CN103588638B - 一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的化学合成方法：将如式（II）所示的苯丁醇在碱的存在下先进行保温反应，然后在氮气保护下与如式（III）所示的4-卤代苯甲腈进行缩合反应得到如式（IV）所示的中间体4-（苯丁氧基）苯甲腈，该中间体再在酸性条件下或碱性条件下直接水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸，或者所述中间体在醇中醇解得如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸酯，所述4-（苯丁氧基）苯甲酸酯再在酸性条件下或碱性条件下水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；（I），（II），（III）（IV）（V）其中：X为氯、溴或碘；R为CH3或C2H5。通过该合成路线避免了中间产物苯丁溴的产生，产品4-（苯丁氧基）苯甲酸纯度高，生产成本低。

Description

一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种药物普仑司特中间体4-（苯丁氧基）苯甲酸的化学合成方法。
背景技术
4-（苯丁氧基）苯甲酸（，PBBA，4-(4-Phenylbutoxy)benzoicacid）是合成普仑司特的主要中间体，CAS：30131-16-9，该药物为白三烯C4/D4受体抗结剂，可以选择性抑制气道平滑肌白三烯多肽的活性，它对哮喘的发生与发展起着关键的作用。结构式如下。
现有技术中合成4-（苯丁氧基）苯甲酸的主要方法有：
1、中国专利CN101450943A所揭示的4-（苯丁氧基）苯甲酸合成路线为：
①丁溴的合成
②PBBA的合成
该合成方法的原料苯和中间产物苯丁溴都是剧毒化学品，同时4-氯丁醇用无水三氯化铝为催化剂与苯反应将产生大量含三氯化铝的废水，处理成本很高。
2、赵有贵（4-（4-苯丁氧基）苯甲酸的合成研究，《精细与专用化学品》，2010年第3期，28-30页）等人所揭示的以4-氯-1-丁醇、苯、甲基磺酰氯和对羟基苯甲酸甲酯为原料制备4-（苯丁氧基）苯甲酸合成路线为：
该方法虽然避免了仍然存在剧毒中间产物苯丁溴，但剧毒品苯和大量的含三氯化铝废水仍需处理，同时，该方法用到甲基磺酸，该原料是强腐蚀性和强刺激性液体，受热分解为有毒的甲醛和二氧化硫，环境污染大，该方法还存在产物纯度不高等缺点，工业化意义不大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中工艺复杂、成本高、使用剧毒原材料和剧毒中间产物、产物不纯的不足，提供一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法。该方法以苯丁醇与4-氯(或氟或溴或碘)苯腈在碱存在下（如：NaOH，KOH，CH3ONa，C2H5ONa等醇钾）反应，再水解或者醇解得PBBA或PBBA的甲酯。
本发明解决其技术问题采用的技术方案如下：
一种如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述方法按下述步骤进行：将如式（II）所示的苯丁醇在碱的存在下先进行保温反应，然后在氮气保护下与如式（III）所示的4-卤代苯甲腈进行缩合反应得到如式（IV）所示的中间体4-（苯丁氧基）苯甲腈，该中间体再在酸性条件下或碱性条件下直接水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸，或者所述中间体在醇中醇解得如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸酯，所述4-（苯丁氧基）苯甲酸酯再在酸性条件下或碱性条件下水解得式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；
（I）
（II）
（III）
（IV）
（V）
其中：X为氯、溴或碘；R为CH3或C2H5。
以R为CH3为例，本发明的具体合成路线如下：
作为优选，所述的保温反应中碱为NaOH、KOH、NaH、CH3ONa、C2H5ONa、CH3OK或C2H5OK；所述苯丁醇与碱的物质的量比为1:0.3-0.8；所述保温反应的温度为120-130℃，反应时间为2-3h。
作为优选，所述缩合反应中苯丁醇与4-卤代苯腈的物质的量比为1:0.3-0.5；所述缩合反应的温度为100-140℃，反应时间为10-15h。
作为优选，所述直接水解反应中溶剂为水；所述直接水解反应体系的pH为1-2或13-14；直接水解反应温度的为60-160℃；反应时间为3-8h。
作为优选，所述醇解反应中溶剂为甲醇或乙醇；醇的加入量为4-（苯丁氧基）苯甲腈质量的5-10倍；所述醇解反应的温度为60-78℃，反应时间为3-8h。
作为优选，所述醇解反应后的水解反应中溶剂为水；所述醇解反应后的直接水解反应体系的pH为1-2或13-14；水解反应的温度为50-100℃，反应时间为1-5h。
更优选，所述醇解后水解反应的温度为70-80℃，反应时间为2-3h。
作为优选，所述水解反应的酸性反应体系pH用普通的市售浓盐酸或浓硫酸调节，所述水解反应的碱性反应体系pH用普通的市售固体NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3调节。
为了更好的阐述本发明，下面详细描述该合成方法的各具体步骤：（1）保温反应：在反应瓶中加入如式（II）所示的苯丁醇和碱，升温至120-130℃反应2-3h后降温至100℃；
（2）缩合反应：氮气保护下向上述降温后的反应液中加入4-卤代苯腈，再加热至100-140℃反应10-15h后，冷却至室温，经水洗、甲苯萃取后减压回收甲苯和过量的苯丁醇，得如式（IV）所示的中间体；
（3）直接水解反应：将如式（IV）所示的中间体加入水中，用酸调节pH至1-2，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；或者用碱调节pH至13-14，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，用酸调节pH至1-2后析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；
或者先醇解后水解反应：取如式（IV）所示的中间体，加入醇和碱，加热回流于60-78℃反应3-8h，减压回收醇后得如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸酯；将如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸酯加入水中，用酸调节pH至1-2，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸；或者用碱调节pH至13-14，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，用酸调节pH至1-2后析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸。
本发明具有如下的有益效果：通过该合成路线避免了中间产物苯丁溴的产生，具有大幅度减少废水、降低成本的优点，制得的4-（苯丁氧基）苯甲酸纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
下列各实施例中所用试剂均系市购分析纯。
PBBA纯度检测采用：HPLC法，具体条件如下：检测波长：260nm；4.6mm×15cm；C18柱，检测温度25℃；流动相：0.02M磷酸二氢钾水溶液/乙腈/甲醇=5:5:1，用80%磷酸水溶液调节pH至3；
4-（苯丁氧基）苯甲腈、4-（苯丁氧基）苯甲酸甲酯和4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯采用GC检测：氢火焰检测器；毛细玻璃管，长度60米；检测器温度170℃：柱温：150℃；程序升温：15℃/min。
实施例1
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：在洁净干燥的四口反应瓶中，装好搅拌和回流冷凝器，反应瓶中加入151g苯丁醇（含量为99.0%，1mol），然后按苯丁醇与CH3ONa物质的量比1:0.4加入CH3ONa（CH3ONa折百量为21.6g），其中CH3ONa先配置成质量分数为30%的新鲜甲醇溶液再使用，升温至130℃，反应2h后降温至100℃；
（2）缩合反应：在氮气保护下向上述降温后的反应液中加入55.6g（含量为99%，0.4mol）4-氯苯腈，加热升温至100℃反应15h，冷却至室温，加入甲苯和水各200mL，搅拌30min至混合均匀，然后静置分层，水层用200mL甲苯再萃取一次，合并甲苯层萃取液，减压回收甲苯和过量的苯丁醇，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物103.8g，纯度为95.0%（GC），摩尔收率为98.1%（以4-氯苯腈计）；
（3）直接水解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物（103.8g，纯度为95.0%，0.39mol）加入200mL水中，用98%的浓硫酸调节水溶液的pH为1，升温至120℃水解反应5h后冷却到室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗到pH至中性，热风干燥，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体104.6g，熔点130-131℃，摩尔收率98.2%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.6%（HPLC）。
实施例2
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为NaOH，加入量为33.7g（含量为95.0%，0.8mol），反应温度为120℃，反应时间为3h，其他操作同实施例1。
（2）缩合反应：4-氯苯腈的加入量改为69.5g（含量为99%，0.5mol），反应温度为140℃，反应时间为10h，其他操作同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物129.5g，纯度为95.1%（GC），摩尔收率为98.0%（以4-氯苯腈计）；
（3）直接水解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物（129.5g，纯度为95.1%，0.49mol）加入200mL水中，用固体NaOH调节水溶液的pH为13，升温至160℃水解反应3h后冷却到室温，加入浓盐酸调节pH至2后析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗到pH至中性，热风干燥，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体130.1g，熔点130-131℃，摩尔收率97.5%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.3%（HPLC）。
实施例3
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为NaH，加入量为12.0g（含量为60.0%，0.3mol），其他操作同实施例1；
（2）缩合反应：4-氯苯腈的加入量改为41.7g（含量为99%，0.3mol），其他操作同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物78.1g，纯度为95.3%（GC），摩尔收率为98.7%（以4-氯苯腈计）；
