JP4291578B2 - アンジオテンシン−（１−７）受容体のアゴニストとしてのｐ−チエニルベンジルアミド、その調製方法、その使用およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

アンジオテンシン−（１−７）受容体のアゴニストとしてのｐ−チエニルベンジルアミド、その調製方法、その使用およびそれを含有する医薬製剤 Download PDF

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Description

本発明は下記式（Ｉ）：
Figure 0004291578
［式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＸは明細書に記載した意味を有する］
のｐ−チエニルベンジルアミドに関する。式（Ｉ）の化合物はアンジオテンシン−（１−７）−受容体の強力なアゴニストとなる。式（Ｉ）の化合物によりもたらされるこれらの受容体の刺激、および、血管弛緩性および心臓保護性のメッセンジャーである環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および一酸化窒素（ＮＯ）の内皮細胞に関連した生成と放出の結果、式（Ｉ）の化合物は高血圧。心臓肥大、心不全、冠動脈心疾患、例えば狭心症、および、例えばアテローム性動脈硬化過程の結果であるかまたは真性糖尿病に関連する内皮細胞機能不全または内皮細胞損傷を治療および予防するための価値ある医薬活性物質として使用するのに適している。
ＰＣＴ出願ＷＯ ００６８２２６は高血圧、心臓肥大、心不全および内皮細胞機能不全または内皮細胞損傷の治療および／または予防のためのアンジオテンシン−（１−７）受容体のアゴニストとしての１−（ｐ−チエニルベンジル）イミダゾールを記載している。
医薬としてのＡＮＧ−（１−７）受容体アゴニストの使用の多種多様な可能性およびそれに関してその特性に向けられた要求性の観点から、好ましい活性および選択性、即ち薬力学的または薬物動態の特徴を有する別のＡＮＧ−（１−７）受容体アゴニストが望まれている。
意外にも、式（Ｉ）のｐ−チエニルベンジルアミドがアンジオテンシン−（１−７）に対して顕著な作用を示し、エフェクターホルモンアンジオテンシン−（１−７）の生物学的作用を摸倣することがわかった。
従って本発明の要件の１つは下記式（Ｉ）：
Figure 0004291578
［式中、記載した基は以下の意味を有するもの、即ち、
Ｒ(１)は、
１．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ただし未置換であるか、または、ＮＨ2、ハロゲン、Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
２．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
４．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（
Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
５．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただしここでアリール基は未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
６．（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール；および
７．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール
であり、
Ｒ(２)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
５．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；および
６．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの
であり、
Ｒ(３)は、
１．水素；
２．ＣＯＯＨ；および
３．ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であり、
Ｒ(４)は、
１．水素；
２．ハロゲン；および
３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であり、
Ｒ(５)は、
１．水素；および
２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
であり、
Ｒ(６)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；および
４．（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル
であり、
Ｘは、
１．酸素；および
２．ＮＨ
である］
の化合物であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩に関する。
特段の記載が無い限り、アルキルという用語は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を含む。これは同様にこれらから誘導された置換基、例えばアルコキシまたは基ＳＯ2ＮＨＣＯＯ−アルキル基およびＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ−アルキルにも適用する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ、例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
アルケニルとは２重結合が何れかの任意の位置に存在することができる１不飽和または多不飽和の炭化水素基を意味する。アルケニルの例はビニル、プロパン−２−エニル（アリル）、プロパン−１−エニルおよびブテニルである。
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を意味する。
アリール基の例として挙げられるものはフェニルおよびナフチル（１−または２−ナフチル）である。
置換アリール基において、置換基は相互に何れの位置にあることもできる。
ヘテロアリールとは単環の５員または６員の芳香環系の基を意味するものとする。それらは、芳香環系が温存されるか、芳香環系が形成される際に関与するＳ、Ｏ、ＮまたはＮＨ（または置換基を有するＮ、例えばＮ−ＣＨ3）によるＣＨ基および／またはＣＨ2基の１個または２個の置換によりシクロペンタジエニルおよびフェニルから誘導される基とみなすことができる。１、２、３または４個の環ヘテロ原子のほかに、これらは１、２、３、４または５個の環炭素原子を含む（（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール）。ヘテロアリールの例は特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジルである。ヘテロアリール基は如何なる適当な炭素原子により結合していることもできる。
Ｒ(１)は好ましくは、
１．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、特にメチル；または
２．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ただしＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの、特にカルボキシプロピオニルおよびメトキシカルボニルプロピオニル；または
３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、特にシクロヘキシルメチル；または
４．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニル；または
５．（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール、特にフラノイル
である。
Ｒ(２)は好ましくは、
１．水素；または
２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特にイソプロピル；または
３．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただしＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルで置換されたもの、特にメトキシメチレン；または
４．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、特にシクロプロピルおよびシクロヘキシル；または
５．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニル
である。
Ｒ(３)は好ましくは、
１．ＣＯＯＨ；または
２．ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特にメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル
である。
Ｒ(４)は好ましくは水素である。
Ｒ(５)は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特にイソブチルである。
Ｒ(６)は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特にメチル、エチルおよびブチルである。
本発明は式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型を包含する。不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物において、これらの中心全ては相互に独立してＳ配置またはＲ配置を取り得る。本発明は全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにジアステレオマー型２種以上の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの如何なる比率の混合物をも包含する。シス／トランス異性が存在する場合は、シスおよびトランス型の両方およびこれらの形態の如何なる比率の混合物も本発明の一部である。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の互変異体の全ても包含する。
