JPH04308587A - イミダゾ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体およびその製法Info
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- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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-
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
ターアンタゴニストの開発への重要性が増大している。
EP−A−28,834号で知られており、ジアリール
カルボン酸官能を有するイミダゾール誘導体はEP−A
−253,310号およびEP−A−0,401,03
0号で知られており、ピラゾールおよびトリアゾール誘
導体はEP−A−323,841号で知られておりそし
てそれぞれにジアリールカルボン酸官能を有するトリア
ゾール誘導体はEP−A−0,409,332号で知ら
れており、しかもジアリールテトラゾリル基を有するイ
ミダゾール誘導体およびアンギオテンシンIIレセプタ
ーのアンタゴニストとしてのそれらの使用もEP−A−
324,377号で知られている。
ゾールはDE−A−4,010,797号(米国特許出
願No.07/679.233号に対応)に示されてい
る。
ルホニルウレタンまたはスルホニルスルホンアミドの構
造を有しかつインビボおよびインビトロの両方において
アンギオテンシンIIレセプターの極めて活性なアンタ
ゴニストである新規なアゾール誘導体が見出された。
但し下記式α
する。
なっていて、NまたはCR2であり、 b) R1は 1. (C2−C10)−アルキル、2.
(C3−C10)−アルケニル、3. (C3
−C10)−アルキニル、4. −OR3、5.
(C3−C8)−シクロアルキル、6.
(C4−C10)−シクロアルキルアルキル、7.
(C5−C10)−シクロアルキルアルケニル、
8. (C5−C10)−シクロアルキルアルキ
ニル、9. −(CH2)m−B−(CH2)n
−R4、10. −ベンジル、11. CO2R3
でモノ置換されている、b)1、2、3または9に定義
の基、12. 1個ないし全ての水素原子がフッ素で
置換されている、b)1、2、3または9に定義の基、
または13. フェニル基がハロゲン、(C1−C4
)−アルコキシおよびニトロからなる群より選択される
1個または2個の同一または相異なる基で置換されてい
る 、b)10に定義の基;であり、
ニトロ、4. CvF2v+1、5.
ペンタフルオロフェニル、6. シアノ、7.
−O−R6、8. フェニル、9.
フェニル−(C1−C3)−アルキル、10. (
C1−C10)−アルキル、11. (C3−C10
)−アルケニル、12. フェニル−(C2−C6)
−アルケニル、13. 1−イミダゾリル−(CH2
)m−、14. 1,2,3−トリアゾリル−(CH
2)n−、15. テトラゾリル−(CH2)m−、
16. −(CH2)o−1−CHR7−OR5、1
7. −(CH2)o−O−CO−R3、18.
−(CH2)o−S−R6、19. −S(O)r−
R19、20. −CH=CH−(CH2)m−CH
R3−OR6、21. −CH2=CH−(CH2)
m−CO−R8、22. −CO−R8、23.
−CH=CH−(CH2)m−O−CO−R7、24.
−(CH2)m−CH(CH3)−CO−R8、2
5. −(CH2)o−CO−R8、26. −(
CH2)o−O−C(=W)NH−R9、27. −
(CH2)o−NR7−C(=W)OR9、28.
−(CH2)o−NR7−CO−NHR9、29.
−(CH2)o−NR7−SO2R9、30. −(
CH2)o−NR7−C(=W)R9、31. −(
CH2)nF、32. −(CH2)n−O−NO2
、33. −CH2−N3、34. −(CH2)
n−NO2、35. −CH=N−NR5R7、36
. フタルイミド−(CH2)n−、
R6R9、44. −(CH2)n−SO2−NR7
−CO−NR6R9、45. −(CH2)o−SO
2R9、46. フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、CO2R3および
フェニルからなる群より選択される1個または2個の同
一または相異なる基で置換されている、c)8または9
に定義の基、47. 1個ないし全ての水素原子がフ
ッ素で置換されているc)10、11または19に定義
の基、または48. メトキシカルボニルおよび(C
1−C4)−アルキルからなる群より選択される1個ま
たは2個の同一または相異なる基で置換されている、c
)14に定義の基、49. −(CH2)n−SO2
−NR7−CO−R6、50. −(CH2)n−S
O2−NR7−CS−R6;であり、
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. フェニル、5. ベンジルまたは6
. 1個ないし全ての水素原子がフッ素で置換さ
れている、d)2に定義の基;であり、
. (C3−C8)−シクロアルキル、4. (C
2−C4)−アルケニルまたは5. (C2−C4)
−アルキニル;であり、f) R5は1. 水
素、2. (C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C8)−シクロアルキル、4. フ
ェニルまたは5. ベンジル;であり、
3】g) R6およびR9は同一または相異なってい
て、 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
コキシ(一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アル
コキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミ
ノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる
群より選択される1〜3個の基で置換されうる)からの
1〜3個の基で置換されうるかまたは(C2−C10)
−アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−
C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキ
ルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(C6−C12)−アリール−(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)−アリー
ル、(C6−C10)−アリール−(C1−C3)−ア
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシ
ルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
置換されうる(C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキ
ル部分はさらに(C1−C4)−アルキルおよび(C2
−C4)−アルケニルからなる群より選択される1〜3
個の基で置換されうる)、4. (C3−C8)
−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル、5.
(C6−C12)−アリール、好ましくはフェニ
ル、6. (C6−C10)−アリール−(C1
−C4)−アルキル、7. 部分的にまたは完全
に水素化されうる(C1−C9)−ヘテロアリール、8
. ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−
アルキル、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3、ト
リフルオロメチル、−NR11R12および
相異なる基で置換される 、g)5、6、7、9、15、16、17、19、20
または21に定義の基、 9. (C1−C9)−ヘテロアリール−(C1
−C3)−アルキル(ここでヘテロアリール部分は部分
的または完全に水素化されうる)、10. 1個ない
し全ての水素原子がフッ素で置換される(C1−C6)
−アルキル、11. (C2−C10)−アルケニル
、(C2−C10)−アルケノイルまたは(C2−C1
0)−アルカジエニル、12.(C3−C8)−シクロ
アルケニル、13. (C3−C8)−シクロアルケ
ニル−(C1−C3)−アルキル、14. 1〜3個
の(C1−C4)−アルキル基でさらに置換されうる二
環状または三環状(C4−C10)−シクロアルケニル
−(C1−C4)−アルキル、15. (C6−C1
0)−アリール−(C1−C4)−アルキル、16.
(C6−C10)−アリール−(C3−C6)−アル
ケニル、17. (C1−C9)−hetアリール−
(C3−C6)−アルケニル、18. (C3−C6
)−アルキニル、19. (C6−C10)−アリー
ル−(C3−C6)−アルキニル、20. (C1−
C9)−hetアリール−(C3−C6)−アルキニル
、21. R6およびR9は、それらを担持している
N原子と一緒になったhetアリール(これはさらにま
た部分的または完全に水素化されうる);であり、
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. (C6−C12)−アリール−(C1−C
6)−アルキル、好ましくはベンジル、5. フ
ェニルまたは6. (C1−C9)−ヘテロアリ
ール;であり、
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. フェニル−(CH2)q−、5.
OR6、6. NR11R12または
O2R7であり、 k) R11およびR12は同一または相異なってい
て、1. 水素、2. (C1−C4)−
アルキル、3. フェニル、4. ベンジ
ルまたは5. α−メチルベンジル;であり、 l) DはNR13、OまたはCH2であり、m)
R13は水素、(C1−C4)−アルキルまたはフェ
ニルであり、 n) Aは4個まで好ましくは2個までの同一または
相異なる基R14またはR15で置換されうるビフェニ
ル基(しかしここでAはp)44または45に定義され
る少なくとも1個の基で強制的に置換されている)であ
り、
ニトロ、4.アミノ、5. シアノ、6.
ヒドロキシル、7. (C1−C6)−
アルキル、8. (C1−C4)−アルカノイル
、9. (C1−C4)−アルカノイルオキシ、
10. CO2R3、11. メタンスルホニルア
ミノ、12. トリフルオロメタンスルホニルアミノ
、13. −CO−NH−OR9、14. −SO
2−NR6R7、15. −CH2−OR7、16.
(C1−C9)−ヘテロアリール−(CH2)q−
、好ましくは1−テトラゾリル、17. (C7−C
13)−アロイル、
19】p) R15は 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. (C6−C12)−アリール、5.
(C7−C13)−アロイル、6. (C1−
C4)−アルコキシ、7. (C1−C4)−ア
ルカノイルオキシ、8. (C1−C9)−ヘテ
ロアリール、9.CO2R3、10. ハロゲン、1
1. シアノ、12. ニトロ、13. NR6
R7、14. ヒドロキシル、15. −CO−N
H−CHR5−CO2R3、16. スルホ、17.
−SO3R3、18. −SO2−NR7−CO
−NR6R9または−SO2−NR7−CS−NR6R
9、19. −NR7−CO−NR6−SO2−CH
2−R5、20. −C(CF3)2OH、21.
ホスホノオキシ、22. −PO3H2、23.
−NH−PO(OH)2、24. −S(O)rR
6、25. −CO−R8、26. −CO−NR
6R9、27. −CR20(OH)−PO(OH)
2、28. o)20に定義の基、
−CO−NH−NH−SO2CF3、
−SO2−NH−CO−R6または42. ハロゲン
、シアノ、ニトロ、NR6R7およびヒドロキシルから
なる群より選択される1個または2個の同一または相異
なる基で置換されている、p)4に定義の基、43.
R14と一緒になったR15は−CO−NH−SO2
−、44. −SO2−NH−CO−O−R6、45
. −SO2−NH−SO2−NR6R9、46.
−SO2−NH−SO2−R6;であり、
】q) BはO、NR7またはSであり、r) W
はOまたはSであり、 s) Lは(C1−C3)−アルカンジイルであり、
t) R16はCO2R3またはCH2CO2R3で
あり、u) R17は水素、ハロゲン、(C1−C4
)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり
、v) R18は水素、(C1−C4)−アルキルま
たはフェニルであり、
(C3−C8)−シクロアルキル、3. フェニ
ル、4.ベンジルまたは5. 1個ないし全ての
水素原子がフッ素で置換されているw)1に定義の基;
であり、 x) Tは 1. 単結合、2. −CO−、3.
−CH2−、4. −O−、5. −
S−、6. −NR21−、7. −CO
−NR21−、8. −NR21−CO−、9.
−O−CH2−、10. −CH2−O−、
11. −S−CH2−、12. −CH2−S−
、13. −NH−CR20R22−、14. −
NR21−SO2−、15. SO2−NR21−、
16. −CR20R22−NH−、17. −C
H=CH−、18. −CF=CF−、19. −
CH=CF−、20. −CF=CH−、21.
