DE69016125T2

DE69016125T2 - Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.

Info

Publication number: DE69016125T2
Application number: DE69016125T
Authority: DE
Inventors: Robert James Pearce; David Anthony Roberts; Simon Thomas Russell
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2010-08-11
Also published as: EP0412848A2; EP0412848B1; AP161A; CN1050187A; PL286445A1; KR910004571A; PT94960A; HU904961D0; BG92674A; NO903525D0; IE902909A1; NO903525L; AU623546B2; EP0412848A3; NZ234854A; JP3010056B2; JPH03169863A; US5444071A; HUT54991A; FI903966A0

Description

Stickstoff-Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue Stickstoff-Derivate und insbesondere neue Chinolin-Derivate, die pharmakologisch nützliche Eigenschaften zur Antagonisierung, und zwar zumindestens zum Teil, einer oder mehrerer der Wirkungen der als Angiotensine bekannten Substanzen besitzen, und insbesondere der als Angiotensin II (im folgenden AII bezeichnet) bekannten. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen der neuen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Beschwerden wie Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz und/oder Hyperaldosteronismus in Warmblütern (einschließlich dem Menschen) sowie von anderen Erkrankungen und medizinischen Beschwerden, bei denen das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System eine wichtige verursachende Rolle spielt. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung einer der vorgenannten Erkrankungen oder medizinischen Beschwerden und zur Herstellung von neuen Arzneimitteln zur Verwendung bei derartigen medizinischen Behandlungen.
Die Angiotensine sind Schlüsselüberträger des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems, das an der Steuerung der Homöostase und des Flüssigkeits/Elektrolytgleichgewichts in vielen Warmblütern einschließlich dem Menschen beteiligt ist. Das als AII bekannte Angiotensin wird durch die Wirkung des Angiotensin-Konvertierungsenzyms (ACE) auf Angiotensin I gebildet, das selber durch die Wirkung des Enzyms Renin auf das Blutplasma-Protein Angiotensinogen gebildet wird. AII ist ein kräftiges Spasmogen, insbesondere in der Blutgefäßverteilung, und kann bekanntermaßen den Blutgefäßwiderstand und den Blutdruck steigern. Außerdem ist bekannt, daß die Angiotensine die Freisetzung von Aldosteron stimulieren und somit zur vaskulären Kongestion und zum Bluthochdruck führen, nämlich über Natrium- und Flüssigkeitsretentionsmechanismen. Bisher gab es eine Anzahl von unterschiedlichen Konzepten zum pharmakologischen Eingriff in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, um den Blutdruck und/oder das Flüssigkeits/Elektrolytgleichgewicht therapeutisch zu steuern, einschließlich beispielsweise durch Inhibition der Wirkungen von Renin oder ACE. Jedoch besteht immer noch ein kontinuierlicher Bedarf für alternative Wege, nämlich wegen der Nebenwirkungen und/oder idiosynkratischen Reaktionen, die mit jedem besonderen therapeutischen Konzept verbunden sind.
Bestimmte substituierte Imidazole und Benzimidazole, die in der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nr. 253 310 A2 bzw. in US-Patent 4 880 804 offenbart sind, sind als Inhibitoren der Wirkung von Angiotensin II bekannt, und auch bestimmte substituierte Pyrrole, Pyrazole und Triazole, nämlich wie in der europäischen Patentanmeldung mit Offenlegungs-Nr. 323 841 A2 beschrieben. Ebenso sind bestimmte strukturell verwandte Chinolin-Derivate, die in der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nr. 348 155 A1 beschrieben werden, als Antagonisten von Leukotrien D4 bekannt. Außerdem ist eine strukturell verwandte Verbindung, nämlich 2-[(3-Methoxycarbonylchinolin-4-yloxy)methyl]benzoesäuremethylester, in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1972, 1803-8 beschrieben, jedoch ohne Hinweis auf irgendwelche nützlichen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung (im folgenden angegeben) überraschenderweise eine oder mehrere der Wirkungen der als Angiotensine bekannten Substanzen (und insbesondere von AII) antagonisieren und somit die physiologischen Wirkungen minimieren, die mit ihrer Gegenwart in Warmblütern (einschließlich dem Menschen) verbunden sind, und hierbei handelt es sich um die Grundlage der Erfindung.
Erfindungsgemäß wird ein Chinolin-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben, und zwar zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten chemischen Formeln) bereitgestellt, in der R¹ für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl steht, wobei letzteres einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält oder einen (3-8C)Cycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl-Substituenten trägt; R² für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl und Di-(N- alkyl)carbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl ausgewählt sind, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder in der R³ und R&sup4; zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel I gebunden ist; Ra und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt sind; A für Methylen steht; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt ist; oder in der X für eine Direktbindung zwischen der benachbarten Phenyl- Gruppe und dem Rest A steht; Z für ein 1H-Tetrazol-5-yl, -CO.NH.(1H-Tetrazol-5-yl) oder eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; oder -CO.NH.SO&sub2;.R&sup7; steht, in der R&sup6; für Wasserstoff oder einen nichttoxischen biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch geeigneten Alkohols oder Phenols steht, und R&sup7; für (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl steht; und wobei jeder der Phenyl-Reste unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind; oder ein nichttoxisches Salz davon; wobei aber 2-[(3-Methoxycarbonylchinolin-4- yloxy)methyl]benzoesäuremethylester ausgenommen ist.
Es ist klar, daß in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten einige der Verbindungen mit der Formel I ein oder mehrere chirale Zentren besitzen können und in einer oder mehreren racemischen oder optisch aktiven Formen isoliert werden können. Es ist klar, daß die Erfindung jede Form einer derartigen Verbindung mit der Formel I betrifft, welche die vorgenannten nützlichen pharmakologischen Eigenschaften besitzt, wobei wohlbekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, beispielsweise durch Synthese aus geeigneten chiralen Zwischenprodukten, und wie ihre pharmakologischen Eigenschaften bestimmt werden können, beispielsweise durch Verwendung der im folgenden beschriebenen Standardtests.
Es ist klar, daß Gattungsbezeichnungen wie "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Kettenvarianten umfassen, wenn dies die Kohlenstoffanzahl erlaubt. Wenn jedoch ein konkreter Rest wie "Propyl" angegeben ist, bezieht sich dieser spezifisch auf die unverzweigte Kettenvariante, wobei die verzweigtkettigen Varianten wie "Isopropyl" konkret benannt werden, wenn dies beabsichtigt ist. Die gleiche Übereinkunft gilt für die anderen Reste.
Besondere Werte für R¹ oder R², wenn diese für Alkyl stehen, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl oder Hexyl; und wenn diese für Cycloalkyl stehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Besondere Werte für R¹, wenn dies für Alkyl steht, das einen oder mehrere Fluor-Substituenten trägt, sind beispielsweise Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder Pentafluorethyl; und wenn es für Alkyl steht, das einen Hydroxy-, Cycloalkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl-Substituenten trägt, beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
Besondere Werte für R², wenn dies für Cycloalkylalkyl steht, sind beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclopentylethyl; oder wenn dies für Phenylalkyl steht, beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl; oder wenn dies für Alkoxycarbonyl steht, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
Geeignete Werte für R³, R&sup4;, R&sup5; oder Ra, oder für einen wahlfreien Substituenten, der vorhanden sein kann, wenn X für Phenylen steht, nämlich wie oben definiert, sind beispielsweise:
für Alkyl: Methyl und Ethyl; für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy; für Fluoralkoxy: Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy; für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod; für Alkanoylamino: Formamido, Acetamido und Propanamido; für Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Butylamino; für Dialkylamino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino; für Dialkylaminoalkyl: Dimethylaminomethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl und 3-(Diethylamino)propyl; für Alkanoyl: Formyl, Acetyl und Butyryl; für N-Alkylcarbamoyl: N-Methyl und N-Ethylcarbamoyl; für Di(N-alkyl)carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl; für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; für Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Butylthio; für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Butylsulfinyl; und für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Butylsulfonyl; für Alkyl, das einen Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten trägt Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl; und für Alkylendioxy: Methylendioxy und Ethylendioxy.
Besondere Werte für R&sup6;, wenn dies für einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch geeigneten Alkohols oder Phenols steht, sind beispielsweise ein von einem (1-6C)Alkanol wie Methanol oder Ethanol abstammender Rest, oder Phenol, Glycerol oder dgl.
Besondere Werte für R&sup7;, wenn dies für Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl; und wenn dies für Cycloalkyl steht, beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die sich an einem oder mehreren Phenyl-Resten befinden können, sind beispielsweise für Halogen: Fluor, Chlor und Brom; für Alkyl: Methyl und Ethyl; und für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy.
Ein besonders wichtiger konkreter Wert für X ist beispielsweise p-Phenylen.
Ein bevorzugter Wert für R&sup6; oder R&sup5; ist beispielsweise Wasserstoff und für R¹ beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
Ein bevorzugter Wert für A ist beispielsweise Methylen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen mit der Formel Ia (im folgenden angegeben), bei denen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jede der oben definierten Bedeutungen haben und Z¹ für Carboxy, 1H- Tetrazol-5-yl oder Benzolsulfonamido steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen (wie Fluor, Chlor oder Brom), (1-4C)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl), (1-4C)Alkoxy (wie Methoxy oder Ethoxy), Cyano, Nitro und Trifluormethyl; und zwar zusammen mit den nichttoxischen Salzen davon.
Bevorzugte Werte für Z oder Z¹ sind beispielsweise Carboxy oder 1H-Tetrazol-5-yl, wobei letzteres besonders bevorzugt ist, und zwar insbesondere, wenn es in ortho-Stellung zur Gruppe X gebunden ist.
Eine besonders bevorzugte Kombination von Werten gemäß jeder der obigen Definitionen ist die, bei der der Chinolin-Rest zusammen mit den daran gebundenen Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4;, und Ra, sofern vorhanden, jeden der folgenden Werte aufweist:- 2-Methylchinolin, 2-Ethylchinolin, 2-Ethyl-6-methoxychinolin, 6,7-Dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-Ethyl-5,6,7-trimethoxychinolin, 2-Ethyl-6- hydroxychinolin, 2-Ethyl-6-methylthiochinolin, 2-Ethyl-7- hydroxymethylchinolin, 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6- carboxamidochinolin, 2-Ethyl-6-fluorchinolin, 2-Ethyl-6- isopropoxychinolin oder 6-Aminomethyl-2-ethylchinolin; wobei der Substituent O.A.X.- an der 4-Stellung des Chinolin-Rings gebunden ist.
Besonders wichtige Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise die im folgenden in den beigefügten Beispielen angegebenen konkreten Ausführungsformen. Von diesen Verbindungen sind die in den Beispielen 7, 25, 33, 36, 38 und 47 beschiebenen besonders bevorzugt und werden zusammen mit ihren nichttoxischen Salzen als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Obwohl alle Verbindungen mit der Formel I Salze mit geeigneten Säuren bilden können, ist klar, daß die Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für etwas anderes als eine Ester-Gruppe steht, oder bei denen R³ oder R&sup4; für eine Carboxy-Gruppe steht, sowohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden können. Besonders geeignete nichttoxische Salze derartiger Verbindungen umfassen daher beispielsweise Salze mit Basen, die physiologisch geeignete Kationen liefern, beispielsweise Alkalimetall (wie Natrium und Kalium)-, Erdalkalimetall (wie Magnesium und Calcium)-, Aluminium- und Ammonium-Salze, sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, beispielsweise mit Ethanolamin, Methylamin, Diethylamin oder Triethylamin, sowie Salze mit Säuren, die physiologisch geeignete Anionen bilden, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, z.B. mit Halogenwasserstoffen (wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Schwefel- und Phosphorsäure, und mit starken organischen Säuren, beispielsweise mit p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure.
Die Verbindungen mit der Formel I können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die im Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen wohlbekannt sind. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und umfassen beispielsweise die folgenden Verfahren, bei denen die allgemeinen Reste jeden der oben angegebenen Werte haben, wenn nichts anderes angegeben ist:
a) Für diejenigen Verbindungen, bei denen Z für Carboxy steht (d.h. bei denen Z für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, wobei R&sup6; für Wasserstoff steht) wird ein Carbonsäure-Derivat mit der Formel II, in der Q für eine geschützte Carboxy-Gruppe steht, die aus (1-C)Alkoxycarbonyl (insbesondere Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder t- Butoxycarbonyl), Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Carbamoyl ausgewählt ist, zu Carboxy umgewandelt.
Die Umwandlung kann beispielsweise durch Hydrolyse durchgeführt werden, und zwar zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Hydrolyse wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten wäßrigen Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, beispielsweise in einem wäßrigen (1-4C)Alkanol, z.B. wäßrigem Methanol oder Ethanol. Sie kann jedoch auch in einem Gemisch aus einem wäßrigen und einem nichtwäßrigen Lösungsmittel wie Wasser und Toluol unter Verwendung eines herkömmlichen quaternären Ammonium-Phasentransfer-Katalysators durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von beispielsweise 0 - 120ºC durchgeführt, und zwar in Abhängigkeit von der Reaktivität der Gruppe Q. Im allgemeinen, nämlich wenn Q für Carbamoyl steht, sind Temperaturen im Bereich von beispielsweise 40 - 120ºC erforderlich, um die Hydrolyse durchzuführen.
Alternativ kann, wenn Q für Benzyloxycarbonyl steht, die Umwandlung auch durch Hydrogenolyse durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff bei 1 - 3 Bar in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Holzkohle oder auf Calciumsulfat, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem (1-4C)Alkanol (üblicherweise Ethanol oder 2-Propanol) und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 - 40ºC.
Außerdem kann, wenn Q für t-Butoxycarbonyl steht, die Umwandlung auch durch Hydrolyse bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 - 100ºC in Gegenwart eines starken Säure-Katalysators wie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann entweder in einem Überschuß an Säure oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Tetrahydrofuran, t-Butylmethylether oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt werden.
b) für diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für Tetrazolyl steht, wird aus einer Verbindung mit der Formel III, in der L für eine geeignete Schutzgruppe wie Trityl oder Benzhydryl steht, die an einen Stickstoff des Tetrazolyl-Restes gebunden ist, die Schutzgruppe abgespalten.
Die verwendeten Reaktionsbedingungen zur Ausführung der Schutzgruppenabspaltung hängen notwendigerweise von der Natur der Gruppe L ab. Zur Erläuterung, nämlich wenn es sich um Trityl oder Benzhydryl handelt, sind Schutzgruppenabspaltungsbedingungen beispielsweise die Säure-katalysierte Hydrolyse in einer Mineralsäure (wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure), und zwar zweckmäßigerweise in einem wäßrigen Lösungsmittel (wie wäßrigem Dioxan oder 2-Propanol). Alternativ kann eine Trityl- oder Benzydryl-Gruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden, beispielsweise wie oben in a) zur Umwandlung von Benzyloxycarbonyl in Carboxy beschrieben.
c) Ein Chinolon mit der Formel IV, in der R¹ für etwas anderes als Wasserstoff steht, wird mit einer Verbindung mit der Formel V, in der Hal. für eine geeignete Austrittsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, alkyliert.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, beispielsweise einem Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder einer organischen Base wie Diisopropylethylamin und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem (1-4C)Alkanol wie Methanol oder Ethanol, wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, oder in einem polaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 - 100ºC. Alternativ kann ein quaternäres Ammoniumhydroxid in einem Gemisch aus einem wäßrigen und einem nichtwäßrigen Lösungsmittel wie Wasser und Dichloromethan verwendet werden. Bei der Ausführung von Verfahren c) werden im allgemeinen, wenn in der Ausgangssubstanz Z für eine saure Gruppe steht, etwa zwei molekulare Äquivalente einer geeigneten Base benötigt, wohingegen, wenn Z für eine nichtsaure Gruppe steht, die Gegenwart von einem molekularen Äquivalent einer geeigneten Base im allgemeinen ausreicht.
Verfahren (c) ist besonders geeignet zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, in der R&sup6; für etwas anderes als Wasserstoff steht, in der beispielsweise R&sup6; für (1-6C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei es sich bei diesen Verbindungen auch um Ausgangssubstanzen mit der Formel II für die oben in (a) beschriebene Reaktion handelt. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung eines analogen Verfahrens, jedoch ausgehend von dem geeigneten Halogenmethyltetrazolyl-Derivat mit der Formel VI, die Ausgangssubstanzen mit der Formel III für das Verfahren (b) erhalten werden.
Die meisten der Chinolone mit der Formel IV sind bereits bekannt und der Rest kann analog dazu hergestellt werden, und zwar unter Verwendung von Standardverfahren der organischen Chemie, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, beispielsweise wie in den Standardwerken über heterocyclische Chemie beschrieben, z.B. dem von Elderfield herausgegebenen. Die erforderlichen Verbindungen mit der Formel V (und auch die mit der Formel VI) können mit Standardverfahren wie denen, die in Schema 1 für Verbindungen, bei denen X für Phenylen steht, veranschaulicht sind, hergestellt werden.
d) ein Halogenchinolin mit der Formel VII, in der Y¹ für eine Halogen-Gruppe (wie Chlor, Brom oder Jod) steht, wird mit einem Alkohol mit der Formel VIII umgesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt, beispielsweise einem Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder -ethoxid oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem (1-4C)Alkanol wie Methanol oder Ethanol, wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, oder in einem polarem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid. Alternativ kann ein Alkohol mit der Formel VIII in Form seines vorgebildeten Alkalimetall-Salzes (wenn Z für eine nichtsaure Gruppe steht) oder Di-alkalimetall-Salzes (wenn Z für eine saure Gruppe steht) verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 120ºC durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung vorzugsweise mit einer Verbindung mit der Formel VIII in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure anstatt unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie Toluol.
Die Halogenchinoline mit der Formel VII können beispielsweise durch Halogenierung des korrespondierenden Chinolons mit der Formel IV erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie Toluol oder Dioxan und bei einer Temperatur im Bereich von 60 - 110ºC. Die Alkohole mit der Formel VIII sind allgemein bekannt oder können mit im Stand der Technik wohlbekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Danach können diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für 1H-Tetrazol-5-yl steht, durch schrittweise Umwandlung einer Verbindung mit der Formel I, in der Z für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, in das korrespondierende Nitril unter Standardbedingungen, gefolgt von der Umsetzung des Nitrils mit einem Azid wie einem Alkalimetallazid, vorzugsweise in Gegenwart eines Ammoniumhalogenids, und vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten polaren Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 160ºC, erhalten werden.
Danach können diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für -CO.NH.(1H-Tetrazol-5-yl), eine Gruppe mit der Formel -CO.NH.SO&sub2;R&sup7; oder eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6;, in der R&sup6; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, steht, beispielsweise erhalten werden, indem eine Carbonsäure mit der Formel I, in der Z für Carboxy (oder ein reaktives Derivat der Säure) steht, mit 5-Aminotetrazol, einem Sulfonamid mit der Formel NH&sub2;.SO&sub2;R&sup7; oder einem Salz davon (beispielsweise einem Alkalimetall-Salz) oder einer Hydroxy-Verbindung mit der Formel HO.R&sup6; oder einem Salz davon (beispielsweise einem Alkalimetall-Salz davon) umgesetzt wird. Geeignete reaktive Derivate sind beispielsweise die Chloride, Bromide, Azide, Anhydride und die gemischten Anhydride mit Ameisen- oder Essigsäure der oben definierten Carbonsäure mit der Formel I. Wenn die freie Säureform verwendet wird, wird die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 3-(3-Dimethylaminopropyl)-1- ethylcarbodiimid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt. Wenn ein reaktives Derivat verwendet wird, wird die Umsetzung entweder in Gegenwart einer oben erwähnten Base durchgeführt oder, nämlich zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, bei der Z für eine Gruppe mit der Formel -CO.NH.SO&sub2;R&sup7; oder für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, es wird die Sulfonamid- oder Hydroxy-Verbindung in Form eines Salzes, beispielsweise ihres Alkalimetall-Salzes (insbesondere des Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salzes) verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels wie Dioxan, t-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 - 60ºC durchgeführt.
Danach kann, wenn ein Salz einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses beispielsweise durch die Umsetzung mit der geeigneten Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, oder mit der geeigneten Säure, die ein physiologisch geeignetes Anion liefert, oder mit jedem anderen herkömmlichen Salzbildungsverfahren erhalten werden.
Außerdem kann, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung einer optisch aktiven Ausgangssubstanz durchgeführt werden. Alternativ kann die racemische Form einer Verbindung mit der Formel I, bei der Z für eine saure Gruppe steht, gespalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base z.B. Ephedrin, N,N,N-Trimethyl-(1- phenylethyl)ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin, gefolgt von der herkömmlichen Auftrennung des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemisches, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem (1-4C)Alkanol, wonach die optisch aktive Form der Verbindung mit der Formel I durch Behandlung mit Säure unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, z.B. unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt werden kann.
Einige der hier definierten Zwischenverbindungen sind neu, beispielsweise die Verbindungen mit den Formeln II, III und IV, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Wie oben festgestellt, haben die Verbindungen mit der Formel I vorteilhafte pharmakologische Wirkungen in Warmblütern (einschließlich dem Menschen), nämlich bei Erkrankungen und medizinischen Beschwerden, bei denen die Amelioration des Vasokonstriktors und der flüssigkeitzurückhaltenden Eigenschaften des Renin-Angiontensin- Aldosteron-Systems erwünscht ist, und zwar zumindest zum Teil durch Antagonismus einer oder mehrerer der physiologischen Wirkung von AII. Die Verbindungen der Erfindung sind daher zur Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Beschwerden wie Bluthochdruck, kongestiver Herzinsuffizienz und/oder Hyperaldosteronismus in Warmblütern (einschließlich des Menschen) geeignet, sowie auch bei anderen Erkrankungen oder medizinischen Beschwerden, bei denen das Renin-Angiontensin-Aldosteron-System eine wesentliche ursächliche Rolle spielt.
Der Antagonismus bezüglich einer oder mehrerer der physiologischen Wirkungen von AII und insbesondere der Antagonismus auf die Wechselwirkung von AII mit den Rezeptoren, die seine Wirkungen auf das Zielgewebe übertragen, kann unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Routine-Laborverfahren bewertet werden.

