CS1092A3 - Azole derivatives, process of their preparation and their use - Google Patents
Azole derivatives, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CS1092A3 CS1092A3 CS9210A CS1092A CS1092A3 CS 1092 A3 CS1092 A3 CS 1092A3 CS 9210 A CS9210 A CS 9210A CS 1092 A CS1092 A CS 1092A CS 1092 A3 CS1092 A3 CS 1092A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- phenyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
po urm- advokát 11504 PRAHA l.Žftné 25 ' -1-
Azolové deriváty, způsob jejich výroby a jejich •-iyd
Oblast vynálezu (AÁarsov ,λΖΉίνΚ'λΛ 3addvyn
Vynález.se týká nových szoiových derivátů,jejich výroby a jejich použití, zejména jakoantsgonistů receptorů angiotensinu II.
Dosavadní stav techniky zp 6 6 o O O O í
Vývoji nových antagonistů receptcru angiotensinu IIje přičítán stále větší význam. Z PP-A-28S34 jsou známy1-benzyl-substituované imidazolderiváty, z EP-A-253310a ΞΡ-A-00401030 imidazolové deriváty s funkcí diarylkar-boxylové kyseliny, z ΞΡ-Α 323841 pyrszol- a triazolovéderiváty a z EP-A-0409332 triazolové deriváty vždy s funk-cí diarylkarboxylové kyseliny a z EP-A-324377 imidazolovéderiváty s.diaryl-tetrazolylovou skupinou a jejich použitíjako antagonistů reeptorů angiotensinu II. . Dále jsou uvedeny v DE-A-4010797 /odpovídající USpatentové přihlášce č, 07/679233/ substituované azoly, kteréobsahují sulfonylmoSovinovou skupinu.
Nyní byly nalezeny nové azolové deriváty, které ma-jí novou sulfonylmočovinovou, sulfonyluretanovou nebo sul-fonylsulfonamidovou strukturu a jsou vysoce účinnými .'.anta-gonisty'-receptorů angiotensinu II jak in vitro tak in vivo.
Poďstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
L-/0/ -Aq ve kterém symboly mají následující významy: a/ X,Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a Znamenají N nebo. CR2, b/ R1 1 . /C2-Cl0/-alkyl, 2. /Cθ/-alkenyl, 3. /Cn-C-j «/-alkinyl, 4. -0R3, 5. /CyCg/-eyklo alkyl, 6.. /C^-G^/cykloalkylalkyl, .. 7. /C5-C1 θ./ cyklo alkyl alkenyl, 8. /C^-Cj θ/cykloalkylalkinyl, 9. VCHyL-3-/CÍL·/ -R4, 2 tu 2 n ’ 10. -benzyl, 11'. zbytek definovaný pod b/ 1.,2.,3· nebo 9.,který je monosubstituován CC^R^, 12, zbytek definovaný pod b/ 1.,2.,3* nebo 9., ve kterém 1 až všechny H atomy jsou nahrazeny fluorem, nebo 13· zbytek definovaný pod b/ 10., který je na fenylu + substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnýmizbytky, ze souboru, který zahrnuje halogen, /Cj-C^/-alkoxy a nitroskupinu, c/ R2 1, vodík, 2. halogen, 3. nitro, 4.· CvF2v+í’ -3- 5. 6. 7. 8. pentsfluorfenyl,kyanoskupina,-O-R6,fenyl. 9. 10.11 . 12. 13. 14. 15. feny1-/C1-C y/-slkyl,/C.,-^/-alkyl,. /C^-C1/-alkenyl,fenylr/C2-C/-alkenvl, 1-iniidezolyl-7CH2/ 1,2,3-triazolyl-/CH2/n-, t. 1 6.17. 15. 19. 20.'21 \ 22. 23. 24. 25. · 26. tetrazoly 1-/0^/^-,-/CH2/o_1-CHR7-OR5j-/CH2/o-0-C0R3, -/CK/ -S-R6, -s-/o/°-R19, -CH=CH-/CHO/ -CHR3-OS( L Π o -ch;= ck-/c h„7 -co-r , 2o 2 m ’ -COS , -CH=CH-./CH„/ -O-CO-R7,2 m o -/CH2/m-CH/CH3/-co-R0 , •/CH2/o_CC)’r8’ -7ch2/o-o-c-nh-r9, 27. 28. 29. 30. 31. 32. ww -/CH2/O-NR7-C-P.R9, .-/CH2/o-NR7-CO-NHR9,-7ch2/0-nr7-so2r9,-/ch9/ -nr7-c-r9,
u H -/CH2/nF, -/CH^-O-KO^ 33. -ch2-n3, 34. -/CH2/n-NO2, 35. -ck=r-nr5r7, -4- xťh ’ΜιΛϊ * - '/,ΎΪΙ’ ζ<’ Τ 36. ftalimido-/CH„/ -,ti El 7 37 -/CH2/n
'Wo-1 40. 41.
' OCH.
fenyl-3O2-NH-N=CH- , J
43 /-/CH2/n-S02-NR7-CS-NR6R9, 44. -/CH2/n-SO2-NH7-CO-NR6fí9, 45. -/CH2/o-S02R9, . 46. zbytek,.definovaný pod e/ 8. nebo 9., který je na fenylusubstituován.1,nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substi-tuenty ze.souboru,který tvoří halogen, hydroxyskupina, •5 . methoxyskupina, třifluormethyl, COgR a fenyl, 47. zbytek, definovaný pod c/10.,11. nebo 19, který má. až,všechny H-atomy nahrazeny fluorem, 48. zbytek definovaný pod c/14*, který, je substituován 1nebo.2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze sou-boru, který zahrnuje methoxykarbonyl a /C^-C^/-alkyl, 49. -/CH2/n-SO2-NR7-CO-R6, f -5- 50. -/CH2/n-SO2-Níi7-CS-R6, d/ 1, vodík, 7 2. /C1-Cg/-alkyl, 3. /C^-CgAcykloalkyl, 4. fenyl, 5. benzyl.nebo . . 6* zbytek, definovaný pod d/ 2«, ve kterém 1 ažvšechny H-atomy jsou nahrazeny fluorem, e/ 1. vodík, 2. /CpCg/-alkyl, /C^-Cg/-cykloalkyl, 4. /C2~C^/-alkenyl nebo 5. /C2-C^/-alkinyl, f/ r5 1. vodík, 2. /C^-Cg/-alkyl, 3. /Cj-Cg/-cykloalkyl, 4. fenyl nebo 5. benzyl, g/ R ,RÍ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají ' vodík, ' ‘ ' ··.··. - , 2, /C^-Cg/-alkyl, který může být substituován'1-3zbytky ze skupiny, zahrnující /C^-Cg/-alkoxy,který může být sám substituován 1-3 zbytky zeskupiny, zahrnující hydroxyl, /C1 -Cg/-alkoxy, =i amino, mono-/CpCg/-alkylamino, di-/CpCg/-alkyl- ‘ amino, dále /C2~C1g/-alkenyl, hydroxy, amino,mono-/C^-Cg/alkylamino, di-/Cp Cg/-alkyl amino, /CpCg/alkoxykarbonylamino, /Cg-C12/-sryl-/Cp C^/alkoxyksrbonylamino; /Cg-C^g/-aryl, /Cg- C1Q/aryl-/C-C^/-alkyl, /C1-C^ž-hetero aryl, kar boxy a /CpC^/-alkoxykerbonyl, -6- 3·. /C^-CgAcyklo alkyl, kde cykloalkylové část ještěmůže být substituována 1-3 zbytky ze skupiny, zahr-nující /Cj-C /-alkyl a /C^-C^Aalkenyl, 4. /Cy-Cg/-cykloalkyΙ-Λη-C^/-alkyl, . 5. /C^-C12/-aryl, výhodně fenyl, δ· /C6"C1 -c4/-alkyl, 7* /C^-CG/-heteroaryl, který může být částečně neboúplně hydrogenován, 8. zbytek definovaný pod g/ 5., 6., 7«, 9., 15., 16., 17«, 19., 20. nebo 21. substituovaný 1 nebo 2stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, zahr-nující halogen, hydroxy, /C1-C^/-alkyl, methoxy,nitro, kysno, trifluormethyl, -RR11R1^ a
-N 'D \_/ 9. /C^-Cg/-heteroaryl-/C^-C^/-alkyl, kde heteroary-lováčást může být částečně nebo plně hydrogeno-ván a, 10. /C1-Cg/-alkyl, kde 1 až všechny H-atomy jsounahrazeny fluorem, 11. /C^-C^Aalkenyl, /Cg-C^Q/-alkenoyl nebo /C2~C10^~alkadienyl, 12. /C^-CgAcykloslkenyl, 13 · /Cj-CgAcyklo alkenyl-/C -C^ A alkyl, 14. bi- nebo tricyklický /C^-C^ QZ-cykloslkenyl-ZC^C^Aalkyl, které ještě mohou být substituovány 1- . 3 /Cj -C^Aslkylovými zbytky , 15. /Cg-C^Aeryl-ZC^C^-slkyl, 16. /Cg-Cj0/-aryl-/C^-Cg/-alkenyl, 1 7. /C1 -Cg/-hetar.yl-/C^-Cg/-sikenyl, 18. /C^-Cg/-alkinyl, 19. /Cg-C1θAaryl-/C3-CgAalkinyl, 20. /C1-Cg/-hetaryl-/C3-CgAalkinyl, -Ί- 6 9 21. R a R spolu, s atomem dusíku, na kterým jsounavázány tvoří hetaryl, který také můž^býtČástečně nebo úplně hydrogenován, h/ R? 1, vodík, 2. /Crc6/-alkyl, 3. /C--Cg/-cykloalkyl, 4. /Cg-C^sryl-/C1-Cg/-alkyl, zejména benzyl, 5. fenyl nebo 6. /0. -C0/heteroar,vl, - . I ✓ i/ R8 1. vodík, 2. /C,-Cg/-alkyl, 3. /C-j-Cg/-cykloalkyl, 4. fen.yl-/CHo/ - 5. -CR6r .....' 6. NR^ nebo
/-—/CH0A 7. \ 2 /D ’ j/ kyanoskupinu, nitroskupinu nebo COgR', 1119 k/ R a.R jsou stejné neoo rozdílné a znamenají 1. vodík, · 2. /C^-C^'/-alkyl, 3. fenyl. 4. benzyl nebo 5. -methylbenzyl, 1/ D znamená NR1·^, O nebo CHg, 1 7 m/ R J znamená vodík, /C^-C^/alkyl nebo fenyl, n/ A znamená bifenylový zbytek, který může být substituo-ván až 4,. .výhodně až 2. stejnými nebo rozdílnými zbyt^
ri i í C kv R 4 nebo R , přičemž- A je. ale. substituován nejménějedním zbytkem uvedeným pod p/ 44. nebo 45, -8- *>··*. ,.ϊ o/ R14 1 . 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.9. 10*.11.12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. halogen, .... - - ........ nitrososkupina, nitroskuoina, - » f. aminoskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, /Cy -Cg/-alkyl, /Cj-C^Z-alkanoyl, /C^-C^/-alkanoyloxy, C02R3, aethansulfonvlaminoskupina, trifluorffiethansulíon.yla&ino skupina,-CC-NH-OR9, -so2-nr6r7, -CH2-OR7, /C^-Cg/-heteroaryl./CH2/Q-, zejména 1zolyl,· /C?-C^/-aroyl, / \ -ch9- n q , 2 \_y -tetra- 19.
-/CH.C/-N Q2 0 \_I nebo 20. /C6-C12/-aryl, p/ R15 1. vodík, 2. /C]-Cg/-alkyl, 3. /C^-CQ/-cykloalkyl, 4. /C6-C12/-aryí, 5. /Cy-C13/-groyl, 6. /C1-C4/-alkoxy, * 7. /C1-C4/-alkanoyloxy, 8. /C1-C^/-heteroaryl, -9- 9» 10.1 1 .12. 13. 14. 15.1 6.17. 1 s. 19. 20.2Í.22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.29. co2r3, . halogen, ky anoskupina, nitroskupina, nr6r7,. hydroxyskupina, -CC-NK-CHR5-CO2R3, sulfoskupina, -SO-jR3, -5C2-NR7-CO-KR6R^ nebo -SO2-í-;R7-CS-NR5RS,-kít-co-nr5-so2-ch2-r5 , -C/GF3/2OH, fošfonooxy, -po3h2,'-nh-po/oh/2, -3/0/ Rc , -C0-R8, -CO-Nft R9, -cr20/oh/-po/W2, zbytek definovaný pod o/ 20. •i . ... A^.R6
-SCL-NH-SO ?. ^R8 30.
-NH-CQ o2h, 31. -O-/CH?/ -έ n.
