PL168887B1 - S p o s ó b wytwarzania now ych poch o d n ych azolu PL PL - Google Patents
S p o s ó b wytwarzania now ych poch o d n ych azolu PL PLInfo
- Publication number
- PL168887B1 PL168887B1 PL92293064A PL29306492A PL168887B1 PL 168887 B1 PL168887 B1 PL 168887B1 PL 92293064 A PL92293064 A PL 92293064A PL 29306492 A PL29306492 A PL 29306492A PL 168887 B1 PL168887 B1 PL 168887B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- groups
- formula
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania now ych pochodnych azolu o ogólnym wzorze 1, w którym a /X , Y i Z sa jednakow e lub rózne i oznaczaja N lub C R 2 , b / R 1 oznacza 1 grupe /C 2 -C10/-alkilowa, 2 grupe / C 1-C10-alkenylowa, 3 grupe/C3 -C10-alkinylowa,4 grupe- OR3, 5 gr u p e /C 3 -C8/-cy- oalkilowa, 6 g r u p e / C 4- C1 0 - c y k lo a lk ilo a lk ilo w a , 7 g r u p e / C 5 -C1 0 /-cykloalki- loalkenylowa, 8 grupe /C 5 -C10/cykioaJkiioalUnylowa, 9 grupe -/CH2/m-B- / C H 2 /n-R4. 10 grupe benzylowa, 11 grupe okreslona w punktach b / 1 , 2 ,3 lub 9 , m onopodstawjona grupe C 02R 3, 12 grupe okreslona w punktach b/ 1 , 2 , 3 lub 9 , w której jeden do wszystkich atom ów wodoru zastapionych jest fluorem, albo 13 grupe okreslona w punkcie b/ 10 , która w rodniku fenylowym podstawiona jest 1 lub 2 jednakow ym i lub róznymi grupami z szeregu atom ów chlorowca, grup / C 1-C4 -alkoksylowych i nitrowych, d R 2 oznacza l atom w odoru. 2 atom chlorowca, 3 grupe nitrowa 4 grupe CvF2 v+1,5 grupe pentafluorofenylowa 6 grupe cyjanowa, 7 grupe-0-R6, 8 grupe fenylowa 9 grupe fenylo-/C 1-C3 -alkiiowa, 10 grupe / C 1-C1 0 /-alkilo~ w a, 11 grupe/C 3-C10/-alkenylowa 12 grupe fenylo-/C2- C 6 -alkenylowa, 13 grupe l-amidazolilo-/CH2 /m-, 14 grupe l,2,3-traizolilo-/CH2 /n-, 15 grupe tetrazohlo-/CH:/m- , 16 grupe '/ C H 2 /0- 1 - C H R - OR5, 17 grupe-/CH2 /0 -O-CO- R 3, 18 grupe - /C H 3/ 'S - R 6,1 9 grupe- S/0/- R 19t 2 0 grupe - C H =C H - /C H 2 / C H R 5-OR6,21 grupe- C H 2= C H - /C H 2/m-CO-R8,22 grupe-CO-R8, 23 grupe - C H = C H - /C H 2/m-0-C0-R7, 2 4 grupe - /CH2/m - C H /C H 3 -CO-R8, 25 grupe -/CH2 /0 -CO-R8 , 2 6 grupe o w zorze 4, 27 grupe o w zorze 5, 2 8 grupe -/CH2 /o-NR7- C O - N H R 9, 29 grupe - /CH2 /„-NR7- S O :R 9, 3 0 grupe o wzorze 6 ,3 1 grupe-/CH 2 / F , 3 2 grupe- /CH2 /n-0 -NO 2, 33 grupe-CH2 -N3 , 3 4 grupe - /CH2/„-N02, 35 grupe - C H = N - N R 5R 7, 3 6 grupe fta!imido-/CH2/N- , 37 grupe o w zorze 7, 38 grupe o w zorze 8, 39 grupe o wzorze 9 , 40 grupe o wzorze 10, 41 grupe fenylo-S02-NH-N=CH-, 4 2 grupe o wzorze 11, 43 grupe-/CH2/n-S02-NR7-CS-NR6R9, 4 4 grupe -/CH2/n-S02-NR7-C0- NR6R 9, 4 5 grupe -/CH2 /0 S O 2 R 9, 4 6 grupe okreslona w punkcie c/ 8 albo 9 , która w rodniku fenylowym jest podstawiona 1 lub 2 jednakowym i lub róznymi grupami 1 szeregu atomów chlorowca grup hydroksylowych, metoksylo- w ych, mfluorometylowych C O 2R 3 1 fenylowych 47 grupe okreslona w punkcie c/ 10 11 lub 19 , w której jeden do wszystkich atomów wodoru zastapione jest fluorem, 4 8 grupe okreslona w punkcie c/ 14 . WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu o właściwościach farmakologicznych
Rozwój nowych antagonistów receptorów angiotensyny II ma coraz większe znaczenie. Z europejskiego opisu patentowego EP-A-28834 znane są Caenzylo-podstawione pochodne im6
168 887 dazolu, z europejskich opisów patentowych EP-A-253310 i EP-A-0401030 znane są pochodne imidazolu o funkcji kwasu diarylokarboksylowego, z europejskiego opisu patentowego znane _n/inoQ2o .............
0-409332 znane są triazolu
Ll 1 1 Vł,
PnronpicViPon r\r\icn mtAntmrAfTfi ......l)ivj |jUWiłlv »» v^jL' * pochodne triazolu o funkcji kwasu diarylokarboksylowego oraz z europejskiego opisu patentowego EP-A-324377 znane są pochodne imidazolu z grupą diarylo-tetrazobiową i ich zastosowanie jako antagonistów receptorów angiotensyny II.
Ponadto w opisie patentowym RFN nr DE-A-4010797 /odpowiadającym opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/679233/ opisane są podstawione azole zawierające grupę sulfonylomocznika.
Stwierdzono, że nowe pochodne azolu zawierające nowe struktury sulfonylomocznika, sulfonylouretanu lub sulfonylosuifonamidu są wysoko aktywnymi antagonistami receptorów angiotensyny II zarówno in vitro, jak i in vivo.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym symbole mają następujące znaczenie: a/ X, Y i Z są jednakowe lub różne i oznaczają N lub CR2, b/ Ri oznacza 1. grupę /C2-Ci<0-alkilową, 2. grupę /C3-C1—-alkenylową, 3. grupę /C3-C10/alkinylową, 4. -ORA 5. grupę /C3-C8/-cykioalkllową. 6. grupę /C4-Clo/-cykioalkiioalkilową, 7. grupę /C5-Cιl/-cykioalkiioalkenylową, 8. grupę 9. grupę /CH2/m-B-/CH2/„~R4 10. grupę benzylową, 11. grupę określoną w punkcie b/ 1., 2., 3. lub 9. monopodstawioną grupą CO2R3, 12. grupę określoną w punkcie b/ 1., 2., 3. lub 9., w której od jednego do wszystkich atomów wodoru zastąpione są fluorem, albo 13. grupę określoną w punkcie b/10., która przy rodniku fenylowym podstawionajest 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi grupami z szeregu atomów chlorowca, grup /C1-C4/-^koksylowych i nitrowych, c/ R2 oznacza 1. atom wodoru, 2. atom chlorowca, 3. grupę nitrową, 4. grupę CvF2v+1, 5. grupę pentafluorofenylową, 6. grupę cyjanową, 7. grupę -O-R, 8. grupę fenylową, 9. grupę fenylo-/Cl-C3/-alkilową, 10. grupę/Cl-Cl(0-alkiiową, 11. grupę/C3-Ci0-alkeny kową, 12. grupę fenylo-/C2-C6/-alkenylową, 13. grupę 1-~midazolilo-/CH2/m-, 14. grupę 1,2,3-~riiaz:)lilo-/CH2n-, 15. grapę tetπ:olilo-/CH2/m-, 16. grupę --CH2/oi-CHR7-OR5, 17. grupę -CH2/0-O-CO-R3, 18. grupę --CRU-R6, 19. grupę -S/O/r-R! 20. grupę -CH=CH-/CH2m-CHR3-OR6, 21. grupę -CH2=CH-/CH2/m-CO-R8, 22. grupę -CO-R8, 23. grupę -OH=CH-/CH2/m-O-CO-R7, 24. grupę —ΟΙΕ/πΓΟΙΗ/ΟΗν-ΟΟΑ, 25. grupę -/CH2/o-CO-R8, 26. grupę o wzorze 4, 27. grupę o wzorze 5,28. grupę o wzorze --CH2/0-NR7-CO-NHR9,29. grupę -/CH2/o-NR7-SO2R9,30. grupę o wzorze 6, 31. grapę -CHnE, 32. grupę -/CH2/n-0-N02, 33. grupę -Clis-ZN, 34. grupę --0Η2/η-Ν02, 35. grupę -CH=N-NR5r7, 36. grupę ftalimido-/CH2/n~, 37. grupę o wzorze 7, 38. grupę o wzorze 8, 39. grupę o wzorze 9. 40 grupę o wzorze 10, 41. grupę fenylo-SO2-NH-N=CH-, 42. grupę o wzorze 11,43. grupę9--CH2/n-SO2-NR7-CS-NR6R9, 14. grupę -/CH2/n-SO2-NR7-CO-NR k9 45. grupę --CH2/o-SO2R9, 46. grupę określoną w punkcie c/ 8. lub 9., która w rodniku fenylowym jest podstawiona przez 1 lub 2 jednakowe lub różne grupy z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, metoksyiowyc'n, trifluorometylowych, CO2R3 i fenylowych, 47. grupę określoną w punkcie c/ 10., 11. 19., w której jeden do wszystkich atomów wodoru zastąpione są fluorem, 48. grupę określoną w punkcie c/ 14., która jest podstawiona 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi grupami z szeregu grup metoksykarbonylowych i /C1-C4/-dldlowych, 49. grupę /CH2/n-SO2-NR7-CO-R6, 50. grupę -CI^r^-NR-CS-R6, d/ R3 oznacza 1. atom wodoru, 2. grupę /C1-C8/-alkilową, 3. grupę ^-ν^ΜοΟύ^^
4. grupę fenylową, 5. grupę benzylową albo 6. grupę określoną w punkcie d/ 2., w której 1 do wszystkich atomów wodoru jest zastąpione fluorem, e/R4oznacza. 1. atom wodoru, 2. grupę/Cl-C6/-alkllową, 3. grupę/C3-C8/-cykioalkilową,
4. grupę /C2-C4/-alkenyyową albo 5. grupę /C2-C4/-alkmylową, f/ R5 oznacza 1. atom wodoru, 2. grupę /C1-C--^kilową, 3. grupę /θ3-θ8/^ΜοαΠύ^^
4. grupę fenylową albo 5. grupę benzylową, g/R6 i R9 sąjednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodnńk /C1 Iowy, który może być podstawiony 1-3 resztami, takimi jak grupa /C1-C—-alkoksylowa, która z kolei może być podstawiona przez 1 -3 reszty z szeregu grup hydroksylowych, /Cl-C6-alkoksylowych, aminowych, mono-/Cl-C6/-alkiioaminowych, di--Cl-C—-alkiioaminowych, dalej takimi jak grupa /C2-Cn/-alkenylowa, hydroksylowa, aminowa, mono-AC—-alkiloaminową, όί-ΑΤ-Ο©168 887 alkiloaminowa, /Ci-C6/-alkoksykarbonyloaminowa, /C<,-Ci2/-arylo-/Ci-C4/-alkoksykarbonyloaminowa, grupa /C6-Cio/-arylowa, /C6-Cio/-arylo-/Ci-C3/-alkilowa, /Ci-C9/-heteroarylowa, karboksyioWii i /i^i-t^ąZ-alkoksykarbonylowa, 3.
grupy /Cj-CgZ-cykloalkilowc, przy czym część cykloalkilowa może być jeszcze podstawiona przez 1 -3 reszty z szeregu grup /Ci-C4/-alkiłowych i /C2-C4/-alkenylowych, 4. grupy /C3-C8/-cykloalkilo-/Ci-C3/-alkilowe, 5. grupy /C6-Ci2/-arylowe, korzystnie fenylowe, 6. grupy /C6-Cio/-arylo-/Ci-C4/-alkilowe, 7. grupy /Ci-C9/-heteroarylowe, które częściowo lub całkowicie mogą być uwodornione, 8. grupy określone w punkcie g/
5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. lub 21., podstawione 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi resztami z szeregu atomów chlorowca grup hydroksylowych, /Ci-CZ-alkilowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R\ trifluorometylowych, -NRhR12 i grup o wzorze 12. 9. grupy /Ci-C9/-heteroarylo-/Ci-C3/-alkilowe, przy czym część heteroarylowa może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, 10. grupy /Ci-Cć/-alkilowe, w których 1 do wszystkich atomów wodoru jest zastąpione fluorem, 11. grupy /C2-Cio/-alkenylowe, /C2-Cio/-alkenoilowe lub /C2Cio/-alkadienylowe, 12. grupy /C3-C8/-cykloalkenylowe, 13. grupy /C3-Cg/-cykloalkenylo-/CiC3/-alkilowe, 14. dwu- lub trójpierścieniowe grupy /C4-Cio/-cykłoalkenylo-/Ci-C4/-alkilowe, które mogą być jeszcze podstawione przez 1-3 grupy /Ci-C4/-alkilowe, 15. grupy /Cć-Cio/-arylo-/Ci-C4/-alkilowe, 16. grupy/C6-Cio/-arylo-/C3-C6/-alkenylowe, 17. grupy /Ci-CgZ-heteroarylo-/C3-C6/-alkenylowe, 18. grupy /C3-C6/-alkinylowe, 19. grupy /C6-Cio/-arylo-/C3-C6/-alkinylowe. 20. grupy /Ci-C9/-heteroarylo -/C3-Cć/-alkinylowe, 21. Ri R9 wraz z wiążącym je atomem N oznaczają grupę heteroarylową, która może też być częściowo lub całkowicie uwodorniona, h/ R7 oznacza atom wodoru, 2. rodnik /Ci-C6/-alkilowy, 3. grupę /C3-Cg/-cykloalkilową, 4. grupę /C6-Ci2/-arylo-/Ci-C6/-alkilową, korzystnie benzylową, 5. grupę fenylową albo 6. grupę /C i-C9/-heteroary Iową, i/ R8 oznacza 1. atom wodoru, 2. grupę /Ci-C6/-alkilową, 3. grupę /C3-C8/-cykloalkilową, 4. grupę fenylo-/CH2/q-, 5. grupę OR6, 6. grupę NRnR12 albo 7. grupę o wzorze 12, j/ R10 oznacza grupę cyjanową, nitrową lub CO2R7, k/R11 i R12 sąjednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. grupy /Ci-C4/-alkilowe, 3. grupy fenylowe, 4. grupy benzylowe albo 5. grupy a-metylobenzylowe,
1/ D oznacza NR13, Ó lub ĆH2, m/R13 oznacza atom wodoru, grupę /Ci-C4/-alkilową lub fenylową, n/A oznacza grupę bifenylową, podstawiona resztą R15 albo razem resztami R14 i R15,
O/R15 oznacza grupę -SO2-NR-CO-NR6R9, -SO2-NH-COO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6R9, -SO2-NH-CO-R6 albo -SO2-NH-SO2-R6, albo R14 i R15 razem oznaczają grupę -CO-NH-SO2,
P/w oznacza O lub S, q/L oznacza grupę /Ci-C3/-alkanodiylową, r/R19 oznacza 1. grupę /Ci-CZ-alkilową, 2. grupę ACi-CgAcykloalkilową, 3. grupę fenylową, 4. grupę benzylową, albo 5. grupę określoną w punkcie w/1w której jeden do wszystkich atomów wodoru jest zastąpione przez fluor,
S/m oznacza liczbę całkowitą 0,5, t/n oznacza liczbę całkowitą 1-5, u/o oznacza liczbę całkowitą 1-10, v/q oznacza 0 lub 1, w/r oznacza 0, 1 lub 2, albo x/v oznacza liczbę całkowitą 1-6. oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, z wyjątkiem związku o wzorze 1 a.
Grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być proste lub rozgałęzione. To samo dotyczy wywodzących się od nich grup, takich jak grupy alkanoilowe lub alkoksylowe.
Pod pojęciem grup cykloalkilowych należy rozumieć także pierścienie podstawione rodnikami alkilowymi.
Grupa /C6-Ci2/-arylowa oznacza np. grupę fenylową, naftylową lub bifenylilową, korzystnie fenylową. Tg same dotyczy wywodzących się od niej grup, takich jak grupa aroilowa lub aralkilowa.
068 887
Pod pojęciem grupy /C1-C9/-hetero2a-ylowej należy rozumieć grupy wywodzące się od grupy fenylowej lub nafty! owej, w których jedna lub więcej grup CH jest zastąpionych przez N _____ GTT i/lub, w któ-ych co najmniej uww szseume ern^ cm ę utworcernem pięciocziongwego pierścienia aromatycznego/ są zastąpione przez S, NH lub O. Ponadto rówpieżjeden lub obydwa atomy kondensacyjnych pozycji bicyklicznych reszt /jak w grupie indolizynylowej/ mogą s^i^r^iowić atomy N.
Jako grupy heter<^)air^yowe wymienia się, zwłaszcza grupę furanylową, tienylową, pirolilową, imidazolilową, pirarolilową, triazohlową, tetrazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, tiazolilcwą, irotiazohlową, pirydylową, pirazynylową, pirymidynylową, pirydazynylową, indolilową, indazolilcwą, chipolilową, izochipolilową, ftalazynylową, chinoksalipylową, linylową, cypclipylową.
Występujące ewentualnie centra stereometrii mogą wykazywać zarówno konfigurację /R7 jak i /S/.
Wiązanie A zachodzi poprzez mostek alkapodiylowy L, który korzystnie oznacza grupę metylenową.
Grupa metylenowa jest korzystnie bezpośrednio związana z grupą dfenylową.
Jako fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 0 bierze się pod uwagę sole zarówno organicrpo jak i nieorganiczne, takie jak opisano w Remington© Pharmaceutical Sciences /07 wydanie, str. 0408 /0985//. Ze względu na trwałość fizyczną i chemiczną oraz na rozpuszczalność dla grup kwasowych korzystne są sole sodowe, wapniowe, potasowe, i amonowe, dla grup zasadowych między innymi korzystne są sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego albo kwasów karboksylowych lub sulfonowych, takichjak np. kwas octowy, kwas cytrynowym, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowym i kwas p-/oluenossUfonowy.
Korzystne są związki o wzorze 0, w którym a/ X oznacza N, Y oznacza Cr2,, a Z oznacza CR2 b/ X oznacza CR2, Y oznacza N, a Z oznacza CR2, c/ X oznacza CR2, Y oznacza CR2, a Z oznacza N, albo d/ X, Y i Z każdorazowo oznaczają N.
Ponadto korzystne są związki o wzorze 1, w którym symbole mają następujące znaczenie:
X oznacza N, Y oznacza CR2, a Z oznacza CR2,
X oznacza CR2, Y oznacza N, a Z oznacza CR2,
X oznacza CR2, Y oznacza CR2, a Z oznacza N, albo
X, Y i Z każdorazowo oznaczają N, aR1 oznacza 0. grupę/C2-Cι//-a1kilową, 2. grupę/C3-Cl//-a1kenylową, 3. grup^/C3-Co/// alkinylową, 4. grupę /C3-C8/-cykloalkilową, 5. grupę benzylową lub 6. grupę benzylową, która jest podstawiona, jak opisano w punkcie b/03., b/ R2 oznacza 0. atom wodoru, 2. - atom chlorowca, 3. grupę nitrową, 4. grupę CvF2V+0, 5. grupę peptafluorofepylową, 6. grupę cyjanową, 7. grupę -O-R, 8. grupę fenylową, 9. grupę fepylo-/Cl-C3/-a1kilcwą, 1/. grupę/CrC i0/-^H^ii(^^ą, 10. grupę/C3-Ci//-aakenylową, 12. grupę fepylo-/C2-C6/-/dkepy1ową, 03. grupę l-imidazohlo-/CH2/m-, 04. grupę 0,2,3-triazol1lo-/CH2/>/, 05. grapę teίr;azolilO'·/CH2/m/ 06. grapę a/CH2oa-CHR7·OR5, 07. grupę -CH2//-O-COR3, 08. grupę -COR8 09. grupę -CH-o/CO^, 2/. grupę -S/O/rR19, 20. grupę -CH=CH-/CH2/m-CHR3OR6 22. grupę -CH2=CH-/CH2/m-CO-R8, 23. grupę -/CH2/o-NH-CO-OR9, 24. grupę ^-CH-0NH-SO2-R9 25. grupę /CH2/Pf 26. grupę --CH2//-SO3R9. 27. grupę -/-CH2/n-SO2-NH-CO-NR6R9, 28. grupę --CH2/n-SO2-NH-CS-NR6R9 albo 29. grupę określoną w punkcie b/ 8.,
9., 0/., 0 0. lub 04., która jest każdorazowo podstawiona jak opisano dla takiej grupy w punkcie c/ 46., 47., lub 48, 3/. grupę -/CH2n-SO2-NR7-CO-R6, 30. grupę -/CH2n-SO2-NRR-CS-R6, c/ r8 oznacza atom wodoru, rodnik /Cl-Cs/ai1ki1ow'y, grupę OR6, NRr12 albo grupę morfolipową.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 0. w którym X oznacza N, Y oznacza CR2, a Z oznacza CR2,
X oznacza CR2, Y oznacza N a Z oznacza CR ,
Q 2
X oznacza CR , Y oznacza CR , a Z oznacza N, albo
168 887
X, Y i Z każdorazowo oznaczają N, a/ R1 oznacza grupę /C2-C7/-alkilową, /C3-C7/-alkenylowąalbo /C3-C7/--dkinylową, b/Rz oznacza 1. atom chloru, 2. atom bromu, 3. grupę CvF2v+1, i i i o a _ , Λ . i c s~\ 6 x _ o /f \ / τ*» 19 przy czym v oznacza 1,2 luo 3,4. grupę pentauuoroicnyiową, 5. grupę o^r , u. grupę -o/o/R ,
7. grupę /CH9/c-i-CHR7-OR5, 8. grupę/CH2/o-0-COR3, 9. grupę -COR8, 10. grupę -/CH2/0-COR8, 11. grupę -CH2-NH-CO-R8, 12. grupę --CH2o-NH-SO2-R9. 13. grupę -CH^H-C^-OR6
14. grupę tetrazolilo-/CH2m-, 15. grupę --GH2/nSO2-NH-CO-NR6R9, 16. grupę /CH26-SO3R' albo ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową rodnik /C1-C0,/-'al^iiowy, korzystnie hydroksymetylowy, c/ R3 oznacza atom wodoru, grupę ,/Cl-C4/-alkilową lub benzylową, d/ r6 i r9 są jednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodniki alkilowe, ewentualnie podstawione przez 1-3 grupy, takie jak grupa /C1 -C/-aOkoksylowa, która z kolei może być podstawiona przez 1 -3 grupy z szeregu grup hydroksylowych, /C1-0(,/-aHoksylowych, aminowych, mono-/Cl-C6/-alkiioaminowych, di-/Cl-C6/-alkiioaminowych, dalej takie jak grupa /C2-CiO-:dkenylowa, hydroksylowa, aminowa, mono-/Cl-C6/-alkiioaminowa, di-/C1-C6/-alkiloaminowa. /Cl-O6/'-alkoksykarbonyloaminowa, /C6-Cl2/-arylo-/Cl-C4/-alkoksykarbonyloaminca wa, /C6-Cιl/-arylowa, /C6-Cl0-arylo--Cl-C3/-alkilowa, /Cl-C9/-hetero;αrylowa, karboksylowa i /Cl-C4/-alkoksykarbonylowa, 3. grupy /C3-C6/-cykloalkilowe, 4. grupy /O3-C6/aykloalkilo-/ClC3/-alkilowe, 5. grupy fenylowe, 6. grupy fenylo-/Cl-C3/-alkilowe, 7. grupy /C1-C7/-heteroarylowe, które częściowo lub całkowicie mogą być uwodornione, 8. grupę określoną wyżej w punkcie g/ 5., 6., 7. lub 9., 14.-16. i 18.-20., podstawioną przez 1 lub 2 jednakowe lub różne reszty z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, /Cl-C4/-alkllowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R3, trifluorometylowych, -NRnRH i grup o wzorze 12, 9. grupy /C1-C9/-heteroarylo-/C1 --^/-ϊ.ιΙΙ'Ι lowe, przy czym część heteroarylowa może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, 10. grupy /Cl-C6//alkliowe, w których 1 do wszystkich atomów wodoru jest podstawione przez fluor, 11. grupy /C2-C4/^^h^<^i^:ylowe lub /CO-aikenoilowe, 12, grupy /C3-C6/-cykloalkenylowe, 13. grupy /C3-C6/-cykioalkenylo-/Cl-C3/-alkilowe, 14. dwulub trójpierścieniowe grupy /C4-Cl0-cykloalkenylo-/0l-C4/-alkilowe, które mogą być jeszcze podstawione przez 1-3 grupy /C1-C4/-alkilowe, 15. grupy C6-arylo-/Cl-C3/-alkilowe, 16. grupy C6-arylo-/C3/-alkenylowe, 17. grupy/Cl-C6//aeteroarylo--C3//alkeenlowe, 18. grupy C3-^akinylowe, 19. grupy C6-arylo/C-3/-alkinylowe, 20. grupy /Cl-C6/-heteroaIylo-/C3/-alkinylowe, 21. R6 i R9 wraz z wiążącym je atomem N oznaczają grupę heteroarykwą, która też częściowo lub całkowicie może być uwodorniona, e/ r7 oznacza atom wodoru, grupę /CrC©-!^^^, /Cl-C9/-heteroarylową albo /'C6-C12/arylo-/Cl-C4/alkilową, f/ r8 Oznacza atom wodoru, grupę /C1--C/-^Ucilową, OR6 lub grupę morfolinową, g/ q oznacza O a L oznacza metylen, a pozostałe reszty i zmienne mają znaczenie wyżej podane.
Szczególnie korzystne są pochodne azolu o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom azotu, a Y i X niezależnie od siebie oznaczają grupę CR, a pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane.
Szczególnie korzystne są ponadto pochodne azolu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole mają następujące znaczenie: Z oznacza atom azotu, X i Y niezależnie od siebie oznaczają grupę CR2, r1 oznacza grupę /C2-C7/-alkilową, /Cr,-07/-1^ eny lo wą lub /C3-C7/-alkinylową, r2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, /Cl-C3/-perrluoroalkilową, cyjanową, /C1 -Ci oH kilową /C3-CίO-alkenylową, grupę -CHLOR”, -S/O/r-R‘9 -CO-R albo -0-R6, R5 oznacza atom wodoru albo rodnik /Cl-C6//alkiiowy, R6 i r9 oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodniki /C1-C6/-alkilowe, które mogą być podstawione przez 1-3 reszty, takie jak grupa/Cl-C6/alkoksylowa, która z kolei może być podstawiona przez 1-3 grupy z szeregu grup hydroksylowych, /C1-C6/-alkoksylowych, aminowych, mono/Cl-C6/alkiloamlnowych, dl-/Cl-C6//alkiioaminowych, dalej takie jak grupa /C2-Cι0-alkenylowa, hydroksylowa, aminowa, mono-/Cl-C66/alkiloaminowa, dl--Cl-C66-alkiloaminowa, /Cl-C<6-alkk0sykarbonyloaminowa, /C6-Cl2/arylo-/Cl-C4/alkoksykarbonyloaminowa. /C6-Ci0-arylowa, /C6-Cl0-arylo-/Cl-C3/-alkilowa, /C1-C9/-heteroarylowa, karboksylowa 1 /Cl-C4/-alkoksykarbonylowa, 3 grupę 4. grupę /C3-C6/-cykioalkilo--Cιa/-alkliową, 5. grupę /C6-Cl2/-arylową, korzystnie fenylową, 6. grupę
168 887 /C6-Cl0-arylo--Cl-C4/-atkllową, 7. grupę /Cl-C9/-hetetoarylową, która częściowo lub całkowicie może być uwodorniona, 8. grupę /Cl-C9/-heteroarylo-/Cl-C3/-atkilową, przy czym część heteroaryiowa może oyc częściowo lub całkowicie uwouomiona, 9. gi upę okmśioną wyżej w podpunktach 5., 6., 7. i 8.. podstawioną 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi grupami z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, grup /C1-CV-alkilowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R3, mfluorometylowych, -NHhr1- i grup o wzorze 12, 10. grupę /CrC/aakłową, w której - do wszystkich atomów wodoru podstawione jest fluorem, --. grupę /C2-C6/-alkenylową lub /C--C6/-atknnoiloe ą. -2. grupę /C3-C8-cykloalkenylową, 13. grupę/C3-C&/-cykloalkenyło-/C1-C3/-aikiiową, -4. grupę /C-Ci0-7lo-C--C4-alikiową, 15. grupę /C6-Ci0-arylo-/C3-C6/-aakenylową, -6. grupę /Cl-C9/-hetetoarylo-/C3-C6/-alkenyłową, 17. grupę /C3-C6/alkinylową, -8. grupę /C6-Cll./-arylo-/C3-C66/alkinylową, -9. gmpę/Cl-C9/-hetrtoarylo-/C3-C6/alkinylową, 20. r6 i r9 wraz z wiążącym je atomem N oznaczają grupę heteroarylową, która może też być częściowo lub całkowicie uwodorniona, r7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru lub grupę -OR6, Rh i R-2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki /Cl-C-/-alkilowe, D oznacza grupę -NR-3, -O lub CH2, R-3 oznacza atom wodoru albo rodnik ’15 albo razem . . , -SO2-NHalbo R-4 i R-’ razem oznaczają grupę /Cl-C4/-atkilowy A oznacza grupę bifenylową, która jest nadstawiona grupą R grupę R-4 i Rl5, R-5 oznacza grupę -SOo-N^-CO-MUrY -SO2-NH-COO-R6 S02NR6r9, SO2-NH-CO-R6 albo -SO2-NH-SO2-R6
-CO-NH-SO2, R-9 oznacza rodnik
- /C1-C6/alkilowy /C3-C8/cykloalkilowy fenylowy benzylowy lub grupę określoną w punkcie -, w której jeden do wszystkich atomów wodoru podstawiony jest fluorem, L oznacza grupę -CH2- q oznacza zero, a r oznacza zero, 1 lub 2 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związki o wzorze 2, w którym R-, X, Y i Z mają znaczenie wyżej podane, alkiluje się za pomocą związków o wzorze 3, w którym L, A i q mają znaczenie wyżej podane, a U oznacza grupę odszczepialną, ponownie odszczepia ewentualnie czasowo wprowadzone grupy ochronne, otrzymane sulfonamidy o wzorze - ewentualnie przeprowadza w uretany o wzorze -, otrzymane sulfonamidy o wzorze - albo otrzymane uretany o wzorze ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze - i otrzymane związki o wzorze - ewentualnie przeprowadza się w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Jako odpowiednie grupy odszczepialne U wymienia się korzystnie grupy nukleofugowe (Angew. Chem. 72/1960)71), takie jak chlorowiec, o-toouenosulfoman, metanosulfonian lub trifluorometanosulfonian.
Sposoby wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 2 są między innymi znane z opisu patentowego, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4355044 - z europejskich opisów patentowych EP-A-324377 i EP-A-323841.
Inne sposoby są opisane przez G.L’abbe /Chem. Rev. 69, 345 /1969//, T. Srodsky /The Chemistry of the Azido Group 1 1, Wiley, Nowy Jork, --97-, str. 33 -/, H. Wamhoff/Comprehensive Heterocyclic Chemistry/ oraz S Katritzky Ed. wydawnictwo Pergamon Press, Nowy Jork /-984//.
