JPH04225959A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な複素環式化合物
、更に詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質
、特に、アンギオテンシンＩＩ（本文中以後「ＡＩＩ」
と呼ぶ）として知られる物質の少なくともある程度１種
類以上の作用に拮抗することで薬理学的に有用な特性を
有する新規なキノリン誘導体に関する。本発明は、更に
、（ヒトなどの）温血動物での高血圧症、うっ血性心不
全および／または高アルドステロン症のような疾患また
は医学的症状、更には、レニン−アンギオテンシン−ア
ルドステロン系が重大な原因となる役割を果たしている
他の疾患または医学的症状を治療するのに用いるための
新規な化合物の薬剤組成物に関する。更に、本発明は、
新規な化合物の製造法および前記に記載した疾患または
医学的症状の一つを治療する場合のそれらの利用法およ
びこのような医学的治療で用いるための新規な薬剤の製
造法を含む。

【０００２】

【従来の技術】アンギオテンシンはレニン−アンギオテ
ンシン−アルドステロン系の重要な媒介物質であり、ヒ
トなどの多くの温血動物での恒常性および体液／電解質
平衡の調節に関与している。ＡＩＩとして知られるアン
ギオテンシンはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の
作用によってアンギオテンシンＩから生成され、アンギ
オテンシンＩはレニン酵素の作用によって血漿タンパク
質アンギオテンシノーゲンから生成される。ＡＩＩは特
に血管系の有効なスパスモーゲンであり、血管抵抗およ
び血圧を上昇させることが知られている。更に、アンギ
オテンシンはアルドステロンの放出を促進することが知
られており、したがって、ナトリウムおよび体液の保持
機構による血管うっ血および高血圧症を引き起こす。従
来、例えばレニンまたはＡＣＥの作用を阻止することを
含む血圧および／または体液／電解質平衡の治療目的の
制御のためのレニン−アンギオテンシン−アルドステロ
ン系での薬理学的関与に対する多数の様々な方法があっ
た。しかしながら、任意の特定の治療法に関係した副作
用および／または特異体質性反応のために、別の方法が
引き続き必要とされている。

【０００３】本出願人の同時係属欧州特許出願公開第４
１２８４８号明細書に、ＡＩＩアンタゴニスト活性を有
する若干のキノリン誘導体が記載されている。更に、若
干の構造的に関連したキノリン誘導体が、ロイコトリエ
ンＤ４のアンタゴニストであると欧州特許出願公開第３
４８１５５号明細書に記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本出願人は、ここで、
（下記に記載される）本発明の化合物が、意外にも、ア
ンギオテンシン（特に、ＡＩＩ）として知られる物質の
１種類以上の作用に拮抗し、それによって、温血動物（
ヒトなど）でのそれらの存在に関係した生理学的効果を
最小限度にするということを発見したが、これが本発明
の根拠である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明により、（本文中
下記に、ローマ数字で定義された他の化学式と一緒に記
載される）式Ｉを有するキノリン誘導体またはそれらの
無毒性塩を提供するが、式中、Ｒ１は水素、（１〜８Ｃ
）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、フェニルま
たは置換（１〜４Ｃ）アルキルであり、その置換体は１
個以上のフルオロ置換基を含みまたは（３〜８Ｃ）シク
ロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ置換基またはフェニル置換基を有し；Ｒ２は水
素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキ
ル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、
シアノ、ニトロ、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）
アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ
（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ
）アルカノイルアミノ、最大６個までの炭素原子を有す
るアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、３〜８個の
炭素原子を有するジアルキルアミノ−アルキル、（１〜
４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル、最大７個までの炭
素原子を有するＮ−アルキルカルバモイルおよびジ−（
Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ
）アルコキシカルボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アル
キルスルフォニルおよび置換（１〜４Ｃ）アルキルから
選択され、その置換体はアミノ置換基、ヒドロキシ置換
基または（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を含み；または
Ｒ３およびＲ４が一緒に、式Ｉのベンゼン残基の隣接す
る炭素原子に結合した（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ
を形成し；Ｒ５は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜
４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノまたはニトロであり；Ｘは、所望ならば、（１〜４
Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノおよびニトロから選択される
置換基を有してもよいフェニレンであり；Ｒａは、所望
ならば、１個以上のフルオロ置換基を有してもよい（１
〜４Ｃ）アルキルであり；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−
イル、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
または式−ＣＯ・ＯＲ６または式−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２
・Ｒ７であって、但し、Ｒ６が水素または生理学的に容
認可能なアルコールまたはフェノールの無毒性の生体内
分解性残基であり、Ｒ７が（１〜６Ｃ）アルキル、（３
〜８Ｃ）シクロアルキルまたはフェニルである基であり
；そして前記のフェニル残基はいずれも非置換であって
もよいしまたは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチ
ルから独立に選択される１個または２個の置換基を有し
ていてもよい。

【０００６】式Ｉを有する化合物において、Ｒａを結合
している炭素原子は不整であることが認められ、したが
って、存在する他の置換基の性質に応じて、式Ｉを有す
る化合物は１個以上のキラル中心を有し且つ１種類以上
のラセミ体または光学活性体で単離されるものである。 本発明が、前記に記載した有用な薬理学的特性を有する
このような式Ｉの化合物の全形態に関するということは
当然のことであり、光学活性体を、例えば適当なキラル
中間体からの合成によって製造する方法およびそれらの
薬理学的特性を、例えば本文中下記に記載される標準試
験の利用によって測定する方法は周知である。

【０００７】「アルキル」などの総称に、炭素数が許さ
れる直鎖および分枝鎖双方の変異体（ｖａｒｉａｎｔｓ
）を含むことは当然のことである。しかしながら、「プ
ロピル」などの特定の基を挙げる場合、それは直鎖変異
体を指定し、「イソプロピル」どの分枝鎖変異体は意味
するところの名前を具体的に挙げる。同じ規定を他の基
にも適用する。

【０００８】Ｒ１またはＲ２がアルキルである場合のそ
の詳細な意味は、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチルまたはヘキ
シルであり；それがシクロアルキルである場合、例えば
、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルである。

【０００９】Ｒ１が、１個以上のフルオロ置換基を有す
るアルキルである場合のその詳細な意味は、例えば、フ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであり；そ
れがヒドロキシ置換基、シクロアルキル置換基、（１〜
４Ｃ）アルコキシ置換基またはフェニル置換基を有する
アルキルである場合、例えば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロ
ピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、ベン
ジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルで
ある。

【００１０】Ｒ２がシクロアルキル−アルキルである場
合のその詳細な意味は、例えば、シクロプロピルメチル
、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは
２−シクロペンチル−エチルであり；それがフェニルア
ルキルである場合、例えば、ベンジル、１−フェニルエ
チルまたは２−フェニルエチルであり；そしてそれがア
ルコキシカルボニルである場合、例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニ
ルである。