（3）直接水解反应：将调节水溶液pH的浓硫酸改为浓盐酸，其他操作同实施例1，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体79.3g，熔点130-131℃，摩尔收率98.6%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.5%（HPLC）。
实施例4
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为C2H5OK，按苯丁醇与C2H5OK物质的量比1:0.4加入C2H5OK（C2H5OK折百量为33.6g），其中C2H5OK先配置成质量分数为30%的新鲜乙醇溶液再使用，其他操作同实施例1；
（2）缩合反应：将反应温度改为120℃，反应时间改为13h，其他操作同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物103.8g，纯度为95.6%（GC），摩尔收率为98.7%（以4-氯苯腈计）；
（3）直接水解反应：将反应温度改为140℃，反应时间改为4h，NaOH改成Na2CO3其他操作同实施例2的直接水解反应，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体105.3g，熔点130-131℃，摩尔收率98.4%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.7%（HPLC）。
实施例5
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为C2H5ONa，按苯丁醇与C2H5ONa物质的量比1:0.4加入C2H5ONa（C2H5ONa折百量为27.2g），其中C2H5ONa先配置成质量分数为30%的新鲜乙醇溶液再使用，其他操作同实施例1；
（2）缩合反应：同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物103.7g，纯度为95.3%（GC），摩尔收率为98.3%（以4-氯苯腈计）；
（3）醇解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物（103.7g，纯度为95.3%，0.393mol）加入518.5g无水乙醇中，加热在60℃下醇解反应8h后冷却至室温，减压回收过量的乙醇，然后加入甲苯和水各200mL，搅拌30min至混合均匀，然后静置分层，水层用200mL甲苯再萃取一次，合并甲苯层萃取液，减压回收甲苯，得到如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯油状物117.8g，纯度为98.1%（GC），摩尔收率为98.5%（以4-（苯丁氧基）苯甲腈计）；
（4）醇解后的水解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯油状物（117.8g，纯度为98.1%，0.387mol）加入200mL水中，用98%的浓硫酸调节水溶液的pH为2，升温至100℃水解反应1h后冷却到室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗到pH至中性，热风干燥，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体79.3g，熔点130-131℃，摩尔收率98.6%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.8%（HPLC）。
实施例6
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为CH3OK，按苯丁醇与CH3OK物质的量比1:0.4加入CH3OK（CH3OK折百量为28.0g），其中CH3OK先配置成质量分数为30%的新鲜甲醇溶液再使用，其他操作同实施例1；
（2）缩合反应：同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物103.6g，纯度为95.8%（GC），摩尔收率为98.7%（以4-氯苯腈计）；
（3）醇解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物（103.6g，纯度为95.8%，0.395mol）加入1036.0g无水乙醇中，反应温度改为78℃，醇解反应时间改为3h，其他操作同实施例5，得到如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯油状物118.2g，纯度为98.6%（GC），摩尔收率为98.9%（以4-（苯丁氧基）苯甲腈计）；
（4）醇解后的水解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯油状物（118.2g，纯度为98.6%，0.391mol）加入200mL水中，将调节水溶液pH的浓硫酸改为浓盐酸，水解温度改为50℃，水解时间改为5h，其他操作同实施例5，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体80.8g，熔点130-131℃，摩尔收率99.1%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.3%（HPLC）。
实施例7
一种4-（苯丁氧基）苯甲酸的合成方法，所述合成方法按下述步骤进行：
（1）保温反应：将碱改为KOH，加入量为47.2g（含量为95.0%，0.8mol），反应温度为120℃，反应时间为3h，其他操作同实施例1；
（2）缩合反应：同实施例1，得到如式（IV）所示的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物101.9g，纯度为96.2%（GC），摩尔收率为97.5%（以4-氯苯腈计）；
（3）醇解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲腈油状物（101.9g，纯度为96.2%，0.390mol）加入713.3g无水甲醇中，反应温度改为60℃，醇解反应时间改为6h，其他操作同实施例5，得到如式（V）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸甲酯油状物110.5g，纯度为98.8%（GC），摩尔收率为98.4%（以4-（苯丁氧基）苯甲腈计）；
（4）醇解后的水解反应：将上述反应得到的4-（苯丁氧基）苯甲酸乙酯油状物（116.3g，纯度为98.8%，0.384mol）加入200mL水中，用固体KOH调节水溶液的pH为14，升温至80℃水解反应3h后冷却到室温，加入浓盐酸调节pH至2后析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗到pH至中性，热风干燥，得到如式（I）所示的4-（苯丁氧基）苯甲酸白色晶体79.1g，熔点130-131℃，摩尔收率98.7%（4-（苯丁氧基）苯甲腈计），纯度99.3%（HPLC）。
由实施例1~7表明，本发明通过合理设计工艺路线，该合成路线避免了中间产物苯丁溴的制备产生，具有大幅度减少废水、降低成本的优点，制得的4-（苯丁氧基）苯甲酸回收率高，产品纯度也高。

Claims (4)

1.一种如式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述方法按下述步骤进行：将如式(II)所示的苯丁醇在碱的存在下先进行保温反应，然后在氮气保护下与如式(III)所示的4-卤代苯甲腈进行缩合反应得到如式(IV)所示的中间体4-(苯丁氧基)苯甲腈，该中间体再在酸性条件下或碱性条件下直接水解得式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸，或者所述中间体在醇中醇解得如式(V)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸酯，所述4-(苯丁氧基)苯甲酸酯再在酸性条件下或碱性条件下水解得式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸；
其中：X为氯、溴或碘；R为CH3或C2H5；
所述的保温反应中碱为NaOH、KOH、NaH、CH3ONa、C2H5ONa、CH3OK或C2H5OK；所述苯丁醇与碱的物质的量比为1:0.3-0.8；所述保温反应的温度为120-130℃，反应时间为2-3h；所述缩合反应中苯丁醇与4-卤代苯腈的物质的量比为1:0.3-0.5；所述缩合反应的温度为100-140℃，反应时间为10-15h；所述直接水解反应中溶剂为水；所述直接水解反应体系的pH为1-2或13-14；直接水解反应温度的为60-160℃；反应时间为3-8h；所述醇解反应中溶剂为甲醇或乙醇；醇的加入量为4-(苯丁氧基)苯甲腈质量的5-10倍；所述醇解反应的温度为60-78℃，反应时间为3-8h；所述醇解反应后的水解反应中溶剂为水；所述醇解反应后的水解反应体系的pH为1-2或13-14；所述醇解后水解反应的温度为50-100℃，反应时间为1-5h。
2.根据权利要求1所述的一种4-(苯丁氧基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述醇解后水解反应的温度为70-80℃，反应时间为2-3h。
3.根据权利要求1所述的一种4-(苯丁氧基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的酸性反应体系pH用普通的市售浓盐酸或浓硫酸调节，所述的碱性反应体系pH用普通的市售固体NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3调节。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的一种4-(苯丁氧基)苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的方法按以下步骤进行：
(1)保温反应：在反应瓶中加入如式(II)所示的苯丁醇和碱，升温至120-130℃反应2-3h后降温至100℃；
(2)缩合反应：氮气保护下向上述降温后的反应液中加入4-卤代苯腈，再加热至100-140℃反应10-15h后，冷却至室温，经水洗、甲苯萃取后减压回收甲苯和过量的苯丁醇，得如式(IV)所示的中间体；(3)直接水解反应：将如式(IV)所示的中间体加入水中，用酸调节pH至1-2，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸；或者用碱调节pH至13-14，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，用酸调节pH至1-2后析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸；
或者先醇解后水解反应：取如式(IV)所示的中间体，加入醇和碱，加热回流于60-78℃反应3-8h，减压回收醇后得如式(V)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸酯；将如式(V)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸酯加入水中，用酸调节pH至1-2，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸；或者用碱调节pH至13-14，升温至60-160℃水解反应3-8h后冷却，用酸调节pH至1-2后析出大量白色固体，冷却到室温，过滤，滤饼水洗到pH中性，热风干燥，得如式(I)所示的4-(苯丁氧基)苯甲酸。
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