Inny sposób wytwarzania związków o wzorze 2 wychodzi z pochodnych 2-oksymu kwasu --cyjanoglioksyyowego - po redukcji oksymu za pomocą znanych z literatury środków redukujących i addycji merkaptozwiązków do grupy nitrylowej z zastosowaniem odpowiednich grup ochronnych daje w wyniku związki wyjściowe, które w warunkach odszczepiających wodę mogą być cyklizowane do imidazoli. Do procesu cykhzacji można stosować między innymi mieszaniny PCI5 i dimetyloaminopirydyny /DMAP/, POCI3 j SOC12 oraz ich mieszaniny z DMAP.
Utlenianie tiozwiązków o wzorze -, w których r2 oznacza grupę -S/O/R-, w której r oznacza zero łub -, do odpowiednich sulfonów i sulfotlenków, prowadzi się korzystnie za pomocą kwasów nadtlenowych w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak np. dichlorometan.
168 887
Do alkilowania azoli o wzorze 2 stosuje się na przykład odpowiednie halogenki benzylowe, toluenosulfoniany, metanosulfoniany lub trifluorometanosulfoniany benzylowe albo odpowied_·_ ___1,2 ____ I-C 2 ~ 2 Λ . l..V ‘Π. _ _ . i r· · n ·, nie halogenki, toluenosunoniany, metanusunoinany lub uniuoionieuinosuifomany alkilowe.
Alkilowanie prowadzi się analogicznie do zasadniczo znanych metod.
Pochodne azolu o wzorze 2 poddaje się metalizowaniu, np. w obecności zasady. Korzystnymi zasadami są wodorki metali o wzorze MH, takie jak np. wodorek litu, sodu lub potasu, stosując np. dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy jako rozpuszczalnik albo alkoholany metali o wzorze MOR, przy czym R oznacza rodnik metylowy, etylowy, t-butylowy. a proces prowadzi się w odpowiednim alkoholu, dimetyloformamidzie lub sulfotlenku dimetylowym. Tak otrzymane sole azoli rozpuszcza się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy i traktuje odpowiednią ilością środka alkilującego.
Inna możliwość deprotonowania pochodnych azolu polega np. na reakcji z węglanem potasu w dimetyloformamidzie lub sulfotlenku dimetylowym.
Reakcje prowadzi się w temperaturze poniżej temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie od +20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu około 1--0 godzin.
Pochodne bifenylowe można wytwarzać np. z pochodnych kwasu aryloborowego drogą sprzęgania z podstawionymi halogenkami arylowymi w obecności katalizatorów z metali przejściowych, zwłaszcza palladu. Odpowiednie reakcje opisane są przez R.B. Miller i in. /Organometallics 1984, 3, 1261/ albo A. Zuzuki i in./Synthetic Commun. 11/7/, 513 /1981//.
Sulfonylouretany o wzorze 1 można otrzymywać z odpowiednich sulfonamidów o wzorze 1 przez reakcję z estrami kwasu chlorowęglowego w obojętnych wysoko wrzących rozpuszczalnikach, takichjak np. toluen, w temperaturze około 100°C względnie w temperaturze wrzenia odpowiednich rozpuszczalników.
Analogicznie można otrzymywać sulfonylo-sulfonamidy z odpowiednich sulfonamidów przez reakcję z chlorkami kwasu sulfonowego lub chlorkami sulfamoilu.
Grupę sulfonamidową jeśli to niezbędne, można otrzymywać wychodząc z grupy aminowej drogą reakcji Meerweina. W tym celu chlorowodorek aminy najpierw poddaje się dwuazowaniu, a następnie w obecności katalizatora miedziowego poddaje reakcji z dwutlenkiem siarki w lodowatym kwasie octowym W wyniku następnego działania amoniakiem otrzymuje się grupę sulfonamidową.
Można też odpowiedni tiofenol drogą utleniania chlorem i następne działanie amoniakiem przeprowadzać w sulfonamid.
Otrzymywane sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 wykazują działanie antygonistyczne w stosunku do receptorów angiotensyny II i w związku z tym możnaje stosować do leczenia nadciśnienia zależnego od angiotensyny Π. Można je też stosować w przypadku niewydolności serca, ochrony kardiologicznej, zawału mięśnia sercowego, przerostu serca, stwardnienia tętnic, nefropatii, niewydolności nerek, oraz w przypadku naczyniowych schorzeń mózgu, takich jak przejściowe ataki niedokrwienia i udar mózgowy.
Renina jest enzymem proteolitycznym z klasy asj^ai^it^yoproteaz, który w wyniku różnych czynników stymulujących /nadmierna utrata objętości, brak sodu, stymulacja Preceptorów/ wydzielany jest z okołokłębkowych komórek nerkowych do krwiobiegu. Tam odszezepia on od wydzielanego z wątroby angiotensynogenu dekapeptyd angiotensynę I, która przez enzym przekształcający angiotensynę/ACE/zostaje przeprowadzona w angiotensynę II. Angiotensyna Ii odgrywa istotną rolę w regulowaniu ciśnienia krwi, ponieważ podwyższa ona bezpośrednio ciśnienie krwi wskutek zwężenia naczyń. Ponadto stymuluje ona wydzielanie aldosteronu z nadnercza i podwyższa w ten sposób poprzez hamowanie wydzielania sodu pozakomórkową objętość cieczy, co z kolei przyczynia się do podwyższenia ciśnienia krwi.
Działaniami postreceptorowymi są między innymi stymulowanie przemiany fosfoinozytowej /uwolnienie Ca+2, aktywowanie proteinokinazy C/ i torowanie zależnych od c-AMP receptorów hormonów.
Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów angiotensyny II można określić przez pomiar wypierania H2j-angiotensy'ny II lub 3H-angiotensyny II z receptorów do błon zona
168 887 glomerulosa nadnerczy bydlęcych. W tym celu preparaty błon zawiesza się w buforze o wartości pH 7,4.
Dla zapobieżenia degradacji radioligandu podczas inkubacji' dodaj _ CIO Γ» ii e się aprotyninę, inhibitor peptydazy. Dodatkowo dodaje się około 14000 cpm znacznika o specyficznej aktywności 74 TBq/mmol /dostępny handlowo z Amersham Buchler, Braunschweig, RFN/ i taką ilość receptoroprotein, która wiąże 50% znacznika. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie 50μί zawiesiny błon do mieszaniny 100 pl buforu z aprotyniną. 50 pl buforu z lub bez angiotensyny II lub antagonistów receptorów i 50 pl znacznika. Inkubację prowadzi się w ciągu 60 minut w temperaturze 25°C, po czym związany i wolny radioligand oddziela się za pomocą zestawu filtracyjnego z filtrami Whatmann GFIC na zbieraczu komórek Skatron.
Niespecyficznym wiązaniom zapobiega się przez traktowanie filtru 0,3% polietylenoiminą o wartości pH 10 /Sigma nr 3143/. Przez pomiar radioaktywności w liczniku gamma określa się moc wypierania radioligandu z receptora. Wartość IC50 oznaczające stężenie inhibitora potrzebne do wypierania50% ligandu okres lasię według J.Theor. Biol. 59,253/1970/. Dla związków o wzorze 1 wynoszą one 1.10- - 1.10'9m.
Można też określać powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów dngioreneyny II drogą pomiaru wypierania nj-angiotensyny II lub 3H-angioteneyny II z preparatów receptorów z różnych organów /wątroba, płuca, nadnercza, mózg itp./.
W tym celu preparaty błon zawiesza się w buforze inkubacyjnym /20 mM Tris, pH 7,4, zawierającym 135 mM NaCl, 10 mM KC1, 10 mM MgCh, 5 mM glukozy, 0,2% albuminy surowicy bydlęcej oraz inhibitory proteazy PMSF 0,3 mM i Bacitracin 0,1 mM/ i wraz z radioaktywnie znaczoną angiotensyną II i różnymi stężeniami testowanych związków poddaje inkubacji w ciągu 90 minut w temperaturze 25°C. Następnie związany i wolny radioligand oddziela się drogą filtracji przez mikrofiltr z włókna szklanego /GF51, Schleicher & Schull/na zbieraczu komórek /SKATRON/.
Drogą pomiaru radioaktywności związanych receptorów na filtrach za pomocą spektrometru beta i gamma określa się stopień wypierania radioligandu z receptora przez testowane związki. Siła wypierania radioligandu z receptora przez testowane związki podanajest za pomocą IC50, to jest stężenia inhibitora, który wypiera 50% związanego radioligandu z receptora. Obliczenie wartości IC50 prowadzi się za pomocą PC-Software /LIGAND, G.A. McPherson 1985, Elsevier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 1LA, W. Brytdnid2. Wartości IC50 zmierzone dla związków o wzorze 1 wynoszą ^10- do 1x O'11 /porównaj nas tęp ującą tabelę 1, w której zestawione są wj-tości IC50 związków według wynalazku/.
Tabela 1
| Nr związku | IC5o/nM/ | Nr związku | IC50/nM/ | Nr związku | IC50/nM/ |
| 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1 | 5000 | 34 | 1,0 | 64 | 0,5 |
| 2 | 8000 | 35 | 50,0 | 65 | 1,8 |
| 3 | 1100 | 36 | 16,0 | 66 | 6,9 |
| 4 | 1100 | 37 | 1,1 | 67 | 0,91 |
| 5 | 16000 | 55 | 8,8 | 68 | 12,0 |
| 22 | 2000 | 56 | 4,6 | 69 | 3,2 |
| 24 | 800 | 57 | 1100 | 70 | 4,4 |
| 25 | 1400 | 58 | 3,0 | 71 | 2,2 |
| 29 | 1,1 | 59 | 1.3 | 73 | 2,5 |
| 30 | 2030,0 | 60 | 2,2 | 76 | 9,5 |
| 31 | 153,0 | 61 | 1,1 | 79 | 5,8 |
| 32 | 3,5 | 62 | 3,6 | 80 | 0,69 |
| 33 | 34.0 | 63 | 1,3 | 81 | 0,79 |
168 887 c d. tabeli 1
| 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 83 | 0,96 | 117 | 1,2 | 161 | 57,0 |
| 84 | 4,3 | 124 | 1,8 | 162 | 3,9 |
| 85 | 3,9 | 125 | 2,8 | 163 | 3,7 |
| 89 | 1-1 | 127 | 3,0 | 164 | 0,86 |
| 90 | 0,69 | 128 | 5,6 | 165 | 2,3 |
| 92 | 280,0 | 129 | 15 | 166 | 1,2 |
| 93 | 3,3 | 134 | 180,0 | 167 | 4,0 |
| 95 | 1,8 | 135 | 5,6 | 168 | 7,0 |
| 98 | 1,4 | 138 | 1,7 | 169 | 2,9 |
| 99 | 26,6 | 139 | 2,8 | 170 | 2,7 |
| 100 | 68,5 | 140 | 8,2 | 171 | 0,7 |
| 101 | 2,4 | 141 | 4,4 | 172 | 0,48 |
| 102 | 2,3 | 144 | 5,3 | 174 | 5,1 |
| 105 | 3,0 | 146 | 40,0 | 179 | 2,6 |
| 107 | 2,5 | 151 | 0,4 | 181 | 1,0 |
| 108 | 0,95 | 152 | 1,5 | 183 | 1,7 |
| 109 | 0,6 | 153 | 0,88 | 185 | 5,9 |
| 110 | 0,5 | 154 | 1,8 | 186 | 6,5 |
| 111 | 2,9 | 155 | 6,0 | 187 | 1,2 |
| 112 | 1,5 | , 156 | 4,7 | 190 | 22,0 |
| 113 | 0,3 | 157 | 1,4 | 191 | 21,4 |
| 115 | 0,9 | 159 | 8,7 | 194 | 21,7 |
| 116 | 2,4 | j 160 | 0,73 | 195 | 3,0 |
Dla określenia antagonistycznego działania związków o wzorze 1 można mierzyć ich wpływ na podwyższenie ciśnienia krwi wywołane przez angiotensynę II u uśpionych szczurów Sprague Dawley. Jako środek usypiający stosuje się sodową pochodną tiobarbitału (TrapanaiR znak towarowy Byk Gulden, RFn) w dawce 100 mg/kg śródotrzewnowo. Podawanie dożylne prowadzi się do żyły jarzmowej. Ciśnienie krwi mierzy się w tętnicy szyjnej. Najpierw zwierzęta traktuje się wstępnie winianem pentoliniowym (10 mg/kg domięśniowo) tak, aby uzyskać niższy poziom ciśnienia krwi (blokada zwojów). Angiotensynę II (Hypertensin CIBA) podaje się w ilości 0,1 mi/100 g dożylnie w odstępach 10-minutowych. Dawka wynosi 0,5 μg/kg. Związki o wzorze 1 rozpuszcza się w wodzie destylowanej i aplikuje w dawce 0,1-1,0 mg/kg dożylnie względnie 10-100 mg/kg dodwunastniczoZwiązki o wzorze 1 są aktywne, zwłaszcza w zakresie 0,1-100 mg/kg, korzystnie 0,1-3 mg/kg.
Związki o wzorze 1 mogą być wraz z innymi czynnymi substancjami stosowane w preparatach farmaceutycznych takich jak np. środki diuretyczne albo niesteroidowe przeciwzapalne substancje czynne. Związki o wzorze 1 można też stosować jako środki diagnostyczne dla układu renino-angiotensynowego.
Preparaty farmaceutyczne zawierają aktywną ilość substancji czynnej o wzorze 1 i ewentualnie inne substancje czynne wraz nieorganicznym lub organicznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Środki można stosować wewnątrznosowo, dożylnie, podskórnie lub doustnie. Dawkowanie substancji czynnej zależy od rodzaju ciepłokrwistych, wagi ciała, wieku i rodzaju podawania.
Preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku wytwarza się według znanych metod rozpuszczania, mieszania, granulowania lub drażetkowania.
Dla uzyskania doustnej postaci do stosowania związki aktywne miesza się zwykłymi dodatkami, takimi jak nośniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i przeprowadza znanymi metodami w odpowiednie postacie do podawania, takie jak tabletki, drażetki, twarde kapsułki,
168 887 wodne alkohole lub olejowe zawiesiny albo wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Jako obojętne nośniki bierze się np. pod uwagę gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę, siecaylofumaian magnezu luu skrobię, zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać w postaci suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się na przykład oleje roślinne i zwierzęce, takim jak olej słonecznikowy i tan wątrobowy.
Do podawania podskórnego lub dożylnego związki aktywne lub ich fizjologiczne dopuszczalne sole. ewentualnie wraz z odpowiednimi substancjami, takimi jak środki ułatwiające rozpuszczanie, emulgatory lub inne substancje pomocnicze przeprowadza się w roztwory, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli kuchennej albo alkohole, takie jak etanol, propanodiol lub glicerynę, oraz roztwory cukru, takie jak roztwór glukozy lub mannitu albo mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Poniżej podaje się listę skrótów stosowanych w przykładach:
DMF = N,N-dimetyloformamid
NBS = N-brornosumco-b^id
AIBN = α, α -azobis- izobutyronitryl
El = zderzenie elekteon(ew
DCI == j onizacja Ceesrpcyyno-fhhmiczza
RT - temperatura pokdCawa
EE = octan etylu /EtOAc/
DIP = eter diizopropm lewy
MTB = eter metylo-IΠ-rd.futyfowy mp = temperatura topdicaia
HEP = n-heptan
DME = dimetoksyetan
FAB = Comba/powanie pprd^d^^i c/omdmi
CH2CI2 = dichlorometan.
Wynalazek wyjaśniają niżej podane przykłady.