> 32. 33. 5-tetrazolyl-NH-CO-, -co-nh-nh-so2cf3,
-11- 40. -CO-NH-SO2-R19 41. -SO2-NH-CO-R6 nebo . 42. zbytek uvedený pod p/ 4., substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo.rozdílnými zbytky ze skupiny, zahrnují- „ 6 7 cí halogen, kvanoskupinu, nitroskupinu, RS H ahydroxyskupinu, 43. 5 spolu i znamená -CO-hH-SO2~, 44. -SO2-NH-CO-O-Ró, 45. -3O2-NH-SO2KR°S9, 46. -5O..-NH-3O.-R0, 7 q/ 3 znamená NR nebe S, r/ W znamená O nebo 3, s/ L znamená /C^ -Calkandiyl, t/ R16 CO2R3 nebo CH2CO2R3, u/ R1 ? vodík, halogen, /C^-C^/-alkyl nebo /CpC^/-alkoxy,v/ vodík, /C^-C^/-alkyl nebo fenyl, w/ R19 1 ./CrC6/-alkyl, 2. /C2“Cg/-cykloelkyl, 3. fenyl, 4. benzyl nebo 5-. zbytek definovaný pod w/, ve kterém je jedenaž všechny K-atomy hshrazeny fluorem, x/ T 1. jednoduchou vazbu, 2. -CO- , 3. -CH2-, 4. -0-,
7. -CO-NR21-, 8. -NR21-CO- -12- 9. -O-CH2-, 10. -CH2-0-, 11. -S-CH2-, 12. -Cřk-S-,. 13. ' ,-NH-CR%22-· , 14. -KR21-SO2-,' 15. SCL-NR21-, 16. -CR20R22-RH- 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CT=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -C?2-CF2-, 23. -CH/OR3/-, 24. -CH/OCOR5/-, 25. -C— nebo 26. -C- r24oz W3 20 22 y/ R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík,/C^-C^/-alkyl, fenyl, allyl nebo benzyl, 21 2/ S znamená vodík, /C^-Cg/alkyl, benzyl nebo allyl, S*/ R23 1. NR20R21 2. ureido, 3. thioureiao, 4. toluol-4-sulfonyl nebo 5. benzensulfonylamino 3*/ R24 a R2^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají /C^-C./-alkyl nebo společně -/CH2/q-, -13- c7 Q CH2,NH,0 nebo S, d*/ m znamená celé číslo od 0 do 5, e*/ n znamená celé Číslo od 1 do 5, f*/ o znamená celé číslo od 1 do 10, g*/ q znamená 0 nebo 1, h*/ r znamená 0,1 nebo 2 nebo i*/ v znamená celé číslo od 1 do 6, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, s výjimkouslOUčeniny Obecného vzorce· ........... - ·“ ~ — CH,
OCH- / <</ -14- ALkyl, slkenyl. a alkinyl mohou být přímé nebo roz-větvené ..Totéž platí pro zbytky od nich odvozené jakoje alkanoyl nebo alkoxyl. ' Poď. označením cykloalkyl je třeba rozumět také alkyl-substituované kruhy. /C^-C^2/-aryl je například fenyl, naftyl nebo bife-nylyl, výhodně fenyl. Totéž platí pro zbytky od nich od-vozené jako je aroyl nebo eralkyl.
Po /Cj-Cg/-hetero&ryl spadají zejména zbytky odvo-zené od fenvlu nebo naftylu, ve kterých jedna nebo víceCH-skupin je nehrazena N a/nebo ve kterých nejméně dvěsousední CH-skupiny /za vytvoření pětičlenného aromatické-ho kruhu/ S,WH nebo 0. Dále mohou také jeden nebo oba ato-my kondenzačního místa bicyklického zbytku /jako v indo-lizinylu/ být atom K,
Mezi heteroaroyl patří zejména furanoyl, thienyl,pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl,oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl,pyrazin.yl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl,chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinszo-linyl, cinnolinyl. Případná stereocentra mohou být jak v konfiguraci /P/tak /S/-.
Spojení pomocí A je provedeno alkandiylovým můstkemL, kterým je výhodně methylenová skupina.
Methylenová skupina je výhodně navázána přímo na bi-fenylový zbytek.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecnéhovzorce I se rozumí jak jejich soli s organickými tak snor- -15- ganickými. ionty, jak. je uvedeno v. ^emingtor/s Pharmaceu-tical Sciences /17·» vydéní, strana 1418 /1985//. Z hle-diska fyzikální a chemické stability a rozpustnosti jsoupro kyselé skupiny výhodné mezi' jinými soli sodné, dra-selné, vápenaté a .amoniové, pro bázické skupiny jsou mezijinými výhodné' sole kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sí-rové, kyseliny fosforečné nebo kyselin karboxylcvých nebosulfonových, jako nap. je kyselina octová, citrónová, ben-zoová, maleinová, fumarová, vinná a p-toluensulfonová. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, kdea/ N znamená N,Y CR2 a 2 CR2,b/ X znamená CR2, Y Ν' a Z CR2,c/ X znamená CR2, Y CR2 a Z Nnebo d·/ X,Y a-Z .znamenají..vždy .11........ ....... .... Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, vekterých symboly mají následující významy· X N,YCR2 a Z CR2,. X CR2, Y Na Z CR2, X.CR2, Y CR2 a.Z. N:, nebo. X,Y a Z vždy N,..... - - . .. , .. . a/ R1 1. /C2-C10/-alkyl, 2. /C^-C1()/-alkenyl, 3. /C3-C10/-alkinyl, 4· /Cj-Cg/-cykloalkyl, 5. benzyl nebo 6. benzyl, který je substituován jak je popsáno vý-še /b 13·/j b/ R2 1 . vodík, 2. halogen, 3. nitro, -16- 5. 6. 7. 8.9. 10 .11. 12. 13. 14. 15.Ιό. 17. 18. 19. 20.21.22. 23. 24. 25..26. 27. fentafluorfenyl,ky ano, -O-R6, fenyl,, feny1-/0^-0^/- alkyl,/Cr-C10/-alkyl, /C -C10/- alkenyl,feny1-/C^-Cg/-alkenyl, 1-Í£nida2olyl-/CH„/[n- , 1,2,3-triazolyl-/CH2/o-tetrazolyl-/CH2/n-,-/CH2/o_i-cHH7-0R5,-/CHo/.-0-C0R3,
-COR 2g° ,8 28. 29. 30. 31. -/CHO/ -CO-R , -S/O//9,.
-CH=CH-/CHO/ -CHR -GRC £ □ * p -CH0=CH-/CHx/ -CO-R , 2 2 nt q ’ -/CH^-NH-CO-OR^, -/CIL·/ -NH-SCk-R9, -/CH2/nF, -/ch2/o-so3r9, -/CH2/n-SO -NH-CO-NR6R9. -/CEL·/ -S0o-NH-CS-RR6R9, nebo2 n. 2 ’ zbytek definovaný pod: b/ 8., 9· 14., který.je substituován jak pod c/ 46., 47., nebo 48., -/CH2/n-S02-NR7-COTR^ -/CIL·/ -S0o-NR7-CS-R°, 2 n 2 ’ , 10., 11. neboje popsáno výše e/ R8 vodík, /^-^/-alkyl, OR6, HR11R12 nebo morfolino, d/ T 1. jednoduchou vazbu,2..-CO- 3. -CO-KR21- 4. -CH2-CH2- . -17- 5. -NR21-CO- 6. -O-CH2- 7. -CH2-0- 8. -S-CHg- 9. -CH2-S-. . 10. -NH-CH2- 11. -CH2-KH- nebo 12. -CH=CH~ a ostatní zbytky a variace jak jsou definovány výše.
Zvláště jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I,kde znamenáX N, YCH2 a Z CR2, X CR2, Y Ka Z CR2, X. CR2, Y CR2 a Z. N nebo.X.,„,.Y_..a...Z_,j.s.ou v.ž.dy..:.N,...._ .... . . ________ a/ r1 /C2~Cγ/-alkyl, /C^-Cy/-alkenyl nebo /C^-CyAal-kinyl, b/ R2 1. chlor 2. brom, 3. cvf2v+1’ kde v = 1,2 nebo 3’ ' 4. - pentafluorfenyl, ... „ . .. ., 5. 0-R6, - 6. -S/O/rR19, 7. . 8. /CHA -O-CO-R3, 9. -COR , to. -/CH2/o-CO-R8,ti. -ch2-nh-co-r8, 12. -/CH2/o-KH-S02-R9, 13. -CH=CH-CHR3-OR6, 14. tetrazolyl-./CÍ^/^- 15. -/CH2/nSO2-WH-CC-NR6R9, -18- 16. -/CH^/q-SO^R^ neb0 popřípadě: hydroxylem substituovaný /C1-Cg/-al-kyl, výhodně hydroxymethyl, c/ R3
d/ R6,R vodík/C^C^/-alkyl nebp benzyl, jsou stejné nebo rozdílné 1. vodík, a znamenají 2. /C^-Cg/-alkyl, který může být substituován1-3 zbytky ze skupiny, zahrnující /C^-Cg/-alkoxy, který sám může' být substituován 1-3zbytky ze skupiny, zahrnující hydroxy,/C^-Cg/-alkoxy, amino, mono/C1-Cg/-alkylamino,di-/Cj-Cg/-alkylamino; /C2~C^g/-alkenyl, hydro-xy, amino, monoVc^-Cg/slkyl amino, di-ŽC^-Cg/-alkylamino, /C^-Cg/alkoxykarbonylamino,/Cg-C^ 2/-aryl-/C^-Q^/alkoxykarbonylamino,/Cg-C^Aaryl-ZC^-C^/-alkyl, /Cg-C] Q/-aryl,/Cj-C^Z-heteroaryl, karboxyl a /C^-C^/-alkoxy-karbonyl, 3. /CyCg/-cyklo.alkyl, 4. /C^-CgAcykloalkyl-ZCpC-j/-alkyl, 5. fenyl, 6. fenyl-/Cj-C^/-alkyl, 7* /C^-Cy/-heteroaryl, který může být Částečně. nebo úplně hydrogenován, 8. zbytek uvedený výše pod g/ 5*,6.,7. nebo 9., 14.-16. a 18.-20., substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo různými zbytky ze souboru, který zahrnuje.· halogen, hydroxy, /C^-C^/-alkyl, methoxy, nitro, kysno, CO^, trifluormethyl, *1 -19-
-Nr”r12 a -/ D \ / 9. /C^-C^/-heteroaryl-/C^-0^/-alkyl, kde heterosrylováčást může být částečně nebo úplně hydrogenovéna, 10. /C—Cg/—alkyl, ve kterém 1 až všechny H-atomy jsounehrazeny fluorem, 11. /Cg-C^-alkenyl nebo '/C^/-alkenoyl, 121 /C^-CgAcykloalkenyl, ij. /Cj-Cg/-cykloelkenyl-/C^-C^/-alkyi, 14. bi- nebo tricyklieký /C^-C^ pAcykloalkenyl-ZC^C^/-alkyl, který ještě může být substituován- 1-3/C^-C^Aalkylovými zbytky, 15* Cg-aryl-/C^-C^/-alkyl, 16. Cg-aryl-/C^/-alkenyl, .1.7.· /.C.1 -Cg/-hetaryl-/C3/-alkenyl·^ 18. C^-alkinyl, 19. Cg-aryl-/C-j/-alkinyl, 20. /C^-CgAhetaryl-AjAslkinyl, 21. R^,R^.. spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou při-pojeny, tvoří hetaryl, který také Částečněnebo úplně může být hydrogenován, e/ R? vodík, /C^-C^Aalkyl, /C^-C^Aheteroaryl, nebo/Cg-^ 2/-^1-/^-^/-alkyl·,
Q A f/ R° vodík, /C^-C^A.alkyl, OR nebo morfolino, g/ R14 1. /C1-C4/-alkyl, 2. /C^-C^Aalkoxy, 3. kyanoskupinu, . 4. aminoskupinu, 5. nitrososkupinu, 6, nitroskupinu, -20- ’ . 7*. fluor : 8, chlor, . 9. brom, 10. /C^-C^Aheteroaryl-CH^, 11 . /G ^-C^Aalkanoyloxy,. 12. /C^-C^/alkanoyl, 13. benzoyl, 14. -NH-CO-R7 nebo 15. tetrezolyl, b/ R15 1. /C,-C./-alkyl, 2. /C5-C12/-aryl, 3. /C^-C^/-alkanoyloxy, 4. /Cy-C^Aalkoxy, 5» /C1 -C^Aheteroaryl, výhodně 5-tetrazoly, 6. kyanoskupinu, 7. nitroskupinu, 8. hydroxyskupinu, 9. -S/O /rR6, 10. -SOý!3, 11. chlor, 12» brom, 13· benzoyl, . 14. -CO2R3, 15. -CO-NH-R6, 16. -CO-R8, 17. -SO2-NR6R7, 18. -so2-nh-co-nr6r9, 19. -PO3H , 20. -CO-CHR5-CO2H, 21. -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5, 22. 5-tetrazolyl-NH-CO-, -21-
-y-R
23« -SO2-NH-SO 24. -CO-N χ/L^y co2h
25. HO2C R' 26,
nebo 28^ zbytek.definovaný pod h/ 2., substituovaný jak jeuvedeno výše /viz p/42/, 29. R15 a R14 spolu tvoří -CO-NH-SO2~ 30. -SO2~NH-COO-R6, ...... ....... 31. -so2-nh-so2-nr°rs, 32. -SO2-NH-SO2-R6, 18 i/ R znamená vodík, methyl nebo ethyl, j/ T znamená jednoduchou vazbu, -0-, -C0-, -NHČO- nebo -och2-} k/ q = 0 a L = methylen, a ostatní zbytky a variace jak jsou definovány výše. -22-
Zvláště výhodné jsou. z azolových.derivátů obecného vzorce I ty, kde Z. znamená atom dusíku a Y a X nezávisle-o na sobě znamenají CR a ostatní symboly mají . výše defino-vaný význam.