−CH2−CH2−、22. −CF2−CF2−、
23. −CH(OR3)−、24. −CH(O
COR5)−、25. −C(=NR23)−、26
. −C(OR24)(OR25)−;であり、
相異なっていて、水素、(C1−C5)−ア ルキル、フェニル、アリルまたはベンジルであり、z)
R21は水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジ
ルまたはアリルであり、a′) R23は1.
NR20R21、2. ウレイド、3.
チオウレイド、4. トルエン−4−スルホニ
ルまたは5. ベンゼンスルホニルアミノであり
、b′) R24およびR25は同一または相異なっ
ていて、(C1−C4)−アルキルであるかまたは一緒
で−(CH2)q−を示し、 c′) QはCH2、NH、OまたはSであり、d′
) mは0〜5の整数であり、 e′) nは1〜5の整数であり、 f′) oは1〜10の整数であり、g′) qは
0または1であり、 h′) rは0、1または2であり、またはi′)
vは1〜6の整数である。
直鎖または分枝鎖状であることができる。これは該基か
ら誘導される基例えばアルカノイルまたはアルコキシに
も適用される。
環を意味するものと解される。
ニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニ
ルである。これは該基から誘導される基例えばアロイル
またはアラルキルにも適用される。
フェニルまたはナフチルから誘導される基であって、そ
こでは1個以上のCH基が窒素で置換されそして/また
はそこでは少なくとも2個の隣接CH基がS、NHまた
はOで置換されている(5員芳香族環の形成を伴う)基
を意味するものと解される。さらに、二環状基(例えば
インドリジニル中の)の縮合部位の1個または2個の原
子もまた窒素原子であることができる。
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルおよびシノリニルである。
両配置であることができる。
アルカンジイル橋Lを介して起こる。
のが好ましい。
塩は例えばRemington’s Pharmace
utical Sciences(17th edit
ion, page 1418(1985))に記載の
ような有機塩および無機塩の両方を意味するものと解さ
れる。物理学的および化学的安定性並びに溶解性のゆえ
に、酸基に対してナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩およびアンモニウム塩がとりわけ好ましいし、塩基
性基に対しては塩酸、硫酸、りん酸、カルボン酸または
スルホン酸例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸の
各塩がとりわけ好ましい。
がN、YがCR2そしてZがCR2;b) XがCR
2、YがNそしてZがCR2;c) XがCR2、Y
がCR2そしてZがN;であるか、または d) X、YおよびZが各場合においてNである、化
合物である。
記の意味を有する化合物が好ましい。
がCR2、YがNそしてZがCR2;XがCR2、Yが
CR2そしてZがN;であるか、またはX、YおよびZ
が各場合においてNであり、 a) R1が 1. (C2−C10)−アルキル、2. (C3
−C10)−アルケニル、3. (C3−C10)−
アルキニル、4. (C3−C8)−シクロアルキル
、5. ベンジルまたは6. 請求項1で定義され
ているように置換されているベンジル;であり、
ニトロ、4. CvF2v+1、5.
ペンタフルオロフェニル、6. シアノ、7.
−O−R6、8. フェニル、9.
フェニル−(C1−C3)−アルキル、10. (
C1−C10)−アルキル、11. (C3−C10
)−アルケニル、12. フェニル−(C2−C6)
−アルケニル、13. 1−イミダゾリル−(CH2
)m−、14. 1,2,3−トリアゾリル−(CH
2)o−、15. テトラゾリル−(CH2)m−、
16. −(CH2)o−1−CHR7−OR5、1
7. −(CH2)o−O−COR3、18. −
COR8、19. −(CH2)o−CO−R8、2
0. −S(O)rR19、21. −CH=CH
−(CH2)m−CHR3−OR6、22. −CH
2=CH−(CH2)m−CO−R8、23. −(
CH2)o−NH−CO−OR9、24. −(CH
2)o−NH−SO2−R9、25. −(CH2)
nF、26. −(CH2)o−SO3R9、27.
−(CH2)n−SO2−NH−CO−NR6R9
、28. −(CH2)n−SO2−NH−CS−N
R6R9、または29. 該基について各場合に記載
の前記c)46、47または48のように置換されてい
る、b)8、9、10、11または14に定義の基、3
0. −(CH2)n−SO2−NR7−CO−R6
、31. −(CH2)n−SO2−NR7−CS−
R6;であり、
ルキル、OR6、NR11R12またはモルホリノであ
り、 d) Tが 1. 単結合、2. −CO−、3.
−CONR21−、4. −CH2−CH2
−、5. −NR21−CO−、6. −
O−CH2−、7.−CH2−O−、8. −S
−CH2−、9. −CH2−S−、10.
−NH−CH2−、11.−CH2−NH−または12
. −CH=CH−;であり、そしてその他の基およ
び変数が前述の定義を有する。
おいて下記の定義を有する化合物である。
がCR2、YがNそしてZがCR2;XがCR2、Yが
CR2そしてZがN;であるか、またはX、YおよびZ
が各場合においてNであり、 a) R1が(C2−C7)−アルキル、(C3−C
7)−アルケニルまたは(C3−C7)−アルキニルで
あり、
vF2v+1(ここでv=1、2または3である)、4
. ペンタフルオロフェニル、5. O−
R6、6. −S(O)rR19、7.
(CH2)o−1−CHR7−OR5、8. (
CH2)o−O−CO−R3、9. −COR8
、10.−(CH2)o−CO−R8、11. −C
H2−NH−CO−R8、12. −(CH2)o−
NH−SO2−R9、13. −CH=CH−CHR
3−OR6−、14. テトラゾリル−(CH2)m
−、15. −(CH2)nSO2−NH−CO−N
R6R9、16. −(CH2)o−SO3R9また
は場合によりヒドロキシルで置換されている(C1−C
6)−アルキル、好ましくはヒドロキシメチル;であり
、
ルキルまたはベンジルであり、 d) R6およびR9が同一または相異なっていて、
1. 水素、2. (C1−C6)−アル
コキシ(一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アル
コキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミ
ノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる
群より選択される1〜3個の基で置換されうる)からの
1〜3個の基で置換されうるかまたは(C2−C10)
−アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−
C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキ
ルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(C6−C12)−アリール−(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)−アリー
ル、(C6−C10)−アリール−(C1−C3)−ア
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシ
ルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
置換されうる(C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C6)−シクロアルキル、4. (C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル
、5. フェニル、6. フェニル−(C
1−C3)−アルキル、7. 部分的または完全
に水素化されうる(C1−C7)−ヘテロアリール、8
. ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−
アルキル、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3、ト
リフルオロメチル、−NR11R12および
相異なる基で置換されている、g)5、6、7または9
、14〜16および18〜20に定義の基、9.
(C1−C9)−ヘテロアリール−(C1−C3)−
アルキル(ここでヘテロアリール部分は部分的または完
全に水素化されうる)、10. 1個ないし全ての水
素原子がフッ素で置換される(C1−C6)−アルキル
、11. (C2−C4)−アルケニルまたは(C3
)−アルケノイル、12. (C3−C6)−シクロ
アルケニル、13. (C3−C6)−シクロアルケ
ニル−(C1−C3)−アルキル、14. 1〜3個
の(C1−C4)−アルキル基でさらに置換されうる二
環状または三環状(C4−C10)−シクロアルケニル
−(C1−C4)−アルキル、
C6−アリール−(C1−C3)−アルキル、16.
C6−アリール−(C3)−アルケニル、17.
(C1−C6)−hetアリール−(C3)−アルケニ
ル、18. C3−アルキニル、19. C6−ア
リール−(C3)−アルキニル、20. (C1−C
6)−hetアリール−(C3)−アルキニル、21.
R6およびR9が、それらを担持しているN原子と
一緒になったhetアリール(これはさらにまた部分的
または完全に水素化されうる);であり、
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリールまたは(C6
−C12)−アリール−(C1−C4)−アルキルであ
り、f) R8が水素、(C1−C4)−アルキル、
OR6またはモルホリノであり、 g) R14が 1. (C1−C4)−アルキル、2.
(C1−C4)−アルコキシ、3. シアノ、4
. アミノ、5. ニトロソ、6.
ニトロ、7. フッ素、8. 塩素、9
. 臭素、10. (C1−C9)−ヘテロア
リール−CH2−、11. (C1−C4)−アルカ
ノイルオキシ、12. (C1−C4)−アルカノイ
ル、13. ベンゾイル、14. −NH−CO−
R7または15. テトラゾリルであり、
(C6−C12)−アリール、3. (C1−C
3)−アルカノイルオキシ、4. (C1−C4
)−アルコキシ、5. (C1−C9)−ヘテロ
アリール、好ましくは5−テトラゾリル、6.
シアノ、7. ニトロ、8. ヒドロキシ
ル、9. −S(O)rR6、10. −SO
3R3、11. 塩素、12. 臭素、13.
ベンゾイル、14. −CO2R3、15. −C
O−NH−R6、16. −CO−R8、17.
−SO2−NR6R7、18. −SO2−NH−C
O−NR6R9、19. −PO3H、20. −
CO−CHR5−CO2H、21. −NH−CO−
NH−SO2−CH2−R5、22. 5−テトラゾ
リル−NH−CO−、
2に定義の基、29. R14と一緒のR15が−C
O−NH−SO2−、30. −SO2−NH−CO
O−R6、31. −SO2−NH−SO2−NR6
R9、32. −SO2−NH−SO2−R6;であ
り、
ルであり、 j) Tが単結合、−O−、−CO−、−NHCO−
または−OCH2−であり、 k) q=0およびLがメチレンであり、そしてその
他の基および変数が前述の定義を有する。
般式(I)においてZが窒素原子であり、YおよびZが
互いに独立してCR2でありそして残りの記号が前述の
定義を有する化合物である。
般式(I)において各記号が下記の定義:Zが窒素であ
り、XおよびYが互いに独立してCR2であり、R1が
(C2−C7)−アルキル、(C3−C7)−アルケニ
ルまたは(C3−C7)−アルキニルであり、R2が水
素、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)−パーフルオロ
アルキル、シアノ、(C1−C10)−アルキル、(C
3−C10)−アルケニル、−CH2OR5、−S(O
)r−R19、−CO−R8または−O−R6であり、
R5が水素または(C1−C6)−アルキルであり、
コキシ(一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アル
コキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミ
ノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる
群より選択される1〜3個の基で置換されうる)からの
1〜3個の基で置換されうるかまたは(C2−C10)
−アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−
C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキ
ルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(C6−C12)−アリール−(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)−アリー
ル、(C6−C10)−アリール−(C1−C3)−ア
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシ
ルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
置換されうる(C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C8)−シクロアルキル、4. (C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル
、5. (C6−C12)−アリール、好ましく
はフェニル、6. (C6−C10)−アリール
−(C1−C4)−アルキル、7. 部分的にま
たは完全に水素化されうる(C1−C9)−ヘテロアリ
ール、8. (C1−C9)−ヘテロアリール−
(C1−C3)−アルキル(ここでヘテロアリール部分
は部分的にまたは完全に水素化されうる)、9.
ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシル
、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3、トリフルオ
ロメチル、−NR11R12および
相異なる基で置換される、前記5、6、7および8に定
義の基、10. 1個ないし全ての水素原子がフッ素
で置換される(C1−C6)−アルキル、11. (
C2−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−アル
ケノイル、12. (C3−C8)−シクロアルケニ
ル、13. (C3−C8)−シクロアルケニル−(
C1−C3)−アルキル、14. (C6−C10)
−アリール−(C1−C4)−アルキル、15. (
C6−C10)−アリール−(C3−C6)−アルケニ
ル、16. (C1−C9)−hetアリール−(C
3−C6)−アルケニル、17. (C3−C6)−
アルキニル、18. (C6−C10)−アリール−
(C3−C6)−アルキニル、19. (C1−C9
)−hetアリール−(C3−C6)−アルキニル、2
0. R6およびR9が、それらを担持しているN原
子と一緒になったhetアリール(これはさらにまた部
分的または完全に水素化されうる);であり、
R6であり、R11およびR12が互いに独立して水素
または(C1−C4)−アルキルであり、Dが−NR1
3、−Oまたは−CH2であり、R13が水素または(
C1−C4)−アルキルであり、Aが基R15により、
またはR14およびR15により一緒に置換されている
ビフェニル基であり、R15が−SO2−NR7−CO
−NR6R9、−SO2−NH−COO−R6、−SO
2−NH−SO2−NR6R9、−SO2−NH−CO
−R6または−SO2−NH−SO2−R6であり;ま
たはR14とR15が一緒になって−CO−NH−SO
2−であることができ、Lが−CH2−であり、qが0
でありそしてrが0、1または2である、を有する化合
物およびそれらの生理学的に許容しうる塩である。
物およびその生理学的に許容しうる塩の製造方法に関す
る。該方法は式(II)
の化合物を式(III) U−L−(O)q−A (III)(式
中、L、Aおよびqは前述の定義を有しそしてUは離脱
基である)の化合物でアルキル化し、適切な場合には一
時的に導入した保護基を除去しついで得られた式(I)
のスルホンアミドを適切な場合には式(I)のウレタン
に変換するか、得られた式(I)のスルホンアミドまた
は得られた式(I)のウレタンを適切な場合には式(I
)のスルホニル尿素に変換しそして得られた式(I)の
化合物を適切な場合にはその生理学的に許容しうる塩に
変換することからなる。
nucleofugic)基(cf. Angew.
Chem.72〔1960〕71)例えばハロゲン、o
−トルエンスルホネート、メシレートまたはトリフレー
トであるのが好ましい。
法はとりわけUS4,355,044号、EP−A−3
24,377号およびEP−A−323,841号で知
られている。
em. Rev.69,345(1969))、T.
Srodsky(“The Chemistry of
the Azido Group”,Wiley,
New York, 1971,p.331)、H.
Wamhoff(“Comprehensive He
terocyclic Chemistry”)により
およびS. Katritzky Ed., Perg
amon Press, New York(1984
)により記載されている。式(II)の化合物を製造す
る別法は1−シアノグリオキシル酸2−オキシム誘導体
から出発し、文献で知られた還元剤でオキシムを還元し
次に適当な保護基を用いてニトリル基にメルカプト化合
物を加えてプレカーサを得る。該プレカーサを脱水条件
下で環化するとイミダゾールが得られる。環化工程では
とりわけ、PCl5とジメチルアミノピリジン(DMA
P)との混合物、POCl3およびSOCl2およびそ
れらの混合物とDMAPとの混合物が使用されうる。
が0または1である式(I)のチオ化合物の、対応する
スルホンおよびスルホキシドへの酸化は適当な溶媒例え
ばジクロロメタン中で過酸を用いて実施するのが好まし
い。
に適当なアルキル化剤は例えば適当なベンジルハライド
、トシレート、メシレートもしくはトリフレートまたは
適当なアルキルハライド、トシレート、メシレートもし
くはトリフレートである。
と類似の方法で実施される。
の存在下で金属化される。好ましい塩基は例えば溶媒と
してのDMFまたはDMSO中の式MHの金属水素化物
例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムであるか、または式MOR(ここでRはメチル
、エチルまたはt−ブチルである)の金属アルコキシド
であり、該反応は対応するアルコール、DMFまたはD
MSO中で実施される。こうして生成されるアゾールの
塩を非プロトン性溶媒例えばDMFまたはDMSO中に
溶解し、アルキル化試薬の適当量で処理する。
性は例えばDMFまたはDMSO中における炭酸カリウ
ムとの反応である。
合物の沸点までの温度、好ましくは+20℃から反応混
合物の沸点までの温度で約1〜10時間実施される。
酸誘導体から出発し、遷移金属触媒特にパラジウムを用
いて置換アリールハライドと結合させることによって合
成されうる。相当する反応はR.B. Miller氏
等(Organometallics 1984,3,
1261)またはA. Zuzuki氏等(Synth
etic Commun. 11(7),513(19
81))により記載されている。
の適当なスルホンアミドから、不活性な高沸点溶媒例え
ばトルエン中で約100℃または適当な溶媒の沸点にお
いてクロロ炭酸エステルと反応させることにより得るこ
とができる。
当なスルホンアミドから、スルホニルクロライドまたは
スルファモイルクロライドとの反応により製造されうる
。
から出発してメーヤワイン反応(Meerwein r
eaction)を用いて製造されうる。このためには
、アミンの塩酸塩を最初にジアゾ化し次に銅触媒の存在
下で氷酢酸中において二酸化硫黄と反応させる。引続き
アンモニアを作用させてスルホンアミド基にする。
素での酸化およびその後のアンモニアの作用によりスル
ホンアミドに変換することができる。
ンシンIIレセプターに対して拮抗作用を有し、そのた
めにアンギオテンシンII−依存性高血圧の治療に使用
されうる。さらに心不全、心臓保護、心筋梗塞、心臓肥
大、アテローム性動脈硬化、腎障害、腎不全および脳の
血管疾患例えば一時的な虚血性発作および脳卒中に適応
可能である。
白質分解酵素であり、それは種々の刺激(容量涸渇、ナ
トリウム不足、β−レセプター刺激)の結果として腎臓
の糸球体近接細胞により血液循環中に分泌される。血中
においてそれは、肝臓から排出されるアンギオテンシノ
ーゲンからデカペプチドのアンギオテンシンIを分裂さ
せる。アンギオテンシンIは“アンギオテンシン変換酵
素”(ACE)によりアンギオテンシンIIに変換され
る。アンギオテンシンIIは血管収縮により血圧を直接
上昇させることからなる血圧調整に最も重要な役割を果
たす。それはさらに副腎からのアルドステロンの分泌を
刺激し、それによりナトリウム排出を介して細胞外液容
量を増加させ、その一部分が血圧の上昇に寄与する。
)作用はとりわけホスホイノシトール変換の刺激(Ca
2+放出)、蛋白質キナーゼC)の活性化およびc−A
MP依存性ホルモンレセプターの促進である。
する式(I)の化合物の親和力は、牛副腎の帯状糸球体
膜上のレセプターからの125I−アンギオテンシンI
Iまたは3H−アンギオテンシンII置換を測定するこ
とによって調べることができる。このために、調製膜を
pH7.4のバッファー中に懸濁する。
gand)の分解防止のためにペプチダーゼ阻害剤であ
るアプロチニン(aprotinin)を加える。比活
性74TBq/mmolを有する約14000cpmの
トレーサ(Amersham Buchler, Br
aunschweig社製、FRG)および該トレーサ
の50%を結合させる多量のレセプター蛋白質をさらに
用いる。 反応は、100μlのバッファー+アプロチニン、アン
ギオテンシンIIまたはレセプターアンタゴニストを含
有するかまたは含有しない50μlのバッファーおよび
50μlのトレーサの混合物に50μlの膜懸濁液を加
えることによって開始させる。25℃、60分の培養後
に結合したラジオリガンドおよび遊離のラジオリガンド
をスカトロン(SkatronR)セルコレクターでワ
ットマン(WhatmannR)GFICフィルターを
用いて濾過検定により分離する。
ンpH10(Sigma社製、No.3143)でフィ
ルターを処理することにより防ぐ。
は、ガンマシンチレーションカウンターでの放射能測定
により決定する。リガンドの50%を置換する阻害剤濃
度を表すIC50値はJ. Theor. Biol.