【００１１】前記に定義のＲ３、Ｒ４またはＲ５につい
て、またはＸに存在することができる任意の置換基につ
いての適当な意味には、例として、アルキルにはメチル
およびエチル；アルコキシにはメトキシおよびエトキシ
；フルオロアルコキシにはトリフルオロメトキシ、２−
フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ
および３，３，３−トリフルオロプロポキシ；ハロゲノ
にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；アルカノ
イルアミノにはホルムアミド、アセトアミドおよびプロ
パンアミド；アルキルアミノには、メチルアミノ、エチ
ルアミノおよびブチルアミノ；ジアルキルアミノには、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミ
ノ；ジアルキルアミノ−アルキルには、ジメチルアミノ
エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチ
ルアミノ）エチルおよび３−（ジエチルアミノ）プロピ
ル；アルカノイルには、ホルミル、アセチルおよびブチ
リル；Ｎ−アルキルカルバモイルには、Ｎ−メチルカル
バモイルおよびＮ−エチルカルバモイル；ジ（Ｎ−アル
キル）カルバモイルには、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；アルコキシカ
ルボニルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたはプロポキシカルボニル；アルキルチオには、メ
チルチオ、エチルチオおよびブチルチオ；アルキルスル
フィニルには、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ルおよびブチルスルフィニル；アルキルスルフォニルに
は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニルおよびブ
チルスルフォニル；アミノ置換基、ヒドロキシ置換基ま
たはアルコキシ置換基を有するアルキルには、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、アミノエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエ
チルおよび２−エトキシエチル；およびアルキレンジオ
キシには、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが
挙げられる。

【００１２】Ｒａが（１〜４Ｃ）アルキルである場合の
その詳細な意味は、例えば、メチル、エチルまたはプロ
ピルであり、それが１個以上のフルオロ置換基を有する
（１〜４Ｃ）アルキルである場合、例えば、フルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチルまたはペンタフルオロエチルである。

【００１３】Ｒ６が、生理学的に容認可能なアルコール
またはフェノールの無毒性で生体内分解性の残基である
場合のその詳細な意味は、例えば、メタノールまたはエ
タノールなどの（１〜６Ｃ）アルカノール、またはフェ
ノール、グリセロール等から誘導される残基である。

【００１４】Ｒ７がアルキルである場合のその詳細な意
味は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルまたはペンチルであり、それがシクロアルキ
ルである場合、例えば、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルである。

【００１５】フェニル残基に存在することができる任意
の置換基の詳細な意味には、例として、ハロゲノには、
フルオロ、クロロおよびブロモ；アルキルには、メチル
およびエチル；そしてアルコキシには、メトキシおよび
エトキシが挙げられる。

【００１６】特に関心を呼ぶＸについての詳細な意味は
、例えば、ｐ−フェニレンである。Ｒ６に好ましい意味
は、例えば、水素であり、Ｒ１には、例えばメチル、エ
チルまたはプロピルである。

【００１７】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に好ましい意
味は、例えば、水素である。

【００１８】Ｒａに好ましい意味は、例えば、（１〜４
Ｃ）アルキル、特にメチルである。本発明の化合物の好
ましい群は、（本文中下記に記載される）式Ｉａを有す
るような化合物を、それらの無毒性塩と一緒に含み、式
中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲａは前記に
定義の任意のそれらの意味を有し、Ｚ１はカルボキシ、
１Ｈ−テトラゾル−５−イルまたはベンゼンスルホンア
ミドであり、このベンゼンスルホンアミドは、所望なら
ば、ハロゲノ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ
）、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチルまたはエチ
ル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシまた
はエトキシ）、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチ
ルから独立に選択される１個または２個の置換基を含む
。

【００１９】ＺまたはＺ１に好ましい意味は、例えば、
カルボキシまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、
後者は、特に、それがフェニレン基Ｘに対してオルトに
結合している場合に、特に好ましい。

【００２０】特に関心を呼ぶ本発明の化合物として、例
えば、本文中下記に添付の実施例で記載される具体的な
態様が挙げられ、これらは、それらの無毒性塩と一緒に
、本発明の別の特徴として提供される。

【００２１】式Ｉの化合物はいずれも適当な酸と一緒に
塩を生成することができるが、Ｚがエステル基以外であ
りまたはＲ３またはＲ４がカルボキシ基を有する式Ｉを
有するような化合物は、塩基とも酸とも塩を生成するこ
とができる。したがって、このような化合物に特に適当
な無毒性塩として、例えば、生理学的に容認可能な陽イ
オンを与える塩基との塩、例えばアルカリ金属（ナトリ
ウムおよびカリウムなどの）塩、アルカリ土類金属（マ
グネシウムおよびカルシウムなどの）塩、アルミニウム
塩およびアンモニウム塩；更には、適当な有機塩基、例
えばエタノールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン
またはトリエチルアミンとの塩；また更には、生理学的
に容認可能な陰イオンを生成する酸との塩、例えば、ハ
ロゲン化水素（塩化水素および臭化水素など）、硫酸お
よびリン酸などの無機酸との塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸およびメタンスルホン酸などの強有機酸との塩も
挙げられる。

【００２２】式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の化
合物の製造について当該技術分野で周知の有機化学の標
準法によって得ることができる。このような方法は、本
発明の別の特徴として提供され、例として、総称による
基が、特に断らない限り前記に与えられた意味を全て有
する下記の方法が挙げられる。

【００２３】（ａ）Ｚがカルボキシである（すなわち、
Ｚが式−ＣＯ・ＯＲ６であって、Ｒ６が水素である基で
ある）ような化合物について、Ｑが、（１〜６Ｃ）アル
コキシカルボニル（特に、メトキシ−、エトキシ−、プ
ロポキシ−またはｔ−ブトキシ−カルボニル）、フェノ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびカル
バモイルから選択されるカルボキシ保護基である式ＩＩ
を有するカルボン酸誘導体をカルボキシに変換する。

【００２４】変換は、例えば、加水分解によって、好都
合には、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物存在下で行なってもよい。加水分解は、適当な水性
溶媒または稀釈剤存在下、例えば水性メタノールまたは
水性エタノールなどの水性（１〜４Ｃ）アルカノール中
で行なうのが一般的である。しかしながら、それは、水
およびトルエンのような水性および非水性溶媒の混合物
中で、通常の第四級アンモニウム相転移触媒を用いて行
なうこともできる。加水分解は、基Ｑの反応性に応じて
、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で行なうのが一般的
である。概して、Ｑがカルバモイルである場合、例えば
４０〜１２０℃の範囲の温度が、加水分解を行なうのに
必要とされる。

【００２５】或いは、Ｑがベンジルオキシカルボニルで
ある場合、変換は水素化分解によって、例えば、（１〜
４Ｃ）アルカノール（典型的には、エタノールまたは２
−プロパノール）のような適当な溶媒または稀釈剤中、
炭上または硫酸カルシウム上のパラジウムのような適当
な触媒存在下、１〜３バールでの水素を用い、例えば０
〜４０℃の範囲の温度で行なうこともできる。