Zvláště vhodné jsou dále azolyvé deriváty obecnéhovzorce I, kde obecné symboly mají následující význam"; Z dusík, 2 X,Y nezávisle na sobě CR , R1 /C^-Cy/-alkyl, /C^-C^Aalkenyl nebo /C^-C^Aalkinyl,vodík, halogen, nitro, /C pC^Aperfluor alkyl, kysno, OR', -S/O/r-R19, /crcJ0/_slky1’ ^C3“C1 (/’alkenyl, -CH2-CO-ϊΤ * nebo -O-R , R^ vodík nebo /C,-C A-alkvl, H6,R5 '6 1. vodík, 2. /Cj-CgAalkyl, který může být substituován 1-3zbytky ze skupiny, zahrnující /C^-CgAalkoxy, kterýsám může být substituován 1-3 zbytky ze skupiny,zahrnující hydroxy,/C j-CgAalkoxy, amino, mono- /C-CgAalkylamino, di-/C j-C^A alkyl amino,dále /Cg-C^Aalkenyl, .hydroxy, amino, mono-/C^-Cg/alkylamino, di-/C1-Cg A alkyl amino, /C^-CgAalkoxykarbonylamino, /Cg-C,] 2/-aryl-/C1-C^/alkoxy-karbonylamino; /Cg-C10Aaryl, /Cg-C^/aryl- -CA-alkyl, /C^C^Ž-heteroaryl, karboxy a/C^-C^Aslkoxykarbonyl, 3. /C-j-CgAcykloalkyl, 4. /C^-CgAcvkloalkyl-/C^_^Aalkyl, 5. /Cg-C^Aaryl, výhodně fenyl, 6. /Cg-C^Aaryl-A^-C^Aalkyl, 7. /C^-C^/heteroaryl, který může být částečně neboúplně hydrogenován, (4 -23- 8. /Cj-C^Aheteroaryl-ZC^C^/-alkyl, kde může být he- teroarylová Část částečně nebo úplně hydrogeno-vána, ... 9. zbytek, definovaný pod 5., 6., 7., a 6., substituo-vaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky ze ' skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, /C..-C,/- 3 - alkyl, methoxy, nitro, kyano, CChR, trifluor- 1112 *-methyl, -NR R a skupinu vzorce
-N ’ D λ_/ 10, /C^-Cg/-alkyl, kde 1 až všechny H-atomy mohou být nahrazeny fluorem, · 11, /C2“Cg/-alken.yl nebo /C^-Cg/-alkenoyl, 12, /C^-CgZ-cykloalkenyl, 13· /C-j“Cg/-cykloalkenyl-/C^-Č^/-alkyÍ, 14. /Cg-C^Aaryl-ZC^C^-alkyl,. . 15. /Cg-C10/-aryl-/Cg-Cg/-alkenyl, 16. /C^-C^/-hetaryl-/Cg-Cg/-alkenyl, 17. /Cg-CgZ-.álkinyl, 18. /C6-C10/-sryl-/Cg-C6/-alkinyl, 19· /C^C^Z-hetaryl-ZCg-CgZ-alkinyl, 20. R^ a r9 Spolu s atomem dusíku, ke kterému jsoupřipojeny, tvoří hetaryl, který také může býtúplně nebo částečně hydrogenován, R? vodík, vodík nebo -OR^ 11 12 R , R ώ nezávisle na sobě znamenají vodík nebo /C.-C,/-alkyl, D -NR13, -O nebo.-CH2 R13 vodík nebo /C^-C^/-alkyl A bifenylový zbytek, který může být substituován zbytkem r!5 nebo společně R1^ a R1^ -24- R15 -SO2-NR7-CO-NR6R9, -SO2-NH-COO-R6, -SO2-NH-so2-nr6r9 , -SO--NH-CO-R6 nebo -SCL-NH-SO^-R6 nebo. < J « A W £ R 4 aR 7 spolu mohou tvořit -CO-NH-SO2-, L -CH2- , q ' nula a r nula., 1 nebo 2, - jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole. .
Vynalez se také týká způsobu výroby sloučenin obec-ného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelnýchsolí, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecnéhovzorce II
Z-Y
ří_X
H kde r\ X, Y a Z mají výše definovaný význam,
alkylují sloučeninami obecného vzorce III U-L-/O/-A.· /III/-
J kde L, A a q mají výše definovaný význam a U znamenáodštěpitelnou skupinu, popřípadě se předem zavedené chránící skupiny opět odštěpí, získané sulfonamidy obecnéhovzorce I se popřípadě převedou na urethany obecného vzor-ce I, získané sulfonamidy obecného vzorce 1 nebo získanéurethany obecného vzorce I se popřípadě převedou na sulfo-nylmočovinu obecného vzorce I a získané sloučeniny obecné-ho vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologickypřijatelné sole. Výhodnými oóštěpitelnými skupinami U jsou výhodněnukleofugní skupiny /srv. Aigew.them.72/1960/71/ jako je-
-25- >4 halogen:, o-toluensulfonát, mesylát nebo triflát . Způsoty výroby výchozích sloučenin obecného vzorce IIjsou mezi jiným známy z US 4355044, EP-^324377 a ΕΓ-Α-323841.
/1969//, T,Srodsky /"The·. Chemistry of the -Azido Group”,Wiley,New York, 1971 ,str.331/, H.Wamhoff /"ComprehensiveHeterocyclie. Chemistry/ a S.-^atritzky Ea., Pergamon Press,New York /1984//.
Další způsob výroby sloučenin obecného vzorce IIxychází z derivátů 1-kyanoglyoxylové kyseliny-2-oximu sprovádí se redukcí oximu redukčními činidly známými z li-teratury a "adicí merkap to sloučenin- ns '-nit r i-lovou- -s-kup-in-u— -za použití vhodných chránících skupin v mezistupních,které za podmínek štěpení vodou mohou být cyklizovány na imidazoly. Pro cyklizační stupen mohou být použity mezijiným směsi z PCl^ a dimethylaminopyridinu /ΒΜΛΡ/, POC-1^a SOCl^ a jejich směsi s DM^P.
jící sulfony a sulfoxidyse výhodně provádí perkvselinamive vhodných rozpouštědlech jako je např. dichlormethen. . Pro alkylaci azolu vzorce II jsou např. vhodné od-povídající benzylhalogenidy, -tosyláty, -mesyláty nebo -trifláty nebo odpovídající alkylhalogenidy,-tosyláty,mesyláty nebo trifláty. .Alkylace'se provádí analogicky podle známých způ- sobů. . ih ' · -26- ... Azolové. deriváty obecného, vzorce II-se metalu jí n-apř.za přítomnosti báze?. Výhodnými bázemi jsou hydridy kovůobecného vzorce MH jako je např. hydrid lithný, sodný nebodraselný např. v DMF nebo DMSO jako rozpouštědle neboalkoxidu kovu vzorce MOR, kde R znamená methyl, ethyl,terc.butyl, a.reakce se provádí v odpovídajícím alkoholu, DMF nebo DMSO. Takto vytvořené soli azolu se v aprotic-kém rozpouštědle rozpustí /jako v ĎMF nebo DMSO/ a nechajíreagovat .se vhodným množstvím alkylačního činidla. ALternativní možnost deprotonizace ezolových derivátůpředstavuje např. reakce s uhličitanem draselným v DMF ne-bo LMSO.
Reakce se provádějí při teplotě pod teplotou míst-nosti až do teploty varu reakční směsi, výhodně mezi +20 °Ca teplotou varu reakční směsi po dobu asi 1 až 10" hodin. 3ifenylové deriváty mohou být např. syntetizovány zderivátů arylborité. kyseliny spojením se substituovanýmiarylhal.ogenidy za. přítomnosti katalyzátorů ne^bázi přecho-dových kovů, zejména palladia. Odpovídající reakce popsaliR.B.Miller.a spol. /Organometallics 1984,3,1261/ neboA. Zuzuki a spol. /Synthetic Commun. 11 /7/,513 /1981//«
Sulfonylurethany obecného vzorce I mohou být získányz odpovídajících sulfonamidů obecného vzorce I reakcí s es-tery kyseliny chloruhličité v inertních vysokovroucích roz-pouštědlech jako je např. toluen při teplotách od asi 100 °Cpopř. teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.
Analogicky mohou být vyrobeny sulfonyIsulfonamidy z odpovídajících sulfonamidů reakcí s chloridy sulfonových kyselin nebo sulfsmoylchloridy. -27-
Sulfonamidový zbytek může být připraven, je-li tožádoucí, tak že se vychází z aminoskupiny a postupuje sefóeerweinovou reakcí. Proto se hydrochlorid aminu nejprve·:diazotuje a pak se nechá reagovat za přítomnosti kataly-zátoru.na bázi'mědi s oxidem siřičitým v ledové kyseliněoctové. Následující působení amoniaku vede k sulfonami-čové skupině.
Alternativně se může přeměnit odpovídající thiofe-nol oxidací chlorem a nakonec působením amoniaku na sul-fon amid.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I působíantagonisticky na receptory angiotensinu II a mohou býtproto použity k léčení hypertenzí závislých na engioten-siuu· II.-' Dále- j e možno -3-6-- použ-í-t --p-ři -srd-eční^i-nsuf-icienci-,-.kardioprotekci, infarktu myokardu, srdeční hypertrofii,arterioskleroze, nefropathii, selhání ledvin jakož i vas-kulárních onemocněních mozku, jako transitorických ischemic-kých atacích a mozkové mrtvici.
Renin je proteolytický enzym ze třídy aspartyl-proteáz, který v.důsledku různých stimulů /objemové deplece,nedostatku sodíku,, stimulaci β -receptorů/ je secernovánz juxtaglomerulárních buněk ledvin do krevního oběhu,lam odštěpuje z angiotensinogenů vylučovaných z jaterdekapeptid angiotensin I. Tento se působením "angioten-sin converting enzyme" /ACE převádí na angiotensin II.Angiotensin^ II hraje důležitou úlohu při regulaci krevníhotlaku, nebot zvyšuje přímo krevní tlak kontrakcí cév. Na-víc stimuluje sekreci aldosteronu z nedledvinek s tímtozpůsobem zvyšuje v důsledku inhibice vylučovaní sodíkuobjem extracelulární kapaliny, což přispívá ke zvýšeníkrevního tlaku. -28- Póštřěcéptorové'účinky jsou,mezi jinými stimulace·"-přeměny fosfoinositolu /Ca -uvolnění/, aktivace protein-kinázy C/ a facilitace' receptorů závislých na c-JSMP hor-monu.
Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorů angiotensinu II se může stanovit měřením dotlačení125 3 J-angiotensin-II- nebo JK-angiotehsin-II receptorů namembrány oblasti glomerulosa hovězích nadledvinek. ^rotose suspendují preparované membrány v pufru při pH 7,4,
Aby se zabránilo degradaci radioligandů během in-kubacepřidává se aprotinin, inhibitor peptidázy. Navícse používá asi 14000 cpm tracenu se specifickou aktivitou74 TBq/mmol /dostupný od fy Anersham Buchler, ^raunschweig,SRN/ a proteinový receptor v množství, které váže 50 %traceru. Peakce se nastartuje přídavkem 50 ^ul suspenzemembrán ke směsi 100 ^ul pufru + aprotininuí 50 ^ul puf-ru s nebo bez angiotensinu -II nebo- antagonisty receptorůa 50 zul.traceru. Po inkubaci po dobu 60 minut při teplo- tě 25 C se navázaný a volný radioligand. oddělí filtračníR -i zkouškou s filtry Whatmann C-FIC na sběrači buněk Skat-ronh '
Nespecifickým vazbám se zabrání zpracováním filtrů0,3 % polyethyleniminu při pH=10 /Sigma, 5. 3143/. Měřením.radioaktivity v gamma-scintilačním čítači se stanovímohutnost potlačení radioligandů receptorů. IC^Q-hodnoty,která představuje koncentraci inhibitoru potřebnou kpotlačení 50 % ligandu, byly stanoveny podle J.^heor. 3iol •52, 253 /1970/. Leží pro sloučeniny obecného vzorce Iv rozsahu od 1.10~^ do 1.10"^ M.
Alternativně může být stanovena afinita sloučenin
1 ‘ fc
:J·· í {
J { obecného, vzorce I k receptorům angiotensinu II. měřením š 125 '3 * potlačení J-angiotensinu-II- nebo H-angíotensinu II í u .receptorových preparátů z různých orgánů /játra, plí- , ; ce, nadledvinky, mozek atd./.
Za tím účelem byly preparované membrány suspendoványv inkubačním pufru /20 mM Tris, pH 7,4, obsahujícím’ 135 mMNaCl, 10 mM KC1, 10 mM ůígClg, 5 mM glukózy, 0,2 % hově-zího sérového albuminu ε inhibitory proteázy PM3F 0,3 mMa bscitracin 0,1 mM/ a inkubovány spolu s radioaktivněznačeným sngiotensinem II a různými koncentracemi testova-ných sloučenin po 90 min při 25 °C. Nakonec se navázanéa volné radioligsndy rozdělí filtrací přes filtr ze skle-něných mikrovláken /GF51, Schleicher a Schttll/ na sběra-či buněk /SKAPFON/. Měřením receptor-nsvázané radioaktivity na filtrechprostřednictvím.beta- nebo gamma-spektrometrů se stanoví
V stupen,potlačení radioligandů receptorů testovanými slou-čeninami. Mohutnost potlačení radioligandů receptorů testo-vanými sloučeninami se hodnotí, podle IC^q, tj. koncentraceinhibitoru,:která potlačuje 50 % navázaného radioligan-du receptorů. Výpočet ,ΙΟ^θ hodnoty se provede.pomocí PC-softwařů /LIGNIT,G.JLMcPherson 1985, Slsevier-BIOSGFT, 68 .Hills Ho ad, Csmbridge CB 2 1LA, UK/. Pro sloučeniny obec-ného vzorce I naměřené ΙΟεΛ hodnoty leží v rozsahu od -5 -11 1 x 10. do 1 xlO M /srov. následující tabulka 1, vekteré jsou shrnuty IC^Q-hodnoty pro sloučeniny podlevynálezu/. -30-
Tsbulka 1 Přiklad - - . -. ΙΟ^θ/η^/· - - - - . .... , ........, 1 5000 2 8000 3 1100 4 . 1100 5 16000
Pro stanovení antagonistického účinku sloučeninobecného vzorce I se může jejich účinek měřit pomocí zvý-šení krevního tlaku, indukovaného sngiotensinem II unsrkotizovaných krys druhu Sprague-Dawley. d'ako narkotikum,slouží thiobsrbital sodný /Trapanal , 3yk Gulden/ v dávce100 mg/kg i.p.. I.v. aplikace se provádí do Vény jugula-ris. Krevní, tlak se měří v A.carotis. Kejříve se zvířatapředem ošetří pantoliniumtartrátem /10 mg/kg i.m./, tak-že se dosáhne nižší hladiny krevního tlaku /blokády gang-lií/. ANG II /Hypertenzin CIB4/ se i.v. aplikuje v obje-mech 0,1 ml/1 000 g. v 10-minutových intervalech. DávkaČiní 0,5 /Ug/kg. Sloučeniny obecného vzorce 1 se rozpustív.destilované vodě a aplikujíintraduodenálně v dávkách 10 až 100,0,1 až 1,0 mg/kg intravenozně.