59,253(1970)に従って決定する。式(I
)の化合物の場合それらは1×10−4〜1×10−9
Mである。
ターに対する式(I)の化合物の親和力は種々の器官(
肝臓、肺、副腎、脳等)からのレセプター標本(rec
eptor preparations)の125I−
アンギオテンシンIIまたは3H−アンギオテンシンI
Iによる置換を測定することによって決定されうる。
(135mM NaCl、10mM KCl、10mM
MgCl2、5mMグルコース、0.2%牛血清アル
ブミンおよびプロテアーゼ阻害剤PMSF、0.3mM
、およびバシトラシン、0.1mMを含有する20mM
Tris、pH7.4)中で懸濁し、ついで放射能標
識したアンギオテンシンIIおよび試験すべき種々の濃
度の供試化合物と一緒に25℃で90分間培養する。次
に結合したラジオリガンドおよび遊離ラジオリガンドを
セルコレクター(SKATRON)中でミクロガラスフ
ァイバーフィルター(GF51、Schleicher
& Schiill社製)を通過させる濾過により分
離する。
オリガンドの置換度はβ−またはγ−分光光度計を用い
てフィルター上のレセプター結合放射能を測定すること
により決定する。供試化合物によるレセプターからのラ
ジオリガンドの置換量はIC50、すなわちレセプター
からの結合されたラジオリガンドの50%を置換する阻
害剤の濃度によって示される。IC50値の計算はPC
ソフトウエア(LIGAND,G.A. McPher
son 1985,Elsevier BIOSOFT
, 68 Hills Road, Cambridg
e, CB2 1LA, UK.)を用いて行った。式
(I)の化合物について測定されたIC50値は1×1
0−5〜1×10−11Mである(下記表1参照、そこ
にはIC50値が本発明化合物について順序正しく示さ
れている)。
は、麻酔したスプレイク−ダウレイ(Spraque−
Dawley)系ラットの、アンギオテンシンIIで惹
起された血圧上昇に及ぼす該化合物の効果を測定するこ
とができる。麻酔剤としてNa チオバルビタール(T
rapanalR, Byk Guldenの商標、F
RG)を100mg/kgの腹腔内(i.p.)投与用
量として用いる。静脈内(i.v.)投与は頸動脈に実
施する。血圧は頸動脈で測定する。動物は最初、比較的
低い血圧レベルが得られるように(神経節遮断)酒石酸
ペントリニウム(10mg/kg i.m.)で前処置
する。ANG II(Hypertensin CIB
A)を0.1ml/100gの容量で10分間隔で静脈
内投与する。投与量は0.5μg/kgである。式(I
)の化合物を蒸留水中に溶解し、静脈内または十二指腸
内にそれぞれ0.1〜1.0mg/kgまたは10〜1
00mg/kgの用量で投与する。
kg好ましくは0.1〜3mg/kgの範囲で特に有効
である。
合物およびその他の活性化合物例えば利尿剤または非ス
テロイド系の抗炎症活性化合物を含有する医薬組成物に
関する。式(I)の化合物はまたレニン−アンギオテン
シン系用の診断剤として使用することもできる。
び必要によりその他の活性化合物を無機または有機の製
薬的に使用可能な賦形剤と一緒に含有する。投与は鼻腔
内、静脈内、皮下または経口的に実施されうる。活性化
合物の投与量は哺乳動物の種、体重、年令および投与法
に左右される。
、混合、顆粒化またはコーティングの各手法で調製され
る。
に慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈
剤と混合し次に慣用手法を用いて適当な剤形例えば錠剤
、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、水性
、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にする。 使用できる不活性賦形剤には例えばアラビアゴム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウム、ラクトー
ス、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートま
たはデンプン特にトウモロコシデンプンがある。この場
合の製剤は乾燥顆粒または湿潤顆粒であることができる
。適当な油性の賦形剤または溶媒は例えば植物性または
動物性油例えばヒマワリ油および肝油である。
たはその生理学的に許容しうる塩を、適切な場合にはそ
れに慣用の物質例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の
補助剤で溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は
例えば水、生理食塩水溶液またはアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールもしくはグリセロールおよび
糖溶液例えばグルコースもしくはマンニトール溶液また
は前記溶媒の混合物である。
S N−ブロモスクシンイミドAIBN
α,α−アゾビスイソブチロニトリルEI
電子衝撃 DCI 脱着−化学イオン化RT
室温 EA 酢酸エチル(EtOAc)DIP
ジイソプロピルエーテルMTB
メチルtert−ブチルエーテルm.p.
融点 HEP n−ヘプタン DME ジメトキシエタン FAB 高速原子衝撃 CH2Cl2 ジクロロメタン 以下に本発明を実施例により説明する。
ニル−ビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチ
ル−4−クロロイミダゾール−5−カルボキサルデヒド
の合成
ミンの製造 メタノール50ml中の4′−メチル−2−ニトロビフ
ェニル(R.B.Mueller and S. Du
gar, Organometallics 1984
, 3, 1261)23.9g(0.112モル)に
ラネーニッケル3gを加え、混合物を常圧下室温で理論
量のH2が吸収されるまで水素化する。次に触媒を濾過
により除去し、濾液を濃縮する。溶離剤としてEA/H
EP(1:6)を用いて、SiO2(500g)上でク
ロマトグラフィーにかけて標記化合物19g(92.5
%)が油状物として得られる。 Rf(EA/HEP 1:4)=0.3MS(EI)=
183(M+)
ンモニウム塩酸塩 化合物1a)10gを6N HCl 50mlおよびジ
オキサン100ml中に溶解する。溶媒を蒸発により除
去して標記化合物が得られる。これはそれ以上精製せず
に使用される。
ルホンアミド 6N HCl 200ml中の懸濁した化合物1b)3
1g(140ミリモル)の懸濁液に亜硝酸ナトリウム7
.9g(114ミリモル)を−10℃で加えて透明溶液
を得る。これを0℃において、SO2で飽和した氷酢酸
200ml、CuCl2・H2O 17gおよびH2O
25mlを含有する溶液に加える。次に混合物をその
ままで室温に戻し、この温度で2時間撹拌する。ついで
EA 250mlを加え、各相を分離しそして有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮して油状物を得、そ
れをアセトン300ml中に溶解する。次に25%アン
モニア150mlを加え、その混合物を2時間撹拌する
。次にそれを濃縮し、EA500mlを加える。EA相
をH2Oで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ついで濃
縮する。EA/HEP(1:1)を用いて、SiO2で
クロマトグラフィーにかけて標記化合物(4.6g)が
得られる。 Rf(EA/HEP 1:1)=0.25MS(DCI
)=248(M++H) m.p.:122℃
,N−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドDMF
30ml中の化合物1c)4.6g(18.6ミリモル
)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール2.5g(19.3ミリモル)を室温で2時間撹拌
し、次にH2O 100mlを加え、得られた沈殿を吸
引濾去しついで風乾して標記化合物4.2gを得る。 Rf(EA/HEP 1:1)=0.2MS(DCI)
=303(M++H)
2−N,N−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドク
ロロベンゼン50ml中に入れた化合物1d)3.76
g(13.5ミリモル)およびNBS 2.4g(13
.5ミリモル)にベンゾイルペルオキシド150mgを
加える。還流下で4時間経過後に混合物を濃縮し、EA
50mlを加えそしてEA相を10%Na2SO3溶
液で1回およびH2Oで1回洗浄する。Na2SO4で
乾燥後、それを濃縮しついでSiO2上でクロマトグラ
フィーにかける(溶離剤EA/HEP 2:1)。標記
化合物1.2gが得られる。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.23MS(DCI
)=381,383(M++H)
2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾー
ル 氷酢酸350ml中に入れた2−n−ブチル−n−4−
クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾール(EP−A
253,310号により製造した)20g(0.10
6モル)にH2O中の1M (NH4)2Ce(NO3
)6溶液305mlを10〜15℃で徐々に加える。室
温で2.5時間経過後に、pHを2N KOHで4に調
整する(塩基添加中20℃)。次に混合物をそれぞれ5
00mlずつのCH2Cl2で4回抽出し、合一した有
機抽出物をそれぞれ300mlずつの飽和NaHCO3
水溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥しついで濃縮
して、標記化合物(18g,92%)が無色固形物とし
て得られる。 m.p.:=90℃ Rf(DIP/MTB 1:1)=0.5
g) 1−〔(2′−N,N−ジメチルアミノホルミ
ルスルホンアミドビフェニル−4−イル)メチル〕−2
−n−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボキ
サルデヒド 化合物1e)690mg(1.98ミリモル)、化合物
1f)370mg(1.98ミリモル)および炭酸カリ
ウム270mg(1.98ミリモル)をDMF(10m
l)中において室温で2時間撹拌する。次にEA 50
mlを加え、混合物をH2Oで2回洗浄する。有機相を
乾燥し(Na2SO4)ついで濃縮する。溶離剤として
EA/HEP(2:1)を用いて、SiO2でクロマト
グラフィー処理して標記化合物(380mg;40%)
が得られる。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.15MS(DCI
)=487(M++H)
フェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−4−
クロロイミダゾール−5−カルボキサルデヒドメタノー
ル7mlおよびH2O 14ml中における化合物1g
)280mg(0.58ミリモル)を水酸化ナトリウム
110mg(2.88ミリモル)で処理し、混合物を4
時間加熱煮沸する。室温に冷却後、混合物を4N HC
lで約pH6に調整し、EA30mlを用いて3回抽出
し、EA相を乾燥し(Na2SO4)ついで濃縮して標
記化合物190mgを得る。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.45MS(DCI
)=432(M++H)
ルボニルアミノスルホニルビフェニル−4−イル)メチ
ル〕−2−n−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−
カルボキサルデヒド 化合物1h)730mg(1.69ミリモル)をフェニ
ルイソシアネート10ml中で80℃に加熱する。4時
間後、混合物を濃縮しついでSiO2でクロマトグラフ
ィー処理(溶離剤EA/HEP(2:1))して標記化
合物400mgを得る。Rf(EA/HEP 2:1)
=0.15 MS(DCI)=551(M++H)
ジメチルアミノホルミルスルホンアミド)の製造の別法
アルゴン下、トルエン150mlおよびH2O 40m
l中に入れた2−N,N−ジメチルアミノホルミルスル
ホンアミドブロモベンゼン(1b〜1dと類似の方法で
2−ブロモアニリンから製造する)11g(37.9ミ
リモル)、トリフェニルホスフィン1g,Na2CO3
8gに最初にPd(OAc)2 420mg次にエタ
ノール100ml中における4−トリルボロン酸5.6
6g(41.9ミリモル)を加える。ついでこの混合物
を4時間加熱煮沸する。次にそれを濃縮し、酢酸エチル
500mlおよびH2O 500ml中に取入れる。生
成する沈殿は濾去されそして標記化合物としての特徴を
有する。酢酸エチル相を分離除去し、乾燥し(Na2S
O4)次いで濃縮する。酢酸エチルを用いてSiO2上
でクロマトグラフィー処理して、さらに別の量の標記化
合物が得られる(全体で7.6g=66%)。
に類似の中間段階に対する)の製造の別法H2O 60
ml中に入れた2−ブロモチオフェノール4.7g中に
Cl2ガスを0°〜10℃で30分間導入する。次に混
合物を0℃で30分撹拌し、引続き冷却しないで30分
間その溶液中に空気を吹き混む。アセトン60mlを加
えついで再び0℃に冷却後、飽和NH4OH溶液10m
lを徐々に滴加する。さらに30分経過後、溶液のpH
を4N HClで3に調整しそして生成物を濾過により
得る。 収量4.5g(77%) m.p.=190〜191℃ Rf(EA/H 1:1)=0.4
ルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブ
チル−4−クロロイミダゾール−5−カルボキサルデヒ
ドの合成は実施例1と類似の方法で実施された。 Rf(EA)=0.6 MS(FAB)=517(M++H)
スルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−
ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルボキサルデ
ヒドの合成
ルアミノスルホニルビフェニル−4−イル)−メチル〕
−2−n−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カル
ボキサルデヒド 乾燥DME20mlに入れた化合物1h)1.1g(2
.5ミリモル)および炭酸カリウム0.78g(5.6
ミリモル)にクロロギ酸エチル0.48ml(5.1ミ
リモル)を加える。1時間経過後に混合物をそのままで
室温に冷却させ、10%KH2PO4溶液50mlで処
理する。EAで抽出後に混合物をNa2SO4で乾燥し
ついで濃縮する。 溶離剤としてEA/HEP(2:1)を用いて、SiO
2でクロマトグラフィー処理して標記化合物840mg
を得る。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.32MS(DCI
)=504(M++H)
ミノカルボニルアミノスルホニルビフェニル−4−イル
)メチル〕−2−n−ブチル−4−クロロイミダゾール
−5−カルボキサルデヒド 化合物3a)150mg(0.3ミリモル)および2−
アミノピリジン28.5mg(0.3ミリモル)を乾燥
トルエン8ml中で2時間加熱煮沸する。次に混合物を
濃縮し、SiO2上でクロマトグラフィー処理(溶離剤
EA)して、標記化合物34mgが得られる。 Rf(EA/メタノール 10:1)=0.4MS(F
AB)=552(M++1)
の方法で合成できる。これらの化合物は下記式(A)を
有する。
ニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル
−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾールの合
成 化合物1) 100mg(0.18ミリモル)をエタノ
ール5ml中に溶解し、その溶液を室温において水素化
ホウ素ナトリウム10mg(0.27ミリモル)で処理
する。20時間後に5%硫酸水素ナトリウム溶液20m
lを加え、その混合物をEAで3回抽出する。有機相を
Na2SO4で乾燥しついで濃縮する。EA/HEP(
3:1)を用いて、SiO2でクロマトグラフィー処理
して標記化合物55mgが得られる。 Ef(EA/HEP 3:1)=0.25MS(DCI
)=553(M++H)
は実施例40と類似の方法で実施例2、3および16〜
27の化合物から合成された(表5、表6)。
ルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−
4−クロロイミダゾール−5−カルボキサルデヒドの製
造
ルイソシアネート10ml中において80℃で加熱する
。4時間後に、混合物を濃縮し、SiO2上でクロマト
グラフィー処理(溶離剤EA/HEP(2:1))して
、標記化合物400mgが得られる。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.15MS(FA
B)=515(M++H)。
ルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−
4−メチルチオイミダゾール−5−カルボン酸の製造
化29】
アセテート H2O 350mlおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液
280ml中に入れたエチル2−シアノグリオキシレー
ト−2−オキシム35g(0.246モル)にジチオン
酸ナトリウム119gを少しずつ(15分かけて)室温
で加える。次に混合物を35℃で1時間加温し、その後
それをNaClで飽和し、ジクロロメタンで5回抽出す
る。塩化カルシウムで乾燥後、有機相を濃縮する。標記
化合物11.8gが油状物として得られる。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9:1)=0.6
0114】b) エチル 2−シアノ−2−n−ブチ
ルカルボニルアミノアセテート 乾燥CH2Cl2 50mlおよびピリジン2.3ml
(28.09ミリモル)中に入れた化合物56a) 3
.6g(28.09ミリモル)に、CH2Cl2 5m
l中におけるバレリルクロライド3.39ml(28.