【００２６】更に、Ｑがｔ−ブトキシカルボニルである
場合、変換は、トリフルオロ酢酸のような強酸触媒の存
在下、例えば０〜１００℃の範囲の温度での加水分解に
よって行なうこともできる。加水分解は過剰の酸中でか
または適当な稀釈剤、例えばテトラヒドロフラン、ｔ−
ブチル−メチル−エーテルまたは１，２−ジメトキシエ
タン存在下で行なってもよい。

【００２７】（ｂ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉを有す
るような化合物について、Ｌが、テトラゾリル残基の窒
素に結合した適当な保護基、例えばトリチル、ベンズヒ
ドリル、トリアルキルスズ（例えば、トリメチルスズま
たはトリブチルスズ）またはトリフェニルスズである式
ＩＩＩを有する化合物を脱保護する。

【００２８】脱保護を行なうのに用いられる反応条件は
、必然的に、基Ｌの性質に関係する。例示のように、そ
れがトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズまた
はトリフェニルスズである場合、分解条件として、例え
ば、無機酸（例えば、塩酸水溶液）中で、好都合には、
水性溶媒（例えば、水性ジオキサンまたは水性２−プロ
パノール）中で酸に触媒される加水分解がある。或いは
、トリチル基またはベンズヒドリル基を、例えば、ベン
ジルオキシカルボニルをカルボキシに変換する前記の（
ａ）に記載の水素化分解によって除去してもよい。

【００２９】Ｌがトリアルキルスズまたはトリフェニル
スズである式ＩＩＩを有する化合物は、例えば、式ＸＩ
を有するニトリルと、アジ化トリメチルスズなどのアジ
化トリアルキルスズまたはアジ化トリフェニルスズとの
反応によってそれぞれ得ることができる。反応は適当な
溶媒または稀釈剤、例えばトルエンまたはキシレン中で
、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度で行なうのが好都
合である。改良法においては、Ｚがテトラゾリルである
式Ｉの化合物を、例えば、無機酸水溶液または塩化水素
ガスの反応混合物への添加によって、式ＩＩＩの化合物
を先に単離することなく、トリアルキルスズ基またはト
リフェニルスズ基を現場で除去することによって直接得
ることができる。式ＸＩを有するニトリルは、例えば、
Ｙ１が適当な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、
メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニル
オキシである式ＶＩＩを有するキノリン誘導体と、式Ｘ
ＩＩを有するアルコールとを、本文中下記に記載される
工程（ｄ）で用いられる条件と同様の条件を用いて反応
させることによって得ることができる。或いは、式ＸＩ
を有するニトリルは、例えば、標準条件を用いるハロゲ
ン化、メシル化またはトシル化によって式ＸＩＩを有す
る化合物のヒドロキシル基を適当な脱離基、例えばハロ
ゲノ基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエンスル
ホニルオキシ基に変換した後、得られる化合物と、式Ｉ
Ｖを有するキノリンとを、本文中下記の工程（ｃ）に記
載される条件と同様の条件を用いて反応させることによ
って得ることができる。また更に別の方法として、式Ｘ
Ｉを有するニトリルは、Ｚが式−ＣＯ・ＯＲ６を有する
基である式Ｉを有する化合物の標準条件下での段階的変
換から得ることができる。式ＸＩＩを有するアルコール
は、例えば、式ＩＸを有する化合物の製法について図式
１に例示される方法と同様の方法であるが、例えば、図
式２に例示のような得られる適当な（ブロモメチル）ビ
フェニルカルボニトリルそれ自体から出発することによ
って得ることができる。

【００３０】或いは、式ＩＩＩを有する化合物は、例え
ば、Ｙ１が適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）である式ＶＩＩを有するキノリンと式Ｉ
Ｘを有するアルコールとを、本文中下記の工程（ｄ）に
記載される条件と同様の条件下で反応させることによっ
て得ることができる。式ＩＸを有するアルコールは、例
えば、式Ｘを有する対応するアルデヒドから、不活性溶
媒または稀釈剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエ
チルエーテルまたはそれらの混合物の存在下、−８０〜
２５℃の範囲の温度で、式Ｒａ・Ｍを有するアルカリ金
属アルカン（例えば、メチルリチウム）または式Ｒａ・
Ｍｇ・Ｘ２（グリニャール試薬）若しくはＲａ・Ｚｎ・
Ｘ２であって、Ｘ２がハロゲノである試薬との反応によ
って得ることができる。式Ｘを有するアルデヒドは、例
えば、図式１に示される方法のような標準法によって得
ることができる。他の周知の試薬および条件を、保護基
Ｌの性質に応じて図式１の工程を行うのに用いて式Ｘを
有するアルデヒドを得ることができるということが認め
られる。例えば、通常の加水分解条件を還元条件の代わ
りに工程（ｂ）に用いることができる。

【００３１】（ｃ）Ｒ１が水素以外である式ＩＶを有す
るキノロンを、Ｈａｌ．が適当な脱離基、例えばクロロ
、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐト
ルエンスルホニルオキシを表わす式Ｖを有する化合物で
アルキル化する。

【００３２】反応は、適当な塩基、例えば、ナトリウム
メトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシドまたは水素化ナトリウムなどのアルカ
リ金属水素化物またはジイソプロピルエチルアミンなど
の有機塩基の存在下で、そしてアルカリ金属アルコキシ
ドを用いる場合、適当な溶媒または稀釈剤、例えば、メ
タノールまたはエタノールなどの（１〜４Ｃ）アルカノ
ール中で、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
極性溶媒中で、例えば１０〜１００℃の範囲の温度で行
なうのが一般的である。或いは、第四級水酸化アンモニ
ウムを、水およびジクロロメタンのような水性および非
水性溶媒の混合物中で用いてもよい。工程（ｃ）を行な
うのに、出発物質中のＺが酸性基である場合、通常、約
２モル当量の適当な塩基が必要であるが、Ｚが非酸性基
である場合、適当な塩基１モル当量の存在で十分である
のが一般的である。

【００３３】方法（ｃ）は、Ｚが式−ＣＯ・ＯＲ６であ
って、Ｒ６が水素以外であり、例えば、Ｒ６が（１〜６
Ｃ）アルキル、ベンジルまたはフェニルである基である
式Ｉを有するような化合物の製造に特に適当であり、こ
の化合物は前記の（ａ）に記載した反応のための式ＩＩ
を有する出発物質でもある。同様に、同様の方法を用い
るが、式ＶＩを有する適当な化合物で出発して、式ＩＩ
Ｉを有する出発物質を方法（ｂ）のために得ることがで
きる。

【００３４】或いは、式ＩＶを有するキノロンを、式Ｖ
ＩＩＩを有するアルコールと、例えばトリフェニルホス
フィンおよびジエチルアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ
）存在下で反応させてもよい。これは適当な溶媒または
稀釈剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジクロロメタン中、−１０〜４０℃の範囲の温度
で好都合に行なってもよい。