Sloučeniny obecného vzorce i jsou zvláště účinné voblasti 0,1-100 mg/kg, výhodně 0,1-3 mg/kg.
Vynález se.také vztahuje na farmaceutické.přípravky,obsahující sloučeninu obecného vzorce 1 a další účinnélátky, jako např. diuretika nebo nesteroidní protizánět-livé účinné látky. Sloučeniny obecného vzorce I mohou býttaké použity jako diagnostika pro systém renin-angioten-sin,
Farmaceutické preparáty obsahují účinné množstvíúčinné látky obecného vzorce I a popřípadě další účinnálátky spolu s anorganickými nebo organickými farmaceutic-ky použitelnými nosiči. Použití se může provádět intranasál-ně, intravenozně, subkutánně nebo perorálně. Dávkování. - -30e- ?okrečov?íní tfibulks 1 Pří kl nr IC50 [nM] 22 2000 24 800 25 1400* 29 1,1 30 2030,0 31 153,0 32 3,5 33 < . 34,0 34 1,0 35 50,0 36 * 16,0 37 1,1 55 8,8 56 4,6 57 1100 58 3,0 59 . . ....... . ...1.,3. ,., 60 2,2 61 1,1 62 3,6 _ 63 1,3 ' 64- 0,5 65 1,8 66 6,9 , 67..... 0,91 68 12,0 69 3,2 70 4,4 71 2,2 73 2,5 . 76 9,5 79 5,8 80 0,69 81. ’ 0,79 -30 b-
Pokreíovííní tebulky Fříkleď ' ic5o [nM] 83 0,96 84 . . . - 4,3 85 3,9 89 1,1 90 0,69 92 280,0 93 3,3 95 1,8 98 1,4 99 26,6 100 68,5 101 2,4 102 2,3 105 3,0 107 2,5 108 0,95 109 0,6 110 0,5 111 2,9 112 1,5 113 0,3 115 0,9 116 2,4 117 1,2 124 1,8 125 2,8 127 3,0 128 5,6 129 1,5' 134 180,0 135 5,6 138 1,7 139 2,8 140 8,2 -30c- - L·'·. n.X! ιει>ιυ.*.ν -'ríklEó IC50 fnMj 141 4>4 144 5,3 146 40,0 151 0,4 152 1,5 153 0,88 154 1,8 155 6,0 156 . 4,7 157 1,4 159 8,7 160 0,73 161 57,0 162 3,9 163 3,7 164 0,86 165' ' ' ' ..... 2,3...... 166 1,-2 167 4,0 168 7,0 169 2,9 170 2,7 171 0,7 172 0,48 . ,174 5,1 179 2,6 181 1,0 183 , 1,7 185 5,9 186 5,5 187 1,2 190 22,0 191 21,4 194 21,7 195 3,0 -31- účinné látky závisí na druhu-teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, stáří a způsobu aplikace?.
Farmaceutické preparáty podle předloženého vynálezumohou být připraveny o sobě známými způsoby rozpouštění,míšení, granulace nebo dražování.
Pro orální formu použití se smísí účinné sloučeninys,· přísadami používanými pro tento účel jako jsou nosiče,stabilizátory nebo inertní ředidla a obvyklými metodamise pak zpracují do vhodných dávkových forem jako jsou tab-lety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické neboolejovité suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejovéroztoky. Jako inertní nosiče se například mohou používatar abská. guma, magnesia, uhličitan hořečnatý, fosforečnandraselný, mléčný cukr, glukóza, stearylfumarát hořečnatýnebo škroby, zejména kukuřičný škrob, iwohou být přitomzískány přípravky jako suchý nebo vlhký granulát, dakoolejové nosiče přicházejí například v úvahu rostlinnénebo živočišné oleje jako je slunečnicový olej a rybí tuk/ stejné příklady platí i pro rozpouštědla/.
Pro subkutánní nebo intravenozní aplikaci se používa-jí aktivní sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelnésoli, popřípadě spolu se.substancemi, běžně pro tyto úče- v l.y používanými, jako jsou prostředky, usnadňující rozpouš-tění, emulgátory nebo další pomocné látky, upravují doformy roztoků, suspenzí nebo emulzí, ^ako rozpouštědlapřicházejí v úvahu nspř. voda, fyziologický roztok chloridusodného nebo alkoholy.jako ethanol, propsndiol nebo glyce-rin. jakož i roztoky cukrů jako jsou roztoky glukózy nebomannitu nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Seznam zkiatek:
DlíF N, h-dime thylf orcramid --32- NSS N-br omsukcinioiiď AISN. (Λ j '-azobis-isobutyronitril
El electron. impact DCI desorpční. chemická ionizace BT teplot a místnosti ES ethylscetát /EtCAc/ 2IP diisopropylether W3. methyl-terč* butylether t.t. teplota tání HEP n-heptan. DB dimethoxyethan FA3 Past Atom. Bomb ardment CHgC^ dichlor methan ..... Vynález je blíže osvětlen-následujícími .příklady,které jej však nikterak neomezují. Příklady provedeni .vynálezu· Příklad 1
Syntéza l-^-z/2*“fenylaminokarbonylaminosulfonylbií‘enyl“4·yl/-ciethyl7-2-n-butyl-4“chlorimidezol-5-karbox aldehydu K—i“Cl
-33- a/ Výroba 4*-methylbifenyl-2-aminu · - ··· ....... ...... . Ke 23,9 g./O,112 mol/ 4*-methyl-2-nitrobifenylu /S* B.Mttller a S.Dugar, Organometallics 1984,3, 1261/ v 50 mlmethsnclu.se přidá 3 g Raney-niklu a hydrogenuje se zanormálního tisku při teplotě místnosti až do spotřebováníteoretického množství H?· Potom se katalyzátor bdfiltrujea filtrát se zahustí. Chromátografií na SiOg /500.g/ s EE/HEO /1/6/ jako elučr.ím činidlem se získá 19 g titulnísloučeniny ve formě oleje /9.2,5 %/.
Hf /EE/HEP 1/4/= 0;3 MS/EI/ = 133 /M+/ b/ 4; -Me thy1-bifeny1-2- amoni umhydro chlorid 10 g sloučeniny 1 a/ se rozpustí v. .50 ml 6n HC1 a 10.0 ml dioxanu. Oddestilováním rozpouštědla se získá ti-tulní sloučenina, která se použije bez dalšího čištění. ř' c/ 4 Ji^ethyl bifenyl-2-sulfonamiď. , K suspenzi 31 g /140 mmol/ sloučeniny 1b/ ve 200 ml ' 6N HC1 se přidá při -10 °C 7,9 g /Í14 mmol/ dusitanu soď-něho, čímž vznikne čirý roztok, lento se přidá při 0 °Ck roztoku připravenému ze 20.0 ml ledové kyseliny octové,nasycené SO^,, 17 g CuGlg.H^O. a 25 ml H^O . Teplota směsise nechá vystoupit ns teplotu místnosti a'při této teplotěse.míchá 2 hodiny. Přidá se 250 ml EE, fáze se oddělí aorganická, fáze se 'suší .síranem hořečnatým. Odpařením sezíská olej, který se rozpustí ve 300 ml acetonu. Nakonecse přidá 150 ml. 25# .amoniaku a míchá se 2 hodiny. Pak sesměs. zahustí s přidá se 500 ml EE. EE-fáze se promyje 1xvedou, suší síranem horečnatým a odpaří. Chromátografií naSiO^ pomocí EE/HEP/1/1/ se získá titulní sloučenina /4,6 g/.Rf /EE/HEP' 1/1/= 0,25 WDCI/= 248 Λ++Η/ t.t.: 122 °C. v d/ 4*-Methylbifenyl-2-N,N-dimethylaminoformylsulfonamiď4,6 g/18,6 mmol/ sloučeniny 1c/ a 2,5 g /19,3 mmol/ Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu ve 30 ml DME se míchá -34- 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá Í00 ml vody .a^zniklá sraženině,.se,.odsaje a suší na vzduchu, získá setak 4,2 g titulní sloučeniny.
Hf /EE/HEP 1/1/ = 0,2 MS /PCI/- 303 /M++H/ e/ 4’*-Bromaethylbifenyl-2-N,N-dimethylamino-formylsulfon- amid
Ke 3,76, g /13,5 oaaol/ sloučeniny Id/ a 2,4 g MBS /13,5mmol/ v 50 ml chlorbenzenu.se přidá 150 mg* benzoylperoxi-du. Po 4 hodinách pod refluxem se směs .zahustí-, přidá se50 ml..EB. a EE-féze se, lxpromy jer 10% roztokem.; Na^SOj alx-vodou,. Po.sušení. síranem sodným se směs zahustí a chro-matografuje· na SiOg./Eluční činidlo EE/HEP 2/1/. Získá se 1,2 g titulní sloučeniny.
Bf /EE/fíEP 2/1/ = 0,23 MS /DCI/ = 381 , 383 /M++H/ f/ 2-nT.3utyl“4-.chlor-5-formyl-imidezol .... Ke 20 g /9,106 mol/ 2-i^butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl- imidazolu /výroben, podle EP-A 253310/ ve 35.0 ml ledové. kyseliny octové se při 10 až 15 °C pomalu přidá 305 ml 4M roztoku /líH^/gCe/říO^/g Υθ y°dě. Po 2,5 h při teplotěmístnosti se. nastaví pHThodnota 2H KOH na 4 /20 °C během .přidávání béze/< ^ctrehuje se 4x vždy 500 mlCHgCl^ a spo-gené .-organickéextrakty. se· promy jí n asyceným -vodným roz-.tokrm hydrogenuhličitanu sodného, suší se sířenem sodnýma. odpaří, vyloučí se .. titulní sloučenina ve formě bezbar-vépevně látky /18 g, ?2 %/. t.t. = 90 °c fif /PXP/MTB'. 1/1/ - 0,5 g/ 1-Z//2 5-N ,Ν-Dimethylsminoformylsulf ónamidobif enyl-4-yl/-methyl7-'2-n-butyl-4-ichlor-imiáa£ol-5-ksrboxEleehyd. 690 mg /1,98 mmol/ sloučeniny 1e/, 370 mg /1,98 mmol/ sloučeniny lf/ a 270 mg /1,98 mmol/ uhličitanu draselnéhose míchá 2 hodiny v DME /10 ml/ při teplotě místnosti· Při-.. -35- dá se . 50: ml .;ES a proinyje·,se;2fcrá4 vodou. Organická fázese suší, /Síran sodný/ a. odpaří .· Chrómatógrafií . neSiÓ^. .pomocí. 2S/HEP /2/1/ jako elučního činidla , se získá titulnísloučenina /380 mg, 40 /EE/HEP/ /2/2/ = 0,1.5 MS /DCI/ = 487 /M++E/ h/ 1 -/”/2 Sul f o n.ami d o b i fe ny1-4-yl/-me thy 17 - 2 -n - bu ty 1 - 4 - chl o r -i mi d az ol-5-k ar box al dehy ď... 280 mg /0,58 mmol/ sloučeniny 1g/ v 7 ml methanolua,14 ml vody. se smísí se 110 mg /2,88 mmol/ hydroxidusodného,s zahřívá 4 h k -varu\, Po ochlazení na teplotumístnosti se nastaví hodnota p& na asi .6 pomocí 4N HC1 aextrahuje se 3x 30, ml .ΈΕ, EE-féze se suší /síran, sodný/a odpaří, získá ,se tak titulní sloučenina. S^'/EE/HEP2/1./ = Q,45 MS /DCI/? 432 /M++H/ i/ í “/^/2^-Fenyl aminokarbonylaminosulfonyl bifenyl-4-yl/-fflethý^T2-n-buťyl-4-chlor.-.imidazol-5-karboxsldehy<í 7.3^0 mg /1,69 mmol/ sloučeniny lh/ se zahřívá v 10 mlfenylisokymátu na 80 GC. Po 4 hodinách se odpaří a chromá-togr.^uje.na. SíOg. ÁluČní činidlo E2/HÍJP /2/1//,; získá šě400 mg titulhí sloučeniny. /BE/HEP 2/1/ = Ó, 15 MS /DCI/ = 551 /M++H/
Alternativní^výrobasloučeniny íď /4 y-me thy 1-2-N, N/d ime thy 1 aminof ©rmy 1 šulf on amid/ ...... .. K. Í1 g /37,9 mmol/2-N,N-dimethydaminoformylsulfon- áaidobrombénzenu /vyroben ze 2.-brómaniiinu analogicky 1b.-id/, 1,g triíenylfósfinu, 8 g uhličitanu sodného ve Ϊ50mí toluenu a 40 ml vody se pod argonem přidá nejdříve 420mg Pd/OA?/^ a nakonec 5,66.g /41,9 mmol/ 4-tolylborité .kyseliny ve 100 ml ethanolu. Pak se zahřívá 4 hodiny kvaru. ^dpaří se a vyjme do 500 ml ethylesteru kyselinyoctové a 500 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a
-36- je..charakterizována jako titulní .sloučenina. Fáze ethyl-esteru kyseliny octové se oddělí, suší /síran sodný/ aodpaří; Chromatografií na SiC^ pomocí ethylesteru kyselinyoctové se získá delší podíl titulní sloučeniny / celkem 7,6g = 66 %/. -Alternativní výroba 2-brombenzensulfonamidu /analogickémezistupně k 1c/ ke 4,7 g 2-bromthiofenolu v 60 ml vody se zavádípři 0-10 °C po 30 minut plynný chlor. Potom se míchá 30min při 0 °C a pak se bez chlazení' 30 minut roztokem pro-bublává vzduch. Po přídavku 60 ml acetonu a opětovném ochla-zení na 0 °C se pomalu přikape; 10 ml nasyceného roztokuříH^OH,· Po dalších 30 min se nastaví hodnota pH roztoku na3 pomocí 4 N HC1 a produkt se získá filtrací. Výtěžek-: 4-, 5- g- /77- <........ ........... - · - t.t. = 190 -191 °C Rf/EE/H 1/1/ = 0,4 Příklad 2.: ...... 3y nté z a 1 -/”/2 *-n-pr opy 1 amino kar bonylamino s ulf ony 1 bif enyl- 4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-chlorimidazol-5-karboxaldehyduse provede-analogicky příkladu 1
Rf /EE/ = 0,6 MS./FAB/ =517 /M++H/ .. -...... ... o. ......