09ミリモル)を−5℃〜0℃で滴加する。次に混合物
を室温で1時間撹拌する。ついで有機相をH2Oで3回
そして飽和NaCl溶液で1回洗浄し、塩化カルシウム
で乾燥しついで濃縮する。DIPから結晶化して、標記
化合物1.7gが得られる。 Rf(CH2Cl2/CH3OH 9:1)=0.35
m.p.:87℃
チルカルボニルアミノメチルチオアクリレート無水エタ
ノール60ml中に入れた化合物56b) 2.9g(
13.67ミリモル)およびトリエチルアミン0.19
ml(1.36ミリモル)に濃縮メチルチオール2ml
(27.26ミリモル)を室温で加える。3日後に、さ
らに0.5mlのメチルチオールを加える。室温でさら
に24時間経過後に、さらに0.5mlのメチルチオー
ルおよび0.19mlのトリエチルアミンをシリンジで
加え、混合物を室温でさらに24時間撹拌する。ついで
溶媒を除去し、残留物をDIPから結晶化して、標記化
合物2.4gが得られる。 Rf(CH2Cl2/EA 4:1)=0.3m.p.
:120℃
チルチオイミダゾール−5−カルボキシレートCH2C
l2 20ml中に入れた五塩化りん4.17g(20
.0ミリモル)に、CH2Cl2 12ml中における
4−ジメチルアミノピリジン2.44g(20.0ミリ
モル)を−78℃で滴加する。5分後に化合物56c)
2.42g(10.0ミリモル)をCH2Cl2 2
5ml中に滴加する。ついで混合物を室温に戻し、CH
2Cl2 30mlで希釈する。2時間後に1N炭酸水
素ナトリウム溶液300mlを氷冷下で加え、混合物を
1時間撹拌する。次に各相を分離し、水性相をEAで3
回抽出し、合一した有機相を塩化カルシウムで乾燥する
。CH2Cl2/EA(9:1)を用いて、SiO2で
クロマトグラフィー処理する。 Rf(CH2Cl2/EA 9:1)=0.6MS(D
CI)=243(M++H)
アミドビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチ
ル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキシレー
トメタノール30ml中に入れたエチル1−〔(2′−
N,N−ジメチルアミノホルミルスルホンアミドビフェ
ニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−4−メチ
ルチオイミダゾール−5−カルボキシレート〔実施例1
g)と類似の方法で実施例56d)および実施例1e)
から製造する〕1.35g(2.5ミリモル)に濃HC
l 15mlを加える。還流下で90分経過後に、混合
物をそのままで室温に冷却させ、2N NaOH溶液で
pHを5〜6に調整する。ついでそれをそれぞれ100
mlずつのEAで3回抽出し、有機抽出物をNa2SO
4で乾燥しそして濃縮して、標記化合物が泡状物として
得られる。これはそれ以上精製しないで次の反応工程で
用いられる。 Rf(EA/HEP 1:1)=0.2MS(FAB)
=488(M++H)
〔(2′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニルビ
フェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−4−
メチルチオイミダゾール−5−カルボキシレート(実施
例55と類似の方法で得られた)120mgをエタノー
ル10mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液1ml中で
室温において4日間撹拌することにより得られる。次に
混合物を濃縮し、H2Oを加え、その混合物を1N H
ClでpH4に調整し、沈殿した標記化合物を濾過によ
り単離する。 Rf(EA/MeOH 10:1)=0.1MS(FA
B)=543(M+H)
アミノスルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2
−n−ブチル−4−メチルチオイミダゾール−4−カル
ボン酸の合成
カルボニルアミノスルホニルビフェニル−4−イル)メ
チル〕−2−n−ブチル−4−メチルチオイミダゾール
−5−カルボキシレート 乾燥DME 20ml中に入れた化合物56e) 1.
21g(2.5ミリモル)および炭酸カリウム0.78
g(5.6ミリモル)を加熱煮沸しついでクロロギ酸エ
チル0.48ml(5.1ミリモル)を加える。1時間
後に混合物をそのままで室温に冷却させついで10%
KH2PO4溶液50mlを加える。EAで抽出後に、
抽出物をNa2SO4で乾燥しついで濃縮する。EA/
HEP(2:1)を溶離剤として用いて、SiO2でク
ロマトグラフィー処理して標記化合物840mgが得ら
れる。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.5MS(DCI)
=559(M++H)
エチル−2−アミノカルボニルアミノスルホニルビフェ
ニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−4−メチ
ルチオイミダゾール−5−カルボキシレート化合物57
a) 168mg(0.3ミリモル)および2−(2−
アミノエチル)ピリジン37mg(0.3ミリモル)を
乾燥トルエン8ml中で2時間加熱煮沸する。次に混合
物を濃縮し、SiO2でクロマトグラフィー処理(溶離
剤EA)して標記化合物34mgが得られる。 Rf(EA)=0.15 MS(FAB)=636(M++H)
の方法で得られる。Rf(EA/MeOH 5:1)=
0.1MS(FAB)=608(M++H)
類似の方法で合成できる。
方法で合成できる。これらの化合物は下記式(D)を有
する。
ルホニル)−ビフェニル−4−イル〕メチル}−2−n
−ブチル−4−クロロイミダゾール−5−カルバルデヒ
ドの製造
1h 215mg(0.5モル)、ベンジルクロロホル
メート71.3μl(0.5ミリモル)およびK2CO
3 70mg(0.5ミリモル)を還流下で1.5時間
加熱すると標記化合物150が得られる。次に混合物を
濃縮し、EA 100mlを加え、それをそれぞれNa
HSO4溶液およびNaCl溶液の40mlずつで1回
ずつ抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥しついで回
転蒸発器で濃縮する。 MTBを用いてのクロマトグラフィー処理により標記化
合物150が120mg(42%)得られる。
および57aと類似の方法で合成できる。これらの化合
物は下記式(E)を有する。
ルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブ
チル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキシレ
ートの製造
物56e)244mg(0.5ミリモル)、スルファモ
イルクロライド108μl(1.0ミリモル)およびK
2CO3 140mg(1.0ミリモル)を5日間加熱
還流することにより得られる。この混合物をEA50m
lで希釈し、KHSO4/H2SO4(pH=1.0)
50mlで洗浄する。 有機相をNa2SO4で乾燥しついで回転蒸発器で濃縮
する。EAでクロマトグラフィー処理すると無色油状物
69mg(23%)が得られる。 Rf(EA)=0.15 MS(FAB)=617(M++Na)
施例 179 1−〔1−(2′−ジメチルスルファモイルアミノスル
ホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチ
ル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボン酸の製
造
び1N NaOH 0.84mlをエタノール3ml中
に溶解しついでRTで2日間撹拌する。エタノールを、
蒸留除去し、H2O 5mlを加え、その混合物をHC
lでpH2に調整する。沈殿を水1mlで2回洗浄しつ
いで真空乾燥する。無色粉末33mg(70%)が得ら
れる。 Rf(EA/メタノール 5:1)=0.11MS(F
AB)=567(M+ +H)
180 エチル1−〔(2′−アリルオキシカルボニルアミノス
ルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブ
チル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキシレ
ート
ルクロロホルメート106μl(1.0ミリモル)およ
びK2CO3 140mg(1.0ミリモル)を還流下
で1時間煮沸する。次に10%KHSO4溶液50ml
を加え、その混合物をEA50mlずつで3回抽出する
。有機相をNa2SO4で乾燥しついで蒸発させる。M
TB/DIP 1:1でクロマトグラフィーにかけて無
色油状物115mg(40%)が得られる。 Rf(MTB/DIP 1:1)=0.15MS(FA
B)=572(M+ +H)
81 1−〔(2′−アリルオキシカルボニルアミノスルホニ
ルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル−
4−メチルチオイミダゾール−5−カルボン酸の合成化
合物180、95mg(0.17ミリモル)を実施例1
79に記載のようにして加水分解する。無色泡状物30
mg(33%)が得られる。 Rf(EA/MeOH 10:1)=0.1MS(FA
B)=544
スルホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−
ブチル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキシ
レート
B)=622(M+ +H)
83 1−〔(2′−ベンジルオキシカルボニルアミノスルホ
ニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチル
−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボン酸
6】 標記化合物は実施例181と類似の方法で合成される。 Rf(EA/MeOH 10:1)=0.1MS(FA
B)=594(M++OH)
