JPH07110854B2 - イミダゾ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

イミダゾ−ル誘導体およびその製法

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JPH07110854B2
JPH07110854B2 JP4017423A JP1742392A JPH07110854B2 JP H07110854 B2 JPH07110854 B2 JP H07110854B2 JP 4017423 A JP4017423 A JP 4017423A JP 1742392 A JP1742392 A JP 1742392A JP H07110854 B2 JPH07110854 B2 JP H07110854B2
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ヴオルフガング・リンツ
ジヤン−クロード・カーイユ
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なイミダゾ−ル誘
導体およびその製法に関する。本発明のイミダゾ−ル誘
導体はアンギオテンシンIIレセプタ−のアンタゴニスト
としての活性が大きく、高血圧治療剤として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】１−ベンジル置換イミダゾール誘導体は
ＥＰ−Ａ−２８,８３４号で知られており、ジアリール
カルボン酸官能を有するイミダゾール誘導体はＥＰ−Ａ
−２５３,３１０号およびＥＰ−Ａ−０,４０１,０３０
号で知られており、ピラゾールおよびトリアゾール誘導
体はＥＰ−Ａ−３２３,８４１号で知られておりそして
それぞれにジアリールカルボン酸官能を有するトリアゾ
ール誘導体はＥＰ−Ａ−０,４０９,３３２号で知られて
おり、しかもジアリールテトラゾリル基を有するイミダ
ゾール誘導体およびアンギオテンシンIIレセプターのア
ンタゴニストとしてのそれらの使用もＥＰ−Ａ−３２
４,３７７号で知られている。
【０００３】さらに、スルホニル尿素基を有する置換ア
ゾールはＤＥ−Ａ−４,０１０,７９７号（米国特許出願
No.０７／６７９.２３３号に対応）に示されている。
【０００４】
【発明の構成】本発明により、新規スルホニル尿素、ス
ルホニルウレタンまたはスルホニルスルホンアミドの構
造を有しかつインビボおよびインビトロの両方において
アンギオテンシンIIレセプターの極めて活性なアンタゴ
ニストである新規なアゾール誘導体が見出された。
【０００５】本発明は式（Ｉ）
【化３】 で表されるイミダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許
容し得る塩に関する。上記式において各記号は下記の意
味を有する：
【０００６】Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−
Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキ
ルであり；
【０００７】Ｒ2aおよびＲ2bは水素、ハロゲン、−ＣＨ
2ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）r−Ｒ19、−ＣＯ−Ｒ8または−Ｏ−
Ｒ6からそれぞれ独立に選択されたものであり； Ｒ5は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
【０００８】Ｒ6は独立に、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる
群から選択された同一又は異なる１ないし３個の基で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；フェニル
で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル；ま
たは（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、 ３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ５．トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲンおよびＮ
Ｒ11Ｒ12からなる群から選択された同一又は異なる１ま
たは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−
アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ６．部分的にまたは完全に水素化されていてもいい（Ｃ
1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ル、 ７．（Ｃ2−Ｃ10）−アルケノイル、 ８．ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチルおよびＮＲ11Ｒ12からなる群か
ら選択された同一又は異なる１または２個の基で置換さ
れていてもよい（Ｃ6−Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ1−
Ｃ9）−ヘテロアリ−ル、 ９．ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素化
されていてもよい（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ
1−Ｃ3）−アルキルであり；
【０００９】Ｒ8は独立に水素またはＯＲ6であり； Ｒ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルであ
り；
【００１０】Ｒ11およびＲ12は相互に独立に水素または
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり； Ａは基Ｒ15で置換されたビフェニル基であり； Ｒ15は−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ9、−ＳＯ2−ＮＨ
−ＣＯＯＲ6、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯＲ6または−ＳＯ2−
ＮＨ−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ9であり；
【００１１】Ｒ19は独立に１個またはすべての水素原子
がフッ素で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル；（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベ
ンジルであり；
【００１２】ｒは０、１または２であり； そして、上記（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ルまたは（Ｃ
1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ル−は、フラニル、チエニル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テ
トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キノキシリニル、
キナゾリニルおよびシンノリニルからなる群から独立に
選択された基である。
【００１３】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
直鎖または分枝鎖状であることができる。これは該基か
ら誘導される基例えばアルカノイルまたはアルコキシに
も適用される。
【００１４】シクロアルキルはまたアルキル置換された
環を意味するものと解される。
【００１５】（Ｃ6−Ｃ12）−アリールは例えばフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニル
である。これは該基から誘導される基例えばアロイルま
たはアラルキルにも適用される。
【００１６】（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリールは特に、フ
ェニルまたはナフチルから誘導される基であって、そこ
では１個以上のＣＨ基が窒素で置換されそして／または
そこでは少なくとも２個の隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたは
Ｏで置換されている（５員芳香族環の形成を伴う）基を
意味するものと解される。さらに、二環状基（例えばイ
ンドリジニル中の）の縮合部位の１個または２個の原子
もまた窒素原子であることができる。
【００１７】ヘテロアリールは特にまたフラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルおよびシノリニルである。
【００１８】生じうる立体中心は(Ｒ)および(Ｓ)の両配
置であることができる。
【００１９】式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容しうる塩
は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（17th
edition, page 1418（1985））に記載のような有機塩お
よび無機塩の両方を意味するものと解される。物理学的
および化学的安定性並びに溶解性のゆえに、酸基に対し
てナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアン
モニウム塩がとりわけ好ましいし、塩基性基に対しては
塩酸、硫酸、りん酸、カルボン酸またはスルホン酸例え
ば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の各塩がとりわけ
好ましい。
【００２０】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、Ｒ6
が独立に、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる
群から選択された同一又は異なる１ないし３個の基で置
換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ2−
Ｃ4）−アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、 ３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
クロアルキルー（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリ−ル、 ５．トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲンおよびＮ
Ｒ11Ｒ12からなる群から選択された同一又は異なる１ま
たは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−
アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ６．（Ｃ2−Ｃ10）−アルケノイル、または ７．ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチルおよびＮＲ11Ｒ12からなる群か
ら選択された同一又は異なる１または２個の基で置換さ
れた（Ｃ6−Ｃ12）−アリ−ルであり、そして他の基ま
たは変数は前に定義したものである式（Ｉ）のイミダゾ
ール誘導体またはその生理学的に許容し得る塩である。
【００２１】さらに好ましい化合物は、式中、Ｒ2aが−
Ｓ（Ｏ）r−Ｒ19または−Ｏ−Ｒ6であり、Ｒ2bが−ＣＯ
−Ｒ8であり、そして他の基または変数は前に定義した
ものである式（Ｉ）のイミダゾール誘導体またはその生
理学的に許容し得る塩である。
【００２２】さらに好ましい化合物は、式中、Ｒ2aが−
Ｓ（Ｏ）r−Ｒ19であり、Ｒ2bが−ＣＯ−Ｒ8であるイミ
ダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許容し得る塩であ
る。
【００２３】さらに特に好ましい化合物は、式中、 Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ10）−アルキルであり； Ｒ2aおよびＲ2bがそれぞれ独立に−ＳＣＨ3または−Ｃ
Ｏ−Ｒ8であり； Ｒ6が独立に水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであ
り； Ｒ8が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ2−
Ｃ4）−アルケニルであり； Ｒ9が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルであ
り； Ａが基Ｒ15で置換されたビフェニルであり；そして Ｒ15が−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ9 である式（Ｉ）のイミダゾ−ル誘導体またはその生理学
的に許容し得る塩である。
【００２４】〔製造方法〕 本発明はまた式（Ｉ）のイミダゾ−ル誘導体またはその
生理学的に許容し得る塩の製造法に関する。該方法は式
（II）
【化４】 （式中Ｒ1、Ｒ2aおよびＲ2bは前記の定義を有する）の
化合物を式（III） Ｕ−ＣＨ2−Ａ （III） （式中、Ａは前記の定義を有し、そしてＵは離脱基であ
る）の化合物でアルキル化し、適切な場合には一時的に
導入した保護基を除去し、次いで得られた式（Ｉ）のス
ルホンアミドを適切な場合には式（Ｉ）のウレタンに変
換するか、得られた式（Ｉ）のスルホンアミドまたは得
られた式（Ｉ）のウレタンを適切な場合には式（Ｉ）の
スルホニル尿素に変換し、そして得られた式（Ｉ）の化
合物を適切な場合にはその生理学的に許容し得る塩に変
換することからなる。
【００２５】適当な離脱基Ｕはヌクレオフュージック(n
ucleofugic）基（cf. Angew. Chem.７２〔１９６０〕７
１）例えばハロゲン、ｏ−トルエンスルホネート、メシ
レートまたはトリフレートであるのが好ましい。
【００２６】式(II)で表されるプレカーサの製造方法は
とりわけＵＳ ４,３５５,０４４号、ＥＰ−Ａ−３２４,
３７７号およびＥＰ−Ａ−３２３,８４１号で知られて
いる。
【００２７】その他の方法はG. L'abbe（Chem. Rev. ６
９，３４５(１９６９)）、T. Srodsky（“The Chemistr
y of the Azido Group”, Wiley, New York, １９７
１，p.３３１）、H. Wamhoff（“Comprehensive Hetero
cyclic Chemistry”）によりおよびS. Katritzky Ed.,
Pergamon Press, New York（１９８４）により記載され
ている。式(II)の化合物を製造する別法は１−シアノグ
リオキシル酸２−オキシム誘導体から出発し、文献で知
られた還元剤でオキシムを還元し次に適当な保護基を用
いてニトリル基にメルカプト化合物を加えてプレカーサ
を得る。該プレカーサを脱水条件下で環化するとイミダ
ゾールが得られる。環化工程ではとりわけ、ＰＣｌ5と
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）との混合物、ＰＯ
Ｃｌ3およびＳＯＣｌ2およびそれらの混合物とＤＭＡＰ
との混合物が使用されうる。
【００２８】Ｒ2が−Ｓ(Ｏ)rＲ19でありそしてＲが０ま
たは１である式(Ｉ)のチオ化合物の、対応するスルホン
およびスルホキシドへの酸化は適当な溶媒例えばジクロ
ロメタン中で過酸を用いて実施するのが好ましい。
【００２９】式(II)のアゾールをアルキル化するのに適
当なアルキル化剤は例えば適当なベンジルハライド、ト
シレート、メシレートもしくはトリフレートまたは適当
なアルキルハライド、トシレート、メシレートもしくは
トリフレートである。
【００３０】アルキル化は原則的には知られている手法
と類似の方法で実施される。
【００３１】式(II)のイミダゾール誘導体は例えば塩基
の存在下で金属化される。好ましい塩基は例えば溶媒と
してのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の式ＭＨの金属水素化物
例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムであるか、または式ＭＯＲ（ここでＲはメチ
ル、エチルまたはｔ−ブチルである）の金属アルコキシ
ドであり、該反応は対応するアルコール、ＤＭＦまたは
ＤＭＳＯ中で実施される。こうして生成されるイミダゾ
ールの塩を非プロトン性溶媒例えばＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏ中に溶解し、アルキル化試薬の適当量で処理する。
【００３２】イミダゾール誘導体の脱プロトン化の別の
可能性は例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中における炭酸カ
リウムとの反応である。
【００３３】これらの反応は室温以下の温度から反応混
合物の沸点までの温度、好ましくは＋２０℃から反応混
合物の沸点までの温度で約１〜１０時間実施される。
【００３４】ビフェニル誘導体は例えばアリールボロン
酸誘導体から出発し、遷移金属触媒特にパラジウムを用
いて置換アリールハライドと結合させることによって合
成されうる。相当する反応はR.B. Miller氏等（Organom
etallics １９８４，３，１２６１）またはA. Zuzuki氏
等（Synthetic Commun. １１(７)，５１３(１９８１)）
により記載されている。
【００３５】式(Ｉ)のスルホニルウレタンは式(Ｉ)の適
当なスルホンアミドから、不活性な高沸点溶媒例えばト
ルエン中で約１００℃または適当な溶媒の沸点において
クロロ炭酸エステルと反応させることにより得ることが
できる。
【００３６】同様に、スルホニル−スルホンアミドは適
当なスルホンアミドから、スルホニルクロライドまたは
スルファモイルクロライドとの反応により製造されう
る。
【００３７】スルホンアミド基は必要により、アミノ基
から出発してメーヤワイン反応（Meerwein reaction）
を用いて製造されうる。このためには、アミンの塩酸塩
を最初にジアゾ化し次に銅触媒の存在下で氷酢酸中にお
いて二酸化硫黄と反応させる。引続きアンモニアを作用
させてスルホンアミド基にする。
【００３８】別法としては、適当なチオフェノールを塩
素での酸化およびその後のアンモニアの作用によりスル
ホンアミドに変換することができる。
【００３９】
【有用性】本発明による式(Ｉ)の化合物はアンギオテン
シンIIレセプターに対して拮抗作用を有し、そのために
アンギオテンシンII−依存性高血圧の治療に使用されう
る。さらに心不全、心臓保護、心筋梗塞、心臓肥大、ア
テローム性動脈硬化、腎障害、腎不全および脳の血管疾
患例えば一時的な虚血性発作および脳卒中に適応可能で
ある。
【００４０】レニンはアスパルチルプロテアーゼ種の蛋
白質分解酵素であり、それは種々の刺激（容量涸渇、ナ
トリウム不足、β−レセプター刺激）の結果として腎臓
の糸球体近接細胞により血液循環中に分泌される。血中
においてそれは、肝臓から排出されるアンギオテンシノ
ーゲンからデカペプチドのアンギオテンシンＩを分裂さ
せる。アンギオテンシンＩは“アンギオテンシン変換酵
素”（ＡＣＥ）によりアンギオテンシンIIに変換され
る。アンギオテンシンIIは血管収縮により血圧を直接上
昇させることからなる血圧調整に最も重要な役割を果た
す。それはさらに副腎からのアルドステロンの分泌を刺
激し、それによりナトリウム排出を介して細胞外液容量
を増加させ、その一部分が血圧の上昇に寄与する。
【００４１】後方受容体（post-receptor）作用はとり
わけホスホイノシトール変換の刺激（Ｃａ2+放出）、蛋
白質キナーゼＣ）の活性化およびｃ−ＡＭＰ依存性ホル
モンレセプターの促進である。
【００４２】アンギオテンシン(II)レセプターに対する
式(Ｉ)の化合物の親和力は、牛副腎の帯状糸球体膜上の
レセプターからの125Ｉ−アンギオテンシンIIまたは3Ｈ
−アンギオテンシンII置換を測定することによって調べ
ることができる。このために、調製膜をpH７.４のバッ
ファー中に懸濁する。
【００４３】培養中、ラジオリガンド（radioligand）
の分解防止のためにペプチダーゼ阻害剤であるアプロチ
ニン（aprotinin）を加える。比活性７４TBq／mmolを有
する約１４０００cpmのトレーサ（Amersham Buchler, B
raunschweig社製、ＦＲＧ）および該トレーサの５０％
を結合させる多量のレセプター蛋白質をさらに用いる。
反応は、１００μｌのバッファー＋アプロチニン、アン
ギオテンシンIIまたはレセプターアンタゴニストを含有
するかまたは含有しない５０μｌのバッファーおよび５
０μｌのトレーサの混合物に５０μｌの膜懸濁液を加え
ることによって開始させる。２５℃、６０分の培養後に
結合したラジオリガンドおよび遊離のラジオリガンドを
スカトロン（SkatronR）セルコレクターでワットマン
（WhatmannR）ＧＦＩＣフィルターを用いて濾過検定に
より分離する。
【００４４】非特異的結合は０.３％ポリエチレンイミ
ンpH１０（Sigma社製、No.３１４３）でフィルターを処
理することにより防ぐ。
【００４５】レセプターからのラジオリガンドの置換量
は、ガンマシンチレーションカウンターでの放射能測定
により決定する。リガンドの５０％を置換する阻害剤濃
度を表すＩＣ50値はJ. Theor. Biol. ５９，２５３（１
９７０）に従って決定する。式(Ｉ)の化合物の場合それ
らは１×１０-4〜１×１０-9Ｍである。
【００４６】別法として、アンギオテンシンIIレセプタ
ーに対する式(Ｉ)の化合物の親和力は種々の器官（肝
臓、肺、副腎、脳等）からのレセプター標本（receptor
preparations）の125Ｉ−アンギオテンシンIIまたは3
Ｈ−アンギオテンシンIIによる置換を測定することによ
って決定されうる。
【００４７】このためには調製した膜を培養バッファー
（１３５mM ＮａＣｌ、１０mM ＫＣｌ、１０mM ＭｇＣ
ｌ2、５mMグルコース、０.２％牛血清アルブミンおよび
プロテアーゼ阻害剤ＰＭＳＦ、０.３mM、およびバシト
ラシン、０.１mMを含有する２０mM Tris、pH７.４）中
で懸濁し、ついで放射能標識したアンギオテンシンIIお
よび試験すべき種々の濃度の供試化合物と一緒に２５℃
で９０分間培養する。次に結合したラジオリガンドおよ
び遊離ラジオリガンドをセルコレクター（ＳＫＡＴＲＯ
Ｎ）中でミクロガラスファイバーフィルター（ＧＦ５
１、Schleicher & Schiill社製）を通過させる濾過によ
り分離する。
【００４８】供試化合物による、レセプターからのラジ
オリガンドの置換度はβ−またはγ−分光光度計を用い
てフィルター上のレセプター結合放射能を測定すること
により決定する。供試化合物によるレセプターからのラ
ジオリガンドの置換量はＩＣ50、すなわちレセプターか
らの結合されたラジオリガンドの５０％を置換する阻害
剤の濃度によって示される。ＩＣ50値の計算はＰＣソフ
トウエア（LIGAND，G.A. McPherson １９８５，Elsevie
r BIOSOFT, ６８ Hills Road, Cambridge, CB２ １LA,
UK.）を用いて行った。式(Ｉ)の化合物について測定さ
れたＩＣ50値は１×１０-5〜１×１０-11Ｍである（下
記表１参照、そこにはＩＣ50値が本発明化合物について
順序正しく示されている）。
【００４９】
【表１】
【００５０】式(Ｉ)の化合物の拮抗作用を測定するに
は、麻酔したスプレイク−ダウレイ（Spraque-Dawley）
系ラットの、アンギオテンシンIIで惹起された血圧上昇
に及ぼす該化合物の効果を測定することができる。麻酔
剤としてＮａ チオバルビタール（TrapanalR, Byk Guld
enの商標、ＦＲＧ）を１００mg／kgの腹腔内（i.p.）投
与用量として用いる。静脈内（i.v.）投与は頸動脈に実
施する。血圧は頸動脈で測定する。動物は最初、比較的
低い血圧レベルが得られるように（神経節遮断）酒石酸
ペントリニウム（１０mg／kg i.m.）で前処置する。Ａ
ＮＧ II（Hypertensin CIBA）を０.１ml／１００ｇの容
量で１０分間隔で静脈内投与する。投与量は０.５μｇ
／kgである。式(Ｉ)の化合物を蒸留水中に溶解し、静脈
内または十二指腸内にそれぞれ０.１〜１.０mg／kgまた
は１０〜１００mg／kgの用量で投与する。
【００５１】式(Ｉ)の化合物は０.１〜１００mg／kg好
ましくは０.１〜３mg／kgの範囲で特に有効である。
【００５２】〔医薬組成物〕 本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびその他の活性化合
物例えば利尿剤または非ステロイド系の抗炎症活性化合
物を含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は
またレニン−アンギオテンシン系用の診断剤として使用
することもできる。
【００５３】製剤は式(Ｉ)の活性化合物の有効量および
必要によりその他の活性化合物を無機または有機の製薬
的に使用可能な賦形剤と一緒に含有する。投与は鼻腔
内、静脈内、皮下または経口的に実施されうる。活性化
合物の投与量は哺乳動物の種、体重、年令および投与法
に左右される。
【００５４】本発明の製剤はそれ自体知られている溶
解、混合、顆粒化またはコーティングの各手法で調製さ
れる。
【００５５】経口用形態の場合には、活性化合物をそれ
に慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈
剤と混合し次に慣用手法を用いて適当な剤形例えば錠
剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水
性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にす
る。使用できる不活性賦形剤には例えばアラビアゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウム、ラク
トース、グルコース、マグネシウムステアリルフマレー
トまたはデンプン特にトウモロコシデンプンがある。こ
の場合の製剤は乾燥顆粒または湿潤顆粒であることがで
きる。適当な油性の賦形剤または溶媒は例えば植物性ま
たは動物性油例えばヒマワリ油および肝油である。
【００５６】皮下または静脈内投与では、活性化合物ま
たはその生理学的に許容しうる塩を、適切な場合にはそ
れに慣用の物質例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の
補助剤で溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は
例えば水、生理食塩水溶液またはアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールもしくはグリセロールおよび
糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液また
は前記溶媒の混合物である。
【００５７】
【実施例】略記表： ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ｍ.ｐ. 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン 以下に本発明を実施例により説明する。
【００５８】実施例 １ １−〔（２′−フェニルアミノカルボニルアミノスルホ
ニル−ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキサルデヒド
の合成
【化５】
【００５９】a) ４′−メチルビフェニル−２−アミン
の製造 メタノール５０ml中の４′−メチル−２−ニトロビフェ
ニル（R.B. Mueller and S. Dugar, Organometallics 1
984, 3, 1261）２３.９ｇ（０.１１２モル）にラネーニ
ッケル３ｇを加え、混合物を常圧下室温で理論量のＨ2
が吸収されるまで水素化する。次に触媒を濾過により除
去し、濾液を濃縮する。溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ
（１：６）を用いて、ＳｉＯ2（５００ｇ）上でクロマ
トグラフィーにかけて標記化合物１９ｇ（９２.５％）
が油状物として得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.３ ＭＳ（ＥＩ）＝１８３（Ｍ+）
【００６０】b) ４′−メチルビフェニル−２−アンモ
ニウム塩酸塩 化合物１ａ）１０ｇを６Ｎ ＨＣｌ ５０mlおよびジオキ
サン１００ml中に溶解する。溶媒を蒸発により除去して
標記化合物が得られる。これはそれ以上精製せずに使用
される。
【００６１】c) ４′−メチルビフェニル−２−スルホ
ンアミド ６Ｎ ＨＣｌ ２００ml中の懸濁した化合物１ｂ）３１ｇ
（１４０ミリモル）の懸濁液に亜硝酸ナトリウム７.９
ｇ（１１４ミリモル）を−１０℃で加えて透明溶液を得
る。これを０℃において、ＳＯ2で飽和した氷酢酸２０
０ml、ＣｕＣｌ2・Ｈ2Ｏ １７ｇおよびＨ2Ｏ ２５mlを
含有する溶液に加える。次に混合物をそのままで室温に
戻し、この温度で２時間撹拌する。ついでＥＡ ２５０m
lを加え、各相を分離しそして有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮して油状物を得、それをアセトン３
００ml中に溶解する。次に２５％アンモニア１５０mlを
加え、その混合物を２時間撹拌する。次にそれを濃縮
し、ＥＡ５００mlを加える。ＥＡ相をＨ2Ｏで１回洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ついで濃縮する。ＥＡ／ＨＥ
Ｐ（１：１）を用いて、ＳｉＯ2でクロマトグラフィー
にかけて標記化合物（４.６ｇ）が得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝２４８（Ｍ+＋Ｈ） ｍ.ｐ.：１２２℃
【００６２】d) ４′−メチルビフェニル−２−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド ＤＭＦ ３０ml中の化合物１ｃ）４.６ｇ（１８.６ミリ
モル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール２.５ｇ（１９.３ミリモル）を室温で２時間撹
拌し、次にＨ2Ｏ １００mlを加え、得られた沈殿を吸引
濾去しついで風乾して標記化合物４.２ｇを得る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＤＣＩ）＝３０３（Ｍ+＋Ｈ）
【００６３】e) ４′−ブロモメチルビフェニル−２−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミド クロロベンゼン５０ml中に入れた化合物１ｄ）３.７６
ｇ（１３.５ミリモル）およびＮＢＳ ２.４ｇ（１３.５
ミリモル）にベンゾイルペルオキシド１５０mgを加え
る。還流下で４時間経過後に混合物を濃縮し、ＥＡ ５
０mlを加えそしてＥＡ相を１０％Ｎａ2ＳＯ3溶液で１回
およびＨ2Ｏで１回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、そ
れを濃縮しついでＳｉＯ2上でクロマトグラフィーにか
ける（溶離剤ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）。標記化合物１.２
ｇが得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.２３ ＭＳ（ＤＣＩ）＝３８１，３８３（Ｍ+＋Ｈ）
【００６４】f) ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ホ
ルミルイミダゾール 氷酢酸３５０ml中に入れた２−ｎ−ブチル−ｎ−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（ＥＰ−Ａ
２５３,３１０号により製造した）２０ｇ（０.１０６モ
ル）にＨ2Ｏ中の１Ｍ (ＮＨ4)2Ｃｅ(ＮＯ3)6溶液３０５
mlを１０〜１５℃で徐々に加える。室温で２.５時間経
過後に、ｐＨを２Ｎ ＫＯＨで４に調整する（塩基添加
中２０℃）。次に混合物をそれぞれ５００mlずつのＣＨ
2Ｃｌ2で４回抽出し、合一した有機抽出物をそれぞれ３
００mlずつの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮して、標記化合物（１８
ｇ，９２％）が無色固形物として得られる。 ｍ.ｐ.：＝９０℃ Ｒf（ＤＩＰ／ＭＴＢ １：１）＝０.５
【００６５】g) １−〔（２′−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノホルミルスルホンアミドビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−
カルボキサルデヒド 化合物１ｅ）６９０mg（１.９８ミリモル）、化合物１
ｆ）３７０mg（１.９８ミリモル）および炭酸カリウム
２７０mg（１.９８ミリモル）をＤＭＦ（１０ml）中に
おいて室温で２時間撹拌する。次にＥＡ ５０mlを加
え、混合物をＨ2Ｏで２回洗浄する。有機相を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）ついで濃縮する。溶離剤としてＥＡ／Ｈ
ＥＰ（２：１）を用いて、ＳｉＯ2でクロマトグラフィ
ー処理して標記化合物（３８０mg；４０％）が得られ
る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝４８７（Ｍ+＋Ｈ）
【００６６】h) １−〔（２′−スルホンアミドビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルボキサルデヒド メタノール７mlおよびＨ2Ｏ １４ml中における化合物１
ｇ）２８０mg（０.５８ミリモル）を水酸化ナトリウム
１１０mg（２.８８ミリモル）で処理し、混合物を４時
間加熱煮沸する。室温に冷却後、混合物を４Ｎ ＨＣｌ
で約ｐＨ６に調整し、ＥＡ３０mlを用いて３回抽出し、
ＥＡ相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）ついで濃縮して標記化合
物１９０mgを得る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.４５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝４３２（Ｍ+＋Ｈ）
【００６７】i) １−〔（２′−フェニルアミノカルボ
ニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カル
ボキサルデヒド 化合物１ｈ）７３０mg（１.６９ミリモル）をフェニル
イソシアネート１０ml中で８０℃に加熱する。４時間
後、混合物を濃縮しついでＳｉＯ2でクロマトグラフィ
ー処理(溶離剤ＥＡ／ＨＥＰ(２：１)）して標記化合物
４００mgを得る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝５５１（Ｍ+＋Ｈ）
【００６８】化合物１ｄ（４′−メチル−２−Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノホルミルスルホンアミド）の製造の別法 アルゴン下、トルエン１５０mlおよびＨ2Ｏ ４０ml中に
入れた２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンア
ミドブロモベンゼン（１ｂ〜１ｄと類似の方法で２−ブ
ロモアニリンから製造する）１１ｇ（３７.９ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン１ｇ，Ｎａ2ＣＯ3 ８ｇ
に最初にＰｄ(ＯＡｃ)2 ４２０mg次にエタノール１００
ml中における４−トリルボロン酸５.６６ｇ（４１.９ミ
リモル）を加える。ついでこの混合物を４時間加熱煮沸
する。次にそれを濃縮し、酢酸エチル５００mlおよびＨ
2Ｏ ５００ml中に取入れる。生成する沈殿は濾去されそ
して標記化合物としての特徴を有する。酢酸エチル相を
分離除去し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）次いで濃縮する。酢
酸エチルを用いてＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理
して、さらに別の量の標記化合物が得られる（全体で
７.６ｇ＝６６％）。
【００６９】２−ブロモベンゼンスルホンアミド（１ｃ
に類似の中間段階に対する）の製造の別法 Ｈ2Ｏ ６０ml中に入れた２−ブロモチオフェノール４.
７ｇ中にＣｌ2ガスを０°〜１０℃で３０分間導入す
る。次に混合物を０℃で３０分撹拌し、引続き冷却しな
いで３０分間その溶液中に空気を吹き混む。アセトン６
０mlを加えついで再び０℃に冷却後、飽和ＮＨ4ＯＨ溶
液１０mlを徐々に滴加する。さらに３０分経過後、溶液
のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで３に調整しそして生成物を濾過
により得る。 収量４.５ｇ（７７％） ｍ.ｐ.＝１９０〜１９１℃ Ｒf（ＥＡ／Ｈ １：１）＝０.４
【００７０】実施例 ２ １−〔（２′−ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキサルデヒ
ドの合成は実施例１と類似の方法で実施された。 Ｒf（ＥＡ）＝０.６ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１７（Ｍ+＋Ｈ）
【化６】
【００７１】実施例 ３ １−〔（２′−ピリジル−２−アミノカルボニルアミノ
スルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキサルデ
ヒドの合成
【化７】
【００７２】a) １−〔(２′−エトキシカルボニルア
ミノスルホニルビフェニル−４−イル)−メチル〕−２
−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキ
サルデヒド 乾燥ＤＭＥ２０mlに入れた化合物１ｈ）１.１ｇ（２.５
ミリモル）および炭酸カリウム０.７８ｇ（５.６ミリモ
ル）にクロロギ酸エチル０.４８ml（５.１ミリモル）を
加える。１時間経過後に混合物をそのままで室温に冷却
させ、１０％ＫＨ2ＰＯ4溶液５０mlで処理する。ＥＡで
抽出後に混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。
溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ（２：１）を用いて、ＳｉＯ
2でクロマトグラフィー処理して標記化合物８４０mgを
得る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.３２ ＭＳ（ＤＣＩ）＝５０４（Ｍ+＋Ｈ）
【００７３】b) １−〔（２′−ピリジル−２−アミノ
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５
−カルボキサルデヒド 化合物３ａ）１５０mg（０.３ミリモル）および２−ア
ミノピリジン２８.５mg（０.３ミリモル）を乾燥トルエ
ン８ml中で２時間加熱煮沸する。次に混合物を濃縮し、
ＳｉＯ2上でクロマトグラフィー処理（溶離剤ＥＡ）し
て、標記化合物３４mgが得られる。 Ｒf（ＥＡ／メタノール １０：１）＝０.４ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５２（Ｍ+＋１）
【００７４】実施例４〜３９の化合物は実施例３と類似
の方法で合成できる。これらの化合物は下記式（Ａ）を
有する。
【００７５】
【表２】
【００７６】
【表３】
【００７７】
【表４】
【００７８】実施例 ４０ １−〔（２′−フェニルアミノカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの合
成 化合物1) １００mg（０.１８ミリモル）をエタノール５
ml中に溶解し、その溶液を室温において水素化ホウ素ナ
トリウム１０mg（０.２７ミリモル）で処理する。２０
時間後に５％硫酸水素ナトリウム溶液２０mlを加え、そ
の混合物をＥＡで３回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／ＨＥＰ（３：１）を用い
て、ＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理して標記化合物
５５mgが得られる。 Ｅf（ＥＡ／ＨＥＰ ３：１）＝０.２５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝５５３（Ｍ+＋Ｈ）
【００７９】実施例４１〜５４の化合物（式Ｂを参照）
は実施例４０と類似の方法で実施例２、３および１６〜
２７の化合物から合成された（表５、表６）。
【００８０】
【表５】
【００８１】
【表６】
【００８２】実施例 ５５ １−〔(２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−ｎ−ブチル−
４−クロロイミダゾール−５−カルボキサルデヒドの製
造
【化８】 化合物１h) ７３０mg（１.６９ミリモル）をアリルイソ
シアネート１０ml中において８０℃で加熱する。４時間
後に、混合物を濃縮し、ＳｉＯ2上でクロマトグラフィ
ー処理（溶離剤ＥＡ／ＨＥＰ（２：１））して、標記化
合物４００mgが得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.１５ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１５（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８３】実施例 ５６ １−〔(２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−ｎ−ブチル−
４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸の製造
【化９】
【００８４】a) エチル ２−アミノ−２−シアノアセ
テート Ｈ2Ｏ ３５０mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液２８
０ml中に入れたエチル２−シアノグリオキシレート−２
−オキシム３５ｇ（０.２４６モル）にジチオン酸ナト
リウム１１９ｇを少しずつ（１５分かけて）室温で加え
る。次に混合物を３５℃で１時間加温し、その後それを
ＮａＣｌで飽和し、ジクロロメタンで５回抽出する。塩
化カルシウムで乾燥後、有機相を濃縮する。標記化合物
１１.８ｇが油状物として得られる。 Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９：１）＝０.６
【００８５】b) エチル ２−シアノ−２−ｎ−ブチル
カルボニルアミノアセテート 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlおよびピリジン２.３ml（２８.
０９ミリモル）中に入れた化合物５６ａ） ３.６ｇ(２
８.０９ミリモル）に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml中におけるバレ
リルクロライド３.３９ml（２８.０９ミリモル）を−５
℃〜０℃で滴加する。次に混合物を室温で１時間撹拌す
る。ついで有機相をＨ2Ｏで３回そして飽和ＮａＣｌ溶
液で１回洗浄し、塩化カルシウムで乾燥しついで濃縮す
る。ＤＩＰから結晶化して、標記化合物１.７ｇが得ら
れる。 Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９：１）＝０.３５ ｍ.ｐ.：８７℃
【００８６】c) エチル ３−アミノ−２−ｎ−ブチル
カルボニルアミノメチルチオアクリレート 無水エタノール６０ml中に入れた化合物５６b) ２.９ｇ
(１３.６７ミリモル）およびトリエチルアミン０.１９m
l（１.３６ミリモル）に濃縮メチルチオール２ml（２
７.２６ミリモル）を室温で加える。３日後に、さらに
０.５mlのメチルチオールを加える。室温でさらに２４
時間経過後に、さらに０.５mlのメチルチオールおよび
０.１９mlのトリエチルアミンをシリンジで加え、混合
物を室温でさらに２４時間撹拌する。ついで溶媒を除去
し、残留物をＤＩＰから結晶化して、標記化合物２.４
ｇが得られる。 Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ ４：１）＝０.３ ｍ.ｐ.：１２０℃
【００８７】d) エチル ２−ｎ−ブチル−４−メチル
チオイミダゾール−５−カルボキシレート ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中に入れた五塩化りん４.１７ｇ（２
０.０ミリモル）に、ＣＨ2Ｃｌ2 １２ml中における４−
ジメチルアミノピリジン２.４４ｇ（２０.０ミリモル）
を−７８℃で滴加する。５分後に化合物５６c) ２.４２
ｇ（１０.０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2 ２５ml中に滴加す
る。ついで混合物を室温に戻し、ＣＨ2Ｃｌ2 ３０mlで
希釈する。２時間後に１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液３０
０mlを氷冷下で加え、混合物を１時間撹拌する。次に各
相を分離し、水性相をＥＡで３回抽出し、合一した有機
相を塩化カルシウムで乾燥する。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ
（９：１）を用いて、ＳｉＯ2でクロマトグラフィー処
理する。 Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ ９：１）＝０.６ ＭＳ（ＤＣＩ）＝２４３（Ｍ+＋Ｈ）
【００８８】e) エチル １−〔（２′−スルホンアミ
ドビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−
４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート メタノール３０ml中に入れたエチル１−〔（２′−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフェニル
−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチ
オイミダゾール−５−カルボキシレート〔実施例１g)と
類似の方法で実施例５６d)および実施例１e)から製造す
る〕１.３５ｇ（２.５ミリモル）に濃ＨＣｌ １５mlを
加える。還流下で９０分経過後に、混合物をそのままで
室温に冷却させ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でpHを５〜６に調
整する。ついでそれをそれぞれ１００mlずつのＥＡで３
回抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして濃縮
して、標記化合物が泡状物として得られる。これはそれ
以上精製しないで次の反応工程で用いられる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２ ＭＳ（ＦＡＢ）＝４８８（Ｍ+＋Ｈ）
【００８９】f) 標記化合物５６は、エチル １−
〔（２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニルビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−
メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレート（実施
例５５と類似の方法で得られた）１２０mgをエタノール
１０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ml中で室温に
おいて４日間撹拌することにより得られる。次に混合物
を濃縮し、Ｈ2Ｏを加え、その混合物を１Ｎ ＨＣｌでpH
４に調整し、沈殿した標記化合物を濾過により単離す
る。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４３（Ｍ＋Ｈ）
【００９０】実施例 ５７ １−〔（２′−ピリジルエチル−２−アミノカルボニル
アミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２
−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダゾール−４−カル
ボン酸の合成
【化１０】
【００９１】a) エチル １−〔（２′−エトキシカル
ボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダゾール−
５−カルボキシレート 乾燥ＤＭＥ ２０ml中に入れた化合物５６e) １.２１ｇ
（２.５ミリモル）および炭酸カリウム０.７８ｇ（５.
６ミリモル）を加熱煮沸しついでクロロギ酸エチル０.
４８ml（５.１ミリモル）を加える。１時間後に混合物
をそのままで室温に冷却させついで１０％ ＫＨ2ＰＯ4
溶液５０mlを加える。ＥＡで抽出後に、抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥しついで濃縮する。ＥＡ／ＨＥＰ（２：
１）を溶離剤として用いて、ＳｉＯ2でクロマトグラフ
ィー処理して標記化合物８４０mgが得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.５ ＭＳ（ＤＣＩ）＝５５９（Ｍ+＋Ｈ）
【００９２】b) エチル １−〔（２′−ピリジルエチ
ル−２−アミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル
−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチ
オイミダゾール−５−カルボキシレート 化合物５７a) １６８mg（０.３ミリモル）および２−
（２−アミノエチル）ピリジン３７mg（０.３ミリモ
ル）を乾燥トルエン８ml中で２時間加熱煮沸する。次に
混合物を濃縮し、ＳｉＯ2でクロマトグラフィー処理
（溶離剤ＥＡ）して標記化合物３４mgが得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.１５ ＭＳ（ＦＡＢ）＝６３６（Ｍ+＋Ｈ）
【００９３】c) 標記化合物５７は５６f)と類似の方法
で得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０８（Ｍ+＋Ｈ）
【００９４】下記表７〜表１３の化合物は実施例５７と
類似の方法で合成できる。
【００９５】これらの化合物は式（Ｃ）を有する。
【００９６】
【表７】
【００９７】
【表８】
【００９８】
【表９】
【００９９】
【表１０】
【０１００】
【表１１】
【０１０１】
【表１２】
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】下記表１４の化合物は実施例５７と類似の
方法で合成できる。これらの化合物は下記式（Ｄ）を有
する。
【０１０４】
【表１４】
【０１０５】実施例 １５０ １−{〔(２′−ベンゾイルオキシカルボニルアミノスル
ホニル）−ビフェニル−４−イル〕メチル｝−２−ｎ−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド
の製造
【０１０６】
【化１１】
【０１０７】ＤＭＦ（無水）１０ml中において化合物１
ｈ ２１５mg（０.５モル）、ベンジルクロロホルメート
７１.３μｌ（０.５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3 ７０mg
（０.５ミリモル）を還流下で１.５時間加熱すると標記
化合物１５０が得られる。次に混合物を濃縮し、ＥＡ
１００mlを加え、それをそれぞれＮａＨＳＯ4溶液およ
びＮａＣｌ溶液の４０mlずつで１回ずつ抽出する。有機
相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで回転蒸発器で濃縮する。
ＭＴＢを用いてのクロマトグラフィー処理により標記化
合物１５０が１２０mg（４２％）得られる。
【０１０８】ｍ.ｐ.＝５６℃ Ｒf(ＭＴＢ)＝０.２０ ＭＳ(ＦＡＢ)＝５６６(Ｍ+＋Ｈ)
【０１０９】下記表１５〜１６の化合物は実施例１５０
および５７ａと類似の方法で合成できる。これらの化合
物は下記式（Ｅ）を有する。
【０１１０】
【表１５】
【０１１１】
【表１６】
【０１１２】実施例 １７８ エチル１−〔（２′−ジメチルスルファモイルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレ
ートの製造
【化１２】 標記化合物１７８は、ＤＭＥ(無水）１０ml中で化合物
５６ｅ)２４４mg(０.５ミリモル）、スルファモイルク
ロライド１０８μｌ（１.０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3
１４０mg（１.０ミリモル）を５日間加熱還流すること
により得られる。この混合物をＥＡ５０mlで希釈し、Ｋ
ＨＳＯ4／Ｈ2ＳＯ4（ｐＨ＝１.０）５０mlで洗浄する。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで回転蒸発器で濃縮す
る。ＥＡでクロマトグラフィー処理すると無色油状物６
９mg（２３％）が得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.１５ ＭＳ（ＦＡＢ）＝６１７（Ｍ+＋Ｎａ）
【０１１３】実施例 １７９ １−〔１−（２′−ジメチルスルファモイルアミノスル
ホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチ
ル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸の製
造
【化１３】 実施例１７８の標記化合物５０mg（８４μモル）および
１Ｎ ＮａＯＨ ０.８４mlをエタノール３ml中に溶解し
ついでＲＴで２日間撹拌する。エタノールを、蒸留除去
し、Ｈ2Ｏ ５mlを加え、その混合物をＨＣｌでｐＨ２に
調整する。沈殿を水１mlで２回洗浄しついで真空乾燥す
る。無色粉末３３mg（７０％）が得られる。 Ｒf(ＥＡ／メタノール ５：１)＝０.１１ ＭＳ(ＦＡＢ）＝５６７(Ｍ+ ＋Ｈ)
【０１１４】実施例 １８０ エチル１−〔（２′−アリルオキシカルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレ
ート
【化１４】 化合物５６ｅ) ２４４mg（０.５ミリモル）、アリルク
ロロホルメート１０６μｌ（１.０ミリモル）およびＫ2
ＣＯ3 １４０mg（１.０ミリモル）を還流下で１時間煮
沸する。次に１０％ＫＨＳＯ4溶液５０mlを加え、その
混合物をＥＡ５０mlずつで３回抽出する。有機相をＮａ
2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発させる。ＭＴＢ／ＤＩＰ
１：１でクロマトグラフィーにかけて無色油状物１１５
mg（４０％）が得られる。 Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.１５ ＭＳ(ＦＡＢ)＝５７２（Ｍ+ ＋Ｈ）
【０１１５】実施例 １８１ １−〔（２′−アリルオキシカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−
４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸の合成 化合物１８０、９５mg(０.１７ミリモル）を実施例１７
９に記載のようにして加水分解する。無色泡状物３０mg
（３３％）が得られる。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４４
【０１１６】実施例 １８２ エチル１−〔（２′−ベンジルオキシカルボニルアミノ
スルホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−
ブチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシ
レート
【化１５】 標記化合物は実施例１８０と類似の方法で合成される。 Ｒf（ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１）＝０.１５ ＭＳ(ＦＡＢ)＝６２２(Ｍ+ ＋Ｈ)
【０１１７】実施例 １８３ １−〔（２′−ベンジルオキシカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−４−イル)メチル〕−２−ｎ−ブチル
−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化１６】 標記化合物は実施例１８１と類似の方法で合成される。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１ ＭＳ(ＦＡＢ)＝５９４(Ｍ+＋ＯＨ)
【０１１８】実施例 １８４ １−｛〔２′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル〕ビフェニル−４−イル−メチル｝−２−ｎ−ブチル
−４−メトキシイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１７】 ａ) １−〔２′−スルホンアミドビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−メトキシイミダゾ
ール−５−カルバルデヒド 化合物１ｈ) ２１５mg（０.５ミリモル）および１Ｎ Ｎ
ａＯＨ １.５モルをメタノール１０ml中で還流下におい
て１９時間煮沸する。次にメタノールを回転蒸発器で濃
縮し、混合物をＮａＨＳＯ4溶液でｐＨ２に調整しつい
でＥＡをそれぞれ５０mlずつ用いて３回抽出する。有機
相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで回転蒸発器で濃縮する。
ＭＴＢ／ＤＩＰ（１：１）を用いてクロマトグラフィー
処理して、標記化合物１７０mg（８０％）が得られる。 ｍ.ｐ.＝１８９℃ Ｒf(ＭＴＢ／ＤＩＰ １：１)＝０.１９ ＭＳ(ＤＣＩ）＝４２８(Ｍ+＋Ｈ）
【０１１９】ｂ) 標記化合物１８４は化合物１８４ａ)
１５０mg（０.３５ミリモル）およびアリルイソシアネ
ート３mlを還流下で５時間煮沸することにより得られ
る。次にこの混合物の回転蒸発器で濃縮しついでＥＡを
用いてクロマトグラフィー処理する。無色泡状物６０mg
（３４％）が得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.３４ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１１（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２０】実施例 １８５ １−｛〔(２′−エトキシカルボニルアミノスルホニル)
ビフェニル−４−イル〕メチル｝−２−ｎ−ブチル−４
−メトキシイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１８】 化合物１８４ａ) １.０ｇ（２.３４ミリモル）をアセト
ン（無水）５０ml中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 ６５０mgを加
える。混合物を加熱還流し、次にクロロギ酸エチル０.
４５mlをこの温度でシリンジにより徐々に加える。混合
物を還流下でさらに４時間加熱しついで回転蒸発器で濃
縮する。残留物をＮａＨＳＯ4溶液でｐＨ２の酸性にし
ついでＥＡそれぞれ１００mlずつで３回抽出する。抽出
物をＮａ2ＳＯ4で乾燥しついで回転蒸発器で濃縮し、残
留物をＭＴＢ／ＤＩＰ／ＨＯＡｃ（１５：８３：２）を
用いてクロマトグラフィー処理する。得られた油状物は
ジエチルエーテルで結晶化させることができる。無色結
晶５５０mgが得られる。 ｍ.ｐ. １３４℃ Ｒf（ＭＴＢ）＝０.２４ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５００（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２１】実施例 １８６ １−｛〔（２′−ベンジルオキシカルボニルアミノスル
ホニル）ビフェニル−４−イル〕メチル｝−２−ｎ−ブ
チル−４−メトキシイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１９】 実施例１８６は実施例１８５と類似の方法で合成され
る。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.１６ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５６２（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２２】実施例 １８７ エチル１−｛〔(２′−ベンジルアミノカルボニルアミ
ノスルホニル)ビフェニル−４−イル〕メチル｝−２−
ｎ−ブチルイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２０】 ＭｅＯＨ ５０mlおよびＨＯＡｃ ５ml中に溶解した実施
例７３の化合物１５０mg（０.２４ミリモル）に触媒量
のＰｄ／Ｃを加える。混合物をＨ2雰囲気中で室温にお
いて１２時間撹拌する。次に混合物を回転蒸発器で濃縮
しついでＥＡを用いてクロマトグラフィー処理する。無
色泡状物３０mg（２２％）が得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.４２ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５７５（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２３】実施例 １８８ エチル１−｛〔(２′−エトキシカルボニルアミノスル
ホニル)ビフェニル−４−イル〕メチル｝−２−ｎ−ブ
チルイミダゾール−５−カルボキシレート
【化２１】 ＥｔＯＨ １０ml中に溶解した化合物５７ａ、３００mg
（０.５ミリモル)にラネーニッケル約２００mgを加え
る。混合物を還流下で１０時間加熱し、ラネーニッケル
をさらに２００mg加えついで混合物をさらに５時間還流
下で加熱する。触媒を濾去し、溶媒を回転蒸発器で濃縮
する。残留物を、ＭＴＢを用いてクロマトグラフィー処
理して無色泡状物５０mg（１８％）が得られる。 Ｒf（ＥＡ）＝０.２７ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１４（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２４】実施例 １８９ エチル１−〔(２′−｛２−チエニルスルホニルアミノ
スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ
−ブチル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキ
シレート
【化２２】 実施例５６ｅのスルホンアミド２４４mg（０.５ミリモ
ル）をジエチレングリコールジメチルエーテル（無水）
１０ml中に溶解する。次にＫ2ＣＯ3 ３４６mg（２.５ミ
リモル）および２−チエニルスルホニルクロライド８１
mg（０.５ミリモル）を加える。反応混合物を還流下で
２時間加熱し、冷却しついで５％ＮａＨＳＯ4溶液５０m
l中に入れ、その混合物をＥＡそれぞれ５０mlずつで３
回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発器
で濃縮しついでＥＡを用いてクロマトグラフィー処理す
る。淡黄色結晶３１０mgが得られる。 ｍ.ｐ. １２０〜１２２℃ Ｒf（ＥＡ）＝０.２４ ＭＳ（ＦＡＢ）＝６３４（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２５】実施例 １９０ １−〔(２′−｛２−チエニルスルホニルアミノスルホ
ニル｝ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチ
ル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸
【化２３】 実施例１８９からのエチルエステルの加水分解は実施例
５６ｆと類似の方法で実施される。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１３ ＭＳ(ＦＡＢ)＝６０６(Ｍ+＋Ｈ)
【０１２６】下記表１７の化合物は実施例１８９と類似
の方法でまたは実施例１９０（または５６ｆ）と類似の
方法で合成できる。これらの化合物は下記式(Ｆ)を有す
る。
【０１２７】
【表１７】
【０１２８】実施例 １９５ エチル１−〔２′−メチルアミノカルボニルアミノスル
ホニルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチ
ル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボキシレー
ト オートクレーブ中で、トルエン５０ml中に入れた実施例
５７ａからのスルホニルカルバメート１ｇ中にメチルア
ミンを８０℃で５分間導入する。次に混合物を８０℃で
８時間加熱する。ついでそれを真空中で濃縮し、残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＥＡ／ＨＥ
Ｐ ２：１）して標記化合物が無定形粉末として得られ
る。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ ２：１）＝０.１ ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４５(Ｍ+＋Ｈ)
【０１２９】下記表１８の化合物は実施例１９５または
５６ｆに記載されたものと類似の方法で合成できる（実
施例１９５からの化合物も示されている）。これらの化
合物は式(Ｇ)を有する。
【０１３０】
【表１８】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＶ 31/505 ＡＢＲ 31/535 ＡＢＮ 31/54 31/64 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/90 Ａ 401/12 403/12 405/12 417/12 453/02 (72)発明者 ハインツーヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国デー−6380バートホムブ ルク．アンデアホーレンアイヒエ３ (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルツ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエーク４ (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ 62 (72)発明者 ラインハルト・ベツカー ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．フムボルトシユトラーセ17 (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ42. フクセルレーベンヴエーク54 (72)発明者 ジヤン−クロード・カーイユ フランス国75011パリ．リユジヤンマセ６ (72)発明者 ジヤン−ポール・ヴエヴエール フランス国93500パンタン．リユルージエ ドリール51 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−117876（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−28071（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表されるイミダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許
    容し得る塩。 上記式において各記号は下記の意味を有する： Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アル
    ケニルまたは（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり； Ｒ2aおよびＲ2bは水素、ハロゲン、−ＣＨ2ＯＲ5、−Ｓ
    （Ｏ）r−Ｒ19、−ＣＯ−Ｒ8または−Ｏ−Ｒ6からそれ
    ぞれ独立に選択されたものであり； Ｒ5は水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり； Ｒ6は独立に、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
    シおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる
    群から選択された同一又は異なる１ないし３個の基で置
    換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；フェニル
    で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル；ま
    たは（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、 ３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、 ５．トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲンおよびＮ
    Ｒ11Ｒ12からなる群から選択された同一又は異なる１ま
    たは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−
    アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ６．部分的にまたは完全に水素化されていてもよい（Ｃ
    1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ル、 ７．（Ｃ2−Ｃ10）−アルケノイル、 ８．ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチルおよびＮＲ11Ｒ12からなる群か
    ら選択された同一又は異なる１または２個の基で置換さ
    れていてもよい（Ｃ6−Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ1−
    Ｃ9）−ヘテロアリ−ル、 ９．ヘテロアリール部分が部分的にまたは完全に水素化
    されていてもよい（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリール−（Ｃ
    1−Ｃ3）−アルキル であり； Ｒ8は独立に水素またはＯＲ6であり； Ｒ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルであ
    り； Ｒ11およびＲ12は相互に独立に水素または（Ｃ1−Ｃ4）
    −アルキルであり； Ａは基Ｒ15で置換されたビフェニル基であり； Ｒ15は−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ9、−ＳＯ2−ＮＨ
    −ＣＯＯＲ6、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯＲ6または−ＳＯ2−
    ＮＨ−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ9であり； Ｒ19は独立に１個またはすべての水素原子がフッ素で置
    換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ3−
    Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであ
    り； ｒは０、１または２であり； そして、上記（Ｃ1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ルまたは（Ｃ
    1−Ｃ9）−ヘテロアリ−ル−は、フラニル、チエニル、
    ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テ
    トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
    ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
    ニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノ
    リル、イソキノリル、フタラジニル、キノキシリニル、
    キナゾリニルおよびシンノリニルからなる群から独立に
    選択された基である。
  2. 【請求項２】 Ｒ6が独立に、 １．水素、 ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
    シおよび（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルからなる
    群から選択された同一又は異なる１ないし３個の基で置
    換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ2−
    Ｃ4）−アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、 ３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シ
    クロアルキルー（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、 ４．（Ｃ6−Ｃ12）−アリ−ル、 ５．トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲンおよびＮ
    Ｒ11Ｒ12からなる群から選択された同一又は異なる１ま
    たは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ6−Ｃ10）−
    アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ６．（Ｃ2−Ｃ10）−アルケノイル、または ７．ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチルおよびＮＲ11Ｒ12からなる群か
    ら選択された同一又は異なる１または２個の基で置換さ
    れた（Ｃ6−Ｃ12）−アリ−ル であり、そして他の基または変数は請求項１で定義した
    ものである請求項１に記載の式（Ｉ）のイミダゾール誘
    導体またはその生理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ2aが−Ｓ（Ｏ）r−Ｒ19または−Ｏ−
    Ｒ6であり、Ｒ2bが−ＣＯ−Ｒ8であり、そして他の基ま
    たは変数は請求項１または請求項２で定義したものであ
    る請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）のイミダゾ
    ール誘導体またはその生理学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2aが−Ｓ（Ｏ）r−Ｒ19であり、Ｒ2b
    が−ＣＯ−Ｒ8である請求項３に記載の式（Ｉ）のイミ
    ダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ10）−アルキルであり； Ｒ2aおよびＲ2bがそれぞれ独立に−ＳＣＨ3または−Ｃ
    Ｏ−Ｒ8であり； Ｒ6が独立に水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであ
    り； Ｒ8が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ2−
    Ｃ4）−アルケニルであり； Ｒ9が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルであ
    り； Ａが基Ｒ15で置換されたビフェニルであり；そして Ｒ15が−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ9である 請求項１に記載の式（Ｉ）のイミダゾ−ル誘導体または
    その生理学的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 エチル１−〔（２′−ｎ−プロピル−ア
    ミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イ
    ル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダ
    ゾ−ル−５−カルボキシレ−トである請求項１に記載の
    式（Ｉ）のイミダゾール誘導体またはその生理学的に許
    容し得る塩。
  7. 【請求項７】 １−〔（２′−ｎ−プロピル−アミノカ
    ルボニルアミノスルホニルビフェニル−４−イル）メチ
    ル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイミダゾ−ル−
    ５−カルボン酸である請求項１に記載の式（Ｉ）のイミ
    ダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）のイミダゾ−ル誘導体またはその生理学的に許容
    し得る塩の製造において、式（II） 【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2aおよびＲ2bは請求項１に記載の定義を
    有する）の化合物を式（III） Ｕ−ＣＨ2−Ａ （III） （式中、Ａは請求項１に記載の定義を有し、そしてＵは
    離脱基である）の化合物でアルキル化し、適切な場合に
    は一時的に導入した保護基を除去し、次いで得られた式
    （Ｉ）のスルホンアミドを適切な場合には式（Ｉ）のウ
    レタンに変換するか、得られた式（Ｉ）のスルホンアミ
    ドまたは得られた式（Ｉ）のウレタンを適切な場合には
    式（Ｉ）のスルホニル尿素に変換し、そして得られた式
    （Ｉ）の化合物を適切な場合にはその生理学的に許容し
    得る塩に変換することからなる前記の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化
    合物を生理学的に許容し得る賦形剤および適切な場合に
    はその他の添加剤または補助剤とともに含有する高血圧
    治療剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の
    化合物を生理学的に許容し得る賦形剤および適切な場合
    にはその他の添加剤または補助剤と一緒にして投与形態
    にすることからなる、請求項９に記載の高血圧治療剤の
    製造方法。
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