Przykład I.
l[/D’-fenyloaminϋkarbonyiodmidssu]dnyyiob(nenfl-f-yiof-meyyiof-f-n-butyio-4-ChlOIΌ -imldαnold-5-ka/boksaldahyd o wzorze 27 /związek nr 1/ a/ 4’-metylobifanyld-2-amina
Do 23,9 g /0,112 mola/ 4’-matylo-2-fiCΌbifenylu /R.B. Muller i S. Dugar, Organomelaillics, 1984, 3, 1261/ w 50 ml metanolu wprowadza się 3 g niklu Raneya i uwodornia pod normalnym ciśnieniem w temρeralurne pokojowej aż do pobrania teoretycznej ilości wodoru. Następnie katalizator odsącza się a przesącz zatęża. W wyniku chromatografu na 500 g SiO2 za pomocą EE/HEP /1:6/jako środka rdnwijαjącago otrzymuje się 19 g /92,5%c/, związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 1:4/ = 0,3
MS /EE m 183 /M+/ b/ chlorowodorek 4’-mεtylo-bifenylo-2-f/doniowy g związku la/ ronpusnyza się w 50 ml 6N HCl i 100 ml dioksanu. W wyniku oddestylowania rozpuszczalnika otrzymuje się związek tytułowy, który stosuje się ealan bez dalszego oznyszynania.
c/ 4’-metylobifenylo-2-fslfonamid
Do zawiesiny 31 g /140 mmoli/ związku 1b/ w 200 ml 6N HCl wprowaena się w temperaturze -10°C 7,9 g /114 mmoli/ azotynu sodu, przy czym powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten wprowadza się w temperaturze 0°C do roztworu składającego się z 200 ml lodowatego kwasu octowego nasyconego SO2,17 g CuCĘ^O i 25 ml H2O. Następnie roztwór doprowaena się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin w tej tamperaturna. Następnie dodaje się 250 ml EE, rozdziela fazy i fazę organihzną suszy nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu otrzymuje się olej, który rozpuszcza się w 300 ml acetonu. Następnie dodaje się 150 ml 25% amoniaku 1 miesza w ciągu 2 godzin. Następnie ponownie zatęża się i dodaje 500
068 887 ml EE. Fazę EE przemywa się raz wodą, suszy za pomocą siarczanu magnezu i zatęża. W wyniku chromatografii na Si02 za pomocą EE/HEP 0:0/ otrzymuje się 4,6 g związku tytułowego, o ______ιωπ°γ
LCiiipdatuiz-ν ιχ/ρπινηια i4.z. v-z.
Rf/EE/HEP 1:1/ = /,25
MS /DCI/ = /M+ +H/ d/4’-metyIoblfepylo-2-N,N-dimetyloaminoformylosulfonamId
4,6 g /18,6 mmoli/ związku 0c/ i 2,5 g /09,3 mmoli/ dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu w 3/ ml DMF miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 0// ml wody i odsysa utworzony osad i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 4,2 g związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 0 0/ = /,2
MS /DCI/ = 3/3 /M++H/ e/4’-bbomometylcbIfepylo-2-N,N-aimetyIocamno-aocmyIosulfonamid.
Do 3,76 g /13,5 mmoli/ związku ld/ i 2,4 g /03,5 mmoli/ NBS w 5/ ml chlorobenzopu wprowadza się 15/ mg nadtlenku benzoilu. Po upływie 4 godzin utrzymywania mieszaniny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną zatęża się, dodaje 5/ ml EE i fazę przemywa raz 00% roztworem Na2SCb i raz wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu mieszaninę zatęża się i chromatografuje na SiO2, stosując EE/HEP 2:0 jako środek rozwijający. Otrzymuje się 1,2 g związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 2:1/ = /,23
MS /DCI/ = 381, 383 /M++H/ f/2-p-butyloa4-chloro-5-aol·mylo-imidazol
Do 2/ g //,006 mola/ 2-n-autyIo-a-chloco-5-5ydroksytrletyIoimidazolu /wytworzonego według europejskiego opisu patentowego EP-A- 253 31// w 35/ ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się powoi 5 w temperaturze 13/5 ml 0 M roztworu /NH—zCe/NO—sw wodzie. Po upływie 2,5 godziny utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej nastawia się wartość pH za pomocą 2 N KOH na 4, utrzymując temperaturę 2/°— w czasie dodawania zasady. Następnie ekstrahuje się 4-krotpIe porcjami po 50 ml CH2CI2, a połączone ekstrakty organiczne przemywa się 3-krotnie porcjami po 30 ml nasyconego wodnego roztworu NaHC03, suszy nad siarczanem sodu zatęża, otrzymując 08 g /92%/ związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 9/°C.
Rf/DIP/MTB 1:1/ = /,5 g/ l-[/2’-N,N-dimetyloaminoCrmlylouulCpnnmidobiPenyl4aI-o(a/-metclo/-a-n-buIylo-4chloro-imidazolo-5-karboksaldehyd
690mg/0,98 mmoli/związku 0e/,370mg/0,98mmoli/związku lf/i270mg/1,98mmoli/ węglanu potasu miesza się w 1/ ml DMF w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 5/ ml EE i 2-krotnie przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu 0 zatęża. W wyniku chromatografu na SiO2 z zastosowaniem eE/HEP /2:0/ jako środka rozwijającego otrzymuje się 38/ mg /4/%/ związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 2:0/ = /,05
MS /DCI/ = 487 /M+H/ h/ l-[/2’-sulfonamidobifpnyla-aIylo--meIylo/-2-p-butylo-4-chloro-imidazola-5-karboksaldehyd.
28/ mg //,58 mmoli/ związku lg /w 7 ml metanolu i 04 ml wody zadaje się 10 / mg /2,88 mmoli/ wodorotlenku sodu i ogrzewa w ciągu 4 godzin do wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej nastawia się wartość pH na w przybliżeniu 6 za pomocą 4 N HCl i
3-krotnie ekstrahuje porcjami po 3/ ml EE, fazy EE suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 09/ mg związku tytułowego.
ΐΡ/ΈΕ/ΉΕΡ/2:00 = /,45
MS /DCI/ = 432 /M++H/
0/ l-[/2’-aenyIoamiPokarbonyloammouulCnnylobiPenal-a-ylo/-meIylo/-2-p-butylo-4-chlor c-/mldazolc-5-kaaboksaldehyd.
168 887
ΤΞΊ2/ΤΎΓ7Γ) Ζ'Ί. 1 / ;
730 mg/l,69 mmoli/ związku 1 h/ogrzewa się w 10 ml izocyjanianu fenylu do temperatury 80°C. Po upływie 4 godzin mieszaninę zatęża się i chromatografuje na SiOa z zastosowaniem jako środka rozwijającego, przy czym otrzymuje się 400 mg związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 2:1/ = 0,15 MS /DCI/ = 551 /M++H/
Związek 1d, czyli 4’-meeylobifenylo-2-N,N-dimeeyloomino0ol-mylosulfonamid, można też otrzymywać następująco:
Do 11 g /37,9 mmoli/ 2-N,N-dίmeeyloaminofoomylosulfonamidobromobenzenu /wytworzonego z 2-bromoaniliny analogicznie lo 1b-1d/, 1 g trifenylofosfiny, 8 g Na2CO3 w 150 ml toluenu i 40 ml wody wprowadza się w atmosferze argonu najpierw 420 mg Pd/DAc/2, a następnie 5,66 g /41,9 mmoli/ kwasu 4-~oliioborowego w 100 ml etanolu. Następnie ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia, po czym zatęża się i roztwarza pozostałość w 500 ml octanu etylu i 500 ml wody. Otrzymany osad odsącza się i charakteryzuje jako związek tytułowy. Fazę w octanie etylu oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu otrzymuje się dalszą ilość związku tytułowego, łącznie 7,6 g /66%/.
2-Bromobenzeno.oulfonamid /analogiczny związek pośredni do lc/ można też wytwarzać w sposób następujący.
Do 4,7 g 2-bromotiofenoiu w 60 ml wody wprowadza się w temperaturze 0-10°C gazowy chlor w ciągu 30 minut. Następnie miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C i następnie bez chłodzenia w ciągu 30 minut przedmuchuje się przez roztwór powietrze. Po dodaniu 60 mi acetonu i powtórnym ochłodzeniu do temperatury 0°C wkrapla się powoli 10 ml nasyconego roztworu NH4OH. Po upływie dalszych 30 minut wartość pH roztworu nastawia się na 3 za pomocą 4 n HCl i produkt odsącza. Otrzymuje się 4,5 g /77%/ produktu o temperaturze topnienia ^90-191°C.
Rf/EE/H 1:1/ = 0,4
Przykład II. Związek o wzorze 28 /związek nr 2/.
i~[/2’-n-prroyloaminokarbonyloaminosulOnnorobenen/]-4lylo/-mtlylo~-2-n-butylo-4-ch loroimidazooo-5-karboksaldehyd otrzymuje się analogicznie do przykładu I.
Rf/EE/ = 0,6
MS/FAB/ = 517/M+ +H/
Przykład III. l/[/2’-pirydylo-2-/minokarbonyloaminosuifonylobieeny~4ylo/-metylo]-2-/-/utylo-4-/hloooimidία.olo-5-karboksaldehyd o wzorze 29 /związek nr 3/ a/ i~[/2’-eeoksykarbonyloaminosulOnnylobineno~o-/-ylo/-melylo~-2-n-butylo-4-chloroim^c^az^ok--5-karboksaldehyd.
Do 1,1 g /2,5 mmoli/ związku 1h/ i 0,78 g /5,6 mmoli/ węglanu potasu w 20 mi suchego DME wprowadza się 0,48 ml /5,1 mmoli/ chloromrówczanu etylu. Po upływie 1 godziny chłodzi się do temperatury pokojowej 1 zadaje 50 mi 10% roztworu KH2PO4. Po ekstrakcji za pomocą EE suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocąEE/HEP/2: l/jako środka rozwijającego otrzymuje się 840 mg związku tytułowego. Rf/EE/HEP 2:1/ = 0,32
MS /DCI/ = 504 /M+ +H/ b/ l~[/2’-piΓydylo-/-/minokarbonyloamnnosul0oyylobifnn/l-4-ylo/-melylo~-2-nn-butylo4-chloro--midazolo-5-kairoksaldeeiyd
150 mg /0,3 mmoii/ związku 3a/ i 28,5 mg /0,3 mmoli/ 2-aminopirydyny ogrzewa się do wrzenia w 8 ml suchego toluenu w ciągu 2 godzin. Następnie zatęża się i chromatografuje na SiO2 z zastosowaniem EE jako środka rozwijającego, otrzymując 34 mg związku tytułowego. Rf /EE/metanol 10:1/ = 0,4
MS /FAB/ = 552 /M+=i/.
Związki o numerach 4-39 można wytwarzać analogicznie do przykładu III. Związki te przedstawione są wzorem 30 i jako związki /AJ zebrane są w tabeli 2.
168 887
Tabela 2
| Nr związku | MS /FAB, M+ +H/ | Pozycja podstawienia | R |
| 4/16/ | 553 | 3' /2’/ | wzór 31 |
| 5/17/ | 543 | 3’ /27 | wzór 32 |
| 6/18/ | 558 | 3' /2'/ | wzór 33 |
| 7/19/ | 559 | 3’/2/ | wzór 34 |
| 8/20/ | 597 | 3’ /27 | wzór 35 |
| 9/212 | 541 | 3’ /2 / | wzór 36 |
| ^0/22/ | 596 | 3’ /27 | wzór 37 |
| 1 1/23/ | 596 | 3’ /2’/ | wzór 38 |
| zz/zą/ | 569 | 3’ /2’/ | wzór 39 |
| 13^^25/ | 569 | 3’ /2’/ | wzór 40 |
| 14/26/ | 631 | 3’ /27 | wzór 41 |
| 15/27/ | 631 | 3’ /2/ | wzór 42 |
| 28 | 552 | 3’ | wzór 43 |
| 29 | 580 | 2’ | wzór 44 |
| 30 | 586 | 2’ | wzór 45 |
| 31 | 584 | 2’ | wzór 46 |
| 32 | 572 | 2’ | wzór 47 |
| 33 | 581 | 2’ | wzór 48 |
| 34 | 595 | 2’ | wzór 49 |
| 35 | 565 | 2’ | wzór 50 |
| 36 | 565 | 2’ | wzór 51 |
| 37 | 579 | 2’ | wzór 52 |
| 38 | 583 | 2’ | wzór 53 |
| 39 | 589 | 2’ | wzór 54 |
Przykład IV. ll[/2’-lenyloaminokarbonylodminotułfonylobifenyl-4-yl7l-mrtylol-2n-butylolł-chloro-5-hhdroOternetrloimiddkol związek nr 40/
100 mg /0,18 mmoli/ związku 1/ rozpuszcza się w 5 ml etanolu i w tempe-arurze pokojowej zadaje 10 mg /0,21 mmoli/ borowodorku sodu. Po upływie 20 godzin dodaje się O ml 5% roztworu wodorosiarczanu sodu i 3-krotnie ekstrahuje za pomocą EE. Fazę organiczną suszy się nad siaczanem sodu i zatęża. W wyniku chromatografii na SiO2 za pomocą EE/HEP 23:-2 otrzymuje się 55 mg związku tytułowego.
Rf/EE/HEP 3:1/ = 0,25
MS /DCI/ = 553 /M+ +H/
Związki o numerach 41-54 wytwarza się analogicznie do przykładu IV ze związków o numerach 2,3 i 16--27. Związki te przedstawione są wzorem 55 i jako związki /B/ zebrane są w tabeli 3.
Tabela 3
| Nr związku | MS /FAB; M+ +H | R |
| 1 | 2 | 3 |
| 41 | 519 | n-propyl |
| 42 | 554 | wzór 56 |
| 43 | 555 | wzór 31 |
| 44 | 545 | wzór 32 |
| 45 | 560 | wzór 33 |
| 46 | 561 | wzór 34 |
| 47 | 599 | wzór 35 |
| 48 | 543 | wzór 36 |
| 49 | 598 | wzór 37 |
168 887
c. d. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| 50 | 598 | wzór 38 |
| 51 | 571 | wzór 39 |
| 52 | 571 | wzór 40 |
| 53 | 633 | wzór 42 |
| 54 | 633 | wzór 41 |
Przykład V. l-[/2’-aΠiloamlnokarbonyloaminssulfnno(o-binenal-ajyloa-mejylo(-2-nbutylo-4-chloroamidazolo-5-karboksaldehyd o wzorze 57 /związek nr 55/
730 mg /1,69 mmoli/ związku lh/ ogrzewa się w 10 ml izocyjanianu allilu do temperatury 80°C. Po upływie 4 godzin mieszaninę zatęża się i poddaje chromatografii na SiCO, stosując jako środek rozwijający EE/HEP 112: 1/, przy czym otrzymuje się 400 mg związku tytułowego.
Rf /EE/HEP 2:1/ = 0,15
MS/FAB/ = 515/M++H/
Przykład VI. Kwas la[/2’-aΠiloaminokaebonyloaminssu!fnnyla-biennyl-a-yloa-metylo]-2-a-ablylo-a-meίylotioimid;azolo-5-aarboksylowy o wzorze 58 /związek nr 56/ a/ ester etylowy kwasu 2-rmino-2-^;yyjano--^c^tt^'^vego.
Do 35 g /0,246 mola/ 2-oksymu estru etylowego kwasu 2-cyjanoglloksylowego w 350 ml wody i 280 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu dodaje się porcjami w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej 119 g podsiarczynu sodu. Następnie ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 35°C, po czym nasyca NaCl i 5-c^(^tnie ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu chlorkiem wapnia fazę organiczną zatęża się. Otrzymuje się 11,8 g związku tytułowego w postaci oleju.
Rf /CH2CI2/CH3OH 9:1/ = 0,6 b/ ester etylowy kwasu 2-cyjano-2-n-ablylokareonyloaminooctowego.