Test A:

Dieses in vitro-Verfahren betrifft die Inkubation der Testverbindung, und zwar anfänglich bei einer Konzentration von 100 uMolar (oder weniger) in einem gepufferten Gemisch, das feste Konzentrationen an radiomarkiertem AII und einer Zelloberflächenmembranfraktion enthält, die aus einem geeigneten Angiotensin-Zielgewebe hergestellt wurde. In diesem Test handelt es sich bei der Quelle für die Zelloberflächenmembranen um die Nebennierendrüse des Meerschweinchens, die bekanntermaßen auf AII anspricht. Die Wechselwirkung des radiomarkierten AII mit seinen Rezeptoren (gemessen als die Radiomarkierung, die an die bestimmte Membranfraktion gebunden wird, gefolgt von der Entfernung ungebundener Radiomarkierung durch ein rasches Filtrationsverfahren wie es beispielsweise bei solchen Studien Standard ist) wird durch Verbindungen antagonisiert, die auch an die Membran-Rezeptorstellen binden, und der Grad an Antagonismus (im Test als Verdrängung der membrangebundenen Radioaktivität beobachtet) wird durch den Vergleich der rezeptorgebundenen Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung bei einer konkreten Testkonzentration mit einem Kontrollwert, der in Abwesenheit der Testverbindung bestimmt wurde, leicht bestimmt. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden Verbindungen, die bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup4; M mindestens eine 50%ige Verdrängung der radiomarkierten AII-Bindung zeigten, bei niedrigeren Konzentrationen erneut getestet, um ihre Leistungsfähigkeit zu bestimmen. Zur Bestimmung des IC&sub5;&sub0; (Konzentration zur 50%igen Verdrängung der radiomarkierten AII-Bindung), wurden die Konzentrationen der Testverbindung gewöhnlich so gewählt, daß es möglich war, über einen Bereich von mindestens 4 Größenordnungen um den vorhergesagten ungefähren IC&sub5;&sub0; zentriert zu testen, wobei letzterer anschließend aus einem Diagramm bestimmt wird, bei dem der Prozentsatz der Verdrängung gegen die Konzentration der Testverbindung aufgetragen wird.
Im allgemeinen zeigen die oben definierten Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für eine saure Gruppe steht, in Test A bei einer Konzentration von 50 uMolar oder viel weniger signifikante Inhibition.