84 1−{〔2′−アリルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル〕ビフェニル−4−イル−メチル}−2−n−ブチル
−4−メトキシイミダゾール−5−カルバルデヒド
37】 a) 1−〔2′−スルホンアミドビフェニル−4−イ
ル)メチル〕−2−n−ブチル−4−メトキシイミダゾ
ール−5−カルバルデヒド 化合物1h) 215mg(0.5ミリモル)および1
N NaOH 1.5モルをメタノール10ml中で還
流下において19時間煮沸する。次にメタノールを回転
蒸発器で濃縮し、混合物をNaHSO4溶液でpH2に
調整しついでEAをそれぞれ50mlずつ用いて3回抽
出する。有機相をNa2SO4で乾燥しついで回転蒸発
器で濃縮する。 MTB/DIP(1:1)を用いてクロマトグラフィー
処理して、標記化合物170mg(80%)が得られる
。 m.p.=189℃ Rf(MTB/DIP 1:1)=0.19MS(DC
I)=428(M++H)
) 150mg(0.35ミリモル)およびアリルイソ
シアネート3mlを還流下で5時間煮沸することにより
得られる。次にこの混合物の回転蒸発器で濃縮しついで
EAを用いてクロマトグラフィー処理する。無色泡状物
60mg(34%)が得られる。 Rf(EA)=0.34 MS(FAB)=511(M++H)
シカルボニルアミノスルホニル)ビフェニル−4−イル
〕メチル}−2−n−ブチル−4−メトキシイミダゾー
ル−5−カルバルデヒド
セトン(無水)50ml中に溶解し、K2CO3 65
0mgを加える。混合物を加熱還流し、次にクロロギ酸
エチル0.45mlをこの温度でシリンジにより徐々に
加える。混合物を還流下でさらに4時間加熱しついで回
転蒸発器で濃縮する。残留物をNaHSO4溶液でpH
2の酸性にしついでEAそれぞれ100mlずつで3回
抽出する。抽出物をNa2SO4で乾燥しついで回転蒸
発器で濃縮し、残留物をMTB/DIP/HOAc(1
5:83:2)を用いてクロマトグラフィー処理する。 得られた油状物はジエチルエーテルで結晶化させること
ができる。無色結晶550mgが得られる。 m.p. 134℃ Rf(MTB)=0.24 MS(FAB)=500(M++H)
ルオキシカルボニルアミノスルホニル)ビフェニル−4
−イル〕メチル}−2−n−ブチル−4−メトキシイミ
ダゾール−5−カルバルデヒド
。 Rf(MTB)=0.16 MS(FAB)=562(M++H)
ノスルホニル)ビフェニル−4−イル〕メチル}−2−
n−ブチルイミダゾール−5−カルボキシレート
0】 MeOH 50mlおよびHOAc 5ml中に溶解し
た実施例73の化合物150mg(0.24ミリモル)
に触媒量のPd/Cを加える。混合物をH2雰囲気中で
室温において12時間撹拌する。次に混合物を回転蒸発
器で濃縮しついでEAを用いてクロマトグラフィー処理
する。無色泡状物30mg(22%)が得られる。 Rf(EA)=0.42 MS(FAB)=575(M++H)
ホニル)ビフェニル−4−イル〕メチル}−2−n−ブ
チルイミダゾール−5−カルボキシレート
mg(0.5ミリモル)にラネーニッケル約200mg
を加える。混合物を還流下で10時間加熱し、ラネーニ
ッケルをさらに200mg加えついで混合物をさらに5
時間還流下で加熱する。触媒を濾去し、溶媒を回転蒸発
器で濃縮する。残留物を、MTBを用いてクロマトグラ
フィー処理して無色泡状物50mg(18%)が得られ
る。 Rf(EA)=0.27 MS(FAB)=514(M++H)
スルホニル}ビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n
−ブチル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキ
シレート
モル)をジエチレングリコールジメチルエーテル(無水
)10ml中に溶解する。次にK2CO3 346mg
(2.5ミリモル)および2−チエニルスルホニルクロ
ライド81mg(0.5ミリモル)を加える。反応混合
物を還流下で2時間加熱し、冷却しついで5%NaHS
O4溶液50ml中に入れ、その混合物をEAそれぞれ
50mlずつで3回抽出する。有機相をNa2SO4で
乾燥し、回転蒸発器で濃縮しついでEAを用いてクロマ
トグラフィー処理する。淡黄色結晶310mgが得られ
る。 m.p. 120〜122℃ Rf(EA)=0.24 MS(FAB)=634(M++H)
ニル}ビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチ
ル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボン酸
43】 実施例189からのエチルエステルの加水分解は実施例
56fと類似の方法で実施される。 Rf(EA/MeOH 5:1)=0.13MS(FA
B)=606(M++H)
の方法でまたは実施例190(または56f)と類似の
方法で合成できる。これらの化合物は下記式(F)を有
する。
ホニルビフェニル−4−イル)メチル〕−2−n−ブチ
ル−4−メチルチオイミダゾール−5−カルボキシレー
ト オートクレーブ中で、トルエン50ml中に入れた実施
例57aからのスルホニルカルバメート1g中にメチル
アミンを80℃で5分間導入する。次に混合物を80℃
で8時間加熱する。ついでそれを真空中で濃縮し、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理(EA/H
EP 2:1)して標記化合物が無定形粉末として得ら
れる。 Rf(EA/HEP 2:1)=0.1MS(FAB)
=545(M++H)
56fに記載されたものと類似の方法で合成できる(実
施例195からの化合物も示されている)。これらの化
合物は式(G)を有する。
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩〔
但し下記式α 【化2】 で表される化合物を除く〕。上記式Iにおいて各記号は
下記の意味を有する。 a) X、YおよびZは同一または相異なっていて、
NまたはCR2であり、 b) R1は1. (C2−C10)−アルキ
ル、2. (C3−C10)−アルケニル、3.
(C3−C10)−アルキニル、4. −OR3
、5. (C3−C8)−シクロアルキル、6.
(C4−C10)−シクロアルキルアルキル、
7.(C5−C10)−シクロアルキルアルケニル、8
. (C5−C10)−シクロアルキルアルキニ
ル、9. −(CH2)m−B−(CH2)n−
R4、10. −ベンジル、11. CO2R3で
モノ置換されている、b)1、2、3または9に定義の
基、12. 1個ないし全ての水素原子がフッ素で置
換されている、b)1、2、3または9に定義の基、ま
たは13. フェニル基がハロゲン、(C1−C4)
−アルコキシおよびニトロからなる群より選択される1
個または2個の同一または相異なる基で置換されている 、b)10に定義の基;であり、 c) R2は1. 水素、2. ハロゲ
ン、3. ニトロ、4. CvF2v+1、5
. ペンタフルオロフェニル、6. シア
ノ、7. −O−R6、8. フェニル、
9. フェニル−(C1−C3)−アルキル、1
0. (C1−C10)−アルキル、11. (C
3−C10)−アルケニル、12. フェニル−(C
2−C6)−アルケニル、13. 1−イミダゾリル
−(CH2)m−、14. 1,2,3−トリアゾリ
ル−(CH2)n−、15. テトラゾリル−(CH
2)m−、16. −(CH2)o−1−CHR7−
OR5、17. −(CH2)o−O−CO−R3、
18. −(CH2)o−S−R6、19. −S
(O)r−R19、20. −CH=CH−(CH2
)m−CHR3−OR6、21. −CH2=CH−
(CH2)m−CO−R8、22. −CO−R8、
23. −CH=CH−(CH2)m−O−CO−R
7、24. −(CH2)m−CH(CH3)−CO
−R8、25. −(CH2)o−CO−R8、26
. −(CH2)o−O−C(=W)NH−R9、2
7. −(CH2)o−NR7−C(=W)OR9、
28. −(CH2)o−NR7−CO−NHR9、
29. −(CH2)o−NR7−SO2R9、30
. −(CH2)o−NR7−C(=W)R9、31
. −(CH2)nF、32. −(CH2)n−
O−NO2、33. −CH2−N3、34.−(C
H2)n−NO2、35. −CH=N−NR5R7
、36. フタルイミド−(CH2)n−、【化3】 43. −(CH2)n−SO2−NR7−CS−N
R6R9、44. −(CH2)n−SO2−NR7
−CO−NR6R9、45. −(CH2)o−SO
2R9、46. フェニル基がハロゲン、ヒドロキシ
ル、メトキシ、トリフルオロメチル、CO2R3および
フェニルからなる群より選択される1個または2個の同
一または相異なる基で置換されている、c)8または9
に定義の基、47. 1個ないし全ての水素原子がフ
ッ素で置換されているc)10、11または19に定義
の基、または48. メトキシカルボニルおよび(C
1−C4)−アルキルからなる群より選択される1個ま
たは2個の同一または相異なる基で置換されている、c
)14に定義の基、49. −(CH2)n−SO2
−NR7−CO−R6、50. −(CH2)n−S
O2−NR7−CS−R6;であり、 d) R3は 1. 水素、2. (C1−C8)−アル
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. フェニル、5. ベンジルまたは6
. 1個ないし全ての水素原子がフッ素で置換さ
れている、d)2に定義の基;であり、 e) R4は 1. 水素、2. (C1−C6)−アルキル、3
. (C3−C8)−シクロアルキル、4. (C
2−C4)−アルケニルまたは5. (C2−C4)
−アルキニル;であり、f) R5は1. 水
素、2. (C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C8)−シクロアルキル、4. フ
ェニルまたは5. ベンジル;であり、g)
R6およびR9は同一または相異なっていて、1.
