CZ280584B6 - Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití - Google Patents

Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ280584B6
CZ280584B6 CS912259A CS225991A CZ280584B6 CZ 280584 B6 CZ280584 B6 CZ 280584B6 CS 912259 A CS912259 A CS 912259A CS 225991 A CS225991 A CS 225991A CZ 280584 B6 CZ280584 B6 CZ 280584B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
imidazo
mmol
methyl
Prior art date
Application number
CS912259A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Dr. Henning
Adalbert Dr. Wagner
Hermann Dr. Gerhards
Bernward Prof. Dr. Schölkens
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CS225991A3 publication Critical patent/CS225991A3/cs
Publication of CZ280584B6 publication Critical patent/CZ280584B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sloučeniny vzorce I, ve kterém X, Y a Z jsou stejné nebo různé a značí N nebo CR.sup.2 .n.a ostatní zbytky mají význam uvedený v popise, způsob jejich výroby, prostředky je obsahující a jejich použití.ŕ

Description

Substituované azoly, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin azolového typu, které jsou vysoce účinnými antagonisty angiotensin-II-receptorů, jak in vitro, tak in vivo, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A-324 377, EP-A-253 310, EP-A-288 834 a EP-A-323 841 jsou známé deriváty imidazolu, pyrrolu, pyrazolu, popřípadě triazolu a jejich použití jako angiotensin-I-receptorů.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny azolového typu, které jsou vysoce účinnými antagonisty angiotensin-II-receptorů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy substituované azoly obecného vzorce I
R
A (I) ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
8
R značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -CO-OR , hydroxymethylovou skupinu, -s-(0)r~alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -COH, přičemž
R8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a r značí číslo 0 nebo 2 a
A značí imidazopyridinový nebo imidazopyrimidinový radikál, přičemž tyto radikály mohou být jednou substituované jedním substituentem RF4, přičemž
R14 značí kyanoskupinu, skupinu COOR3 nebo tetrazolylovou skupinu, přičemž
-1CZ 280584 B6
R-j značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylová i alkenylová skupina mohou být vždy s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické, tak také anorganické soli, jak jsou popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., str. 1418 (1985). Na základě fyzikální a chemické stability a rozpustnosti jsou pro kyselé skupiny mimo jiné vhodné soli sodné, draselné, vápenaté a amonné; pro bázické skupiny jsou mimo jiné vhodné soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných azolů obecného vzorce I, při kterém se sloučeniny obecného vzorce II
(Π) ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, alkylují sloučeninami obecného vzorce III
(ΠΙ) ve kterém má A výše uvedený význam a
U značí odštěpítelnou skupinu, výhodně nukleofugní skupinu, například halogen, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát, případně dočasně zavedené ochranné skupiny se opět odštěpí a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
Vhodné vyměnitelné skupiny U jsou zejména nukleofugní skupiny (srovn. Angew. Chem. 72 (1960) 71) jako halogen, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát.
Způsoby výroby předstupňů vzorce II jsou m.j. známé z US patentu č. 4 355 044, EP-A-324 377 a EP-A-323841.
Další způsoby jsou popsané v G. L'abbe (Chem. Rev. 69., 345 (1969)); T. Srodsky (in The Chemistry of the Azido Group,
-2CZ 280584 B6
Wiley, New York, 1971, str. 331); H. Wamhoff (v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, S. Katritzky Ed., Pergamon Press, New York (1984)). Další způsob vychází z 2-oxim-derivátů kyseliny 1-kyanoglyoxylové a poskytuje po redukci oximu redukčními prostředky, známými z literatury, a adici merkaptosloučenin na nitrilovou skupinu za použiti vhodných ochranných skupin předstupně, které za vodu odštěpujících podmínek cyklizují na imidazoly. Pro cyklizaci se mohou m.j. používat směsi PC15 a dimethylaminopyridinu (DMAP), POC13 a SOCI2 a jejich směsi s DMAP.
Oxidace thiosloučenin na příslušné sulfony a sulfoxidy se výhodné provádí peroxokyselinami ve vhodných rozpouštědlech, jako například v dichlormethanu.
K alkylaci azolů vzorce II jsou vhodné například příslušné benzylhalogenidy, benzyltosyláty, benzylmesyláty nebo benzyltrifláty nebo příslušné alkylhalogenidy, alkyltosyláty, alkylmesyláty nebo alkyltrifláty.
Příprava těchto sloučenin se provádí o sobě známým způsobem, například halogenací odpovídajících methylových předstupňů. K tomu se používá zejména N-bromsukcinimid, viz například J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) a Helv. Chim. Acta 62, 2661 (1979).
Alkylace se provádí principiálně podle známých postupů analogickým způsobem.
Azolový derivát vzorce II se například v přítomnosti báze metalizuje. Přednostní báze jsou hydridy kovů vzorce MH, jako například hydrid lithia, sodíku nebo draslíku, například v DMF nebo v DMSO jako rozpouštědle, nebo alkoxidy kovů vzorce MOR, přičemž R znamená methyl, ethyl, t-butyl a reakce se provádí v příslušném alkoholu, DMF nebo DMSO. Takto vzniklé soli azolů se rozpustí v aprotickém rozpouštědle jako v DMF nebo DMSO a přidá se vhodné množství alkylačního činidla.