Do 3,6 g /28,09 mmoli/ związku 56a1 w 50 ml suchego CH2CI2 i 2,3 ml /28,09 mmoli/ pirydyny wkrapla się w temperaturze -5°C do 0°C 3,39 ml /28,09 mmoli/ chlorku waleroilu w 5 ml CH2CI2. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym fazę organiczną przemywa 3-krotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, suszy chlorkiem wapnia i zatęża. W wyniku krystalizacji z DIP otrzymuje się 1,7 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 87°C.
Rf /CH2CI2/CH3OH 9:1/ = 0,35 c/ ester etylowy kwasu 3-amino-2-a-abtyłokarbonnloamino-meeylotioakrylowego.
Do 2,9 g /13,67 mmoli/ związku 56b/ i 0,19 ml /1,36 mmoli/ trietyloammy w 60 ml absolutnego etanolu wprowadza się w temperaturze pokojowej 2 ml 121. 26 mmoli/ stężonego metylomerkaptanu. Po upływie 3 dni dodaje się ponownie0,5 ml metylomerkaptanu. Po dalszych 24 godzinach w temperaturze pokojowej wstrzykuje się ponownie 0,5 ml metylomerkaptanu i 0,19 ml trietyloaminy i miesza w ciągu dalszych 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość krystalizuje z DIP, przy czym otrzymuje się 2,4 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 120°C.
Rf/CH2Cl2/EE4:1/ = 0,3 d/ ester etylowy kwasu 2an-aulylo-4-I^meylotlcoimidar,olo-5-aarbokssyO\vego.
Do4,17,g/20,0 mmoli/pięciochlorku fosforu w 20 ml CH2C.21 wkrrajlk się w eemperaturze -77?°<C 2,44 g /20,0 mmoli/ 4-^iim^t;^yto^minopirydyny w 12 ml CH2CI2. Po upływie 5 minut wkrapla się 2,42 g /10,0 mmoli/ związku 56c/ w 25 ml CH2CI2. Następnie doprowadza się do temperatury pokojowej i rozcieńcza 30 ml CH2CI2. Po upływie 2 godzin dodaje się, chłodząc lodem 300 ml 1N roztworu wodorowęglanu sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje 3-krotnie za pomocą EE i połączone fazy organiczne suszy chlorkiem wapnia. Następnie prowadzi się chromatografię na SiO2 za pomocą CH2CI2/EE /9:1/. Rf/CH2C12/EE 9:1/ = 0,6
MS /DC1/ = 243 /M+ +H/
168 887 e/ester etylowy kwasu l-[/l’-^ιUfonamictcb^innno--4-y;t/—mtryyto—2^-n-burylo-4-merylotioimldazolo-5-karboksylowngo.
Do 1,35 g /2,5 mmoli/ estru etylowego kwasu 1 -172'-N,N-dimetyloaminoformylosuffonami0bbifeny--4-yto--metyto—2-n-butylo-4-metylotto-imidazolo-5-karboksylowego [wytworzonego ze związku nr 56d/ i związku nr 1e/ analogicznie do przykładu -g/] w 30 ml metanolu dodaje się -5 ml stężonego HCl. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 90 minut w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i nastawia wartość pH 5-6 za pomocą 2N roztworu NaOH. Następnie ekstriahuje się 3-krotnie porcjami po 100 ml EE. Ekstrakty organiczne suszy się siarczanem sodu i zatęza, przy czym związek tytułowy wydziela się w postaci piany, którą bez dalszego oczyszczania wprowadza się do następnego etapu reakcji.
Rf/EE/HEP 1:1/ = 0,2
MS/FAB/ = 488/M+ +H/ f/ Tytułowy związek nr 56 otrzymuje się w ten sposób, że 120 mg estru etylowego kwasu 0-j72’-^dliłoaminokarbonytoamtoo-sulfnnylo-binnnyl-4-yto/-metyto]-2-n-butyϊo-4-mntylo tioimidazolo-5-karboksylcwngo /wytwarzanego analogicznie do przykładu V dla związku nr 55/ w 10 ml etanolu i 1ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, dodaje wody i nastawia wartość pH na 4 za pomocą 1 N HCl, przy czym wydziela się związek tytułowy, który odsącza się.
Rf/EE/MeOH -0:1/ = 0,1
MS/FAB/ = 543/M++H/
Przykład VII. Kwas l-[/2’-pilydyloetylo-2-aminnkkrbbonloaminosulfonylobffenyl· 4-ylo/-metylo]-2-n-butylo-4-metylotiotmidazolo-4-kkrbbksylowy o wzorze 59 /związek nr 57/ a/ester etylowy kwasu l-[/2 ’ -etoksykarbonyloaminosuffonotobinnny--4-yto/-metyto]-2-n-butylo4-metylotioimidazolo-5-karboksylowego.
1,21 g /2,5 mmoli/ związku 56e/ i 0,78 g /5,6 mmoli/ węglanu potasu w 20 ml suchego DME ogrzewa się do wrzenia i dodaje 0,48 ml /5,1 mmoli/ chloromrówczanu etylu. Po upływie - godziny doprowadza się do ochłodzema do temperatury pokojowej i zadaje 50 ml 101% roztworu KH2PO4. Po ekstrakcji za pomocą EE suszy nad siarczanem sodu i zatęża. W wyniku chromatografii na S1O2 za pomocą EE/HEP /2:1 jako środka rozwijającego otrzymuje się 840 mg związku tytułowego.
Rf/EE/HEp 2:-/ = 0,5
MS /DCI/= 559 /M+ +H/ b/ ester etylowy kwasu - -[[2’-pilrydylontylo-2-aminok;αbonyloaminosuffonoto-bffenyl-4-ylo/mntylo]-2-n-bulylo-4-menrlotioinMdazolo-5-kaaboksylowego
168 mg /0,3 mmoli/ związku 57a/ i 37 mg /0,3 mmoli/ 2—2-aminontylo/-pirydyny ogrzewa się w 8 ml suchego toluenu w ciągu 2 godzin do wrzenia. Następnie zatęża się i chromatografuJn na S-O2, z zastosowaniem EEjako środka rozwijającego, przy czym otrzymuje się 34 mg związku tytułowego.
Rf/EE/ = 0,15
MS /FAB/ = 636 /M+ +H/ c/ Tytułowy związek nr 57 otrzymuje się analogicznie do związku nr 56f/.
Rf/EE/MeOH 5:-/ = 0,1 MS /FAB/ = 608 /M+ +H/
W sposób analogiczny do przykładu VII, czyli tak jak związek nr 57, można wytwarzać związki zebrane w tabeli 4. Związki te przedstawione są wzorem 60 i jako związki /C/ podane są w tabeli 4.
168 887
Tabela 4
| NTt· 1'» Łj »ł 1 tjr-ιχ w | MS FAB: M+ +H | R | R' | R |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 58 | 571 | C2H5 | wzór 61 | H |
| 59 | 585 | H | wzór 62 | H |
| 60 | 599 | H | wzór 63 | H |
| 61 | 583 | H | wzór 61 | wzór 61 |
| 62 | 611 | H | wzór 64 | H |
| 63 | 668 | H | wzór 65 | H |
| 64 | 541 | H | -CH2--t-H | H |
| 65 | 636 | C2H5 | wzór 44 | H |
| 66 | 635 | C2H5 | wzór 52 | H |
| 67 | 607 | H | wzór 52 | U XX |
| 68 | 659 | C2H5 | wzór 66 | H |
| 69 | 645 | C2H5 | wzór 67 | H |
| 70 | 657 | C2H5 | wzór 68 | H |
| 71 | 603 | C2H5 | -CH2-CO2CH3 | H |
| 72 | 693 | C2H5 | wzór 69 | H |
| 73 | 621 | C2H5 | wzór 70 | H |
| 74 | 703 | C2H5 | wzór 71 | H |
| 75 | 561 | H | wzór 72 | H |
| 76 | 649 | C2H5 | wzór 73 | H |
| 77 | 663 | C2H5 | wzór 74 | H |
| 78 | 653 | C2H5 | wzór 61 | wzór 62 |
| 79 | 675 | H | wzór 75 | H |
| 80 | 593 | H | wzór 70 | H |
| 81 | 621 | H | wzór 73 | H |
| 82 | 635 | H | wzór 74 | H |
| 83 | 623 | H | wzór 76 | H |
| 84 | 651 | C2H5 | wzór 76 | H |
| 85 | 651 | C2H5 | wzór 77 | H |
| 86 | 627 | C2H5 | wzór 63 | H |
| 87 | 611 | C2H5 | wzór 61 | wzór 61 |
| 88 | 635 | C2H5 | wzór 78 | H |
| 89 | 653 | H | wzór 79 | H |
| 90 | 623 | H | wzór 78 | H |
| 91 | 639 | C2H5 | wzór 80 | H |
| 92 | 681 | C2H5 | wzór 79 | H |
| 93 | 623 | H | wzór 70 | H |
| 94 | 611 | T T H | wzór 80 | H |
| 95 | 635 | C2H5 | wzór 81 | H |
| 96 | 625 | H | wzór 61 | wzór 62 |
| 97 | 561 | H | CH2-CO2H | H |
| 98 | 651 | H | wzór 82 | H |
| 99 | 607 | C2H5 | wzór 83 | H |
| 100 | 625 | C 2H5 | wzór 84 | H |
| 101 | 597 | H | wzór 84 | H |
| 102 | 579 | H | wzór 83 | H |
| 103 | 677 | C2H5 | wzór 85 | H |
| 104 | 649 | H | wzór 85 | H |
| 105 | 573 | C 2H5 | --CH2/2-CH3 | H |
| 106 | 545 | H | -CH2/2-CH3 | H |
168 887
c. d. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 107 | 616 | H | wzór 86 | H |
| 108 | 614 | H | wzór 87 | H |
| 109 | 557 | H | wzór 88 | H |
| 110 | 585 | C2H5 | wzór 88 | H |
| 111 | 642 | H | wzór 89 | H |
| 112 | 594 | H | wzór 91 | H |
| 114 | 638 | C2H5 | wzór 92 | H |
| 115 | 594 | H | wzór 93 | H |
| 116 | 628 | H | wzór 94 | H |
| 117 | 628 | C2H5 | wzór 95 | H |
| 118 | 628 | C2H5 | wzór 96 | H |
| 119 | 644 | C2H5 | wzór 86 | H |
| 120 | 600 | H | wzór 95 | H |
| 121 | 642 | C2H5 | wzór 87 | H |
| 122 | 614 | H | wzór 87 | H |
| 123 | 651 | C2H5 | wzór 97 | H |
| 124 | 623 | H | wzór 97 | H- |
| 125 | 623 | H | wzór 98 | H |
| 126 | 661 | C2H5 | wzór 99 | H |
| 127 | 633 | H | wzór 99 | H |
| 128 | 665 | C2H5 | wzór 100 | H |
| 129 | 637 | H | wzór 100 | H |
| 130 | 600 | H | wzór 101 | H |
| 131 | 642 | C2H5 | wzór 102 | H |
| 132 | 665 | C2H5 | wzór 103 | H |
| 133 | 637 | H | wzór 103 | H |
| 134 | 667 | C2H5 | wzór 104 | H |
| 135 | 639 | H | wzór 104 | H |
| 136 | 664 | C2H5 | wzór 105 | H |
| 137 | 636 | H | wzór 105 | H |
W sposób analogiczny do przykładu VII, czyli tak jak związek nr 57, można wytwarzać związki zebrane w tabeli 5. Związki te przedstawione są wzorem 106 i jako związki /D/ podane są w tabeli 5.
Ta b e1 a 5
| Związek nr | MS FAB;M+ +H | R | R' |
| 138 | 581 | C2H5 | wzór 107 |
| 139 | 553 | H | wzór 107 |
| 140 | 601 | C2H5 | wzór 108 |
| 141 | 585 | C2H5 | wzór 109 |
| 142 | 557 | H | wzór 109 |
| 143 | 573 | H | wzór 108 |
| 144 | 617 | C2H5 | wzór 110 |
| 145 | 603 | C2H5 | wzór 111 |
| 146 | 714 | C2H5 | wzór 112 |
| 147 | 589 | H | wzór 313 |
| 148 | 686 | H | wzór 112 |
| 149 | 575 | H | wzór 111 |
168 887
Przykład VIII. i~{[/2’-benzoiloksykarbonyloamioosulOnyylo~-bienyyl-4-ylo~-metylo}~2-n-/utylo-4-/hloorImldazolo-5-karroksaldehyd o wzorze 114/związek nr 150/.
Tytułowy związek nr 150 otrzymuje się w ten sposób, że 215 mg /0,5 mmoli/ związku lh/, 71,3 μ1 /0,5 mmoli/ estru benzylowego kwasu chioromrówkowego i 70 mg /0,5 mmoli/ K2CO3 w 10 ml DMF bezwodnego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie zatęża się, dodaje 100 ml EE 1 przemywa raz 40 mi roztworu NaHSCO i raz roztworem NaCl. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odwirowuje. W wyniku chromatografii za pomocą MTB otrzymuje się 120 mg /42%/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 56°C.
Rf /MTC/ = 0,20
MS /FAB/ = 566 /M+ +H/
Analogicznie do przykładu VIII lub VIIa/, czyli tak jak związki nr 150 i 57a/ można też otrzymywać związki zebrane w tabeli 6. Związki te przedstawione są wzorem 115 i jako związki /E/ podane są w tabeli 6.
Tabela 6
| Związek nr | MS FAB; M+ +H | R | R' | R |
| 151 | 674 | -OC2H5 | -CH2 -CCk-Ph | -SMe |
| 152 | 646 | -OH | -CH2-CH2-Ph | -SMe |
| 153 | 558 | -OH | -CH;-CH2-CH=CH2 | -SMe |
| 154 | 556 | -OH | -CH2-CH2-CH CH | -SMe |
| 155 | 558 | -OH | wzór 88 | -SMe |
| 156 | 618 | -OC2H5 | -CH2-CH2-O--Pr | -SMe |
| 157 | 590 | -OH | -CH2-CH2-O-i-Pr | -SMe |
| 158 | 666 | -OC2H 5 | -CH2CH2-O-CH2-Ph | -SMe |
| 159 | 628 | -OC2H5 | wzór 116 | -SMe |
| 160 | 600 | -OH | wzór 116 | -SMe |
| 161 | 648 | -OC2H5 | -CH2-CH=CH-Ph | -SMe |
| 162 | 620 | -OH | -CH2rCH=CH-Ph | -SMe |
| 163 | 628 | -OC2H5 | wzór 117 | -SMe |
| 164 | 600 | -OH | wzór 117 | -SMe |
| 165 | 572 | -OH | -CH2-CH=C/CH3/2 | -SMe |
| 166 | 558 | -OH | -CH2-C/CH3/=CH2 | -SMe |
| 167 | 572 | -OH | -CH2-CH2-CH2CH=CH2 | -SMe |
| 168 | 598 | -OH | wzór 118 | -SMe |
| 169 | 556 | -OH | -CH2-C C-CH3 | -SMe |
| 170 | 560 | -OC2H5 | -CH2-CH3 | -SMe |
| 171 | 532 | -OH | -CH2-CH3 | -SMe |
| 172 | 638 | -OH | -CH2-CH2-O-CH2-Ph | -SMe |
| 173 | 600 | -OH | wzór 119 | -SMe |
| 174 | 584 | -OC2H5 | -CH3 | -SMe |
| 175 | 556 | -OH | -CH3 | -SMe |
| 176 | 611 | -H | wzór 120 | Ci |
| 177 | 612 | -H | wzór 121 | Cl |
Przykład IX. Ester etylowy kwasu 1 -~/2’-dimety]osulfamoiioaminosulfonylo-bifeny~4-ylo/-metylo]-2-/-butylo-4-metylotio-lmidazolo-5-karroksylowego o wzorze 13 /związek nr 178/.
Tytułowy związek nr 178 otrzymuje się w ten sposób, ze 244 mg /0,5 mmoli/ związku nr 56e/, 108 μ1 /1,0 mmol/ chlorku sulfamoilu i 140 mg /1,0 mmol/ K2C03 w 10 ml DME /bezwodnego/ ogrzewa się w ciągu 5 dni pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę rozcieńcza się 50 ml EE 1 przemywa 50 ml KHSO4/H2SO4 /pH = 1,0/. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem
168 887 sodu i odwirowuje. W wyniku chromatografii za pomocą EE otrzymuje się 69 mg /23%/ bezbarwnego oleju.
Rf /Ee/ -0,15
MS /FAB/ = 617 /NT +Na/
Przykład X. Kwas l-/l-/2’-dimetylosulfamoiloamina-sulfnyyla-bifnnyl-a-ylo/-metylo]-2-a-autylo-a-metylottoimidaz,olo-5-karboksylowy o wzorze 14/związek nr 179/.
mg /84 uimoli/ tytułowego związku nr 178 z przykładu IX i 0,84 ml IN NaOH rozpuszcza się w 3 ml etanolu i miesza w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Etanol oddestylowuje się, dodaje 5 ml wody i nastawia wartość pH na 2 za pomocą kwasu solnego. Osad przemywa się 2--<irDt2tiie wodą w ilości 1 ml i suszy w próżni. Otrzymuje się 33 mg /70%/ bezbarwnego proszku.
Rf /EE/metanol 5:1/ = 0,11
MS /FAB/ = 567 /M+ +H/
Przykład XI. Ester etylowy kwasu D/^-anlloksykarbonyloaminosuffonylo-bifenyl-4-ylo/-metylo]-2-a-autylo-a-metylotto-imidaaolo-a-aarbbksylowego o wzorze 15 /związek nr 180/
244 mg /0,5 mmoli/ związku 56e/ 106 pi /1,0 mmoli/ estru allilowego kwasu chloromrówkowego i 140 mg /1,0 mmoli/ K2CO3 gotuje się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się 50 ml 10% roztworu KHSO4 i 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml EE. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. W wyniku chromatografii za pomocą MTB/DIP 1:1 otrzymuje się 115 mg /40%/ bezbarwnego oleju.
Rf/MTB/DIP 11/ = 0,15
MS /FAB/ = 572 /M+ +H/
Przykład XII. Kwas l-//2’-alliloksykarbonyloaminosuffonyIa-bffeyyl-4-ylo/-metylo]-2-n-autylo-a-metylotto-imidazolo-5-karboksylowy /związek nr 181/ mg /0,17 mmoli/ związku nr 180 poddaje się zmydlaniu w sposób opisany w przykładzie X dla związku nr 179. Otrzymuje się 30 mg /33%/ bezbarwnej piany.
Rf/EE/MeOH 10:11 = 0,1
MS/FAB/=544
Przykład XIII. Ester etylowy kwasu l-[/2’-benzyloksykarbonyloaminosulfonylo-bifenyl-4-ylo/-metylo]-2-a-abtylo-a-metylotio-mmdaaolo-a-aarbb0sylowego o wzorze 16 /związek nr 182/.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie XI dla związku nr 180.
Rf/MTB/DIP 11 = 0,15 MS /FAB/ = 622 /M+ +H/
Przykład XIV. Kwas 1 ~l/2'-benzyloksykarbonylc>amίnosulf'oyyla-bif'nyyl-a-yloa-metylo]-2-a-autylo-a-mmtylotto-imidazolo-5-karboksylowy o wzorze 17 /związek nr 183/.
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie XII dla związku nr 181.
Rf/EE/MeOH 10:1/ = 0,1 MS /FAB/ = 594 /M++H/
Przykład XV. l-{/2’-alliioamlnokarbonyloaminosulfnnylo/-bifnnyl-4-ylo]-metylo}2-n-butylo-4-metoksy-i midazol~5-karbaldehyd o wzorze 18 /związek nr 184/ a1 l-//2’-sulfonamidobffnnyl-a-ylo/-melylo]-2-n-butylo-4-metoksy-lmidćZΌlo-5-karbaldehyd
215mg/0,5 mmoli/związku lh/l 1,5 molalNNaOHw 10ml metanolu gotuje się w ciągu 19 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie metanol odwirowuje się, nastawia wartość pH na 2 za pomocą roztworu NaHSCL i 3--ci^(^t^nle ekstrahuje porcjami po 50 ml EE. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odwirowuje. W wyniku chromatografii za pomocą MTB/DIP /1: 1/ otrzymuje się 170 mg /80%/ związku tytułowego o temperaturze topnienia 189°C. Rf/MTB/DIP/ 11/ = 0.19
MS /DCI/ = 428 /M+ +H/
168 887 b/ Związek tytułowy nr 184 otrzymuje się w ten sposób, ze 150 mg /0,35 mmoli/ związku 184ι/ i 3 ml izocyjanianu allilu gotuje się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie odwirowuje się i ch-omarog-afuJe za pomocą EE. Otrzymuje się 60 mg /'34%/ bezbarwnej piany. Rf/EE = 0,34
MS /FAB/ = 511 /M4+ +H/
Przykład XVI l-{[/2’-etoksykarbonyloammosulfnnylol-bieeyyl-k-ylol-metylol-2-nbutyίo-4kmetokeykmiddZolo-5-karbaldehyd o wzorze 19 /związek nr 185/
1,0 g /2.34 mmoli/ związku 184i/ rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego acetonu i dodaje 650 mg K2CO3. Mieezdnlnę ogrzewa się do grzenla pod chłodnicą kg-otną, po czym w tej temperaturze powoli wstrzykuje 0,45 ml chloiOmrówczanu etylu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą kg-otną, a następnie odwirowuje. Mieszaninę zakwasza się do wartości pH 2 roztworem NaHSO4, po czym ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 100 ml EE. Suszy się nad siarczanem sodu, następnie odwirowuje i poddaje chromatografii za pomocą MTB/DIP/HOAc /15:83:22. Otrzymany olej można krystalizować z eteru dietylowego. Otrzymuje się 550 mg bezbarwnych kryształów o temperdht-ze topnienia 134°C.
Rf /MTB/ = 0,24
MS,FAB/ = 5^0AM+ ++H
Przykład XVII. l-{[/2’-beenzγloksykarbonyloaminotulfonyl7--bieenyl-4-ylol-metylo}-2-n-butylo-4-metrkty-imidazolo-5-kaΓba1dehyd o wzorze 20 /związek nr 186/.
Związek nr 186 otrzymuje się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie XVI dla związku nr 185 Rf/MTB/ = 0,16 MS /FAB/ = 562 /M+ +H/
Przykład XVIII. Ester etylowy kwasu l-{[22’-benzyloaminokarbonyloaminoeulfonylo/-bifeny1-4-ylo]-metrlo} -2-n-butylo-imid^jiolo-5-kai—okky 1owego o wzorze 21 /związek nr 187/.
Do 150 mg /0,24 mmoli/ związku nr 73 rozpuszczonego w 50 ml MeOH i 5 ml HOAc dodaje się katalityczną ilość Pd/C. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę odwirowuje się i poddaje chromatografii za pomocą EE. Otrzymuje się 30 mg /22%/ bezbarwnej piany.
Rf /EE/ = 0,42
MS /FAB/ = 575 /M+ +H/
Przykład XIX. Ester etylowy kwasu |l{[/2’-etoksykarbonyloaminosulfonylol-bifeny|l4-ylcO-metγlol-k-k-kuiylo-imidazolo-k-karrbOtylowego o wzorze 22 /związek nr 188/.
Do 300 mg /0,5 mmoli/ związku n- 57a/ rozpuszczonego w O ml EtOH dodaje się około 200 mg niklu Raneya. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 10 godzin pod chłodnicą zwrotną, dodaje dalsze 200 mg niklu Raneya i ponownie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik odwirowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii za pomocą MTB i otrzymuje 50 mg /^'Zo/ bezbarwnej piany.
Rf /EE/ = 0,27
MS/FAB/ = 514 /M+ +H/
Przykład XX. Ester etylowy kwasu l[22’-{2--reeylosutfonyloaminoeulfbnylol-bifenyl-4-ylo/-metylo]-k-k-kbtylo-k-metylotio-imidaai0o-k-kajroktylowego o wzorze 23 /związek n- 189/
244 mg /0,5 mmoli/ sulfonamidu z przykładu VIe/ o numerze 56e/ rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego eteru dimetylowego glikolu aietylenowego. Następnie dodaje się 346 mg /2,5 mmoli/ K2CO3 oraz 81 mg /0,5 mmoli/ chlorku 2-lrenylosutfonylu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 50 ml 5% roztworu NaHSO4 i 3-krotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eE. Suszy się nad siarczanem sodu, odwirowuje i poddaje chromatografii za pomocą EE. Otrzymuje się 310 mg bladozółtych kryształów o tempe-atu-ze topnienia 120-122°C.
Rf /EE/ = 0,24 MS /FAB/ = 634 /M +H/
168 887
Przykład XXI. Kwas la[/2’-(2--leennlosulfonyloaminosu]fonylo(-bienny(-4-yloa-metylo]-2-a-aulylo-a-meeylotio-(midazolo-5-karboksylowy o wzorze 24/związek nr 190/.
Zmydianie estru etylowego nr 189 z przykładu XX prowadzi się analogicznie do sposobu z przykładu VIf/ /związek nr 56f/.
Rf/EE/MeOH 5:1/ = 0,13 MS /FAB/ = 606 /M+ +H
Związki z następującej tabeli 7 można wytwarzać analogicznie do przykładu XX /związek nr 189/ względnie do przykładu XXI /związek nr 190/ albo do przykładu VIf/ /związek nr 56f/.
Związki te przedstawione są wzorem 25 i jako związki /F/ zebrane są w tabeli 7.
Tabela 7
| Związek nr | MS /FAB/ M++H | R | R' |
| 191 | 673 | C2H5 | 4-nitrofenyl |
| 192 | 645 | H | 4-nitrofenyl |
| 193 | 579 | C2H 5 | C2 H5 |
| 194 | 634 | C2H5 | 2-tienyl |
Przykład XXII. Ester etylowy kwasu la[/2’-meeyloaminoknrbonyloammosulfonylobienny(-a-yloa-mejylo(-2-n-butylo-a^-meeylotio-(midiazolo-5-karboksylowego /związek nr 195/.
W autoklawie do 1 g karbaminianu sulfonylu nr 57a/ z przykładu VIIa/ w 50 ml toluenu wprowadza się w temperaturze 80°C w ciągu 5 minut metyloaminę. Następnie mieszaninę ogrzewa się w ciągu 8 godzin do temperatury 80°C. Następnie zatęża się w próżni, a pozostałość chromatografuje na żelu krze.mionkowym za pomocą EE/n-HEP 2:1, przy czym otrzymuje się związek tytułowy w formie bezpostaciowego proszku.
Rf /EE/n-HEP 2:1/ = 0,1
MS /FAB/ = 545 /M+ +H/
W sposób analogiczny do przykładu XXII /związek nr 195/ względnie do przykładu VIf/ /związek nr 56f/ można także wytwarzać związki z następującej tabeli 8 /związek nr 195 również jest tam podatny. Związki te przedstawione są wzorem 26 i jako związki /C/ podane są w tabeli 8.
Tabela 8
| Związek nr | MS /FAB/ M++H | R | R' |
| 195 | 545 | -C2H5 | -CH3 |
| 196 | 517 | H | -CH3 |
| 197 | 559 | -C2H5 | -C2H5 |
| 198 | 531 | H | -C2H5 |
| 199^ | 619 | -C2H5 | -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH |
| 200v | 591 | H | -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH |
T7-------'-Związki wytwarza się analogicznie do przykładu VII /związek nr 57/.
168 887
CH-
HO) -A
WZÓR 1
CH
wzór 1 α
168 887
RM 't U-L-(O)a-A
Nx M
H
WZÓR 2 WZÓR 3 (Ch^o-O-C-NR-R9
W
WZÓR 4
W
N 9 --NR-C-0RJ
WZÓR 5
168 887
- (CH ) -NR7-C-R9 20 II
WZÓR 6
N,N (CHprT^NH R1O
N-N l
H
WZÓR 7 WZÓR 8
-(CH2)n-N
WZÓR 9
168 887 (CH0) 2 <
D-1
-CO-N N
och3
WZÓR 10
N
-CH = N-NH—J
N i
H
WZÓR 11
WZÓR 12
068 887
nu Gl i
CH
WZÓR 14
168 887
WZÓR 16
168 887
bT™3
N^COOH
Μ
-NI-K/-0
WZÓR 17 ,0-CH·
WZÓR 18
ΝΗ-γ-ΝΗ
O
168 887
WZÓR 20
068 887
NH
WZÓR 22
168 887
ΝΗ\ Λ)
S //¼ ο ο
068 887
S O, NHCN-R 2 II
O
WZÓR 26
168 887
WZÓR 27
168 887
\
NH
CHXHnCH
NH -tO)
N
HnC-(CHo)n-^ | N
Z. □
N-r-Cl
Z—I 1 Z“\
-Cnu
II
SO?NHC·
WZÓR 30
N-R
168 887
N-N
-V II
N-N l
H
WZÓR
WZÓR 32
N_.
I s J
WZÓR 33 cho-ηΓΊ x Ό''
WZÓR 34
WZÓR 35
168 887
| -Χ?Ν-Η Ν | —ęy no2 |
| WZÓR 36 | WZOR 37 |
| Ν0ο | ^b |
| WZÓR 38 | WZÓR 39 CF3x |
| -b | |
| WZÓR 40 | WZÓR 41 |
| WZÓR 42 | WZÓR 43 |
168 887
WZÓR LL w<^.^ι \ η-φ <C%-O
WZÓR 45
WZÓR 46
168 887 chq ν—/ 3
WZÓR 47
WZÓR 48
WZÓR 49
WZÓR 50
WZÓR 51
WZÓR 52
168 887
Ν (CH2)3-N^j
WZÓR 53
CH, CH, 3\ / J
CH-CO2CH3 (S)
WZÓR 55
068 887
WZÓR 56
Cl
CHO
O
II
SO2NH- C-NH-Y
WZÓR 57
s-ch3
COoH
- NH
WZÓR 58
168 887
RM I
S09NHCN- Rs z ii
O
WZÓR 60
-CH
WZÓR 61
168 887
WZÓR 62 WZÓR
-(CH)2
WZÓR 64
WZÓR 65
168 887
HoC CH?- CHo 3 'CH' 2 3 co2ch3 (S)
WZÓR 66
H3C.
CH'CH I
H- j ^CO2CH3
1S)
WZÓR 67
CH,
H-C-CO2CH3 (S)
WZÓR 68
168 887
ch2
HC-CO2CH3
WZÓR 69
WZÓR 70 iCH2’2-C^CF3
WZÓR 71
168 887
OH
-CH2^CH3
WZÓR 72 <CH2>4<^>
WZÓR 74
-CH2^p och3
WZÓR 76
-(ch2)3-O
WZÓR 73
WZÓR 75
WZOR 77
068 887 CH2bQb och3
WZÓR 78
WZÓR 79 cf2Of
WZÓR 80
168 887
jG
CH,
I 2
HC-CO,H 1 (S)
WZÓR 82
WZÓR 83
WZÓR 84
WZÓR 85
168 887 (CH2)2- ν
WZÓR 86
ch3
WZÓR 87
WZÓR 88
CHą.
©A, (ch2)3WZÓR 89
168 887
WZÓR 90
WZÓR 91
-(ch2)2—
I
CH3
WZÓR 92
- (ch2)3-n
WZÓR 93
WZÓR 94
168 887
CH
H _
WZÓR 95 WZÓR 96
WZÓR 97
WZÓR 98
168 887
CH, US) z CH ,CH =CH2
WZÓR 99
CH.
(S)
CH ch2oh
WZÓR 100
WZÓR 101
168 887 (CH2)2-N
WZÓR 102
WZÓR 103 2_® WZÓR 104
bQ-N(CH3)2
WZÓR 105
168 887
SO.-NHC-R’ 2 II
O
WZÓR 106
O
WZÓR 107
WZÓR 108
WZÓR 109
168 887
-hPs wzór no
WZÓR 11 a~xH
-N -N-C-0 II O
WZÓR 12
-N S
WZÓR 13
168 887
WZÓR 114
WZÓR 15
168 887
| lm2^S | -ch2 |
| WZÓR 116 | WZÓR 117 |
| CH2~O | |
| wzór ne | WZÓR 119 |
| © | -CH2 O-N°2 |
| WZÓR 120 | WZÓR 121 |
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 1,50 zł
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azolu o ogólnym wzorze 1, w którym a/ X, Y i Z są jednakowe lub różne i oznaczają N lub CR2, b/ R1 oznacza 1. grapę /C2-Cio/-alkiiową,
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym a/X oznacza N, Y oznacza CR2, a Z oznacza CR2, b/ X oznacza CR2,
Y oznacza N, a Z oznacza CR2, c/ X oznacza CR2, Y oznacza CR2, a Z oznacza N, albo d/ X,
Y i Z każdorazowo oznaczają N, a pozostałe podstawniki i oznaczniki mają znaczenie jak w zastrz. 1 albo jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 2, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie a U oznacza grupę odszczepialną i ewentualnie odszczepia się tymczasowo wprowadzone grupy ochronne.
2. grupę /C3-Ci//-alkenylową, 3. grupę /C3-Ci//-idkmylową, 4. grupę -OR5, 5. grupę /C3-C8cykloalkilową, 6. grupę /C4-Cl0'-cykioa1kiioalkilową, 7. grupę /C5-Clo//cyyioalkiioalkenylową, 8. grupę /C5-Cl()/-cykioalkiioalklnylową, 9. grupę -/CH2/m-B-/CH2/n-R4, 10. grupę benzylową, 0 0. grupę określoną w punktach b/ 0., 2., 3. lub 9., monopodstawioną grupą CO2R3, 02. grupę określoną w punktach b/ 0., 2., 3. lub 9., w której jeden do wszystkich atomów wodoru zastąpionych jest fluorem, albo 13. grupę określoną w punkcie b/ 0O., która w rodniku fenylowym podstawiona jest 0 lub 2 jednakowymi lub różnymi grupami z szeregu atomów chlorowca, grup /Cl-C4'-alkoksylowych 0 nitrowych, c/ R oznacza 1. atom wodoru, 2. atom chlorowca, 3. grupę nitrową, 4. grupę CvF2v+, 5. grupę pentafluorofenylową. 6. grupę cyjanową, 7. grupę -O-R6, 8. grupę fenylową, 9. grupę fenylo-/Co-C3/-alkilową, 00. grupę /Cl-Cl//-a1kilową, 11. grupę /C3Ci0/'-dlk2i^^yi^wrą. 02. grupę fenylo-/C2-Cis/-alkenylową, 03. grupę 0-imidazolilo-/CH2/m-, 04. grupę 1,2,3-triazohlo -CCO/n-, 15. grupę tenazolilo-'^lH2/ra-, 06. grupę-/CH2//-i-CHR7-OR , 07. grupę -OH/o-O-CO-R3, 08. grupę -/CH2/o-S-R6, 19. grupę -S/O/r-R! 2/. grupę -CH=CH/CH2/m-CHR3-OR6 20. grupę -CH2=CH-/CH2/m-CO-R8, 22. grupę -CO-R8, 23. grupę -CH=CH/CH2/.n-O-CO-R7, 24. grupę -/-H2/m--^^^H3/^^OlR8, 25. grupę -012//-00^8, 26. grupę o wzorze 4, 27. grupę o wzorze 5, 28. grupę --CH2o-NR7-CO-NHR9, 29. grupę -/^142//-^1^7SO2R9, 3/. grupę o wzorze 6,31. grupę -'/^lH2/nF, 32. grupę -(^:H2/n-O-NO2, 33. grupę -CH2-N3, 34. grupę -/cH2/n-NO2, 35. grupę -CH=N-NR5r7, 36. grupę ftalimido-/CH2/n- 37. grupę o wzorze 7, 38. grupę o wzorze 8, 39. grupę o wzorze 9, 4/. grupę o wzorze 0/, 41. grupę fenylo-SO2-NH-N=CH-, 42. grupę o wzorze 10, 43. grupę -iC-l2'n-SO2-NR7-CS-NR6R9, 44. grupę --CH2/n-SO2-NR7-CO-NR6R9, 45. grupę --CH2/0-SO2R9, 46. grupę określoną w punkcie c/ 8. albo 9., która w rodniku fenylowym jest podstawiona 0 lub 2 jednakowymi lub różnymi grupami z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, metoksylowych, trifluorometylowych, CO2R3 0 fenylowych, 47. grupę określoną w punkcie c/ K)., 0 0. lub 09., w której jeden do wszystkich atomów wodoru zastąpione jest fluorem, 48. grupę określoną w punkcie c/ 04., która jest podstawiona 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi grapami z grup metoksykarbonylowych i /Cl-C4/-/akilowych, 49. grupę -/CH2/n-SO2-NR7-CO-R6, 5/. grupę -Cdi.2/n-SO2-NR7-CS-R6, d/ R3 oznacza 1. atom wodoru, 2. grupę /Cl-C8/-alkilową, 3. grupę /C3-C8/-cykioalkilową, 4. grupę fenylową, 5. grupę benzylową lub 6. grupę określoną w punkcie d/ 2., w której jeden do wszystkich atomów wodoru zastąpione jest fluorem, e/ r4 oznacza 0. atom wodoru, 2. grupę /Cl-C6/-a1kilową, 3. grupę /C3-C4. grupę /C2-C4/-alkenylową albo 5. grupę /'C2-C4/-dl^^nylową, f/R5 oznacza 0. atom wodoru, 2. grupę /C1-C6/alknową, 3. grupę ^--^/--γΜοηΝί^ν^, 4, grupę fenylową albo 5 grupę benzylową, g/ r6 i r9 są jednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodniki /Cl-C6/a1kiiowe, które mogą być podstawione przez 1-3 grupy z szeregu grup /C1-C6/-alkoksylowych, które z kolei mogą być podstawione przez 0-:3 reszty z szeregu grup hydroksylowych, /^1-i^(36/aalC^^S2/I(^'wych, aminowych, πlono-/Cl-C6'-a1kiloaminca wych, di-/Cl-C66/alkiloaaninowych; dalej z szeregu grup /C2-Cl//-alkenyIowych, hydroksylowych, aminowych, mono-/C1-G6/alkiloaminowych, di-(-1-Cf6/aialdoaa^ii^o^'ych, /C1-C6-alkoksykarbonyloaminowyc!^,/C6-Cio/-arylo--Cl-C-4/alkoOsyyarbbonIoaminowych,/C6-Cl[0-arylowych, /C6-Clo/-arylo--Cl-C3/-a1kilowych, /—1-θ9^ε(οΐΌ3ΐ·νΟην\·ΌΗ, karboksylowych i /C0-C4/alkoksykarbonylowych, 3. grupy /C3-C8/-aykioalkilowe, przy czym część cykloalkilowa może być jeszcze podstawiona przez 0-3 reszty z szeregu grap/Cl-C4/-a1kilowych i /C2-C4/-alkenylowych, 4. grupy /C3-C8/-aykloalkilo-/Cl-C3/-a1kilowe, 5. grupy /C6-Ci2/-arylowe, korzystnie fenylowe, 6. grupy /C6-Clo/-arylo--Cl-C4/-a1kilowe, 7. grupy /C0-C9/-heteroarylowe, które częściowo lub całkowicie mogą być uwodornione, 8. grupy określone w punkcie g/ 5., 6., 7., 9., 15.,
168 887
16., 17., 19.,20. lub 21. podstawione przez 1 lub 2 jednakowe lub różne reszty z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, grup /Ci-C4-atkilowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R , trifluóroiuetylowych,NR R i grup o wzorze 12,9. grupy /Ci~C9/'-heteioaiylo/Ci-C3-atkilowe, przy czym część heteroarylowa może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, -0. grupy /Ci-C^/aaknowe, w których jeden do wszystkich atomów wodoru podstawione jest fluorem, 11. grupy /C2--C0-alkknnlowe, /Cz-CiO-akenoilowe lub /C2-C10/alkadienylowe, 12. grupy /C3-C8/-cykioalkenylowe, 13. grupy /C3-C8/-cykioalknnylo-/C~-C3/alkilowe, 14. bi- lub tricykliczne grupy /C4-Cl0-aykioalkenylo-/C~-C4/-^kilowe, które jeszcze mogą być podstawione przez 1-3 grupy /Cj-C©--^^^ 15. grupy/C6-Cl~/-aryloa/Cl-C4-ałkilowe, 16. grupy/C6-Cl0-arylo-/C3-C6/-atkenylowe, 17. grupy/C~-C9/-heteΓoaryloaC3-C6/aιlke·· nylowe, 18. grupy /C3-C6/-^tónylowe, 19. grupy /C6-Cl~/-arylo-/C3-C66/atkinylowe, 20. grupy /C~-C9/-heteroarylo-aC3-C6/-atkinylowe, 21. Rći R9 wraz z wiążącymje atomem azotu oznaczają grupę heteroarylową, która może być też częściowo lub całkowicie uwodorniona, h/ R7 oznacza
I. atom wodoru, 2. rodnik /C1-C6-^knowy, 3. grupę /C3-C8/-cykioatiklową, 4. grupę /Ce-C^/aI·ylo-aCl-C<6/alkiiową, korzystnie grupę benzylową, 5. grupę fenylową albo 6. grupę /C1-C9/heteroarylową, i/ R8 oznacza 1. atom wodoru, 2. rodnik /C~-CW-atkilowy, 3. grupę /C3-C8/a:ykio£dkilową, 4. grupę fenylo-CłU/ą-, 5. grupę OR6, 6. grupę NRnR12 albo 7. grupę o wzorze 12, j/ R^ oznacza grupę cyjanową, nitrową lub CO2R7, k/R i Rn są jednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. grupy /01^4/-31^^^, 3. grupy fenylowe, 4. grupy benzylowe albo 5. grupy a-metylobenzylowe, 1/ D oznacza NRH, O lub CH2, m/ R13 oznacza atom wodoru, grupę /C1 1Ο4/-31&1(^4 lub fenylową, n/A oznacza grupę bifenylowa, podstawioną resztą R'1 albo razem resztami RU i R^’ o/RH oznacza grupę -SO2-NR7~CO-NRjRj, -SO2-NHICOO-R6, -SO2-NH-SO2-NR6r9, -SO2-NH-CO-R6 albo -SO2-NH-SO2-R6, albo Ru i R^ razem oznaczają grupę CO-NH-SO2, p/W oznacza O lub S, q/L oznacza grupę /C1-C3/-aakanodiylową, r/ R^oznacza 1. grupę /C1 -C6/alkiloλeą, 2. grupę /C3-C8/-cykioatkilową. 3. grupę fenylową, 4. grupę benzylową lub 5. grupę określoną w punkcie w/l., w której jeden do wszystkich atomów wodoru podstawione jest fluorem, s/m oznacza liczbę całkowitą 0-5, t/n oznacza liczbę całkowitą 1-5, u/o oznacza liczbę całkowitą 1-10, v/q oznacza 0 lub 1, w/r oznacza 0,1 lub 2, albo x/v oznacza liczbę całkowitą 1-6, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, z wyjątkiem związku o wzorze 1 a, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r1 X, Y i Z mają znaczenie wyżej podane, poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym L, A i q mają znaczenie wyżej podane, a U oznacza grupę odszczepiainą i ewentualnie tymczasowo wprowadzone grupy ochronne ponownie odszczepia się, otrzymane sulfonamidy o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się; w ureeany o wzorze 1, o^zymane sulfonamidy o wzorze 1 albo otrzymane uretany o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sulfonylomoczniki o wzorze 1 i otrzymane związki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza siię w fizjologicznie dopuszczalne sole.
3. grupę nitrową. 4. grupę CvF2v+i, 5. grupę pentafluorofenylową, 6. grupę cyjanową, 7. grupę -O-R6 8. grupę fenylową, 9. grupę fenyloa'Cl-(C3/alll<iiową, 10. grupę /01-01(0-1^ kłową,
II. grupę/c3-Cl~/-alkenylową, 12. grupę fenyio-/C2-C6/-alkenylową, 13. grupę 1-imidazo4
168 887 lilo/CH2/m-, 14. grupę 1,2,3-tritoOlili-/CH2/o-, 15L grupę tetrazolilo-/CH2/m-, 16. grapę -CCH2ii'CHR7OR5,17.grupę-/<CH2/o-O-^<^^3, 18. grupę -CORK, 19. grupę --Cth/o-CO-Rl 20. grupę -S/O/rR , 21. grupę , 22., grupę -cwrorncrWm-co-K , 23.