式（Ｉ）の化合物の生理学的に忍容性のある塩とは、Remington's Pharmaceutical Sciences（A.R. Gennard, Editor, Mack Publishing Co，Easton PA，17th edition，p．14−18(1985））に記載のようなその無機の塩およびその有機の塩の双方と理解される。その生理学的および化学的な安定性および溶解度のためにとりわけ好ましいものは、酸性の基に対してはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムの塩であり；塩を調製するための塩基との式（Ｉ）の化合物の反応は一般的に溶媒または希釈剤中で定法により行なわれる。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物、および、式（Ｉ）の化合物の誘導体、例えばエステル、およびプロドラッグおよび活性代謝産物も包含する。
好ましいものは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ(１)は、
１．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ただし未置換であるか、または、ＮＨ2、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
２．（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
４．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
５．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただしここでアリール基は未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
６．（Ｃ3−Ｃ5）−ヘテロアリール；および
７．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ5）−ヘテロアリール
であり、
Ｒ(２)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
３．（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
５．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；および
６．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの
であり、
Ｒ(３)は、
１．水素；
２．ＣＯＯＨ；および
３．ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であり、
Ｒ(４)は、
１．水素；
２．ハロゲン；および
３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であり、
Ｒ(５)は、
１．水素；および
２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であり、
Ｒ(６)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；および
４．（Ｃ3−Ｃ5）−アルケニル
であり、
Ｘは、
１．酸素；および
２．ＮＨ
であるものであって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ(１)は、
１．（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシ、エトキシ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
２．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−シクロヘキシル；
３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−フェニル、ただしここでフェニル基は未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
５．フラニル、チエニルまたはピリジル
であり、
Ｒ(２)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシおよびエトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
４．（Ｃ1−Ｃ6）−シクロアルキル
であり、
Ｒ(４)は、
１．水素；
２．メチル；および
３．塩素
であり、
Ｒ(５)は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ(６)は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；そして
基Ｒ(３)およびＸは前述の通り定義されるものであって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ(１)は、
１．（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシ、エトキシ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
２．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−シクロヘキシル；
３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−フェニル、ただしここでフェニル基は未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
５．フラニル、チエニルまたはピリジル
であり、
Ｒ(２)は、
１．水素；
２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシおよびエトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
４．シクロプロピルまたはシクロヘキシル
であり、
Ｒ(４)は、
１．水素；
２．メチル；および
３．塩素
であり、
Ｒ(５)はプロピルおよびブチル、特にｎ−プロピル、イソプロピルおよび２−イソブチルであり；
Ｒ(６)はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルであり；そして
基Ｒ(３)およびＸは前述の通り定義されるものであって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
特に好ましいものは、下記式（II）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(６)およびＸは前述の意味を有する］の化合物であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩である。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、その方法は、下記の反応工程：
ａ）式（III）：
Figure 0004291578
 ［式中Ｒ(５)は前述の意味を有し、その調製方法はＥＰ−Ａ５１２６７５号に開示されている］のチオフェン−３−ボロン酸を下記式（IV）：
Figure 0004291578
 ［式中Ｒ(４)は前述の通り定義される］のｐ−ブロモベンズアルデヒドと反応させることにより、下記式（Ｖ）：
Figure 0004291578
 ［式中Ｒ(４)およびＲ(５)は前述の意味を有する］の化合物を得ること、を特徴とする。このSuzuki型の交差結合反応は好ましくは、触媒として酢酸パラジウム（II）およびトリフェニルホスフィンンまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いながら、塩基、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下、例えばエタノールとトルエンよりなる溶媒混合物中、溶媒の沸点までの温度で行ない；相当する反応は例えばSynthetic Commun．11（1981）513，J. Med．Chem．38(1995）2357−2377およびLiebigs Ann．1995，1253−1257に記載されている。
ｂ）式（Ｖ）の化合物は下記式（VI）：
Figure 0004291578
 ［式中Ｒ(２)およびＲ(３)は前述のとおり定義される］の第１位アミノ化合物を用いて、下記式（VII）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は前述の意味を有する］の化合物に変換
することができる。この還元的アミノ化は好ましくは、式（VI）のアミンを式（Ｖ）のアルデヒドと、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、および、脱水剤としてのモレキュラーシーブの存在下、好ましくは室温、または使用溶媒の沸点までの温度で反応させることにより行い；相当する反応は例えばSynthesis 1975，135ffに記載されている。ＮａＣＮＢＨ3と同様、例えばリチウムアルミナムハイドライドＬｉＡｌＨ4、ナトリウムボロハイドライドＮａＢＨ4、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドＮａＢＨ（ＯＡｃ）3またはＨ2、Ｐｄ／Ｃもこのアミノ化のための還元剤として使用することができ；相当する反応は、例えばTetrahedron Lett．1987, 28，749ff，Synthesis 1996，11，1325−1330およびTetrahedronLett．1982，23，1929ffに記載されている。
ｃ）Ｒ(１)が前述のとおり定義されるＲ(１)−ＣＯＣｌ型のアシルクロリドを用いた式（VII）の化合物のアシル化により、下記式（VIII）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は前述の意味を有する］のアミドが得られる。このアシル化は、自体公知の方法に従って、式（VII）の化合物と、市販
の、または相当するカルボン酸からチオニルクロリドで処理することにより得ることができるカルボニルクロリドとを、不活性有機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中、これを還流下に加熱させながら、有機または無機の塩基の存在下に反応させることにより行う。
ｄ）ｔ−ブチル保護基を除去することにより、式（VIII）の化合物を下記式（IX）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は前述のとおり定義される］のスルホンアミドに変換する。この除去は好ましくは式（VIII）の化合物を有機酸、例えば濃トリフルオロ酢酸で、アニソールの存在下に処理することにより行なう。
ｅ）下記式（Ｉａ）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(６)は前述のとおり定義される］のスルホニルウレタンにおいて、式（IX）のスルホンアミドから、後者をＲ(６)が前述したものであるＲ(６)−置換クロロギ酸エステルと反応させることにより調製することができる。この反応は塩基、例えばピリジンおよびアシル化促進剤、例えば４−ピロリジノピリジンの存在下、室温〜１５０℃の温度で、好ましくは室温で行う。
ｆ）下記式（Ｉｂ）：