【００３５】式ＩＶを有する大部分のキノロンは既知で
あり、残りのものは、それらとの類似性により、例えば
、エルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）監修に
よる研究などの複素環式化学の標準的な研究にまたは同
時係属の本出願人の欧州特許出願公開第４１２８４８号
明細書に記載の当該技術分野で周知の有機化学の標準法
を用いて製造することができる。式Ｖを有する必要な化
合物は、Ｚが式−ＣＯ・ＯＲ６を有する基である式ＶＩ
ＩＩを有する化合物のハロゲン化、メシル化またはトシ
ル化のような標準法によって製造することができる。 式ＶＩの化合物は、式ＩＸを有する化合物から出発する
同様の方法によって得ることができる。

【００３６】図式１の出発物質および関連化合物も、適
当に置換された４−ブロモトルエンから生成されたグリ
ニャール試薬と、ハロゲン化トリアルキルスズ、例えば
塩化トリブチルスズとを反応させた後、得られる（置換
）フェニルトリアルキルスズ化合物と、ブロモベンゾニ
トリルとを、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、およびアゾ（
ビスイソブチロニトリル）存在下で反応させることによ
って好都合に得ることができる。次に、得られる置換４
′−メチル−ビフェニルカルボニトリルは、図式２に示
される方法と同様の方法で工程（ｂ）、（ｃ）および（
ｄ）を行なうことによって前記の出発物質に変換するこ
とができる。或いは、適当に置換された４′−メチルビ
フェニルカルボニトリルは、４−メチルフェニルホウ酸
と、適当に置換されたブロモベンゾニトリルとを、適当
なパラジウム触媒、例えば塩化（ＩＩ）パラジウムまた
はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
およびアゾ（ビスイソブチロニトリル）存在下で反応さ
せることによって得ることができる。

【００３７】（ｄ）Ｙ１が適当な脱離基（例えば、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシ）である式ＶＩＩを有する
キノリン誘導体を、式ＶＩＩＩを有するアルコールと反
応させる。

【００３８】反応は、適当な塩基、例えば、ナトリウム
メトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシドまたは水素化ナトリウムなどのアルカ
リ金属水素化物の存在下で、そして、アルカリ金属アル
コキシドを用いる場合、適当な溶媒または稀釈剤、例え
ばメタノールまたはエタノールなどの（１〜４Ｃ）アル
カノール中、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の極性溶媒中で行なうのが一般的である。或いは、式Ｖ
ＩＩＩを有するアルコールを、その予め生成されたアル
カリ金属塩（Ｚが非酸性基である場合）またはジアルカ
リ金属塩（Ｚが酸性基である場合）の形態で用いること
ができる。通常、反応は４０〜１２０℃の範囲の温度で
行なう。反応は、塩基性条件の代わりにｐ−トルエンス
ルホン酸などの酸触媒存在下およびトルエンなどの不活
性溶媒または稀釈剤存在下で優先的に行なってもよい。

【００３９】式ＶＩＩを有するキノリン誘導体は、溶媒
不在で、または不活性溶媒または稀釈剤、例えばトルエ
ンまたはジオキサン存在下でおよび６０〜１１０℃の範
囲の温度で、例えば、オキシ塩化リンとの反応による式
ＩＶを有する対応するキノロンの、例えばハロゲン化に
よって得ることができる。式ＶＩＩＩを有するアルコー
ルは、式ＩＸを有する化合物の製法について図式１に例
示される方法と同様の方法によるが、例えば図式２に例
示のように、得られる適当なブロモメチル化合物それ自
体から出発することによってまたはそれらと類似の方法
によって得ることができる。

【００４０】その後、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イル
である式Ｉを有するような化合物はＺが式−ＣＯ・ＯＲ
６を有する基である式Ｉを有する化合物を、標準条件下
でその対応するニトリルに段階的に変換した後、そのニ
トリルと、アジ化物、例えばアルカリ金属アジ化物とを
、好ましくは、ハロゲン化アンモニウム存在下で、好ま
しくは、適当な極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下で、そして、例えば、５０〜１６０℃の
範囲の温度で反応させることによって得ることができる
。

【００４１】続いて、Ｚが、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）、式−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２Ｒ７を
有する基、または式−ＣＯ・ＯＲ６であって、Ｒ６が水
素以外である基である式Ｉを有するような化合物は、例
えば、Ｚがカルボキシ（または前記の酸の反応性誘導体
）である式Ｉを有するカルボン酸を、５−アミノテトラ
ゾル、式ＮＨ２・ＳＯ２Ｒ７を有するスルホンアミドま
たはそれらの塩（例えば、アルカリ金属塩）、または式
ＨＯ・Ｒ６を有するヒドロキシ化合物またはそれらの塩
（例えば、それらのアルカリ金属）と反応させることに
よって得ることができる。適当な反応性誘導体として、
例えば、前記に定義の式Ｉを有するカルボン酸の塩化物
、臭化物、アジ化物、酸無水物および蟻酸または酢酸と
の混合酸無水物が挙げられる。遊離酸形態を用いる場合
、反応は、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたは３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−１−エチルカルボジイミドの存在下、トリエチルアミ
ンまたはピリジンなどの塩基存在下で行なうのが一般的
である。反応性誘導体を用いる場合、反応を前記に記載
のような塩基存在下で行なうか、または、Ｚが式−ＣＯ
・ＮＨ・ＳＯ２Ｒ７を有する基または式−ＣＯ・ＯＲ６
を有する基である式Ｉを有する化合物の製法について、
スルホンアミドまたはヒドロキシ化合物を塩の形態で、
例えばそのアルカリ金属塩（特に、それらのリチウム塩
、ナトリウム塩またはカリウム塩）で用いる。反応は、
適当な稀釈剤または溶媒、例えばジオキサン、ｔ−ブチ
ル−メチル−エーテルまたはテトラヒドロフラン存在下
で、例えば０〜６０℃の範囲の温度で行なうのが一般的
である。

【００４２】次に、式Ｉを有する化合物の無毒性塩が必
要である場合、それは、例えば、生理学的に容認可能な
陽イオンを与える適当な塩基または生理学的に容認可能
な陰イオンを与える適当な酸との反応によって、または
任意の他の通常の塩生成法によって得ることができる。

【００４３】更に、式Ｉを有する化合物の光学活性体が
必要である場合、前記の方法の内の一つを、光学活性を
有する出発物質を用いて行なってもよい。或いは、Ｚが
酸性基である式Ｉを有する化合物のラセミ体形態を、例
えば、適当な有機塩基、例えば、エフェドリン、Ｎ，Ｎ
，Ｎ−トリメチル−（１−フェニルエチル）アンモニウ
ムヒドロキシドまたは１−フェニルエチルアミンの光学
活性体と反応させた後、それによって得られる塩のジア
ステレオマー混合物を、例えば、（１〜４Ｃ）アルカノ
ールなどの適当な溶媒からの分別結晶による通常の分離
を行なうことによって分割することができ、その後、式
Ｉを有する前記の化合物の光学活性体を、通常の方法を
用いる、例えば稀塩酸などの無機酸水溶液を用いる酸と
の処理によって遊離させることができる。