Alternativní možnost deprotonizace azolových derivátů představuje například reakce s uhličitanem draselným v DMF nebo DMSO.
Výroba tetrazolů se provádí principiálně známými metodami z příslušných nitrilů azidy, jako například trialkylcínazidy nebo natriuma židem.
Reakce se provádějí při teplotách pod teplotou místnosti až k teplotě varu reakčni směsi, zejména mezi +20 “C a teplotou varu reakčni směsi po dobu asi 1 až 10 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I mají antagonistický účinek na angiotensin-II-receptory a mohou se proto používat k léčení hypertenze, závislé na angiotensinu-II. Možnosti použití jsou dále při srdeční insuficienci, kardioprotekci, infarktu myokardu, srdeční hypertrofii, arterioskleróze nefropathii, selhání ledvin jakož i kardiovaskulárních onemocněních mozku, jako transitorických ischemických ataků a ochrnutí mozku.
Renin je proteolytický enzym ze třídy aspartyl-proteáz, který jako důsledek různých stimulů (objemové deplecie, nedostatku
-3CZ 280584 B6 sodíku, stimulace β-receptorů) se secernuje před juxtaglomerularními buňkami ledvin do krevního oběhu. Tam odštěpuje od angiotensinogenu, vylučovaného z jater, dekapeptid angiotensin I. Tento se angiotensin převádějícím enzymem (ACE) převádí v angiotensin II. Angiotensin II hraje podstatnou roli při regulaci krevního tlaku, poněvadž krevní tlak zvyšuje přímo kontakcí cév. Navíc stimuluje sekreci aldosteronu z nadledviny a zvyšuje tímto způsobem přes potlačování vylučování sodíku extrabuněčný objem kapaliny, což přispívá ke zvyšování krevního tlaku.
Postreceptorní účinky jsou mimo jiné stimulací přeměny fosfoinositolu (uvolnění Ca2+), aktivace proteinkinázy C a facilitace hormonových receptorů, závislých na cAMP.
Afinita sloučenin vzorce I k angiotensin-II-receptoru se může stanovit měřením inhibice 125I-angiotensin-II nebo o e
H-angiotensin-II-receptoru na membránách Zóna glomerulosa hovězích nadledvin. K tomu se preparované membrány suspendují v pufru při pH 7,4. Aby se zabránilo degradaci radioligandu během inkubace, přidává se aprotinin, inhibitor peptidázy. Navíc se používá cca. 14 000 cpm traceru se specifickou aktivitou 74f TBq/mmol (možno koupit u Amersham Buchler) a množství receptorového proteinu, které váže 50 % traceru. Reakce se startuje přídavkem 50 μΐ membránové suspenze ke směsi 100 μΐ pufru + aprotinin; 50 μΐ pufru s nebo bez angiotensinu-II nebo receptorového antagonistu a 50 μΐ traceru. Po inkubační době 60 minut při 25 °C se vázaný a volný radioligand oddělí filtrací filtry Whatmann GFIC na jímači buněk Skatron.
Nespecifickým vazbám se zamezí ošetřením filtrů 0,3% polyethylamino pH = 10 (Sigma, č. 3143). Měřením radioaktivity v gamma scintilačním počítači se určí síla inhibice radioligand receptorem. Hodnoty IC50, které značí koncentraci inhibitoru, aby se inhibovalo 50 % ligand, se stanoví podle Chem. et. al. J. Theor. Biol. 59, 253 (1970). Pro sloučeniny vzorce I leží v rozsahu 1X10-4 - lxlO-9 M.
K určení antagonistického účinku sloučenin vzorce I se jeho efekt může měřit na stoupání krevního tlaku, indukovaného angiotensinem-II u narkotizovaných krys Sprague-Dawley. Jako narkotikum slouží Na-thiobarbital (Trapanal, Byk Gulden) v dávkách 100 mg/kg i.p. Aplikace i.v. se provádí do Véna iugulais. Krevní tlak se měří v A. carotis. Nejdříve se zvířata ošetří pentoliniumtartrátem (10 mg/kg i.m.), takže se dosáhne nižšího krevního tlaku (blokáda ganglií). AGN II (Hypertensin (CIBA)) se aplikuje i.v. v objemu 0,1 ml/100 g v 10 minutových intervalech. Dávka obnáší 0,5 μg/kg. Sloučeniny vzorce I se rozpustí v destilované vodě a aplikují se v dávkách 0,1 - 1,10 a 100 mg/kg intravenózně nebo intraduodenálně.
Sloučeniny vzorce I jsou účinné zejména v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, sestávajících ze sloučeniny vzorce I a jiných účinných látek, jako napří-4CZ 280584 B6 klad diuretik nebo nesteroidálnich protizánětlivých účinných látek. Sloučeniny vzorce I se také mohou používat jako diagnostika pro Renin-Angiotensin-systém.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky vzorce I a eventuálně jiné účinné látky spolu s farmaceuticky použitelnou anorganickou nebo organickou nosnou látkou. Použití se může provádět intranasálně, intravenózně, subkutánně nebo perorálně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného savce, tělesné hmotnosti, stáří a způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí jako roztoky, směsi, granule nebo dražé.