Figure 0004291578
 ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(６)は前述のとおり定義される］のスルホニル尿素は式（IX）のスルホンアミドから、Ｒ(６)が前述したものであるＲ(６)−置換イソシアネートで処理することにより得ることができる。Ｒ(６)−置換イソシアネートとの反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中、室温〜１５０℃の温度で行う。
適当な塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドである。適当な不活性溶媒はエーテル類、例えばＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジグライム、ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニトロメタン、エステル類、例えば酢酸エチル、アミド類、例えばＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホトリアミド、スルホキシド類、例えばＤＭＳＯおよび炭化水素類、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。更にまた、これらの溶媒同士の混合物も適している。式（Ｉｂ）のスルホニル尿素は、アミンＲ(６)−ＮＨ2と、式（IX）のスルホンアミドからホスゲンまたはホスゲン代替物、例えばトリホスゲンで処理することにより得られるスルホニルイソシアネート誘導体とを、当業者の知る方法で反応させることにより調製することもできる。或いは、式（Ｉｂ）のスルホニル尿素を、式(IX）のスルホンアミドと適当なアミンＲ(６)−ＮＨ2の２,２,２−トリクロロアセトアミド誘導体とを、塩基の存在下、不活性の高沸点溶媒中、例えばＤＭＳＯ中で反応させることにより、または、溶媒沸点までの温度で、トルエンのような不活性高沸点溶媒中、エチルクロロホルメートとの反応により得ることができる式（Ｉａ）の相当するスルホニルウレタンから調製することもでき、これは例えばJ．Med．Chem．38（1995）2357−2377およびBioorg．Med．Chem．5（1997）673−678に記載されている。Ｒ(６)が水素であるＮ−未置換の式（Ｉｂ）のスルホニル尿素は、アセトニトリル中Ｋ2ＣＯ3の存在下、臭化シアンと式（IX）のスルホンアミドとの反応により得られるスルホンアミドにトリルを、好ましくは−１０〜０℃の温度で、硫酸を用いて加水分解することにより調製する。
次に式（Ｉ）の相当するカルボン酸を文献記載の自体公知の方法（例えば標準的な文献であるHouben−WeylのMethoden der Organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Organic Rections，John Wiley & Sons，Inc.，New YorkまたはLarock，Comprehensive Organic Transformations，VCH, einheim）に従って式（Ｉ）の化合物のエステル基のアルカリ加水分解により調製することができる。
血管内皮細胞は、多くの調節機能を有し、そして血管活性の物質を合成および放出することができる代謝的に活性な臓器である。アテローム性動脈硬化症や高血圧のような種々の心臓血管疾患の発症は血管の内張りである内皮細胞層の機能不全と相関している（Eur
．J．Clin．Invest．1993，23，670−685）。内皮細胞機能不全は、血管の再生と動脈の高血圧の防止と退行において重要な役割を演じている血管弛緩性、血管保護性および抗血栓性および抗増殖性活性のメッセンジャーであるＮＯおよびｃＧＭＰの合成および／または放出の低減を特徴とする。従ってこれらのメッセンジャーの合成および放出を促進することもできる物質は内皮細胞の機能不全を特徴とする疾患の全てを治療するための潜在的に価値ある医薬である。
多数の実験報告において、レニン−アンジオテンシン系の分解産物、即ちヘプタペプチドアンジオテンシン−（１−７）がレニン−アンジオテンシン系の強力な内因性エフェクターホルモンであるという事実が確認されており（Hypertension 1991，18［Suppl III］：III−126−III133）、このホルモンの生物学的作用はアンジオテンシン−（１−７）に優先的に結合する特異的受容体の刺激を介して顕在化する（Peptides 1993，14, 679−684, Hypertension 1997，29［part 2］：388−393）。多くの場合、この作用は血管収縮ホルモンアンジオテンシンIIの作用に対して発揮されるか、または、逆調節の様式においてこの作用に対抗する（Hypertension 1997，30［part 2］：535−541，Regulatory Peptides 1998，78，13−18）。
Hypertention 1992，19［suppl.II］：II−49−II−55およびAm．J．Cardiol．1998，82，17S−19Sにおいて、アンジオテンシン−（１−７）はＮＯ／ｃＧＭＰおよびプロスタ
グランジンＥ2およびＩ2の生産および／または放出を促進し、その作用はＡＴ1受容体およびＡＴ2受容体の拮抗剤を予備投与することによってもブロックされないことが明らか
にされている。
Hypertension 1996，27［part 2］：523−528はアンジオテンシン−（１−７）はイヌ
とブタの未損傷の冠動脈において内皮細胞依存性の弛緩を誘発したと報告しており、J．Cardiovasc．Pharmacol．1997，30，676−682はアンジオテンシン−（１−７）が予めＫＣｌで収縮された未損傷のラットの大動脈の内皮細胞依存性弛緩を誘発し、この弛緩はＡＴ1受容体拮抗剤による影響を受けなかったと報告している。
Peptide 1993，14，679−684およびAm．J．Physiol．1995，269：H313−H319は、浸透
圧ミニポンプで連続的に注入された場合、アンジオテンシン−（１−７）は自発的高血圧ラットにおいて降圧作用を示し、同じ用量のアンジオテンシン−（１−７）は正常血圧ラットにおける血圧に対しては作用を示さなかったことを明らかにしている。これらの研究を裏付けるものとして、Hypertension 1998，31：699−705において、アンジオテンシン−（１−７）抗体の注入により、リシノプリルおよびロサルタンを予め投与された覚醒自発的高血圧ラットにおける平均動脈血圧を上昇させたことが明らかにされている。
Am．J．Hypertension 1998，11：137−146において、本態性高血圧に罹患したヒトにおいて検出されるアンジオテンシン−（１−７）の血漿中濃度は正常血圧ヒトで検出される濃度よりも明らかに低値であることを明らかにしている。
Hypertension 1996，28，104−108はアンジオテンシン−（１−７）は血管平滑筋細胞
に対して抗増殖作用を示すことを報告しており、Hypertension 1999，33［part II］：207−211はアンジオテンシン−（１−７）が血管組織損傷後の平滑筋細胞の増殖を抑制したことを報告している。
このほか、アンジオテンシン−（１−７）は腎臓に対する作用、例えば、塩化ナトリウム負荷麻酔正常血圧Wistarラットにおいてナトリウム排泄作用および利尿作用の亢進作用を示している（Am．J．Physiol．1996，270，F141−F147）。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物は、推定内皮細胞アンジオテンシン−（１−７）受容体の強力な非ペプチドアゴニストである。従ってこれらは、内皮細胞からのｃＧＭＰおよびＮＯの生成および／または放出に起因する作用であるアンジオテンシンIIに対するペプチドホルモンアンジオテンシン−（１−７）の上記生物学的作用を摸倣しているが、ここではこのホルモンの急速な代謝分解を起こすことはない。従って式（Ｉ）の記載した化合物は一般的に、第１または第２原因、または少なくとも第１または第２の素因が、血管弛緩性、抗血栓性および心臓保護性のメッセンジャーである環状３′，５′−グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および一酸化窒素（ＮＯ）の生成および／または放出の低減である疾患を治療および／または予防するために適している。血管弛緩性、抗血栓性および心臓保護性のメッセンジャーの生成および／または放出を促進する事により、式（Ｉ）の上記したアンジオテンシン−（１−７）受容体アゴニストは特に、高血圧、心臓肥大、心不全、冠動脈心臓疾患、例えば狭心症、および、例えばアテローム性動脈硬化症の過程の結果として生じた、または真性糖尿病に関連した内皮細胞機能不全または内皮細胞損傷を治療および予防するための潜在的に価値ある医薬である。
式（Ｉ）のアゴニストによる内皮細胞アンジオテンシン−（１−７）の刺激により、血管拡張性および臓器保護性のオータコイドが放出する。この機序はＡＣＥの抑制およびＡＴ1受容体のブロックのものとは異なり、即ち、組織内アンジオテンシンIIの低減（ＡＣ
Ｅ阻害剤の場合）またはＡＮＧ II血漿中含量（ＡＴ1受容体拮抗剤の場合）の増加に関与し、現時点では評価することが不可能な作用の何れも回避している。
その結果、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に忍容性のある塩は、動物、特に哺乳類、とりわけヒトにおいて、医薬として、それ自体、相互または他の活性化合物との混合物として、特に医薬組成物の形態で使用できる。従って本発明はまた、上記した症状を治療または予防するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩の使用、および、慣用的な製薬上許容しうる担体物質および／または補助物質のほかに活性成分として式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩の少なくとも１種の有効量を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は経腸または非経腸での使用を意図するものであることができ、通常は式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩を０.５〜９０重量％含有する。医薬組成物中の式
（Ｉ）の活性化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩の量は一般的に０.２
〜５００mg、好ましくは１〜３００mgである。
本発明で使用でき、そして式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に忍容性のある塩を含有する医薬は、経腸で、例えば経口投与または直腸投与により、例えば丸薬、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、例えば水性、アルコール性または油性の溶液、ジュース、ドロップ、シロップ、乳液または懸濁液の形態で投与してよい。投与はまた、非経腸で、例えば皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与により、注射用液または注入溶液の形態で行なうこともできる。他の適当な投与形態の例は経皮または局所投与、例えば軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、粉末、フォーム、エアロゾルまたは溶液の形態、またはインプラントの形態での使用である。