Test B:

Dieser in vitro-Test betrifft die Messung der antagonistischen Wirkungen der Testverbindung gegen die AII-induzierten Kontraktionen der isolierten Kaninchen-Aorta, die in einer physiologischen Kochsalzlösung bei 37ºC gehalten wird. Um sicherzustellen, daß die Wirkung der Verbindung spezifisch für den AII-Antagonismus ist, kann die Wirkung der Testverbindung auf die Noradrenalin-induzierten Kontraktionen ebenfalls in der gleichen Präparation bestimmt werden.
Im allgemeinen zeigen die oben definierten Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für eine saure Gruppe steht, bei einer Endkonzentration von 50 uMolar oder viel weniger eine signifikante Inhibition in Test B.
[Anmerkung: Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; bedeutet, wobei R&sup6; für etwas anderes als Wasserstoff steht, zeigen im allgemeinen nur eine schwache Wirkung in den in vitro-Tests A oder B].

Test C:

Bei diesem in vivo-Test werden terminal anästhesierte oder Ratten bei Bewußtsein, denen ein Arterienkatheter zur Messung von Änderungen des Blutdrucks unter Anästhesie implantiert worden war, verwendet. Die antagonistischen Wirkungen der Testverbindung gegen AII im Anschluß an eine orale oder parenterale Verabreichung werden gegen durch Angiotensin II-induzierte Blutdruckerhöhungs-Reaktionen bewertet. Um sicherzustellen, daß die Wirkung spezifisch ist, kann in derselben Präparation auch die Wirkung der Testverbindung auf durch Vasopressin-induzierte Blutdruckerhöhungs-Reaktionen bestimmt werden.
Die Verbindungen mit der Formel I zeigen im allgemeinen in Test C bei einer Dosis von etwa 50 mg/kg Körpergewicht oder viel weniger spezifische AII-antagonistische Eigenschaften, und zwar ohne irgendeine offensichtliche toxikologische oder in anderer Weise ungünstige pharmakologische Wirkung.

Test D:

Bei diesem in vivo-Test wird die endogene AII-Biosynthese in einer Vielzahl von Arten, einschließlich Ratten, Krallenaffen und Hunden, stimuliert, indem eine Nahrung mit niedrigem Natrium-Gehalt zugeführt und geeignete tägliche Dosen eines als Frusemid bekannten Saluretikums verabreicht werden. Die Testverbindung wird dann oral oder parenteral an das Tier verabreicht, dem unter Anästhesie ein Arterienkatheter zur Messung von Änderungen des Blutdrucks implantiert worden war.
Im allgemeinen zeigen Verbindungen mit der Formel I AII- antagonistische Eigenschaften im Test D, nämlich wie durch eine signifikante Verringerung des Blutdrucks bei einer Dosis von etwa 50 mg/kg Körpergewicht oder viel weniger gezeigt wird, ohne daß irgendwelche offensichtlichen toxikologischen oder anderen ungünstigen pharmakologischen Wirkungen auftreten.
Um die Inhibitor-Eigenschaften von Verbindungen mit der Formel I gegen Angiontensin II zu veranschaulichen, erzielte die Verbindung aus Beispiel 7 in den oben beschriebenen Tests A, B und C die folgenden Ergebnisse:-
In Test A: einen durchschnittlichen IC&sub5;&sub0; von 1,7 x 10&supmin;&sup8; M;
In Test B: einen durchschnittlichen pA&sub2; von 8,95;
In Test C: einen ED&sub5;&sub0; von 0,5 mg/kg (i.v.-Verabreichung).
Die Verbindungen mit der Formel I werden im allgemeinen für therapeutische oder prophylaktische Zwecke an Warmblüter (einschließlich dem Menschen), die eine solche Behandlung benötigen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, wie dies in der Pharmazeutik wohlbekannt ist. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein Salz dieser Verbindung, nämlich wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Diese Zusammensetzungen liegen zweckmäßigerweise in einer Form vor, die für die orale Verabreichung (z.B. als Tablette, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion) oder für die parenterale Verabreichung (z.B. als injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder als injizierbare Emulsion) geeignet ist.
Die Verbindungen mit der Formel I können für therapeutische oder prophylaktische Zwecke in vorteilhafter Weise auch zusammen mit anderen pharmakologischen Mitteln verabreicht werden, die im allgemeinen Fachgebiet dafür bekannt sind, daß sie zur Behandlung einer oder mehrerer der Krankheiten oder medizinischen Beschwerden verwendet werden können, auf die oben Bezug genommen wurde.
Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I (oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wenn dies angebracht ist) an einen Menschen auf solche Weise verabreicht, daß beispielsweise eine tägliche orale Dosis von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise bis zur 10 mg/kg) oder eine tägliche parenterale Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise bis zu 1 mg/kg) aufgenommen wird, und zwar in aufgeteilten Dosen gegeben, wenn dies erforderlich ist, wobei die genaue Menge an der verabreichten Verbindung (oder ihres Salzes) und der Weg und die Form der Verabreichung von Größe, Alter und Geschlecht der behandelten Person und von der speziellen Krankheit oder den medizinischen Beschwerden, die behandelt werden sollen, abhängen, nämlich nach in der Medizin wohlbekannten Grundsätzen.
Außer zur oben genannten Verwendung in der therapeutischen Medizin beim Menschen sind die Verbindungen mit der Formel I auch nützlich bei der veterinärmedizinischen Behandlung von ähnlichen Beschwerden, die wirtschaftlich wertvolle warmblütige Tiere wie beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde oder Rinder befallen. Im allgemeinen werden bei einer solchen Behandlung die Verbindungen mit der Formel I in einer Menge und auf eine Weise verabreicht, die analog zu denen ist, die oben für die Verabreichung an Menschen beschrieben wurden. Die Verbindungen mit der Formel I sind auch als pharmazeutische Mittel bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Bewertung der Wirkungen von AII in Labortieren wie beispielsweise Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen verwendbar, nämlich als Bestandteil der kontinuierlichen Suche nach neuen und verbesserten therapeutischen Mitteln.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben wird, folgendes gilt:-
(i) Konzentrierungen und Abdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung unter Vakuum ausgeführt;
(ii) die Arbeitsvorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 26ºC;
(iii) die Blitz-Säulenchromatographie wurde auf Merck-Kieselgel 60 (Art. Nr. 9385) durchgeführt, das von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, erhältlich ist;
(iv) die Ausbeuten dienen, wenn sie angegeben sind, nur zur Information des Lesers und es handelt sich dabei nicht notwendigerweise um das Maximum, das bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung erreichbar ist;
(v) die ¹H-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200 MHz in CDCl&sub3; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard bestimmt und sind in Form der chemischen Verschiebungen (δ-Werte) in Teilen pro Million Teile bezogen auf TMS ausgedrückt, und zwar unter Verwendung üblicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett;
(vi) die ¹³C-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 100 MHz in CDCl&sub3; oder d&sub6;-Dimethylsulfoxid (d&sub6;-DMSO) unter Verwendung des Lösungsmittelsignals als internem Standard bestimmt und sind als chemische Verschiebungen (δ-Werte) in Teilen pro Million Teile bezogen auf TMS ausgedrückt; und
(vii) alle Endprodukte hatten zufriedenstellende Mikroanalysen.
(viii) Der Ausdruck "1H-Tetrazol-5-yl" steht für 1H- 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl".

Beispiel 1

Eine 1,25 M Natriumhydroxid-Lösung (2,4 ml) wurde zu einer Lösung von 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2- carbonsäuremethylester (A) (380 mg) in Ethanol (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt und dann wurde das flüchtige Material durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt unter Hochvakuum getrocknet und aus Ethanol unter Erhalt von 4'-[(2- Ethylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäure (254 mg) als weiße Kristalle, Fp.: 204 - 205ºC, umkristallisiert;
NMR (d&sub6;-Dimethylsulfoxid (d&sub6;-DMSO)): 1,34 (t, 3H), 2,9 (q, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,38 - 7,78 (Komplex m, 10H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 12,74 (br, 1H),
Massenspektrum (Beschuß mit negativen schnellen Atomen [-ve FAB], DMSO/Glycerol (GLY): 382 (M-H)&supmin;, 172;
Mikroanalyse
gefunden: C, 78,0; H, 5,4; N, 4,05;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub3; erfordert: C, 78,3; H, 5,5; N, 3,7 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
(i) Eine 1,6 M Lösung von Butyllithium (24,0 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-Bromtoluol (6,0 g) in trockenen Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) gegeben, und zwar bei -78ºC unter einer Argon-Atmosphäre. Die Temperatur wurde 20 min bei -78ºC gehalten und dann wurde eine 1 M Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid in Ether (38,6 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 15 min bei -78ºC gehalten und dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg) in THF (5 ml) zugegeben, gefolgt von Methyl-2-jodbenzoat (6,1 g) in THF (10 ml). Man ließ die Lösung über 1 h die Raumtemperatur erreichen, dann wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure (10 g) in Wasser (100 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (100 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitz- Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:9 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 4'-Methylbiphenyl- 2-carbonsäureethylester (B) als farbloses Öl (4,4 g) gereinigt;
NMR: 2,4 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,2 (s, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H).
(ii) N-Bromsuccinimid (8,1 g) und Azo(bisisobutyronitril) (130 mg) wurden zu einer Lösung von Verbindung (B) (9,3 g) in Tetrachlorkohlenstoff (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:9 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 4'-(Brommethyl)biphenyl-2-carbonsäuremethylester (C) als Feststoff (10,9 g) gereinigt,
Fp.: 48 - 50ºC;
NMR: 3,65 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,25 - 7,60 Komplex (m, 7H), 7,85 (d, 1H).
(iii) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 60 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Ethyl-4- chinolon (260 mg) (mit dem in Org. Syn., 1955, Coll. Bd. III, S. 374 und S. 593 beschriebenen Verfahren hergestellt) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (2,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte und dann wurde eine Lösung der Brommethyl-Verbindung (C) (460 mg) in DMF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Ethylacetat (2 x 5 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan (1:4 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 4'-[(2-Ethylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2- carbonsäuremethylester (A) als Feststoff (385 mg) gereinigt,
Fp. : 132 - 134ºC;
NMR: 1,41 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,44 - 7,7 (Komplex m, 9H), 7,87 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H);
Massenspektrum (positive chemische Ionisation [+ve CI]: 398 (M+H)&spplus;, 225, 174;
¹³C NMR: (benzylisches CH&sub2;) 69,73.

Beispiele 2 - 4

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 1 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von dem geeigneten Ester mit der Formel II ausgegangen wurde, in der Q für eine Methoxycarbonyl-Gruppe steht, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:-

(Beispiel 2):

4'-[(2-Methylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäure-Hydrochlorid,
Fp.: 184 - 186ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,93 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 7,38 - 7,72 (m, 8H), 7,77 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,08 (dt, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/m-Nitrobenzylalkohol) (NBA): 368 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 71,2; H, 5,0; N, 3,6; Cl, 8,6 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub3;.HCl erfordert: C, 71,0; H, 5,0; N, 3,5; Cl, 8,7 %;
ausgehend von 4'-[(2-Methylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester, erhalten als Feststoff, Fp.: 146ºC;
NMR: 2,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,3 - 7,6 (Komplex m, 8H), 7,68 (dt, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H);
selber mit 2-Methyl-4-chinolon erhalten, und zwar unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind.

(Beispiel 3):

4'-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2- carbonsäure*,
Fp.: 198 - 200ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,97 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,35 - 7,65 (Komplex m, 8H), 7,73 (dt, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 12,7 (br s, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 396 (M-H)&supmin;, 186;
Mikroanalyse
gefunden: C, 77,5; H, 6,0; N, 3,5 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub3;.O,33C&sub2;H&sub5;OH erfordert: C, 77,8; H, 6,1; N, 3,4 %;
und zwar ausgehend von 4'-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester, erhalten als viskoses Öl;
NMR: 1,03 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,34 - 7,6 (Komplex m, 8H), 7,68 (dt, 1H), 7,85 (dd, 21H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H);
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): (benzylisches CH&sub2;) 69,8; selber mit 2- Propyl-4-chinolon erhalten, und zwar unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind; [*Anmerkung: Anstelle von 2 M Chlorwasserstoffsäure wurde im Aufarbeitungsverfahren 1 M wäßrige Citronensäure-Lösung verwendet].

(Beispiel 4):

4'-[(2-Butylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäure,
Fp.: 148ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,93 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33 - 7,68 (Komplex m, 8H), 7,7 - 7,85 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,2 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 410 (M-H)&supmin;, 200;
Mikroanalyse
gefunden: C, 77,1; H, 6,1; N, 3,1 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub3;.0,5H&sub2;O erfordert: C, 77,1; H, 6,2; N, 3,3 %;
und zwar ausgehend von 4'-[(2-Butylchinolin-4-yloxy)methyl]biphenyl-2-carbonsäuremethylester, erhalten als viskoses Öl;
NMR: 0,97 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,35 - 7,6 (Komplex m, 8H), 7,69 (dt, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H);
Massenspektrum (+ve CI): 426 (M+H)&spplus;, 225, 202;
selber mit 2-Butyl-4-chinolon erhalten, und zwar unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln.
Die Ausgangssubstanzen 2-Methyl-4-chinolon und 2-Propyl-4- chinolon wurden wie in Org. Syn., 1955 Coll. Bd III, Seite 374 und Seite 593 beschrieben erhalten. 2-Butyl-4-chinolin wurde unter Verwendung eines analogen Verfahrens erhalten, und zwar ausgehend von 3-Oxohepansäureethylester, und hatte das folgende
NMR-Spektrum: 0,88 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,6 (dt, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 11,8 (br s, 1H).

Beispiel 5

Eine 5 M wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) wurde zu einer Lösung von 4-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]benzoesäuremethylester (A) (500 mg) in Methanol (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde 16 h stehen gelassen. Dann wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde zum Auflösen des festen Niederschlages erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 1 M wäßriger Citronensäure-Lösung angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum unter Erhalt von 4-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]benzoesäure (347 mg) als weißes Pulver getrocknet,
Fp.: 225 - 227ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,95 (t, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,5 (dt, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 12,9 (br, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 32) (M-H)&supmin;, 186;
Mikroanalyse
gefunden: C, 73,9; H, 5,9; N, 4,2 %;
C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub3;.0,25H&sub2;O erfordert: C, 73,7; H, 6,0; N, 4,3 %.
Der Ausgangsester (A) wurde mit 2-Propyl-4-chinolon (561 mg) und 4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (700 mg) zusammen mit einer geeigneten Menge der anderen erforderlichen Mittel und Lösungsmittel erhalten, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1, Teil (iii) beschriebenen ähnelt, und durch Reinigung mittels Blitz-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Dichlormethan (1:9 v/v) als Elutionsmittel, nämlich als Feststoff (540 mg),
Fp.: 62 - 65ºC;
NMR: 1,0 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,46 (dt, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,67 (dt, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,2 (dd, 1H).

Beispiel 6

4-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]benzoesäure (240 mg) wurde zu einem Gemisch aus Benzolsulfonamid (120 mg), 4- Dimethylaminopyridin (90 mg) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (150 mg) in Dichlormethan (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde Chloroform (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde nacheinander mit 1 M Citronensäure-Lösung (10 ml), Wasser (2 x 10 ml), gesättigter Natriumchlorid- Lösung (5 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Methanol unter Erhalt von 4-[(2-Propylchinolin-4-yloxy)methyl]-N-phenylsulfonylbenzamid als weißes Pulver (160 mg) trituriert,
Fp.: 140ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,95 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 6H), 7,78 (dt, 1H), 7,87 - 8,02 (m, 5H), 8,18 (dd, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 495 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,1; H, 5,4; N, 5,8 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;S.0,5H&sub2;O erfordert: C, 66,5; H, 5,3; N, 6,0 %.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 2-Methy1-4-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin (A) (890 mg) und eine 7,5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 72 h stehen gelassen. Flüchtige Substanzen wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (2 x 50 ml) trituriert. Der Ether wurde abdekantiert und der feste Rückstand wurde aus Isopropanol unter Erhalt von 2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid (370 mg) als weißer Feststoff kristallisiert,
Fp.: 188 - 190ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,56 - 7,87 (m, 8H), 8,07 (dt, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H);
Massenspektrum [-ve FAB, DMSO/NBA]: 392 (M-H)&supmin;, 158;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,0; H, 4,6; N, 15,5 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub5;O.HCl.0,5H&sub2;O erfordert: C, 65,7; H, 4,8; N, 16,0 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 90 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-4-chinolon (340 mg) in DMF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte und dann wurde eine Lösung von 5-2-(4'-Brommethylbiphenylyl)-2-triphenylmethyl-2H- tetrazol (1,2 g) (wie im europäischen Patent 0 291 969 beschrieben erhalten) in DMF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (20 ml) und Dichlorinethan (2 x 10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das erhaltene Öl wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1:99 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2-Methyl-4-[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-ylmethoxy]chinolin (A) (890 mg) als weißer Feststoff gereinigt,
Fp.: 168 - 170ºC (Zersetz.);
NMR: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (dd, 6H), 7,15 - 7,55 (Komplex m, 17H), 7,65 (dt, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H).

Beispiel 8

Unter Verwendung von Verfahren, die analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen sind, jedoch ausgehend von 2-Propyl- 4-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin (A) wurde 2-Propyl-4-[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid erhalten,
Fp.: 178 - 180ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 0,98 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,5 - 7,85 (Komplex m, 8H), 8,02 (dt, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/NBA): 420 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 67,9; H, 5,2; N, 14,9 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 68,2; H, 5,3; N, 15,3 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde als weißer Feststoff erhalten,
Fp.: 150 - 152ºC;
NMR: 1,05 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,94 (dd, 6H), 7,15 - 7,58 (Komplex m, 17H), 7,68 (dt, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,12 (dd, 1H);
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): (benzylisches CH&sub2;) 69,67;
und zwar ausgehend von 2-Propyl-4-chinolon unter Verwendung eines dem in Beispiel 7 beschriebenen ähnlichen Verfahrens.

Beispiele 9 - 29

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, jedoch ausgehend von den geeigneten Triphenylmethyltetrazolen (III) wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I mit Ausbeuten von 70 - 90 % erhalten:-

(Beispiel 9):

5-Cyano-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 240ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,50 - 7,75 (m, 7H), 8,10 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,62 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 431 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,2; H, 4,5; N, 16,6; H&sub2;O, 2,0 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub6;O.HCl.0,5H&sub2;O erfordert: C, 64,9; H, 4,8; N, 16,8; H&sub2;O, 1,8 %;

(Beispiel 10):

2-Ethyl-6-trifluormethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 188 - 190ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 - 7,73 (m, 7H), 8,30 (d, 1H), 8,48 (d, 2H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 474 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,6; H, 3,9; N, 13,3 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub5;OF&sub3;.HCl erfordert: C, 61,0; H, 4,1; N, 13,7 %;

(Beispiel 11):

2-Ethyl-6-trifluormethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin*,
Fp.: 110 - 113ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 1,42 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,28 - 7,62 (m, 8H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 474 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,6; H, 4,4; N, 13,3 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub5;OF3. 0,67 Dioxan erfordert: C, 64,5; H, 4,7; N, 13,1 %; * als freie Base isoliert;

(Beispiel 12):

2-Ethyl-6-methoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 213 - 215ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,12 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 - 7,76 (m, 9H), 8,21 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,1; H, 5,0; N, 14,6 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;.HCl erfordert: C, 65,9; H, 5,1; N, 14,8 %;

(Beispiel 13):

2-Ethyl-8-methoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 125 - 127ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,24 (q, 2H), 4,14 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,50 - 7,84 (m, 10H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,7; H, 5,8; N, 13,5 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;.HCl.0,5H&sub2;O.0,5 Dioxan erfordert: C, 63,8; H, 5,3; N, 13,3 %;

(Beispiel 14):

2-Ethyl-5,7-dimethoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 203 - 205ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,56 - 7,62 (m, 2H), 7,68 - 7,75 (m, 2H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 466 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,6; H, 5,3; N, 12,9; H&sub2;O, 1,0 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;.HCl.0,25H&sub2;O.0,25 Dioxan erfordert: C, 63,5; H, 5,2; N, 13,2; H&sub2;O, 0,9 %;

(Beispiel 15):

2-Ethyl-6,7-dimethoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 272ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,53 - 7,74 (m, 7H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 466 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 62,7; H, 5,1; N, 13,5; H&sub2;O, 2,5 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;.HCl.0,75H&sub2;O erfordert: C, 62,7; H, 5,1; N, 13,5; H&sub2;O, 2,6 %;

(Beispiel 16):

2-Ethyl-5,8-dimethoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 171ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,39 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 7,51 - 7,77 (m, 8H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 466 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 61,3; H, 5,4; N, 12,9; H&sub2;O, 5,8 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;.HCl.1,5H&sub2;O erfordert: C, 61,1; H, 5,3; N, 13,2; H&sub2;O, 5,1 %;

(Beispiel 17):

2-Ethyl-5,6,7-trimethoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 181 - 182ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,42 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 5H), 7,68 - 7,74 (m, 2H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 496 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,6; H, 5,1; N, 12,6; H&sub2;O, 2,9 %;
C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub4;.HCl.H&sub2;O erfordert: C, 60,9; H, 5,3; N, 12,7; H&sub2;O, 3,3 %;

(Beispiel 18):

7-Cyano-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 160 - 163ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,17 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,58 - 7,72 (m, 5H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,76 (s, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 431 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,3; H, 4,9; N, 16,6 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub6;O.HCl.H&sub2;O.0,1 Dioxan erfordert: C, 64,1; H, 4,8; N, 17,0 %;

(Beispiel 19):

2-Ethyl-7-methoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 172 - 174ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,44 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 - 7,77 (m, 9H), 8,20 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,8; H, 5,5; N, 13,8; H&sub2;O, 3,5 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;.HCl.H&sub2;O erfordert: C, 63,5; H, 5,3; N, 14,2; H&sub2;O, 3,7 %;

(Beispiel 20):

6-Carbomethoxy-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 202 - 204ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,50 (t, 3H), 3,28 (q, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,56 - 7,82 (m, 7H), 8,48 - 8,55 (m, 2H), 8,82 (s, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 464 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,6; H, 4,7; N, 13,8 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;.HCl erfordert: C, 64,6; H, 4,8; N, 14,0 %;

(Beispiel 21):

2-Ethyl-5-methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 168 - 169ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,42 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,17 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,54 - 7,71 (m, 8H), 7,89 (t, 1H), 8,19 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 420 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,8; H, 5,4; N, 14,0; H&sub2;O, 3,0 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O.HCl.0,75H&sub2;O.0,33 EtOAc erfordert: C, 65,6; H, 5,6; N, 14,0; H&sub2;O, 2,7 %;

(Beispiel 22):

2-Ethyl-7-methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 213 - 215ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,43 (t, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (q, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54 - 7,75 (m, 8H), 8,09 (s, 1H), 8,19 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 420 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 68,5; H, 5,3; N, 15,3 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 68,2; H, 5,3; N, 15,3 %;

(Beispiel 23):

2,6-Dimethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 200 - 202ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,56 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54 - 7,72 (m, 7H), 7,91 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,18 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 406 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 67,1; H, 4,8; N, 15,4 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O.HCl.0,25H&sub2;O erfordert: C, 67,0; H, 5,0; N, 15,6 %;

(Beispiel 24):

2,8-Dimethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 193 - 195ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,82 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,53 - 7,72 (m, 8H), 7,89 (d, 1H), 8,16 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 406 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 67,5; H, 5,0; N, 15,6 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 67,6; H, 5,0; N, 15,8 %;

(Beispiel 25):

2-Ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 178 - 181ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,48 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5 - 7,8 (m, 7H), 7,83 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,32 (t, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;) : 71,9;
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 406 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 68,0; H, 5,1; N, 15,8 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 67,6; H, 5,0; N, 15,8 %;

(Beispiel 26):

6,8-Dimethyl-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 195 - 197ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,4 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,34 (q, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54 - 7,72 (m, 8H), 7,89 (s, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 434 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 68,7; H, 5,6; N, 14,8 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 68,7; H, 5,5; N, 14,9 %;

(Beispiel 27):

6-Chlor-2-methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 197 - 198ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,9 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,53 - 7,77 (m, 7H), 8,08 (dd, 1H), 8,21 - 8,28 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;) : 72;
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 426 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 62,2; H, 4,1; N, 15,1; Cl, 15,0 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub5;Cl0.HCl erfordert: C, 62,1; H, 4,1; N, 15,1; Cl, 15,3 %;

(Beispiel 28):

7-Chlor-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 170 - 172ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,5 - 7,75 (m, 7H), 7,81 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,40 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 440 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 61,8; H, 4,3; N, 14,2; Cl, 14,3; H&sub2;O, 2,1 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub5;C10.HCl.0,5H&sub2;O erfordert: C, 61,6; H, 4,5; N, 14,4; Cl, 14,6; H&sub2;O, 1,8 %; und

(Beispiel 29):

8-Chlor-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 146 - 148ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,38 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,51 - 7,75 (m, 7H), 8,02 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 440 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,8; H, 4,6; N, 14,1 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub5;C10.HCl.H&sub2;O erfordert:
C, 60,5; H, 4,6; N, 14,1 %;
Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel III wurden mit Ausbeuten von 20 - 70 % erhalten, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wobei aber von den geeigneten Chinolinen mit der Formel IV ausgegangen wurden. Die Verbindungen mit der Formel III hatten die folgenden Eigenschaften:
(9): 5-Cyano-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,34 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,82 - 6,93 (m, 6H), 7,14 (d, 2H), 7,25 - 7,36 (m, 9H), 7,40 - 7,65 (m, 6H), 7,80 (dd, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (d, 1H);
(10): 2-Ethyl-6-trifluormethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,55 (t, 3H), 3,12 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 6H), 7,33 - 7,45 (m, 13H), 7,52 - 7,69 (m, 3H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,64 (s, 1H);
(11): 2-Ethyl-8-trifluormethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,45 (t, 3H), 3,01 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,88 - 7,0 (m, 6H), 7,18 - 7,55 (m, 17H), 8,05 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,96;
(12): 2-Ethyl-6-methoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,37 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,91 - 6,97 (m, 6H), 7,19 - 7,35 (m, 14H), 7,42 - 7,52 (m, 4H), 7,89 - 7,95 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,72;
(13): 2-Ethyl-8-methoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,88 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,81 - 6,92 (m, 6H), 7,10 - 7,12 (m, 4H), 7,25 - 7,70 (m, 15H), 7,85 (d, 2H);
(14): 2-Ethyl-5,7-dimethoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,39 (t, 3H), 2,89 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,86 - 6,95 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 11H), 7,35 - 7,52 (m, 5H), 7,91 - 7,95 (m, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,63;
(15): 2-Ethyl-6,7-dimethoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin;
Fp.: 211ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,39 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 6H), 7,19 - 7,33 (m, 13H), 7,39 - 7,55 (m, 5H), 7,94 (dd, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,72;
(16): 2-Ethyl-5,8-dimethoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin;
Fp.: 94 - 97ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 1,41 (t, 3H), 3,04 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,88 - 6,98 (m, 7H), 7,18 - 7,29 (m, 11H), 7,37 - 7,56 (m, 5H), 7,91 - 7,96 (m, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,85;
(17): 2-Ethyl-5,6,7-trimethoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 90 - 95ºC;
NMR: 1,39 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,92 - 6,98 (m, 6H), 7,18 - 7,56 (m, 17H), 7,91 - 7,95 (m, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,26;
(18): 7-Cyano-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin*,
Fp.: 172 - 175ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,81 - 6,90 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 7,25 - 7,36 (m, 10H), 7,43 (d, 2H), 7,47 - 7,70 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); [*Anmerkung: Hergestellt durch Alkylierung eines 70:30 Gemisches aus 7-Cyano-2-ethyl-4-chinolon und 5-Cyano-2- ethyl-4-chinolon und Reinigung durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan (2:98 v/v) als Elutionsmittel.]
(19): 2-Ethyl-7-methoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin*,
Fp.: 159 - 161ºC;
NMR: 1,39 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 7H), 7,21 - 7,55 (m, 17H), 7,95 - 7,80 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,69; [*Anmerkung: Hergestellt durch Alkylierung eines 80:20 Gemisches aus 2-Ethyl-7-methoxy-4-chinolon und 2-Ethyl-5- methoxy-4-chinolon und Reinigung durch Blitz- Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (50:50 v/v) als Elutionsmittel.]
(20): 6-Carbomethoxy-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 179 - 181ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,89 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,81 - 6,95 (m, 6H), 7,12 - 7,23 (m, 3H), 7,24 - 7,38 (m, 9H), 7,43 (d, 2H), 7,50 - 7,69 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,76 (d, 1H);
(21): 2-Ethyl-5-methyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 179 - 181ºC (Zersetz.);
NMR: 1,38 (t, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,9 - 6,98 (m, 6H), 7,13 - 7,34 (m, 13H), 7,4 - 7,57 (m, 5H), 7,85 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,27;
Mikroanalyse
gefunden: C, 79,3; H, 5,9; N, 10,5 %;
C&sub4;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub5;O.H&sub2;O erfordert: C, 79,3; H, 5,7; N, 10,3 %;
(22): 2-Ethyl-7-methyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 205 - 206ºC (Zersetz.);
NMR: 1,39 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 6H), 7,17 - 7,32 (m, 14H), 7,39 - 7,43 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,69;
Mikroanalyse
gefunden: C, 81,6; H, 5,9; N, 10,6 %;
C&sub4;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub5;O erfordert: C, 81,4; H, 5,6; N, 10,6 %;
(23): 2,6-Dimethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 2,41 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 5,15 (s, 2HO), 6,67 (s, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 6HO), 7,22 - 7,25 (m, 13H), 7,44 - 7,51 (m, 4H), 7,89 - 7,99 (m, 3H);
(24): 2,8-Dimethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 175 - 177ºC (Zersetz.);
NMR: 2,7 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 6H), 7,15 - 7,3 (m, 14H), 7,38 - 7,54 (m, 4H), 7,94 - 8,02 (m, 2H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 81,6; H, 5,2; N, 10,9 %;
C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub5;O erfordert: C, 81,3; H, 5,4; N, 10,8 %;
(25): 2-Ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 173 - 174ºC (Zersetz.);
NMR: 1,4 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,9 - 6,94 (m, 6H), 7,18 - 7,32 (m, 13H), 7,33 - 7,55 (m, 4H), 7,67 (dt, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,11 (d, 1H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 81,1; H, 5,4; N, 10,9 %;
C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub5;O erfordert: C, 81,4; H, 5,4; N, 10,8 %;
(26): 6,8-Dimethyl-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 183 - 185ºC (Zersetz.);
NMR: 1,4 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,90 - 6,95 (m, 6H), 7,17 - 7,35 (m, 13H), 7,43 - 7,50 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (m, 1H);
(27): 6-Chlor-2-methyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methoxy)chinolin,
Fp.: 182 - 184ºC (Zersetz.);
NMR: 2,68 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,87 - 6,97 (m, 6H), 7,15 - 7,35 (m, 13H), 7,4 - 7,62 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,08 (s, 1H);
(28): 7-Chlor-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 176 - 178ºC (Zersetz.);
NMR: 1,53 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,02 - 7,10 (m, 6H), 7,32 - 7,48 (m, 14H), 7,52 - 7,70 (m, 3H), 8,08 - 8,18 (m, 3H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,01;
(29): 8-Chlor-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 156 - 158ºC (Zersetz.);
NMR: 1,42 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,87 - 6,98 (m, 6H), 7,15 - 7,33 (m, 14H), 7,38 - 7,55 (m, 3H), 7,78 (dd, 1H), 7,95 - 8,06 (m, 2H).
Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Org. Syn., 1955, Coll. Bd. III, Seiten 374 und 593 beschriebenen analog ist, wurden die folgenden Chinolone mit der Formel IV mit Ausbeute von 20 - 60 % erhalten:-
2-Ethyl-6-trifluormethyl-4-chinolon, Fp.: 288 - 289ºC;
2-Ethyl-8-trifluormethyl-4-chinolon, Fp.: 162 - 163ºC;
5-Cyano-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: 250ºC (Zersetz.);
7-Cyano-2-ethyl-4-chinolon, (isoliert als 70:30 Gemisch der 7-CN- und 5-CN-Isomeren);
2-Ethyl-6-methoxy-4-chinolon, Fp.: 210 - 212ºC;
2-Ethyl-7-methoxy-4-chinolon, (isoliert als 80:20 Gemisch der 7-OMe- und 5-OMe-Isomeren);
2-Ethyl-8-methoxy-4-chinolon, Fp.: 196 - 198ºC;
2-Ethyl-5,7-dimethoxy-4-chinolon, Fp.: 242 - 244ºC;
2-Ethyl-5, 8-dimethoxy-4-chinolon, Fp.: 196 - 198ºC;
2-Ethyl-6,7-dimethoxy-4-chinolon, Fp.: 284 - 287ºC;
2-Ethyl-5,6,7-trimethoxy-4-chinolon, Fp.: 226 - 228ºC;
2-Ethyl-4-hydroxychinol-6-yl-carbonsäuremethylester, Fp.: 245ºC (Zersetz);
2-Ethyl-5-methyl-4-chinolon, Fp.: 264 - 266ºC*;
2-Ethyl-7-methyl-4-chinolon, Fp.: 242 - 244ºC*;
2-Ethyl-6,8-dimethyl-4-chinolon, Fp.: 264 - 266ºC; und
8-Chlor-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: 183 - 184ºC.
7-Chlor-2-ethyl-4-chinolon (isoliert als 43,5:56,5 Gemisch der 7-Cl- und 5-Cl-Isomeren). [* Anmerkung: Diese Verbindungen wurden durch Blitz-Chromatographie auf Silica unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1:9 v/v als Elutionsmittel aufgetrennt.].
2,6-Cyano-4-chinolon und 2, 8-Dimethyl-4-chinolon wurden wie in Ann. Chem., 1982, 1656 - 1676 beschrieben erhalten.
6-Chlor-2-methyl-4-chinolon wurde wie in Synthesis 1987, 482-3 beschrieben erhalten.

Beispiel 30

Eine 2 M wäßrige Natriumhydroxid-Lösung (3,8 ml) wurde zu einer Lösung von 6-Carbomethoxy-2-ethyl-4-[(2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin in Methanol (10 ml) und Dioxan (15 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Dann wurde Wasser (40 ml) zugegeben und die Lösung wurde mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) angesäuert und die erhalten Suspension wurde in Dioxan (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1 h gerührt und dann zu einem gelben Gummi eingedampft. Die Kristallisation aus Methanol ergab 6- Carboxy-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid (0,24 g) als weißes Pulver,
Fp.: 161 - 164ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,24 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,53 - 7,76 (m, 7H), 8,47 (d, 2H), 8,77 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 450 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 61,3; H, 4,9; N, 13,3; H&sub2;O, 1,7 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;.HCl.MeOH.0,5H&sub2;O erfordert: C, 61,3; H, 5,1; N, 13,2; H&sub2;O, 1,7 %.

Beispiel 31

Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, aber ausgehend von 2-Ethyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy)-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2-H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, das selber als Schaum isoliert wurde,
[NMR: 0,25 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,88 - 6,98 (m, 6H), 7,17 - 7,34 (m, 14H), 7,40 - 7,60 (m, 4H), 7,89 - 8,00 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,52],
nämlich ausgehend von 2-Ethyl-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chinolon, wurde 2-Ethyl-6-hydroxy-4-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid erhalten,
Fp.: 189 - 191ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,42 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,49 - 7,72 (m, 9H), 8,20 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 422 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 62,7; H, 4,8; N, 14,4; H&sub2;O, 4,4 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;.HCl.H&sub2;O erfordert:
C, 62,8; H, 4,8; N, 14,6; H&sub2;O, 3,8 %.