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smísí s přídavnými látkami pro to obvyklými, jako s látkami nosnými, se stabilizátory nebo s inertními zředovacími prostředky a obvyklými metodami se upraví na vhodné podávači formy jako tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné alkoholické nebo olejové suspenze, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou používat například gummi arabicum, hořčík, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom se příprava může provádět jako suchý granulát nebo vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
K subkutánnímu nebo intravenóznímu použití se aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli, popřípadě s pro to obvyklými substancemi jako sulubilizátory, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami, převedou v roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologické roztoky kuchyňské soli nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerin, vedle toho také cukerné roztoky, jako roztok glukózy nebo mannitu, nebo také směs různých jmenovaných rozpouštědel.
Seznam zkratek:
DMF N,N-dimethylformamid
NBS N-bromsukcinimid
AIBN α,α-azobis-isobutyronitril
El elektron impakt
DCI přímý vtok chemické ionizace
TM teplota místnosti
EE ethylacetát
DIP diisopropylether
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 2-[4-[( 2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl )-me-thyl]fenyl]imidazof1,2-a]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-brom-3-p-tolyl-3-oxo-propionové 20,4 g
-5CZ 280584 B6 ethylesteru kyseliny 3-p-tolyl-3-oxo-propionové (Helv. Chim. Acta 57, 2205 (1974)) se rozpustí ve 20 ml CCl^. Při -5 °C se přikape roztok 6 ml bromu ve 30 ml CC14. Po 1 hodině při -5 °C se míchá hodiny při 20 °c, potom 1 hodinu při 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní. Sloučenina, uvedená v názvu, se jako surový produkt použije dále.
Výtěžek 34 g.
b) Ethylester kyseliny 2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[1,2-aJpyri-din-3-karboxylové
5,7 g (20 mmol) sloučeniny z la) a 3,76 g (40 mmol) 2-aminopyri-dinu v 50 ml absolutního EtOH se 4 hod. vaří pod zpětným chladičem, potom se přes noc míchá při TM. Po zahuštění se vyjme do 1 N NaHC03-roztoku a 3x se extrahuje CH2C12. Po sušení Na2SO4 se zahustí. Surový produkt se chromatografuje na s^°2 EtOAc/n-heptanem (1:2). Krystalizací z n-heptanu se získá 4,1 g produktu o teplotě tání 88 ’C.
MS (DCI) = 281 (Μ + H).
c) Ethylester kyseliny 2-(4-brommethyl-fenyl)-imidazo[1,2-aJ-pyridin-3-karboxylové g (10,7 mmol) sloučeniny z IB) se ve 20 ml CC14 4 hod. pod zpětným chladičem vaří s 2,1 g (11,8 mmol) NBS a 200 mg benzoylperoxidu. Po ochlazení se odsaje a filtrát se 2x extrahuje 1 N NaHCO3. Organická fáze se suší Na2SO4 a zahustí se. Chromatograf ie na silikagelu EtoAc/n-heptanem (0,8:1,2) jako rozpouštědlem poskytuje 1,5 g titulní sloučeniny jako bezbarvé krystaly: , teplota tání 131 °C.
MS (DCI): 359 + 361 (Μ + H)
d) Ethylester kyseliny 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl)methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylové (A)
0,72 g (2 mmol) sloučeniny z lc), 0,37 g (2 mmol) 2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-aldehydu (z EP-A-324 377) jakož i 0,3 g (2,2 mmol) uhličitanu draselného se v 10 ml suchého DMF 3 hod. míchá při TM. Po vyjmutí do vody se 2x extrahuje EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí 3x H2O a 1 ml nasyceného roztoku Naci, suší se Na2SO4 a zahustí se. Chromatografie na silikagelu poskytuje 0,8 g titulní sloučeniny a 0,04 g 5-chlor-4-formyl-isomerů B.
A: 3H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,78 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1HÚ);5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm.
B: 1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,93 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H) ; 7,08 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf (SiO2; EtOAc/n-heptan (1:1) ) = 0,08.
-6CZ 280584 B6
e) Kyselina 2—[4—[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl)-methyl ]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
0,28 g (0,6 mmol) isomeru A z příkladu ld) se v 5 ml ethanolu pod dusíkem míchá s 1,2 ml 1 N NaOH 18 hod. pří TM. Po zředění 10% roztokem KH2PO4 se 3x extrahuje EtOAc. Po promytí nasyceným roztokem NaCl se suší Na2SO4 a zahustí se. Surový produkt se nechá vykrystalovat z isopropylesteru. Získá se 0,16 g titulní sloučeniny jako bezbarvé krystaly, teplota tání 120-123 °C. MS (DC1): 437 (Μ + H)
Příklad 2
Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl) methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-l-yl]methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylově
0,28 g sloučeniny A z příkladu ld) se v 10 ml ethanolu míchá s 0,25 g natriumborhydridu 45 min. Po zředěné 1 N NaOH se 2x extrahuje EtOAc. Po promytí organické fáze nasyceným roztokem NaCl se suší Na2SO4 a zahustí se. Získá se 0,22 g titulní sloučeniny.