【００４４】本文中に定義した若干の中間体、例えば、
式ＩＩおよびＩＩＩを有する化合物は新規であり且つ本
発明の別の特徴として提供される。

【００４５】前記に記載のように、式Ｉを有する化合物
は、（ヒトなどの）温血動物において、レニン−アンギ
オテンシン−アルドステロン系の血管収縮剤および体液
保持特性の改良が、ＡＩＩの１種類以上の生理学的作用
の拮抗によって少なくともある程度望まれる疾患および
医学的症状に有益な薬理学的作用を有する。例えば、本
発明の化合物は、（ヒトなどの）温血動物での高血圧症
、うっ血性心不全および／または高アルドステロン症な
どの疾患または医学的症状、並びに、レニン−アンギオ
テンシン−アルドステロン系が重大な原因となる役割を
果たしている他の疾患または医学的症状の治療に有用で
ある。

【００４６】ＡＩＩの１種類以上の生理学的作用の拮抗
、特に、ＡＩＩと、標的組織でのその作用を媒介するレ
セプターとの相互作用の拮抗は、下記の通常の実験室方
法の１種類以上を用いて評価することができる。

【００４７】試験Ａ：この生体外の方法では、試験化合
物を、所定の濃度の放射性標識したＡＩＩおよび適当な
アンギオテンシン標的組織から調製された細胞表面膜画
分を含む緩衝化混合物中、最初に１００マイクロモル（
または未満）の濃度でインキュベーションを行なう。 この試験での細胞表面膜源は、ＡＩＩに反応することが
周知であるモルモット副腎である。放射性標識されたＡ
ＩＩとそのレセプターとの相互作用（放射性標識を特定
の膜画分に結合させた後、この種の研究で標準的である
ような迅速濾過法によって未結合放射性標識を除去した
放射性標識として評価される）は、膜レセプター部位に
更に結合する化合物と拮抗し、拮抗作用の程度（膜結合
放射能の変位（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）として試験
で観察される）は、特定の試験濃度での試験化合物の存
在下のレセプター結合放射能を、試験化合物不在で測定
された対照値と比較することによって容易に測定される
。この方法を用いて、濃度１０−４モルでの放射性標識
ＡＩＩ結合の変位が少なくとも５０％を示す化合物を一
層低濃度で再試験してその力価を測定する。ＩＣ５０（
放射性標識ＡＩＩ結合の変位５０％の濃度）の測定には
、通常、試験化合物の濃度を選択して、予測されるおよ
そのＩＣ５０付近を中心とした少なくとも４桁の大きさ
を上回って試験することを可能にし、続いて、ＩＣ５０
を試験化合物の濃度に対する変位％のプロットから測定
する。

【００４８】概して、前記に定義の式Ｉを有する酸性化
合物は、試験Ａにおいて、５０マイクロモルまたはそれ
を一層下回る濃度で有意の阻害を示す。

【００４９】試験Ｂ：この生体外試験では、単離された
ウサギ大動脈を生理食塩水中、３７℃で保持したものに
ついてＡＩＩによって生じた濃度に対する試験化合物の
拮抗作用の測定を行なう。化合物の作用がＡＩＩの拮抗
作用に対して特異的であることを確実にするために、ノ
ルアドレナリンによって誘発された収縮に対する試験化
合物の作用を同一標本で更に測定してもよい。

【００５０】概して、前記に定義の式Ｉを有する酸性化
合物は、試験Ｂにおいて、５０マイクロモルまたはそれ
を一層下回る最終濃度で有意の阻害を示す。［注記：Ｚ
が式−ＣＯ・ＯＲ６であって、Ｒ６が水素以外である基
である式Ｉを有する化合物は、概して、生体外試験Ａま
たはＢにおいて弱い活性しか示さない。］試験Ｃ：この
生体内試験では、血圧の変化の測定用に、動脈カテーテ
ルを麻酔下で移植されている神経末梢に麻酔されたラッ
トまたは意識のあるラットを用いることを必要とする。 経口または非経口投与を行なう試験化合物のＡＩＩ拮抗
作用は、アンギオテンシンＩＩで生じた血圧上昇反応に
対して評価される。作用が特異的であることを確実にす
るために、バソプレシンで生じた血圧上昇反応について
の試験化合物の作用を同一標本で更に測定してもよい。

【００５１】一般的に、式Ｉを有する化合物は、試験Ｃ
において、明白な毒素学的効果または他の不都合な薬理
学的効果が全くなしに、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）または
それを一層下回る用量でＡＩＩ−アンタゴニスト特異性
を示す。

【００５２】試験Ｄ：この生体内では、ラット、マーモ
セットおよびイヌなどの様々な種において、低ナトリウ
ム含量の規定食を取り入れることおよびフルセミド（ｆ
ｒｕｓｅｍｉｄｅ）として知られる食塩排泄性物質を適
当な日用量で与えることによる内因性ＡＩＩ生合成の刺
激を必要とする。次に、動脈カテーテルを血圧の変化の
測定用に麻酔下で移植された実験動物に、試験化合物を
経口的または非経口的に投与する。

【００５３】概して、式Ｉを有する化合物は、試験Ｄに
おいて、明白な毒性学的効果または他の不都合な薬理学
的効果が全くなしに、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそ
れを一層下回る用量での血圧の有意の低下によって例証
されるＡＩＩ−アンタゴニスト特性を示す。

【００５４】式Ｉを有する化合物のアンギオテンシンＩ
Ｉ阻害特性の例示によって、下記に示される実施例１の
化合物は、前記に記載した試験ＡおよびＣの結果を生じ
る。試験Ａでは、ＩＣ５０が４×１０−８モルであり；
試験Ｃでは、ＥＤ５０が０．１８ｍｇ／ｋｇ（静脈内投
与）である。

【００５５】通常、式Ｉを有する化合物は、この種の治
療を必要とする（ヒトなどの）温血動物に対する治療ま
たは予防目的のために、製薬技術分野で周知である薬剤
組成物の形態で投与される。本発明の更に別の特徴によ
り、前記に定義の式Ｉを有する化合物またはそれらの塩
を、薬学的に容認可能な稀釈剤または担体と一緒に含む
薬剤組成物を提供する。このような組成物は、好都合に
、（例えば、錠剤、カプセル、液剤、懸濁剤または乳剤
として）経口投与にまたは（例えば、注射可能な水性ま
たは油性液剤、または注射可能な乳剤として）非経口投
与に適当な形態である。

【００５６】更に、式Ｉを有する化合物は、治療または
予防目的のために、本文中前記で論及した疾患または医
学的症状の１種類以上を治療するのに有用であることが
一般技術分野で知られている別の薬剤と一緒に好都合に
投与することができる。

【００５７】概して、式Ｉを有する化合物（または薬学
的に容認可能で適当なそれらの塩）を、ヒトに対して、
例えば、経口日用量が最大５０ｍｇ／ｋｇ（体重）まで
（好ましくは、最大１０ｍｇ／ｋｇまで）、または非経
口日用量が最大５ｍｇ／ｋｇ（体重）まで（好ましくは
、最大１ｍｇ／ｋｇまで）を与えられ、必要ならば分割
量で与えられるように投与するのが一般的であり、投与
される化合物（または塩）の正確な量および投与の経路
および形態は治療される患者の体格、年齢および性別に
、および医学技術分野で周知の原則にしたがって治療さ
れる特定の疾患または医学的症状に関係する。