Beispiele 32 - 54

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, aber ausgehend von dem geeigneten Triphenylmethyltetrazol (III) wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I mit Ausbeuten von 70 - 90% erhalten:-

(Beispiel 32):

2-Ethyl-6-methylthio-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 156 - 158ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,17 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,51 - 7,70 (m, 7H), 7,90 - 7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 452 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,2; H, 4,8; N, 13,7 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;OS.HCl.0,25.H&sub2;O erfordert: C, 63,2; H, 4,8; N, 14,2 %;

(Beispiel 33):

2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 228 - 230ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,56 - 7,62 (m, 3H), 7,65 - 7,72 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,12 - 8,20 (m, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,7; H, 5,1; N, 14,8 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;.HCl erfordert:
C, 65,9; H, 5,1; N, 14,8 %;

(Beispiel 34):

2-Ethyl-6-methylsulfonyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 149 - 151ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,11 (q, 2H), 3,30 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,53 - 7,70 (m, 7H), 8,20 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 484 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 58,3; H, 5,0; N, 12,2 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S.HCl.H&sub2;O erfordert: C, 57,8; H, 4,9; N, 13,0 %;

(Beispiel 35):

2-Ethyl-6,7-methylendioxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 174 - 175ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,11 (q, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,35 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,45 - 7,76 (m, 9H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 450 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 61,6; H, 4,8; N, 13,2; H&sub2;O, 4,3 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;.HCl.1,2H&sub2;O erfordert: C, 61,3; H, 4,8; N, 13,7; H&sub2;O, 4,2 %;

(Beispiel 36):

2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 161 - 163ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,12 (q, 2H), 4,32 - 4,55 (m, 2H), 4,66 - 4,98 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 - 7,81 (m, 9H), 8,24 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 468 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,1; H, 4,9; N, 12,9; H&sub2;O, 1,7 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub2;F.HCl.0,5H&sub2;O erfordert: C, 63,0; H, 4,8; N, 13,6; H&sub2;O, 1,8 %;

(Beispiel 37):

7-Carboethoxy-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 226 - 228ºC;
NMR (CD&sub3;CN/CF&sub3;CO&sub2;H): 1,55 (t, 3H), 1,62 (t, 3H), 3,31 (q, 2H), 4,60 (q, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,73 - 7,78 (m, 2H), 7,85 - 7,91 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,78 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 479 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,7; H, 5,0; N, 13,4; H&sub2;O, 0,4 %;
C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;HCl.0,1H&sub2;O erfordert: C, 64,9; H, 5,1; N, 13,5; H&sub2;O, 0,3 %;

(Beispiel 38):

2-Ethyl-6-(2,2,2-(Trifluorethoxy)-4-[(2 '-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 140 - 141ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,03 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,52 - 7,75 (m, 8H), 7,85 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 504 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 58,0; H, 4,7; N, 12,4; H&sub2;O, 2,6 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub5;O&sub2;F&sub3;.HCl.H&sub2;O erfordert: C, 57,9; H, 4,3; N, 12,5; H&sub2;O, 3,2 %;

(Beispiel 39):

6-Carboxamido-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 178 - 180ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,44 (t, 3H), 3,21 (q, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,57 - 7,75 (m, 6H), 8,36 (d, 1H), 8,46 (dd, 2H), 8,76 (d, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/GLY): 451 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 62,4; H, 5,1; N, 16,1; H&sub2;O, 1,7 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub2;.HCl.0,25H&sub2;O.0,4CH&sub3;OH erfordert: C, 62,3; H, 5,0; N, 16,5; H&sub2;O, 1,8 %;

(Beispiel 40):

2-Ethyl-6-trifluormethoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 180 - 182ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,43 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,52 - 7,73 (m, 7H), 8,03 - 8,15 (m, 2H), 8,41 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 490 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 59,0; H, 3,6; N, 13,2 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub5;O&sub2;F&sub3;.HCl erfordert: C, 59,1; H, 4,0; N, 13,3 %;

(Beispiel 41):

6-Cyano-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 153 - 155ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,53 - 7,75 (m, 7H), 8,22 - 8,39 (m, 2H), 8,79 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/GLY): 433 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,9; H, 4,3; N, 17,6 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub6;O.HCl erfordert: C, 66,6; H, 4,5; N, 17,9 %;

(Beispiel 42):

2-Ethyl-6-formyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 142 - 144ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,52 - 7,75 (m, 7H), 8,34 - 8,49 (m, 2H), 8,85 (s, 1H), 10,22 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 436 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,0; H, 4,6; N, 14,4 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;.HCl.0,5H&sub2;O erfordert: C, 64,9; H, 4,8; N, 14,6 %;

(Beispiel 43):

6-Dimethylamino-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 206 - 209ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,40 (t, 3H), 3,07 (s, 6H), 3,12 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 3H), 7,66 - 7,75 (m, 3H), 8,23 (d, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 451 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 61,8; H, 5,4; N, 16,0; Cl, 13,2 %;
C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub6;0,2HCl erfordert: C, 61,9; H, 5,4; N, 16,1; Cl, 13,6 %;

(Beispiel 44):

2-Ethyl-6-nitro-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 149 - 152ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,18 (q, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54 - 7,75 (m, 7H), 8,45 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB,' DMSO/NBA): 453 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 59,3; H, 4,5; N, 16,8; H&sub2;O, 3,9 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub3;.HCl.H&sub2;O erfordert: C, 59,2; H, 4,5; N, 16,6; H&sub2;O, 3,6 %;

(Beispiel 45):

6-Cyano-2-methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 280 - 282ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,90 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,57 - 7,79 (m, 8H), 8,25 - 8,41 (m, 2H), 8,79 (s, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 417 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,0; H, 4,5; N, 17,8 %;
C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub6;O.HCl erfordert: C, 66,0; H, 4,2; N, 18,5 %;

(Beispiel 46):

2-Ethyl-6-fluor-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 185 - 186ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,44 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 - 7,78 (m, 7H), 7,93 - 8,08 (m, 2H), 8,36 - 8,49 (m, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 424 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,7; H, 4,4; N, 14,8 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub5;FO.HCl erfordert: C, 65,0; H, 4,6; N, 15,2 %;

(Beispiel 47):

2-Ethyl-6-isopropoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 177 - 180ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,36 (d, 6H), 1,4 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 4,83 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,48 - 7,65 (m, 6H), 7,65 - 7,75 (m, 3H), 8,28 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/G)LY): 464 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,2; H, 6,1; N, 13,8; H&sub2;O, 0,2 %;
C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;.HCl.0,1(CH&sub3;)&sub2;CHOH.0,25H&sub2;O erfordert: C, 66,3; H, 5,7; N, 13,7; H&sub2;O, 0,9 %;

(Beispiel 48):

5-Chlor-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 189 - 190ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,41 (t, 3H), 3,14 (q, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,50 - 7,63 (m, 5H), 7,63 - 7,74 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,28 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 440 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 62,8; H, 4,2; N, 14,7 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub5;ClO.HCl erfordert: C, 62,8; H, 4,4; N, 14,6 %;

(Beispiel 49):

2-Trifluormethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin,
Fp.: 187 - 190ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 5,53 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 - 7,80 (m, 8H), 7,90 (dt, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 13,0 (brs, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 446 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,3; H, 3,3; N, 15,5 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub5;F&sub3;O erfordert: C, 64,4; H, 3,6; N, 15,7 %;

(Beispiel 50):

2-Methoxymethyl-4-[(2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 169 - 171ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 3,50 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,54 - 7,74 (m, 7H), 7,84 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 2H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 422 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,2; H, 4,8; N, 15,2 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;.HCl erfordert: C, 65,3; H, 4,8; N, 15,2 %;

(Beispiel 51):

2-Ethoxymethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 164 - 166ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,25 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,54 - 7,72 (m, 7H), 7,84 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,34 (d, 2H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 436 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 65,6; H, 5,2; N, 14,4 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;.HCl erfordert: C, 65,9; H, 5,1; N, 14,8 %;

(Beispiel 52):

2,3-Dimethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 155 - 156ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,35 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,53 - 7,76 (m, 4H), 7,85 (t, 1H), 8,05 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (d, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSQ/NBA): 408 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,8; H, 4,9; N, 15,3 %;
C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O.HCl.0,25CH&sub3;OH erfordert: C, 67,1; H, 5,1; N, 15,5 %;

(Beispiel 53):

2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 204 - 206ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,92 - 3,14 (m, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,50 - 7,64 (m, 4H), 7,65 - 7,87 (m, 4H), 8,08 (t, 1H), 8,25 - 8,35 (m, 2H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 476 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 60,8; H, 3,9; N, 13,7 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub5;F&sub3;O.HCl erfordert: C, 61,0; H, 4,1; N, 13,7 %;

(Beispiel 54):

2-Hydroxymethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid,
Fp.: 199 - 201ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 5,07 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,53 - 7,63 (m, 4H), 7,65 - 7,75 (m, 3H), 7,83 (t, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,39 (d, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 408 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 64,2; H, 4,7; N, 15,5 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;.HCl erfordert: C, 64,6; H, 4,5; N, 15,7 %;
Die benötigten Ausgangssubstanzen mit der Formel III, die in den Beispielen 32 - 53 verwendet wurden, wurden mit Ausbeuten von 20 - 70 % unter Verwendung eines Verfahrens erhalten, das dem von Beispiel 7 analog ist, wobei aber von den geeigneten Chinolonen mit der Formel IV ausgegangen wurde. Die Verbindungen mit der Formel III hatten die folgenden Eigenschaften:
(32): 2-Ethyl-6-methylthio-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 164 - 166ºC;
NMR: 1,37 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,92 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,91 - 6,95 (m, 6H), 7,19 - 7,34 (m, 14H), 7,44 - 7,60 (m, 4H), 7,89 - 7,99 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,82;
(33): 2-Ethyl-7-hydroxyrnethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 99 - 102ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,29 (t, 3H), 2,82 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,84 - 6,93 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 - 7,38 (m, 9H), 7,44 (d, 2H), 7,48 - 7,83 (m, 7H);
(34): 2-Ethyl-6-methylsulfonyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,19 (t, 3H), 2,76 (q, 2H), 2,89 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,72 - 6,77 (m, 6H), 7,00 - 7,12 (m, 13H), 7,22 - 7,35 (m, 3H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 7,85 - 7,98 (m, 2H), 8,67 (s, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,52;
(35): 2-Ethyl-6,7-methylendioxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,88 - 6,98 (m, 6H), 7,16 - 7,55 (m, 19H), 7,96 - 8,03 (m, 1H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,75;
(36): 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 173 - 175ºC;
NMR: 1,30 (t, 3H), 2,84 (q, 2H), 4,03 - 4,19 (m, 2H), 4,51 - 4,74 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 6H), 7,12 - 7,46 (m, 18H), 7,85 - 7,89 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 69,93;
(37): 7-Carboethoxy-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 160 - 163ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,33 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 6H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,29 - 7,31 (m, 9H), 7,42 (d, 2H), 7,52 - 7,65 (m, 3H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,46 (d, 1H);
(38): 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-([2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 147 - 149ºC;
NMR: 1,40 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 6H), 7,21 - 7,55 (m, 18H), 7,93 - 8,00 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,00;
(39): 6-Carboxamido-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl-methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,31 (t, 3H), 2,87 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 9H), 7,45 (d, 2H), 7,54 - 7,63 (m, 3H), 7,80 - 7,94 (m, 3H), 8,14 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H);
(40): 2-Ethyl-6-trifluormethoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 144 - 146ºC;
NMR: 1,38 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,90 - 6,97 (m, 6H), 7,20 - 7,32 (m, 13H), 7,39 - 7,55 (m, 4H), 7,95 - 8,05 (m, 3H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,22;
(41): 6-Cyano-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 178 - 179ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,33 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 6H), 7,16 - 8,02 (m, 20H), 8,42 (s, 1H);
(42): 2-Ethyl-6-formyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 164 - 166ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,34 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 6H), 7,17 - 7,33 (m, 13H), 7,46 - 7,66 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 8,05 (dq, 2H), 8,59 (d, 1H), 9,91 (s, 1H);
(43): 6-Dimethylamino-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,28 (t, 3H), 2,83 (q, 2H), 2,94 (s, 6H), 5,35 (s, 2H), 6,82 - 6,94 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,27 - 7,40 (m, 9H), 7,41 - 7,70 (m, 6H), 7,72 - 7,84 (m, 2H);
(44): 2-Ethyl-6-nitro-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,34 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,84 - 6,89 (m, 6H), 7,18 (d, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 9H), 7,42 - 7,65 (m, 6H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H);
(45): 6-Cyano-2-methyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 188ºC (Zersetz.)
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,65 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,82 - 6,89 (m, 6H), 7,16 - 7,34 (m, 13H), 7,43 - 7,67 (m, 4H), 7,86 (dd, 1H), 7,98 (s, 2H), 8,42 (s, 1H);
(46): 2-Ethyl-6-fluor-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 183 - 184ºC;
NMR: 1,40 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,87 - 6,98 (m, 6H), 7,17 - 7,35 (m, 13H), 7,36 - 7,58 (m, 4H), 7,70 (dd, 1H), 7,93 - 8,05 (m, 2H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 78,8; H, 5,1; N, 10,5 %;
C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub5;FO erfordert: C, 79,1; H, 5,1; N, 10,5 %;
(47): 2-Ethyl-6-isopropoxy-4-([2'-(2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als Schaum;
NMR: 1,35 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 4,64 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,90 - 6,98 (m, 6H), 7,15 - 7,35 (m, 14H), 7,38 - 7,55 (m, 4H), 7,92 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H);
(48): 5-Chlor-2-ethyl-4-([2'-(triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin,
Fp.: 180 - 181ºC (Zersetz.);
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,3 (t, 3H), 2,85 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,80 - 6,92 (m, 6H), 7,13 (t, 3H), 7,23 - 7,37 (m, 9H), 7,40 - 7,67 (m, 7H), 7,74 - 7,88 (m, 2H);
(49): 2-Trifluormethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, isoliert als ainorpher Feststoff;
NMR (d&sub6;-DMSO): 5,48 (s, 2H), 6,8 - 6,94 (m, 6H), 7,19 (d, 2H), 7,24 - 7,38 (m, 9H), 7,4 - 7,69 (m, 7H), 7,8 - 7,94 (m, 2H), 8,07 - 8,17 (m, 2H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;) 70,45;
(50): 2-Methoxymethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin;
Fp.: 174 - 176ºC;
NMR: 3,52 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,89 - 6,94 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 7,18 - 7,30 (m, 13H), 7,30 - 7,53 (m, 4H), 7,69 (dt, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 78,7; H, 5,2; N, 10,4 %;
C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub2;.0,25H&sub2;O erfordert: C, 78,9; H, 5,3; N, 10,5 %;
(51): 2-Ethoxymethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin;
Fp.: 156 - 158ºC;
NMR: 1,29 (t, 3H), 3,66 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90 - 6,94 (m, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,18 - 7,29 (m, 13H), 7,30 - 7,53 (m, 4H), 7,68 (dt, 1H), 7,96 - 8,03 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 79,0; H, 5,5; N, 10,3 %;
C&sub4;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub2; erfordert: C, 79,5; H, 5,5; N, 10,3 %;
(52): 2,3-Dimethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin;
Fp.: 170 - 172ºC;
NMR: 2,37 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,90 - 6,99 (m, 6H), 7,18 - 7,35 (m, 13H), 7,37 - 7,58 (m, 4H), 7,64 (dt, 1H), 7,95 - 8,07 (m, 3H);
(53): 2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin; isoliert als amorpher Feststoff,
Fp.: 182 - 184ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,7 - 3,0 (m, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,80 - 6,90 (m, 6H), 7,12 - 7,65 (m, 18H), 7,70 (dt, 1H), 7,87 (dt, 2H), 8,03 (d, 1H);
Die in Beispiel 54 verwendete Ausgangssubstanz wurde wie folgt erhalten:-
(i) Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, jedoch ausgehend von dem geeigneten Chinolon mit der Formel IV, wurde 2-Ethoxycarbonyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin erhalten;
Fp.: 146 - 147ºC (Zersetz.)
NMR: 1,51 (t, 3H), 4,57 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,89 - 6,94 (m, 6H), 7,18 - 7,30 (m, 13H), 7,40 - 7,53 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (dt, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
(ii) Lithiumborhydrid (11 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Ethoxycarbonyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin (346 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben und das Gemisch wurde 18 h gerührt. Dann wurde Wasser (20 ml) zu dem Gemisch gegeben und es fiel ein weißer Feststoff aus. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 2-Hydroxymethyl-4-([2'-(2- triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin (213 mg) als weißer kristalliner Feststoff kristallisiert,
Fp.: 183 - 185ºC (Zersetz.);
NMR: 4,85 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 6H), 7,15 - 7,35 (m, 13H), 7,35 - 7,58 (m, 4H), 7,70 (dt, 1H), 7,95 - 8,08 (m, 2H), 8,15 (d, 1H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 78,7; H, 4,7; N, 10,7 %;
C&sub4;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub2; erfordert: C, 79,2; H, 5,1; N, 10,7 %;

Beispiel 55

Unter Verwendung eines Verfahrens, das analog zu dem in Beispiel 7 beschriebenen ist, jedoch ausgehend von 6-(tert- Butyloxycarbonyl)aminomethyl-2-ethyl-4-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methoxy)chinolin, das selber als Schaum isoliert wurde
[NMR: 1,40 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,96 (q, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,83 (brs, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,89 - 6,99 (m, 6H), 7,18 - 7,35 (m, 14H), 7,40 - 7,55 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,92 - 8,02 (m, 3H);
¹³C-NMR (benzylisches CH&sub2;): 70,02],
wobei von 6-(tert-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-2-ethyl-4- chinolon ausgegangen wurde, wurde so 6-Aminomethyl-2-ethyl- 4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin- Dihydrochlorid erhalten,
Fp.: 150 - 153ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,45 (t, 3H), 3,20 (q, 2H), 4,22 - 4,33 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,52 - 7,75 (m, 7H), 8,17 (dd, 1H), 8,34 - 8,46 (m, 2H), 8,62 (brs, 2H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 437 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 57,9; H, 5,7; N, 14,4; Cl, 14,5; H&sub2;O, 3,7 %;
C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub6;O.2,25HCl.1,25H&sub2;O.0,25(C&sub2;H&sub5;)&sub2;O erfordert: C, 57,9; H, 5,5; N, 15,0; Cl, 14,3; H&sub2;O, 4,0 %.
Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Org. Syn., 1955, Coll., Bd. III, Seiten 374 und 593 beschriebenen analog ist, wurden die folgenden in den Beispielen 31, 32, 35 - 47 und 49 - 54 verwendeten Chinolone mit Ausbeuten von 20 - 60% erhalten:-
2-Ethyl-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-chinolon, Fp.: 197 - 198ºC;
2-Ethyl-6-methylthio-4-chinolon, Fp.: 196 - 199ºC;
2-Ethyl-6,7-methylendioxy-4-chinolon, Fp.: 250ºC (Zersetz.)
2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-chinolon, Fp.: 267 - 269ºC;
7-Carboethoxy-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: 220 - 223ºC;
2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-chinolon, Fp.: 260ºC (Zersetz.);
6-Carboxamido-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: > 300ºC;
2-Ethyl-6-trifluormethoxy-4-chinolon, Fp.: 258 - 260ºC;
6-Cyano-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: 290ºC (Zersetz.);
2-Ethyl-6-formyl-4-chinolon, Fp.: 285ºC (Zersetz.);
6-Dimethylamino-2-ethyl-4-chinolon, Fp.: 237 - 239ºC;
2-Ethyl-6-nitro-4-chinolon, Fp.: > 280ºC;
6-Cyano-2-methyl-4-chinolon, Fp.: 297 - 8ºC;
2-Ethyl-6-fluor-4-chinolon, Fp.: 243 - 245ºC;
2-Ethyl-6-isopropoxy-4-chinolon, Fp.: 174 - 177ºC;
2-Trifluormethyl-4-chinolon, Fp.: 210 - 212ºC;
2-Methoxymethyl-4-chinolon, Fp.: 186 - 188ºC;
2-Ethoxymethyl-4-chinolon, Fp.: 146 C;
2,3-Dimethyl-4-chinolon, Fp.: > 300ºC;
2-Ethoxycarbonyl-4-chinolon, Fp.: 214 - 215ºC;
2-(3,3,3-Trifluorpropyl)-4-chinolon, Fp.: 240 - 242ºC.
Das in Beispiel 33 verwendete 2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4- chinolon wurde wie folgt erhalten:-
Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) wurde zu einer Lösung von 7- Carboethoxy-2-ethyl-4-chinolon (2,65 g) in THF (200 ml) gegeben und die erhaltene Suspension wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml) langsam zugegeben, gefolgt von Ethylacetat (100 ml). Die Suspension wurde filtriert und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der nach der Umkristallisation aus Ethylacetat 2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4- chinolon als weißes Pulver lieferte, Fp. 254 - 257ºC.
Das in Beispiel 34 verwendete 2-Ethyl-6-methylsulfonyl-4- chinolon wurde wie folgt erhalten:-
Oxon (920 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Ethyl-6-methylthio-4-chinolon (220 mg) in Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) gegeben. Die Suspension wurde bei Rauinteinperatur 1 h gerührt und dann unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft. Dann wurde gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (10 ml) zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter Erhalt von 2-Ethyl-6- methylsulfonyl-4-chinolon (150 mg) als leichtgelbes Pulver getrocknet, Fp.: 283ºC.
Das in Beispiel 48 verwendete 5-Chlor-2-ethyl-4-chinolon wurde wie folgt erhalten:-
Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-5-chlor-2-ethylchinolin (A) (1,8 g) und eine Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (45 % g/v; 30 ml) wurde 4 h bei 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde mit Eis/Wasser verdünnt und mit 5 M wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 alkalisch gemacht als ein Feststoff ausfiel. Das den festen Niederschlag enthaltende Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und der Feststoff wurde dann durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (4:96 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 5-Chlor-2-ethyl-4-chinolon als weißer Feststoff gereinigt,
Fp.: 236 - 239ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 1,25 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 5,89 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 11,4 (brs, 1H);
Mikroanalyse
gefunden: C, 63,2; H, 4,8; N, 6,6 %;
C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;NC10 erfordert: C, 63,6; H, 4,8; N, 6,8 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 1,95 g) wurde zu einer gerührten Lösung eines Gemisches aus 7- Chlor-2-ethyl-4-chinolon und 5-Chlor-2-ethyl-4-chinolon (43,5:56,5, 10 g) in DMF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, und dann wurde Benzylbromid (8,25 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (80 ml) und Dichlormethan (2 x 100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das erhaltene gelbe Öl wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung einer ansteigenden Konzentration von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat/Dichlormethan (10:90 v/v) unter Erhalt von 4-Benzyloxy-5-chlor-2-ethylchinolin als weißer Feststoff (2,6 g) eluiert,
Fp.: 78 - 80ºC;
NMR: 1,39 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,30 - 7,55 (m, 6H), 8,0 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Das in Beispiel 55 verwendete 6-(tert-Butyloxycarbonyl)aminomethyl-2-ethyl-4-chinolon wurde wie folgt erhalten:-
Cobalt(II)-Chlorid (2,87 g) wurde zu einer Suspension von 2-Ethyl-6-cyano-4-chinolon (1,2 g) in Methanol (100 ml) gegeben. Dann wurde Natriumborhydrid (2,24 g) in kleinen Portionen zu der erhaltenen purpufarbenen Suspension gegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt, wobei während dieser Zeit ein kolloidaler Niederschlag auftrat. Durch vorsichtiges Ansäuern mit 2 M Chlorwasserstoffsäure wurde überschüssiges Borhydrid zerstört und das Gemisch wurd dann mit 1 M Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Dann wurde Di-tert- butyldicarbonat (1,32 g) zu der erhaltenen Aufschlämmung gegeben und es wurde 1 h weitergerührt. Die Aufschlämmung wurde durch Diatomeenerde filtriert und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines cremefarbenen Schaums eingedampft. Die Trituration mit Diethylether ergab 6-(tert- Butyloxycarbonyl)aminomethyl-2-ethyl-4-chinolon als cremefarbenes Pulver, Fp. 228ºC (Zersetz.).

Beispiel 56

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, aber ausgehend von 4-[(2'-(2- Triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin (A) wurde mit 60%iger Ausbeute 4-[(2'-(1H- Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten,
Fp.: 162 - 164ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 5,7 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 - 7,8 (Komplex m, 7H), 7,9 (t, 1H), 8,1 (dt, 1H), 8,3 (dt, 2H), 9,2 (dd, 1H);
Massenspektrum (-ve FAB, DMSO/GLY): 378 (M-H)&supmin;;
Mikroanalyse
gefunden: C, 66,6; H, 4,2; N, 16,4 %;
C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5;O.HCl erfordert: C, 66,4; H, 4,3; N, 16,8 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
(i) Gepulvertes Kaliumacetat (17,5 g) wurde zu einer Lösung von5-[2-(4'-Brommethylbiphenylyl)]-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (50 g) (wie in der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs-Nr. 0 291 969 beschrieben erhalten) und 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan (100 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (600 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:4 v/v) unter Erhalt von 5-[2-[4'-Acetoxymethylbiphenylyl)-2- triphenylmethyl-2H-tetrazol (B) (41,8 g) als cremefarbenes Pulver trituriert,
Fp.: 119 - 121ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 2,1 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,8 - 6,95 (Komplex m, 8H), 7,2 - 7,55 (Komplex m, 14H), 7,9 - 8,0 (m, 1H).
(ii) Eine Lösung von Verbindung (B) (41,8 g) in Tetrahydrofuran (THF) (200 ml) wurde während eines Zeitraums von 40 min zu einer Suspension von Lithiumborhydrid (4,1 g) in THF (400 ml) gegeben, die bei 0ºC unter einer Argon-Atmosphäre gerührt wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Dann wurde 20%ige wäßrige Citronensäure-Lösung (40 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (600 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (500 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und flüchtiges Material wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:3 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 5-[2-(4'-Hydroxymethylbiphenylyl)]-2-triphenylmethyl- 2H-tetrazol (C) (17,4 g) als weißer Feststoff gereinigt, Fp.: 168 - 169ºC (nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:9 v/v));
NMR (CDCl&sub3;): 4,6 (s, 2H), 6,85 - 7,0 (m, 6H), 7,2 - 7,5 (Komplex m, 16H), 7,9 - 8,0 (m, 1H).
(iii) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 80 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von Verbindung (C) (0,99 g) in DMF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war, und dann wurde 4-Chlorchinolin (0,33 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h gerührt, in Wasser (100 ml) eingebracht und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (40 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (40 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Flüchtiges Material wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 4-[(2'-(2-Triphenylmethyl-2H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin (A) (0,80 g) als Schaum gereinigt;
NMR (CDCl&sub3;): 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 6H), 7,15 - 7,55 (Komplex m, 17H), 7,7 (t, 1H), 7,95 - 8,25 (m, 3H), 8,7 (d, 1H).

Beispiel 57

(Anmerkung: Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht)
Die Verbindungen der Erfindung können zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung an Warmblüter wie dem Menschen in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, wobei typische Beispiel dafür folgendes umfassen:-

a) Kapsel (zur oralen Verabreichung)

Wirksamer Inhaltsstoff* 20
Lactose-Pulver 578,5
Magnesiumstearat 1,5

b) Tablette (zur (zur oralen Verabreichung)

Wirksamer Inhaltsstoff* 50
Mikrokristalline Cellulose 400
Stärke (prägelatinisiert) 47,5
Magnesiumstearat 2, 5

c) Injizierbare Lösung (zur intravenösen Verabreichung)

Wirksamer Inhaltsstoff* 0,05 - 1,0
Propylenglycol 5,0
Polyethylenglycol (300) 3,0 - 5,0
Gereinigtes Wasser auf 100 %

d) Injizierbare Suspension (zur intramuskulären Verabreichung)

Wirksamer Inhaltsstoff* 0,05 - 1,0
Methylcellulose 0,5
Tween 80 0,05
Benzylalkohol 0,9
Benzalkoniumchlorid 0,1
Gereinigte Wasser auf 100 %

Anmerkung:

Bei dem wirksamen Inhaltsstoff * kann es sich üblicherweise um ein oben beschriebenens Beispiel handeln und dieser liegt zweckmäßigerweise als pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz vor, beispielsweise als Hydrochlorid- Salz. Die Tabletten und Kapsel-Formulierungen können auf herkömmliche Weise beschichtet sein, um die Lanzeitauflösung des wirksamen Inhaltsstoffs zu modifizieren. So können sie beispielsweise mit einer herkömmlichen enteral verdaubaren Beschichtung überzogen werden. Schema 1
Anmerkung: R = Niederalkyl, Benzyl, Phenyl; Tr = Triphenylmethyl (trityl)
Reagens: a) BuLi/THF; ZnCl&sub2;/Et&sub2;O; Pd(Ph&sub3;P)&sub4;
b) Bu&sub3;Sn.N&sub3;/Toluol; HCl/Toluol
c) Tr.Cl/Et&sub3;N/CH&sub2;Cl&sub2;
d) N-Bromsuccinimid/Azoisobutyronitril/CCl&sub4; Chemische Formeln Chemische Formeln (Fortsetzung)

Claims

1. Chinolin-Derivat mit der folgenden Formel I:

in der R¹ für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl steht, wobei letzteres einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält oder einen (3-8C)Cycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl-Substituenten trägt; R² für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)carbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatoinen, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl ausgewählt

sind, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder in der R³ und R&sup4; zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel I gebunden ist; Ra und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt sind; A für Methylen steht; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt ist; oder in der X für eine Direktbindung zwischen der benachbarten Phenyl-Gruppe und dem Rest A steht; Z für ein 1H-Tetrazol-5-yl, -CO.NH. (1H- Tetrazol-5-yl) oder eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; oder -CO.NH.SO&sub2;.R&sup7; steht, in der R&sup6; für Wasserstoff oder einen nichttoxischen biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch geeigneten Alkohols oder Phenols steht, und R&sup7; für (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl steht; und wobei jeder der Phenyl-Reste unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind; oder ein nichttoxisches Salz davon; wobei aber 2-[(3-Methoxycarbonylchinolin- 4-yloxy)methyl]benzoesäuremethylester ausgenommen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für folgendes steht: Wasserstoff, Methyl. Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl; wobei R² für folgendes steht: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2 Phenylethyl; wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus folgendem ausgewählt sind: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Propanamido, Methylamino, Ethylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dimethylaminomethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 3-(Diethylamino)propyl, Formyl, Acetyl, Butyryl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N,N- Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Methylthio, Ethylthio, Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Butylsulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl; oder wobei R³ und R&sup4; zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel I gebunden ist; wobei Ra und R&sup5; unabhängig voneinander aus folgendem ausgewählt sind: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Cyano und Nitro; wobei X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der aus folgendem ausgewählt ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Cyano und Nitro, oder wobei X für eine Direktbindung zwischen der benachbarten Phenyl- Gruppe und dem Rest A steht; wobei R&sup6; für Wasserstoff oder für einen von einem (1-6C)Alkanol abstammenden Rest oder Phenol oder Glycerol steht; und wobei R&sup7; für folgendes steht: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl; wobei jeder der Phenyl-Reste unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus folgendem ausgewählt sind: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano und Trifluormethyl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt sind; und Ra für Wasserstoff steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus folgenden ausgewählt sind: Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)carbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, (1-4C) Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy- Substituenten trägt; oder wobei R³ und R&sup4; zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel I gebunden ist; und wobei Ra für Wasserstoff steht.

5. Verbindung mit der folgenden Formel Ia

in der R¹, R², R³ und R&sup4; jede ihrer in jedem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Bedeutungen haben, R&sup5; für Wasserstoff steht und Z¹ für Carboxy oder 1H- Tetrazol-5-yl steht; zusammen mit den nichttoxischen Salzen davon.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, wobei der Chinolin-Rest zusammen mit den daran gebundenen Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4;, und Ra, sofern vorhanden, aus folgendem ausgewählt ist: 2- Methylchinolin, 2-Ethylchinolin, 2-Ethyl-6- methoxychinolin, 6,7-Dimethoxy-2-ethylchinolin, 2- Ethyl-5,6,7-trimethoxychinolin, 2-Ethyl-6-hydroxychinolin, 2-Ethyl-6-methylthiochinolin, 2-Ethyl-7- hydroxymethylchinolin, 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin, 2- Ethyl-6-carboxamidochinolin, 2-Ethyl-6-fluorchinolin, 2-Ethyl-6-isopropoxychinolin und 6-Aminomethyl-2- ethylchinolin; und wobei der Substituent O.A.X- an der 4-Stellung des Chinolin-Rings gebunden ist.

7. Verbindung mit der Formel I, die aus folgendem ausgewählt ist:-

2-Methyl-4-[(2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl)methoxy]chinolin;

6,8-Dimethyl-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-6-methylthio-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy] chinolin;

2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

6-Carboxamido-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

6-Cyano-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-6-fluor-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-6-isopropoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin; und

6-Aminomethyl-2-ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

und die nichttoxischen Salze davon.

8. Verbindung mit der Formel I, die aus folgendem ausgewählt ist:-

2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

2-Ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin; und

2-Ethyl-6-isopropoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin;

und die nichttoxischen Salze davon.

9. Salz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das aus folgendem ausgewählt ist: Salze mit Säuren, die physiologisch geeignete Anionen liefern, und bei sauren Verbindungen mit der Formel I Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- und Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, die physiologische geeignete Kationen liefern.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1, 5, 7 oder 8, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:-

(a) für diejenigen Verbindungen, bei denen Z für Carboxy steht, ein Carbonsäure-Derivat mit der Formel II

in der Q für eine geschützte Carboxy-Gruppe steht, die aus (1-6C)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Carbamoyl ausgewählt ist, zu Carboxy umgewandelt wird;

(b) für diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Z für Tetrazolyl steht, aus einer Verbindung mit der Formel III

in der L für eine geeignete an einen Stickstoff des Tetrazolyl-Restes gebundene Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten wird;

(c) ein Chinolon mit der Formel IV

in der R¹ nicht für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung mit der Formel V

in der Hal. für eine geeignete Austrittsgruppe steht, alkyliert wird; oder

(d) ein Halogenchinolin mit der Formel VII

in der Y¹ für eine Halogen-Gruppe steht, mit einem Alkohol mit der Formel VIII

umgesetzt wird, wonach:

wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, bei der Z für 1H-Tetrazol-5-yl steht, eine Verbindung mit der Formel I, bei der Z für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, unter Standardbedingungen in das korrespondierende Nitril umgewandelt wird, gefolgt von der Umsetzung des Nitrils mit einem Azid;

wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, in der Z für eine Gruppe mit der -CO.NH.SO&sub2;R&sup7; oder für eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; steht, in der R&sup6; nicht für Wasserstoff steht, eine Carbonsäure mit der Formel I, in der Z für Carboxy (oder ein reaktives Derivat der Säure) steht, mit einem Sulfonamid mit der Formel NH&sub2;.SO&sub2;R&sup7; oder einer mit einer Hydroxy-Verbindung mit der Formel HO.R&sup6; oder mit einem Salz davon umgesetzt wird;

wenn ein nichttoxisches Salz einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder Base, die ein physiologisch geeignetes Ion liefert, erhalten wird, oder mit jedem anderen herkömmlichen Salzbildungsverfahren; und

wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, eines der oben genannten Verfahren (a)-(d) unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder die racemische Form einer Verbindung mit der Formel I, bei der Z für eine saure Gruppe steht, durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base gespalten wird, gefolgt von der herkömmlichen Auftrennung des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemisches und der Freisetzung der benötigten optisch aktiven Form der Verbindung mit der Formel I durch herkömmliche Behandlung mit Säure; wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, Ra, A, X und Z jede der in jedem der Ansprüche 1 - 6 definierten Bedeutungen haben, wenn nichts anderes angegeben ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I oder Ia, oder ein nichttoxisches Salz davon, nach einem Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

12. Verbindung mit der Formel II, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, Ra, A und X jede der in jedem der Ansprüche 1 - 6 definierten Bedeutungen haben und Q für eine geschützte Carboxy-Gruppe steht, die aus (1-6C)Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzylkoxycarbonyl und Carbamoyl ausgewählt ist.

13. Verbindung mit der Formel III, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, Ra, A und X jede der in jedem der Ansprüche 1 - 6 definierten Bedeutungen haben und L für eine Schutzgruppe steht.