本発明において使用できる医薬組成物は医薬組成物を製造するための知られた標準的な方法を用いて製造することができる。そのためには、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の１種以上を、固体または液体の製剤用担体物質および／または添加剤または補助物質の１種以上とともに、そして所望により治療または予防作用を有する他の薬学的に活性な化合物、例えば心臓血管活性を有する医薬、例えばカルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ1受容体拮抗剤、ＮＯ供与体、エンドセリン受容体拮抗剤、Ｋチャンネルオープナー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、利尿剤またはα−およびβ−ブロッカーと組み合わせて適当な投与形態または剤型とし、その投与形態または剤型はその後、ヒトの医療または獣医科医療において医薬として使用できる。
適当な担体物質は経腸（例えば経口）または非経腸（例えば静脈内）の投与、または局所用に適し、そして式（Ｉ）の化合物と反応しない有機または無機の物質、例えば、水、植物油、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコール、１,２−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼ
ラチン、炭水化物、例えば乳糖または澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、バセリン、アセトニトリル、ジメチルホルムミドおよびジメチルアセトアミドである。錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、好ましくは油性または水性の溶液、シロップ、ジュースまたはドロップ、更に懸濁液または乳液のような医薬の形態が特に経口および直腸での使用に適している。担体物質２種以上よりなる混合物、例えば溶媒２種以上よりなる混合物、特に有機溶媒１種以上と水との混合物を使用することも可能である。添加剤または補助物質として、医薬組成物は例えば安定化剤、水和剤、乳化剤、例えば浸透圧調節用の塩類、滑剤、保存料、染料、フレーバーおよび／または芳香剤および緩衝物質を含有することができる。所望により、別の活性化合物１種以上、例えばビタミン類１種以上を含有することもできる。式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を例えば注射用製剤の製造に使用することができる。リポソーム製剤もまた特に局所用に適している。
本発明の使用に関し、投与すべき式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の用量は個々の症例により異なり、最適な作用が達成されることが望まれる場合は個々の状況に適合させなければならない。即ち、これは治療すべき疾患の性質および重症度、および、治療すべきヒトまたは動物の性別、齢、体重および個体の応答性、使用する化合物の作用の強度および持続時間、治療または予防が急性時または慢性時のものか、または、式（Ｉ）の化合物以外に活性化合物を投与するか否かにより異なる。一般的にヒトにおいて上記した症状の場合は、体重約７５kgの成人に投与する場合、好ましい作用を達成するためには約０.１mg〜約１００mg／kg／日が適切である。１〜２０mg／kg／日の範囲の用量（各々の場合、mg／kg体重）が好ましい。この点に関し、一日当たり用量は単回投与により与えるか、または、数回の個々の用量、例えば１、２、３または４回分の用量に分割することができる。一日当たり用量はまた連続投与することもできる。個体の応答性に応じて特定した一日当たり用量から適宜必要に応じて増減することができる。医薬組成物は通常は式（Ｉ）の活性化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩０.２〜５００mg、好ましくは１〜３００mgを含有する。
以下の評価（試験１および２）はアンジオテンシン−（１−７）−結合部位に対する式（Ｉ）の化合物の親和性および内皮細胞に対するそのアゴニスト作用を示す。
試験１：結合試験
アンジオテンシン−（１−７）受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、例えばHypertension，1997；29［part 2］：338−393に記載のとおり、一次ウシ大動脈内皮細胞から得た膜調製物に対して行なったリガンド置換実験により測定した。
ａ）膜調製
内皮細胞をウシ大動脈から単離した（試験１ａ））後、細胞を７５cm2の培養フラスコ
（Becton Dickinson，Heidelberg）内でコンフルエントとなるまで培養した。その後、細胞を氷冷リン酸塩ＮａＣｌ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０mmol ＮａＨＰＯ4，０.１５mol Ｎａ
Ｃｌ／Ｌ，５mmol ＥＤＴＡ／Ｌ，ｐＨ７.２）中に回収し、ゴム製のスクレイパで剥離し、遠心分離（１５００×ｇ、５分）した。得られた細胞ペレットを凍結（−８０℃）し、その後の膜調製に用いた。解凍した細胞ペレットを氷冷リン酸塩ＮａＣｌ−ＥＤＴＡ緩衝液中でホモゲナイズした（ガラス／テフロン(登録商標）Potter，１０００rpm，１０ストローク）。その後細胞ホモジネートを遠心分離（３００００×ｇ、２０分）することにより膜を単離した。この様にして得られた細胞ペレットを０.２％ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（CompleteTM，Boehringer Mannheim）を添加した変性ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０nmol ＨＥＰＥＳ／Ｌ，０.１mol ＮａＣｌ／Ｌ，５mmol ＭｇＣｌ2／Ｌ，ｐＨ７.４）中に再懸濁した。その後膜懸濁液について蛋白を測定（Lowry法）した後、これを即座にリガンド結合実験に用いた。
ｂ）結合実験：
実験はDuraporeフィルター（０.６５μｍ孔径；Millipore，Eschborn）を装着した９６穴のＯｐａｋプレート上で行なった。実験開始前にフィルターを１％ウシ血清アルブミンで３０分前処理することにより放射性リガンドとコールド物質のフィルター材料への非特異的結合を最小限とした。インキュベーションは総容量２００μＬ：125Ｉ−ＡＮＧ−（
１−７）５０μｌ、コールド非放射性ＡＮＧ−（１−７）または式（Ｉ）の被験物質２０μｌ、緩衝液３０μＬおよび膜１００μＬ（蛋白２０μｇ）中で行なった。結合反応は放射性リガンドの添加により開始した。試料を４５分間室温でインキュベートし、その間振とうを継続した。結合反応は真空濾過により終了した（−２０kPa真空；Multiscreen濾過システム、Millipore，Eschborn）。膜に結合していない遊離の放射能を完全に除去するために、フィルターを氷冷リン酸塩ＮａＣｌ−ＥＤＴＡ緩衝液（５０mmol ＮａＨＰＯ4／Ｌ，０.１５mol ＮａＣｌ／Ｌ，５mmol ＥＤＴＡ／Ｌ，ｐＨ７.２）２５０μｌを用いて真空下に２回洗浄した。乾燥したフィルターの放射能含有量をガンマカウンターで測定した。
競合実験（「個々の値」またはＩＣ50値の測定）のために、７.５〜１０ナノモルの濃
度の125Ｉ−ＡＮＧ−（１−７）（比活性、１５００〜２１００mCi／mg）を、漸増量の式（Ｉ）の被験物質の存在下または非存在下で用いた。非特異的結合は各々の場合非放射性ＡＮＧ−（１−７）１０μmol／Ｌの存在下に測定した。
ｃ）結果：
実施例 ＩＣ 50
４ ２１nM
９ ３０nM
一例として実施例４および９の化合物に関するこれらの値は内皮細胞上のアンジオテンシン−（１−７）受容体に対する式（Ｉ）の化合物の高い親和性を示している。
この点に関し、式（Ｉ）の化合物はＡＴ1およびＡＴ2型のＡＮＧII受容体に対しては親和性は全く無いか、無視できる（＞１０-6Ｍ）程度であった。
試験２：
内皮細胞におけるＮＯの生成と放出のマーカーである細胞内ｃＧＭＰの生成に対する式（Ｉ）の化合物の促進作用を、例えばJ．Pharmacol．Exp．Ther．1992，262，729−733に記載のとおりウシ大動脈由来の一次培養内皮細胞において測定した。
ａ）細胞培養：
ウシ大動脈から酵素的に消化（ジスパーゼII：Boehringer，Mannheim）した後、内皮細胞を培地（Dulbeccoの変性Eagle Ham F12培地１：１、ペニシリン（１０Ｕ／Ｌ）、スト
レプトマイシン（１０ｕｇ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン（１mmol／Ｌ）、グルタチオンおよびＬ−（＋）−アスコルビン酸（各々５mg／Ｌ）および熱不活性化ウシ胎児血清（２０％）を含有）中に回収し、１回洗浄（遠心分離、１７０×ｇ、１０分）し、そして培地中に再懸濁した。この様にして得られた細胞懸濁液を６ウェルプレート（Nunc Intermed，Wiesbaden）に播種（〜２５０μｇ蛋白または３×１０-5細胞／ウェル）し、ウェルに培地を添加し、プレートを９５％Ｏ2−５％ＣＯ2雰囲気の湿潤インキュベーター中、３７℃に維持した。
ｂ）ｃＧＭＰ測定：
コンフルエントに達した後（播種後６〜８日）、培地を除去し、細胞の単層を温ＨＥＰＥＳ／Tyrode溶液で２回洗浄した。その後、細胞をＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１０-4mol／Ｌ，Serva，Heiderlberg）を含有するＨＥＰＥＳ／Tyrode溶
液中で１５分間３７℃で予備インキュベートした。インキュベーションはＳＯＤ（ウシ赤血球スーパーオキシドジスムターゼ、３×１０-7mol／Ｌ，Serva，Heiderlberg）および
式（Ｉ）の被験化合物を所定濃度で添加することにより開始した。適切なインキュベーション時間の後、インキュベーション培地を吸引除去し、残存する細胞を即座に１Ｎギ酸／アセトン（ｖ／ｖ，１５：８５）中に抽出し、掻き取った。得られた懸濁液を超音波処理（１０秒）し、次に遠沈した（３０００×ｇ、１０分）。ラジオイムノアッセイ（New England Nuclear，Boston，MA）によりｃＧＭＰを測定するために、上澄みを凍結乾燥し、凍結乾燥物を酢酸ナトリウム緩衝液（０.０５mol／Ｌ；ｐＨ６.２）に溶解した。細胞内ｃＧＭＰ含量（pmol）を細胞蛋白mgに相関させた。
ｃ）結果：
実施例 ＥＣ 50
４ ６.０×１０-7Ｍ
９ ０.４×１０-7Ｍ
請求項に記載した化合物の代表である実施例４および９の化合物について上記した数値は、アンジオテンシン（１−７）受容体に対する式（Ｉ）の化合物のアゴニスト作用を示している。