水素、2. (C1−C6)−アルコキシ(
一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アルコキシ、
アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノおよび
ジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる群より選
択される1〜3個の基で置換されうる)からの1〜3個
の基で置換されうるかまたは(C2−C10)−アルケ
ニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−C6)−
アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキルアミノ
、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ、(C
6−C12)−アリール−(C1−C4)−アルコキシ
カルボニルアミノ、(C6−C10)−アリール、(C
6−C10)−アリール−(C1−C3)−アルキル、
(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシルおよび
(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより置換され
うる(C1−C6)−アルキル、3. (C3−
C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキル部分は
さらに(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)
−アルケニルからなる群より選択される1〜3個の基で
置換されうる)、4. (C3−C8)−シクロ
アルキル−(C1−C3)−アルキル、5. (
C6−C12)−アリール、好ましくはフェニル、6.
(C6−C10)−アリール−(C1−C4)
−アルキル、7. 部分的にまたは完全に水素化
されうる(C1−C9)−ヘテロアリール、8.
ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル
、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3、トリフルオ
ロメチル、−NR11R12および【化4】 からなる群より選択される1個または2個の同一または
相異なる基で置換される 、g)5、6、7、9、15、16、17、19、20
または21に定義の基、 9. (C1−C9)−ヘテロアリール−(C1
−C3)−アルキル(ここでヘテロアリール部分は部分
的または完全に水素化されうる)、10. 1個ない
し全ての水素原子がフッ素で置換される(C1−C6)
−アルキル、11. (C2−C10)−アルケニル
、(C2−C10)−アルケノイルまたは(C2−C1
0)−アルカジエニル、12.(C3−C8)−シクロ
アルケニル、13. (C3−C8)−シクロアルケ
ニル−(C1−C3)−アルキル、14. 1〜3個
の(C1−C4)−アルキル基でさらに置換されうる二
環状または三環状(C4−C10)−シクロアルケニル
−(C1−C4)−アルキル、15. (C6−C1
0)−アリール−(C1−C4)−アルキル、16.
(C6−C10)−アリール−(C3−C6)−アル
ケニル、17. (C1−C9)−hetアリール−
(C3−C6)−アルケニル、18. (C3−C6
)−アルキニル、19. (C6−C10)−アリー
ル−(C3−C6)−アルキニル、20. (C1−
C9)−hetアリール−(C3−C6)−アルキニル
、21. R6およびR9は、それらを担持している
N原子と一緒になったhetアリール(これはさらにま
た部分的または完全に水素化されうる);であり、 h) R7は 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. (C6−C12)−アリール−(C1−C
6)−アルキル、好ましくはベンジル、5. フ
ェニルまたは6. (C1−C9)−ヘテロアリ
ール;であり、 i) R8は 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. フェニル−(CH2)q−、5.
OR6、6. NR11R12または【化5】 j) R10はシアノ、ニトロまたはCO2R7であ
り、k) R11およびR12は同一または相異なっ
ていて、1. 水素、2. (C1−C4
)−アルキル、3. フェニル、4. ベ
ンジルまたは5. α−メチルベンジル;であり
、 l) DはNR13、OまたはCH2であり、m)
R13は水素、(C1−C4)−アルキルまたはフェ
ニルであり、 n) Aは4個まで好ましくは2個までの同一または
相異なる基R14またはR15で置換されうるビフェニ
ル基(しかしここでAはp)44または45に定義され
る少なくとも1個の基で強制的に置換されている)であ
り、o) R14は 1. ハロゲン、2. ニトロソ、3.
ニトロ、4.アミノ、5. シアノ、6.
ヒドロキシル、7. (C1−C6)−
アルキル、8. (C1−C4)−アルカノイル
、9. (C1−C4)−アルカノイルオキシ、
10. CO2R3、11. メタンスルホニルア
ミノ、12. トリフルオロメタンスルホニルアミノ
、13. −CO−NH−OR9、14. −SO
2−NR6R7、15. −CH2−OR7、16.
(C1−C9)−ヘテロアリール−(CH2)q−
、好ましくは1−テトラゾリル、17. (C7−C
13)−アロイル、【化6】 20. (C6−C12)−アリールであり、p)
R15は 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
キル、3. (C3−C8)−シクロアルキル、
4. (C6−C12)−アリール、5.
(C7−C13)−アロイル、6. (C1−
C4)−アルコキシ、7. (C1−C4)−ア
ルカノイルオキシ、8. (C1−C9)−ヘテ
ロアリール、9.CO2R3、10. ハロゲン、1
1. シアノ、12. ニトロ、13. NR6
R7、14. ヒドロキシル、15. −CO−N
H−CHR5−CO2R3、16. スルホ、17.
−SO3R3、18. −SO2−NR7−CO
−NR6R9または−SO2−NR7−CS−NR6R
9、19. −NR7−CO−NR6−SO2−CH
2−R5、20. −C(CF3)2OH、21.
ホスホノオキシ、22. −PO3H2、23.
−NH−PO(OH)2、24. −S(O)rR
6、25. −CO−R8、26. −CO−NR
6R9、27. −CR20(OH)−PO(OH)
2、28. o)20に定義の基、【化7】 32. 5−テトラゾリル−NH−CO−、33.
−CO−NH−NH−SO2CF3、 【化8】 40. −CO−NH−SO2−R19、41.
−SO2−NH−CO−R6または42. ハロゲン
、シアノ、ニトロ、NR6R7およびヒドロキシルから
なる群より選択される1個または2個の同一または相異
なる基で置換されている、p)4に定義の基、43.
R14と一緒になったR15は−CO−NH−SO2
−、44. −SO2−NH−CO−O−R6、45
. −SO2−NH−SO2−NR6R9、46.
−SO2−NH−SO2−R6;であり、q) B
はO、NR7またはSであり、r) WはOまたはS
であり、 s) Lは(C1−C3)−アルカンジイルであり、
t) R16はCO2R3またはCH2CO2R3で
あり、u) R17は水素、ハロゲン、(C1−C4
)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり
、v) R18は水素、(C1−C4)−アルキルま
たはフェニルであり、 w) R19は 1. (C1−C6)−アルキル、2.
(C3−C8)−シクロアルキル、3. フェニ
ル、4.ベンジルまたは5. 1個ないし全ての
水素原子がフッ素で置換されているw)1に定義の基;
であり、 x) Tは 1. 単結合、2. −CO−、3.
−CH2−、4. −O−、5. −
S−、6. −NR21−、7. −CO
−NR21−、8. −NR21−CO−、9.
−O−CH2−、10. −CH2−O−、
11. −S−CH2−、12. −CH2−S−
、13. −NH−CR20R22−、14. −
NR21−SO2−、15. SO2−NR21−、
16. −CR20R22−NH−、17. −C
H=CH−、18. −CF=CF−、19. −
CH=CF−、20. −CF=CH−、21.
−CH2−CH2−、22. −CF2−CF2−、
23. −CH(OR3)−、24. −CH(O
COR5)−、25. −C(=NR23)−、26
. −C(OR24)(OR25)−;であり、 y) R20およびR22は同一または相異なってい
て、水素、(C1−C5)−アルキル、フェニル、アリ
ルまたはベンジルであり、 z) R21は水素、(C1−C6)−アルキル、ベ
ンジルまたはアリルであり、 a′) R23は 1. NR20R21、2. ウレイド、
3. チオウレイド、4. トルエン−4
−スルホニルまたは5. ベンゼンスルホニルア
ミノであり、b′) R24およびR25は同一また
は相異なっていて、(C1−C4)−アルキルであるか
または一緒で−(CH2)q−を示し、 c′) QはCH2、NH、OまたはSであり、d′
) mは0〜5の整数であり、 e′) nは1〜5の整数であり、 f′) oは1〜10の整数であり、g′) qは
0または1であり、 h′) rは0、1または2であり、またはi′)
vは1〜6の整数である。 - 【請求項2】 式中、a) XがN、YがCR2そ
してZがCR2; b) XがCR2、YがNそしてZがCR2;c)
XがCR2、YがCR2そしてZがN;であるか、ま
たは d) X、YおよびZが各場合においてNである、請
求項1記載の式(I)の化合物およびその生理学的に許
容しうる塩。 - 【請求項3】 式中、XがN、YがCR2そしてZが
CR2;XがCR2、YがNそしてZがCR2;XがC
R2、YがCR2そしてZがN;であるか、またはX、
YおよびZが各場合においてNであり、 a) R1が 1. (C2−C10)−アルキル、2. (C3
−C10)−アルケニル、3. (C3−C10)−
アルキニル、4. (C3−C8)−シクロアルキル
、5. ベンジルまたは6. 請求項1で定義され
ているように置換されているベンジル;であり、 b) R2が 1. 水素、2. ハロゲン、3.
ニトロ、4. CvF2v+1、5.
ペンタフルオロフェニル、6. シアノ、7.
−O−R6、8. フェニル、9.
フェニル−(C1−C3)−アルキル、10. (
C1−C10)−アルキル、11. (C3−C10
)−アルケニル、12. フェニル−(C2−C6)
−アルケニル、13. 1−イミダゾリル−(CH2
)m−、14. 1,2,3−トリアゾリル−(CH
2)o−、15. テトラゾリル−(CH2)m−、
16. −(CH2)o−1−CHR7−OR5、1
7. −(CH2)o−O−COR3、18. −
COR8、19. −(CH2)o−CO−R8、2
0. −S(O)rR19、21. −CH=CH
−(CH2)m−CHR3−OR6、22. −CH
2=CH−(CH2)m−CO−R8、23. −(
CH2)o−NH−CO−OR9、24. −(CH
2)o−NH−SO2−R9、25. −(CH2)
nF、26. −(CH2)o−SO3R9、27.
−(CH2)n−SO2−NH−CO−NR6R9
、28. −(CH2)n−SO2−NH−CS−N
R6R9、または29. 該基について各場合に記載
の前記c)46、47または48のように置換されてい
る、b)8、9、10、11または14に定義の基、3
0. −(CH2)n−SO2−NR7−CO−R6
、31. −(CH2)n−SO2−NR7−CS−
R6;であり、 c) R8が水素、(C1−C5)−アルキル、OR
6、NR11R12またはモルホリノであり、d)
Tが 1. 単結合、2. −CO−、3.
−CONR21−、4. −CH2−CH2
−、5. −NR21−CO−、6. −
O−CH2−、7.−CH2−O−、8. −S
−CH2−、9. −CH2−S−、10.
−NH−CH2−、11.−CH2−NH−または12
. −CH=CH−;であり、そしてその他の基およ
び変数が請求項1記載の定義を有する、請求項1記載の
式(I)の化合物およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 式中、XがN、YがCR2そしてZが
CR2;XがCR2、YがNそしてZがCR2;XがC
R2、YがCR2そしてZがN;であるか、またはX、
YおよびZが各場合においてNであり、 a) R1が(C2−C7)−アルキル、(C3−C
7)−アルケニルまたは(C3−C7)−アルキニルで
あり、b) R2が 1. 塩素、2. 臭素、3. C
vF2v+1(ここでv=1、2または3である)、4
. ペンタフルオロフェニル、5. O−
R6、6. −S(O)rR19、7.