1H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,4 (dt, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H);
4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t,
3H); 0,9 (t, 3H) ppm.
MS (FAB): 467 (M + H).
b) Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-
1-yl]methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
0,22 g sloučeniny z příkladu 2a) se v 5 ml ethanolu nechá reagovat s 0,9 ml 1 N NaOH podle příkladu le). Získá se 0,14 g titulní sloučeniny jako bezbarvé krystaly o teplotě tání 173-175 °C MS (FAB): 439 (Μ + H).
Příklad 3
Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-5-karboxy-4-chlor-imidazol-l-yl]-methyl ]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-ethoxykar-bonyl -imidazol-l-yl]methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylové
0,28 g (0,6 mmol) sloučeniny A z příkladu ld) se rozpustí v 5 ml ethanolu. Přidá se 0,15 g kyanidu sodného, pak 53 μΐ ledové kyseliny octové a 1,25 g dioxidu manganu. Po 32 hod. míchání při TM se odsaje, promyje ethanolem a filtrát se zahustí. Po vyjmutí do H2O se 2% HC1 upraví na pH 3-4 a extrahuje se CH2C12. Po sušení organické fáze Na2SO4 se zahustí. Surový produkt se použije bez dalšího čištění.
b) Kyselina 2-[4-(2-n-butyl-5-karboxy-4-chlor-imidazol-l-yl]-methyl ]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
-7CZ 280584 B6
Surový produkt z 3a) se s 2 ml 1 N NaOH ve 3 ml ethanolu 48 hod. míchá při TM. Po zahuštění se vyjme do vody a 2% HC1 se upraví pH na 3. Po nasycená NaCl se extrahuje CH2C12, suší a zahustí se. Surový produkt se čistí na silikagelu CH2Cl2/MeOH (2:1) Získá se 40 mg titulní sloučeniny.
MS (FAB): 453 (Μ + H).
Příklad 4
Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl)-methyl-] fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové
5,7 g sloučeniny z la) se 30 min. zahřívá na 130 °C s 10 g 2-aminopyridinu. Po ochlazení se vyjme do CH2C12 a 6x se promyje vodou. Po sušení Na2SO4 se zahustí. Surový produkt se čistí na silikagelu EtoAc jako rozpouštědlem. Získá se 3,45 g titulní sloučeniny jako bezbarvé krystaly.
MS (DC1): 282 (Μ + H).
b) Ethylester kyseliny 2-(4-brommethyl-fenyl)imidazo[1,2-a]-pyrimidin-3-karboxylové
3,3 g sloučeniny z 4a) se 4. hod. pod zpětným chladičem vaří s 2,4 g NBS a 230 mg benzoylperoxidu v 35 ml CC14. Zpracování se provádí postupem podle příkladu lc).
MS (DC1): 360 + 362 (Μ + H).
c) Ethylester kyseliny 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol -1-yl)methyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové
Vyrobí se postupem, uvedeným v příkladu ld), ze sloučeniny z příkladu 4b).
MS (FAB): 466 (Μ + H).
d) Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl)-methyl ]fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylová
Vyrobí se postupem, popsaným v příkladu le), ze sloučeniny z příkladu 4c).
MS (FAB): 438 (Μ + H).
Příklady vzorce Ia, uvedené v následující tabulce, byly vyrobeny analogicky předpisům, uvedeným v příkladech 1-4.
-8CZ 280584 B6
-9CZ 280584 B6
-10CZ 280584 B6
-11CZ 280584 B6
-12CZ 280584 B6
Pokračování:
-13CZ 280584 B6
Příklad 41
2-[4-[(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl)-methyl]-fenylj —3 — (5-tetrazolyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
a) a-Brom-2-tolyl-acetonitril
15,9 g (0,1 mol) 3-p-tolyl-3-oxo-propionitrilu [J. Amer. Chem. Soc. 69, 990 (1974)] se rozpustí ve 20 ml CC14. Při -10 ’C se přikape roztok 6 ml bromu v 30 ml CC14. Po 1 hod. při -8 °C se míchá 3 hod. při 20 °C, pak 1 hod. při 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní. Titulní sloučenina se jako surový produkt použije dále.
b) 3-Kyano-2-(4-methyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin
4,76 g (20 mmol) sloučeniny z 41a) a 3,76 g (40 mmol) 2-aminopy-ridinu se bez rozpouštědla 30 min zahřívá na 120 °C. Po ochlazení se chromatografuje na silikagelu EtOAc/n-heptanem (1:3). Získá se 3,6 g produktu jako olej.
MS (DC1): 234 (Μ + H).
c) 2-(4-Brommethyl-fenyl)-3-kyano-imidazo[1,2-a]pyridin
2,34 g (10 mmol) sloučeniny ze 41b) se spolu s 2 g NBS rozpustí ve 20 ml chlorbenzenu. Po přidání 200 mg benzoylperoxidu se 90 min. zahřívá na 120 °C. Po ochlazení se odsaje a filtrát se 2x promyje 1 N roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší Na2SO4 a zahustí se. Chromatografie na SiO2 (EtOAc/n-heptan 1:2) dává titulní sloučeninu.