grupę --CH2/o-NH-CO-OR9 24. grupę /CH2/o-NH-SO2-R\ 25. grupę --CH2/nF, 26. grupę /CH2/O-SO3R9, 27. grupę --CH2/n-SO2-NH-CO-NR6R9, 28. grupę -CHa/n-SOi-NH-CS-INRR albo 29. grupę określoną w punkcie b/ 8.,9.,10.,11.1ubl4., która jest każdorazowo podstawiona jak opisano dla takiej grupy w punkcie c/ 46., 47. lub 48., 30. grupę --CH2/n-SO2-NR7co-R6, 31. grupę --CH2/nlSO2-NR7-CS-R6 c/ R8 oznacza atom wodoru, grupę /Ci-Cy-alkilową, grupę oR6 NR1r5‘ albo grupę morfolinową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym podstawniki mają znaczenie powyżej podane a U oznacza grupę odszczepialną i ewentualnie odszczepia się tymczasowo wprowadzone grupy ochronne.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza N, Y oznacza Cr2 i Z oznacza CR2; X oznacza CR2, Y oznacza N i Z oznacza CR2; X oznacza CR2; Y oznacza CR2, a Z oznacza N, albo X, Y i Z każdorazowo oznaczają N. a/ R1 oznacza 1. grupę /C2-Cl0-atkiiową, 2. grupę /C3-Cl0-atkenylową, 3. grupę /C3-Cl0-atkinyIową. 4. grupę /C3-C8/-cykloalkilową, 5. grupę benzylową albo 6. grupę benzylową podstawioną tak, jak opisano w zastrz. 1, b/FR oznacza 1. atom wodoru, 2. atom chlorowca,
4. SposóS oeółig e.astrz. 1. znmmenrny e^m. te w pezypadky wytwarytnia związku o wzorze 1, w którym X oznacza N, Y oznacza Cr7 i Z oznacza CR2; X oznacza CR2, Y oznacza N, a Z oznacza Cr2, X oznacza CR2, Y oznacza CR2, a Z oznacza N, albo X, Y i Z każdorazowo oznaczająN, a/ R1 oznacza grupę /C2-C72-a1ktlową, /C3-C7/-a1kenyIową albo 2C3-C7/-a1kinylową, b/ r2 oznacza 1. atom chloru, 2. atom bromu, 3. grupę CvF2v+1, gdzie v oznacza 1, 2 lub 3; 4. grupę pentafluorofenylową, 5. grupę O-R6, 6. grupę -S/O/rR^ 7. grupę /CH22o-l-CHR7-OR5, 8. grupę /CH/o-O-CO-R3, 9. grupę-COR8, 10. grupę -KWo-CO-R8, 11. grupę -CH2-NH-CO-R8,
12. grapę --ClHł/o-NH-SOs-R, 113. grapę -CH=CH-CHR3-OR6, 14. grupę t^tt^^i^liloK^l^:^,^!^-,
15. grupę -lCH22nSO2-NH-CO-lNR6R9, 16. grupę -lCH22o-SO3R9 albo grupę /Cl-C©-a1ktlową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, korzystnie grupę hydroksymetylową, c/ r3 oznacza atom wodoru, grupę 2Cl-C42-a1ktlową lub grupę benzylową, d/ r6 i R%ą jednakowe lub różne i oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodniki /Cl-C6-a1kilowe, które mogą być podstawione 1-3 resztami z szeregu grup /Cl-C6-a1koksylowych, które z kolei mogą być podstawione 1-3 grupami takimi, jak grupa hydroksylowa, /Cl-C6-a1koksylowa, aminowa, mono-/Cl-C6-a1kiloaminowa, di-lCl-C62-a1ktioaminowa, dalej z szeregu grup 2C2-Clo/-a1kenylowych, hydroksylowych, aminowych, mono-/Cl-C62-alkiloaminowych, dil/C--C6-a1ktioammowych, /CJ-C62-a1koksykarbonylojminowych, 2C6-Cc/-^aylo/Cl-C42-a1koksykarbonyloaminowych, /C6·©^^^.^ /C6-Cl0-arylo-lCl-C3/-a1ktiowych, /Cl-C9/-heteeoajylowych karboksylowych i /Ci-C^-aakosykarbonylowych, 3. grupy 2C3-C6-cykloalkilowe, 4. grupy ^-C-cykloalkilo-/Cl-C32-a1kiloge, 5. grupy fenylowe, 6. grupy fenylo-/Cl-C32-a1kilowe, 7. grupy 2Cl-C7/-hetetoarr,lowe, które częściowo lub całkowicie mogą być uwodornione, 8. grupy określone wyżej w punkcie g/5.. 6. 7., lub 9., 14.-16. i 18.-20., podstawiona przez 1 lub 2 jednakowe lub różne grupy z szeregu atomów chlorowca, grup hydroksylowych, grup /Cl-C4-a1lύlowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R3, triiluorometylowych, -NH”r12 i grup o wzorze 12, 9. grupy /Cl-C92-hetetoafylo-/Cl-C3/-a1kilowe, przy czym część heteroarylowa może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, 10. grupy /Cl-C62-a1kilowe, w których jeden do wszystkich atomów wodoru jest podstawiony fluorem, 11. grupy 2C2-C4/-a1kenylowe lub 2C32-alkenoilowe, 12. grupy /C3-C6/-cyktoalkenylowe, 13. grupy 2C3-C6/-cyktoalkenylo -lCl-C32-a1kllowe, 14. bi- lub tricykliczne grupy 2c4-Cl0“Cyktoalkenylo7Cl-C4/-a1ktlowe, które mogą być jeszcze podstawione przez 1-3 grupy /Cl-C42-a1kilowe, 15. grupy C6-afylo-lCl-C32-a1kilowe,
16. grupy C6-arylo--C33-a1kenylowe, 17. grapy/Cl-C6/-heteroarylo-/C32-a1kenylowe, 18. grupy C3-a1kinylowel 19. grupy C6-ajylo/C32-a1klnyloge, 20. grupy2Cl-C62-heteroarylo-/c3-alkinylowe, 21. R6 i R, wraz z wiążącym je atomem azotu, oznaczają grupę heteroalylową, która może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, e/R7 oznacza atom wodoru, grupę 2Cl-C4-ą1kilową, 2Cl-C92-hereroarylową lub 2C6-Cl22-aΓylo-/Cl-C42-a1kilową, f/ R8 oznacza atom wodoru, grupę /Cl-C42-a1kilową, grupę OR6 lub grupę morfolinową, g/ q oznacza Q a L oznacza .grupę metylenową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1 oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli. związek o wzorze 2. w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym podstawniki mają znaczenie powyżej podane a U oznacza grupę odszczepialną 1 ewentualnie odezczepla się tymczasowo wprowadzone grupy ochronne.
168 887
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom azotu, a Yi X niezaleznie od siebie oznaczają grupy CR', a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz tego fizjologicznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym podstawniki mają znaczenie powyżej podane a U oznacza grupę odszczepialną i ewentualnie odszczepia się tymczasowo wprowadzone grupy ochronne.
6. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Z oznacza atom azotu, X i Y niezaleznie od siebie oznaczają grupę CR2, Ri oznacza grupę /C'—C7/—ilkiiową, /C3-C7/-alkenylową lub /C3-C7/-Cdkmylową, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową. /Cl-C3/-perfluoroalkiiową, cyjanową, /C1-Cio/-MkHową, /C3-Cll/-alkenylową, —CH2OR5, -S/O/r-RH, -CO-R8 lub -O-R6, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik /CH-Ce/-dkHowy, r6 i R5 oznaczają 1. atomy wodoru, 2. rodniki /ChCó/-dkilowe, które mogą być podstawione 1-3 resztami z szeregu grup /c--C6-alkoksylowych, które z kolei mogą być podstawione 1-3 resztami takimi, jak grupy hydroksylowe, /CHC6/-akoksYyowe. aminowe, mono-/Cl-C6/-alkiioaminowe, di-/Cl-C6/-alkiioaminowe, dalej z szeregu grup /C2-Cio/-alkenylowych, hydroksylowych, aminowych, mono-/Cl-C6/-alkiioaminowych, di//C!-C6--akiloaminowych, /CcC6/-alkoksykarbonyloaminowych, /C6-Cc/-arylo-/CcC4/-alkoksykarbonylc— aminowych, /C6-Cll/-arylowych, /C1-C9/-Iit^tt^rció^i^>yl^,wych, karboksylowych i /CcCψ^a1lkoksykarbonylowych, 3. grupy /C3-C8/-cykkoalkilowe, 4. grupy /C3-C6'-cykioalkllo-/CcC.3/alkilowe, 5. grupy ^-C^-arytowe, korzystnie grupy fenylowe , 6. grupy /C6-Cll/-&ylo-/CcC4/-alkilowe, 7. grupy /Cl-C9//heterooI·ylowe, które częściowo lub całkowicie mogą być uwodornione, 8. grupy /CcC9/-heteroarylo-/Cl-C3/-alkilowe, przy czym część heteroarylowa może być częściowo lub całkowicie uwodorniona, 9. grupy określone wyżej w punkcie 5., 6., 7. i 8., podstawione przez 1 lub 2 jednakowe lub różne reszty zszercgu atomów chlorowca , grup /CcC4/-alkilowych, hydroksylowych, metoksylowych, nitrowych, cyjanowych, CO2R3, trifluorometylowych, -NRHr12 1 grup o wzorze 12,10. grupy /Cl-C6/-alkilowe, w których jeden do wszystkich atomów wodoru zastąpiony jest fluorem. 11. grupy /C2-Cs/^^aki^ni^lowe lub /C3-C6/-alkenoilowe, 12. grupy /C3-Cs/-cykloalkenylowe, 13. grupy/Ch-Cs/-tykloalkenylo-/C1C3/-a'tkilow'e, 14. grupy /C6-Cll/-arylo-/CcC4/-alkilowe, 15. grupy /C6-Cio/-arylo-/C3-C6/-alkenylowe, 16. grupy /Ci-C9/-heteroarylo-/C3-C6/-alkenylowe, 17. grupy ^-C^-aakmylowe, 18. grupy /C6-(Cll/-^lo—C3-(c6/—ai^inylowe, 19. grupy /CcC9//heteroarylo-/C3-C6/alkinylowe, 20. R6 i R9 wraz z łączącym je atomem oznaczają grupę heteroarylową, która może być też częściowo lub całkowicie uwodorniona, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru lub grupę -OR6, r1 1 i RH niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy /Cl-C4'-alkilowe, D oznacza grupę -NRH, -O- lub -CH,, RB oznacza atom wodoru lub grupę /θ1€4/-ι^ί^ν4, A oznacza grupę bifenylową, podstawioną resztą rH albo razem resztami Ru i RH, rH oznacza grupę -SO2-NR7-CO-NR6r9 -SO2-NH-COOR6 -SO2-NH-SO2-'R6R9 -SO2-NH-CO-R6 albo -SO,NH-SO2-R6, albo rH i rH razem oznaczają grupę -CO-NH-SO2. L oznacza grupę -CH2, Rw oznacza 1. grupę /Ci-C6/alknową, 2. grupę /C3-C8/-cykloalkiiową, 3. grupę fenylową, 4. grupę benzylową lub 5 grupę określoną w punkcie w/l, w której jeden do wszystkich atomów wodoru podstawiony jest fluorem, q oznacza zero, a r oznacza 0, 1 lub 2, oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli związek o wzorze 2, w którym podstawniki mają powyżej podane znaczenie poddaje się alkilowaniu za pomocą związków o wzorze 3, w którym podstawniki mają znaczenie powyżej podane a U oznacza grupę odszczepialną i ewentualnie odszczepia się tymczasowo wprowadzone grupy ochronne.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100109 | 1991-01-04 | ||
| DE4109949 | 1991-03-26 | ||
| DE4121229 | 1991-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL293064A1 PL293064A1 (en) | 1992-09-21 |
| PL168887B1 true PL168887B1 (pl) | 1996-04-30 |
Family
ID=27202079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293064A PL168887B1 (pl) | 1991-01-04 | 1992-01-03 | S p o s ó b wytwarzania now ych poch o d n ych azolu PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482957A (pl) |
| EP (1) | EP0503162B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07110854B2 (pl) |
| KR (1) | KR920014785A (pl) |
| AT (1) | ATE165351T1 (pl) |
| AU (1) | AU653760B2 (pl) |
| BR (1) | BR9200011A (pl) |
| CA (1) | CA2058198A1 (pl) |
| CS (1) | CS1092A3 (pl) |
| DE (1) | DE59209292D1 (pl) |
| DK (1) | DK0503162T3 (pl) |
| ES (1) | ES2114874T3 (pl) |
| FI (1) | FI920017L (pl) |
| HR (1) | HRP940767A2 (pl) |
| HU (2) | HUT60249A (pl) |
| IE (1) | IE920020A1 (pl) |
| IL (1) | IL100568A (pl) |
| LV (1) | LV10435B (pl) |
| MX (1) | MX9200026A (pl) |
| NO (1) | NO301881B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ241169A (pl) |
| PH (1) | PH30954A (pl) |
| PL (1) | PL168887B1 (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
| TW215434B (pl) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| TW348175B (en) * | 1993-01-06 | 1998-12-21 | Hoechst Ag | Process for the preparation of biphenyl derivatives |
| FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
| US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
| FR2708612B1 (fr) * | 1993-08-05 | 1996-03-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19802969A1 (de) * | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| YU78601A (sh) * | 1999-05-05 | 2005-07-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| EP1663204B1 (en) * | 2003-08-29 | 2014-05-07 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
| CA2652162A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Marcel Gubler | Thiazole derivatives |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7828840B2 (en) | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| CN102026978A (zh) | 2007-11-30 | 2011-04-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡啶化合物 |
| EP2297113A1 (en) * | 2008-04-29 | 2011-03-23 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| TWI545114B (zh) | 2009-09-29 | 2016-08-11 | 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 | 製備聯苯基咪唑化合物之方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4355044A (en) * | 1980-12-19 | 1982-10-19 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ZA875052B (en) * | 1986-07-11 | 1989-03-29 | Du Pont | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| WO1991000281A2 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| EP0479903B1 (en) * | 1989-06-30 | 1996-02-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| JPH03218371A (ja) * | 1989-08-02 | 1991-09-25 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾール誘導体 |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| JPH05509086A (ja) * | 1990-06-22 | 1993-12-16 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | イミダゾールアンジオテンシン―２受容体拮抗薬による慢性腎不全の治療 |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
-
1991
- 1991-12-20 CA CA002058198A patent/CA2058198A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 NZ NZ241169A patent/NZ241169A/xx unknown
- 1991-12-31 IL IL10056891A patent/IL100568A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-31 AU AU90110/91A patent/AU653760B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-01 DE DE59209292T patent/DE59209292D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-01 EP EP91122406A patent/EP0503162B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-01 AT AT91122406T patent/ATE165351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-01 ES ES91122406T patent/ES2114874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-01 DK DK91122406T patent/DK0503162T3/da active
- 1992-01-02 FI FI920017A patent/FI920017L/fi unknown
- 1992-01-02 PH PH43726A patent/PH30954A/en unknown
- 1992-01-03 CS CS9210A patent/CS1092A3/cs unknown
- 1992-01-03 NO NO920048A patent/NO301881B1/no unknown
- 1992-01-03 MX MX9200026A patent/MX9200026A/es unknown
- 1992-01-03 HU HU9200021A patent/HUT60249A/hu unknown
- 1992-01-03 PL PL92293064A patent/PL168887B1/pl unknown
- 1992-01-03 IE IE002092A patent/IE920020A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-03 BR BR929200011A patent/BR9200011A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-04 KR KR1019920000019A patent/KR920014785A/ko not_active Ceased
- 1992-01-04 JP JP4017423A patent/JPH07110854B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 LV LVP-93-286A patent/LV10435B/en unknown
-
1994
- 1994-04-28 US US08/234,591 patent/US5482957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-25 HR HRP-1974/91A patent/HRP940767A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00597P patent/HU211985A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE165351T1 (de) | 1998-05-15 |
| PH30954A (en) | 1997-12-23 |
| AU653760B2 (en) | 1994-10-13 |
| HU211985A9 (en) | 1996-01-29 |
| ES2114874T3 (es) | 1998-06-16 |
| BR9200011A (pt) | 1992-09-08 |
| EP0503162A1 (de) | 1992-09-16 |
| IL100568A0 (en) | 1992-09-06 |
| CA2058198A1 (en) | 1992-07-05 |
| EP0503162B1 (de) | 1998-04-22 |
| DE59209292D1 (de) | 1998-05-28 |
| FI920017A7 (fi) | 1992-07-05 |
| HUT60249A (en) | 1992-08-28 |
| NO920048L (no) | 1992-07-06 |
| FI920017L (fi) | 1992-07-05 |
| JPH04308587A (ja) | 1992-10-30 |
| CS1092A3 (en) | 1992-07-15 |
| HRP940767A2 (en) | 1997-02-28 |
| JPH07110854B2 (ja) | 1995-11-29 |
| NO920048D0 (no) | 1992-01-03 |
| NZ241169A (en) | 1995-01-27 |
| MX9200026A (es) | 1992-08-01 |
| HU9200021D0 (en) | 1992-03-30 |
| PL293064A1 (en) | 1992-09-21 |
| IE920020A1 (en) | 1992-07-15 |
| FI920017A0 (fi) | 1992-01-02 |
| LV10435B (en) | 1995-08-20 |
| KR920014785A (ko) | 1992-08-25 |
| IL100568A (en) | 1996-11-14 |
| AU9011091A (en) | 1992-07-09 |
| US5482957A (en) | 1996-01-09 |
| LV10435A (lv) | 1995-02-20 |
| NO301881B1 (no) | 1997-12-22 |
| DK0503162T3 (da) | 1998-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168887B1 (pl) | S p o s ó b wytwarzania now ych poch o d n ych azolu PL PL | |
| US5604251A (en) | Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors | |
| RU2047604C1 (ru) | Замещенные азолы и способ их получения | |
| RU2086542C1 (ru) | Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| JP4426660B2 (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
| AU736303B2 (en) | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates | |
| SU727143A3 (ru) | Способ получени производных 2-карбалкоксиаминобензимидазола или их солей | |
| RU2092482C1 (ru) | Производные имидазола | |
| NO300326B1 (no) | Imidazo-annelerte iso- og heterocykliske forbindelser og deres anvendelse | |
| JPH07508028A (ja) | アンギオテンシン２拮抗薬としての６−アミノ置換イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン | |
| HU192152B (en) | Process for preparing new imidazole derivatives | |
| EP0503838A2 (en) | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists | |
| AU2016258874A1 (en) | Pyrazole derivatives useful as 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors | |
| CA2031916A1 (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotension ii antagonists for control of hypertension | |
| Nicolai et al. | Synthesis and angiotensin II receptor antagonist activity of C-linked pyrazole derivatives | |
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| EP0842163B1 (de) | Benzolderivate mit einem heterocyclischen rest | |
| KR0156948B1 (ko) | 이소인다졸 화합물 | |
| FI97471C (fi) | Menetelmä angiotensiini-II-antagonistina aktiivisen 3-(2'-N-bentsoyylisulfonamido-bifen-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-2-etyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiinin valmistamiseksi |