(CH2)o−1−CHR7−OR5、8. (
CH2)o−O−CO−R3、9. −COR8
、10.−(CH2)o−CO−R8、11. −C
H2−NH−CO−R8、12. −(CH2)o−
NH−SO2−R9、13. −CH=CH−CHR
3−OR6−、14. テトラゾリル−(CH2)m
−、15. −(CH2)nSO2−NH−CO−N
R6R9、16. −(CH2)o−SO3R9また
は場合によりヒドロキシルで置換されている(C1−C
6)−アルキル、好ましくはヒドロキシメチル;であり
、 c) R3が水素、(C1−C4)−アルキルまたは
ベンジルであり、 d) R6およびR9が同一または相異なっていて、
1. 水素、2. (C1−C6)−アル
コキシ(一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アル
コキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミ
ノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる
群より選択される1〜3個の基で置換されうる)からの
1〜3個の基で置換されうるかまたは(C2−C10)
−アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−
C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキ
ルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(C6−C12)−アリール−(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)−アリー
ル、(C6−C10)−アリール−(C1−C3)−ア
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシ
ルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
置換されうる(C1−C6)−アルキル、3.
(C3−C6)−シクロアルキル、4. (C3
−C6)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル
、5. フェニル、6. フェニル−(C
1−C3)−アルキル、7. 部分的にまたは完
全に水素化されうる(C1−C7)−ヘテロアリール、
8. ハロゲン、ヒドロキシル、(C1−C4)
−アルキル、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3、
トリフルオロメチル、−NR11R12および 【化9】 からなる群より選択される1個または2個の同一または
相異なる基で置換されている、g)5、6、7または9
、14〜16および18〜20に定義の基、9.
(C1−C9)−ヘテロアリール−(C1−C3)−
アルキル(ここでヘテロアリール部分は部分的または完
全に水素化されうる)、10. 1個ないし全ての水
素原子がフッ素で置換される(C1−C6)−アルキル
、11. (C2−C4)−アルケニルまたは(C3
)−アルケノイル、12. (C3−C6)−シクロ
アルケニル、13. (C3−C6)−シクロアルケ
ニル−(C1−C3)−アルキル、14. 1〜3個
の(C1−C4)−アルキル基でさらに置換されうる二
環状または三環状(C4−C10)−シクロアルケニル
−(C1−C4)−アルキル、15. C6−アリー
ル−(C1−C3)−アルキル、16. C6−アリ
ール−(C3)−アルケニル、17. (C1−C6
)−hetアリール−(C3)−アルケニル、18.
C3−アルキニル、19. C6−アリール−(C
3)−アルキニル、20. (C1−C6)−het
アリール−(C3)−アルキニル、21. R6およ
びR9が、それらを担持しているN原子と一緒になった
hetアリール(これはさらにまた部分的または完全に
水素化されうる);であり、e) R7が水素、(C
1−C4)−アルキル、(C1−C9)−ヘテロアリー
ルまたは(C6−C12)−アリール−(C1−C4)
−アルキルであり、 f) R8が水素、(C1−C4)−アルキル、OR
6またはモルホリノであり、 g) R14が 1. (C1−C4)−アルキル、2.
(C1−C4)−アルコキシ、3. シアノ、4
. アミノ、5. ニトロソ、6.
ニトロ、7. フッ素、8. 塩素、9
. 臭素、10. (C1−C9)−ヘテロア
リール−CH2−、11. (C1−C4)−アルカ
ノイルオキシ、12. (C1−C4)−アルカノイ
ル、13. ベンゾイル、14. −NH−CO−
R7または15. テトラゾリルであり、 h) R15が 1. (C1−C4)−アルキル、2.
(C6−C12)−アリール、3. (C1−C
3)−アルカノイルオキシ、4. (C1−C4
)−アルコキシ、5. (C1−C9)−ヘテロ
アリール、好ましくは5−テトラゾリル、6.
シアノ、7. ニトロ、8. ヒドロキシ
ル、9. −S(O)rR6、10. −SO
3R3、11. 塩素、12. 臭素、13.
ベンゾイル、14. −CO2R3、15. −C
O−NH−R6、16. −CO−R8、17.
−SO2−NR6R7、18. −SO2−NH−C
O−NR6R9、19. −PO3H、20. −
CO−CHR5−CO2H、21. −NH−CO−
NH−SO2−CH2−R5、22. 5−テトラゾ
リル−NH−CO−、 【化10】 28. 前記で定義したように置換されている、h)
2に定義の基、29. R14と一緒のR15が−C
O−NH−SO2−、30. −SO2−NH−CO
O−R6、31. −SO2−NH−SO2−NR6
R9、32. −SO2−NH−SO2−R6;であ
り、 i) R18が水素、メチルまたはエチルであり、j
) Tが単結合、−O−、−CO−、−NHCO−ま
たは−OCH2−であり、 k) q=0およびLがメチレンであり、そしてその
他の基および変数が請求項1に記載の定義を有する、請
求項1記載の式(I)の化合物およびその生理学的に許
容しうる塩。 - 【請求項5】 Zが窒素原子であり、YおよびXが互
いに独立してCR2でありそしてその他の記号が請求項
1に記載の定義を有する、請求項1記載の式(I)の化
合物およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項6】 式中、Zが窒素であり、XおよびYが
互いに独立してCR2であり、R1が(C2−C7)−
アルキル、(C3−C7)−アルケニルまたは(C3−
C7)−アルキニルであり、R2が水素、ハロゲン、ニ
トロ、(C1−C3)−パーフルオロアルキル、シアノ
、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−ア
ルケニル、−CH2OR5、−S(O)r−R19、−
CO−R8または−O−R6であり、R5が水素または
(C1−C6)−アルキルであり、R6およびR9が 1. 水素、2. (C1−C6)−アル
コキシ(一部分はヒドロキシル、(C1−C6)−アル
コキシ、アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミ
ノおよびジ−(C1−C6)−アルキルアミノからなる
群より選択される1〜3個の基で置換されうる)からの
1〜3個の基で置換されうるかまたは(C2−C10)
−アルケニル、ヒドロキシル、アミノ、モノ−(C1−
C6)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C6)−アルキ
ルアミノ、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(C6−C12)−アリール−(C1−C4)−ア
ルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)−アリー
ル、(C6−C10)−アリール−(C1−C3)−ア
ルキル、(C1−C9)−ヘテロアリール、カルボキシ
ルおよび(C1−C4)−アルコキシカルボニルにより
置換されうる(C1−C6)−アルキル、 3. (C3−C8)−シクロアルキル、4.
(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C3
)−アルキル、5. (C6−C12)−アリー
ル、好ましくはフェニル、6. (C6−C10
)−アリール−(C1−C4)−アルキル、7.
部分的にまたは完全に水素化されうる(C1−C9)
−ヘテロアリール、8. (C1−C9)−ヘテ
ロアリール−(C1−C3)−アルキル(ここでヘテロ
アリール部分は部分的にまたは完全に水素化されうる)
、9. ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、
ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、シアノ、CO2R3
、トリフルオロメチル、−NR11R12および【化1
1】 からなる群より選択される1個または2個の同一または
相異なる基で置換される、前記5、6、7および8に定
義の基、10. 1個ないし全ての水素原子がフッ素
で置換される(C1−C6)−アルキル、11. (
C2−C6)−アルケニルまたは(C3−C6)−アル
ケノイル、12. (C3−C8)−シクロアルケニ
ル、13. (C3−C8)−シクロアルケニル−(
C1−C3)−アルキル、14. (C6−C10)
−アリール−(C1−C4)−アルキル、15. (
C6−C10)−アリール−(C3−C6)−アルケニ
ル、16. (C1−C9)−hetアリール−(C
3−C6)−アルケニル、17. (C3−C6)−
アルキニル、18. (C6−C10)−アリール−
(C3−C6)−アルキニル、19. (C1−C9
)−hetアリール−(C3−C6)−アルキニル、2
0. R6およびR9が、それらを担持しているN原
子と一緒になったhetアリール(これはさらにまた部
分的または完全に水素化されうる);であり、R7が水
素であり、R8が水素または−OR6であり、R11お
よびR12が互いに独立して水素または(C1−C4)
−アルキルであり、Dが−NR13、−Oまたは−CH
2であり、R13が水素または(C1−C4)−アルキ
ルであり、Aが基R15により、またはR14およびR
15により一緒に置換されているビフェニル基であり、
R15が−SO2−NR7−CO−NR6R9、−SO
2−NH−COO−R6、−SO2−NH−SO2−N
R6R9、−SO2−NH−CO−R6または−SO2
−NH−SO2−R6であり;またはR14とR15が
一緒になって−CO−NH−SO2−であることができ
、Lが−CH2−であり、qが0でありそしてrが0、
1または2である、請求項1記載の式(I)の化合物お
よびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項7】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の
式(I)の化合物およびその生理学的に許容しうる塩の
製造において、式(II) 【化12】 (式中、R1、X、YおよびZは請求項1に記載の定義
を有する)の化合物を式(III) U−L−(O)q−A (III)(式
中、L、Aおよびqは請求項1に記載の定義を有しそし
てUは離脱基である)の化合物でアルキル化し、適切な
場合には一時的に導入した保護基を除去しついで得られ
た式(I)のスルホンアミドを適切な場合には式(I)
のウレタンに変換するか、得られた式(I)のスルホン
アミドまたは得られた式(I)のウレタンを適切な場合
には式(I)のスルホニル尿素に変換しそして得られた
式(I)の化合物を適切な場合にはその生理学的に許容
しうる塩に変換することからなる前記の製造方法。 - 【請求項8】 医薬として使用するための請求項1〜
6のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項9】 高血圧治療用医薬として使用するため
の請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項10】 請求項1〜6のいずれか1項に記載
の化合物を含有する製剤。 - 【請求項11】 請求項1に記載の式(I)の化合物
を生理学的に許容しうる賦形剤および適切な場合にはそ
の他の添加剤または補助剤と一緒にして適当な投与形態
にすることからなる、請求項10記載の製剤の調製方法
。
Applications Claiming Priority (6)
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---|---|---|---|
DE4100109.5 | 1991-01-04 | ||
DE4100109 | 1991-01-04 | ||
DE4109949 | 1991-03-26 | ||
DE4109949.4 | 1991-03-26 | ||
DE4121229.0 | 1991-06-27 | ||
DE4121229 | 1991-06-27 |
Publications (2)
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