MS (DC1): 312 + 314 (Μ + H).
d) 2-/4-[(2-n-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl)-methyl]-fenyl ]-3-kyano-imidazo[1,2-a]pyridin
0,63 g (2 mmol) sloučeniny ze 41c), 0,37 g (2 mmol)
2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-aldehydu a 0,3 g Na2CO3 se nechají reagovat analogicky předpisu, uvedenému v příkladu ld). Získá se 0,7 g titulní sloučeniny jako olej.
MS (DC1): 418 (M+H).
e) 2-[4-(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl)-methyl] fenyl]-3-kyano-imidazo[1,2-a]pyridin
0,22 g sloučeniny z příkladu 41d) se analogicky předpisu, uvedenému v příkladu 2a), nechá reagovat s 0,2 g NaBH4. Získá se 0,2 g titulní sloučeniny.
MS (DC1): 420 (Μ + H).
f) 2-[4—(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl)methyl] fenyl]-3-[1(3)-trimethylstannyl-tetrazol-5-yl]-imidazo-[1,2-a]pyridin
0,2 g sloučeniny z příkladu 41c) se s 0,2 g trimethylcínazidu v 5 ml xylenu 36 hod. zahřívá na 115 C (N2). Po ochlazení se odsaje a promyje toluenem. Získá se 0,3 g titulní sloučeniny, která
-14CZ 280584 B6 jako surový produkt reaguje dále.
g) 2-[4-[2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl)methyl] fenyl]-3-[1(3)-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl]/imidazo-[1,2-a]pyridin
K 0,3 g sloučeniny z 41f) se v 5 ml CH2C12 a 1 ml tetrahydrofuranu přidá 10 ekvivalentů 10 N NaOH. Po 5 min. se přidá 0,15 g trifenylchlormethanu. Po 24 hod. míchání při teplotě místnosti se přidá voda. Po 24 hod. míchání se při teplotě místnosti přidá voda, organická fáze se oddělí a zahustí se. Získá s 0,27 g titulní sloučeniny.
MS (DC1): 703 (Μ + H).
h) 2-[4-(2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl)methyl] fenyl-3-(tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]pyridin
K 0,27 g sloučeniny z příkladu 41f) se ve 3 ml methanolu přidá 1 ml 5 N HC1. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se zředí methanolem a 10 N NaOH se upraví na pH 13. Methanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a 2x extrahuje toluenem. Vodná fáze se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a produkt se odsaje. Získá se 0,12 g titulní sloučeniny.
MS (DC1): 461 / Μ + H).
Příklady vzorce Ib, uvedené v následující tabulce, byly vyrobeny analogicky postupům, uvedeným v příkladu 41.
-15CZ 280584 B6
Pokračování:
-16CZ 280584 B6
Pokračování:
Příklad 52
Kyselina 2-[4-[(3-methoxymethyl-5-n-propyl-l,2,4-trizol-4-yl)-methyl ]-imidazo[1,2-a]pyridin-4-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-[(3-methoxymethyl-5-n-propyl-l,2,4triazol-4-yl)methyl1fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylové
Vyrobí se ze 2 mmol sloučeniny z příkladu lc) a 3-methoxymethyl-5-n-propyl-l,2,4-triazolu (známý z EP-A-323 842) postupem, uvedeným v příkladu ld).
MS (DC1): 434 (Μ + H).
b) Kyselina 2-[4-[(3-methoxymethyl-5-n-propyl-l,2,4-triazol-4-yl) methyl]fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
Vyrobí se ze sloučeniny z příkladu 52a) postupem, uvedeným v příkladu le).
MS (DC1): 406 (Μ + H).
Příklad 53
Kyselina 2-[4-[(3-methoxymethyl-5-n-buty-pyrazol-l-yl)methyl]/-fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-[3-methoxymethyl-5-n-butyl-pyrazol-l-yl)methyl]fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylové
Vyrobeno z 1,2 mmol 3-methoxymethyl-5-n-butyl-pyrazolu (známý z EP-A-323 842), 1,5 mmol sloučeniny z příkladu lc) a 2 mmol natriumhydridu při 40 °C v DMF. Zpracování provedeno analogicky postupu, uvedenému v příkladu ld).
MS (DC1): 447 (Μ + H)
-17CZ 280584 B6
b) Kyselina 2 -[4-[(3-methoxymethyl-5-n-butyl-pyrazol-l-ly)me-thyl]fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
Vyrobena ze sloučeniny z příkladu 53a) postupem, uvedeným v příkladu le).
MS (DC1): 419 (Μ + H) .
Příklad 54
Kyselina 2-[4-[(2-n-butyl-4-methylthio-5-karboxy-imidazol-l-yl)-methyl]fenyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-amino-2-kyano-octové
Ke 35 g (0,246 mol) 2-oximu ethylesteru kyseliny 2-kyanoglyoxylové ve 350 ml H20 a 280 ml nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného se při teplotě místnosti po částech přidá (15 min.) 119 g dithioničitanu sodného.
Potom se 1 hodinu zahřívá na 35 °C; pak se nasytí NaCl a 5x se extrahuje dichlormethanem. Po sušení chloridem vápenatým se organická fáze zahustí. Získá se 11,8 g titulní sloučeniny jako olej. Rf(CH2C12/CH3OH 9/1) =0,6
b) Ethylester kyseliny 2-kyano-2-n-butylkarbonylaminooctové
K 3,6 g (28,09 mmol) sloučeniny 2a) v 50 ml suchého CH2C12 a 2,3 ml (28,09 mmol) pyridinu se při -5 °C až 0 ’C přikape 3,39 ml (28,09 mmol) valeroylchloridu v 5 ml CH2C12. Potom se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se pak promyje 3x H2O a lx nasyceném roztokem NaCl, suší se chloridem vápenatým a zahustí.
Krystalisace z DIP dává 1,7 g titulní sloučeniny.
Rf (CH2C12/CH3OH 9/1) = 0,35.
Teplota tání: 87 °C.
c) Ethylester kyseliny 3-amino-2-n-butylkarbonylamino-methyl-thioakrylové
K 2,9 g (13,67 mmol) sloučeniny 2b) a 0,19 ml (1,36 mmol) triethylaminu v 60 ml absolutního ethanolu se při teplotě místnosti přidají 2 ml (27,26 mmol) kondenzovaného methylmerkaplanu. Po 3 dnech se přidá ještě 0,5 ml methylmerkaptanu. Po dalších 24 hodinách při teplotě místnosti se přistříkne ještě 0,5 ml methylmerkaptanu a 0,19 ml triethylu se míchá se dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní a zbytek krystaluje z DIP, přičemž vzniká 2,4 g titulní sloučeniny.
Rf (CH2C12/EE 4/1) =0,3.
d) Ethylester kyseliny 2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxy-lové
K 4,17 g (20,0 mmol) chloridu fosforečného ve 20 ml CH2C12 se při -78 °C přikape 2,44 g (20,0 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml CH2C12. Po 5 min. se přikape 2,42 g (10,0 mmol) sloučeniny 2c
-18CZ 280584 B6 v 25 ml CH2C12· Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a zředí se 30 ml CH2C12. Po 2 hodinách se za chlazení ledem přidá 300 ml 1 N roztoku hydrouhličitanu sodného a 1 hodinu se míchá. Nyní se fáze oddělí, vodná fáze se 3x extrahuje EE a spojené organické fáze se suší chloridem vápenatým. Chromatografie na SiO2 CH2C12/EE (9:1).
Rf (CH2C12/EE 9/1) =0,6.
MS (DC1) = 243 (M+ + H).
e) Ethylester kyseliny 2-[4-[(2-n-butyl-4-methylthio-5-ethoxykarbonyl-imidazol-l-yl)-methyl]-fenyl]-imidazo-[1,2-A]-pyridin-3-karboxylové
0,71 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu lc), 0,48 g (1,97 mmol) sloučeniny z příkladu 54d) a 0,90 g (6,48 mmol) uhličitanu draselného se při teplotě místnosti 24 hodin míchá v 10 ml abs. DMF. Reakční roztok se zahustí k suchu, zbytek se rozpustí v EE, EE-roztok se 3x promyje vodou a lx nas. roztokem NaHCO3, suší se Na2SO4 a zahustí se. Chromatografie na silikagelu EE/heptan 1:1 a 4:1 dává 0,51 g titulní sloučeniny jako olej.
Rf (SiO2, EE/Heptan 4/1) = 0,4.
MS (FAB): 521 (Μ + H).
Kyselina 2—[4—[ ( 2-n-butyl-4-methylthio-5-karboxy-imidaol-l-yl-methyl]-fenyl]-imidazo[1,2-A]pyridin-3-karboxylová
0,2 g (0,395 mmol) sloučeniny z příkladu 54e) se v 5 ml ethanolu míchá se 4 ml 1 N NaOH 5d při TM. Reakční roztok se zředí H2O, 2 N H2SO4 se upraví hodnota pH na 3 a extrahuje se EE. Sraženina, vypadlá z EE-roztoku při zahušťování, se odsaje a suší se ve vysokém vakuu. Resultuje 60 mg titulní sloučeniny.
t.t. = 199 °C (rozklad).
MS (FAB): 493 (M + H)·
Příklad 55
Kyselina 2—[4—[ ( 2-n-butyl-4-methylsulfinyl-5-karboxy-imidazol-1-yl)-methyl]-fenyl]imidazo[1,2-A]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-(2-n-butyl-methylsulfinyl-5-etho-xy-karbonyl-imidazo-l-yl)-methyl]-fenyl]-imidazo[1,2-A]-pyridin-3-karboxylové
300 mg (0,577 mmol) sloučeniny z příkladu 54e) se v 10 ml abs. CH2C12, 3 hod. při teplotě místnosti míchá s 0,199 g (0,577 mmol) kyseliny 3-chlorperoxobenzoové (50% roztok). Přidá se 10% roztok hydrosiřičitanu sodného, extrahuje se EE, spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem Na2CO3, suší Na2SO4 a zahustí se. Chromatografie na silikagelu dává 250 mg titulní sloučeniny.
MS (FAB): 537 (Μ + H).
-19CZ 280584 B6
b) Kyselina 2-[4-[2-n-butyl-4-methylsulf inyl-5-karboxy-imidazol-l-yl ) methyl ]-f enyl ]-imidazo[ 1,2-A]pyridin-3-karboxylová
250 mg (0,466 mmol) sloučeniny z příkladu 55a) reaguje na titulní sloučeninu postupem, uvedeným v příkladu 54f). Rezultuje 50 mg. MS (FAB): 481 (Μ + H).
Příklad 56
Kyselina 2-[4-[ 2-n-butyl-4-methylsulfonyl-5-karboxy-imidazol-l-yl)methyl]-fenyl]-imidazo[1,2-A]pyridin-3-karboxylová
a) Ethylester kyseliny 2-[4-[(2n-butyl-4-methylsulfonyl-5-karboxy-imidazol-l-yl)methyl]-fenyl]-imidazo[1,2-A]pyridin-3-karboxylové
200 mg (0,385 mmol) sloučeniny z příkladu 54e) se pod zpětným chladičem 15 hod. vaří v 10 ml abs. CH2C12 s 0,266 g (0,77 mmol) kyseliny 3-chlorperoxobenzoové (50%). K reakčnímu roztoku se přidá 10% roztok hydrosiřičitanu sodného, extrahuje se EE, spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem Na2CO3, suší Na2SO4 a zahustí se. Chromatografie na silikagelu EE/heptanem (4:1) poskytuje 130 mg titulní sloučeniny.
MS (FAB): 553 (Μ + H).
b) Kyselina 2-[4-[2-n-butyl-4-methylsulfonyl-5-karboxy-imidazol-1-yl)methyl]fenyl]-imidazo[1,2-A]pyridin-3-karboxylová
Titulní sloučenina se vyrobí ze sloučeniny z příkladu 56a) postupem, uvedeným v příkladu 54f).
MS (FAB): 497 (Μ + H).
Příklad 57
2-[4-( 2-n-butyl-4-methylthio-5-karboxy-imidazol-l-yl)methyl]-feny 1 ]-3-(ΙΗ-5-tetrazolyl)-imidazo[1,2-A]pyridin
a) 2-[4-[(2-n-butyl-4-methylthio-5-ethoxykarbonyl-imidazol-l-yl) methyl]fenyl]-3-kyano-imidazo[1,2-A]pyridin
1,09 g (3,5 mmol) sloučeniny z příkladu 41c), 0,85 g (3,5 mmol) sloučeniny z příkladu 54d) a 1,45 g (10,5 mmol) K2CO3 se nechá reagovat analogicky postupu, uvedenému v příkladu 54e). Získá se 1,0 g titulní sloučeniny jako slabě béžové zbarvená pevná látka, t.t. = 168 ’C.
MS (FAB): 474 (Μ + H).
b) 2-[4-[(2-n-butyl-4-methylthio-5-ethoxykarbonyl-imidazol-l-yl) methyl]fenyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-A]pyridin
473 mg (1 mmol) sloučeniny z přikladu 57a) se s 310 mg (1,5 mmol) trimethylcínazidu v 3 ml toluenu 3 h zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zředí 2 ml diethyletheru, 20 ml nasyceného roztoku KF a 0,2 ml roztoku HBF4 (50%) a 16 hod. se míchá při
-20CZ 280584 B6 teplotě místnosti. Zředí se EE, filtruje, fáze EE se oddělí a suší Na2SO4. Zahuštění EE-fáze a chromatografie na silikagelu EE/methanolem (3:1) poskytuje 34,0 mg titulní sloučeniny.
t.t.: 180-215 °C.
MS (FAB): 517 (Μ + H).
c)2-[4-[(2-n-butyl-4-methylthio-5-karboxy-imidazol-l-yl)-methyl]fenyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-A]pyridin
180 mg (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 57b) reaguje postupem, popsaným v příkladu 54f). Po reakční době 5d rezultuje 55 mg titulní sloučeniny.
t.t.: 160 °C.
MS (FAB): 489 (Μ + H).
Příklady vzorce Ic, uvedené v následující tabulce, se vyrobí analogicky postupům, uvedeným v příkladech 54 - 57.
-21CZ 280584 B6
Pokračování:
-22CZ 280584 B6
Pokračování:
Látky byly testovány v modelu inhibice jodem značeného angiotensinu II mikosomů jater krys. Při tom byly získány následující hodnoty IC50
Příklad
54e
54f
IC5Q (μΜ)
3.8
16.5
0.94
0.06
0.8
0.029
4.4

Claims (5)

1. Substituované azoly obecného vzorce I
A (I) ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
2 Q
R značí vodíkový atom, atom halogenu, skupinu -CO-OR , hydroxymethylovou skupinu, -S-(0)r-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -COH, přičemž
Q , , ,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a r značí číslo 0 nebo 2 a
A značí imidazopyridinový nebo imidazopyrimidinový radikál, přičemž tyto radikály mohou být jednou substituované jedním substituentem R14, přičemž
R14 značí kyanoskupinu, skupinu COOR3 nebo tetrazolylovou skupinu, přičemž
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Způsob výroby substituovaných azolů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II (II)
-24CZ 280584 B6 * Ί O ve kterem mají R a R výše uvedený význam, alkylují sloučeninami obecného vzorce III
U—CH: (III) ve kterém má A výše uvedený význam a
U značí odštěpitelnou skupinu, výhodně nukleofugní skupinu, například halogen, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát, případné dočasně zavedené ochranné skupiny se opět odštěpí a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.
