol-l- yyli )me tyyli] fenyyli] imidatso[l, 2-a]pyridiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri
Valmistettu 1,2 mmoolista 3-metoksimetyyli-5-n-bu-tyylipyratsolia (tunnettu EP-A-323 842:n perusteella), 1,5 10 mmoolista esimerkin le) yhdistettä ja 2 mmoolista natrium-hydridiä 40 °C:ssa DMF:ssa. Jatkokäsittely tapahtui esimerkissä Id) esitetyn menetelmän mukaisesti.
MS (DC1): 447 (M+H).
b>) 2-[4-[(3-metoksimetyyli-5-n-butyylipyratsol-l- 15 yyli) metyyli] fenyyli] imidatso [ 1,2-a] pyridiini-3-karboksyy- 1ihappo
Valmistettu esimerkin 7a) yhdisteestä esimerkissä le) esitetyn menetelmän mukaisesti.
MS (DC1): 419 (M+H).
20 Esimerkki 8 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-karboksi-imidat-sol-l-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridii-ni-3-karboksyy1ihappo a) 2-amino-2-syanoetikkahappoetyy1iesteri 25 35 g:aan (0,246 moolia) 2-syanoglyoksyylihappo- etyyliesteri-2-oksiimia, joka on 350 ml:ssa H20:ta ja 280 ml:ssa kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain (15 min) 119 g natriumditioniittia.
30 Tämän jälkeen lämmitetään tunti 35 °C:ssa; sitten kyllästetään NaCl:lla ja uutetaan viisi kertaa dikloori-metaanilla. Kalsiumkloridilla kuivaamisen jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Saadaan 11,8 g otsikon yhdistettä öljynä.
35 Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0,6.
ie 95254 b) 2-cyano-2-n-butyylikarbonyyliaminoetikkahappo-etyyliesteri 3,6 g:aan (28,09 mmoolia) yhdistettä 2a) 50 ml:ssa kuivaa CH2C12 ja 2,3 ml:ssa (28,09 mmoolia) pyridiiniä li-5 sätään tipoittain lämpötilassa -5 - 0 °C 3,39 ml (28,09 mmoolia) valeroyylikloridia 5 ml:ssa CH2C12. Tämän jälkeen sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa H20:lla ja kerran kyllästyneellä NaCl-liuoksella, kuivataan kalsiumkloridilla ja haihdutetaan 10 kuiviin. Kiteyttämällä DIPrstä saadaan 1,7 g otsikkoyhdis- tettä.
Rf (CH2C12/CH30H 9/1) = 0,35.
Sp. 87 eC.
c) 3-amino-2-n-butyylikarbonyyliamino-metyylitio- 15 akryylihappoetyyliesteri 2,9 g:aan (13,67 mmoolia) yhdistettä 2b) ja 0,19 ml:aan (1,36 mmoolia) tretyyliamiinia 60 ml:ssa absoluuttista alkoholia lisätään huoneenlämpötilassa 2 ml (27,26 mmoolia) kondensoitua metyylimerkaptaania. Kolmen 20 päivän jälkeen lisätään vielä 0,5 ml metyylimerkaptaania.
24 tunnin jälkeen lisätään vielä kerran 0,5 ml metyylimerkaptaania ja 0,19 ml trietyyliä ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tämän jälkeen poistetaan liuotin ja jäännös kiteytetään DIP:stä, jolloin saadaan 2,4 g otsik-25 koyhdistettä.
Rf (CH2C12/EE 4/1) - 0,3.
Sp. 120 eC.
d) 2-n-butyyli-4-metyy1itioimidatsoli-5-karboksyy-lihappoetyyliesteri 30 4,17 g:aan (20,0 mmoolia) fosforipentakloridia 20 ml:ssa CH2C1 lisätään tipoittain -78 °C:ssa 2,44 g (20,0 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 12 ml:ssa CH2C12. 5 minuutin kuluttua lisätään tiputtamalla 2,42 g (10,0 mmoolia) yhdistettä 2c) 25 ml:ssa CH2Cl2:a. Lämpöti-35 lan annetaan nyt kohota huoneen lämpötilaan ja laimenne- 19 95254 taan 30 ml:11a CH2Cl2:a. Kahden tunnin kuluttua lisätään jäillä jäähdyttäen 300 ml 1-norm. natriumvetykarbonaatti-liuos ta ja sekoitetaan tunnin ajan. Sitten erotetaan faasit, vesifaasi uutetaan kolme kertaa EE:llä ja yhdistetyt 5 orgaaniset faasit kuivataan kaliumkloridilla. Kromatogra-fiointi Si02:lla CH2Cl2/EE-seoksella (9/1).