同時に、ＮＯの合成と放出のマーカーであるｃＧＭＰの生成に対する実施例４および９の化合物の上記作用はＥＸＰ３１７４のようなＡＴ1サブタイプおよびＰＤ１２３,３１９のようなＡＴ2サブタイプの何れのアンジオテンシンII受容体拮抗剤とともに予備インキ
ュベートした場合も影響を受けなかった。これとは対照的に、ｃＧＭＰに対する実施例４および９の化合物の上記した促進作用は例えばBrain Res．Bull．1994，35，293−298に
記載されているアンジオテンシン−（１−７）受容体の選択的拮抗剤、即ち［Ｄ−Ａｌａ7］−アンジオテンシン−（１−７）と共に予備インキュベートした場合は抑制されてお
り、これによりこの機能的作用の特異性が明らかにされた。略記は以下のとおりである。
略号 意味
ｃＧＭＰ 環状グアノシンモノホスフェート
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ＦＡＢ 高速原子衝突
M.p. 融点
sat． 飽和
ｈ 時
min． 分
ＮＯ 一酸化窒素
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本発明を以下の実施例により明確にするが、これにより制限されない。
メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミドチオフェン
Ｎ−ｔ−ブチルアミン８５.５ml（０.８２モル）をＣＨ2Ｃｌ2 ５００ml中の２−チオ
フェンスルホニルクロリド５０ｇ（０.２７モル）の溶液に氷冷しながらゆっくり滴加し
た。次に１Ｎ塩酸５００mlを反応溶液に添加し、その後有機層を分離し水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸発除去し、高真空下に乾燥し、最終的に標題化合物５８.
２ｇを淡黄色油状物として得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）５−イソブチル−２−［（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド］チオフェン
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１５％溶液１７３.２ml（０.２７ミリモル）を、無水ＴＨＦ ４５０ml中の実施例１ａ）の化合物２４.２ｇ（０.１１モル）の−７８℃に予備
冷却しておいた溶液にアルゴン雰囲気下で滴加した。溶液を再度−２０℃に冷却した後、
１−ヨード−２−メチルプロパン１５ml（０.１３モル）をこの温度で添加した。１時間
０℃で攪拌した後、反応溶液を一夜放置し、次に塩化アンモニウム飽和溶液１５０mlを添加し、水１５０mlを添加した後に、全体をＥＡで数回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ2
ＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、残存した残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：６）を溶離剤と
するＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、茶色油状物の形態で標題化合物９.８ｇを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）５−イソブチル−２−［（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド］チオフェン−３−ボロン酸
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液５４.４mlを無水ＴＨＦ ３５０ml中の実施例１ｂ）の化合物９.６ｇ（３５.１ミリモル）の−７８℃に予備冷却しておいた溶液にアルゴン雰囲気下でゆっくり滴加し、得られた溶液を２時間に渡り室温で攪拌しながら加熱した。その後溶液を０℃まで冷却した後、硼酸トリメチル８.９３ml（５２.２ミリモル）を添加し、得られた反応溶液をまず０℃で１時間、次に室温で２４時間攪拌した。２Ｎ塩酸７０mlを添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、次に溶媒を真空下に除去した。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（３０：１）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより残存物を精製し、淡茶色の油状物として標題化合物１０.３ｇを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）４−［５−イソブチル−２−［（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド］−３−チエニル］ベンズアルデヒド
アルゴン雰囲気下、エタノール７５ml中の実施例１ｃ）の化合物３.７２ｇ（１４.５ミリモル）の溶液をトルエン７５ml中の４−ブロモベンズアルデヒド２.６８ｇ（１４.５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（０）４６０mg（０.４０ミリモル）の溶液にゆっくり添加し、混合物を１５分間室温で攪拌した。Ｃｓ2ＣＯ3の２Ｎ溶液１６.９mlを添加した後、得られた反応溶液を３時間還流下に加熱した。次に濃縮乾固し、残存物をＥＡに溶解し、ＥＡ溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した後に濃縮した。ＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：４）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより残存物を精製し、僅かに黄色味を帯びた固体として標題化合物５.４６ｇを得た。
融点：１４０〜１４３℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.４７
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ]+
ｅ）メチル２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
アルゴン雰囲気下、実施例１ｄ）の化合物５.４０ｇ（１４.４ミリモル）を無水ＴＨＦ
１６０ml中に溶解し、次にこの溶液に活性化モレキュラーシーブ（５Å）１６ｇおよび
塩酸Ｌ−バリンメチルエステル４.８２ｇ（２８.８ミリモル）を添加した。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、メタノール１８ml中のナトリウムシアノボロハイドライド９１０mg（１４.４ミリモル）の溶液を０〜５℃でゆっくり滴加し、その後混合物を一
夜室温で攪拌した。濾過後、得られた溶液を濃縮し、残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：２）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を
合わせ、濃縮し、不定形固体として標題化合物４.４１ｇを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.４３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ]+
ｆ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
アルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中の実施例１ｅ）の化合物１.０ｇ（２.０２ミリモル）、ベンゾイルクロリド３２５μＬ（３.０３ミリモル）およびトリエチルアミン２８０μｌ（２.０２ミリモル）の溶液を１時間還流下に加熱した。その後、溶液を水で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：２）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、不定形の固体として標題化合物１.２０ｇを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.１２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ]+
ｇ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｆ）の化合物１.１５ｇ（１.９２ミリモル）、アニソール２.３５ml（２１.５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１２.２mlの溶液を２４時間室温で攪拌した。反応溶液を濃縮し、残存物をＥＡに回収した。次にＥＡ溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。得られた残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：２）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製した後、白色固体として標題化合物８３４mgを得た。
融点：５０℃（軟化）
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ]+
ｈ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
アルゴン雰囲気下、無水ピリジン６ml中の実施例１ｇ）の化合物４００mg（０.７４ミ
リモル）、４−ピロリジノピリジン１３mg（０.０９ミリモル）およびｎ−ブチルクロロ
ホルメート９２７μｌ（７.３７ミリモル）の溶液を２日間かけて室温で攪拌した。その
後反応溶液を真空下に濃縮乾固し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。得られた溶液を順次、１０％クエン酸および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（２０：１）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、僅かに黄色味を帯びた不定形の泡状物として標題化合物４７０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋Ｈ]+
エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）エチル２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｅ）の方法を用いて実施例１ｄ）の化合物とＬ−バリンエチルエステルを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｄ）の化合物６００mg（１.
５８ミリモル）およびＬ−バリンエチルエステル５７４mg（３.１６ミリモル）から僅かに黄色味を帯びた所望の標題化合物４３０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.１１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｆ）の方法を用いて実施例２ａ）の化合物とベンゾイルクロリドを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２ａ）の化合物２１５mg（０.４２ミリモル）およびベンゾイルクロリド７３.７μｌ（０.６３ミリモル）から不定形の泡状物として所望の標題化合物２１８mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.４４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２ｂ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２ｂ）の化合物２１２mg（０.３５ミリモル）から不定形の泡状物として所望の標題化合物１６１mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例２ｃ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２ｃ）の化合物８０mg（０.
１４ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート１８０.６μｌ（１.４４ミリモル）から白色の不定形の泡状物として所望の標題化合物６９mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミ
ド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例１ｈ）の化合物３５８mg（０.５６ミリモル）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３.７mlよりなる溶液を３日間室温で攪拌した。その後反応溶液を濃縮し、残存した溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を添加して６に合わせた。析出した沈殿物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下に乾燥した。これにより白色不定形固体として標題化合物１７３mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１２
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
 無水ＤＭＦ ５ml中の実施例１ｇ）の化合物３９２mg（０.７２ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3
２２８mg（１.６４ミリモル）およびエチルイソチアネート５７.２μＬ（０.７２ミリモル）の溶液を２時間還流下に加熱した。その後Ｋ2ＨＰＯ4の１０％溶液２６mlを反応溶液に添加し、次にこれを数回ＥＡで抽出した。ＥＡ抽出液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮乾固した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（４０：１）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物３６２mgを得た。
融点：６５℃（軟化）
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ]+
エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンア
ミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
 実施例４）の方法を用いて実施例２ｃ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２ｃ）の化合物８０mg（０.１４ミリモル）およびエチルイソシアネート１１.３μｌ（０.１４ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物８９mgを得た。
融点：８８〜９０℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例１ｈ）の化合物８０mgおよび６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１mlの溶液を３日間室温で攪拌した。その後反応溶液を濃縮し、残存する溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で６に合わせた。析出した沈殿物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下に乾燥した。これにより白色固体として標題化合物６９mgを得た。
融点：１４９℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.１２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート アルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中の実施例１ｅ）の化合物１.０ｇ（２.０２ミリモル）、トリエチルアミン２８０μｌ（２.０２ミリモル）およびアセチルクロリド２１６μｌ（３.０３ミリモル）の溶液を３時間還流下に攪拌した。その後反応溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮乾固した。残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：２）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、白色不定形泡状物として標題化合物８５４mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.１７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例７ａ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例７ａ）の化合物８１９mg（１.５３ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物５１０mgを得た。
融点：１６３〜１６５℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例７ｂ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例７ｂ）の化合物２４０mg（０.５０ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート６２８μｌ（５.００ミリモル）から白色の不定形の固体として所望の標題化合物２７０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.０７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例３に記載の方法を用いて実施例７ｃ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理することによりアルカリ加水分解して標題化合物を調製した。その際実施例７ｃ）の化合物１７４mg（０.３０ミリモル）から白色不定形固体として所望の標題化合物１４７mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.０７
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
 実施例４）の方法を用いて実施例７ｂ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例７ｂ）の化合物２３４mg（０.４９ミリモル）から白色固体として標題化合物２４５mgを得た。
融点：１３０℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ]+
エチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）エチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例７ａ）の方法を用いて実施例２ａ）の化合物とアセチルクロリドを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２ａ）の化合物２１５mg（０.４２ミリモル）から淡黄色の油状物として標題化合物１１３mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.２６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）エチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例１０ａ）の化合物をトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１０ａ）の化合物１１０mg（０.２０ミリモル）から白色不定形の泡状物として所望の標題化合物７４mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）エチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチ
実施例４）の方法を用いて実施例１０ｂ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１０ｂ）の化合物７１mg（０.１４ミリモル）から白色固体として標題化合物５２mgを得た。
融点：８１℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.０６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例６に記載の方法を用いて実施例９）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理するとにより標題化合物を調製した。その際実施例９）の化合物６０mg（０.１１ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物４０mgを得た。
融点：１３６℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.０５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブトキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
アルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2 １８ml中の実施例１ｅ）の化合物７５０mg（１.５２ミリモル）、フラン−２−カルボニルクロリド２２４μｌ（２.２７ミリモル）およびトリエチルアミン２１０μｌ（１.５２ミリモル）の溶液を４時間還流下に攪拌した。その後反応溶液に水を添加し、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮乾固した。残存物をＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：３）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物８７０mgを得た。
融点：５９℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例１２ａ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１２ａ）の化合物８６０mg（１.４７ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物４８７mgを得た。
融点：５７℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例１２ｂ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１２ｂ）の化合物２２７mg（０.４３ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート５３８μｌ（４.２７ミリモル）から淡黄色の不定形の泡状物として所望の標題化合物２７０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例６に記載の方法を用いて実施例１２ｃ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例１２ｃ）の化合物１４０mg（０.２２ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物１２２mgを得た。
融点：９３℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール １８：２）＝０.２３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（メチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
 Ｎ−メチル−２,２,２−トリクロロアセトアミド８３.６mg（０.４７ミリモル）および粉末ＮａＯＨ ５２.６mg（１.３０ミリモル）をＤＭＳＯ ４ml中の実施例１２ｂ）の化合物２３０mg（０.４３ミリモル）の溶液に添加し、混合物を１.５時間８０℃で攪拌した。反応溶液を冷却し、その後氷を添加し、そして２Ｎ塩酸を添加することによりｐＨを４に合わせた。これにより析出した沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥し、ＥＡ／ｎ−ヘプタン（４：１）を溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製した。白色固体として標題化合物２１０mgを得た。
融点：８４℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.１２
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（メチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例６）に記載の方法を用いて実施例１４）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例１４）の化合物１５０mg（０.２５ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物１３６mgを得た。
融点：１３４℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１４
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｆ）に記載の方法を用いて実施例１ｅ）の化合物と３−カルボメトキシプロピオニルクロリドとを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｅ）の化合物７５０mg（１.５２ミリモル）から淡黄色油状物として所望の標題化合物９０４mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：３）＝０.１８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例１６ａ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１６ａ）の化合物８９０mg（１.４６
ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物５１０mgを得た。
融点：６６℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例１６ｂ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１６ｂ）の化合物２４０mg（０.４３ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート５４７μｌ（４.３４ミリモル）から淡黄色の不定形の泡状物として所望の標題化合物２６０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例６）に記載の方法を用いて実施例１６ｃ）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例１６ｃ）の化合物２０８mg（０.３２ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物１７０mgを得た。