【００５８】ヒトの治療薬でのそれらの前記の利用に加
えて、式Ｉを有する化合物は、商業的に有効な温血動物
、例えばイヌ、ネコ、ウマおよびウシに影響を及ぼす同
様の症状についての獣医学的治療にも有用である。概し
て、この種の治療では、式Ｉを有する化合物を、ヒトへ
の投与について前記に記載したような同様の量および方
法で投与するのが一般的である。更に、式Ｉを有する化
合物は、新規な且つ改良された治療用薬剤を引き続き探
求することの一部分として、実験動物、例えばネコ、イ
ヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスでのＡＩＩの効
果を評価するための試験装置の開発および標準化におけ
る薬理学的手段として有用である。

【００５９】ここで、本発明を下記の非制限実施例によ
って例証するが、特に断らないかぎり、（ｉ）濃縮およ
び蒸発は真空中のロータリーエバポレーターで行なった
ものであり； （ｉｉ）操作は室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲
内で行なったものであり； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、イ
ー・メルック（Ｅ　　Ｍｅｒｃｋ）、西独、ダルムシュ
タットから入手したメルック・キーゼルゲル（Ｍｅｒｃ
ｋ　　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（製品番号９３８５）
で行なったものであり； （ｉｖ）示される収率は、単に、読取り者の助けとする
ためのものであって、精巧に開発された方法で達成し得
る最大値を必要とするものではなく； （ｖ）１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３またはｄ
６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中２００
ＭＨｚで、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ
）を用いて普通に測定されたものであり、ＴＭＳに相対
する部／１００万での化学シフト（δ値）として、主な
ピークの呼称について慣用の略語、すなわち、ｓは単一
線；ｍは多重線；ｔは三重線；ｂｒは幅広、ｄは二重線
を用いて表わし； （ｖｉ）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３また
はｄ６−ＤＭＳＯ）中１００ＭＨｚで、内部標準として
溶媒信号を用いて普通に測定されたものであり、ＭＳに
相対する部／１００万での化学シフト（δ値）として表
わし； （ｖｉｉ）最終生成物はいずれも微量分析を満足させる
ものであった。

【００６０】

【実施例１】濃塩酸（０．５ｍｌ）を、２−メチル−４
−［１−（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イル）エトキ
シ］キノリン（Ａ）（３２０ｍｇ）のエタノール（２ｍ
ｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合物中溶液に加え
た。その溶液を３時間放置した。沈殿した固形物を濾過
によって集め、エーテルで洗浄して２−メチル−４−［
１−（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル）エトキシ］キノリン塩酸塩（１２０ｍ
ｇ）を白色固体として生じ、ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃
；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．８（ｄ，３Ｈ）、２
．９（ｓ，３Ｈ）、６．２（ｑ，１Ｈ）、７．２（ｄ，
２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．６（複雑
ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１
Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．
４５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（−ｖｅ　　ＦＡＢ
、ＤＭＳＯ／グリセロール（ＧＬＹ））：４０６（Ｍ−
Ｈ）−，２４８，１５８，１２７；微量分析、実測値：
Ｃ、６６．５；Ｈ、５．１；Ｎ、１５．８；Ｈ２Ｏ、２
．１％；Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ、６６．３；Ｈ、５．１；Ｎ、１５．５；２
．０％であった。

【００６１】出発物質（Ａ）は下記のように得られた。

【００６２】（ｉ）粉末酢酸カリウム（１７．５ｇ）を
、５−［２−（４′−ブロモメチルビフェニリル）］−
２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル（５０ｇ）
（欧州特許出願公告第０２９１９６９号明細書に記載の
ように得られた）および１，４，７，１０，１３，１６
−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１００ｍｇ）の１
，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（６００ｍｌ）中溶
液に加え、その混合物を還流下で２０時間加熱した。不
溶性物質を濾過によって除去し、残留物を酢酸エチルお
よびヘキサンの混合物（１：４ｖ／ｖ）で摩砕して５−
［２−（４′−アセトキシメチルビフェニリル）］−２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル（Ｂ）（４１
．８ｇ）をクリーム色粉末として生じ、ｍ．ｐ．１１９
〜１２１℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１（ｓ，３Ｈ
）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．８〜６．９５（複雑ｍ，
８Ｈ）、７．２〜７．５５（複雑ｍ，１４Ｈ）、７．９
〜８．０（ｍ，１Ｈ）であった。

【００６３】（ｉｉ）化合物（Ｂ）（４１．８ｇ）のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中溶液を、
４０分間の時間を要して水素化ホウ素リチウム（４．１
ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中懸濁液に、アルゴン雰囲
気下０℃で撹拌しながら加えた。その混合物を室温で２
０時間撹拌した後、０℃まで冷却した。２０％クエン酸
水溶液（４０ｍｌ）を加え、混合物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液（６００ｍｌ）で稀釈した。その混合物を酢酸エ
チル（２×５００ｍｌ）で抽出し、その抽出物を水（５
００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ
）で洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）且つ揮
発性物質を蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチル
／ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して５−［２−（４′−ヒ
ドロキシメチルビフェニリル）］−２−トリフェニルメ
チル−２Ｈ−テトラゾル（Ｃ）（１７．４ｇ）を白色固
体として生じ、ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃（酢酸エチル
およびヘキサンの混合物（１：９ｖ／ｖ）から再結晶後
）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．６（ｓ，２Ｈ）、６．
８５〜７．０（ｍ，６Ｈ）、７．２〜７．５（複雑ｍ，
１６Ｈ）、７．９〜８．０（ｍ，１Ｈ）であった。

【００６４】（ｉｉｉ）ピリジン−三酸化硫黄錯体（２
．９１ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液を、１０分間
の時間を要して化合物（Ｃ）（３．０ｇ）およびトリエ
チルアミン（１．８７ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の
撹拌された溶液に加えた。その混合物を１．５時間撹拌
した後、注意深く、２０％クエン酸溶液を加えることに
よってｐＨ５まで酸性にした。次に、水（２５０ｍｌ）
を加えた。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（４
×１００ｍｌ）およびヘキサン（４×１００ｍｌ）で洗
浄し、そして高真空下で乾燥させて５−［２−（４′−
ホルミルビフェニリル）］−２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル（Ｄ）（２．２８ｇ）を白色固体とし
て生じ、ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（酢酸エチルおよび
ヘキサンの混合物（１：１ｖ／ｖ）から再結晶後）；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．８〜６．９５（ｍ，６Ｈ）、
７．１５〜７．４５（複雑ｍ，１２Ｈ）、７．５〜７．
７（複雑ｍ，４Ｈ）、８．０〜８．１（ｍ，１Ｈ）、９
．９（ｓ，１Ｈ）であった。

