CN105330541B - 4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯的合成方法 - Google Patents

4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包含以下步骤：1、在酸性催化剂下，联苯‑2‑甲酸(I)与低烷基醇进行酯化反应制备联苯‑2‑甲酸烷基酯(II)；2、在盛有联苯‑2‑甲酸甲烷基酯(II)、多聚甲醛和溶剂的四口瓶中，控制瓶内温度20～50℃，加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料消失，大约2～5h。反应完毕，降至室温，水洗油层，析晶，制备4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯(III)纯品。本发明以联苯‑2‑甲酸为起始原料，制备沙坦药物中间体4’‑卤代甲基联苯‑2‑甲酸烷基酯，工艺简单，条件容易控制，原材料价廉易得，生产成本低，环境污染小，适用于工业化生产。

Description

4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法
【技术领域】
本发明涉及精细化工技术领域，具体地说，是一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法。
【背景技术】
替米沙坦是一种作用机制新颖、疗效确切、持久且副作用小的抗高血压药物，属于一种新型的降血压药物。4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯是合成替米沙坦的关键中间体。
Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；MedicinalChemistry Research，2009，18(8)：611-628；Organic Process Research&Development，2007，11(1)：81-85；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15(9)：2385-2388；CN102557987、WO2006044754、US20040044041、US20040034064报道了以4’-甲基联苯-2-甲酸甲酯为原料，经过一步溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺收率达到了47～93％，但此工艺中原料4’-甲基联苯-2-甲酸甲酯价格较高，产品生产成本较高，没有市场优势。
Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；US20040044041、US20040034064报道了以4-甲基联苯-2-甲酸为原料，经过酯化反应和溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯，其酯化反应中使用的碘甲烷或者(三甲基硅烷基)重氮甲烷，价格都较高，故其不适合作为工业化路线。
Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，2011，344(9)：617-626；黑龙江医药科学，2006(01)：40报道了以沙坦联苯为原料，经水解、酯化和溴代反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线。该路线原料较贵，总收率低，生产成本较高。
Medicinal Chemistry Research，2009，18(8)：611-628；Ger.Offen.，4006693，05Sep1991、EP412848等报道了以邻卤代苯甲酸甲酯与对甲基苯硼酸或者对溴甲苯经过偶联反应，溴化反应得到4’-溴代甲基联苯-2-甲酸甲酯的工艺路线。该工艺路线中，对甲基苯硼酸价格昂贵，并且在偶联反应中使用大量重金属催化剂，难以回收利用，污染环境，故该路线不适合工业化。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法；该方法工艺简单，原材料价廉易得，生产成本低，反应条件易于控制，环境污染小，适用于工业化生产。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种替米沙坦中间体4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，其合成以联苯-2-甲酸(I)经过酯化、卤甲化获得。
一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其具体步骤为：联苯-2-甲酸(I)在酸性催化条件下，与低烷基醇进行酯化反应制备联苯-2-甲酸烷基酯(II)，经卤甲基化反应，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品。
反应过程如下：
其具体细化步骤为：
(1)采用通常的方法进行酯化，比如：在干燥的反应瓶中，加入联苯-2-甲酸(I)和烷基醇，加入浓硫酸，在烷基醇的回流温度下进行酯化反应，大约4～8h，冷却，析晶，回收部分溶剂后，二次析晶，两次晶体合并，得联苯-2-甲酸烷基酯(II)；
具体步骤为：在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸、低烷基醇和浓硫酸，加热回流反应6h；冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶；两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸烷基酯成品。
酸为浓硫酸。
低烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。
其中，联苯-2-甲酸与浓硫酸的摩尔比为1∶0.1～0.5；联苯-2-甲酸与烷基醇的重量比为1∶3～10。
(2)联苯-2-甲酸烷基酯的卤甲基化可以采用通常的方法，比如：在盛有联苯-2-甲酸烷基酯(II)、多聚甲醛和溶剂的四口瓶中，控制瓶内温度20～50℃，分批加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料消失，降至室温，水洗油层，析晶，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(III)纯品；
所述的卤代甲基为氯甲基、溴甲基中的一种。
所述的卤代甲基为氯甲基基团时，脱水剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种。
所述的卤代甲基为溴甲基基团时，脱水剂为三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种。
所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或其任意配比的混合物。
所述的反应温度为20～50℃。
所述的反应时间为2～5h。
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶1.0～1.5。
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与卤化锌的摩尔比为1∶0.5～1.5。
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与脱水剂的摩尔比为1∶0.5～1.0。
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与溶剂的重量比为1∶3～8。
与现有技术相比，本发明的积极效果是：
(1)以联苯-2-甲酸为起始原料，该原料来源广泛，简单易得；
(2)本发明采用联苯-2-甲酸为原料，经酯化和卤甲基化，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的工艺步骤，该合成路线收率高，成本低且条件温和，环境污染小，适用于工业化生产。
(3)本发明的重点是合成4’-卤甲基联苯-2-甲酸烷基酯使用的原料是联苯2-甲酸，以往合成4’-卤甲基联苯-2-甲酸烷基酯的原料4’-甲基联苯-2-氰；本专利创新点在于使用联苯-2-甲酸为合成替米沙坦的中间体。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法的具体实施方式。
实施例1
在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19.8g(0.1mol)、甲醇200ml和浓硫酸2g(0.02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸甲酯成品20.5g，收率96.7％。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸甲酯15g(70.7mmol)，多聚甲醛2.4g(80mmol)和四氯化碳80g，控制温度25～30℃下加入催化剂溴化锌8g(36mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PBr311.5g(43mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3～4h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4’-溴甲基联苯-2-甲酸烷基酯纯品18.2g，收率84.4％。
实施例2
联苯-2-甲酸甲酯的制备工艺同实施例1。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸甲酯15g(70.7mmol)，多聚甲醛2.4g(80mmol)和四氯化碳80g，控制温度25～30℃下加入催化剂氯化锌4.9g(36mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PCl35.82g(43mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3～4h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4’-氯甲基联苯-2-甲酸甲酯纯品15g，收率81.4％。
实施例3
在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19.8g(0.1mol)、乙醇200ml和浓硫酸2g(0.02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸乙酯成品21.5g，收率95.1％。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸乙酯16g(70.7mmol)，多聚甲醛2.75g(91.7mmol)和二氯甲烷100g，控制温度30～35℃下加入催化剂溴化锌12g(53.3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PBr314.4g(53.2mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2～3h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收二氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4’-溴甲基联苯-2-甲酸乙酯纯品19.6g，收率90.9％。
实施例4
联苯-2-甲酸乙酯的制备工艺同实施例3。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸乙酯16g(70.7mmol)，多聚甲醛2.75g(91.7mmol)和四氯化碳100g，控制温度30～35℃下加入催化剂氯化锌7.3g(53.3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PCl37.27g(53.6mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2～3h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4’-氯甲基联苯-2-甲酸乙酯纯品16.6g，收率85.5％。
实施例5
在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19.8g(0.1mol)、异丙醇200ml和浓硫酸2g(0.02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸异丙酯成品22.6g，收率94.2％。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70.7mmol)，多聚甲醛2.75g(91.7mmol)和三氯甲烷120g，控制温度35～40℃下加入催化剂溴化锌12g(53.3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加POBr38.47g(29.5mmol)和四氯化碳15g混合溶液，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3～4h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收三氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4’-溴甲基联苯-2-甲酸异丙酯纯品20.8g，收率88.3％。
实施例6
联苯-2-甲酸异丙酯的制备工艺同实施例5。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70.7mmol)，多聚甲醛2.75g(91.7mmol)和四氯化碳120g，控制温度35～40℃下加入催化剂氯化锌7.3g(53.6mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加POCl37.74g(50.5mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3～4h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收四氯化碳得粗品，粗品重结晶后得4’-氯甲基联苯-2-甲酸异丙酯纯品17.8g，收率87.2％。
实施例7
在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸19.8g(0.1mol)、叔丁醇200ml和浓硫酸2g(0.02mol)，加热回流反应6h。冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶。两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸叔丁酯成品23.6g，收率92.9％。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸叔丁酯18g(70.7mmol)，多聚甲醛2.86g(95.3mmol)和三氯甲烷120g，控制温度25～30℃下加入催化剂氯化锌8.7g(63.8mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加SOCl27.54g(63.3mmol)，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约2～3h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收三氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4’-氯甲基联苯-2-甲酸叔丁酯纯品18.8g，收率87.8％。
实施例8
联苯-2-甲酸异丙酯的制备工艺同实施例5。
在四口反应瓶中，加入原料联苯-2-甲酸异丙酯17g(70.7mmol)，多聚甲醛2.75g(91.7mmol)和二氯甲烷120g，控制温度30～35℃下加入催化剂溴化锌12g(53.3mmol)，搅拌反应20min。缓慢滴加PBr515.5g(36mmol)和四氯化碳15g混合溶液，滴加时间大约1h，滴加完毕，HPLC取样分析原料反应完全，大约3～4h。降温至10℃，冰水洗涤油层三次，干燥，回收二氯甲烷得粗品，粗品重结晶后得4’-溴甲基联苯-2-甲酸异丙酯纯品19.3g，收率81.9％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种替米沙坦中间体4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法，其特征在于，其合成以联苯-2-甲酸(Ⅰ)经过酯化、卤甲化获得；
其具体为：联苯-2-甲酸(Ⅰ)在酸性催化条件下，与低烷基醇进行酯化反应制备联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅱ)，经卤甲基化反应，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅲ)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅲ)纯品；
反应过程如下：
在所述的步骤(2)中，
所述的卤代甲基为氯甲基、溴甲基中的一种；
所述的卤代甲基为氯甲基基团时，脱水剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种；
所述的卤代甲基为溴甲基基团时，脱水剂为三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种。
2.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，其具体步骤为：
(1)酯化：在装有机械搅拌和温度计的三口瓶中，加入联苯-2-甲酸、低烷基醇和浓硫酸，加热回流反应6h；冷却，析晶，母液回收3/4溶剂后，继续冷却，析晶；两次晶体合并，干燥得联苯-2-甲酸烷基酯成品；
(2)联苯-2-甲酸烷基酯的卤甲基化：在盛有联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅱ)、多聚甲醛和溶剂的四口瓶中，控制瓶内温度20～50℃，分批加入卤化锌，滴加脱水剂，液相色谱监控原料消失，降至室温，水洗油层，析晶，制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅲ)，经重结晶提纯制备4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯(Ⅲ)纯品。
3.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(1)中，酸性催化条件为添加浓硫酸。
4.如权利要求2所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(1)中，联苯-2-甲酸与浓硫酸的摩尔比为1:0.1～0.5；联苯-2-甲酸与烷基醇的重量比为1:3～10。
5.如权利要求2所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，
所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或其任意配比的混合物。
6.如权利要求2所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，
所述的反应时间为2～5h；
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与多聚甲醛的摩尔比为1:1.0～1.5。
7.如权利要求1所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与卤化锌的摩尔比为1:0.5～1.5。
8.如权利要求2所述的一种4’-卤代甲基联苯-2-甲酸烷基酯的合成方法其特征在于，在所述的步骤(2)中，
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与脱水剂的摩尔比为1:0.5～1.0；
所述的联苯-2-甲酸烷基酯与溶剂的重量比为1:3～8。
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