Rf (CH2C12/EE 9/1) - 0,6.
MS (DC1): 243 (M+H).
e) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-etoksikarbo- 10 nyyli-imidatsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[1,2-a]py- ridi ini-3-karboksyy1ihappoetyy1iesteri
Seosta, jossa on 0,71 g (1,97 mmoolia) esimerkin le) yhdistettä, 0,48 g (1,97 mmoolia) esimerkin 8d) yhdistettä ja 0,90 g (6,48 mmoolia) kaliumkarbonaattia 15 10 ml:ssa absoluuttista DMF:a, sekoitetaan 24 tuntia huo neen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan EE:iin, EE-liuos pestään kolme kertaa H20:lla ja kerran kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografioimal-20 la silikageelillä EE/heptaaniseoksilla 1/1 ja 4/1 saatiin 0,51 g otsikon yhdistettä öljynä.
Rf (Si02, EE/heptaani 4/1) = 0,4.
MS (DC1): 521 (M+H).
f) 2—[4—[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-karboksl-imi- 25 datsol-l-yyli)metyyli]fenyyli]imidatso[l,2-a]pyridiini-3- karboksyy1ihappo 0,2 g (0,395 mmoolia) esimerkin 8e) yhdistettä sekoitettiin 5 ml:ssa etanolia 4 ml:n kanssa 1-norm. NaOH:a 5d huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos laimennettiin 30 H20:lla, pH säädettiin 2-norm. H2S04:llä arvoon 3 ja uutettiin EE:llä. EE-liuosta kuiviin haihdutettaessa laskehtiva sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin suurtyhjössä. Saatiin 60 mg otsikon yhdistettä.
Sp. = 199 eC(hajoten) 35 MS (FAB): 493 (M+H).
20 95254 r
Esimerkki 9 2-[4-[(2-n-butyyli-4-netyylisulfinyyli-5-karboksi-imidatsol-l-yyli) metyyli] fenyyli] imidatso[l,2-a]py-ridiini-3-karboksyylihappo 5 a) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylisulfinyyli-5-etok- sikarbonyyli-imidatso-l-yyli)metyyli] fenyyli]imidatso-[1,2-a]pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 300 mg (0,577 mmoolia) esimerkin 8e) yhdistettä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa 10 ml:ssa abso-10 luuttista CH2Cl2:a 0,199 g:n (0,577 mmoolia) kanssa 3-kloo-riperoksibentsoehappoa (50-%:inen liuos). Lisättiin 10-%:ista natriumbisulfiittiliuosta, uutettiin EE:llä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin kuiviin.
15 Kromatografioimalla silikageelillä saatiin 250 mg otsikon yhdistettä.
MS (FAB): 537 (M+H).
b) 2-[4-[2-n-butyyli-4-metyylisulfinyyli-5-karbok-si-imidatsol-l-yyli)metyyli] fenyyli] imidatso[l, 2-a] pyri -20 diini-3-karboksyylihappo 250 mg (0,466 mmoolia) esimerkin 9a) yhdistettä annettiin reagoida esimerkissä 8f) esitetyn menetelmän mukaisesti otsikon yhdisteeksi. Sitä saatiin 50 mg.
MS (FAB) 481 (M+H).
25 Esimerkki 10 2- [4- [2-n-butyyli-4-metyylisulfonyyli-5-karboksi-imidatsol-l-yyli-metyyli] fenyyli] imidatso[l, 2-a]py-ridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 200 mg:aa (0,385 mmoolia) esimerkin 8e) yhdistettä 30 kiehutettiin 10 ml:ssa absoluuttista CH2Cl2:a 0,266 g:n (0,77 mmoolia) kanssa 3-klooriperoksibentsoehappoa (50-%:ista) 15 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Reak- tioliuokseen lisättiin 10-%:ista natriumbisulfiittiliuosta, uutettiin EE:llä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 35 10-%:isella Na2C03-liuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja il 9 21 95254 haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla silikageelillä EE/heptaaniseoksella (4:1) saatiin 130 mg otsikon yhdistettä.