3. Substituované azoly obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
4. Substituované azoly obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření vysokého krevního tlaku.
5. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na angiotensin-II receptory, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný azol obecného vzorce I podle nároku 1.
CS912259A 1990-07-21 1991-07-19 Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití CZ280584B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023215A DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1990-07-21 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS225991A3 CS225991A3 (en) 1992-06-17
CZ280584B6 true CZ280584B6 (cs) 1996-02-14

Family

ID=6410744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912259A CZ280584B6 (cs) 1990-07-21 1991-07-19 Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5225414A (cs)
EP (1) EP0468372A3 (cs)
JP (1) JPH04234388A (cs)
KR (1) KR920002598A (cs)
CN (1) CN1031404C (cs)
AU (1) AU648323B2 (cs)
CA (1) CA2047467A1 (cs)
CZ (1) CZ280584B6 (cs)
DE (1) DE4023215A1 (cs)
FI (1) FI95254C (cs)
HU (2) HU212420B (cs)
IE (1) IE912550A1 (cs)
IL (1) IL98898A (cs)
NO (1) NO179283C (cs)
NZ (1) NZ239039A (cs)
PT (1) PT98369B (cs)
RU (1) RU2047604C1 (cs)
YU (1) YU126291A (cs)
ZA (1) ZA915683B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CA2061159A1 (en) * 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5677302A (en) * 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1601666A2 (en) * 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2006029057A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Purification of olmesartan medoxomil
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
ATE487713T1 (de) 2005-04-12 2010-11-15 Vicore Pharma Ab Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten
DK1869023T3 (da) 2005-04-12 2012-04-10 Vicore Pharma Ab Nye tricykliske angiotensin-II-agonister
IN2014DN02217A (cs) 2005-04-12 2015-07-10 Vicore Pharma Ab
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012174164A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Metabolex, Inc. Agonists of gpr131 and uses thereof
US9593109B2 (en) 2011-08-26 2017-03-14 Cymabay Therapeutics, Inc. Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
BR112018005208B1 (pt) 2015-09-17 2023-12-12 Marvin J. Miller Compostos heterocíclicos que contêm benzilamina e composições úteis contra infecção micobacteriana

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH522432A (de) * 1967-02-07 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von v-Triazolen als Schutzmittel für nichttextile organische Substrate gegen UV-Strahlen
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO912848L (no) 1992-01-22
FI913477L (fi) 1992-01-22
HU211918A9 (en) 1996-01-29
NO179283C (no) 1996-09-11
DE4023215A1 (de) 1992-01-23
AU648323B2 (en) 1994-04-21
NZ239039A (en) 1994-05-26
HUT59145A (en) 1992-04-28
HU212420B (en) 1996-06-28
KR920002598A (ko) 1992-02-28
NO179283B (no) 1996-06-03
AU8112991A (en) 1992-01-23
FI913477A0 (fi) 1991-07-18
IE912550A1 (en) 1992-01-29
IL98898A0 (en) 1992-07-15
HU912432D0 (en) 1991-12-30
CS225991A3 (en) 1992-06-17
JPH04234388A (ja) 1992-08-24
EP0468372A2 (de) 1992-01-29
FI95254C (fi) 1996-01-10
PT98369B (pt) 1999-01-29
IL98898A (en) 1995-11-27
YU126291A (sh) 1994-06-24
PT98369A (pt) 1992-05-29
EP0468372A3 (en) 1992-05-06
ZA915683B (en) 1992-04-29
RU2047604C1 (ru) 1995-11-10
NO912848D0 (no) 1991-07-19
FI95254B (fi) 1995-09-29
CA2047467A1 (en) 1992-01-22
US5225414A (en) 1993-07-06
CN1058406A (zh) 1992-02-05
CN1031404C (zh) 1996-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280584B6 (cs) Substituované azoly, způsob jejich výroby a je jich použití
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US5635525A (en) Benzimidazole derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmacticals, and treatment of hypertension therewith
EP0450566B1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5604251A (en) Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
HK1000803B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
JPH07110854B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
HK1000803A1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
CS264350B2 (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydronaphthalene
US5250554A (en) Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
EP0485929A1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
SK46793A3 (en) Regenarative melting tank and method of working
US5387684A (en) Isoindazole compound
EP0669333A1 (en) New imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists
US6071913A (en) Angiotensin II receptor antagonistic 1,2,4-triazin-5-one derivatives
SK14293A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted imidazopyridines
EP0602246A1 (en) Isoindazole compound
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu