JP2002544130A - アンギオテンシン（１−７）受容体のアゴニストとしての１−（ｐ−チエニルベンジル）イミダゾール、その製造方法、その使用およびそれらを包含する医薬製剤 - Google Patents
アンギオテンシン（１−７）受容体のアゴニストとしての１−（ｐ−チエニルベンジル）イミダゾール、その製造方法、その使用およびそれらを包含する医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規な式(Ｉ)
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、アンギオテンシン(１−７)受容体の有力なアゴニストであり、そし
て内皮細胞上のこれらの受容体の刺激に関連する血管弛緩、抗血栓および心臓保
護メッセンジャーのサイクリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)お
よび一酸化窒素(ＮＯ)の産生および放出によって、高血圧、心臓肥大、心不全、
狭心症のような冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症
、例えば動脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全また
は内皮損傷、および動脈および静脈血栓症の治療および予防用の有用な薬剤であ
る、新規な式(Ｉ)、
て内皮細胞上のこれらの受容体の刺激に関連する血管弛緩、抗血栓および心臓保
護メッセンジャーのサイクリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)お
よび一酸化窒素(ＮＯ)の産生および放出によって、高血圧、心臓肥大、心不全、
狭心症のような冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症
、例えば動脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全また
は内皮損傷、および動脈および静脈血栓症の治療および予防用の有用な薬剤であ
る、新規な式(Ｉ)、
【化５】 の１−(ｐ−チエニルベンジル)イミダゾール類に関する。
【０００２】 出願ＥＰ−Ａ ５１２６７５およびＷＯ ９４／２７５９７には、アンギオテン
シンII受容体アンタゴニストとしてのチエニルベンジル−置換されたイミダゾー
ル類および、高血圧、心不全、偏頭痛、アルツハイマー病の治療のためおよび抗
うつ剤としてのそれらの使用が記載されている。さらに、チエニルベンジル−置
換されたイミダゾピリジン類は、ＥＰ−Ａ ５１３９７９においてはアンギオテ
ンシンII受容体のアンタゴニストとして、そして高血圧、心不全、偏頭痛および
アルツハイマー病の治療のためのそれらの使用が開示され、ＵＳ−５４４４０６
７においてはアンギオテンシンIIアゴニストとして、そして低血圧および低アル
ドステロン症の治療のためのそれらの使用が開示されている。さらに、ＥＰ−Ａ
５３４７０６にはチエニルベンジル−置換されたキナゾリノン類およびピリド
ピリミドン類が、そしてＥＰ−Ａ ５１０８１２にはチエニルベンジル−置換さ
れたトリアゾール類が、アンギオテンシンII受容体のアンタゴニストとして開示
されている。
シンII受容体アンタゴニストとしてのチエニルベンジル−置換されたイミダゾー
ル類および、高血圧、心不全、偏頭痛、アルツハイマー病の治療のためおよび抗
うつ剤としてのそれらの使用が記載されている。さらに、チエニルベンジル−置
換されたイミダゾピリジン類は、ＥＰ−Ａ ５１３９７９においてはアンギオテ
ンシンII受容体のアンタゴニストとして、そして高血圧、心不全、偏頭痛および
アルツハイマー病の治療のためのそれらの使用が開示され、ＵＳ−５４４４０６
７においてはアンギオテンシンIIアゴニストとして、そして低血圧および低アル
ドステロン症の治療のためのそれらの使用が開示されている。さらに、ＥＰ−Ａ
５３４７０６にはチエニルベンジル−置換されたキナゾリノン類およびピリド
ピリミドン類が、そしてＥＰ−Ａ ５１０８１２にはチエニルベンジル−置換さ
れたトリアゾール類が、アンギオテンシンII受容体のアンタゴニストとして開示
されている。
【０００３】 本明細書に記載する式(Ｉ)の１−(ｐ−チエニルベンジル)イミダゾール類およ
びそれらのアンギオテンシン(１−７)受容体のアゴニストとしての使用は、この
場合は言及した出願中に記載されておらず、予想されてもおらず、また示唆され
てもいない。
びそれらのアンギオテンシン(１−７)受容体のアゴニストとしての使用は、この
場合は言及した出願中に記載されておらず、予想されてもおらず、また示唆され
てもいない。
【０００４】 驚くべきことに、式(Ｉ)の１−(ｐ−チエニルベンジル)イミダゾール類は、ア
ンギオテンシン(１−７)受容体に関して顕著な作用を有し、エフェクターホルモ
ンアンギオテンシン(１−７)の生物学的作用を模擬する。
ンギオテンシン(１−７)受容体に関して顕著な作用を有し、エフェクターホルモ
ンアンギオテンシン(１−７)の生物学的作用を模擬する。
【０００５】 本発明は、こうして、そのすべての立体異性体形およびあらゆる比率のその混
合物の式(Ｉ)
合物の式(Ｉ)
【化６】 ｛式中、示された基は、下記の意味を有する： Ｒ(１)が、１．ハロゲン； ２．ヒドロキシル； ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ４．１ないし６個の炭素原子がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨによって、好まし
くはＯによって、置き換えられている(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ； ５．テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランのような飽和環状エーテル
によって置換されている(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ６．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルケニル； ７．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール；および ８．未置換であるかまたはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルより成る群からの置換基によって置換されて
いるアリールオキシ；
くはＯによって、置き換えられている(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ； ５．テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランのような飽和環状エーテル
によって置換されている(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ６．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルケニル； ７．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール；および ８．未置換であるかまたはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルより成る群からの置換基によって置換されて
いるアリールオキシ；
【０００６】 Ｒ(２)が、１．ＣＨＯ； ２．ＣＯＯＨ；および ３．ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｒ(３)が、１．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；および ２．アリール； Ｒ(４)が、１．水素； ２．ハロゲン、および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｘが、１．酸素； ２．硫黄； Ｙが、１．酸素；および ２．−ＮＨ−； Ｒ(５)が、１．水素； ２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール； ［ここで、もしＹが２.に示した意味を有するならばＲ(５)は、水素のみである
ことができる］； Ｒ(６)が、１．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル｝ の化合物およびその生理学的に許容できる塩であるが、同時にＲ(１)がハロゲン
であってそしてＲ(２)が２.および３.に示した意味を有する式(Ｉ)の化合物を除
外した式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩に関する。
ことができる］； Ｒ(６)が、１．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル｝ の化合物およびその生理学的に許容できる塩であるが、同時にＲ(１)がハロゲン
であってそしてＲ(２)が２.および３.に示した意味を有する式(Ｉ)の化合物を除
外した式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩に関する。
【０００７】 用語アルキルは、もし他に明記されないならば、直鎖または分枝飽和炭化水素
基を意味する。これはまた、アルコキシまたは基Ｓ(Ｏ)m−アルキルのようなそ
れから誘導される置換基にも適合する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシである。アリールオキシの例は、フェノキシまたはナ
フトキシである。フェノキシが好ましい。
基を意味する。これはまた、アルコキシまたは基Ｓ(Ｏ)m−アルキルのようなそ
れから誘導される置換基にも適合する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシである。アリールオキシの例は、フェノキシまたはナ
フトキシである。フェノキシが好ましい。
【０００８】 アルケニルは、二重結合がいずれかの所望の位置にあることができるモノ−ま
たはポリ不飽和炭化水素基を表す。アルケニルの例は、ビニル、プロペニルおよ
びブテニルである。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素
を表す。 アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを表す。 置換されたアリール基においては、置換基は、相互に関していずれかの所望の
位置にあることができる。
たはポリ不飽和炭化水素基を表す。アルケニルの例は、ビニル、プロペニルおよ
びブテニルである。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素
を表す。 アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを表す。 置換されたアリール基においては、置換基は、相互に関していずれかの所望の
位置にあることができる。
【０００９】 アリールアルキル基の例は、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フ
ェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチル
プロピル、ナフチルブチルである。
ェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチル
プロピル、ナフチルブチルである。
【００１０】 もし式(Ｉ)の化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含むならば、本発明は
また、相当する生理学的に許容できる塩、特に薬学的に使用できる塩、にも関す
る。こうして、酸性基、例えば１つ以上のＣＯＯＨ基、を有する式(Ｉ)の化合物
は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として、
またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩として、ま
たはアンモニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸
との塩として、使用することができる。１つ以上の塩基性、すなわちプロトン化
できる、基を有する式(Ｉ)の化合物はまた、それらの無機または有機酸との生理
学的に許容できる酸付加塩の形で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコ
ン酸塩などとして、使用することもできる。もし式(Ｉ)の化合物がその分子内に
同時に酸性基および塩基性基を含むならば、本発明はまた、上述した塩形に加え
て、分子内塩、いわゆるベタイン、をも包含する。塩は、式(Ｉ)の化合物から通
常の方法によって、例えば溶媒または分散剤中で酸または塩基と合わせることに
よって、またはその他の場合には他の塩からアニオン交換によって、得ることが
できる。
また、相当する生理学的に許容できる塩、特に薬学的に使用できる塩、にも関す
る。こうして、酸性基、例えば１つ以上のＣＯＯＨ基、を有する式(Ｉ)の化合物
は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩として、
またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩として、ま
たはアンモニウム塩として、例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸
との塩として、使用することができる。１つ以上の塩基性、すなわちプロトン化
できる、基を有する式(Ｉ)の化合物はまた、それらの無機または有機酸との生理
学的に許容できる酸付加塩の形で、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンス
ルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコ
ン酸塩などとして、使用することもできる。もし式(Ｉ)の化合物がその分子内に
同時に酸性基および塩基性基を含むならば、本発明はまた、上述した塩形に加え
て、分子内塩、いわゆるベタイン、をも包含する。塩は、式(Ｉ)の化合物から通
常の方法によって、例えば溶媒または分散剤中で酸または塩基と合わせることに
よって、またはその他の場合には他の塩からアニオン交換によって、得ることが
できる。
【００１１】 式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容できる塩は、例えば、Remington's Pharmace
utical Sciences［第１７版、第１４１８ページ(１９８５)］に記載されている
ような有機および無機塩を意味するものとしても理解されるべきである。物理的
および化学的安定性および溶解性のため、好ましい酸性基は、なかんずくナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩であり；好ましい塩基性基は
、なかんずく塩酸、硫酸、リン酸の塩、または例えば酢酸、クエン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸のようなカルボ
ン酸またはスルホン酸の塩である。
utical Sciences［第１７版、第１４１８ページ(１９８５)］に記載されている
ような有機および無機塩を意味するものとしても理解されるべきである。物理的
および化学的安定性および溶解性のため、好ましい酸性基は、なかんずくナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩であり；好ましい塩基性基は
、なかんずく塩酸、硫酸、リン酸の塩、または例えば酢酸、クエン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸のようなカルボ
ン酸またはスルホン酸の塩である。
【００１２】 本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコール
との付加物、およびまた例えばエステルのような式(Ｉ)の化合物の誘導体、およ
びプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。
との付加物、およびまた例えばエステルのような式(Ｉ)の化合物の誘導体、およ
びプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。
【００１３】 好ましい式(Ｉ)の化合物は、 Ｒ(１)が、１．塩素； ２．ヒドロキシル； ３．メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ； ４．メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ； ５．アリルオキシ；および ６．フェノキシであり； Ｒ(４)が、１．水素；および ２．塩素であり； Ｒ(５)が、１．水素；および ２．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり； Ｒ(６)が、ｎ−プロピルおよび２−イソブチルであり； そしてその他の基が上で定義したとおりである、そのすべての立体異性体形およ
びその混合物の式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
びその混合物の式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
【００１４】 Ｒ(１)がハロゲン、好ましくは塩素；(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、特に好ましくはメトキシ；または(Ｃ1−Ｃ 8 )−アルコキシ(ここで１ないし６個の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮ
Ｈ、好ましくはＯ、によって置き換えられている)、好ましくはメトキシエトキ
シまたはメトキシプロポキシであり； Ｒ(２)が、ＣＨＯであり； Ｒ(３)が、アリール、好ましくはフェニルであり； Ｒ(４)が、ハロゲン、好ましくは塩素、または水素であり； Ｒ(５)が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブ
チルであり； Ｒ(６)が、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、好ましくはエチル、プロピルまたはブチル
であり； Ｘが、酸素であり； Ｙが、酸素または−ＮＨ−である、そのすべての立体異性体形およびその混合
物の式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩は、さらに好ましい。
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、特に好ましくはメトキシ；または(Ｃ1−Ｃ 8 )−アルコキシ(ここで１ないし６個の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮ
Ｈ、好ましくはＯ、によって置き換えられている)、好ましくはメトキシエトキ
シまたはメトキシプロポキシであり； Ｒ(２)が、ＣＨＯであり； Ｒ(３)が、アリール、好ましくはフェニルであり； Ｒ(４)が、ハロゲン、好ましくは塩素、または水素であり； Ｒ(５)が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブ
チルであり； Ｒ(６)が、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル、好ましくはエチル、プロピルまたはブチル
であり； Ｘが、酸素であり； Ｙが、酸素または−ＮＨ−である、そのすべての立体異性体形およびその混合
物の式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩は、さらに好ましい。
【００１５】 式(Ｉ)の化合物は、これらがそのすべての立体異性体形およびその混合物の式
(II)
(II)
【化７】 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＹは上記の意味を有する］ の化合物およびその生理学的に許容できる塩であるとき特に好ましい。
【００１６】 好ましい式(Ｉ)の化合物はまた、Ｒ(１)が(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシまたは(Ｃ1 −Ｃ8)−アルコキシ(ここで１ないし６個の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、Ｓまた
はＮＨ、好ましくはＯ、によって置き換えられている)であり、そしてその他の
基が上で定義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の
式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
はＮＨ、好ましくはＯ、によって置き換えられている)であり、そしてその他の
基が上で定義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の
式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
【００１７】 特に好ましい式(Ｉ)の化合物はまた、Ｒ(２)がＣＨＯであり、そしてその他の
基が上で定義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の
式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
基が上で定義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の
式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩である。
【００１８】 好ましい式(Ｉ)の化合物はさらに、ＸがＯであり、そしてその他の基が上で定
義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の式(Ｉ)の化
合物およびその生理学的に許容できる塩である。
義したとおりである、そのすべての立体異性体形およびその混合物の式(Ｉ)の化
合物およびその生理学的に許容できる塩である。
【００１９】 言及されるであろう特に好ましい式(Ｉ)の化合物は： ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−プロ
ピルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール；
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−プロ
ピルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール；
【００２０】 ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールナトリウム塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールＬ−リシン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(
ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル
］フェニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］−２−
クロロフェニル］メチル］イミダゾール； ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール；
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールナトリウム塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールＬ−リシン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(
ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル
］フェニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］−２−
クロロフェニル］メチル］イミダゾール； ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール；
【００２１】 ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール；または ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール；およびその生理学的に許容できる塩である。
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール；または ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール；およびその生理学的に許容できる塩である。
【００２２】 本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、この方法は、以下に示す
反応工程より成る： ａ）式(III)
反応工程より成る： ａ）式(III)
【化８】 ［式中、Ｒ(３)は、上記の意味を有し、その製法は、例えばChem. Pharm. Bull.
24、1976、960-969に記載されている］の４−クロロ−５−ホルミルイミダゾー
ル誘導体を式(IV)
24、1976、960-969に記載されている］の４−クロロ−５−ホルミルイミダゾー
ル誘導体を式(IV)
【化９】 ［式中、Ｒ(４)は、上で定義したとおりである］の臭化ｐ−ブロモベンジルと反
応させて、式(Ｖ)
応させて、式(Ｖ)
【化１０】 ［式中、Ｒ(３)およびＲ(４)は、上記の意味を有する］の化合物を得るが、ここ
でアルキル化は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒中で例えばトリエチルアミン
、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3のような有機または無機塩基の存在において実施す
ることができる。式(IV)の化合物は、市販されているかまたはそれ自体公知の方
法によって製造することができる。
でアルキル化は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒中で例えばトリエチルアミン
、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3のような有機または無機塩基の存在において実施す
ることができる。式(IV)の化合物は、市販されているかまたはそれ自体公知の方
法によって製造することができる。
【００２３】 ｂ）式(Ｖ)の化合物を式(VI)
【化１１】 ［式中、Ｒ(６)は、上で定義したとおりであり、その製法は、ＥＰ−Ａ ５１２
６７５に開示されている］のチオフェン−３−ボロン酸(boronic acids)と反応
させて、式(VII)
６７５に開示されている］のチオフェン−３−ボロン酸(boronic acids)と反応
させて、式(VII)
【化１２】 ［式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(６)は、上で定義したとおりである］の１−(
ｐ−チエニル)イミダゾールを得ることができる。このスズキ(Suzuki)−型クロ
スカップリング(cross-coupling)反応は、好ましくは、例えばエタノールとトル
エンとの溶媒混合物中でこの溶媒の沸点までの温度で、例えば炭酸セシウムまた
はカリウムのような塩基の存在において触媒として酢酸パラジウム(II)およびト
リフェニルホスフィンまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使
用して実施され；相当する反応は、例えばSynthetic Commun. 11(1981) 513, J.
Med. Chem. 38(1995) 2357-2377およびLiebigs Ann. 1995, 1253-1257に記載さ
れている。
ｐ−チエニル)イミダゾールを得ることができる。このスズキ(Suzuki)−型クロ
スカップリング(cross-coupling)反応は、好ましくは、例えばエタノールとトル
エンとの溶媒混合物中でこの溶媒の沸点までの温度で、例えば炭酸セシウムまた
はカリウムのような塩基の存在において触媒として酢酸パラジウム(II)およびト
リフェニルホスフィンまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使
用して実施され；相当する反応は、例えばSynthetic Commun. 11(1981) 513, J.
Med. Chem. 38(1995) 2357-2377およびLiebigs Ann. 1995, 1253-1257に記載さ
れている。
【００２４】 ｃ）式(VII)の化合物は、tert−ブチル保護基の除去によって式(VIII)
【化１３】 ［式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(６)は、上で定義したとおりである］のスルホ
ンアミドに変換することができる。この除去は、好ましくは、式(VII)の化合物
を例えばアニソールの存在における濃トリフルオロ酢酸のような有機酸で処理す
ることによって実施する。
ンアミドに変換することができる。この除去は、好ましくは、式(VII)の化合物
を例えばアニソールの存在における濃トリフルオロ酢酸のような有機酸で処理す
ることによって実施する。
【００２５】 ｄ）式(VIII)の化合物は、イミダゾール環の４位の塩素原子の置換によって式
(IX)
(IX)
【化１４】 ［式中、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(６)は、上で定義したとおりであり、Ｒ(１)′
は、２.ないし８.に示した基を表す］の化合物に変換することができる。この塩
素原子の置換は、この場合には例えば、式(VIII)の化合物を、５０℃からアルコ
ールの沸点までの温度で、例えばメタノール、エタノールまたはエチレングリコ
ールモノメチルエーテルのような一般に溶媒としても使用されるアルコールに対
するＮａＯＨまたはＮａＨのような塩基の作用によってその場所で形成されるア
ルコキシドで処理することによって実施することができる。
は、２.ないし８.に示した基を表す］の化合物に変換することができる。この塩
素原子の置換は、この場合には例えば、式(VIII)の化合物を、５０℃からアルコ
ールの沸点までの温度で、例えばメタノール、エタノールまたはエチレングリコ
ールモノメチルエーテルのような一般に溶媒としても使用されるアルコールに対
するＮａＯＨまたはＮａＨのような塩基の作用によってその場所で形成されるア
ルコキシドで処理することによって実施することができる。
【００２６】 別法として、Ｒ(１)′が(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシである式(IX)の化合物は、好
ましくは式(IX)のメトキシエーテルを、例えばＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中
で、ＨＩおよびＨＢｒのような濃酸またはＢＦ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3 またはそれらのエーテラートのようなルイス酸、好ましくはＢＢｒ3、で処理す
ることによるエーテル開裂によって相当するフェノールに変換することができ、
次にこれをそれ自体公知の方法によって、不活性溶媒中、その溶媒の沸点までの
温度で塩基の存在において、例えば２−ブロモエチルメチルエーテルまたは臭化
ベンジルのような適当に置換されたハロゲン化物と反応させることができる。
ましくは式(IX)のメトキシエーテルを、例えばＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中
で、ＨＩおよびＨＢｒのような濃酸またはＢＦ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3 またはそれらのエーテラートのようなルイス酸、好ましくはＢＢｒ3、で処理す
ることによるエーテル開裂によって相当するフェノールに変換することができ、
次にこれをそれ自体公知の方法によって、不活性溶媒中、その溶媒の沸点までの
温度で塩基の存在において、例えば２−ブロモエチルメチルエーテルまたは臭化
ベンジルのような適当に置換されたハロゲン化物と反応させることができる。
【００２７】 相当するジフェニルエーテル化合物は、式(IX)のフェノールの、例えばＣｕ(
ＯＡｃ)2のような銅触媒の存在における、例えばフェニルボロン酸または４−メ
トキシフェニルボロン酸のようなボロン酸(boronic acids)との反応から得るこ
とができ；適当な反応は、例えばTetrahedron Lett. 39(1998), 2937-2940に記
載されている。
ＯＡｃ)2のような銅触媒の存在における、例えばフェニルボロン酸または４−メ
トキシフェニルボロン酸のようなボロン酸(boronic acids)との反応から得るこ
とができ；適当な反応は、例えばTetrahedron Lett. 39(1998), 2937-2940に記
載されている。
【００２８】 ｅ）式(IX)のスルホンアミドから、Ｒ(５)−置換されたクロロギ酸エステルと
の反応によって式(Ｉａ)
の反応によって式(Ｉａ)
【化１５】 ［式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)は、上で定義したとおりであ
り、そしてＲ(５)は、２.および３.に示した意味のみを有する］のスルホニルウ
レタンを製造することが可能である。この反応は、例えばピリジンのような塩基
および４−ピロリジノピリジンのようなアシル化促進剤の存在において、室温か
ら１５０℃までの温度、しかし好ましくは室温、で実施することができる。
り、そしてＲ(５)は、２.および３.に示した意味のみを有する］のスルホニルウ
レタンを製造することが可能である。この反応は、例えばピリジンのような塩基
および４−ピロリジノピリジンのようなアシル化促進剤の存在において、室温か
ら１５０℃までの温度、しかし好ましくは室温、で実施することができる。
【００２９】 ｆ）式(IX)のスルホンアミドから、Ｒ(５)−置換されたイソシアネートまたは
イソチオシアネートで処理することによって式(Ｉｂ)
イソチオシアネートで処理することによって式(Ｉｂ)
【化１６】 ［式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)およびＸは、上で定義したと
おりであり、そしてＲ(５)は、２.および３.に示した意味のみを有する］のスル
ホニル尿素を得ることが可能である。Ｒ(５)−置換されたイソシアネートおよび
イソチオシアネートとの反応は、不活性溶媒中で塩基の存在において室温から１
５０℃までの温度で実施することができる。
おりであり、そしてＲ(５)は、２.および３.に示した意味のみを有する］のスル
ホニル尿素を得ることが可能である。Ｒ(５)−置換されたイソシアネートおよび
イソチオシアネートとの反応は、不活性溶媒中で塩基の存在において室温から１
５０℃までの温度で実施することができる。
【００３０】 適当な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエキシドまたはカリウム
tert−ブトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素
化物、アミドまたはアルコキシドである。適当な不活性溶媒は、ＴＨＦ、ジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグリムのようなエーテル類
、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ＤＭ
ＦまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類、ヘキサメチルホスホルアミド
、ＤＭＳＯのようなスルホキシド類およびベンゼン、トルエンまたはキシレンの
ような炭化水素類である。さらに、これらの溶媒の相互の混合物類もまた適当で
ある。
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエキシドまたはカリウム
tert−ブトキシドのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素
化物、アミドまたはアルコキシドである。適当な不活性溶媒は、ＴＨＦ、ジオキ
サン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグリムのようなエーテル類
、アセトンまたはブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ニトロメタンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル類、ＤＭ
ＦまたはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類、ヘキサメチルホスホルアミド
、ＤＭＳＯのようなスルホキシド類およびベンゼン、トルエンまたはキシレンの
ような炭化水素類である。さらに、これらの溶媒の相互の混合物類もまた適当で
ある。
【００３１】 式(Ｉｂ)のスルホニル尿素はまた、アミンＲ(５)−ＮＨ2を、式(IX)のスルホ
ンアミドから、例えばホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン代用品で処
理することによって得られるスルホニルイソシアネート誘導体と反応させること
によっても製造することができる。
ンアミドから、例えばホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン代用品で処
理することによって得られるスルホニルイソシアネート誘導体と反応させること
によっても製造することができる。
【００３２】 式(Ｉｂ)のスルホニル尿素は、別法としてまた、式(IX)のスルホンアミドを、
適当なアミンＲ(５)−ＮＨ2の２,２,２−トリクロロアセトアミド誘導体と、例
えばＤＭＳＯのような不活性、高沸点溶媒中で塩基の存在において反応させるこ
とによって、またはクロロギ酸エチルとの反応によって得ることができる相当す
る式(Ｉａ)のスルホニルウレタンから例えばトルエンのような不活性、高沸点溶
媒中、各々の溶媒の沸点までの温度での相当するアミンＲ(５)−ＮＨ2の作用に
よって、製造することもでき、これは、例えばJ. Med. Chem. 38(1995) 2357-23
77およびBioorg. Med. Chem. 5(1997) 673-678に記載されている。
適当なアミンＲ(５)−ＮＨ2の２,２,２−トリクロロアセトアミド誘導体と、例
えばＤＭＳＯのような不活性、高沸点溶媒中で塩基の存在において反応させるこ
とによって、またはクロロギ酸エチルとの反応によって得ることができる相当す
る式(Ｉａ)のスルホニルウレタンから例えばトルエンのような不活性、高沸点溶
媒中、各々の溶媒の沸点までの温度での相当するアミンＲ(５)−ＮＨ2の作用に
よって、製造することもでき、これは、例えばJ. Med. Chem. 38(1995) 2357-23
77およびBioorg. Med. Chem. 5(1997) 673-678に記載されている。
【００３３】 Ｒ(５)が水素である式(Ｉｂ)のＮ−未置換スルホニル尿素は、式(IX)のスルホ
ンアミドをアセトニトリル中でＫ2ＣＯ3の存在において臭化シアンと反応させた
後に得られるスルホンアミドニトリルを、温度−１０〜０℃で硫酸で加水分解す
ることによって製造することができる。
ンアミドをアセトニトリル中でＫ2ＣＯ3の存在において臭化シアンと反応させた
後に得られるスルホンアミドニトリルを、温度−１０〜０℃で硫酸で加水分解す
ることによって製造することができる。
【００３４】 文献｛例えばHauben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie［Methods of O
rganic Chemistry]、Georg Thieme Verlag、シュツットガルト、Organic Reacti
ons、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨークまたはLarock、Comprehensive Or
ganic Transformations、VCH、ヴァインハイム(Weinheim)のような標準的な著作
｝に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、式(Ｉ)の化合物中のア
ルデヒド基の酸化によって相当する式(Ｉ)のカルボン酸またはカルボン酸エステ
ルを製造することが可能である。
rganic Chemistry]、Georg Thieme Verlag、シュツットガルト、Organic Reacti
ons、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨークまたはLarock、Comprehensive Or
ganic Transformations、VCH、ヴァインハイム(Weinheim)のような標準的な著作
｝に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、式(Ｉ)の化合物中のア
ルデヒド基の酸化によって相当する式(Ｉ)のカルボン酸またはカルボン酸エステ
ルを製造することが可能である。
【００３５】 本発明はまた、そのすべての立体異性体形およびその混合物の式(Ｘ)
【化１７】 ［式中、Ｒは、水素または例えば(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、好ましくはtert−ブチ
ル、のような適当な保護基であり、そして基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、
Ｒ(６)は、上で定義したとおりである］の化合物およびその生理学的に許容でき
る塩にも関する。
ル、のような適当な保護基であり、そして基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、
Ｒ(６)は、上で定義したとおりである］の化合物およびその生理学的に許容でき
る塩にも関する。
【００３６】 式(Ｘ)の化合物は、本発明に従う式(Ｉ)の化合物の製造のための有用な中間体
である。さらに、式(Ｘ)の化合物は、アンギオテンシン(１−７)受容体に対する
高い親和性を有していて、アンギオテンシン(１−７)受容体アゴニストとして使
用することができ、その結果、血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャー
のサイクリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(Ｎ
Ｏ)の低下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起
こされるかまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または
予防用の、例えば、高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のような冠動脈性心疾患
、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動脈硬化症経過の結果
としてのまたは糖尿病における内皮機能不全または内皮損傷、およびまた動脈お
よび静脈血栓症の治療および／または予防用の、薬剤として使用することができ
る。
である。さらに、式(Ｘ)の化合物は、アンギオテンシン(１−７)受容体に対する
高い親和性を有していて、アンギオテンシン(１−７)受容体アゴニストとして使
用することができ、その結果、血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャー
のサイクリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(Ｎ
Ｏ)の低下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起
こされるかまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または
予防用の、例えば、高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のような冠動脈性心疾患
、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動脈硬化症経過の結果
としてのまたは糖尿病における内皮機能不全または内皮損傷、およびまた動脈お
よび静脈血栓症の治療および／または予防用の、薬剤として使用することができ
る。
【００３７】 血管内皮は、多くの調節機能を有する代謝的に活性な器官であり、これは、血
管作用性物質の合成および放出が可能である。血管を裏うちしている内皮層の機
能不全は、動脈硬化症および高血圧のような種々の心臓血管障害の病因と相関す
る(Eur．J．Clin．Invest．1993、23、670-685)。内皮機能不全は、血管弛緩性
で、血管保護性で、抗血栓的および抗増殖的に活性なメッセンジャーのＮＯおよ
びｃＧＭＰ(これらは、血管のリモデリングおよび動脈高血圧の予防および退行
に重要な役割を演じる)の低下した合成および／または放出によって特徴付けら
れる。これらのメッセンジャーの合成および放出を刺激することができる物質は
、そのため、内皮機能不全を特徴とするすべての疾患の治療のための有用な薬剤
である。
管作用性物質の合成および放出が可能である。血管を裏うちしている内皮層の機
能不全は、動脈硬化症および高血圧のような種々の心臓血管障害の病因と相関す
る(Eur．J．Clin．Invest．1993、23、670-685)。内皮機能不全は、血管弛緩性
で、血管保護性で、抗血栓的および抗増殖的に活性なメッセンジャーのＮＯおよ
びｃＧＭＰ(これらは、血管のリモデリングおよび動脈高血圧の予防および退行
に重要な役割を演じる)の低下した合成および／または放出によって特徴付けら
れる。これらのメッセンジャーの合成および放出を刺激することができる物質は
、そのため、内皮機能不全を特徴とするすべての疾患の治療のための有用な薬剤
である。
【００３８】 レニン−アンギオテンシン系の分解生成物、ヘプタペプチドアンギオテンシン
(１−７)がレニン−アンギオテンシン系の有力な内因性エフェクターホルモンで
あり(Hypertension 1991、18［Suppl III］：III−１２６−III−１３３)、その
生物学的作用は、好んでアンギオテンシン(１−７)に結合する特異的受容体の刺
激によって引き起こされる(Peptides 1993、14、679-684、Hypertension 1997、
29［part２］：388-393)ことは、数多くの発行された実験によって立証された。
この作用は、多くの場合血管収縮性ホルモンアンギオテンシンIIの作用に対向す
るかまたは、これを逆調節するように妨害する(Hypertension 1997、30［part２
］：535-541、Regulatory Peptides 1998、78、13-18)。
(１−７)がレニン−アンギオテンシン系の有力な内因性エフェクターホルモンで
あり(Hypertension 1991、18［Suppl III］：III−１２６−III−１３３)、その
生物学的作用は、好んでアンギオテンシン(１−７)に結合する特異的受容体の刺
激によって引き起こされる(Peptides 1993、14、679-684、Hypertension 1997、
29［part２］：388-393)ことは、数多くの発行された実験によって立証された。
この作用は、多くの場合血管収縮性ホルモンアンギオテンシンIIの作用に対向す
るかまたは、これを逆調節するように妨害する(Hypertension 1997、30［part２
］：535-541、Regulatory Peptides 1998、78、13-18)。
【００３９】 アンギオテンシン(１−７)がＮＯ／ｃＧＭＰおよびプロスタグランジンＥ2お
よびＩ2の産生および／または放出を刺激し、これは、ＡＴ1およびＡＴ2受容体
アンタゴニストで前処理することによって遮断されないことは、Hypertension 1
992、19［Suppl II］：II−４９−II−５５およびAm．J．Cardiol．1998、82、1
7S-19Sに示された。
よびＩ2の産生および／または放出を刺激し、これは、ＡＴ1およびＡＴ2受容体
アンタゴニストで前処理することによって遮断されないことは、Hypertension 1
992、19［Suppl II］：II−４９−II−５５およびAm．J．Cardiol．1998、82、1
7S-19Sに示された。
【００４０】 イヌおよびブタの無傷冠状動脈の内皮依存弛緩は、Hypertension 1996、27［p
art２］：523-528に記載され、そしてＡＴ1受容体アンタゴニストによって影響
されないアンギオテンシン(１−７)による無傷のＫＣｌで前以て収縮させたラッ
トの大動脈の内皮依存弛緩は、J．Cardiovasc．Pharmacol．1997、30、676-682
に記載された。
art２］：523-528に記載され、そしてＡＴ1受容体アンタゴニストによって影響
されないアンギオテンシン(１−７)による無傷のＫＣｌで前以て収縮させたラッ
トの大動脈の内皮依存弛緩は、J．Cardiovasc．Pharmacol．1997、30、676-682
に記載された。
【００４１】 浸透圧ミニポンプによる持続的注入に関する自然発症高血圧ラットにおけるア
ンギオテンシン(１−７)の血圧降下作用は、Peptides 1993、14、679-684および
Am．J．Physiol．1995、269：Ｈ３１３−Ｈ３１９に示され、正常血圧ラットに
おけるアンギオテンシン(１−７)は、同一用量で血圧に作用を有さなかった。こ
れらの研究に補足的に、アンギオテンシン(１−７)抗体の注入は、リジノプリル
およびロサルタン(losartan)で前処理した意識のある自然発症高血圧ラットにお
いて平均動脈血圧を増大させることが、Hypertension 1998、31：699-705におい
て証明された。
ンギオテンシン(１−７)の血圧降下作用は、Peptides 1993、14、679-684および
Am．J．Physiol．1995、269：Ｈ３１３−Ｈ３１９に示され、正常血圧ラットに
おけるアンギオテンシン(１−７)は、同一用量で血圧に作用を有さなかった。こ
れらの研究に補足的に、アンギオテンシン(１−７)抗体の注入は、リジノプリル
およびロサルタン(losartan)で前処理した意識のある自然発症高血圧ラットにお
いて平均動脈血圧を増大させることが、Hypertension 1998、31：699-705におい
て証明された。
【００４２】 本態性高血圧を有するヒトにおいては正常血圧のヒトにおけるよりも著しく低
い血漿水準のアンギオテンシン(１−７)が検出できることが、Am．J．Hypertens
ion 1998、11：137-146において証明された。
い血漿水準のアンギオテンシン(１−７)が検出できることが、Am．J．Hypertens
ion 1998、11：137-146において証明された。
【００４３】 血管平滑筋細胞に関するアンギオテンシン(１−７)の抗−増殖作用は、Hypert
ension 1996、28、104-108において立証され、そして血管組織損傷後の平滑筋細
胞の増殖の阻害は、Hypertension 1999、33［part II］：207-211において立証
された。
ension 1996、28、104-108において立証され、そして血管組織損傷後の平滑筋細
胞の増殖の阻害は、Hypertension 1999、33［part II］：207-211において立証
された。
【００４４】 さらに、塩化ナトリウム−負荷し、麻酔をかけた正常血圧ウィスター(Wistar)
ラットにおけるアンギオテンシン(１−７)はまた、増大したナトリウム排泄増加
および利尿のような腎臓効果をも示した(Am．J．Physiol．1996、270、F141-F14
7)。
ラットにおけるアンギオテンシン(１−７)はまた、増大したナトリウム排泄増加
および利尿のような腎臓効果をも示した(Am．J．Physiol．1996、270、F141-F14
7)。
【００４５】 本明細書に記載した式(Ｉ)の化合物は、好んで血管(内皮を含む)、腎臓、ＣＮ
Ｓおよび心臓に位置する仮定されたアンギオテンシン(１−７)受容体の有力な非
ペプチドアゴニストである。そのためこれらは、上記のアンギオテンシンIIに対
向するペプチドホルモンアンギオテンシン(１−７)の生物学的作用を模擬し、こ
の作用は、この場合にはこのホルモンの迅速な代謝性分解を必要とすることのな
い、内皮からのｃＧＭＰおよびＮＯの産生および／または放出に帰せられるべき
である。これらの血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーの産生および
／または放出の刺激のために、上記の式(Ｉ)のアンギオテンシン(１−７)受容体
アゴニストは、そのため血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイ
クリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の
低下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起こされ
るかまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または予防用
の有用な薬剤であり、その結果例えば、高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のよ
うな冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動
脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全または内皮損傷
、およびまた動脈および静脈血栓症の治療および／または予防において使用する
ことができる。
Ｓおよび心臓に位置する仮定されたアンギオテンシン(１−７)受容体の有力な非
ペプチドアゴニストである。そのためこれらは、上記のアンギオテンシンIIに対
向するペプチドホルモンアンギオテンシン(１−７)の生物学的作用を模擬し、こ
の作用は、この場合にはこのホルモンの迅速な代謝性分解を必要とすることのな
い、内皮からのｃＧＭＰおよびＮＯの産生および／または放出に帰せられるべき
である。これらの血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーの産生および
／または放出の刺激のために、上記の式(Ｉ)のアンギオテンシン(１−７)受容体
アゴニストは、そのため血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイ
クリック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の
低下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起こされ
るかまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または予防用
の有用な薬剤であり、その結果例えば、高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のよ
うな冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動
脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全または内皮損傷
、およびまた動脈および静脈血栓症の治療および／または予防において使用する
ことができる。
【００４６】 式(Ｉ)のアゴニストによる内皮アンギオテンシン(１−７)受容体の刺激は、血
管拡張および器官保護オータコイドの放出を引き起こす。このメカニズムは、こ
こでは、低下した組織アンギオテンシンII(ＡＣＥ阻害剤の場合)または、増大し
たＡＮＧII血漿値と関連する現在はまだ評価することができない効果(ＡＴ１受
容体アンタゴニストの場合)、のいずれかの回避によるＡＣＥ阻害およびＡＴ１
受容体遮断のメカニズムとは異なる。
管拡張および器官保護オータコイドの放出を引き起こす。このメカニズムは、こ
こでは、低下した組織アンギオテンシンII(ＡＣＥ阻害剤の場合)または、増大し
たＡＮＧII血漿値と関連する現在はまだ評価することができない効果(ＡＴ１受
容体アンタゴニストの場合)、のいずれかの回避によるＡＣＥ阻害およびＡＴ１
受容体遮断のメカニズムとは異なる。
【００４７】 こうして式(Ｉ)の化合物およびその生理学的に許容できる塩は、動物、好まし
くは哺乳類、そして特にヒト、において、独立して、相互の混合物としてまたは
他の活性化合物と一緒に、特に医薬製剤の形で、薬剤として使用することができ
る。そのため本発明は、上記の症候群の治療または予防用の薬剤の製造のための
式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用、および、通
常の薬学的に無害の賦形剤(vehicles)および／または賦形剤(excipients)に加え
て活性成分として有効量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および／またはその
生理学的に許容できる塩を含有する医薬製剤、に関する。この医薬製剤は、経腸
または非経口使用を目的とすることができて、通常は０.５ないし９０重量％の
式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を含有する。医薬製
剤中の式(Ｉ)の活性化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の量は、
一般に０.２ないし５００mg、好ましくは１ないし３００mg、である。
くは哺乳類、そして特にヒト、において、独立して、相互の混合物としてまたは
他の活性化合物と一緒に、特に医薬製剤の形で、薬剤として使用することができ
る。そのため本発明は、上記の症候群の治療または予防用の薬剤の製造のための
式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用、および、通
常の薬学的に無害の賦形剤(vehicles)および／または賦形剤(excipients)に加え
て活性成分として有効量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および／またはその
生理学的に許容できる塩を含有する医薬製剤、に関する。この医薬製剤は、経腸
または非経口使用を目的とすることができて、通常は０.５ないし９０重量％の
式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を含有する。医薬製
剤中の式(Ｉ)の活性化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の量は、
一般に０.２ないし５００mg、好ましくは１ないし３００mg、である。
【００４８】 式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を含有する本発明
に従って使用することができる薬剤は、経腸的に、例えば、例えば丸剤、錠剤、
フィルムコーチング錠、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル
剤、水、アルコールまたは油溶液のような液剤、ジュース、ドロップ剤(drops)
、シロップ剤、エマルジョンまたは懸濁液の形で経口的または直腸内に、投与す
ることができる。投与はまた、非経口的に、例えば注射用溶液または注入用溶液
の形で皮下、筋肉内または静脈内に、実施することもできる。さらに別の可能な
投与形は、例えば、例えば軟膏、クリーム、パスタ剤(pastes)、ローション、ゲ
ル、スプレー、粉末、泡剤、エーロゾルまたは溶液の形での経皮または局所投与
、またはインプラントの形での使用である。
に従って使用することができる薬剤は、経腸的に、例えば、例えば丸剤、錠剤、
フィルムコーチング錠、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル
剤、水、アルコールまたは油溶液のような液剤、ジュース、ドロップ剤(drops)
、シロップ剤、エマルジョンまたは懸濁液の形で経口的または直腸内に、投与す
ることができる。投与はまた、非経口的に、例えば注射用溶液または注入用溶液
の形で皮下、筋肉内または静脈内に、実施することもできる。さらに別の可能な
投与形は、例えば、例えば軟膏、クリーム、パスタ剤(pastes)、ローション、ゲ
ル、スプレー、粉末、泡剤、エーロゾルまたは溶液の形での経皮または局所投与
、またはインプラントの形での使用である。
【００４９】 本発明に従って使用することができる医薬製剤は、医薬製剤の公知の標準的な
製造方法によって製造することができる。このためには、１種以上の式(Ｉ)の化
合物および／またはその生理学的に許容できる塩を１種以上の個体または液体製
剤用賦形剤(vehicles)および／または添加剤または賦形剤(excipients)とともに
、そして所望ならば、治療または予防作用を有するその他の医薬活性化合物、例
えば、例えばカルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴ
ニスト、ＮＯ供与体、エンドテリン受容体アンタゴニスト、Ｋチャンネルオープ
ナー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、利尿剤またはα−およびβ−遮断剤のよう
な心臓血管−活性薬剤、と組み合わせて、その後医学または獣医学において薬剤
として使用することができる適当な投与形または剤形にする。
製造方法によって製造することができる。このためには、１種以上の式(Ｉ)の化
合物および／またはその生理学的に許容できる塩を１種以上の個体または液体製
剤用賦形剤(vehicles)および／または添加剤または賦形剤(excipients)とともに
、そして所望ならば、治療または予防作用を有するその他の医薬活性化合物、例
えば、例えばカルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴ
ニスト、ＮＯ供与体、エンドテリン受容体アンタゴニスト、Ｋチャンネルオープ
ナー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、利尿剤またはα−およびβ−遮断剤のよう
な心臓血管−活性薬剤、と組み合わせて、その後医学または獣医学において薬剤
として使用することができる適当な投与形または剤形にする。
【００５０】 可能な賦形剤(vehicles)は、経腸的（例えば経口的）または非経口的（例えば
静脈内）投与または局所適用のために適当であり、そして式(Ｉ)の活性化合物と
反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、エタノール、イソプロパノ
ールまたはベンジルアルコールのようなアルコール類、１,２−プロパンジオー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクト
ースまたはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラノ
リン、石油ゼリー、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセ
トアミド、である。特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、好ましくは油また
は水溶液、シロップ剤、ジュースまたはドロップ剤(drops)、さらに懸濁液また
はエマルジョンのような薬剤形が、経口および直腸投与用に使用される。２種以
上の賦形剤(vehicles)の混合物、例えば２種以上の溶媒の混合物、特にまた１種
以上の溶媒と水との混合物、もまた使用することができる。添加剤または賦形剤
(excipients)として、本医薬製剤は、例えば安定および／または湿潤剤、乳化剤
、例えば浸透圧に影響を与えるための塩類、潤滑剤、保存料、着色剤およびフレ
ーバーおよび／または着香剤および緩衝物質を含有することができる。所望なら
ば、これらはまた、１種以上のさらに別の活性化合物、例えば１種以上のビタミ
ン、を含有することもできる。式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許
容できる塩を凍結乾燥させることもでき、そして得られる凍結乾燥産物を例えば
注射用製剤の製造のために使用することができる。リポソーム製剤もまた、局所
適用に特に適している。
静脈内）投与または局所適用のために適当であり、そして式(Ｉ)の活性化合物と
反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、エタノール、イソプロパノ
ールまたはベンジルアルコールのようなアルコール類、１,２−プロパンジオー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクト
ースまたはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラノ
リン、石油ゼリー、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセ
トアミド、である。特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、好ましくは油また
は水溶液、シロップ剤、ジュースまたはドロップ剤(drops)、さらに懸濁液また
はエマルジョンのような薬剤形が、経口および直腸投与用に使用される。２種以
上の賦形剤(vehicles)の混合物、例えば２種以上の溶媒の混合物、特にまた１種
以上の溶媒と水との混合物、もまた使用することができる。添加剤または賦形剤
(excipients)として、本医薬製剤は、例えば安定および／または湿潤剤、乳化剤
、例えば浸透圧に影響を与えるための塩類、潤滑剤、保存料、着色剤およびフレ
ーバーおよび／または着香剤および緩衝物質を含有することができる。所望なら
ば、これらはまた、１種以上のさらに別の活性化合物、例えば１種以上のビタミ
ン、を含有することもできる。式(Ｉ)の化合物および／またはその生理学的に許
容できる塩を凍結乾燥させることもでき、そして得られる凍結乾燥産物を例えば
注射用製剤の製造のために使用することができる。リポソーム製剤もまた、局所
適用に特に適している。
【００５１】 本発明に従う使用の場合における投与されるべき式(Ｉ)の活性化合物および／
またはその生理学的に許容できる塩の用量は、個々の場合に依り、そして最適作
用のために常法どおりに個々の条件に合わせて調整しなくてはならない。そのた
めそれは、治療されるべき疾患の性質および重篤性、および治療されるべきヒト
または動物の性別、年令、体重および個々の反応性、使用する化合物の作用の有
効性および期間、その治療が急性であるかまたは慢性であるか、または予防が実
施されるかどうか、または式(Ｉ)の化合物に加えてさらに別の活性化合物を投与
するかどうか、に依存する。一般に、体重約７５kgの成人への投与に関して１日
当たり１kg当たりほぼ０.１mgないしほぼ１００mgというヒトにおける上記の症
候群の治療のための用量範囲が、所望の作用を達成するために適当である。１日
当たり１kg当たり１ないし２０mg（各場合において体重１kg当たりのmg）という
用量範囲が好ましい。日用量は、本発明においては、個別用量として投与するこ
とができるかまたは例えば１、２、３または４つの個別用量に分割することがで
きる。それはまた、連続的に投与することもできる。適宜、個々の行動に依って
、指示された日用量から上方または下方へ外れることが必要であろう。医薬製剤
は、通常０.２ないし５００mg、好ましくは１ないし３００mg、の式(Ｉ)の活性
化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を含有する。
またはその生理学的に許容できる塩の用量は、個々の場合に依り、そして最適作
用のために常法どおりに個々の条件に合わせて調整しなくてはならない。そのた
めそれは、治療されるべき疾患の性質および重篤性、および治療されるべきヒト
または動物の性別、年令、体重および個々の反応性、使用する化合物の作用の有
効性および期間、その治療が急性であるかまたは慢性であるか、または予防が実
施されるかどうか、または式(Ｉ)の化合物に加えてさらに別の活性化合物を投与
するかどうか、に依存する。一般に、体重約７５kgの成人への投与に関して１日
当たり１kg当たりほぼ０.１mgないしほぼ１００mgというヒトにおける上記の症
候群の治療のための用量範囲が、所望の作用を達成するために適当である。１日
当たり１kg当たり１ないし２０mg（各場合において体重１kg当たりのmg）という
用量範囲が好ましい。日用量は、本発明においては、個別用量として投与するこ
とができるかまたは例えば１、２、３または４つの個別用量に分割することがで
きる。それはまた、連続的に投与することもできる。適宜、個々の行動に依って
、指示された日用量から上方または下方へ外れることが必要であろう。医薬製剤
は、通常０.２ないし５００mg、好ましくは１ないし３００mg、の式(Ｉ)の活性
化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を含有する。
【００５２】 本発明はまた、非常に一般的には、好ましくは経口投与用のまたは血管弛緩、
抗血栓および心臓保護メッセンジャーのｃＧＭＰおよびＮＯの産生および／また
は放出を刺激する物質として使用するための薬剤としての、および、血管弛緩、
抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイクリック３′,５′−グアノシン一
リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の低下した産生および／または放出に
よって、一次的または二次的に引き起こされるかまたは少なくとも部分的に引き
起こされる疾患の治療および／または予防のため、特に高血圧、心臓肥大、心不
全、狭心症のような冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心
筋症、例えば動脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全
または内皮損傷、およびまた動脈および静脈血栓症の治療および予防ため、の薬
剤としての、例えば血管(内皮を含む)、腎臓、ＣＮＳおよび心臓に位置するアン
ギオテンシン(１−７)受容体の刺激を引き起こす好ましくは非ペプチド化合物の
使用をも包含する。
抗血栓および心臓保護メッセンジャーのｃＧＭＰおよびＮＯの産生および／また
は放出を刺激する物質として使用するための薬剤としての、および、血管弛緩、
抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイクリック３′,５′−グアノシン一
リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の低下した産生および／または放出に
よって、一次的または二次的に引き起こされるかまたは少なくとも部分的に引き
起こされる疾患の治療および／または予防のため、特に高血圧、心臓肥大、心不
全、狭心症のような冠動脈性心疾患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心
筋症、例えば動脈硬化症経過の結果としてのまたは糖尿病における内皮機能不全
または内皮損傷、およびまた動脈および静脈血栓症の治療および予防ため、の薬
剤としての、例えば血管(内皮を含む)、腎臓、ＣＮＳおよび心臓に位置するアン
ギオテンシン(１−７)受容体の刺激を引き起こす好ましくは非ペプチド化合物の
使用をも包含する。
【００５３】 省略形のリスト： ａｂｓ． 無水 ｃＧＭＰ サイクリック３′,５′−グアノシン一リン酸 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＥＳＩ エレクトロンスプレーイオン化 ＦＡＢ 高速原子衝突 Ｍ.ｐ. 融点 ｓａｔｄ 飽和 ｈ 時間 ｍｉｎ 分 ＮＯ 一酸化窒素 ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明は、これらに限定
されない。
されない。
【００５４】
実施例１ ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチルオ
キシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール
キシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール
【化１８】
【００５５】 ａ）４−クロロ−１−［(４−ブロモフェニル)メチル］−５−ホルミル−２−
フェニルイミダゾール ２００mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（３２.０ミリモル）の４−クロロ−５−ホ
ルミル−２−フェニルイミダゾール（Chem. Pharm. Bull. 24、1976、960-969に
従って製造した）および５.３ｇ（３２.０ミリモル）のＫ2ＣＯ3の溶液を、室温
で２０分間攪拌した。次に２００mlの無水ＤＭＦ中の９.６ｇ（３２.０ミリモル
）の臭化４−ブロモベンジルの溶液を滴加して、この反応溶液を室温で６時間攪
拌した。これを真空で濃縮して、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水、
１０％濃度のＫＨＳＯ4、１０％濃度のＮａＨＣＯ3、および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。酢酸エチルを放散によって除去した
後に残った残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を使用するＳ
ｉＯ2上のクロマトグラフィーによって精製して、１１.５ｇの標題化合物をベー
ジュの固体の形で得た。 融点：９２−９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：４)＝０.２４ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝３７５／３７７ [Ｍ＋Ｈ]+
フェニルイミダゾール ２００mlの無水ＤＭＦ中の８.０ｇ（３２.０ミリモル）の４−クロロ−５−ホ
ルミル−２−フェニルイミダゾール（Chem. Pharm. Bull. 24、1976、960-969に
従って製造した）および５.３ｇ（３２.０ミリモル）のＫ2ＣＯ3の溶液を、室温
で２０分間攪拌した。次に２００mlの無水ＤＭＦ中の９.６ｇ（３２.０ミリモル
）の臭化４−ブロモベンジルの溶液を滴加して、この反応溶液を室温で６時間攪
拌した。これを真空で濃縮して、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、水、
１０％濃度のＫＨＳＯ4、１０％濃度のＮａＨＣＯ3、および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。酢酸エチルを放散によって除去した
後に残った残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を使用するＳ
ｉＯ2上のクロマトグラフィーによって精製して、１１.５ｇの標題化合物をベー
ジュの固体の形で得た。 融点：９２−９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：４)＝０.２４ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝３７５／３７７ [Ｍ＋Ｈ]+
【００５６】 ｂ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(Ｎ−ter
t−ブチルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール １２５mlのエタノール中の７.２ｇ（２２.６ミリモル）の５−イソブチル−２
−［(Ｎ−tert−ブチル）スルホンアミド］−チオフェン−３−ボロン酸（ＥＰ
−Ａ ５１２６７５に開示されている）の溶液を室温で、１００mlのトルエン中
の８.５ｇ（２２.６ミリモル）の実施例１ａ)からの化合物および８００mgのテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)の溶液に滴加した。２６mlの２
Ｍ Ｃｓ2ＣＯ3溶液を加えて、得られた反応溶液を還流温度で５時間攪拌した。
これを濃縮乾燥させ、残った残留物を酢酸エチル／水(１：１)に溶解させた。有
機相を分離して取り、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を使用するＳｉＯ2上のクロマ
トグラフィーによって精製して、６.７ｇの標題化合物を白色固体として得た。 融点：１０４−１０５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２)＝０.２６ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５７０ [Ｍ＋Ｈ]+
t−ブチルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール １２５mlのエタノール中の７.２ｇ（２２.６ミリモル）の５−イソブチル−２
−［(Ｎ−tert−ブチル）スルホンアミド］−チオフェン−３−ボロン酸（ＥＰ
−Ａ ５１２６７５に開示されている）の溶液を室温で、１００mlのトルエン中
の８.５ｇ（２２.６ミリモル）の実施例１ａ)からの化合物および８００mgのテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)の溶液に滴加した。２６mlの２
Ｍ Ｃｓ2ＣＯ3溶液を加えて、得られた反応溶液を還流温度で５時間攪拌した。
これを濃縮乾燥させ、残った残留物を酢酸エチル／水(１：１)に溶解させた。有
機相を分離して取り、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：４)を使用するＳｉＯ2上のクロマ
トグラフィーによって精製して、６.７ｇの標題化合物を白色固体として得た。 融点：１０４−１０５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２)＝０.２６ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５７０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００５７】 ｃ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−スルホン
アミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール ３３mlのトリフルオロ酢酸中の３.３ｇ（５.９６ミリモル）の実施例１ｂ)か
らの化合物および３.５ml（５.９６ミリモル）のアニソールの溶液を、室温で４
８時間攪拌した。これを真空で濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた
。この酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残
留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のク
ロマトグラフィーによって精製した後に、１.５２ｇの所望の化合物をゆっくり
結晶化する固体の形で得た。 融点：１１８−１２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.３２ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５１５ [Ｍ＋Ｈ]+
アミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール ３３mlのトリフルオロ酢酸中の３.３ｇ（５.９６ミリモル）の実施例１ｂ)か
らの化合物および３.５ml（５.９６ミリモル）のアニソールの溶液を、室温で４
８時間攪拌した。これを真空で濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた
。この酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残
留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のク
ロマトグラフィーによって精製した後に、１.５２ｇの所望の化合物をゆっくり
結晶化する固体の形で得た。 融点：１１８−１２０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.３２ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５１５ [Ｍ＋Ｈ]+
【００５８】 ｄ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブ
チルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール １.７mlの無水ピリジン中の１００mg（０.１９ミリモル）の実施例１ｃ)から
の化合物の溶液を、アルゴン雰囲気中で３mg（０.０２ミリモル）の４−ピロリ
ジノピリジンおよび２５２μl（０.１９ミリモル）のクロロギ酸ブチルで連続し
て処理した。この反応溶液を室温で２４時間攪拌した。次に０.７mlのメタノー
ルを加え、溶液を真空で濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。次に
この酢酸エチル溶液を、１０％濃度のクエン酸溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。溶媒を放散によって除去
した後に得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2
上のクロマトグラフィーによって精製して、最終的に８５mgの標題化合物を無定
形固体の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１５ ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝６１４ [Ｍ＋Ｈ]+
チルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール １.７mlの無水ピリジン中の１００mg（０.１９ミリモル）の実施例１ｃ)から
の化合物の溶液を、アルゴン雰囲気中で３mg（０.０２ミリモル）の４−ピロリ
ジノピリジンおよび２５２μl（０.１９ミリモル）のクロロギ酸ブチルで連続し
て処理した。この反応溶液を室温で２４時間攪拌した。次に０.７mlのメタノー
ルを加え、溶液を真空で濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。次に
この酢酸エチル溶液を、１０％濃度のクエン酸溶液、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。溶媒を放散によって除去
した後に得られた残留物を、酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2
上のクロマトグラフィーによって精製して、最終的に８５mgの標題化合物を無定