MS (FAB): 553 (M+H).
5 b) 2-[4-[2-n-butyyli-4-metyylisulfonyyli-5-karbok- si-imidat soi-1-yyli) metyyli] fenyyli] imidatso[l, 2-a]pyri-di ini-3-karboksyylihappo
Otsikon yhdistettä valmistettiin esimerkin 10a) yhdisteestä esimerkissä 8£) esitetyn menetelmän mukaises-10 ti.
MS (FAB): 497 (M+H).
Esimerkki 11 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-karboksi-imidat- sol-l-yyli)metyyli] fenyyli]-3-(lH-5-tetratsolyyli )-15 imidatso[l,2-a]pyridiini a) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-etoksikar-bonyyli-imidatsol-l-yyli)metyyli] fenyyli] -3-syanoimidat-so[l,2-a]pyridiini 1,09 g (3,5 mmoolia) esimerkin 5c) yhdistettä, 20 0,85 g (3,5 mmoolia) esimerkin 8d) yhdistettä ja 1,45 g (10,5 mmoolia) K2C03:_a annetaan reagoida esimerkissä 8e) esitetyn ohjeen mukaisesti. Saadaan 1,0 g otsikon yhdistettä heikosti beige-värisenä kiinteänä aineena, sp. = 168 °C.
25 MS (FAB): 474 (M+H).
b) 2-[4-((2-n-butyyli-4-metyylitio-5-etoksikarbo-nyyli-imidatsol-l-yyli)metyyli] fenyyli] -3-(lH-tetratsol- 5-yyli)imidatso[l,2-a]pyridiini 473 mg (1 mmooli) esimerkin 11a) yhdistettä lämmi-30 tetään kiehuvaksi 310 mg:n (1,5 mmoolia) kanssa trimetyy-litina-atsidia 3 mlrssa tolueenia 3e). Reaktioliuosta laimennettuna 2 ml:11a dietyylieetteriä, 20 ml kyllästettyä KF-liuosta ja 0,2 ml HBF4-liuosta (50-%:ista) sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennettiin EE:llä, suo-35 datettiin, EE-faasi erotettiin ja kuivattiin Na2S04:lla.
* 22 95254
Haihduttamalla EE-faasi kuiviin ja kromatografioimalla silikageelillä EE/metanoliseoksella (3:1), saatiin 34,0 mg otsikon yhdistettä, sp. = 179 - 215 eC.
MS (FAB): 517 (M+H).
5 c) 2-[4-[(2-n-butyyli-4-metyylitio-5-karboksi-imi- datsol-l-yyli)metyyli] fenyyli] -3-(lH-tetratsol-5-yyli]imi-datso[l,2-a]pyridiini 180 mg (0,35 mmoolia) esimerkin 11b) yhdistettä annettiin reagoida esimerkissä 8f) esitetyn menetelmän mu-10 kaisesti. Reaktioajan 5d jälkeen saatiin 55 mg otsikon yhdistettä, sp. 160 °C.
MS (FAB): 489 (M+H).
Seuraavassa taulukossa mainitut yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 8-11 kuvatulla tavalla.
15
SfO)_-R6
-<X
j COOH CH, 2
XX
5 A
Esimerkki R1 r R® A FAB-MS (M + H) 25 12 n-CjH, 0 CH, Y 451 HOOC-NV^ 13 n-C,H7 2 CH, 483 hooJ- 30
Claims (7)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten imidatsoli-fenyyli-imidatso-5 [1,2-a]pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso[l,2-a]- pyrimidiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, (I) r14/ jossa kaavassa R1 on C2_7-alkyyli, R2 on halogeeni, tai -SiO^-C^-alkyyli, jolloin r on 0, 1 tai 2, R2 on for-myyli, -CH20H tai -C00R3, X on CH tai N, ja R14 on syano, 20 C02R3 tai tetratsolyyli, jolloin R3 on vety tai C^-alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H jossa R1, R2 ja R2' tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloi-daan yhdisteellä, jonka kaava on 30 : u — ch2-(III) ,Λ-TJ r14X • · 24 95254 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R14' on syano tai C02R3', jossa R3' on Cx_4-alkyyli, ja U on sopiva poistuva ryhmä, kuten nukleofuginen ryhmä, esimerkiksi halogeeni, o-tolueenisulfonaatti, mesylaatti tai triflaatti, aproot-5 tisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa tai DMSO:ssa, lämpötilassa, joka on +20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, 1-10 tuntia, ja mahdolliset suojaryhmät poistetaan; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R14 on alkoksikarbonyyli muutetaan kaavan I mukaiseksi 10 yhdisteeksi, jossa R14 on karboksyyli, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R14 on syano, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R14 on tetratsolyyli, ja/tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste jonka kaava on US.* 20 | (I·) ""Vs R14 25 jossa R1, R2 ja R14 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on r2 ch2—ιίη u") ^Vro r14/ jossa R1, R2, R2 ja R14 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. Il 25 95254
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4023215A DE4023215A1 (de) | 1990-07-21 | 1990-07-21 | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4023215 | 1990-07-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913477A0 FI913477A0 (fi) | 1991-07-18 |
| FI913477A FI913477A (fi) | 1992-01-22 |
| FI95254B true FI95254B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95254C FI95254C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=6410744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913477A FI95254C (fi) | 1990-07-21 | 1991-07-18 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5225414A (fi) |
| EP (1) | EP0468372A3 (fi) |
| JP (1) | JPH04234388A (fi) |
| KR (1) | KR920002598A (fi) |
| CN (1) | CN1031404C (fi) |
| AU (1) | AU648323B2 (fi) |
| CA (1) | CA2047467A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ280584B6 (fi) |
| DE (1) | DE4023215A1 (fi) |
| FI (1) | FI95254C (fi) |
| HU (2) | HU212420B (fi) |
| IE (1) | IE912550A1 (fi) |
| IL (1) | IL98898A (fi) |
| NO (1) | NO179283C (fi) |
| NZ (1) | NZ239039A (fi) |
| PT (1) | PT98369B (fi) |
| RU (1) | RU2047604C1 (fi) |
| YU (1) | YU126291A (fi) |
| ZA (1) | ZA915683B (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| CA2061159A1 (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Michael A. Poss | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5364869A (en) * | 1992-03-09 | 1994-11-15 | Abbott Laboratories | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| US5677302A (en) * | 1996-02-26 | 1997-10-14 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors |
| DE19645313A1 (de) | 1996-11-04 | 1998-05-07 | Basf Ag | Substituierte 3-Benzylpyrazole |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| GB0016787D0 (en) | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| WO2004005262A2 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corporation | New neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| KR100953878B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2010-04-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| JP5202301B2 (ja) | 2005-04-12 | 2013-06-05 | ヴィコール・ファルマ・アーベー | 新規な三環系アンジオテンシンｉｉアゴニスト |
| CA2603254C (en) | 2005-04-12 | 2013-10-29 | Vicore Pharma Ab | New bicyclic angiotensin ii agonists |
| ES2384450T3 (es) | 2005-04-12 | 2012-07-05 | Vicore Pharma Ab | Nuevos agonistas de la angiotensina ii triclique. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| WO2009005675A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| RU2608611C2 (ru) | 2009-11-05 | 2017-01-23 | Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8703776B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Agonists of GPR131 and uses thereof |
| WO2013032939A1 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Metabolex, Inc. | Bicyclic agonists of gpr131 and uses thereof |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| RS65632B1 (sr) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Ltd | Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe |
| MX2018003294A (es) | 2015-09-17 | 2019-04-25 | J Miller Marvin | Compuestos heterociclicos que contienen bencilamina y composiciones utiles contra infeccion por micobacterias. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH522432A (de) * | 1967-02-07 | 1972-06-30 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von v-Triazolen als Schutzmittel für nichttextile organische Substrate gegen UV-Strahlen |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DE3310197A1 (de) * | 1983-03-21 | 1984-09-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3702758A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-09-29 | Hoechst Ag | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1990
- 1990-07-21 DE DE4023215A patent/DE4023215A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-07-17 YU YU126291A patent/YU126291A/sh unknown
- 1991-07-18 FI FI913477A patent/FI95254C/fi active
- 1991-07-18 US US07/731,989 patent/US5225414A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 PT PT98369A patent/PT98369B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 EP EP19910112045 patent/EP0468372A3/de not_active Withdrawn
- 1991-07-19 NZ NZ239039A patent/NZ239039A/en unknown
- 1991-07-19 AU AU81129/91A patent/AU648323B2/en not_active Ceased
- 1991-07-19 NO NO912848A patent/NO179283C/no unknown
- 1991-07-19 JP JP3203665A patent/JPH04234388A/ja active Pending
- 1991-07-19 ZA ZA915683A patent/ZA915683B/xx unknown
- 1991-07-19 IE IE255091A patent/IE912550A1/en unknown
- 1991-07-19 CZ CS912259A patent/CZ280584B6/cs unknown
- 1991-07-19 RU SU915001058A patent/RU2047604C1/ru active
- 1991-07-19 CA CA002047467A patent/CA2047467A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-19 IL IL9889891A patent/IL98898A/en active IP Right Grant
- 1991-07-19 HU HU912432A patent/HU212420B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-20 CN CN91104891A patent/CN1031404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-20 KR KR1019910012470A patent/KR920002598A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-09 HU HU95P/P00124P patent/HU211918A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4023215A1 (de) | 1992-01-23 |
| HU912432D0 (en) | 1991-12-30 |
| FI913477A (fi) | 1992-01-22 |
| HU212420B (en) | 1996-06-28 |
| EP0468372A2 (de) | 1992-01-29 |
| IE912550A1 (en) | 1992-01-29 |
| CS225991A3 (en) | 1992-06-17 |
| CN1058406A (zh) | 1992-02-05 |
| US5225414A (en) | 1993-07-06 |
| CA2047467A1 (en) | 1992-01-22 |
| YU126291A (sh) | 1994-06-24 |
| FI913477A0 (fi) | 1991-07-18 |
| NO912848L (no) | 1992-01-22 |
| AU8112991A (en) | 1992-01-23 |
| CZ280584B6 (cs) | 1996-02-14 |
| NO912848D0 (no) | 1991-07-19 |
| FI95254C (fi) | 1996-01-10 |
| RU2047604C1 (ru) | 1995-11-10 |
| NO179283B (no) | 1996-06-03 |
| HU211918A9 (en) | 1996-01-29 |
| EP0468372A3 (en) | 1992-05-06 |
| IL98898A0 (en) | 1992-07-15 |
| PT98369A (pt) | 1992-05-29 |
| NZ239039A (en) | 1994-05-26 |
| HUT59145A (en) | 1992-04-28 |
| PT98369B (pt) | 1999-01-29 |
| KR920002598A (ko) | 1992-02-28 |
| JPH04234388A (ja) | 1992-08-24 |
| NO179283C (no) | 1996-09-11 |
| IL98898A (en) | 1995-11-27 |
| CN1031404C (zh) | 1996-03-27 |
| ZA915683B (en) | 1992-04-29 |
| AU648323B2 (en) | 1994-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95254B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyridiini- ja imidatsoli-fenyyli-imidatso/1,2-a/pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5604251A (en) | Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors | |
| ES2204888T3 (es) | Isociclos y heterociclos imidazo-condensados como antagonistas de angiotensina ii. | |
| CS9100906A2 (en) | Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application | |
| EP0503162B1 (de) | Azol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US5463073A (en) | Thienoimidazole derivatives, their production and use | |
| DE69306792T2 (de) | Imidazol-derivate mit angiotensin ii antagonistischer wirkung | |
| DE4036645A1 (de) | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung | |
| US5387684A (en) | Isoindazole compound | |
| KR0156948B1 (ko) | 이소인다졸 화합물 | |
| JP3099096B2 (ja) | チエノイミダゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |