NO301881B1 - Azolderivater, deres anvendelse og preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents

Azolderivater, deres anvendelse og preparater inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO301881B1
NO301881B1 NO920048A NO920048A NO301881B1 NO 301881 B1 NO301881 B1 NO 301881B1 NO 920048 A NO920048 A NO 920048A NO 920048 A NO920048 A NO 920048A NO 301881 B1 NO301881 B1 NO 301881B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
substituted
mmol
compounds
Prior art date
Application number
NO920048A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920048L (no
NO920048D0 (no
Inventor
Adalbert Wagner
Heinrich Englert
Heinz-Werner Kleemann
Hermann Gerhards
Bernward Schoelkens
Reinhard Becker
Wolfgang Linz
Jean-Claude Caille
Jean-Paul Vevert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO920048D0 publication Critical patent/NO920048D0/no
Publication of NO920048L publication Critical patent/NO920048L/no
Publication of NO301881B1 publication Critical patent/NO301881B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye azolderivater.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater samt de derved oppnådde preparater.
Utviklingen av nye angiotensin-II-reseptorantagonister får stadig økende betydning. Fra EP-A-28834 er det kjent. 1-benzyl-substituerte imidazolderivater, fra EP-A-253 310 og EP-A-0 401 030 er det kjent imidazolderivater med en diarylkarboksylsyrefunksjon, fra EP-A-323 841 er det kjent pyrazol-og triazolderivater og fra EP-A-0 409 332 er det kjent triazolderivater, alle med en diarylkarboksylsyrefunksjon, og fra EP-A-324 377 er det kjent imidazolderivater med en diaryl-tetrazolylgruppe og dennes anvendelse som antagonister av angiotensin-II-reseptorer.
Utover dette beskrives det i DE-A 4010797 tilsvarende US 07/679 233, substituerte azoler som inneholder en sulfonyl-urinstoffgruppe.
Det er nu funnet nye azolderivater som oppviser en ny sulfonylurinstoff-, sulfonyluretan- eller en sulfonylsulfon-amidstruktur og som er høyvirksomme antagonister av angiotensin-II-reseptorer både in vitro og in vivo.
Oppfinnelsen angår derved forbindelser med formel (I)
der
R<1>er<C>2_io~alkyl»C3_^Q-alkenyl eller C3_<g->
cykloalkyl;
R<2a>og R2** hver uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen,
CH2OR5,-S(0)r-R<19>, -C0-R<8>, eller -O-R6;
r<5>er hydrogen eller C-^^-alkyl
hver R<6>uavhengig er
(1) hydrogen;
(2) Ci_£alkyl som kan være substituert med 1 til 3
like eller forskjellige rester valgt blant C^_^-alkoksy, hydroky, karboksy og Cj^alkoksy karbonyl;
C2_4-alkenyl som kan være substituert med fenyl eller
C3_6-alkynyl;
(3) Cø.g-cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-C^_3<a>lkyl; (4) C6_12-aryl; (5) C6_ig-aryl-Ci_4-alkyl som kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant trif luormetyl, metoksy, halogen og - NR^R<*2>; (6) C^_g-heteroaryl som kan være partielt eller fullstendig hydrogenert; (?) C2_10-alkenoyl; (8) C6_i2-aryl eller C^_g-heteroaryl substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant halogen, hydroksyl, metoksy, nitro, cyano, trif luormetyl og -NR1:LR12;(9) Ci_g-heteroaryl-Ci_3-alkyl, der heteroaryldelen kan være partielt eller totalt hydrogenert;
hver R<8>uavhengig er hydrogen eller -0R°;
R<9>er hydrogen, C^.^-alkyl, C3_g-cykloalkyl eller
C2_g-alkenyl;
RH ogR<i2>uavhengig av hverandre er hydrogen eller £±- 4.-alkyl;
A er en bifenylrest som er substituert med en rest
Rl5;
R15 er -S02-NE-C0-NR<6>R<9>, -S02-NH-C00R<6>, -S02-NB-C0R6 ,
eller -S02-NH-S02NR<6>R<9>;
hverR*9 uavhengig er
Ci_6-alkyl der en til alle hydrogenatomer kan
være substituert med fluor;
C3_g-cykloalkyl; fenyl eller benzyl;
r er 0, 1 eller 2; og der
C^_9~heteroaryl er valgt blant furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridy1, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, ftalazinyl, quinoksylinyl, quinazolinyl, og cinnolinyl;
eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
Alkyl, alkenyl og alkynyl kan være rette eller forgrenede. Det samme gjelder for fra disse avledede rester som alkanoyl eller alkoksy.
Med cykloalkyl menes også alkylsubstituerte ringer.
C^_1g-aryl er for eksempel fenyl, naftyl eller bifenylyl, fortrinnsvis fenyl. Det tilsvarende gjelder for derav avledede rester som aroyl eller aralkyl.
Med C^_g-heteroaryl menes spesielt rester som avledes fra fenyl eller naftyl, der en eller flere av CH-gruppene er erstattet med N og/eller hvori minst to nabo-CH-grupper (under dannelse av en 5-leddet aromatisk ring) er erstattet med S, NH eller 0. I tillegg kan også ett eller begge atomene til kondensasjonssetet for bicykliske rester (som i indo-lizinyl) være N-atomer.
Som heteroaryl regnes spesielt furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinno-linyl.
Eventuelt forekommende stereosentra kan ha både (R)- og (S)-konfigurasjon.
Metylengruppen er fortrinnsvis bundet direkte til bifenyl-resten.
Med fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I) menes både deres organiske og deres uorganiske salter slik de er beskrevet i Remingtons "Pharmaceutical Sciences", 17. opplag, side 1418 (1985). På grunn av den fysikalske og kjemiske stabilitet og oppløseligheten er for sure grupper fortrinnsvis natrium-, kalium-, kalsium- og ammoniumsalter foretrukket; for basiske grupper foretrekkes blant annet salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller av karbok-sylsyrer eller sulfonsyrer, for eksempel eddik-, sitron-, benzo-, malein-, fumar-, vin- og p-toluensulfonsyre.
Spesielt foretrukne forbindelser innenfor rammen av formel (I) er 1-[(2'-n-propyl-aminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karboksylat, l-[(2'-n-propyl-aminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl)metyl]2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karboksylsyre, samt fysiologisk godtagbare salter derav.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også anvendelsen av forbindelser som beskrevet ovenfor for fremstilling av medikamenter til bruk ved behandling av høyt blodtrykk.
Til slutt angår oppfinnelsen også farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de inneholder en forbindelse som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) samt disses fysiologisk godtagbare salter kan fremstilles ved at forbindelser med formel
(II)
der
R<*>er som angitt i krav 1, med forbindelser med formel (III)
der A er som angitt ovenfor og TJ betyr en avspaltbar gruppe, spalter av eventuelt temporært innførte beskyttelsesgrupper, eventuelt overfører oppnådde sulfoanamider med formel (I) til uretaner med formel (I), eventuelt overfører oppnådde sulfonsamider med formel (I) eller oppnådde uretaner med formel (I) til sulfonylurinstoffer med formel (I) og eventuelt omdanner de oppnådde forbindelser med formel (I) til de fysiologisk godtagbare salter.
Egnede avspaltbare grupper er fortrinnsvis nukleofuge grupper (se for eksempel "Angew. Chem.", 72 [1960] 71) som halogen, o-toluensulfonat, mesylat eller triflat.
Fremgangsmåter for fremstilling av fortrinnene med formel (II) er blant annet kjent1 fra US 4 355 044, EP-A-324 377 og EP-A-323 841.
Ytterligere metoder er beskrevet av G. L<*>abbe ("Chem. Rev.", 69, 345 (1969)), T. Srodsky ("The Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York, 1971, s. 331). H. Wamhoff ("Compre-hensive Heterocyclic Chemistry") samt av S. Katritzky (utg., Pergamon Press, New York (1964)).
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) går ut fra l-cyanoglyoksylsyre-2-oksim-derivater og gir efter reduksjon av oksimet med litte- raturkjente reduksjonsmidler og addisjon av merkaptoforbin-delser på nitrilgruppen under anvendelse av egnede beskyttelsesgrupper, forløpere som under vannavspaltende betingelser kan ringsluttes til imidazoler. For ringslut-ningstrinnet kan man blant annet anvende blandinger av PCI5og dimetylaminopyridin (DMAP), P0C13og S0C12samt deres blanding med DMAP.
Oksydasjonen av tioforbindelsen med formel (I) med R<2>lik -S(0)rR<l9>, der r er lik 0 henholdsvis 1, til de tilsvarende sulfoner og sulfoksyder, skjer fortrinnsvis ved persyrer i egnede oppløsningsmidler som for eksempel diklormetan.
For alkylering av azolene med formel (II) egner seg for eksempel tilsvarende benzylhalogenider, -tosylater, —mesy-later eller -triflater eller tilsvarende alkylhalogenider,
—tosylat, -mesylat eller -triflat.
Alkyleringen skjer i henhold til prinsipielt kjente metoder og på analog måte.
Azolderivatet med formel (II) metalleres for eksempel i nærvær av en base. Foretrukne baser er metallhydrider med formelen MH som for eksempel litium-, natrium- eller kaliumhydrid i for eksempel DMF eller DMSO som oppløsnings-middel eller metalloksyder"med formel MOR, hvorved R betyr metyl, etyl eller t-butyl og reaksjonen gjennomføres i den tilsvarende alkohol, DMF eller DMSO. De således dannede salter av azolene oppløses i et aprotisk oppløsningsmiddel som DMF eller DMSO og det tilsettes en egnet mengde alky-leringsreagens.
En alternativ mulighet for deprotonering av azolderivatet er for eksempel omsetning med kaliumkarbonat i DMF eller DMSO.
Omsetningen gjennomføres ved temperaturer under romtemperatur og til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom +20°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen i løpet av ca. 1 til 10 timer.
Bifenylderivatene kan for eksempel syntetiseres ved å gå ut fra arylborsyrederivater ved kobling med substituerte arylhalogenider med overgangsmetallkatalysatorer, spesielt palladium. Tilsvarende reaksjoner er beskrevet av R.B. Miller et al. ("Organometallics", 1984, 3, 1261) eller av A. Zuzuki et al., ("Synthetic Commun.", 11 (7), 513 (1981)).
Sulfonyleringuretanene med formel (I) kan oppnås fra de tilsvarende sulfonamider med formel (I) ved omsetning med klorkullsyreestre i inerte høytkokende oppløsningsmidler som for eksempel toluen ved temperaturer på ca. 100°C henholdsvis kokepunktene for de tilsvarende oppløsningsmidler.
Analogt kan sulfonyl-sulfonamider fremstilles fra de tilsvarende sulfonamider ved omsetning med sulfonsyreklorider eller sulfamoylklorider.
Sulfonamidresten kan, hvis nødvendig, fremstilles ved å gå ut fra en aminogruppe ved hjelp av en vedvarende reaksjon. For dette formål blir aminets hydroklorid først diazotert og så omsatt med svoveldioksyd i iseddik i nærvær av en kobber-katalysator. Efterfølgende innvirkning av ammoniakk fører til sulf onamidogruppen.
Alternativt kan et tilsvarende tiofenol omdannes ved oksydasjon med klor og derpå følgende innvirkning av ammoniakk til et sulfonamid.
Oppfinnelsens forbindelser med formel (I) har antagonistisk virkning på angiotensin-II-reseptorer og kan derfor anvendes for behandling av angiotensin-II-avhengig hypertensjon. Anvendelsesmuligheter består videre ved hjerteinsuffiens, kardiobeskyttelse, myokardinfarkt, hjertehypertrofi, arteriosklerose, nefropati, nyresvikt samt vaskulære sykdommer i hjerne som transitorisk iskemisk angrep og hjerneslag.
Renin er et proteolytisk enzym fra klassen aspartyl-pro-teasene som som følge av forskjellige stimuli (volumdeple-sjon, natriummangel, p<->reseptorstimulering) seserneres av de jukstagglomerulære celler i nyrene til blodkretsløpet. Der bevirker det spalting av decapeptidet angiotensin-I fra det fra leveren utskilte angiotensinogen. Dette overfører av det "angiotensin-konverterende enzym" (ACE) til angiotensin-II. Angiotensin-II spiller en vesentlig rolle ved blodtrykks-regulering da det direkte øker blodtrykket ved karkontrak-sjon. I tillegg stimulerer det sekresjonen av aldosteron fra binyren og forhøyer på denne måte via hemmingen av natrium-utskillingen det ekstracellulære væskevolum som i sin tur fører til en blodtrykksøkning.
Postreseptorvirkninger er blant annet stimulering av fosforinositol-omsetningen (Ca<2+->frisetting), aktivering av proteinkinase C) og fasilitering av c-AMP-avhengige hormoner-reseptorer.
Affiniteten til forbindelser med formel (I) til angiotensin-II-reseptoren kan bestemmes ved måling av J-angiotensin-II- eller %-angiotensin-II-fortrengning fra reseptorer på membraner til zona glomerulosa av kvegbinyrer. For dette blir de preparerte membraner suspendert i buffer ved pE 7,4.
For å forhindre nedbrytning av radioligander under inkube-ringen tilsettes aprotinin, en peptidase-inhibitor. I tillegg anvendes ca. 14 000 cpm av en tracer med spesifikk aktivitet på 74 TBq/mmol (kommersielt tilgjengelig fra Amersham Buchler, Braunschweig, BRD) og en mengde reseptorprotein som binder 50% av traceren. Reaksjonen startes ved tilsetning av 50 ul membransuspensjon til en blanding av 100 ul buffer + aprotinin; 50 ul buffer med eller uten angiotensin-II eller reseptorantagonist og 50 ul tracer. Efter en inkuberingstid på 60 minutter ved en temperatur på 25°C separeres bundet og fri radioligand ved en filtreringsanalyse med Whatman® GFIC-filtre på en Skatron®-cellesamler.
Ikke-spesifikke bindinger hindres ved behandling av filtre med 0,3$ polyetylenimin pH lik 10 (Sigma nr. 3143). Ved måling av radioaktiviteten i en •y-scintillasjonstellér bestemmes styrken av fortrengningen av radioliganden fra reseptoren. ICgg-verdiene som betyr konsentrasjonen av inhibitoren, for å fortrenge 50$ av ligandene, bestemmes i henhold til "J. Theor. Biol.", .59. 253 (1970). De ligger for forbindelsene med formel (I) innen området 1, 10~^- 1,10-9M.
Alternativt kan man bestemme affiniteten for forbindelsene med formel (I) til angiotensin-II-reseptoren ved måling av<l>^<S>j.angiotensin-II- eller %-angiotensin-II-fortrengningen fra reseptorpreparater fra forskjellige organer (leer, lunger, binyrer, hjerne, osv.).
For dette formål blir de preparerte membraner suspendert i en inkubasjonsbuffer (20 mM tris, pH 7,4, inneholdende 135 mM NaCl, 10 mM KC1, 10 mm MgCl2, 5 mM glukose, 0,2$ kvegserum-albumin samt proteaseinhibitorene PMSF 0,3 mM og Bacitracin 0,1 mM) og inkubert sammen med det radioaktivt merkede angiotensin-II og forbindelsen som skal prøves i forskjellige konsentrasjoner, i 90 minutter ved 25°C. Derefter blir bundet og fri radioligand separert ved filtrering over mikroglass-fiberfilter (GF51, Schleicher & Schull) på en cellesamler (Skatron).
Ved måling av den reseptor-bundne radioaktivitet på filtrene ved hjelp av et p- eller"y-spektrometer bestemmer man graden av fortrengning av radioligandene fra reseptoren på grunn av prøveforbindelsene. Styrken av fortrengningen av radioligandene fra reseptoren på grunn av prøveforbindelsene angis som ICgQ-verdien, det vil si den konsentrasjon av inhibitoren som fortrenger 50$ av de bundne radioligander fra reseptoren. Beregningen av ICgg-verdien skjer ved hjelp av en PC-software (Ligand, G.A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, UK). De for forbindelsene med formel (I) målte ICgg-verdier ligger i området 1 x 10-^ til 1 x IO"<*1>M (se den følgende tabell 1, der ICgg-verdiene for forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppsummert).
For bestemmelse av den antagonistiske virkning av forbindelsene med formel (I) kan deres virkning på angiotensin-II-induserte blodtrykksstigning på narkotiserte Sprague-Dawley-rotter måles. Som narkotikum benyttes Na-tiobarbital (Trapanal®, varemerke for Byk Gulden, BRD) i en dosering på 100 mg/kg i.p. i.v.-applikasjonen skjer i Vena Jugularis. Blodtrykket måles i aorta carotis. Først blir dyrene forbehandlet med pentoliniumtartrat i en mengde av 10 mg/kg i.m., slik at man oppnår et lavere blodtrykksnivå (ganglien-blokkade). ANG II (Eypertensin CIBA) appliseres i volumer på 0,1 ml/100 g i 10 minutters intervaller, i.v. Dosen er 0,5 ug/kg. Forbindelsene med formel (I) oppløses i aqua destillata og appliseres intravenøst i doseringer på 0,1 til 1,0 mg/kg og intraduodenal i doseringer på 10 og 100 mg/kg.
Forbindelsene med formel (I) er virksomme spesielt i området 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-3 mg/kg.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel (I) og eventuelt andre aktive bestanddeler som for eksempel diuretika eller ikke-steroidale anti-inflammatoriske aktive bestanddeler. Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes som dia-gnostika for renin-angiotensin-systemet.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av den aktive bestanddel med formel (I) og eventuelt andre aktive bestanddeler sammen med en uorganisk eller organisk farmasøy-tisk godtagbar bærer. Anvendelsen kan skje intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen av den aktive bestanddel avhenger av varmblodsspecien, kroppsvekten, alderen og applikasjonsmåten.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved i og for seg kjente oppløsnings-, blande-, granulerings- eller drageringsmetoder.
For en oral anvendelsesform blander man de aktive bestanddeler med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringer dem på i og for seg kjent måte til egnet administreringsform som tabletter, drageer, stikkpiller, vandige, alkoholiske eller oljelignende suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere anvendes for eksempel gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kalium-fosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen skje som tørr- eller fuktig granulat. Som oljelignende bærere eller oppløsningsmidler anvendes for eksempel vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive bestanddeler eller deres fysiologisk godtagbare bærere, eventuelt sammen med de for dette formål vanlige stoffer som oppløsningsforbedrede, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kommer vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som etanol, propandiol eller glycerol i betraktning, videre også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannittoppløsninger eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Forkortelsesliste:
DMF N,N-dimetylformamid
NBS N-bromsuccinimid
AIBN a,a-azobis-isobutyronitril
EI elektronstøt
DCI desorpsjons-kjemisk ionisering
RT romtemperatur
EE etylacetat (EtOAc)
DIF diisopropyleter
MTB metyltertiærbutyleter
smp smeltepunkt
HEP n-heptan
DME dimetoksyetan
FAB hurtig atombombardering
CH2CI2diklormetan
Oppfinnelsen skal Illustreres ved de følgende eksempler:
EKSEMPEL 1
Syntese av 1- f( 2'- fenylaminokarbonylaminosulfonylbifeny1- 4-yl )- metyl" l- 2- n- butyl- 4- klor- imldazol- 5- karboksaldehyd
a) Fremstilling av 4'- metylbifenyl- 2- amin.
Til 23,9 g (0,1112 mol) 4'-metyl-2-nitrobifenyl (R.B.
Muller og S. Dugar, "Organometallics", 1984, 3, 1261) i 50 ml metanol settes 3 g Raney-nikkel og det hele hydreres under normalt trykk ved romtemperatur til opptak av den teoretiske mengde H2- Derefter separeres katalysatoren ved filtrering og filtratet dampes inn. Kromatografi på 500 g S102med EE:HEP 1:6 som elueringsmiddel gir 19 g av tittelforbindelsen som olje ( 92, 5%).
Rf (EE-.HEP 1:4) = 0,3 MS (EI) - 183 (M<+>)
b) 4'- metyl- bifenyl- 2- ammoniumhydroklorid
10 g forbindelse la) oppløses i 50 ml 6N HC1 og 100 ml
dioksan. Avdestillering av oppløsningsmidlet gir tittelforbindelsen som anvendes uten ytterligere rensing.
c) 4'- metylbifenyl- 2- sulfonamid
Til en suspensjon av 31 g (140 mmol) forbindelse lb) i 200
ml 6N HC1 settes ved -10°C 7,9 g (114 mmol) natrium-nitritt, hvorved det oppstår en klar oppløsning. Denne settes ved 0°C til en oppløsning bestående av 200 ml iseddik, mettet med S02, 17 g CuC^B^O og 25 ml H20. Man lar det hele vende tilbake til romtemperatur og omrører i 2 timer ved denne temperatur. Så tilsettes 250 ml EE,
fasene separeres og den organiske fase tørkes med magnesiumsulfat. Inndamping gir en olje som oppløses i 300 ml aceton. Derefter tilsettes 150 ml 25 #-ig ammoniakk og man fortsetter omrøringen i 2 timer. Nu dampes det hele inn og man tilsetter 500 ml EE. EE-fasene vaskes en gang med HgO, tørkes over MgS04og dampes inn. Kromatografi på Si02med EE:HEP (1:1) gir tittelforbindelsen (4,6 g).
Rf (EE:EEP 1:1) = 0,25 MS (DCI) = 248 (M<+>+H)
Smp.: 122°C.
d) 4'- metylbifenyl- 2- N. N- dimetylaminoformylsulfonamid 4,6 g (18,6 mmol) av forbindelse lc) og 2,5 g (19,3 mmol)
N,N-dimetylformamiddimetylacetal i 30 ml DMF omrøres i 2 timer ved romtemperatur hvorefter 100 ml H2O tilsettes, det dannede bunnfall suges av og det hele tørkes i luft for oppnåelse av 4,2 g av tittelforbindelsen.
Rf (EE:HEP 1:1) = 0,2 MS (DCI) = 303 (M<+>+H)
e) 4'- brommetylbifenyl- 2- N. N- dimetylamino- formylsulfonamid Til 3,76 g (13,5 mmol) av forbindelse ld) og 2,4 g NBS
(13,5 mmol) i 50 ml klorbenzen settes 150 mg benzoyl-peroksyd. Efter 4 timer under tilbakeløp dampes det hele
. inn, 50 ml EE tilsettes og EE-fasen vaskes en gang med 10 %- ig NagSOs-oppløsning og en gang med H2O. Efter tørking med Na2S04dampes det hele inn og kromatograferes på Si02-(Elueringsmiddel EE:HEP 2:1). Man oppnår 1,2 g av
tittelforbindelsen.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,23 MS (DCI) = 381, 383 (M<+>+H)
f) 2- n- butyl- 4- klor- 5- formyl- imidazol
Til 20 g (0,106 mol) 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetyl-imidazol (fremstilt i henhold til EP-A 253 310) i 350 ml iseddik settes ved 10-15°C langsomt 305 ml av en IM (NE4 )2Ce(N03)(,-oppløsning i H20. Ef ter 2Vi time ved romtemperatur innstilles pH-verdien til 4 med 2N KOH (20°C under tilsetningen av basen). Nu ekstraheres det med
4 x 500 ml CH2CI2og de forenede ekstrakter vaskes med
3 x 300 ml mettet vandig NaHC03~oppløsning, tørkes over
Na2S04og dampes inn, hvorved tittelforbindelsen oppnås som et farveløst faststoff i en mengde av 18 g tilsvarende 92#.
Smp.: 90° C
Rf (DIF:MTB 1:1) = 0,5
g) 1- 1" ( 2'- N. N- dimetylaminoformylsulfonamidobifenyl- 4- yl)-metyl]- 2- n- butyl- 4- klor- imidazol- 5- karboksaldehyd
690 mg (1,98 mmol) av forbindelse le), 370 mg (1,98 mmol) av forbindelse lf) og 270 mg (1,98 mmol) kaliumkarbonat omrøres i 10 ml DMF i 2 timer ved romtemperatur. Derefter tilsettes 50 ml EE og det hele vaskes to ganger med H2O. Den organiske fase tørkes over Na2S04og dampes inn. Kromatografi på Si02med EE:HEP 2:1 som elueringsmiddel gir tittelforbindelsen i en mengde av 380 mg tilsvarende 405é.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,15 MS (DCI) = 487 (M<+>+H)
h) 1- f( 2'- sulfonamidobifenyl- 4- yl)- metyl]- 2- n- butyl- 4- klor-imidazol- 5- karboksaldehyd
Til 280 mg (0,58 mmol) av forbindelse lg) i 7 ml metanol og 14 ml H2O settes 110 mg (2,88 mmol) natriumhydroksyd og det hele oppvarmes i 4 timer til koking. Efter avkjøling til romtemperatur bringes pH-verdien til ca. 6 med 4N HC1 og det hele ekstraheres med 3 x 30 ml EE, EE-fasen tørkes over Na2S04og dampes inn, hvorved man oppnår 190 mg av tittelforbindelsen.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,45 MS (DCI) = 432 (M<+>+H)
i) 1- 1" ( 2 '- fenylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl- 4- yl) metyl" l -
2- n- butyl- 4- klor- imidazol- 5- karboksaldehyd 730 mg (1,69 mmol) av forbindelse lh) bringes til 80°C i 10 ml fenylisocyanat. Efter 4 timer dampes det hele inn og
kromatograferes på Si02(elueringsmiddel EE:HEP 2:1), hvorved tittelforbindelsen oppnås i en mengde av 400 mg.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,15 MS (DCI) = 551 (M<+>+H)
Alternativ fremstilling av forbindelsen ld
(4'-metyl-2-N,N-dimetylaminoformylsulfonamid)
Til 11 g (37,9 mmol) 2-N,N-dimetylaminoformylsulfonamidobrom-benzen (fremstilt fra 2-bromanilin analogt lb) - ld)), 1 g trifenylfosfin, 8 g Na2C03i 150 ml toluen og 40 ml H20 settes under argon først 420 mg Pd(0Ac)2og derefter 5,66 g (41,9 mmol) 4-tolylborsyre i 100 ml etanol. Derefter oppvarmes det hele i 4 timer til tilbakeløp. Det hele dampes inn og tas opp i 500 ml eddiksyreetylester og 500 ml H20. Det dannede bunnfall filtreres av og karakteriseres som tittelforbindelsen. Eddiksyreetylesterfasen separeres, tørkes over Na2S04og dampes inn. Kromatografi på Si02med eddiksyreetylester gir en ytterligere andel av tittelforbindelsen, tilsammen 7,6 g tilsvarende 66$.
f
Alternativ fremstilling av 2- brombenzensulfonamid (det analoge mellomtrinn til lc)
Til 4,7 g 2-bromtiofenol i 60 ml H20 føres ved 0-10"C og i 30 minutter, Cl2-gass. Derefter omrøres det hele i 30 minutter ved 0°C og til slutt blåses luft gjennom oppløsningen i 30 minutter uten avkjøling. Efter tilsetning av 60 ml og gjentatt avkjøling til 0°C tildryppes langsomt 10 ml mettet NH40H-oppløsning. Efter ytterligere 30 minutter innstilles pH-verdien i oppløsningen til 3 med 4N HC1 og produktet oppnås ved filtrering.
Utbytte 4,5 g tilsvarende 77$
Smp. = 100-191°C
Rf (EE:H 1:1) = 0,4
EKSEMPEL 2
Syntese av 1- f ( 2 '- n- propylamlnokarbonvlaminosulfonylbifenyl-4- yl)- metyl~ l - 2- n- butyl- 4- klorlmidazol- 5- karboksaldehyd skjedde analogt eksempel 1.
Rf (EE) = 0,6 MS (FAB) = 517 (M<+>+H)
EKSEMPEL 3
Syntese av l- r( 2>- pyridyl- 2- amlnokarbonylaminosulfonyl-bifenyl- 4- yl) metyll- 2- n- butyl- 4- klorlmidazol- 5- karboksaldehyd
a) I- T( 2'- etoksykarbonylamlnosulfonylblfenyl- 4- yl) metyll- 2- n-butyl- 4- klorimidazol- 5- karboksaldehyd
Til 1,1 g (2,5 mmol) av forbindelse lh) og 0,78 g (5,6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml tørr DME settes 0,48 ml (5,1 mmol) klormaursyreetylester. Efter en time lar man det hele avkjøles til romtemperatur og det tilsettes 50 ml 10 5é-ig KH2P04-oppløsning. Efter ekstrahering med EE tørkes det hele med Na2S04og dampes inn. Kromatografi på Si02med EE:HEP 2:1 som elueringsmiddel ga 840 mg tittelforbindelse.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,32 MS (DCI) = 504 (M<+>+H)
b ) 1- f ( 2 ' - pyrid. vl- 2- aminokarbonylamlnosulfonylbifen. yl- 4-yl) metyl~ l - 2- n- butyl- 4- klorlmidazol- 5- karboksaldehyd 150 ml (0,3 mmol) av forbindelse 3a) og 28,5 mg (0,3 mmol) 2-aminopyridin oppvarmes til koking i 8 ml tørr toluen i 2 timer. Derefter dampes det hele inn og kromatograferes på S102med EE som elueringsmiddel, hvorved man oppnår 34 mg tittelforbindelse.
Rf (EE:Metanol 10:1) - 0,4 MS (FAB) = 552 (M<+>+1)
Forbindelsene fra eksemplene 4 til 39 kan syntetiseres analogt eksempel 3.
Disse forbindelser har den følgende generelle formel (A)
EKSEMPEL 40
Syntese av l- l"( 2 '- fenylaminokarbonvlaminosulfonylbifenyl- 4-yl) metyll - 2- n- butyl- 4- klor- 5- hydroksymetylimidazol 100 mg (0,18 mmol av forbindelse 1) oppløses i 5 ml etanol og dertil settes ved romtemperatur 10 mg (0,27 mmol) natrium-borhydrid. Efter 20 timer tilsettes 10 ml 5 #-ig natrium-hydrogensulfatoppløsning og det hele ekstraheres tre ganger med EE. Den organiske fase tørkes med Na2S04og dampes inn. Kromatografi på Si02med EE:HEP 3:1 gir 55 mg av tittelforbindelsen.
Rf (EE:HEP 3:1) = 0,25 MS (DCI) = 553 (M<+>+H)
Forbindelsene (se formel B) fra eksemplene 41 til 54 syntetiseres analogt eksempel 40 fra forbindelsene i eksemplene 2, 3 henholdsvis 16-27 (tabell 3).
EKSEMPEL 55
Fremstilling av I- T( 2'- allylamlnokarbonylaminosulfonyl-bif envl- 4- vl ) metyl" l - 2- n- butyl- 4- klorlmidazol- 5- karboksaldehyd
730 mg (1,69 mmol) av forbindelse lh) oppvarmes i 10 ml allylisocyanat til 80°C. Efter 4 timer dampes det hele inn og kromatograferes på S102(elueringsmiddel EE:HEP 2:1), hvorved man oppnår 400 mg av tittelforbindelsen.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,15 MS (FAB) = 515 (M<+>+H)
EKSEMPEL 56
Fremstilling av 1 - 1 ( 2 '- allvlaminokarbonvlaminosulfonyl-bif envl - 4 - yl ) metyl 1- 2- n- buty1- 4- metyltlo- imidazo1- 5-karboksylsyre
a) 2- amlno- 2- cyano- eddiksyreetylester
Til 35 g (0,246 mol) 2-cyanoglyoksylsyreetylester-2-oksim
i 350 ml H2O og 280 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning settes ved romtemperatur og porsjonsvis i løpet av 15 minutter 119 g nåtriumditionitt. Derefter oppvarmes det hele i en time til 35°C, mettes så med NaCl og ekstraheres fem ganger med diklormetan. Efter tørking over kalsiumklorid dampes den organiske fase inn. Man oppnår 11,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
Rf (CH2<:>CH3OH 9:1) = 0,6.
b) 2- cyano- 2- n- butylkarbonylaminoeddiksyreetylester
Til 3,6 g (28,09 mmol) av forbindelse 56a) i 50 ml tørr
CH2C12og 2,3 ml (28,09 mmol) pyridin dryppes ved -5°C til 0°C 3,39 ml (28,09 mmol) valeroylklorid i 5 ml CE2C12. Derefter omrøres det hele i en time ved romtemperatur. Den organiske fase vaskes så tre ganger med H20 og en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med kalsiumklorid og dampes inn.
Krystallisering fra DIP gir 1,7 g av tittelforbindelsen.
Rf (CE2C12:CE30H 9:1) - 0,35
Smp.: 870 C
c) 3- amino- 2- n- butylkarbonvlamino- metyltioakrylsyreetylester Til 2,9 g (13,67 mmol) av forbindelse 56b) og 0,19 ml
(1,36 mmol) trietylamin i 60 ml absolutt etanol settes ved romtemperatur 2 ml (27,26 mmol) kondensert metylmerkaptan. Efter 3 dager tilsettes nok en gang 0,5 ml metylmerkaptan. Efter ytterligere 24 timer sprøytes det til ytterligere
0,5 ml merkaptan og 0,19 ml trietylamin og det hele omrøres i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Derefter fjernes oppløsningsmidlet og resten krystalliseres fra DIP hvorved man oppnår 2,4 g tittelforbindelse.
Rf (CH2C12:EE 4:1) = 0,3
Smp.: 120°C
d) 2- n- butyl- 4- metyltio- imidazol- 5- karboksylsyreetylester Til 4,17 g (20,0 mmol) fosforpentaklorid i 20 ml CH2C12
dryppes ved -78°C 2,44 g (20,0 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 12 ml CH2C12. Efter 5 minutter dryppes det til 2,42 g (10,0 mmol) forbindelse 56c) i 25 ml CH2C12. Derefter bringes det hele til romtemperatur og fortynnes med 30 ml CH2C12. Efter 2 timer tilsettes under isavkjøling 300 ml IN natriumhydrogenkarbonatoppløsning og det hele omrøres i en time. Derefter separeres fasene, den vandige fase ekstraheres tre ganger med EE og de forenede organiske faser tørkes med kalsiumklorid. Kromatografi på Si02med CH2C12:EE (9:1).
Rf (CE2C12:EE 9:1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M<+>+H)
e) 1- f( 2'- sulfonamidobifenyl- 4- yl)- metyll- 2- n- butvl- 4-metyltio- imidazol- 5- karboksylsyre- etylester
Til 1,35 g (2,5 mmol) l-[(2'-N.N-dimetylaminoformylsulfon-amidobif enyl-4-yl )metyl]-2-n-butyl-4-metyltio-imidazol-5-karboksylsyreetylester [fremstilt fra eksempel 56d) og eksempel le) analogt eksempel lg)] i 30 ml metanol settes 15 ml konsentrert HC1. Efter 90 minutter under tilbakeløp avkjøles det hele til romtemperatur og man innstiller en pH-verdi lik 5-6 med 2N NaOH. Det hele ekstraheres så med 3 x 100 ml EE, de organiske ekstrakter tørkes over Na2S04og dampes inn og man oppnår tittelforbindelsen som skum som anvendes videre for det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing.
Rf (EE:HEP 1:1) - 0,2 MS (FAB) = 488 (M+H)
f) Tittelforbindelsen 56 oppnår man ved at 120 mg l-[(2'-allylaminokarbonylamino-sulfonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-n-buty1-4-metyltlo-imidazol-5-karboksylsyreetylester (oppnåelig analogt eksempel 55) omrøres i 10 ml etanol og 1 ml 2N natriumhydroksydoppløsning i 4 dager ved romtemperatur. Derefter dampes det hele inn, H2O tilsettes og pH-verdien innstilles til 4 med IN HC1, hvorved tittelforbindelsen felles ut og isoleres ved filtrering.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,1 MS (FAB) = 543 (M+H)
EKSEMPEL 57
Syntese av 1 - f ( 2 '- pyridyletyl- 2- aminokarbonylaminosuIfonyl-blfenyl- 4- yl ) metyll- 2- n- butyl- 4- metyltioimidazol- 4- karboksylsyre
a) I- T( 2'- etoksykarbonylamlnosulfonylbifenyl- 4- yl) metyll- 2- n-butyl- 4- metyl tioimidazol- 5- karboksyl syreetyles ter
1,21 g (2,5 mmol) av forbindelse 56e) og 0,78 g (5,6 mmol) kaliumkarbonat i 20 ml tørr DME oppvarmes til koking og det tilsettes 0,48 ml (5,1 mmol) klormaursyreetylester. Efter en time avkjøles det hele til romtemperatur og det tilsettes 50 ml 10 £-ig KH2P04-oppløsning. Efter ekstrahering med EE, tørkes det hele over Na2S04og dampes inn. Kromatografi på Si02med EE:HEP 2:1 som elueringsmiddel gir 840 mg tittelforbindelse.
Rf (EE:HEP 2:1) = 0,5 MS (DCI) = 559 (M<+>+H)
b ) 1- 1" ( 2 ' - pyridyletyl- 2- aminokarbonylamlnosulfonylblfenyl- 4-yl ) metyl1 - 2- n- butyl- 4- metyltloimidazol- 5- karboksylsyreetylester
168 mg (0,3 mmol) av forbindelse 57a) og 37 mg (0,3 mmol) 2-(2-aminoetyl )-pyridin oppvarmes i 8 ml tørr toluen i 2 timer til koking. Derefter dampes det hele inn og kromatograferes på S102med EE som elueringsmiddel hvorved tittelforbindelsen oppnås i en mengde av 34 mg.
Rf (EE) = 0,15 MS (FAB) = 636 (M<+>+H)
c) Tittelforbindelsen 57 oppnås analogt 56f).
Rf (EE:Me0H 5:1) = 0,1 MS (FAB) = 608 (M+H)
Analogt eksempel 57 kan man syntetisere forbindelsene i den følgende tabell 4.
Disse forbindelser har formel (C)
Forbindelsene i den følgende tabell 5 kan syntetiseres analogt eksempel 57.
Disse forbindelser har følgende formel (D):
EKSEMPEL 150
Fremstilling av 1- f I" ( 2 '- benzoylkarbonylaminosulf onyl ) blfenyl-4- vi Ime tvil - 2- n- butyl- 4- klor- imi dazol- 5- karbaldeh. vd
Man oppnår tittelforbindelsen 150 idet 215 mg (0,5 mmol) av forbindelse lh), 71,3 ul (0,5 mmol) klormaursyrebenzylester og 70 mg (0,5 mmol) K2CO3i 10 ml DMF (vannfri) oppvarmes i Vh time under tilbakeløpet. Derefter dampes det hele inn, det tilsettes 100 ml EE og vaskes en gang med 40 ml NaHSO^
oppløsning og en gang med 40 ml NaCl-oppløsning. Den organiske fase tørkes over Na2S04og dampes inn på rotasjonsfordamper. Kromatografi med MTB gir 120 mg tilsvarende 4256 av tittelforbindelsen 150 med smeltepunkt 56'C.
Rf (MTC) =0,20 MS (BAB ) = 566 (M<+>+H)
Forbindelsene i den følgende tabell 6 kan syntetiseres analogt eksempel 150 henholdsvis 57a).
Disse forbindelser har følgende formel (E)
EKSEMPEL 178
Fremstilling av 1- f( 2'- dimetvlsulfamoylaminosulfonylbifenvl-4- vl) metyll- 2- n- butyl- 4- metyltlo- imldazol- 5- karboksylsyreetylester
Tittelforbindelse 178 oppnår man ved at 244 mg (0,5 mmol) av forbindelse 56e), 108 ul (1,0 mmol) sulfamoylklorid og 140 mg (1,0 mmol) K2CO3i 10 ml DME (vannfri) oppvarmes i 5 dager under tilbakeløp. Det hele fortynnes med 50 ml EE og det vaskes med 50 ml KHSO4/H2SO4(pH = 1,0). Den organiske fase tørkes over Na2S04og dampes inn på rotasjonsfordamper.
Kromatografi med EE gir 69 mg tilsvarende 23% av en farveløs olje.
Rf (EE) = 0,15 MS (FAB) = 617 (M<+>+Na)
EKSEMPEL 179
Fremstilling av l- l" l-( 2 '- dimetvlsulfamovlaminosulfonyl-bifenyl- 4- vl)- metyl1- 2- n- butyl- 4- metyltio- imidazol- 5-karboksylsyre
50 mg (84 umol) av tittelforbindelsen fra eksempel 178 og 0,84 ml IN NaOH oppløses i 3 ml etanol og omrøres i 2 dager ved romtemperatur. Etanolen destilleres av, 5 ml H2O tilsettes og det hele innstilles til pH = 2 med BC1. Bunnfallet vaskes med 2 x 1 ml vann og tørkes under vakuum. Man oppnår 33 mg tilsvarende 70% av et farveløst pulver. Rf (EErmetanol 5:1) - 0,11 MS (FAB) = 567 (M<+>+H) EKSEMPEL 180 l- f( 2' - allyloksykarbonvlaminosulfonyl- blfenyl- 4- yl ) metyll - 2-n- butyl- 4- metyltio- imidazol- 5- karboksylsyreetylester
244 mg (0,5 mmol) av forbindelse 56e), 106 ul (1,0 mmol) klormaursyre-allylester og 140 mg (1,0 mmol) K2CO3kokes i en time under tilbakeløp. Derefter tilsettes 50 ml av en 10 %- ig KHS04-oppløsning som ekstraheres med 3 x 50 ml EE. Den organiske fase tørkes over Na2S04og dampes inn. Kromatografi med MTB:DIP 1:1 gir 115 mg tilsvarende A0% av en farveløs olje.
Rf (MTB:DI 1:1) = 0,15 MS (FAB): 572 (M<+>+H)
EKSEMPEL 181
Syntese av I- T( 2'- allyloksvkarbonvlaminosulfonvl- blfenyl- 4-yl ) metyl" l - 2- n- butyl- 4- metyltlo- imidazol- 5- karboksylsyre
95 mg (0,17 mmol) av forbindelse 180 forsepes først som
beskrevet under eksempel 179. Man oppnår 30 mg eller 3396 av et farveløst skum.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,1 MS (FAB) = 544
EKSEMPEL 182
1- 1" ( 2 '- benzyloksykarbonvlaminosulfonyl- blfenyl- 4- yl ) metyl1 - 2-n- butyl- 4- metvitio- imldazol- 5- karboksylsyre- etviester
Man syntetiserer tittelforbindelsen analogt eksempel 180.
Rf (MTB:DIP 1:1) = 0,15 MS (FAB) = 622 (M<+>+H)
EKSEMPEL 183
1- 1" ( 2'- benzyloksykarbonylaminosulfonyl- bifenyl- 4- vl ) met. vll - 2-n- butyl- 4- metyltio- imidazol- 5- karboksylsyre
Man syntetiserer tittelforbindelsen analogt eksempel 181. Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,1 MS (FAB) = 594 (M<+>+H)
EKSEMPEL 184
1- f f 2 ' - allvlaminokarbonylamlnosulfonyl )- bifenyl- 4- yl- metvl~ l - 2- n- butyl- 4 - metoksy- Imi dazol- 5- karbaldehyd
a) 1 - f 2 ' - sulfonamidob1fenyl- 4- yl) metyl1- 2- n- butyl- 4- metoksy-lmi dazol- 4- karbaldehyd
215 mg (0,5 mmol) av forbindelse lb.) og 1,5 mol IN NaOH kokes i 10 ml metanol i 19 timer under tilbakeløp. Derefter dampes metanolen inn på en rotasjonsfordamper, pH-verdien innstilles til 2 med NaHSO^oppløsning og det hele ekstraheres med 3 x 150 ml EE. Den organiske fase tørkes over Na2S04og rotasjonsfordampes. Kromatografi med MTB:DIP 1:1 gir 170 mg eller 80* av tittelforbindelsen med smeltepunkt 189"C.
Rf (MTB:DIP 1:1) = 0,19 MS (DCI) - 428 (M<+>+H)
b) Tittelforbindelsen 184 oppnås ved at 150 mg (0,35 mmol) av forbindelse 184a) og 3 ml allylisocyanat kokes under
tilbakeløp i 5 timer. Derefter rotasjonsfordampes det hele og kromatograferes med EE. Man oppnår 60 mg tilsvarende 34* av et farveløst skum.
Rf (EE) = 0,34 MS (FAB) = 511 (M<+>+H)
EKSEMPEL 185
1- f f( 2'- etoksykarbonylaminosulfonyl)- blfenyl- 4- vllmetyll- 2- n-butyl- 4- metoksy- lmldazol- 5- karbaldehyd
1,0 g (2,34 mmol) av forbindelse 184a) oppløses i 50 ml vannfri aceton og det tilsettes 650 mg K2CO3. Man oppvarmer til tilbakeløp og sprøyter ved denne temperatur så til 0,45 ml klormaursyreetylester. Man oppvarmer i ytterligere 4 timer under tilbakeløp og det hele rotasjonsfordampes. pH-verdien innstilles med 2 med NaHS04-oppløsning hvorefter man ekstraherer med 3 x 100 ml EE. Det hele tørkes over Na2S04hvorefter det hele rotasjonsfordampes og kromatograferes med MTB:DIP:HOAc (15:83:2). Den oppnådde olje kan krystalliseres fra dietyleter. Man oppnår 550 mg farveløse krystaller med smeltepunkt 134"C.
Rf (MTB) =0,24MS (FAB) = 500 (M<+>+H)
EKSEMPEL 186
1- ff ( 2'- benzvloksykarbonylaminosulfonyl)- bifenyl- 4- 1- metyl"] - 2- n- butyl- 4- metoksy- imldazol- 5- karbaldehyd
. Eksempel 186 syntetiseres analogt eksempel 185.
Rf (MTB) =0,16 MS (FAB) = 562 (M<+>+H)
EKSEMPEL 187
1- f f ( 2'- benzylaminokarbonylaminosulfonyl)- bifenyl- 4- yll - me tyll - 2- n- butyl- imidazol- 5- karboksylsyreetylester
Til 150 mg (0,24 mmol) av forbindelse 73 oppløst i 50 ml MeOH og 5 ml HOAc, settes en katalytisk mengde Pd/C. Blandingen omrøres i 12 timer under en B^-atmosfære ved romtemperatur. Derefter rotasjonsfordampes blandingen og kromatograferes med EE. Man oppnår 30 mg eller 22* av et f arveløst skum.
Rf (EE) = 0,42 MS (FAB) = 575 (M<+>+H)
EKSEMPEL 188
1- f f( 2'- etoksykarbonylaminosulfonyl)- bifenyl- 4- yll- metyl 1 - 2-n- butyl- imldazol- 5- karboksylsyreetylester
Til 300 mg (0,5 mmol) av forbindelse 57a), oppløst i 10 ml EtOH, settes ca. 200 mg Raney-nikkel. Det hele oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp, ytterligere 200 mg Raney-nikkel tilsettes og det hele kokes i ytterligere 5 timer under tilbakeløp. Katalysatoren filtreres fra og oppløsningsmidlet dampes inn på rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes med MTB og man oppnår 50 mg eller 18* av et farveløst skum.
Rf (EE) = 0,27 MS (FAB) = 514 (M<+>+H)
EKSEMPEL 189
1- f ( 2 '- r2- tienvlsulfonylamlnosulfonvl" l- bifenvl- 4- yl)- metyl" I - 2- n- buty1- 4- metyltio- imidazol- 5- karboksylsyreetylester
244 mg (0,5 mmol) av sulfonamidet fra eksempel 56e) oppløses i 10 ml vannfri dietylenglykoldimetyleter. Derefter tilsettes 346 mg (2,5 mmol) K2CO3samt 81 mg (0,5 mmol) 2-tienyl-sulfonylklorid. Det hele kokes under tilbakeløp i 2 timer hvorefter den avkjølte reaksjonsblanding helles i 50 ml 5 %-lg NaHS04-oppløsning og ekstraheres med 3 x 50 ml EE. Man tørker over Na2S04, rotasjonsfordamper oppløsningen og kromatograferer med EE. Man oppnår 310 mg blekgule krystaller med smeltepunkt 120-122°C.
Rf (EE) = 0,24 MS (FAB) = 634 (M<+>+H)
EKSEMPEL 190
1- r( 2'- r2- ti envlsulfonvlamlnosulfonvl1- b i fenvl- 4- vi) - metvi1-2- n- butyl- 4- metyltio- imidazol- 5- karboksylsyre
Forsepningen av etylesteren fra eksempel 189 skjer analogt eksempel 56f).
Rf (EE:Me0E 5:1) = 0,13 MS (FAB) = 606 (M<+>+H)
Forbindelsene i den følgende tabell 7 kan syntetiseres analogt eksempel 189 henholdsvis analogt eksempel 190 (henholdsvis 56f)).
Disse forbindelser har følgende formel (F)
EKSEMPEL 195
1- T2'- metvlaminnkar bonvlaminosulfonvlblfenvl- 4- vll- metvll- 2-n- butvi- 4- metvitio- imidazol- 5- karboksylsyreetylester I en autoklav blir det til 1 g sulfonylkarbamat fra eksempel 57a) i 50 ml toluen innført metylamin i 5 minutter ved 80°C. Det hele oppvarmes så i 8 timer til 80°C. Derefter dampes det hele inn under vakuum og resten kromatograferes på kiselgel (EE:n-HEP 2:1), hvorved tittelforbindelsen oppnås som amorft pulver.
Rf (EE:n-HEP 2:1) = 0,1 MS (FAB) « 545 M<+>+E)
Analogt eksempel 195 henholdsvis eksempel 56f) kan forbindelsene i den følgende tabell 8 syntetiseres (forbindelsene fra eksempel 195 er også ført opp).