【００６５】（ｉｖ）メチルリチウムのエーテル（３．
１ｍｌ）中０．９８モル溶液を、化合物（Ｄ）のＴＨＦ
（２５ｍｌ）中の撹拌された溶液に、アルゴン雰囲気下
−５０℃で加えた。その溶液を−５０℃で１時間保持し
た後、２０時間放置した。水（５０ｍｌ）を加え、その
混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出
物を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質
を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
（１：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して５−［２−（４′−（１−ヒドロ
キシエチル）ビフェニリル）］−２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾル（Ｅ）（１．０８ｇ）を泡として
生じ、ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｄ，３Ｈ）
、４．６〜４．７（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、
６．７５〜６．９（ｍ，６Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、
７．２（ｄ，２Ｈ）、７．２５〜７．４（複雑ｍ，９Ｈ
）、７．４５〜７．７（複雑ｍ，３Ｈ）、７．８（ｄｄ
，１Ｈ）であった。

【００６６】（ｖ）水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液；８４ｍｇ）を化合物（Ｅ）（１．０５ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）中の
撹拌された溶液に加えた。その混合物を、水素の発生が
止むまで撹拌した後、４−クロロ−２−メチルキノリン
（３７０ｍｌ）を加えた。その混合物を４０℃で２４時
間加熱した後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残
留物を水（４０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）に
分配した。有機層を分離し、飽和ブライン（２０ｍｌ）
で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物
質を蒸発によって除去し且つ残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して２−メチル−４−［１−（２
′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）エトキシ］キノリン（
Ａ）（４００ｍｇ）を白色粉末として生じ、ｍ．ｐ．１
６０〜１６１℃（酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（
１：１ｖ／ｖ）から再結晶後）；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：１．５（ｄ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、５
．８（ｑ，１Ｈ）、６．７５〜６．９（複雑ｍ，８Ｈ）
、７．１（ｄ，２Ｈ）、７．２５〜７．４（複雑ｍ，１
１Ｈ）、７．４５〜７．７５（複雑ｍ，４Ｈ）、７．８
〜７．９（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）であった
。

【００６７】

【実施例２】実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いるが、２−エチル−４−［１−（２′−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イル）エトキシ］キノリン（Ａ）から出発し
て、２−エチル−４−［１−（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）−ビフェニル−４−イル）エトキシ］キ
ノリン塩酸塩が収率３７％で白色固体として得られ、ｍ
．ｐ．１７６．５〜１７７．５℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．４（ｔ，３Ｈ）、１．８（ｄ，２Ｈ）、３
．１（ｑ，２Ｈ）、６．２（ｑ，１Ｈ）、７．１５（ｄ
，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．７５（複
雑ｍ，６Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、８．１（ｔ，１
Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅ　　ＦＡＢ、ＤＭＳＯ／ｍ−ニ
トロベンジルアルコール（ＮＢＡ））：４２２（Ｍ＋Ｈ
）＋，１７４；微量分析、実測値：Ｃ、６８．２；Ｈ、
５．３；Ｎ、１５．５％；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ・ＨＣｌ
の計算値：Ｃ、６８．２；Ｈ、５．２；Ｎ、１５．３％
であった。

【００６８】出発物質（Ａ）は、実施例１に記載した方
法と同様の方法を用いるが、（ｖ）の部分の４−クロロ
−２−メチルキノリンの代わりに、４−クロロ−２−エ
チルキノリンを用いて、収率６０％の泡として得られ、
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．
５（ｄ，３Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、５．９（ｑ，１
Ｈ）、６．７〜６．９（複雑ｍ，８Ｈ）、７．１（ｄ，
２Ｈ）、７．２５〜７．４（複雑ｍ，１Ｈ）、７．４〜
７．７５（複雑ｍ，４Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ，２Ｈ
）、８．２（ｄｄ，１Ｈ）であった。

【００６９】

【実施例３】（注記：いずれも重量部による）本発明の
化合物は、ヒトなどの温血動物に対する治療または予防
利用のために通常の薬剤組成物の形態で投与することが
でき、その典型的な例として下記が挙げられる。

【００７０】 　　（ａ）カプセル剤（経口投与用） 　　　　　　　　活性成分＊　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　　
　　　ラクトース粉末　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５７８．５　　　　　　　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．５　　（ｂ）錠剤（経口投与用） 　　　　　　　　活性成分＊　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　　　　
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４００　　　　　　　　（予めゲル化し
た）デンプン　　　　　　　　　　　　　　４７．５　
　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．５　　（ｃ）注射可能液
剤（静脈内投与用）　　　　　　　　活性成分＊　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０５〜１．０　　　　　　　　プロプレン
グリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０　　　　　　　　ポリエチレングリコール（
３００）　　　　　　　　　　３．０〜５．０　　　　
　　　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００％まで　　（ｄ）
注射可能懸濁剤（筋肉内投与用）　　　　　　　　活性
成分＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０５〜１．０　　　　　　　
　メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．５　　　　　　　　ツィーン
（Ｔｗｅｅｎ）８０　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０５　　　　　　　　ベンジルアルコール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９　　
　　　　　　塩化ベンズアルコニウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．１　　　　　　　　精製
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００％まで注記：活性成分＊は、典
型的に、本文中前記に記載した実施例であることができ
、しかも好都合に、薬学的に容認可能な酸付加塩、例え
ば塩酸塩として存在するものである。錠剤およびカプセ
ル製剤は、活性成分の溶解を改良または維持するために
通常の方法でコーティングすることができる。したがっ
て、例えば、それらを通常の完全に消化可能なコーティ
ングでコーティングすることができる。

【００７１】化学式

【００７２】

【００７３】

【００７４】

【００７５】

【００７６】

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】

【００８１】

【００８２】

【００８３】

【００８４】

【００８５】

【００８６】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ （式中、Ｒ１は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜
   ８Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたは置換（１〜４Ｃ
   ）アルキルであり、後者の置換体は１個以上のフルオロ
   置換基を含みまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキル置換基
   、ヒドロキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基ま
   たはフェニル置換基を有し；Ｒ２は水素、（１〜８Ｃ）
   アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）
   シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、
   （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、
   フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
   Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（１〜４Ｃ）アルキル
   、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
   ロ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルア
   ミノ、最大６個までの炭素原子を有するアルキルアミノ
   およびジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有する
   ジアルキルアミノ−アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイ
   ル、カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ
   −アルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カ
   ルバモイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
   ボニル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アル
   キルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフォニル
   、および置換（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、後者
   の置換体はアミノ置換基、ヒドロキシ置換基または（１
   〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有し；またはＲ３およびＲ
   ４が一緒に、式Ｉのベンゼン残基の隣接する炭素原子に
   結合した（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシを形成し；Ｒ
   ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは
   ニトロであり；Ｘは、所望ならば、（１〜４Ｃ）アルキ
   ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロ
   メチル、シアノおよびニトロから選択される置換基を有
   してもよいフェニレンであり；Ｒａは、所望ならば１個
   以上のフルオロ置換基を有してもよい（１〜４Ｃ）アル
   キルであり；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ
   ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）または式−Ｃ
   Ｏ・ＯＲ６または−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２・Ｒ７を有する
   基であって、但し、Ｒ６が水素または生理学的に容認可
   能なアルコールまたはフェノールの無毒性で生体内分解
   性の残基であり、Ｒ７が（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜
   ８Ｃ）シクロアルキルまたはフェニルであり；そして前
   記のフェニル残基はいずれも非置換であってもよいしま
   たは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
   、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立
   に選択される１個または２個の置換基を有していてもよ
   い）を有するキノリン誘導体またはそれらの無毒性塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロ
   ピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチル、ヘ
   キシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
   シル、フェニル、フルオロメチル、トリフルオロメチル
   、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエ
   チル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
   ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロペン
   チルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシエチ
   ル、２−エトキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチ
   ルまたは２−フェニルエチルであり；Ｒ２が、水素、メ
   チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブ
   チル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペ
   ンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シク
   ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
   ペンチルエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エ
   トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、シアノ、ニ
   トロ、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは
   ２−フェニルエチルであり；Ｒ３およびＲ４が独立に、
   水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフル
   オロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−ト
   リフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポ
   キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオ
   ロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホル
   ムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、メチルアミ
   ノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
   エチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジメチルアミノエチ
   ル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルア
   ミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、ホル
   ミル、アセチル、ブチリル、カルバモイル、Ｎ−メチル
   カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カ
   ルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
   プロポキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ブチ
   ルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブ
   チルスルフィニル、メチルスルフォニル、エチルスルフ
   ォニル、ブチルスルフォニル、ヒドロキシメチル、１−
   ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチ
   ル、２−アミノエチル、２−メトキシエチルおよび２−
   エトキシエチルから選択され；またはＲ３およびＲ４が
   一緒に式Ｉのベンゼン残基の隣接する炭素原子に結合し
   たメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
   Ｒ５が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
   フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチ
   ル、シアノまたはニトロであり；Ｘが、所望ならば、メ
   チル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノおよび
   ニトロから選択される置換基を有してもよいフェニレン
   であり；Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、フルオロ
   メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
   ロエチルまたはペンタフルオロエチルであり；Ｒ６が、
   水素または、（１〜６Ｃ）アルカノール、またはフェノ
   ール若しくはグリセロールから誘導される残基であり；
   Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
   チル、ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
   ロヘキシルまたはフェニルであり；そして前記のフェニ
   ル残基はいずれも非置換であってもよいしまたは、メチ
   ル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、
   ブロモ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選
   択される１個または２個の置換基を有していてもよい請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式Ｉａ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲａは請
   求項１または２で定義された任意のそれらの意味を有し
   且つＺ１がカルボキシまたは１Ｈ−テトラゾル−５−イ
   ルである）を有する化合物並びにそれらの無毒性塩。
4. 【請求項４】　　ＺまたはＺ１が１Ｈ−テトラゾル−５
   −イルであり且つＲａが（１〜４Ｃ）アルキルである請
   求項１、２または３に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　２−メチル−４−［１−（２′−（１
   Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）エ
   トキシ］キノリンおよび２−エチル−４−［１−（２′
   −（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
   ル）エトキシ］キノリンから選択される式Ｉを有する化
   合物およびそれらの無毒性塩。
6. 【請求項６】　　生理学的に容認可能な陰イオンを生成
   する酸との塩および、酸性である式Ｉの化合物について
   は、アルカリ金属塩、アルリ土類金属塩、アルミニウム
   塩およびアンモニウム塩、および生理学的に容認可能な
   陰イオンを与える有機塩基との塩から選択される請求項
   １〜５のいずれか１項に記載の塩。
7. 【請求項７】　　請求項１、３または５に記載の式Ｉを
   有する化合物またはそれらの無毒性塩の製造法であって
   、（ａ）Ｚがカルボキシである化合物については、式Ｉ
   Ｉ（式中、Ｑは（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、フ
   ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび
   カルバモイルから選択されるカルボキシ保護基である）
   を有するカルボン酸誘導体をカルボキシに変換し；（ｂ
   ）Ｚがテトラゾリルである式Ｉの化合物については、式
   ＩＩＩ （式中、Ｌはテトラゾリル残基の窒素に結合した適当な
   保護基である）を有する化合物を脱保護し；（ｃ）式Ｉ
   Ｖ （式中、Ｒ１は水素以外である）を有するキノロンを、
   式Ｖ （式中、Ｈａｌ．は適当な脱離基を表わす）を有する化
   合物でアルキル化し；または（ｄ）式ＶＩＩ（式中、Ｙ
   １は適当な脱離基である）を有するキノリン誘導体を、
   式ＶＩＩＩ を有するアルコールと反応させ、その後、式Ｉを有する
   化合物のＺが１Ｈ−テトラゾル−５−イルである必要が
   ある場合、Ｚが式−ＣＯ・ＯＲ６を有する基である式Ｉ
   の化合物を、標準条件下でその対応するニトリルに変換
   した後、そのニトリルとアジ化物とを反応させ；式Ｉを
   有する化合物のＺが式−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２Ｒ７を有す
   る基または式−ＣＯ・ＯＲ６であって、Ｒ６が水素以外
   である基であることが必要である場合、Ｚがカルボキシ
   である式Ｉを有するカルボン酸（または前記の酸の反応
   性誘導体）、式ＮＨ２・ＳＯ２Ｒ７のスルホンアミドま
   たは式ＨＯ・Ｒ６のヒドロキシ化合物と、またはそれら
   の塩と反応させ；式Ｉを有する化合物の無毒性塩が必要
   である場合、それを生理学的に容認可能なイオンを与え
   る適当な酸または塩基との反応によって、または任意の
   他の通常の塩生成法によって入手し；そして式Ｉを有す
   る化合物の光学活性体が必要である場合、前記の工程（
   ａ）〜（ｄ）内の一つを、光学活性を有する出発物質を
   用いて行なうか、または、Ｚが酸性基である式Ｉを有す
   る化合物のラセミ体を、適当な有機塩基の光学活性体と
   の反応によって分割した後、このようにして得られた塩
   のジアステレオマー混合物を従来法により分離し、そし
   て必要とされる式Ｉを有する前記の化合物の光学活性体
   を酸による通常の処理によって遊離させること；および
   Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｘ
   およびＺが、特に断らないかぎり、請求項１〜４のいず
   れか１項に定義された任意の意味を有すること、を特徴
   とする方法。
8. 【請求項８】　　請求項１〜６のいずれか１項に記載の
   式Ｉ若しくは式Ｉａを有する化合物またはそれらの無毒
   性塩を薬学的に容認可能な稀釈剤または担体と一緒に含
   む薬剤組成物。
9. 【請求項９】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ
   およびＸが請求項１〜４のいずれか１項に定義された任
   意の意味を有し且つＱが（１〜６Ｃ）アルコキシカルボ
   ニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
   ルおよびカルバモイルから選択されるカルボキシ保護基
   である式ＩＩを有する化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
    ａおよびＸが請求項１〜４のいずれか１項に定義された
    任意の意味を有し且つＬが保護基である式ＩＩＩを有す
    る化合物。