融点：６６℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.０５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］ア）ミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート
Figure 0004291578
 実施例１４）の方法を用いて実施例１６ｂ）の化合物から標題化合物を調製した。実施例１６ｂ）の化合物２３８mg（０.４３ミリモル）から白色固体として標題化合物１８０mgを得た。
融点：１５８℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：２）＝０.０９
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ]+
２−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸
Figure 0004291578
 実施例６）に記載の方法を用いて実施例１８）の化合物を水酸化ナトリウム溶液で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例１８）の化合物１２５mg（０.２１ミリモル）から白色固体として所望の標題化合物１０５mgを得た。
融点：１２８℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ １８：２）＝０.２３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例１ｅ）に記載の方法を用いて実施例１ｄ）の化合物を塩酸Ｓ−（＋）−２−フェニルグリシンメチルエステルと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｄ）の化合物５００mg（１.３２ミリモル）および塩酸Ｓ−（＋）−２−フェニルグリシンメチルエステル５３０.４mg（２.６３ミリモル）から僅かに黄色味を帯びた油状物として所望の標題化合物３８７mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例１ｆ）に記載の方法を用いて実施例２０ａ）の化合物とベンゾイルクロリドとを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２０ａ）の化合物１９３mg（０.３７ミリモル）およびベンゾイルクロリド６３.８μｌ（０.５５ミリモル）から白
色不定形泡状物として所望の標題化合物２２８mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.１２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２０ｂ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２０ｂ）の化合物２２０mg（０.３５ミリモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物１３２mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例４）の方法を用いて実施例２０ｃ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２０ｃ）の化合物１２８mg（０.２２ミリモル）から白色不定形固体として標題化合物８８mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.３５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例１ｆ）に記載の方法を用いて実施例２０ａ）の化合物をアセチルクロリドと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２０ａ）の化合物１９３mg（０.３７ミリモル）およびアセチルクロリド３９.１μＬ（０.５５ミリモル）から淡黄色油状物として所望の標題化合物１３７mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.１７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２１ａ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２１ａ）の化合物１３４mg（０.２４
ミリモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物６８mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート
実施例４）の方法を用いて実施例２１ｂ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２１ｂ）の化合物６６mg（０.１３
ミリモル）から白色不定形固体として標題化合物７５mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例１ｅ）に記載の方法を用いて実施例１ｄ）の化合物を塩酸メチルＳ−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセテートと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｄ）の化合物５００mg（１.３２ミリモル）および塩酸メチルＳ−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセテート５４６.２mg（２.６３ミリモル）から僅かに黄色味を帯びた油状物として所望の標題化合物４０４mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.１７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例１ｆ）に記載の方法を用いて実施例２２ａ）の化合物をベンゾイルクロリドと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２２ａ）の化合物２００mg（０.３７ミリモル）およびベンゾイルクロリド６５.９μＬ（０.５７ミリモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物２４１mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.２１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２２ｂ）の化合物とトリフルオロ酢酸を反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２２ｂ）の化合物２３５mg（０.３７
ミリモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物１３０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例４）の方法を用いて実施例２２ｃ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２２ｃ）の化合物１２５mg（０.２
２ミリモル）から白色不定形固体として標題化合物９０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.３７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ]+
メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
Figure 0004291578
ａ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例１ｆ）に記載の方法を用いて実施例２２ａ）の化合物をアセチルクロリドと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２２ａ）の化合物２００mg（０.３７ミリモル）およびアセチルクロリド４０.４μＬ（０.５７ミリモル）から黄色油状物として所望の標題化合物１１７mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：４）＝０.２５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２３ａ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例２３ａ）の化合物１１４mg（０.２０ミ
リモル）から淡黄色不定形泡状物として所望の標題化合物７５mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート
実施例４）の方法を用いて実施例２３ｂ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２３ｂ）の化合物７２mg（０.１４
ミリモル）から白色不定形固体として標題化合物７７mgを得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ]+
２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
Figure 0004291578
ａ）Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］−２−メトキシエチルアミン
実施例１ｅ）に記載の方法を用いて実施例１ｄ）の化合物を２−メトキシエチルアミンと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｄ）の化合物６００mg（１.５８ミリモル）および２−メトキシエチルアミン２７５μｌ（１.５８ミリモル）から僅かに黄色味を帯びた不定形の泡状物として所望の標題化合物３４２mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.０５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
無水ＤＭＦ８ml中の実施例２４ａ）の化合物１５５mg（０.３６ミリモル）、２０シク
ロヘキシル酢酸５１μｌ（０.３６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１２５
μｌ（０.７２ミリモル）およびＯ−（シアノ）（エトキシカルボニル）−メチレンアミ
ノ−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）１２０mg（０.３６ミリモル）の溶液を２時間室温で攪拌した。その後溶媒を真空下に除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2／水（１：１９に回収し、有機層を分離した。Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、ＥＡ／ｎ−ヘプタンを溶離剤とするＳｉＯ2上のクロマトグラフィーにより精製した後、淡黄色油状物として所望の標題化合物１８５mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−スルホンア
ミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２４ｂ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例２４ｂ）の化合物１８３mg（０.３２ミ
リモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物１０８mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例２４ｃ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２４ｃ）の化合物５０mg（０.１０ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート１２４μｌ（１.００ミリモル）から淡黄色の不定形の泡状物として所望の標題化合物４６mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ]+
２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
Figure 0004291578
 実施例４）の方法を用いて実施例２４ｃ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２４ｃ）の化合物５８mg（０.１１
ミリモル）から白色固体として標題化合物６０mgを得た。
融点：９５℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.０６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ]+
２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
Figure 0004291578
ａ）Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］シクロプロピルアミン
実施例１ｅ）に記載の方法を用いて実施例１ｄ）の化合物をシクロプロピルアミンと反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例１ｄ）の化合物１.２０ｇ（
３.１６ミリモル）およびシクロプロピルアミン４４２μｌ（６.３２ミリモル）から僅かに黄色味を帯びた不定形の泡状物として所望の標題化合物８５２mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ]+
ｂ）２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
実施例２４ｂ）に記載の方法を用いて実施例２６ａ）の化合物を２−シクロヘキシル酢酸と反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２６ａ）の化合物１５０mg（０.３６ミリモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物１７２mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.３８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ]+
ｃ）２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−スルホンアミド−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
実施例１ｇ）の方法を用いて実施例２６ｂ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより標題化合物を調製した。その際、実施例２６ｂ）の化合物１７０mg（０.３１ミ
リモル）から白色不定形泡状物として所望の標題化合物１２０mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ]+
ｄ）２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
実施例１ｈ）の方法を用いて実施例２６ｃ）の化合物とｎ−ブチルクロロホルメートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２６ｃ）の化合物６０mg（０.１２ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート１５４μｌ（１.２３ミリモル）から淡黄色の不定形の泡状物として所望の標題化合物６６mgを得た。
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.２４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ]+
２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
Figure 0004291578
 実施例４）の方法を用いて実施例２６ｃ）の化合物とエチルイソシアネートを反応させることにより標題化合物を調製した。その際、実施例２６ｃ）の化合物６０mg（０.１２
ミリモル）から白色固体として標題化合物６６mgを得た。
融点：１０３℃
Ｒf（ＳｉＯ2、ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：１）＝０.１７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ]+



Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004291578
    の化合物であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩。
    上記式Ｉ中、記載した基は以下の意味：
    Ｒ(１)は、
    １．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ただし未置換であるか、または、ＮＨ2、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ２．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
    ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
    ４．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ５．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただしここでアリール基は未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ６．（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール；および
    ７．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ5）−ヘテロアリール
    であり、
    Ｒ(２)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ３．（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
    ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
    ５．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；および
    ６．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの
    であり、
    Ｒ(３)は、
    １．水素；
    ２．ＣＯＯＨ；および
    ３．ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    であり、
    Ｒ(４)は、
    １．水素；
    ２．ハロゲン；および
    ３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    であり、
    Ｒ(５)は、
    １．水素；および
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
    であり、
    Ｒ(６)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
    ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；および
    ４．（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル
    であり、
    Ｘは、
    １．酸素；および
    ２．ＮＨ
    を有する。
  2. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
    Ｒ(１)は、
    １．（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ただし未置換であるか、または、ＮＨ2、ハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ２．（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
    ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
    ４．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ５．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただしここでアリール基は
    未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ６．（Ｃ3−Ｃ5）−ヘテロアリール；および
    ７．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ5）−ヘテロアリール
    であり、
    Ｒ(２)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、ハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ３．（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
    ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
    ５．（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲン、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの；および
    ６．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ただし未置換であるか、またはハロゲンおよびＯ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルのシリーズから選択される基により置換されているもの
    であり、
    Ｒ(３)は、
    １．水素；
    ２．ＣＯＯＨ；および
    ３．ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    であり、
    Ｒ(４)は、
    １．水素；
    ２．ハロゲン；および
    ３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    であり、
    Ｒ(５)は、
    １．水素；および
    ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    であり、
    Ｒ(６)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
    ３．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；および
    ４．（Ｃ3−Ｃ5）−アルケニル
    であり、
    Ｘは、
    １．酸素；および
    ２．ＮＨ
    であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩。
  3. 請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
    Ｒ(１)は、
    １．（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシ、エトキシ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ２．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−シクロヘキシル；
    ３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−フェニル、ただしここでフェニル基は未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ５．フラニル、チエニルまたはピリジル
    であり、
    Ｒ(２)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシおよびエトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ４．（Ｃ1−Ｃ6）−シクロアルキル
    であり、
    Ｒ(４)は、
    １．水素；
    ２．メチル；および
    ３．塩素
    であり、
    Ｒ(５)は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
    Ｒ(６)は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；そして
    基Ｒ(３)およびＸは前述の通り定義されるもの
    であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
    Ｒ(１)は、
    １．（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシ、エトキシ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルおよびＣＯ2Ｈのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ２．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−シクロヘキシル；
    ３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ４．（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−フェニル、ただしここでフェニル基は未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ５．フラニル、チエニルまたはピリジル
    であり、
    Ｒ(２)は、
    １．水素；
    ２．（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ただし未置換であるか、または、フッ素、メトキシおよびエトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ３．フェニル、ただし未置換であるか、または、フッ素およびメトキシのシリーズから選択される基により置換されているもの；
    ４．シクロプロピルまたはシクロヘキシル
    であり、
    Ｒ(４)は、
    １．水素；
    ２．メチル；および
    ３．塩素
    であり、
    Ｒ(５)はプロピルおよびブチル、特にｎ−プロピル、イソプロピルおよび２−イソブチルであり；
    Ｒ(６)はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルであり；そして
    基Ｒ(３)およびＸは前述の通り定義されるもの
    であって、全てのその立体異性体型のもの、および全ての比率におけるその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式（II）：
    Figure 0004291578
    ［式中、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(６)およびＸは請求項１〜４のいずれか１項に示した意味を有する］の化合物であって、全てのその立体異性体型のもの、およびその混合物、および生理学的に忍容性のあるその塩。
  6. 下記化合物：
    メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    エチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    エチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（メチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−（２−フラノイル）−２−Ｎ−［４−［２−（メチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−ブチレート；
    ２−Ｎ−（３−カルボキシプロピオニル）−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−３−メチル−Ｌ−酪酸；
    メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート；
    メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−フェニルアセテート；
    メチル２−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルアセテート；
    メチル２−Ｎ−アセチル−２−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アミノ−２Ｓ−シクロヘキシルルアセテート；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド；
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド；または
    ２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−［２−（エチルアミノカルボニルスルホンアミド）−５−イソブチル−３−チエニル］ベンジル］アセトアミド
    のうちの１つである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または生理学的に忍容性のあるその塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記工程：
    ａ）式（III）：
    Figure 0004291578
    のチオフェン−３−ボロン酸を式（IV）：
    Figure 0004291578
    のｐ−ブロモベンズアルデヒドと反応させることにより式（Ｖ）：
    Figure 0004291578
    の化合物を得ること；
    ｂ）式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
    Figure 0004291578
    の第１アミノ化合物と反応させることにより式（VII）：
    Figure 0004291578
    の化合物を得ること；
    ｃ）式（VII）の化合物をＲ(１)−ＣＯＣｌ型のアシルクロリドと反応させることにより、式（VIII）：
    Figure 0004291578
    のアミドを得ること；
    ｄ）式（VIII）の化合物を、ｔ−ブチル保護基を除去することにより、式（IX）
    Figure 0004291578
    のスルホンアミドに変換すること；および
    ｅ）式（IX）の化合物をＲ(６)−置換クロロギ酸エステルと反応させることにより相当する式（Ｉ）（ＸはＯ）のスルホニルウレタンに変換すること、または、Ｒ(６)−置換イソシアネートと反応させることにより相当する式（Ｉ）（ＸはＮＨ）のスルホニル尿素に変換すること
    を包含し、ここでＲ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は請求項１〜６に定義されるものである上記の方法。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に忍容性のあるその塩の有効量を含有する医薬製剤。
  9. 別の活性化合物の有効量を含有する請求項８記載の医薬製剤。
  10. アンジオテンシン−（１−７）受容体を刺激するための請求項８または９に記載の医薬製剤。
  11. 一次的または二次的な原因、または少なくとも一次的または二次的な素因が、血管弛緩性、抗血栓性および心臓保護性のメッセンジャーである環状３′,５′−グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および一酸化窒素（ＮＯ）の生産および／または放出の低減である疾患の治療および／または予防のための請求項８または９に記載の医薬製剤。
  12. 高血圧、心臓肥大、心不全、冠動脈心疾患、内皮細胞機能不全または内皮細胞損傷または真性糖尿病の治療および／または予防のための請求項８または９に記載の医薬製剤。
  13. 冠動脈心疾患が狭心症である請求項１２記載の医薬製剤。
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