Disse forbindelser har formel (C)

Claims (5)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen (I)
der: R<1>er<C>2_iQ-alkyl, c3-io~al^enyl eller C3_g- cykloalkyl;R<2a>og R2*3 hver uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, CH2OR5,-S(0)r-R<19>, -CO-R<8>, eller -O-R<6>;R5 er hydrogen eller C^.^-alkyl hver R<6>uavhengig er;(1) hydrogen;;(2) Cj^alkyl som kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester valgt blant (C^.^)-alkoksy, hydroky, karboksy og (C^_4)alkoksy-karbonyl; (C2_4)-alkenyl som kan være substituert med fenyl eller (C3_6)-alkynyl;;(3) (<C>3_8)-cykloalkyl, (C3_8)-cykloalkyl-( C-^)alkyl;;(4) (C6_12)-aryl;;(5) (c6-10)-aryl-(C1_4)-alkyl som kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant trifluormetyl, metoksy, halogen og -NR11R12.;(6) cl-9)-heteroaryl som kan være partielt eller fullstendig hydrogenert;;(7) (C2_10)alkenoyl;;(8) (C£,_i2 )-aryl eller C^_g-heteroaryl substituert med en eller to like eller forskjellige rester valgt blant halogen, hydroksyl, metoksy, nitro, cyano, trif luormetyl og -NR11!*12;-
(9) (cl-9 )-heteroaryl-( C±_ s)-alkyl, der heteroaryl delen kan være partielt eller totalt hydrogenert; hver R<8>uavhengig er hydrogen eller -0R°; R9 er hydrogen, (Cil_6 )-alkyl, (C3_g)-cykIoalkyl eller (C2-9)-alkenyl; R11 ogR<12>uavhengig av hverandre er hydrogen eller (C^_4)- alkyl; A er en bifenylrest som er substituert med en rest Rl5; R<15>er -S02-NH-C0-NR6R<9>, -S02-NH-C00R<6>, -S02-NE-C0R6, eller -S02-NH-S02NR<6>R<9>; hverR19 uavhengig er ( C±- b)-alkyl der en til alle hydrogenatomer kan være substituert med fluor; (C3_g)-cykloalkyl; fenyl eller benzyl; r er 0, 1 eller 2; og der (Ci_9)-heteroaryl er valgt blant furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridy1, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, ftalazinyl, quinoksylinyl, quinazolinyl, og cinnolinyl; eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den er l-[(2'-n-propyl-aminokarbonylaminosulfonyl-bif enyl-4-yl )metyl]-2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karb-oksylat eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den er 1-[(2'-n-propyl-aminokarbonylaminosulfonyl-bif enyl- 4 -yl )metyl]2-n-butyl-4-metyltioimidazol-5-karboksylsyre eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
4. Anvendelse av forbindelser som angitt i kravene 1 til 3 for fremstilling av medikamenter for behandling av høyt blodtrykk.
5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3.
NO920048A 1991-01-04 1992-01-03 Azolderivater, deres anvendelse og preparater inneholdende forbindelsene NO301881B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4100109 1991-01-04
DE4109949 1991-03-26
DE4121229 1991-06-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO920048D0 NO920048D0 (no) 1992-01-03
NO920048L NO920048L (no) 1992-07-06
NO301881B1 true NO301881B1 (no) 1997-12-22

Family

ID=27202079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920048A NO301881B1 (no) 1991-01-04 1992-01-03 Azolderivater, deres anvendelse og preparater inneholdende forbindelsene

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5482957A (no)
EP (1) EP0503162B1 (no)
JP (1) JPH07110854B2 (no)
KR (1) KR920014785A (no)
AT (1) ATE165351T1 (no)
AU (1) AU653760B2 (no)
BR (1) BR9200011A (no)
CA (1) CA2058198A1 (no)
CS (1) CS1092A3 (no)
DE (1) DE59209292D1 (no)
DK (1) DK0503162T3 (no)
ES (1) ES2114874T3 (no)
FI (1) FI920017A (no)
HR (1) HRP940767A2 (no)
HU (2) HUT60249A (no)
IE (1) IE920020A1 (no)
IL (1) IL100568A (no)
LV (1) LV10435B (no)
MX (1) MX9200026A (no)
NO (1) NO301881B1 (no)
NZ (1) NZ241169A (no)
PH (1) PH30954A (no)
PL (1) PL168887B1 (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
TW215434B (no) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
TW348175B (en) * 1993-01-06 1998-12-21 Hoechst Ag Process for the preparation of biphenyl derivatives
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
FR2708612B1 (fr) * 1993-08-05 1996-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
EP0855392A3 (de) 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19802969A1 (de) * 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
YU78601A (sh) * 1999-05-05 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP2032548A1 (en) * 2006-06-01 2009-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US7828840B2 (en) 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
MX2010005714A (es) 2007-11-30 2010-07-01 Hoffmann La Roche Compuestos de piridina.
US7989484B2 (en) * 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
TWI545114B (zh) 2009-09-29 2016-08-11 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 製備聯苯基咪唑化合物之方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
GB2605148A (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Vicore Pharma Ab New compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4355044A (en) * 1980-12-19 1982-10-19 Bernardo Heller D-Phenylalanine treatment
JPS6323868A (ja) * 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
AU645022B2 (en) * 1989-06-30 1994-01-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
DE69025473T2 (de) * 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
JPH03218371A (ja) * 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DK0533840T3 (da) * 1990-06-22 1996-12-30 Du Pont Behandling af kronisk nyresvigt med imidazol-angiotensin-II-receptor-antagonister
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IE920020A1 (en) 1992-07-15
AU653760B2 (en) 1994-10-13
JPH07110854B2 (ja) 1995-11-29
DK0503162T3 (da) 1998-12-07
DE59209292D1 (de) 1998-05-28
CS1092A3 (en) 1992-07-15
EP0503162A1 (de) 1992-09-16
NO920048L (no) 1992-07-06
KR920014785A (ko) 1992-08-25
EP0503162B1 (de) 1998-04-22
JPH04308587A (ja) 1992-10-30
PL168887B1 (pl) 1996-04-30
IL100568A (en) 1996-11-14
HU9200021D0 (en) 1992-03-30
HUT60249A (en) 1992-08-28
IL100568A0 (en) 1992-09-06
ATE165351T1 (de) 1998-05-15
HU211985A9 (en) 1996-01-29
ES2114874T3 (es) 1998-06-16
CA2058198A1 (en) 1992-07-05
LV10435A (lv) 1995-02-20
FI920017A (fi) 1992-07-05
AU9011091A (en) 1992-07-09
LV10435B (en) 1995-08-20
FI920017A0 (fi) 1992-01-02
US5482957A (en) 1996-01-09
BR9200011A (pt) 1992-09-08
HRP940767A2 (en) 1997-02-28
MX9200026A (es) 1992-08-01
PL293064A1 (en) 1992-09-21
PH30954A (en) 1997-12-23
NO920048D0 (no) 1992-01-03
NZ241169A (en) 1995-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301881B1 (no) Azolderivater, deres anvendelse og preparater inneholdende forbindelsene
AU663565B2 (en) Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain, process for their preparation and their use
ES2204888T3 (es) Isociclos y heterociclos imidazo-condensados como antagonistas de angiotensina ii.
RU2047604C1 (ru) Замещенные азолы и способ их получения
US5183899A (en) Pyrazole derivative
ES2212192T3 (es) Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos.
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
AU734302B2 (en) Protease inhibitors
US6211196B1 (en) Benzyloxy-substituted, fused N-heterocycles, processes for their preparation, and their use as bradykinin receptor antagonists
JPH04225959A (ja) 複素環式化合物
RU2104272C1 (ru) Производные имидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление
PL191373B1 (pl) Sposób wytwarzania 1-butylo-4-piperydynylometyloaminy
LT3373B (en) Azole derivatives, process for preparing and using thereof