形固体の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１５ ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝６１４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００５９】 実施例２ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
【化１９】 ａ）５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−スルホ
ンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール ２５mlのメタノール中の８５０mg（１.６５ミリモル）の実施例１ｃ)からの化
合物の溶液を、６６５mg（１６.５３ミリモル）のＮａＯＨで処理して、２０時
間還流させながら攪拌した。この反応溶液を濃縮し、残留物を６０mlの酢酸エチ
ル／水(１：１)に溶解させ、１Ｎ塩酸の添加によって溶液のpHを６に調整し、有
機相を分離して除去した。水性相を２×酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。酢酸エチルを放散によって除去した後に得られた
残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上の
クロマトグラフィーによって精製して、６９０mgの標題化合物を黄色無定形泡沫
の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.２３ ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝５１０ [Ｍ＋Ｈ]+
ンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール ２５mlのメタノール中の８５０mg（１.６５ミリモル）の実施例１ｃ)からの化
合物の溶液を、６６５mg（１６.５３ミリモル）のＮａＯＨで処理して、２０時
間還流させながら攪拌した。この反応溶液を濃縮し、残留物を６０mlの酢酸エチ
ル／水(１：１)に溶解させ、１Ｎ塩酸の添加によって溶液のpHを６に調整し、有
機相を分離して除去した。水性相を２×酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。酢酸エチルを放散によって除去した後に得られた
残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上の
クロマトグラフィーによって精製して、６９０mgの標題化合物を黄色無定形泡沫
の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.２３ ＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｅ＝５１０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６０】 ｂ）５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例２ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブチ
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、１０６mg（
０.２１ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸
エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に
、７５mgの所望の化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１８ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝６１０ [Ｍ＋Ｈ]+
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例２ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブチ
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、１０６mg（
０.２１ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸
エチル／ヘプタン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に
、７５mgの所望の化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１８ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝６１０ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６１】 実施例３ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−プロピ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
【化２０】 実施例２ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸プロ
ピルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプ
タン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、６１mgの標
題化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１３ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５９６ [Ｍ＋Ｈ]+
ピルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプ
タン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、６１mgの標
題化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１３ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５９６ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６２】 実施例４ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エトキシカ
ルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール
ルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール
【化２１】 実施例２ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸エチ
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（０
.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプタ
ン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、５５mgの標題
化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５８２ [Ｍ＋Ｈ]+
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（０
.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプタ
ン(１：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、５５mgの標題
化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５８２ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６３】 実施例５ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシカ
ルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール
ルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル
］イミダゾール
【化２２】 ６mlのジエチレングリコールジメチルエーテル中の８０mg（０.１６ミリモル
）の実施例２ａ)からの化合物、４３.３mg（０.３２ミリモル）のＫ2ＣＯ3およ
び８.３mgのジメチルアミノピリジンの溶液を、１６.８μl（０.１６ミリモル）
のジメチルジカーボネートで処理した後、１.５時間還流させながら攪拌した。
この反応溶液を濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルおよび１０％濃度のＫＨ2Ｐ
Ｏ4溶液(１：１)の溶液に溶解させた。有機相を分離して取り、２×１０％濃度
のＫＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢
酸エチル／ヘプタン(２：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによっ
て精製して、５５mgの標題化合物を無定形泡沫の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５６８ [Ｍ＋Ｈ]+
）の実施例２ａ)からの化合物、４３.３mg（０.３２ミリモル）のＫ2ＣＯ3およ
び８.３mgのジメチルアミノピリジンの溶液を、１６.８μl（０.１６ミリモル）
のジメチルジカーボネートで処理した後、１.５時間還流させながら攪拌した。
この反応溶液を濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルおよび１０％濃度のＫＨ2Ｐ
Ｏ4溶液(１：１)の溶液に溶解させた。有機相を分離して取り、２×１０％濃度
のＫＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢
酸エチル／ヘプタン(２：１)を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによっ
て精製して、５５mgの標題化合物を無定形泡沫の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１)＝０.２３ ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝５６８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６４】 実施例６ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチル
アミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
アミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
【化２３】 ２mlの無水ＤＭＦ中の６０mg（０.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物
の溶液を、４８mg（０.３５ミリモル）のＫ2ＣＯ3および１３.２μl（０.１２ミ
リモル）のｎ−ブチルイソシアネートで連続して処理した後、３時間還流させな
がら攪拌した。冷却後に、１５mlの１０％濃度のＫＨ2ＰＯ4溶液をこの反応溶液
に加えて、得られた溶液を数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテルで処理して、析出した沈殿を吸引濾過して取った。この沈殿を真空で乾
燥させて、５５mgの標題化合物を得た。 融点：１３１−１３３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.３０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０９ [Ｍ＋Ｈ]+
の溶液を、４８mg（０.３５ミリモル）のＫ2ＣＯ3および１３.２μl（０.１２ミ
リモル）のｎ−ブチルイソシアネートで連続して処理した後、３時間還流させな
がら攪拌した。冷却後に、１５mlの１０％濃度のＫＨ2ＰＯ4溶液をこの反応溶液
に加えて、得られた溶液を数回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテルで処理して、析出した沈殿を吸引濾過して取った。この沈殿を真空で乾
燥させて、５５mgの標題化合物を得た。 融点：１３１−１３３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.３０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０９ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６５】 実施例７ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（エチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール
【化２４】 実施例２ａ)からの化合物を実施例６)で述べた方法に従ってエチルイソシアネ
ートと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、４６mgの標題化合
物を得た。 融点：１０５−１０６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.３０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５８１ [Ｍ＋Ｈ]+
ートと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例２ａ)からの化合物から出発して、４６mgの標題化合
物を得た。 融点：１０５−１０６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.３０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５８１ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６６】 実施例８ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（メチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール
【化２５】 １.５mlのＤＭＳＯ中の８０mg（０.１６ミリモル）の実施例２ａ)からの化合
物の溶液を、３０.４mg（０.１７ミリモル）のＮ−メチル−２,２,２−トリクロ
ロアセトアミドおよび１９.１mg（０.４７ミリモル）の粉末ＮａＯＨで処理して
、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を冷却して、氷で処理し、そして２Ｎ塩酸
の添加によってpHを４に調整した。この間に析出した沈殿を吸引濾過して取り、
水で洗浄し、乾燥させ、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を使用す
るＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによって精製して、６２mgの標題化合物を白
色固体の形で得た。 融点：１０２−１０３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１４ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５６７ [Ｍ＋Ｈ]+
物の溶液を、３０.４mg（０.１７ミリモル）のＮ−メチル−２,２,２−トリクロ
ロアセトアミドおよび１９.１mg（０.４７ミリモル）の粉末ＮａＯＨで処理して
、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を冷却して、氷で処理し、そして２Ｎ塩酸
の添加によってpHを４に調整した。この間に析出した沈殿を吸引濾過して取り、
水で洗浄し、乾燥させ、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を使用す
るＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによって精製して、６２mgの標題化合物を白
色固体の形で得た。 融点：１０２−１０３℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１４ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５６７ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６７】 実施例９ ５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ
−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］
フェニル］メチル］イミダゾール
−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］
フェニル］メチル］イミダゾール
【化２６】 ａ）５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２
−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダ
ゾール ７.８mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中の２００mg（０.３８ミリ
モル）の実施例１ｃ)からの化合物の溶液を、アルゴン雰囲気中で１５５mg（３.
８９ミリモル）の粉末ＮａＯＨで処理した後、８０℃で５時間攪拌した。これを
濃縮乾燥させて、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および酢酸エチルに溶
解させた。酢酸エチル相を分離して取り、水性相を酢酸エチルで数回抽出した。
有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残った残留物を、酢酸
エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによっ
て精製して、１４０mgの標題化合物をわずかに黄色い固体として得た。 融点：９１−９２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１２ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５５４ [Ｍ＋Ｈ]+
−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダ
ゾール ７.８mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中の２００mg（０.３８ミリ
モル）の実施例１ｃ)からの化合物の溶液を、アルゴン雰囲気中で１５５mg（３.
８９ミリモル）の粉末ＮａＯＨで処理した後、８０℃で５時間攪拌した。これを
濃縮乾燥させて、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および酢酸エチルに溶
解させた。酢酸エチル相を分離して取り、水性相を酢酸エチルで数回抽出した。
有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残った残留物を、酢酸
エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーによっ
て精製して、１４０mgの標題化合物をわずかに黄色い固体として得た。 融点：９１−９２℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１２ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５５４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６８】 ｂ）５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２
−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエ
ニル］フェニル］メチル］イミダゾール 実施例９ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブチ
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、７０mg（０
.１３ミリモル）の実施例９ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に
、７８mgの標題化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒｆ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.０７ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６５４ [Ｍ＋Ｈ]+
−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエ
ニル］フェニル］メチル］イミダゾール 実施例９ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブチ
ルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、７０mg（０
.１３ミリモル）の実施例９ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エ
チル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に
、７８mgの標題化合物を無定形泡沫として得た。 Ｒｆ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.０７ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６５４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００６９】 実施例１０ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−ク
ロロフェニル］メチル］イミダゾール
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−ク
ロロフェニル］メチル］イミダゾール
【化２７】 ａ）４−クロロ−１−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］−５−
ホルミル−２−フェニル−イミダゾール ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールを実施例１ａ)で述べ
た方法に従って臭化４−ブロモ−２−クロロベンジルと反応させることによって
標題化合物を製造した。この場合には、２.０ｇ（９.６８ミリモル）の４−クロ
ロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールから出発して、２.６ｇの標題化
合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.５６ ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０９／４１１ [Ｍ＋Ｈ]+
ホルミル−２−フェニル−イミダゾール ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールを実施例１ａ)で述べ
た方法に従って臭化４−ブロモ−２−クロロベンジルと反応させることによって
標題化合物を製造した。この場合には、２.０ｇ（９.６８ミリモル）の４−クロ
ロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾールから出発して、２.６ｇの標題化
合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.５６ ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０９／４１１ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７０】 ｂ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−（Ｎ−te
rt−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例１０ａ)からの化合物および５−イソブチル−２−［（Ｎ−tert−ブチ
ル）スルホンアミド］チオフェン−３−ボロン酸を、実施例１ｂ)で述べた方法
に従って反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、２.０
ｇ（４.８８ミリモル）の実施例１０ａ)からの化合物から出発して、１.２ｇの
標題化合物を淡褐色油状物の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.４７ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０４ [Ｍ＋Ｈ]+
rt−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例１０ａ)からの化合物および５−イソブチル−２−［（Ｎ−tert−ブチ
ル）スルホンアミド］チオフェン−３−ボロン酸を、実施例１ｂ)で述べた方法
に従って反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、２.０
ｇ（４.８８ミリモル）の実施例１０ａ)からの化合物から出発して、１.２ｇの
標題化合物を淡褐色油状物の形で得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.４７ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６０４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７１】 ｃ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−スルホン
アミド−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフェニル］メチル］イミ
ダゾール 実施例１０ｂ)からの化合物から実施例１ｃ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。この場合には、１.２ｇ（１.９９ミリモル）の実施例１０ｂ)から
の化合物から出発して、６０６mgの標題化合物を無定形黄色泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.３２ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５４８ [Ｍ＋Ｈ]+
アミド−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフェニル］メチル］イミ
ダゾール 実施例１０ｂ)からの化合物から実施例１ｃ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。この場合には、１.２ｇ（１.９９ミリモル）の実施例１０ｂ)から
の化合物から出発して、６０６mgの標題化合物を無定形黄色泡沫として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.３２ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５４８ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７２】 ｄ）５−ホルミル−２−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−スルホ
ンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフェニル］メチル］イ
ミダゾール 実施例１０ｃ)からの化合物から実施例２ａ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。この場合には、４００mg（０.７３ミリモル）の実施例１０ｃ)から
の化合物から出発して、２８０mgの標題化合物を黄色無定形泡沫の形で得た。 融点：６０℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.２０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５４４ [Ｍ＋Ｈ]+
ンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］−２−クロロフェニル］メチル］イ
ミダゾール 実施例１０ｃ)からの化合物から実施例２ａ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。この場合には、４００mg（０.７３ミリモル）の実施例１０ｃ)から
の化合物から出発して、２８０mgの標題化合物を黄色無定形泡沫の形で得た。 融点：６０℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.２０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５４４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７３】 ｅ）５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−
２−クロロフェニル］メチル］イミダゾール 実施例１ｄ)で述べた方法に従う実施例１０ｄ)からの化合物とクロロギ酸ブチ
ルとの反応から、標題化合物を得た。２００mg（０.３７ミリモル）の実施例１
０ｄ)からの化合物から出発して、１６７mgの所望の化合物をベージュの固体の
形で得た。 融点：５８℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.４５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６４４ [Ｍ＋Ｈ]+
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−
２−クロロフェニル］メチル］イミダゾール 実施例１ｄ)で述べた方法に従う実施例１０ｄ)からの化合物とクロロギ酸ブチ
ルとの反応から、標題化合物を得た。２００mg（０.３７ミリモル）の実施例１
０ｄ)からの化合物から出発して、１６７mgの所望の化合物をベージュの固体の
形で得た。 融点：５８℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.４５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６４４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７４】 実施例１１ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−ク
ロロフェニル］メチル］イミダゾール
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］−２−ク
ロロフェニル］メチル］イミダゾール
【化２８】 実施例７)に記載した方法に従う実施例１０ｄ)からの化合物とエチルイソシア
ネートとの反応から、標題化合物を得た。この場合には、７４mg（０.１４ミリ
モル）の実施例１０ｄ)からの化合物から出発して、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（
２０：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、３５mgの標題
化合物を白色固体の形で得た。 融点：８３℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.３０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６１４ [Ｍ＋Ｈ]+
ネートとの反応から、標題化合物を得た。この場合には、７４mg（０.１４ミリ
モル）の実施例１０ｄ)からの化合物から出発して、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（
２０：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、３５mgの標題
化合物を白色固体の形で得た。 融点：８３℃（軟化） Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.３０ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６１４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７５】 実施例１２ ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチルオ
キシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
キシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール
【化２９】 ａ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−（Ｎ−te
rt−ブチルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール 実施例１ａ)からの化合物を実施例１ｂ)で述べた方法に従って５−ｎ−プロピ
ル−２−［（Ｎ−tert−ブチル）スルホンアミド］チオフェン−３−ボロン酸（
ＥＰ−Ａ ５１２６７５で開示された）と反応させることによって標題化合物を
製造した。この場合には、４.８ｇ（１３.１ミリモル）の実施例１ａ)からの化
合物から出発して、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を使用するＳ
ｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、２.９ｇの標題化合物を白色固体の形で
得た。 融点：１４０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.３０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５５６ [Ｍ＋Ｈ]+
rt−ブチルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール 実施例１ａ)からの化合物を実施例１ｂ)で述べた方法に従って５−ｎ−プロピ
ル−２−［（Ｎ−tert−ブチル）スルホンアミド］チオフェン−３−ボロン酸（
ＥＰ−Ａ ５１２６７５で開示された）と反応させることによって標題化合物を
製造した。この場合には、４.８ｇ（１３.１ミリモル）の実施例１ａ)からの化
合物から出発して、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：３）を使用するＳ
ｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、２.９ｇの標題化合物を白色固体の形で
得た。 融点：１４０℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.３０ ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５５６ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７６】 ｂ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−スルホン
アミド−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール 実施例１２ａ)からの化合物から実施例１ｃ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。１.９ｇ（３.５６ミリモル）の実施例１２ａ)からの化合物から出
発して、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を使用するＳｉＯ2上の
クロマトグラフィー精製後に、１.１ｇの標題化合物を白色固体として得た。 融点：９３−９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５００ [Ｍ＋Ｈ]+
アミド−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチル］イミダゾール 実施例１２ａ)からの化合物から実施例１ｃ)で述べた方法に従って標題化合物
を製造した。１.９ｇ（３.５６ミリモル）の実施例１２ａ)からの化合物から出
発して、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン（１：２）を使用するＳｉＯ2上の
クロマトグラフィー精製後に、１.１ｇの標題化合物を白色固体として得た。 融点：９３−９５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：２）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５００ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７７】 ｃ）４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブ
チルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例１２ｂ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブ
チルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、１００mg
（０.２０ミリモル）の実施例１２ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として
酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精
製後に、９０mgの標題化合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１４ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６００ [Ｍ＋Ｈ]+
チルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フ
ェニル］メチル］イミダゾール 実施例１２ｂ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブ
チルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、１００mg
（０.２０ミリモル）の実施例１２ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として
酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精
製後に、９０mgの標題化合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１４ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６００ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７８】 実施例１３ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
オキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
【化３０】 ａ）５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−[［４−［２−スルホ
ンアミド−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチル]イミダゾール 実施例１２ｂ)からの化合物を実施例２ａ)で述べた方法に従って反応させるこ
とによって標題化合物を製造した。この場合には、８５０mg（１.７０ミリモル
）の実施例１２ｂ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプタン（１：２
）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、４６０mgの標題化合物
を白色固体の形で得た。 融点：８５−８６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.２２ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９６ [Ｍ＋Ｈ]+
ンアミド−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチル]イミダゾール 実施例１２ｂ)からの化合物を実施例２ａ)で述べた方法に従って反応させるこ
とによって標題化合物を製造した。この場合には、８５０mg（１.７０ミリモル
）の実施例１２ｂ)からの化合物から出発して、酢酸エチル／ヘプタン（１：２
）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製後に、４６０mgの標題化合物
を白色固体の形で得た。 融点：８５−８６℃ Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.２２ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９６ [Ｍ＋Ｈ]+
【００７９】 ｂ）５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］
フェニル］メチル］イミダゾール 実施例１３ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブ
チルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例１３ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢
酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製
後に、５２mgの標題化合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９６ [Ｍ＋Ｈ]+
ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］
フェニル］メチル］イミダゾール 実施例１３ａ)からの化合物を実施例１ｄ)で述べた方法に従ってクロロギ酸ブ
チルと反応させることによって標題化合物を製造した。この場合には、６０mg（
０.１２ミリモル）の実施例１３ａ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢
酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー精製
後に、５２mgの標題化合物を得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン １：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９６ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８０】 実施例１４ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（メトキシカ
ルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール
ルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール
【化３１】 実施例１３ｂ)からの化合物を実施例５)で述べた方法に従ってジメチルジカー
ボネートと反応させることによって標題化合物を製造した。７５mg（０.１５ミ
リモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エチル
／ヘプタン（２：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー後に、６６mg
の標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５４ [Ｍ＋Ｈ]+
ボネートと反応させることによって標題化合物を製造した。７５mg（０.１５ミ
リモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エチル
／ヘプタン（２：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー後に、６６mg
の標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１８ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５４ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８１】 実施例１５ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（ｎ−ブチル
アミノカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
アミノカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール
【化３２】 実施例１３ｂ)からの化合物を実施例６)で述べた方法に従ってｎ−ブチルイソ
シアネートと反応させることによって標題化合物を製造した。５９mg（０.１２
ミリモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー後に、５４m
gの標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.２５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９５ [Ｍ＋Ｈ]+
シアネートと反応させることによって標題化合物を製造した。５９mg（０.１２
ミリモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘプタン（１：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグラフィー後に、５４m
gの標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.２５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５９５ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８２】 実施例１６ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（メチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール
ノカルボニルスルホンアミド）−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール
【化３３】 実施例１３ｂ)からの化合物を実施例８)で述べた方法に従ってＮ−メチル−２
,２,２−トリクロロアセトアミドと反応させることによって標題化合物を製造し
た。７０mg（０.１４ミリモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶
離剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグ
ラフィー後に、５５mgの標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５３ [Ｍ＋Ｈ]+
,２,２−トリクロロアセトアミドと反応させることによって標題化合物を製造し
た。７０mg（０.１４ミリモル）の実施例１３ｂ)からの化合物から出発して、溶
離剤として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を使用するＳｉＯ2上のクロマトグ
ラフィー後に、５５mgの標題化合物を無定形固体として得た。 Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘプタン ４：１）＝０.１５ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５５３ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８３】 実施例１７ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（エチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールナトリウム塩
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールナトリウム塩
【化３４】 ２２０mg（０.３８ミリモル）の実施例７からの化合物を３.７mlの新しく製造
した０.１モルナトリウムメトキシド溶液で処理して、得られた溶液を室温で１
時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾燥させ、得られた残留物を少し温めながら４ml
の酢酸ｎ−ブチルに溶解させた。冷蔵庫内に３日間貯蔵した後に結晶して出てき
た沈殿を吸引濾過して取り、少量の冷酢酸ｎ−ブチルで洗浄した。高真空で乾燥
させて、最終的に１２０mgの所望のナトリウム塩を得た。 融点：１７０℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６０３ [Ｍ＋Ｈ]+
した０.１モルナトリウムメトキシド溶液で処理して、得られた溶液を室温で１
時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾燥させ、得られた残留物を少し温めながら４ml
の酢酸ｎ−ブチルに溶解させた。冷蔵庫内に３日間貯蔵した後に結晶して出てき
た沈殿を吸引濾過して取り、少量の冷酢酸ｎ−ブチルで洗浄した。高真空で乾燥
させて、最終的に１２０mgの所望のナトリウム塩を得た。 融点：１７０℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６０３ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８４】 実施例１８ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（エチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールＬ−リシン塩
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールＬ−リシン塩
【化３５】 １００mlのエタノールおよび２５mlの水中の、５００mg（０.８６ミリモル）
の実施例７からの化合物および１２５.８mg（０.８６ミリモル）のＬ−リシンの
溶液を、室温で２時間攪拌した。次にこれを濃縮乾燥させ、残留物を３０mlの水
に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させた。得られた２００mgの無定形残留物
を１０mlの熱トルエンに溶解させた。冷蔵庫内に数日間貯蔵した後に、結晶して
出てきた沈殿を濾過して取り、高真空で乾燥させた。６８mgの標題化合物を淡黄
色結晶として得た。 融点：１８０℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７２７ [Ｍ＋Ｈ]+
の実施例７からの化合物および１２５.８mg（０.８６ミリモル）のＬ−リシンの
溶液を、室温で２時間攪拌した。次にこれを濃縮乾燥させ、残留物を３０mlの水
に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させた。得られた２００mgの無定形残留物
を１０mlの熱トルエンに溶解させた。冷蔵庫内に数日間貯蔵した後に、結晶して
出てきた沈殿を濾過して取り、高真空で乾燥させた。６８mgの標題化合物を淡黄
色結晶として得た。 融点：１８０℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７２７ [Ｍ＋Ｈ]+
【００８５】 実施例１９ ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−（エチルアミ
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
ノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾールトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
【化３６】 ７５mlのエタノールおよび１５mlの水中の、３００mg（０.５１６ミリモル）
の実施例７からの化合物および６２.６mg（０.５１６ミリモル）のトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンの溶液を、室温で２時間攪拌した。これを濃縮乾燥
させ、残留物を水に溶解させ、凍結乾燥させた。得られた無定形残留物を、熱の
存在において３０mlの酢酸ｎ−ブチルに溶解させた。この溶液を冷蔵庫内に数日
間貯蔵した後に、結晶して出てきた沈殿を吸引濾過して取り、高真空で乾燥させ
た。１２０mgの標題化合物を淡黄色結晶の形で得た。 融点：１４４−１４５℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７０２ [Ｍ＋Ｈ]+ アンギオテンシン（１−７）結合部位に対する式(Ｉ)の化合物の親和性、およ
びそれらの内皮細胞に関するアゴニスト特性は、下記の検定（試験１および２）
で証明された：
の実施例７からの化合物および６２.６mg（０.５１６ミリモル）のトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンの溶液を、室温で２時間攪拌した。これを濃縮乾燥
させ、残留物を水に溶解させ、凍結乾燥させた。得られた無定形残留物を、熱の
存在において３０mlの酢酸ｎ−ブチルに溶解させた。この溶液を冷蔵庫内に数日
間貯蔵した後に、結晶して出てきた沈殿を吸引濾過して取り、高真空で乾燥させ
た。１２０mgの標題化合物を淡黄色結晶の形で得た。 融点：１４４−１４５℃ ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝７０２ [Ｍ＋Ｈ]+ アンギオテンシン（１−７）結合部位に対する式(Ｉ)の化合物の親和性、およ
びそれらの内皮細胞に関するアゴニスト特性は、下記の検定（試験１および２）
で証明された：
【００８６】 試験１：結合検定 アンギオテンシン（１−７）受容体に対する式(Ｉ)の化合物の親和性を、また
例えばHypertension 1997；29［part 2]：388-393に記載されているようにして
、初代ウシ大動脈内皮細胞の膜調製物に関するリガンド置き換え実験によって測
定した。 ａ）膜調製： ウシ大動脈から内皮細胞を得た（試験１、ａ）後、この細胞を、その集密化（
confluence）を達成するまで７５cm2の培養ビン（Becton Dickinson、ハイデル
ベルク）内で培養した。次にこの細胞を氷冷リン酸塩／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ緩衝
剤（５０ミリモル／ｌ ＮａＨＰＯ4、０.１５モル／ｌ ＮａＣｌ、５ミリモル／
ｌ ＥＤＴＡ、pH７.２）で処理して、ゴムのスクレーパーを用いて脱離させ、遠
心分離した（１５００×ｇ、５分）。得られた細胞ペレットを、後の膜調製のた
めに冷凍した（−８０℃）。融解させた細胞ペレットを、氷冷リン酸塩／ＮａＣ
ｌ／ＥＤＴＡ緩衝剤中でホモジネートさせた［ガラス／テフロン(R)ポッター（P
otter）、１０００rpm、１０ストローク］。膜分離は、それに続くこの細胞ホモ
ジネートの遠心分離（３０,０００×ｇ、２分）によって実施した。このように
して得た細胞ペレットを、０.２％ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害
剤カクテル［コンプリート（Complete)(商標）、ベーリンガー（Boehringer）マ
ンハイム］の添加によって変性させたヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤［１０ナノモ
ル／ｌ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０.１モル／ｌ ＮａＣｌ、５ミリモル／ｌ Ｍｇ
Ｃｌ2、pH７.４］中に再懸濁させた。その後の膜懸濁液のタンパク質決定（Lowr
yに従う）の後、これを直ちにリガンド結合試験のために使用した。
例えばHypertension 1997；29［part 2]：388-393に記載されているようにして
、初代ウシ大動脈内皮細胞の膜調製物に関するリガンド置き換え実験によって測
定した。 ａ）膜調製： ウシ大動脈から内皮細胞を得た（試験１、ａ）後、この細胞を、その集密化（
confluence）を達成するまで７５cm2の培養ビン（Becton Dickinson、ハイデル
ベルク）内で培養した。次にこの細胞を氷冷リン酸塩／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ緩衝
剤（５０ミリモル／ｌ ＮａＨＰＯ4、０.１５モル／ｌ ＮａＣｌ、５ミリモル／
ｌ ＥＤＴＡ、pH７.２）で処理して、ゴムのスクレーパーを用いて脱離させ、遠
心分離した（１５００×ｇ、５分）。得られた細胞ペレットを、後の膜調製のた
めに冷凍した（−８０℃）。融解させた細胞ペレットを、氷冷リン酸塩／ＮａＣ
ｌ／ＥＤＴＡ緩衝剤中でホモジネートさせた［ガラス／テフロン(R)ポッター（P
otter）、１０００rpm、１０ストローク］。膜分離は、それに続くこの細胞ホモ
ジネートの遠心分離（３０,０００×ｇ、２分）によって実施した。このように
して得た細胞ペレットを、０.２％ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害
剤カクテル［コンプリート（Complete)(商標）、ベーリンガー（Boehringer）マ
ンハイム］の添加によって変性させたヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤［１０ナノモ
ル／ｌ ヘペス（ＨＥＰＥＳ）、０.１モル／ｌ ＮａＣｌ、５ミリモル／ｌ Ｍｇ
Ｃｌ2、pH７.４］中に再懸濁させた。その後の膜懸濁液のタンパク質決定（Lowr
yに従う）の後、これを直ちにリガンド結合試験のために使用した。
【００８７】 ｂ）結合実験： この試験は、デュラポア（Durapore）フィルター［０.６５μｍ細孔サイズ；
ミリポア（Millipore）エシュボーン（Eschborn)］を備えた９６−ウェルの不透
明プレート上で実施した。試験の開始前に、このフィルター材料への放射性リガ
ンドおよび冷物質の非特異的結合を最小にするために、フィルターを１％ウシ血
清アルブミンで前処理した。インキュベーションを、全体積２００μl：５０μl
の１２５Ｉ−ＡＮＧ（１−７）、２０μlの冷非放射性ＡＮＧ（１−７）または
式(Ｉ)の試験物質、３０μlの緩衝剤および１００μlの膜（２０μgのタンパク
質）、中で実施した。結合反応は、放射性リガンドの添加によって開始された。
試料のインキュベーションは、室温で４５分間連続的に振盪させて実施した。こ
の結合反応を、真空濾過［−２０kPa真空；マルチスクリーン濾過システム、ミ
リポア（Millipore）、エシュボーン（Eschborn)］によって終了させた。膜に結
合していない遊離放射能を完全に除去するために、フィルターを真空で２５０μ
lの氷冷リン酸塩／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ緩衝剤（５０ミリモル／ｌのＮａＨＰＯ4 、０.１５モル／ｌのＮａＣｌ、５ミリモル／ｌのＥＤＴＡ、pH７.２）で２回洗
浄した後、乾燥させた。この乾燥させたフィルター上の放射性含量をガンマ計数
器によって決定した。競合実験（“個別値”またはＩＣ50値の決定）のためには
、式(Ｉ)の試験物質の濃度を増大させながらそして増大させないで、７.５ない
し１０ナノモル／ｌの１２５Ｉ−ＡＮＧ（１−７)(比活性１５００−２１００mC
i／mg）の濃度を使用した。非特異結合を、各々の場合に１０マイクロモル／ｌ
の非放射性ＡＮＧ（１−７）の存在において測定した。
ミリポア（Millipore）エシュボーン（Eschborn)］を備えた９６−ウェルの不透
明プレート上で実施した。試験の開始前に、このフィルター材料への放射性リガ
ンドおよび冷物質の非特異的結合を最小にするために、フィルターを１％ウシ血
清アルブミンで前処理した。インキュベーションを、全体積２００μl：５０μl
の１２５Ｉ−ＡＮＧ（１−７）、２０μlの冷非放射性ＡＮＧ（１−７）または
式(Ｉ)の試験物質、３０μlの緩衝剤および１００μlの膜（２０μgのタンパク
質）、中で実施した。結合反応は、放射性リガンドの添加によって開始された。
試料のインキュベーションは、室温で４５分間連続的に振盪させて実施した。こ
の結合反応を、真空濾過［−２０kPa真空；マルチスクリーン濾過システム、ミ
リポア（Millipore）、エシュボーン（Eschborn)］によって終了させた。膜に結
合していない遊離放射能を完全に除去するために、フィルターを真空で２５０μ
lの氷冷リン酸塩／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ緩衝剤（５０ミリモル／ｌのＮａＨＰＯ4 、０.１５モル／ｌのＮａＣｌ、５ミリモル／ｌのＥＤＴＡ、pH７.２）で２回洗
浄した後、乾燥させた。この乾燥させたフィルター上の放射性含量をガンマ計数
器によって決定した。競合実験（“個別値”またはＩＣ50値の決定）のためには
、式(Ｉ)の試験物質の濃度を増大させながらそして増大させないで、７.５ない
し１０ナノモル／ｌの１２５Ｉ−ＡＮＧ（１−７)(比活性１５００−２１００mC
i／mg）の濃度を使用した。非特異結合を、各々の場合に１０マイクロモル／ｌ
の非放射性ＡＮＧ（１−７）の存在において測定した。
【００８８】 ｃ）結果： 実施例 ＩＣ50［nM］ ２ａ ２０ ２ｂ ３０ ４ ５ ７ ２０ これらの結果は、内皮細胞上のアンギオテンシン（１−７）受容体に対する式
(Ｉ)の化合物の高い親和性を立証する。 ＡＴ1およびＡＴ2型のＡＮＧII受容体に関しては、式(Ｉ)の化合物はこの場合
、全く親和性を有していないかまたは無視しうる（＞１０-6Ｍ）親和性のみを有
していた。
(Ｉ)の化合物の高い親和性を立証する。 ＡＴ1およびＡＴ2型のＡＮＧII受容体に関しては、式(Ｉ)の化合物はこの場合
、全く親和性を有していないかまたは無視しうる（＞１０-6Ｍ）親和性のみを有
していた。
【００８９】 試験２：機能検定 内皮細胞中のＮＯの産生および放出のマーカーとして、細胞内ｃＧＭＰの産生
に関する式(Ｉ)の化合物の刺激作用を、例えばJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1992
、262、729-733に記載されているようにして初代培養されたウシ大動脈の内皮細
胞について測定した。 ａ）細胞培養： ウシ大動脈からの内皮細胞の酵素による消化［ディスペース（Dispase）II；
ベーリンガー（Boehringer）、マンハイム］の後、この内皮細胞を培地［ペニシ
リン（１０Ｕ／ｌ）、ストレプトマイシン（１０μg／ｌ）、Ｌ−グルタミン（
１ミリモル／ｌ）、グルタチオンおよびＬ−(＋)−アスコルビン酸（各々の場合
に５mg／ｌ）および熱−不活化ウシ胎仔血清（２０％）を含むダルベッコ変性イ
ーグル・ハム（Dulbecco's modified Eagle's Ham's）Ｆ１２培地１：１］に溶
解させ、１回洗浄し（１７０×ｇで遠心分離、１０分）そして培地中に再懸濁さ
せた。このようにして得た細胞懸濁液を６−ウェルのプレート（Nunc Intermed
、バイスバーデン）中に接種し（１ウェル当たり〜２５０μgのタンパク質また
は３×１０-5細胞）、培地で仕上げ、そして，給湿され、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2 で通気したインキュベーター中で３７℃に保持した。
に関する式(Ｉ)の化合物の刺激作用を、例えばJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1992
、262、729-733に記載されているようにして初代培養されたウシ大動脈の内皮細
胞について測定した。 ａ）細胞培養： ウシ大動脈からの内皮細胞の酵素による消化［ディスペース（Dispase）II；
ベーリンガー（Boehringer）、マンハイム］の後、この内皮細胞を培地［ペニシ
リン（１０Ｕ／ｌ）、ストレプトマイシン（１０μg／ｌ）、Ｌ−グルタミン（
１ミリモル／ｌ）、グルタチオンおよびＬ−(＋)−アスコルビン酸（各々の場合
に５mg／ｌ）および熱−不活化ウシ胎仔血清（２０％）を含むダルベッコ変性イ
ーグル・ハム（Dulbecco's modified Eagle's Ham's）Ｆ１２培地１：１］に溶
解させ、１回洗浄し（１７０×ｇで遠心分離、１０分）そして培地中に再懸濁さ
せた。このようにして得た細胞懸濁液を６−ウェルのプレート（Nunc Intermed
、バイスバーデン）中に接種し（１ウェル当たり〜２５０μgのタンパク質また
は３×１０-5細胞）、培地で仕上げ、そして，給湿され、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2 で通気したインキュベーター中で３７℃に保持した。
【００９０】 ｂ）ｃＧＭＰ決定： 集密（confluence）に達した後（接種の６−８日後）、培地を除去して、細胞
単層を温ヘペス（ＨＥＰＥＳ）／タイロード（Tyrode's）溶液で２回洗浄した。
次に細胞を、ＩＢＭＸ［３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１０-4モル／
ｌ、サーバ（Serva）、ハイデルベルク］を含有するヘペス（ＨＥＰＥＳ）／タ
イロード（Tyrode's）溶液中で３７℃で１５分間予備インキュベートした。イン
キュベーションは、ＳＯＤ［ウシの赤血球からのスーパーオキシドジスムターゼ
、３×１０-7モル／ｌ、サーバ（Serva）、ハイデルベルク］および与えられた
濃度の式(Ｉ)の試験物質の添加によって開始させた。適当なインキュベーション
時間の後に、インキュベーション培地を吸引し、そして残留した細胞を直ちに１
Ｎギ酸−アセトン（ｖ／ｖ、１５：８５）中に抽出させ、こすり落とした。得ら
れた懸濁液を超音波処理（１０秒）した後、遠心分離した（３０００×ｇ、１０
分）。放射性免疫測定法（New England Nuclear、ボストン、マサチューセッツ
）によるｃＧＭＰの決定のために、上澄みを凍結乾燥させて、酢酸ナトリウム緩
衝剤（０.０５モル／ｌ；pH６.２）に溶解させた。細胞内ｃＧＭＰの含量（ピコ
モル）を細胞タンパク質のmgと関連づけた。
単層を温ヘペス（ＨＥＰＥＳ）／タイロード（Tyrode's）溶液で２回洗浄した。
次に細胞を、ＩＢＭＸ［３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１０-4モル／
ｌ、サーバ（Serva）、ハイデルベルク］を含有するヘペス（ＨＥＰＥＳ）／タ
イロード（Tyrode's）溶液中で３７℃で１５分間予備インキュベートした。イン
キュベーションは、ＳＯＤ［ウシの赤血球からのスーパーオキシドジスムターゼ
、３×１０-7モル／ｌ、サーバ（Serva）、ハイデルベルク］および与えられた
濃度の式(Ｉ)の試験物質の添加によって開始させた。適当なインキュベーション
時間の後に、インキュベーション培地を吸引し、そして残留した細胞を直ちに１
Ｎギ酸−アセトン（ｖ／ｖ、１５：８５）中に抽出させ、こすり落とした。得ら
れた懸濁液を超音波処理（１０秒）した後、遠心分離した（３０００×ｇ、１０
分）。放射性免疫測定法（New England Nuclear、ボストン、マサチューセッツ
）によるｃＧＭＰの決定のために、上澄みを凍結乾燥させて、酢酸ナトリウム緩
衝剤（０.０５モル／ｌ；pH６.２）に溶解させた。細胞内ｃＧＭＰの含量（ピコ
モル）を細胞タンパク質のmgと関連づけた。
【００９１】 ｃ）結果： 実施例 ＥＣ50［μＭ］ ２ａ ０.５ ２ｂ ０.３ ４ ０.１ ７ ０.５ これらの結果は、アンギオテンシン（１−７）受容体に関する式(Ｉ)の化合物
のアゴニスト作用を立証する。
のアゴニスト作用を立証する。
【００９２】 ＮＯ合成および放出のマーカーとしてのｃＧＭＰの産生に関する本発明に従う
化合物の作用は、ＥＸＰ３１７４のようなＡＴ1サブタイプまたはＰＤ １２３,
３１９のようなＡＴ2サブタイプのいずれかのアンギオテンシンII受容体アンタ
ゴニストを用いる予備インキュベーションによってここでは影響を受けない。こ
れと対照的に、ｃＧＭＰに関する本発明に従う化合物の上記の刺激作用は、アン
ギオテンシン（１−７）受容体の選択的アンタゴニストである［Ｄ−Ａｌａ7］
−アンギオテンシン（１−７)(これは、例えばBrain Res. Bull. 1994、35、293
-298に記載されている）を用いる予備インキュベーションによって阻害され、こ
のことは、この機能性効果の特異性を立証する。
化合物の作用は、ＥＸＰ３１７４のようなＡＴ1サブタイプまたはＰＤ １２３,
３１９のようなＡＴ2サブタイプのいずれかのアンギオテンシンII受容体アンタ
ゴニストを用いる予備インキュベーションによってここでは影響を受けない。こ
れと対照的に、ｃＧＭＰに関する本発明に従う化合物の上記の刺激作用は、アン
ギオテンシン（１−７）受容体の選択的アンタゴニストである［Ｄ−Ａｌａ7］
−アンギオテンシン（１−７)(これは、例えばBrain Res. Bull. 1994、35、293
-298に記載されている）を用いる予備インキュベーションによって阻害され、こ
のことは、この機能性効果の特異性を立証する。
【００９３】 心臓に関する式(Ｉ)の化合物の作用は、例えばJ. Cardiovasc. Pharmacol. 19
86、8［Suppl. 10]：S91-S99に記載されている、分離された作動しているラット
の心臓のモデルにおいて証明された（試験３）。
86、8［Suppl. 10]：S91-S99に記載されている、分離された作動しているラット
の心臓のモデルにおいて証明された（試験３）。
【００９４】 試験３：分離された作動しているラットの心臓 ａ）方法： 分離されたウィスター−キョウト（Wistar-Kyoto）ラット（体重２８０−３０
０ｇ）の心臓を酸素−飽和（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、非再循環、変性クレブス
−ヘンゼライト緩衝液（１１８ミリモル／ｌのＮａＣｌ、４.７ミリモル／ｌの
ＫＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ2、１.６ミリモル／ｌのＭｇＳＯ4、２４
.９ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ3、１.２ミリモル／ｌのＫＨ2ＰＯ4、５.５ミリモ
ル／ｌのグルコースおよび２.０ミリモル／ｌのピルビン酸ナトリウム）を使用
するランゲンドルフの方法に従って一定潅流圧６０mmHgで潅流した。冠血流量の
測定のために、肺動脈内にある電磁測定ヘッドを有するカテーテルを使用した。
１５分の平衡期間後に、この心臓を、前負荷１５mmHgおよび後負荷６０mmHgに設
定した作動モードに変換した。心臓の作動負荷は、９０分の全試験期間の間一定
のままであった。分析のための血流量および圧力信号をプルグシス（ＰＬＵＧＳ
ＹＳ）測定システム（Hugo Sachs Elektronik）によって記録した。データの分
析を収集周波数５００Hzで実施し、ソフトウェア Aquire Plus Vl. 21f（PO-NE-
MAH）を使用して２秒毎に平均した。
０ｇ）の心臓を酸素−飽和（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）、非再循環、変性クレブス
−ヘンゼライト緩衝液（１１８ミリモル／ｌのＮａＣｌ、４.７ミリモル／ｌの
ＫＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ2、１.６ミリモル／ｌのＭｇＳＯ4、２４
.９ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ3、１.２ミリモル／ｌのＫＨ2ＰＯ4、５.５ミリモ
ル／ｌのグルコースおよび２.０ミリモル／ｌのピルビン酸ナトリウム）を使用
するランゲンドルフの方法に従って一定潅流圧６０mmHgで潅流した。冠血流量の
測定のために、肺動脈内にある電磁測定ヘッドを有するカテーテルを使用した。
１５分の平衡期間後に、この心臓を、前負荷１５mmHgおよび後負荷６０mmHgに設
定した作動モードに変換した。心臓の作動負荷は、９０分の全試験期間の間一定
のままであった。分析のための血流量および圧力信号をプルグシス（ＰＬＵＧＳ
ＹＳ）測定システム（Hugo Sachs Elektronik）によって記録した。データの分
析を収集周波数５００Hzで実施し、ソフトウェア Aquire Plus Vl. 21f（PO-NE-
MAH）を使用して２秒毎に平均した。
【００９５】 ｂ）結果： 実施例２からの化合物の濃度１０−６モル／ｌで心臓（ｎ＝４）を潅流して、
冠血流量について下記の値が、対照心臓（ｎ＝４）と比較して決定された： １．処理した心臓： 冠血流量［ml／分］ 時間［分］ ８.９２±０.６８ ０ １１.２９±０.９０ ５ １２.１７±０.７４ １０ １２.２２±０.１０ １５
冠血流量について下記の値が、対照心臓（ｎ＝４）と比較して決定された： １．処理した心臓： 冠血流量［ml／分］ 時間［分］ ８.９２±０.６８ ０ １１.２９±０.９０ ５ １２.１７±０.７４ １０ １２.２２±０.１０ １５
【００９６】 ２．対照心臓： 冠血流量［ml／分］ 時間［分］ ８.９８±０.５９ ０ ８.９４±０.５２ ５ ９.０４±０.７０ １０ ８.９１±０.４４ １５
【００９７】 心拍数は、実験の間中両群において変わらないままであった。 分離された作動しているラットの心臓におけるこの冠血流量の有意の増加は、
式(Ｉ)の化合物の心臓保護作用を立証する。 コラーゲンに誘発される血小板凝集に関する式(Ｉ)の化合物の作用を、例えば
G.V. Born外、Nature 1962に記載されているヒト多血小板血漿において研究した
。
式(Ｉ)の化合物の心臓保護作用を立証する。 コラーゲンに誘発される血小板凝集に関する式(Ｉ)の化合物の作用を、例えば
G.V. Born外、Nature 1962に記載されているヒト多血小板血漿において研究した
。
【００９８】 試験４： ａ）方法： ６名の血液供与者からのヒト多血小板血漿（ＲＰＲ）を試験化合物とともに３
７℃で２０分間インキュベートしてから、コラーゲンで活性化し、血小板の最大
凝集を光透過によって％で定量した。
７℃で２０分間インキュベートしてから、コラーゲンで活性化し、血小板の最大
凝集を光透過によって％で定量した。
【００９９】 ｂ）結果： ３０μＭの実施例２からの化合物とともに多血小板血漿をインキュベートして
、血小板凝集について下記の値が決定された（ｎ＝６)： コラーゲン（＝最大凝集）：９２±２.７％凝集 コラーゲン＋３０μＭの実施例２からの化合物：５２±５.７％凝集 ヒト多血小板血漿の血小板凝集のこの有意の阻害は、式(Ｉ)の化合物の抗血栓
作用を立証する。
、血小板凝集について下記の値が決定された（ｎ＝６)： コラーゲン（＝最大凝集）：９２±２.７％凝集 コラーゲン＋３０μＭの実施例２からの化合物：５２±５.７％凝集 ヒト多血小板血漿の血小板凝集のこの有意の阻害は、式(Ｉ)の化合物の抗血栓
作用を立証する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 17/02 17/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC92 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA37 ZA39 ZA40 ZA42 ZA54 ZA89 ZC41
Claims (18)
- 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 ｛式中、示された基は、下記の意味を有する： Ｒ(１)が、１．ハロゲン； ２．ヒドロキシル； ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ４．１ないし６個の炭素原子がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨによって置き換え
られている(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ； ５．飽和環状エーテルによって置換されている(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ６．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルケニル； ７．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール；および ８．未置換であるかまたはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルより成る群からの置換基によって置換されて
いるフェノキシ； Ｒ(２)が、１．ＣＨＯ； ２．ＣＯＯＨ；および ３．ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｒ(３)が、１．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；および ２．アリール； Ｒ(４)が、１．水素； ２．ハロゲン；および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｘが、１．酸素； ２．硫黄； Ｙが、１．酸素；および ２．−ＮＨ−； Ｒ(５)が、１．水素； ２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール； ［ここで、もしＹが２.に示した意味を有するならばＲ(５)は、水素のみであ
ることもできる］； Ｒ(６)が、１．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル； 但し、同時にＲ(１)がハロゲンであってＲ(２)が２.および３.に示した意味を
有する式(Ｉ)の化合物を除外する｝ の化合物、そのすべての立体異性体形およびあらゆる比率のその混合物ならびに
それらの生理学的に許容できる塩。 - 【請求項２】 Ｒ(１)が、１．塩素； ２．ヒドロキシル； ３．メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ； ４．メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ； ５．アリルオキシ；および ６．フェノキシであり； Ｒ(４)が、１．水素；および ２．塩素であり； Ｒ(５)が、１．水素；および ２．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり； Ｒ(６)が、ｎ−プロピルおよび２−イソブチルであり； そしてその他の基が請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の式(Ｉ)
の化合物、そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学
的に許容できる塩。 - 【請求項３】 Ｒ(１)がハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ；または(Ｃ1−
Ｃ8)−アルコキシ(ここで１ないし６個の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、Ｓまたは
ＮＨによって置き換えられている)であり； Ｒ(２)がＣＨＯであり； Ｒ(３)がアリールであり； Ｒ(４)がハロゲンまたは水素であり； Ｒ(５)が(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり； Ｒ(６)が(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルであり； Ｘが酸素であり；そして Ｙが酸素または−ＮＨ−である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物、
そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項４】 式(II) 【化２】 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＹは、請求項１ないし３のい
ずれか１項に示した意味を有する］ の化合物である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、そ
のすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学的に許容でき
る塩。 - 【請求項５】 Ｒ(１)が(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルコ
キシ(ここで１ないし６個の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨによって
置き換えられている)であり、そしてその他の基が請求項１ないし４のいずれか
で定義したとおりである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化
合物、そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学的に
許容できる塩。 - 【請求項６】 Ｒ(２)がＣＨＯであり、そしてその他の基が請求項１ないし
５で定義したとおりである、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の
化合物、そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学的
に許容できる塩。 - 【請求項７】 ＸがＯであり、そしてその他の基が請求項１ないし６のいず
れかで定義したとおりである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)
の化合物、そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学
的に許容できる塩。 - 【請求項８】 ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［
２−(ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエ
ニル］フェニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−プロ
ピルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］メチ
ル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールナトリウム塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールＬ−リシン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(エチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾールトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］フェニル］
メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシエトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(
ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル
］フェニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−イソブチル−３−チエニル］−２−
クロロフェニル］メチル］イミダゾール； ４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチル
オキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニ
ル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メトキシ
カルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル］メ
チル］イミダゾール； ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(ｎ−ブチ
ルアミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェ
ニル］メチル］イミダゾール；または ５−ホルミル−４−メトキシ−２−フェニル−１−［［４−［２−(メチルア
ミノカルボニルスルホンアミド)−５−ｎ−プロピル−３−チエニル］フェニル
］メチル］イミダゾール； である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその生
理学的に許容できる塩。 - 【請求項９】 式(Ｘ) 【化３】 ［式中、Ｒは、水素または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、そしてＲ(１)、Ｒ(２)
、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)は、請求項１ないし８のいずれか１項以上で定義した
とおりである］ の化合物、そのすべての立体異性体形およびその混合物ならびにそれらの生理学
的に許容できる塩。 - 【請求項１０】 医薬として使用するための請求項１ないし９のいずれか１
項に記載の式(Ｉ)または(Ｘ)の化合物。 - 【請求項１１】 有効含量の請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(
Ｉ)または(Ｘ)の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を有する医
薬製剤。 - 【請求項１２】 血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイク
リック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の低
下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起こされる
かまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または予防用の
薬剤の製造のための、式(Ｉ) 【化４】 ｛式中、示された基は、下記の意味を有する： Ｒ(１)が、１．ハロゲン； ２．ヒドロキシル； ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ４．１ないし６個の炭素原子がヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮＨによって置き換え
られている(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ； ５．飽和環状エーテルによって置換されている(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ； ６．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルケニル； ７．Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール；および ８．未置換であるかまたはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルより成る群からの置換基によって置換されて
いるフェノキシ； Ｒ(２)が、１．ＣＨＯ； ２．ＣＯＯＨ；および ３．ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｒ(３)が、１．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；および ２．アリール； Ｒ(４)が、１．水素； ２．ハロゲン、および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル； Ｘが、１．酸素； ２．硫黄； Ｙが、１．酸素；および ２．−ＮＨ−； Ｒ(５)が、１．水素； ２．(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；および ３．(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルアリール； ［ここで、もしＹが２.に示した意味を有するならばＲ(５)は、水素のみである
こともできる］； Ｒ(６)が、１．(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルである｝ の化合物、そのすべての立体異性体形およびあらゆる比率のその混合物ならびに
それらの生理学的に許容できる塩の使用。 - 【請求項１３】 高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のような冠動脈性心疾
患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動脈硬化症経過また
は糖尿病の結果としての内皮機能不全または内皮損傷、およびまた動脈および静
脈血栓症の治療および／または予防用の薬剤の製造のための、請求項１２に記載
の式(Ｉ)の化合物の使用。 - 【請求項１４】 血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイク
リック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の低
下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起こされる
かまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または予防用の
薬剤の製造のための、アンギオテンシン(１−７)受容体アゴニストの使用。 - 【請求項１５】 高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のような冠動脈性心疾
患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動脈硬化症経過また
は糖尿病の結果としての内皮機能不全または内皮損傷、およびまた動脈および静
脈血栓症の治療および／または予防用の薬剤の製造のためのアンギオテンシン(
１−７)受容体アゴニストの使用。 - 【請求項１６】 アンギオテンシン(１−７)受容体のアゴニストとして使用
するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)または(Ｘ)の化合
物。 - 【請求項１７】 血管弛緩、抗血栓および心臓保護メッセンジャーのサイク
リック３′,５′−グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および一酸化窒素(ＮＯ)の低
下した産生および／または放出によって、一次的または二次的に引き起こされる
かまたは少なくとも部分的に引き起こされる疾患の治療および／または予防にお
いて使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の式(Ｉ)または(
Ｘ)の化合物。 - 【請求項１８】 高血圧、心臓肥大、心不全、狭心症のような冠動脈性心疾
患、心筋梗塞、血管形成術後の血管再狭窄、心筋症、例えば動脈硬化症経過また
は糖尿病の結果としての内皮機能不全または内皮損傷、およびまた動脈および静
脈血栓症の治療および／または予防において使用するための、請求項１ないし９
のいずれか１項に記載の式(Ｉ)または(Ｘ)の化合物。
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