-37- Příklad 3
Syntéza1^Z-/2*-pyridyl-2-aminokarbonylaminosulfonylbi-f enyl-4-yl/-methyl7-2-n-but.yl-4-chloriQidazol-5-karbox-aldehydu h3c/-ch2/3
€1
so2-nh-c-nh a/' 1 -Z" /2*-Ethoxykarbonylaminosulfohylbif‘enyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-chlor-imidezol-5-karboxaldehyd K-1,1 g /2,5 mmol/ sloučeniny 1h/ a 0,78 g /5,6mmol/ uhličitanu draselného ve 20 ml sušeného DME se při-dá., 0,48 ml /5,1 mmol/ ethylesteru kyseliny chlormraven-čí. Po 1 hodině se nechá vychladnout na teplotu místnostia přidá.se 50 ml 10% roztoku dihydrogenfosforečnanu dra-selného* Po extrakci EE se suší síranem sodným a zahustí.Chromátografií na ϋίΟ^ pomocí EE/HEP /2/1/ jako elučníhočinidla se získá.840 mg titulní sloučeniny. /EE/HEP 2/1/ = 0,32 MS /DCI/ = 504 /M++H/ B/ 2-Z’/2*-Pyridyl-2-sminok8rbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-chlor-imidazol-5-karboxaldehyd 150 mg /0,3 mmol/ sloučenina 3®/ 8 28,5 mg /0,3 mmol/2-aminopyridinu se za varu míchá v 8 ml suchého toluenu 2hodiny. Pak se zahustí a c-hromatografuje na ŽiO^ /elučníčinidlo EE/, získá se 34 mg titulní sloučeniny.
Rf /EE/methsnol 10/1/ = 0,4 M3/FAB/ = 552 /M++1/
Sloučeniny z příkladů 4-39 se syntetizuji analogickypříkladu 3·
Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec A -38-
/V 0' Μ
S02NHC-H-R Η
Tabulka 2 . Příklad MS poloha
h^n 6/18/ 558 372*/
7/19/ 559 3 */2 7 8 /20 597 3727 9/21/ 541 3 */2 7
-39- Přík led 10 (22) 11 (23) 12 (24) 13 (25) 14 (26) 15 (27) 2 δ ·· - 29 30 31
MS FAB; M++H) 596 596 569 569 631 631 552 580 586 584 pclchě substituce 3’ (2') 3' (2') 3' (2’) 3’ (2') 3' (2*) 3' (2’) 3 ' 2' 2 ' 2 '
u> . -40-
R polohe- substí tuce
Pokr&č ováni Př.íkied
MS FAB; M++H) 32 33 34 35 36 37 38 39 572 2' 581 2' 595 2 ' 565 2 ' .565 2' 579 2' 583 . 2' 589 2'
^CH-CO2CH3 (£) -41- Příklad 4.0 - -.......... ..............
Syntéza 1-£ /2*-fenylaminokarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl/-me thyl7-2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimid azolu 100 mg /0,18 mmol/ sloučeniny 1/ se rozpustí v 5 mlethanolu a. při teplotě místnosti se smísí se 10 mg /0,27mmol/ natriumborohydridu. Po 20 hodinách se přidá 10 ml5# roztoku hydrogensíranu sodného a extrahuje se 3x EE„ Or-ganická fáze se suší síranem sodným a odpaří. Chromato-grafií na SiO^ pomocí EE/HEP /3/1/ se získá 55 mg ti-tulní sloučeniny.
Rf /EE/KEP//3/1A 0,25 MS /DCI/ = 553 /M++H/
Sloučeniny /vzorec B/ z příkladů 41-54 byly synteti-zovány analogicky příkladu 40 ze sloučenin z příkladů 2, 3 a 16-27 /tabulka 3/*
Tabulka 3 β3ϋ-/0Η27^
Cl
—CH2OH
SO2NHC-NH-S o
II /B/
Přiklaď MS /FAB; M++R/ 41 519 n-propyl 42 554 // Λ -42- K5 FAB; M++H) ?okrpčov?.r.;' tcbulk’
rrí í-í j. fcQ 43 555 44 545 45 560
46 561
47 599
48 543
X N-H 49 598 50 598
no7 b -43-
Pokr ač ování tabulka 3
-Příklad - MS/FAB,M++H/ ...... - " —R
Příklad 55 Výroba 1-/-/2 -allylaminokarbonylaniinosulfonylbifenyl-4-yl/-methyl/-2-n-butyl-4*-chlor-itnidazol-5-kar box aldehydu
y .>*.· -44- ~ .,730 mg. /1,69 mmol/ sloučeniny 1h/ se zahřívá v 10. mlallylisokyanátu na 80 °C. Po 4 hodinách se odpaří a chro-matografuje se.na SiO^ /eluční činidlo EE/HEP /2/1//, čímžse získá 400 mg titulní sloučeniny,
Ef, /EE/HEP 2/1/ = 0,15 ’ MS/FAB/ = 515 /M++ff/ Příklad 56 Výr oba 1 -/”/2 *-allylaminok arb onylamino s ulfony1bifenyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imídazol-5-karboxy-lové kyseliny
a/ Ethylester 2-amino-2-kyano-octové kyseliny• Ke, 35 g /0,246, mol/ 2-oximu 2-kyanoglyoxylové kyseliny /jako' ethylesteru/ ve 350 ml vody a 280 ml, nasyceného roz-toku hydrogenuhličitanu sodného se. po částech přidává přiteplotě místnosti /15 min/ 119 g nstriumdithionitu. Pak sezahřívá 1 hodinu na 35 °C, a potom.se extrahujepo nasycení NaCI 5xdichlormethanem. Po sušení nad chlori-dem vápenatým se organická fáze odpaří. Získá se 11,θ g: ti-tulní sloučeniny jako oleje.
Rf /CH2C12/CH3OH 9/1/ = 0,6. -45- j ~ κ b/ Ethylester 2-kyano-2-n-butylkarbonylaminooctové kyše- / ~ liny
Ke 3,6 g? /28,09 mmol/ sloučeniny 56a/ v 50 ml sušené-
* ho CHpCl^ a 2,3 ml /28^09 mmol/ pyridinu se přikape při -5 °C až 0 C 3,39 ml /28,09 mmol/ valeroylchloridu v 5 ml CH2C12·Pak. se míchá 1- hodinu při teplotě místnosti. Organická fázese pak promyje 3x vodou a 1x nasyceným roztokem NaCl, sušíse. chloridem vápenatým a odpaří.
Kryáfelizací- z DTP se získá 1,7 g. titulní sloučeniny.
Rf /CH2C12/CH3OH 9/1/ = 0,35t.t.: 87 °C c/ Ethylester 3-amino-2-n-butylkárbonylamino-methylthio-akrylové kyseliny
Ke 2,9 g /13,67 mmol/ sloučeniny 56b/ a 0,19 ml /1,36mmol/ triethylaminu v 60 ml absolutního ethanolu se přidá,při teplotě místnosti 2 ml /27,26-mmol/ kondenzovaného meth^l-merkaptanu. Po 3 dnech se ještě přidá 0,5 ml methalmer-kaptsnu. Po dalších 24 hodinách při teplotě místnosti sestříkačkou přidá ještě 0,5 ml methylmerkaptanu. a 0,19 mltriethylaminu a míchá se dalších 24 hodin při teplotě míst-nosti. Nakonec se oďdestiluje rozpouštědlo a zbytek sekrystaluje z DIP, vyloučí se 2,4 g titulní sloučeniny.
Rf /CH2C12/EE 4/1/ = 0,3
t.t.: 120 °C d/ Sthylester 2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylo-vé kyseliny
-K 4,17 g /20,0 mmol/ chloridu fosforečného ve 20mlCH2C12 se přikape při -78 °C 2,44 g /20,0 mmol/ 4-dimethyl-aminopyridinu ve 12 ml CHgClg. Po 5 min se přikape 2,42g /10,0 mmol/ sloučeniny 56c ve 25 ml CHgClg. Teplota se.nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se zředí 30ml ClhjClg. Po 2 hodinách se za chlazení ledem přidá 300ml TN roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 1hodinu. Fáze se pak oddělí,, vodná fáze se extrahuje 3x EE -46- a spojené, organické fáze. se suší chloridem vápenatým. Chro-matografií na SiO,, pomocí CHgClg/EE /9/1/ se získá titulnísloučenina. /Cff2Cl2/EB 9/1/ -0,6. MS /DCI/ = 243 /M++H/ e/ Ethylester 1 -/r‘/2*-sulfonamidobifenyl-4-yl/“methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylové kyseliny • K 1,35 g /2,5 mmol/ 1-Z”/2*~R,N-dimethylaminofor-mylsulfonamidobifenyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methyl-thio-imidazol-5-karboxylové kyseliny vé formě ethyleste*ru./vyrobeno x příkladu 56d a příkladu; 1 e/ analogicky pří-kladu 1 g// ve 30 ml methanolu se přidá,15 ml konc. HC1. Po90 min pod; refluxem se směs nechá vychladnout na teplotumístnosti a pH se nastaví. 2N. roztokem NaOH na 5-6. Extra-huje se vždy 100 ml EE 3x, organické extrakty se suší síra-nem sodným: a odpaří, vyloučí se titulní sloučenina jako pě-na a, použije se bez dalšího čištění pro následující reakč-ní stupeň.
Rf ,/EE/HEP ,1/1/ = 0,2 1ÍS /FáB/ = 488 /Ϊ5+Η/ f/..Titulní sloučenina 56 se získá tak, Že se 120 mg ethyl-esteru. 1 -/?/2*-allylaminokarbonylamino-sulfonyl-bifenyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidezol-5-karboxylo-vé kyseliny / připravitelný poďle přikladu 55/ v 10 mlethanolu.a 1 ml 2N. roztoku hydroxidu sodného, míchá 4 dnypři teplotě místnosti. Potom se.odpaří, přidá se voda apH se nastaví.na 4 1N.HC1., vyloučí se přitom titulní slou-čenina, která se izoluje filtrací.. /EE/MeOH 10/1/ =0,1 MS /FZ3/ = 543 /M+H/ Přiklaď 5.7
Syntéza 1 -£ /2 *-pyridyle.thyl-2-aniinokar bonyl aminosulf onyl-bifenyl-4-yl/methyl7-2-n-butyl-4-methylthioimidazol-4-karboxylové kyseliny -47-
jSO2-NH-C-NH-CH2-CH2
a/ Ethylester 1-Z,""/2*-ethoxykarbonylaminosulfonylbifenyl-4-yl/-methyl/-2n-butyl-4-methylthioimidazol-5-karboxy-lové kyseliny 1 ,21 g /2,5 mmol/ sloučeniny 56e/ a 0,78 g /5,6 mmol/uhličitanu, draselného ve 20 ml sušeného DME se zahřívá kvaru a přidá se 0,48 ml /5,1 ratnol/. ethyle steru kyselinychlormravenčí. Po.1 hodině se teplota směsi nechá zchlad-nout- na teplotu místnosti a přidá se 50 ml 10& roztoku di-hydrogenfosforečnanu draselného. Po extrakci EE se suší sí-ranem sodným a odpaří. Chromatogr.afií na SiO2 pomocíEE/HEP /2/1/ jako elučního činidla se získá 840 mg ti-tulní sloučeniny.
Rf /EE/HEP 2/1/ = 0,5 MS /DCI/ = 559 7M++H/ b/ Ethylester 1-/“/2*-pyridylethyl-2-aminokarbonylamino-sulfonylbife.nyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio~imidazolo-5-karboxylové kyseliny 168 mg /0,3. mmol/ sloučeniny 57a/ a 37 mg /0,3 mmol/ 2-/2-aminoethyl/-pyridinu se zahřívá v 8 ml sušeného toluenu2 hodiny.k varu. Pak se odpaří a chromatografuje se naSiOg /eluční činidlo EE/, čímž se získá 34 mg titulní slou-.,,č.eniny. ,
Rf /EE/ =0,15 MS /FJS/ = 636 /M++H/ c/ Titulní sloučenina 57 se získá analogicky 56f/.
Rf /EE/MeOH 5/1/ = °,1 MS /ΡΛ3/ = 608 /M+H/ * · ί ; 4 ^'„.- -,.. -48-
TlJ*' ·*» ' * ‘ μ»Λ« -»«-
Analogickým způsobem jako v příkladu. 57 je možnosyntetizovat sloučeniny uvedené v následující tabulce 4.
Tyto sloučeniny mají následující vzorec C.
Příklad MS" FAB,M++H ' Ή R R" - 58' ' '·"· '571 ' c2h5 .....-CH2—# ‘ H ' 59 585 - o H 60 , ' 599 H -CH2<) H 61 583 H ~CH2— -ch2— 62 611 H -/CH2/-£) H 63. 668 H -/CH2/2—\OVN02 If7 H- 49-
Příkleč MS FAB; M++H R R’ R" 64 541 ' H -CH2-e-H H 65 636 C2H5 H 66 635 '/ c2h5 H 67 607 H E 68 659 C2H5 Γ 2 3 (S) H 69 645 c2h5 H3C ^CH·^ ®3i H H (S) 70 657 C2H5 CH2— H 71 603 c2h5 H-f—CO-Oí- 1 (S) -ch2-co2ch3 H 72 693 C2H5 í θ! CHo í 1 ÍS) ! Η^<Ό2θΉ3 H 73 621 c2h5 -ra2_θ H 74 703 C2H5 H 50
Fokrsoovční t Ebulsrr 4 Příkleó
MS
FAB; M++H
51- tsbulkj
MS
FAB; M 651 .627. 611 635 653 623 639 681 623 611 R' R"
+H C2 H5 C2H5
c2h5 - CH2- -CH2-í^
C2H5 0 H C2H5 '2n5
OCH. H -CH, k3> H O)-F. -52-
Fokrs ??íkl ování tebulk.y 4 -d
MS
FAB; M++H R” 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 635 625 561 651 607 625 597 579 677 C2H5 C2K5 c2h5 C2H5
<°)-F
-@-F
<D -0-j 649
H
H 53- ίονρ.ηί tp.bulkv 4 ‘ MS R ' R'. R"
FAB; M++H rokr?.·; Fřílli 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 573 545 616 614 557 585 642 594 594 c2h5 -(ch2).2-ch3 H -{CH2)2-CH3
H -(CH2>2-O H -(CH2)2-(3
NI CH3 H -CHrXj C2«5 - -CH^-
c2»5 -(CH ) -ON 638 -54- υ?. 7? -v-« < > 2. £ ž
MC R' R" 115 116 117 118 - - ri-o- 120 121 122 123
FAB; Μ +H 594 628 628 628 < -6-44 '600 642 614 651
124 623 -55- MS R R'
FAB; M++H
Pokřtí Ο'.'ΐ ?f*í kZ se ínť tsbuíkv R" 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 623 661 633 665 637 600 642 665 637 667
CH 2\.
CSJ
C2H5 C2H5 C2H5 -{Ο^ς -(®2>2
-O ί-θ· -(CH2)2-{ O )-CMe -QMe 4 -56-
• -'J
Príki sd "' i-;s
FAB; Μ +H 135 639 H -CH. 136 664 137 636 ,-0-ΝΙ
2n5 ^2Λ u 7~1n(CH3^ 2 H
C-jHc —CH H “C^K O )"N(CH3'2 -57-
Sloučeniny z následující tabulky 5 je možno synteti-zovat analogicky příkladu 57. lyto sloučeniny mají následující vzorec D:
Tabulka 5 Přikladl MS R R* FAB, M++H .
-58-
Pokrfečov
Pf-<kl hč íní Tabulky 5
MS
FAB; M++H R' 144 145 146 147 148 149 617 603 714
58S 686 575 c2h5. C2H5 C2K5
V
-N^S í_7
Z AK
-N -N-C-O-HHO -N SV_/ -N^^V-N-C-O— í ·
-N^S -59- Příklad 150 ., ...... Výroba.1-£/“/2*-behzoylkarbonylaminosulfonyl/-bifenyl-4-yl7-methyl1-2-n-butyl-4-chlor-imidazol-5-karbaldehydu
Titulní sloučenina 150 se získá tak, že se 215 mg/0,5 mmol/ sloučeniny 1 h, 71,3 /Ul /0,5 mmol/ benzyleste-ru kyseliny chlormravenčí a 70 mg /0,5 mmol/ KgCO·^. zahří-vá v 10.ml DMF /bezvodého/ 1,5 h pod refluxem. Zahustí se,přidá se 100 ml EE a promyje se vždy 1 x 40 ml roztokuhydrogensíranu sodného a chloridu sodného. Organická fázese. suáí síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Chro-matografií s MTH.se získá 120 mg /42 %/ titulní slouče-niny 150,. t.t. 56 °C.
Rf /MTC/ =0,20 MS /ΡΛ3/ = 566 /M++H/ ' Sloučeniny z následující tabulky 6 se syntetizujíanalogicky příkladu 150 popř. 57a.
Tyto sloučeniny mají následující obecný vzorec E: -60-
Tabulka 6 Příklad MS R R* " FÁB}M++H ' " ’'4' - - · - R" 151 152 153 154 155 156' 157 158 159 674 646 558 556 558 618 590 666 628 -OC2H5 -CH^-CHg-Ph -SMe -OH -CH2-CH2-Ph -SMe -OH -CH2-CH2-CH=CH2 -SMe -OH -CHg-CBg-CxCH . -SMe -OH -CH, -SMe· -OC2H5 -CH2-CH2-O-i-Pr -SMe -OH -CHg-CHg-O-i-Př -SMe -OC2H5 -CH2-CH2-O-CH2-Ph -SMe. -oc2h5 -ch2-I{33 -SMe -61- P c k r sč o v b n í t b u 1 k .·,* 6
Príklpč MS R
FAB; M++H R' R”
160 600 -OH 161 648 -oc2: 162 620 -OH 163 628 -oc2: - 164 600 . -OH 165 572 -OH 166 558 -OH 167 572 -OH 16S 598 -OH 169 556 -OH 170 560 -oc2 171 532 -OH
-CH2-CH=CH-Ph -CH2-CH=CH-Ph
-CH2-CH=C(CH3)2. -ČH2-C.(CH3)=CH2 -ch2-ch2-ch2-ch=ch2 -€H2- -CH2-C=C-ch3 -ch2-ch3 -ch2-ch3 -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -SMe -62- ?*·*! 1* J C.. 172 173 174 175 1 πονιλ*·,· e
MS
FAB; M++H R' 638 600 584 556· OH -CH2-CH2-0-CH2-Ph •oc2h5 176 611 177 612 -OH -CH.
CH- -OH -CH-
-H
-H
R" -SMe -SMe -SMe -SMe
Cl
ČI -63- '1
I •( Příklad'.. 178 ...
Ethylester. 1-^/2 *-diniethylsulf amoylaminosulf ony.lbifenyl-4-yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylo- •í vé kyseliny
Titulní sloučenina 178 se získá tak, že.se 244 mg /0,5mmol/ sloučeniny 56 e/, 108 yul /1,0 mmol/ sulfamoylchlo-ridu a 140 mg /1,0 mmol/ uhličitanu draselného v 10 ml DME/bezvodého/ 5. dní zahřívá na teplotu refluxu. Potom sezředí 50..ml. EE.a.promyje 50 ml KHSO^/HgSO^ /pH=1,0/. Orga-nická. fáze. se suší.nad síranem sodným a odpaří na rotačníodparce. Chromatografií pomocí EE se získá 69 mg /23 %/bezbarvého oleje. /ES/ = 0,15 MS/FáB/ =617 /M++Na/ Příklad 179 Výroba l-/"‘l-/2-dimethylsulfamoylaminosulfonylbifenyl-4- yl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylové kyseliny
50 mg /84 yumol/ titulní sloučeniny z příkladu 1 78 a0,84 ml 1N NaOH. se rozpustí ve 3 ml ethanolu a míchá se2 dny při teplotě- místnosti. Ethanol" se oddestiluje, při-dá se 5 ml.vody a pH- se nastaví na 2 pomocí HC1. Sraženi-na se promy je;. 2x 1. ml vody a suší se ve vakuu. Získá se33 mg /70%/ bezbarvého prášku. fif /EE/methanol/ 5:1/ =0,11 MS /FAB/ = 567 /M++H/Příklad 180
Ethylester 1-/"/2*-allylpxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl/methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylové·
i-i fi i! £ Íí
Cj i \ -65- , 244 mg /0,5 mmol/ sloučeniny. 56 e/, 106 ^ul /1,0 mmol/allylesteru kyseliny chlormravenčí a 140 mg /1,0 mmol/ uhli·čítánu draselného,se vaří 1 h pod refluxem. Potom se při-dá 50 ml.10% roztoku hydrogensíranu draselného a extrahujmese 3x vždy 50 ml EE. Organická fáze se suší nad síranemsodným a odpaří se. Chromatogrsfií s MTB/DIP 1:1 se získá115 mg /40 %/ bezbarvého oleje.
Hf ASTB/DIP//1 :1 / = 0,15 MS/FAB/: 572 A++K/ Příklad. 181
Syfctéza 1-/“/2*-allyloxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl/methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylové ky-seliny 95 mg /0,17 mmol/ sloučeniny 180 se zmýdelnf jak je popsáno v příkladu 179* Získá se 30 mg /33 %/ bezbarvé pěny.Rf /EEAíeOH 10:1/ = 0,1. MS /FA3/ = 544 Příklad 182
Ethylester 1/2*-benzyloxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl/methyl/-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylovékyseliny
Titulní sloučenina se syntetizuje analogicky příkladu 180./MTB/DIP 1:1/ = 0,15 MS/F43/ = 622 /M++H/
-66- < í i » Příklad 183 1 rZ../2*-Benzyloxykarbonylaminosulfonyl-bifenyl-4-yl/metl|yi7” 2-n-butyl-4-methylthio-iniidazol-5-karboxylová kyselina
N>——S-HR
Titulní sloučenina se syntetizuje analogicky příkla-du 181. /EE/MeOH 10:1/ = 0,1 MS/FÁ9/ = 594 /M++H/ Přiklaď 184 1 - 2·*- ALlylaminokar bonylamiňosulf onyl/-bifenyl-4-yl- me thyl^-2 -rt-butyl-4-me thoxy-imidazol-5-k ar b aldehyd
-67- a/ 1 -£ 2*rSulfonamidob'ifenyl-4*yl/-met^yl7-2-n-butyl-4- methoxy-imidazol-5-karbaldehyd 5‘ ;j 215 Dg /0,5 mfflol/ sloučeniny 1 h/ a 1,5 mol 1 lí NaOH se vaří v 10 ml methaholu 19 h. pod refluxem. Pak se. methanoloddestiluje na rotační odparce?, pH· se nastaví na 2 roztokem?'hydrogens íranu sodného a extrahuje vždy 50 ml EE 3x. Orga-nická fáze se suší síranem sodným a odpaří na rotační od-parce. Chromatografií pomocí MTS/DIP /1:1/ se získá 170 mg/30 %/ titulní sloučeniny. t.t. = 189 °C, ÁTB/DIP 1:1/= 0,19 MS./DCI/= 428 /M++H/ b/ Titulní sloučenina 134 se získá tak, že se 150 mg. /0,35 mmol/ sloučeniny 184a/ a 3 ml allylacetátu 5 h vaří. na.teplotu refluxu. Nakonec.se zahustí na rotační odparce a chromatografují pomocí EE. Získá se 60 mg /34 %/ bezbar-vé pěny.
Rf /EE/ = 0,34 MS /P43/ = 5H /M++H/přiklaď ,185 1-^/”/2*-Ethoxykarbonylaminosulfonyl/-bifenyl-4-yl7- methyíl,-2-n-butyl-4-methoxy-imidazol-5-karbaldehyd
O
-68- 1,0 g;/2,34 mmol/ sloučeniny 184ε/ se rozpustí v 50ml? acetonu /bezvodého/ e přidá se 650 mg.E2CO^. Směs. se -zahřívá na teplotu refluxu, pak se pomalu při této teplotě * stříkačkou přidá 0,45 ml ethylesteru kyseliny.chlormraven- t čí. Zahřívá se další 4 hodiny na. teplotu refluxu a pak seodpaří na rotační- odparce. Pomocí roztoku hydrogensíranu . , i\ sodného se upraví pH na 2, extrahuje se 3x. vždy 100 ml —EE-,--suší-nad·' síranem- sodným," odpaří na 'ro'ťačn'í"o'dpařcě' a“ "MTB/DXP/HOAc /15 i 83:2/ chromatografuje. Získaný olej semlže krystalovat z diethyletheru. Získá se 550 mg bezbar-vých krystalů, t.t. 134 °C.
Rf /MTB/ = 0,24 MS /FA3/ = 500 /M++K/ Příklad: .186 *
0
Příklad 186 se syntetizuje analogicky příkladu. 185. R^/líTB/ =0,16 MS /FAB/ = 562 /M++H/ -69- Příklad. 187 . .,
Ethylester C 1-fZ~/2*-BenzylaminokarbonylamÍnosulfonyl/-bi-fenyl-4-yl7-methyl^-2-n-butyl-imidazol-5~karboxylové ky-seliny
Ke 150 mg /0,24- mmol/ sloučeniny z příkladu 73 roz-puštěné v 50 ml MeOH a 5 ml HO-íc. se přidá katalytickámnožství Pd/C. Směs se míchá v atmosféře vodíku 12 h příteplotě místnosti. Směs se pak odpaří v rotační odparce achromatografuje EE.Získá se 30 mg /22 %/ bezbarvé pěny» /EE/ = 0,42 MS /FáB/ =575 /M++H/ ?říklaď 188
Ethylesterr 1 -|^>S*-ethoxykarbonylaminosulfonyl/-bifenyl-4-yl7-methyl£-2-n-butyl-imidazol-5-karbóxylové kyseliny -70- v
Ke 300. mg /0,5 mmol/ sloučeniny 57 a rozpuštěné v 10mlEtOH:se přidá asi 200 mg Raney-niklu. Zahřívá se pod'refluxem10 h, přidá se dalších 200 mg Raney-niklu a znovu se zahří--V-á-..5 -h.-p.o.d^r.efluxem. ..Katalyzátor. s_e,..odfiltruje a rozpouŠ-tědlo.se.odpaří na rotační odparce. Zbytek se chromatogra-fuje pomocí MTB a získá se t2k 50 mg /18 %/ bezbarvé pěny.S^./EE/ =0,27 MS /FAB/ =514 /M++H/ Příklad. 189 ..
Ethylestěr 1-Z“/2*-{thienylsulfonyleminosulfonyl) -bifenyl-4yyl/-methyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylo-vé kyseliny- .....- . .. .
-71- 244 mg /0,5 mmol/ sulfonamidu z příkladu 56e.se roz-pustí v 10 ml diethylenglykoldimethyletheru /bezvodého/.Potom se.přidá 346 mg /2,5 mmol/ KgCO^ a 81 mg /0,5 mmol/2-thienylsulfonylchloridu. 2 h se zahřívá pod refluxem,pák se nalije Vychlazená reakční směé do 50 ml 5% roztokuhydrogensíranu sodného a extrahuje 3x vždy 50 ml EE..Suáíse nad síranem sodným, odpaří na rotační odparce a chro-mát ografu je. _EE. Získá se 310 mg bleděžlutých krystalů,t.t. = 120.- 122 °C.
Rf/EE/ =0,24 MS/FA3/ =634 /M++H/ Příklad 190 1-/"/2*- |2-Thienylsulfonylaminosulfonyl^-bifenyl-4-yl/- methyl7-2-n~butyl-4-methylthio-imidazol-5-karboxylová kyselina
Zmýdelnění ethylesteru z příkladu 189příkladu 56f
Rf /EE/MeQH 5:1/ = 0,13 MS /FAB/ =
Sloučeniny v následující tabulce se provede analogicky 606 /M++H/ 7 je možno> syntetizo- vat analogicky příkladu 189 popř. příkladu 190 /popř. 56f/.
Tyto sloučeniny mají následující vzorec F:
Tabulka 7 MS/FAB/
Přiklaď M++H R 191 .673 C2H5 4-nitrofenyl 192 645 H. 193 579 C2K5 C2H5 194 ' " 634 ' 2-thienyl · Přiklaď 195 Ethylester 1-/“ 2*-methylaminokarbonylaininosulfonylbifenyl- 4-yl/-Enethyl7-2-n-butyl-4-methylthio-imidezol“5-karboxylové kyseliny Do v 50 . ml zahřívá autoklávu se k toluenu při 80na 80 R c 8 h. 1 g sulfonylkarbamátu z příkladu 57°C 5 min zavádí methylamin. Pak seOdpaří se ve vakuu a zbytek se chro- -73- matografuje. na. silikagelu. /EE/n-HEP 2/1/, vyloučí se titulni sloučenina jako. amorfní prášek.
Rr /EE/n-HEP 2/1/ = Oj MS /FJ©/ = 545 /M++H/ .Analogicky příkladu 195 popr. příkladu 56f mohou, býtsyntetizovány sloučeniny v následující tabulce 8 /slouče-niny z příkladu 195 je. uvedena rovněž/.
Tyto sloučeniny mají obecný vzorec C k3c -/ch2/^
S0oNHCI^: - r* <- rt o /c/
-74-
Tabulka 8
Přiklaď MS /FAB/, M++0 S R* P 195 545 -C2H5 -ch3 ( 196 517 H -ch3 197. 559 -C2H5 ‘C2H5 198 531 H 199* 619 "C2H5 -ch2-ch2-q-ch2-ci£Oh 200* 591 . H. -CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH ^Sloučeniny byly syntetizovány analogicky příkladu 57·
Claims (11)
- «íýĎr/mAVŠETEČKA advokát $804 PRAHA I.ŽSná 25 -75- PATENTOVÉ R 1E 0 K Ϊ —33 ΑΛ3Γθθν Sloučeniny obecného vzorce I - kjL3 IV u A -j b d av«n Z 6 ICO R1.-// /1/, íVfO í \ N--ý 6 6 6 0 0 0 i L-/O/-A Q i? ve kterém symboly mají následující význam: a/ X,Y,a Z jsou stejné nebo rozdílné a znamenají N nebob/ R1 1. /C2-C10/-alkyl, 2· /C~-Cjθ/-alkeny1, 3. /CyC'10/-alkinyl, 4. -0R3, 5* 6. /C4-C10/-cykloalkylalkyl, 7. /C^-CjQAcyklo alkyl alkeny 1, 8. /C^-C^Acyklo alkyl alkinyl, 9. -/CÍL·/ -3-/CJL/ -R4, 2. m 2 n ’ 10. -benzyl, 11. zbytek definovaný výše pod b/ 1., 2., 3. nebo 9», 3 který je monosubstituován CO^R , 12. zbytek definovaný výše pod b/ 1., 2., 3* nebo 9·,kde 1 až všechny atomy H jsou nahrazeny fluorem, 13. zbytek definovaný pod b/ 10., který je na fenylu .substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbyt-ky ze skupiny, kterou tvoří halogen, /Cj-C^Aal-koxy a nitroskupina,eZ i. vodík,. . 2. halogen, 3· nitro, . 4* CvF2t+1’· 5· pentafluorfenyl, 6. kyano, 7. -O-R6, 8. fenyl, 9. fenyl-ZC^-Cy/-alkyl, 10. /C^C^Z-alkyl,11. ZC^-C^Z-alkenyl, 12. fenyl-ZCg-CgZ-alkenyl, 13. l-imidazolyl-ZCHgZ-, 14. 1,2,3-triazolyl-ZCH2Zn-, 15. „te t r az o ly 1 -ZG H2Zm~,..16. -ZCH2Zo_j-CHR7—OR5, . i?. -Zch2Z0-o-co-r3,18. -Zch2Z0-s-r6, 19. -s-ZOZr-R19, .....20. -CH=CH-ZCff2Zm-CHR3-OR6,21. -CH2=CH-ZCH2ZQ,-C0-rR8, . 22. -C0-R8,. . ...... .. .·..... .. .. . 23c -CH=CH-ZCH2Zm-O-CO-R7s24. -ZCR0Z -chzch7Z-co-r8,25. -Zch2Z0-co-r8,26. -ZCH„Z -0-C-NH-R9, dť U π w w27. -ZCH2Zq--NR7-C-OR9,28. -Zch2Z0-nr7-co-nhr9,29. -Zch2Z0-nr7-so2r9,30. -Zch2Z0-nr7-c-r9, n w -77- 31. -/CH//, 32. -/CH2/a-O-NO2,33. -CH2-K3, 34. -/CH/^-NO , 35. -cO-íirY, 36. ftalimido-ZC^/^-, 37. n/=k /CVn.
- 2. -CC-,2. . Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kdea/ znamená X N, Y CR2 a Z CR2, b/ znamená X CR2, Ϊ R a Z CR2, c/ znamená X CR2, Y CR2. a Z; N, nebo. d/ X,Y a Z vždy znamenají N:,. jakož i jejich fyziologicky přijatelně sole.2. ZC^C^-alkyl,
- 3· CAv+1»-kde ν = 1’2 nebo 3 4. pentafluorfenyl, 5. O-R6, 6. -s/n/ pí 9 > 6. -s/n/ p14. tetrazoly 1-/0^/^-, 15. -/Cffo/ S0o-NH-C0-NR6R9, 2 n 2 q ’ 16..-/CH2/o-S03IT nebo popřípadě hydroxylem substituovaný /C^-Cg/-alkyl,výhodně" hydroxýmethyl, ' ' r6, jsou.stejné nebo rozdílné a znamenají. 1. vodík, 2. /C^-Cg/-alkyl, který může být substituován 1 až 3zbytky ..ze skupiny, kterou tvoří /C^-Cg/-alkoxy,který sám může-být substituován 1 až 3 zbytky zeskupiny, zahrnující hydroxy, /C^-Cg/-alkoxy, amino,mono-/Ci —Cg/— alkylamino, di-/C -Cg/-alkylamino,dále /Cg-C-jg/-alkenyl, hydroxy, amino, mono-Aj-xykarbonylamino j /Cg-C^ 0/-aryl, /Cg-C1 Q/-aryl- /C\j-C^/-alkyl, /C^-C^/-heteroaryl, karboxy a /C]-C^/-alkoxykarbonyl, -91- 3. /C-j-CgAcykloalkyl, 4. /C^-Cg/-cykloelkyl-/C1-C^/-alkyl, 5. fenyl, 6· fenyl-/C^-Cíj/-alkyl, 7. /C^-CyZ-heteroaryl, který může být Částečně neboúplně hydrogenován, 8. zbytek.uvedený výše pod g/ 5., 6., 7. nebo 9., 14.-1a 18.-20, substituovaný.1 nebo 2 stejný-mi nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, zahrnujícíhalogen, hydroxy, ,/C.-Cd/-alkyl, methoxy, nitro,kyano, COgR , trifluormethyl, -NR R a skupinu ' 1-ΛΗ2Ζα\ -N ά Q- D \ __y 9· /C^-Cg/-heteroar.yl-/C^-C^/-alkyl, kde heteroarylo-vá část může být částečně nebo úplně hydrogeno-vána, 10. /C1-Cg/-alkyl, kde 1 až všechny H-atomy $aou nahra. zeny fluorem, 11. /C2-C^/-alkenyl nebo /C^Aalkenoyl, 12. /C^-Cg/-cykloalkenyl, 13· /C^-CgAcykloalkenyl-ZCj-C^/-alkyl, 14. bi- nebo tricyklický /C^-C^ Q/~cykloslkenyl-/C,|-C^/-alkyl, který ještě může být substituován 1-3/C^-C^/-alkylovými zbytky,15. Cg-aryl-ZCj-C^Z-alkyl,16. Cg-aryl-/C^/-alkenyl, 17· ZC1-Cg/-hetaryl-/C-j/-alkenyl, 18. C^-alkinyl,19. Cg-aryl-/C^/-alkinýl,20. ZC,-Cr/-hetaryl-/C-j/-alkinyl, g I O Q J21. R a íc spolu s atomem N, na který jsou připojenytvoří hetaryl, který může být úplně nebo částečněhydrogenován, -92- e/ R7 vodík, /C^-C^/-alkyl, /Cj-Cg/-heteroaryl, nebo/Cg-^ 2/-ary 1-/(^-0 ^/-alkyl, f/ βθ vodík, /6 ^-C^/-alkyl, OR^ nebo morfolino, g/ R14 1. /Cj-Č4/-alkyl,2» /CpC^Aaíkoxy, 3. kyano, 4· amino, 5» nitroso, 6.. nitro, 7. fluor, 8. chlor, 9. 10. rr. 12. 13. 14. 15. brom, /C -Cg/-hetero aryl^CI^-, /C\j-C^/-alkán‘oýlóxy,..... /C-C^/-alkanoyl,benzoyl, -NH-CO-R7 nebotetrazolyl, h/ R15 1. /^-e4/-alkyl, 2«/C6-C12/-aryl, ' ' 3«, '/C1-C^/-álkahoýloxy, 4. /C1-C^Aalkoxy, 5. /C^-Cg/-heteroaryl, výhodně 5-tetrazolyl, 6. kyano, 7. nitro, . 8. hydroxy,. 9. -S/O/rR6, 10. -S03 R3, 11. chlor, 12. brom, 13. benzoyl,14. -CO2R3, -93-15. -CO-NH-R6, 16. -C0-R8,17. -SO2-NR6R7, 18. -so2-nh-co-nr6r9,19. -POýí ,20. -CO-CHR5-CO2H,21. -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5, 22. 5-tetrazolyl-NH-CO-, 91. _.ςηnebo -94- i··,-..· *- ··'* ? Λ, - τ í-í-M-l..'r š&yT.y· Μ • 4-sj.· 18 28.; zbytek definovaný pod h/ 2/, substituovanýjak je výše uvedeno, 29? H15 a R1.4 spolu tvoří -CO-NH-SO2-,30. -SO2-NH-COO-R6, 31. -so2-nh-so2-nr6r9,32. -SO2-NH-ŠO2-R6,vodík, methyl nebo ethyl, j/ T jednoduchou vazbu,. -0-, -C0-, -NHCO- nebo -0CH2~, k/ q = '0 a L = methylen a ostatní zbytky a variace jak jsou definovány v nároku 1jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole. 5. . . Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vekterých Z znamená atom dusíku.a ? a X znamenají nezávislena. sobě CR ..a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku1 jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole. 6. ......... Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 , kde. symboly mají následující význam: 2 Z dusík, Χ,ϊ nezávisle na sobě CR , R1 /C2-Cy/-alkyl, ./Cj-Cy/-alkenyl nebo /C^-C^Aalkinyl, R2 vodík, halogen, nitro, /Cj-C^Aperfluoralkyl, kyano, /C^-C^Aalkyl,. /C3-C10/-alkenyl, -CK2OR5, -S/O/r-R19,-CO-ÍT nebo -0-R6, R^ vodík nebo /C,-Cr/-alkyl, h6,r9 1. vodík, 2. /C^-Cg/-alkyl, který může být .substituován 1 až 3zbytky ze skupiny, zahrnující /Cj-CgAalkoxy, který r t -95 3. 4. 5. 6. Ί. 8. 9. sám'může být substituován 1 až 3 zbytky se skupiny,zahrnující hydroxy, /C^-Cg/-alkoxy, amino, mono-/Cj-Cg/-alkylamino, di-/C-Cg/-alkylamino,déle ^/-alkenyl, hydroxy, amino, mono-/^- Cg/-sikylamino, di-/^-Cg/-alkylamino, /Cj-Cg/-alkoxyk ar bony lamino, /Cg-C ] 2/‘-8^yl“/C|-C^/-alkoxy-k ar bonylamino; /Cg-C10/-aryl, /Cg-C^ 0/-aryl-/C1-C^/-alkyl, /C^-C^/-heteroaryl, karboxy a /C^-C^/-alkoxykarbonyl, /Cj-Cg/-cykloalkyl, /C yC g/-cy klo alky1-/C _^/-alky1, /Cg-C^Aaryl, zejména fenyl, /Cg-C 1 (/-^-/C1 šik1/1, /C^-C^/-heteroaryl, . který může být částečně neboúplně hydrogenován, /C^-Cg/-heteroaryl-/C^-C^/-alkyl, kde heteroary-lová část může být částečně nebo úplně hydrogenovaná,zbytek definovaný pod 5.,6., 7. a 8., substituo-vaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky ze ··'skupiny, zahrnující halogen, /C,-C,/-alkyl, hydroxy, methoxy, nitro, kyano, CCLR , trifluormethyl, 1 i 1 2 * -NE E a skupinu vzorce -N /-/ch2/o. 10. 11.12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. /Cy Cg/-alkyl, kde 1 až všechny H atomy jsou nahra-zeny fluorem, /Cg-Cg/-alkeny 1 nebo /CyCg/-alkenoyl, /CyCg/-cykloalkenyl, /C ^-Cg/-cyklo alkeny1-/C1-C ^/-alkyl, /Cg-C1θ/-aryl-/C1-C ^/-alkyl, /cg-c10/-aryl-/c3-cg/-alkenyl, /C1-CQ/-hetaryl-/C3-Cg/-alkenyl, /C^-CgZ-alkinyl, /CyC^/- aryi“/C3-Cg/-alkinyl, -96- 19* /C|-C^/-lietaryl-/C2-Cg/-alkinyl, 20. R8, R9 Spoiu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří hetaryl, který také může býtčástečně nebo úplně’ hydrogenován, R7 vodík, R8 .vodík nebo -0R6,. 1112 R ,R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo /C^-C^/- alkyl, D -NR13, -0 nebo -Cff2, R13 vodík nebo /Cj-C^/-alkyl, A bifenylový zbytek který je substituován bučí jed- , 15 1 a 15 nim zbytkem R y nebo společně R a Rr15 -sg2-nr7-co-nr6r9, -so2-nh-coo-r6, -so2-nh-so2-nr6r9, -SO2-NH-CC-R6 nebo -S02-NH-S02-R° nebo R1^ a R19.spolu mohou tvořit -CO-NH-SO2- L "Cíí2“ ’ q nul a a r nula,, 1 nebo 2, a jejich fyziologicky přijatelné sole. 7·· - Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce: I podle nároků 1 až 6 a jejich fyziologicky přijatelnýchsolí,·vyznačující se t í m, ze se sloučenina obec-ného vzorce II R1- // ,Z--Y Ν’-X H kde R1, X, Y a Z mají význam uvedený v nároku 1, /11/ i · ·'*· X ϊ .* ‘-Í-4< J·4 * l· i f: -, J. , ... { ;. alkyluje sloučeninami obecného vzorce III s- * ' ~ ' í · U, - L -/0/ -A ‘ /111/ j Q ΐ kde.L,. A a q mají význam uvedený v nároku 1 a U znamenáodštěpitelnou skupinu, popřípadě se opět odštěpí předemzavedené chránící skupiny, získané sulfonamidy obecnéhovzorce I se. popřípadě převedou na urethany obecného vzor-ce I, získané sulfonamidy obecného vzorce I nebo získanéurethany obecného vzorce I se popřípadě převedou na sulfo-nylmočoviny obecného vzorce I ,a získané sloučeniny obecnéhovzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky přijatelnésole.3. -CCNR21-,3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kdesymboly mají následující významy: X N, Y CR2 a Z CR2, X CR2, Y M a Z CR2, X. CR2, Y . CR2 a Z N nebo X, Y a Z. znamenají vždy N, a/ R1 1. /C2-C10/-alkyl, 2. /C-j-C1Q/-alkenyl, -88- 3« 4. /C^-Cg/-cykloalkyl, 5. benzyl.nebo. . . 6. benzyl, který je substituován, jak'je uvedenov nároku 1, b/ φ vodík, . 2« halogen, 3€ nitro, 4· Cv?2v- · 5. pentafluorfenyl, 6. kyano, 7. -0-R6, 8. fenyl,. 9. feny1-/0^-C^/-alkyl, 10. /ey-e^-/-alkyl, ..... - - - 11. /Cg-C10?-alkenyl, 12. fenyl-/C2-Cg/-alkenyl, 13· 1^imidazolyl-/CH2/Q”, 14. 1,2,3-tri azolyl-/CH2/o-, 15. tetrazolyÍ-/CH0/a- ,16.-89- 28. -/CH2/n-SO2-NH-CS-NR6R9 nebo f 29· zbytek.definovaný pod.b/.8., 9·, 10., 11. nebo 14·, který je substituován jak je výše popsáno > . podle/ 46., 47* nebo 48, 30. -/CH2/a-SO2-NR7~CO-R6, 31. -/CH2/n-SO2-NR7-CS-R6, c/ R® vodík, /Oj-C5/-alkyl, OR^, NR^R12 nebo morfolino, d/ T 1. jednoduchou vazbu,3. ZC^-CgZ-cykloalkyl,
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kdeX znamená ΪΓ,. Y CR2 a 2 CR2, . X CR2, Y N a Z CR2, X CR2, Y CR2 a Z. . N nebo > X, Y a Z znamenají vždy R, a/ R1 /C2-C7/-alkyl, /CyC^-alkenyl nebo /C-j-C^-alkinyl, b/ R2 1. chlor, 2. brom, 904. -CHo-CH9-,4. ZCg-C^Z-aryl-ZC^CgZ-alkyl, výhodně benzyl,5* fenyl nebo
- 5. -NR -CO-, 6. -O-CH2-,
- 6. -NR21-,6. ZCj-CgZ-heteroaryl, iZ R® 1. vodík, 2. 3. 4* 5. ZC1-C6Z-alkyl,ZCg-CgZ-cyklo alkyl, fenyl-ZCH Z 6 qOR , HR11R1_2 nebo 6. -81- 7. -N q\ j/ r!G kyano, nitro nebo CO2R7, 11 12 k/ R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají 1. vodík,. 2. /C ^/-alkyl, 3«. fenyl, 4. benzyl nebo5« -methylbenzyl, 1/ D znamená NR13, O nebo CH^, m/ R1 3 vodík, /C^.-C^/alkyl nebo fenyl, n/ A znamená bifenylový zbytek, který může být substituován. až 4, výhodně až 2, stejnými nebo rozdílnými zbytky14 15 R nebo. R ,kde: A je ale nezbytně substituován ales-pon jedním, zbytkem definovaným pod p/ 44. nebo 45·, o/ R^4 i. halogen, . 2. nitroso, 3. nitro, 4. amino, 5. kyano, 6. hydroxy, 7. /C^-C^/-alkyl, 8. /Oj -C^/-alkanoyl, 9. /C^C^Aalkenoyloxy, 10. co2r3, 11. methansulfonylamino, 12. trifluormethansulfonylamino,13. -CO-NH-OR9,14. -SO2-NR6R7, 15. -ch2-or7, -82- --Í - 1 * v * 16. /Cj-C^Z-heteroaryl-ZCfíg/^-, výhodně 1-tetrazo- ty1» 17· /Cy-C^/-aroyl,r~y18. -CH2-N^2., v Q /—\ 19. -/CH06/ -N Q nebo 20. /C6-C12/-aryl, p/ R19 1. vodík, 2. /C1-Cg/-alkyl, 3. /CyCg/-cykloalkyl, 4. /C6-C12/_aryl, 5. /C7-C13/-aroyl,. ...... ·€·♦· -/e-1-C^/-alkoxy-, ? - - 7. /C^-C^Z-slkanoyloxy, 8· /Cj-C^Aheteroaryl,
- 7. -CH2-O-, 8. -S-CH2-,7. -CO-NR21-,
- 8. Sloučenina podle, některého z nároků 1 až 6 pro po-užití jako léčivo*8. -NR21-C0-, 9. -C-CH2-,
- 9. Sloučenina podle: nároků· 1 až 6 pro použití jako léči-vo při ošetřování vysokého krevního tlaku. 10*. Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu podleněkterého z nároků í až 6.9. -CH2-S-,9. CO2R3, . 10., halogen, 11. ky an o, 12. nitro,13. NR6R7, ‘ ' 14. hydroxy, ' ‘ ............... 15. -co-nh-chr5-co2r3, 16. sulfo,17. -SO^R3, 18. -S02-NR7-CO-NR6R9 nebo -SO2-NR7-CS-NR6R919. -NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5, 20. -C/Ciy2OH, 21. fosfonooxy, 22.. -PO3H2,23. -KH-PO/OH/2, 24. -S/O/rR6, -83 .¾ i" & •·ρ 25. -C0-R8.26. -CO-NR8R9,.27. -CR20/OH/-PO/OH/2, 28. zbytek definovaný pod o/ 20·.. . h629. -SCL-NH-SO” 2 R830. -NH-CQi C0oH , J 2 1 31. -O-/CH,/ - έ Π) 32. 5-tetrazol yl-NH-CC- 33. -CO-NK-NK- so2cf3, 34. I -co-rcyLzJ T co2h.J36. TI \ N CF h;37 -84-40. -CO-NH-SOg-R19,41. -SO2-NH-CO-R6 nebo 42. zbytek definovaný pod p/4., substituovaný Γ nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky zě sku-6 7 piny, kterou tvoří halogen, kyano, nitro, NR R'a-hydroxy, 43· spolu s RU znamená -CO-NH-SC^"44. -SO2-NH-CO-O-R645. -SO2-NH-SO2-KR6R9 46.. -S02-NH-S02-R6 7 q/ B znamená 0, NR nebo S, r/ W-znamená O nebo S - - - - s/ L znamená /C^-C^/alkandiyl, t/ R16 CO2R3 nébo CHgCOgR3, a/ r!7 vodík, halogen, /C^-C^/-alkyl nebo /C^-C^/-alkoxyr,v/ R1® vodík, /C^-C^/-alkyl nebo fenyl,w/ R19 1. /Cj-Cg/-alkyl -85- 2. /C^-CgAcykloalkyl, 3· fenyl, 4. benzyl nebo 5. zbytek, definovaný pod w/ 1», ve kterém jeden, ažvšechny atomy H jsou nahrazeny fluorem, x/ T 1. jednoduchou vazbu, 2. -C0-, 3« -CH2-, 4. -O-, 5. -S-,9» ZC^C^Z-heteroaryl-ZC^-C^Z-alkyl, kde heteroarylo-. vá část může. být částečně nebo úplně hydrogenována,
- 10. -NH-CH2-,11. -CH2-NH- nebo. . 12. -CH=CH- a ostatní zbytky a ..variace, jak jsou definovány v nároku 1,jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole.10. -CH2-O-, 11. -S-CH2-,12. -CH?-S-,13. -NH-CR20R22-,14. -NR21-S02-, 15. S0?-NR21-,16. -CR20R22-NH-,17. -CH=CR-,18. -CF=CF-,'19. -CH=CF-,20. -CF=CH-,21. -CR2-CH2-, 22.. -CF2-CF2-,23. -CH/OR3/-,24. -CH/OCOR5/-, 25. —C— nebo 26. -C- - r240Z \>R25-86* y/ H· a R jsou stejné nebo. rozdílné a znamenají .. . vodík, /Cj -G^/-alkyl, fenyl, allyl nebo benzyl, z/ R2^ vodík, /Cj-Cg/alkyl, benzyl nebo allyl, a*/ R23 1, NR20R21 2. ureido, 3,. thioureido, 4» toluen-4-sulfonyl nebo5.benzensulfonylamino b*/ R2^ a R2^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají /C^-C^/- alkyl nebo společně -/CH„/ -, £ q c*/ Q CH2, NH, O nebo S, d.*/ m- celé číslo od 0 do 5, e*/ n celé číslo od 1 do 5, f*/ o celé číslo od 1 do 10, g*/ q celé číslo od 0 do 1, h*/ r 0,1 .nebo 2, nebo i*/ v celé číslo od 1 do 6, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole s výjimkousloučeniny obecného vzorce cA, -87-10. ZC^ -CgAalkýl, kde 1 až všechny H-atomy jsou nehra- zeny fluorem, . Π. /Cg-C^ θΖ-alkenyl, ZCg-CjθΖ-alkenoyl nebo/C^-C^ oZ-^^^ien.yl, . 121 /CyCgŽ-cykloalkenyl, 13. /C^-Cg/-čykloslkenyl-/C1 -C^Z-slkyl, 14. bi- nebo tricyklický ZC^-C1 θZ-cykloalkenyl-ZC^-C^Z-alkyl, který ještě může být substituován 1 až 3 ZC^-C^Z-alkylovými zbytky, , . 1 5. /C6-C1 θΖ-sryl-ZC^-C^Z-alkyl,16. ZCg-C1θΖ-sryl-Zc^-CgZ-elkenyl,17. ZCj-GgZ-hetaryl-ZC^-CgZ-alkehyl·, - - —.....18. ZCyCgZ-aíkinyl, 19* /Cg-C1θΖ-aryl-ZC^-CgZ-alkinyl, 20., /C, -CQZ-hetaryl-ZC^-G;Z-alkinvl,gi “q . J ° 21. R. , R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou při-pojeny, tvoří hetaryl, který můžé být také částeč-ně nebo úplně hydrogenován, h/'“ R? í. vodík, ’. ” ’ '.....‘10/ 38.~/CVn4041* fenyl-SC>2-NH-N=CH- ,-78- · - oř*. ? JÍ $&?»- .i “" 7' *2£&?ř 42.H. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. d/ R3 1. 2. 3. 4. 5. 6. e/. R4 1. 2. 3. 4. 5. -/Cfí2/n-SO2-NR7-CS-NE6R9, -/CH2/n-SO2-NR7-CO-NR6R9, -/CH2/o-SO2R9, zbytek definovaný pod c/ 8. nebo 9., který jene fenylu substituován-1 nebo 2 stejnými neborozdílnými zbytky ze skupiny, zahrnující halo-gen, hydroxy, methoxy, trifluormethyl, CC>2R3 afenyl, zbytek definovaný pod c/ 10.,11. nebo .1.9.., ve.kterém, jsou všechny atomy H nahrazeny fluorem,zbytek definovaný pod c/ 14., který je substi-tuován. 1 nebo. 2 stejnými nebo rozdílnými zbytkyze skupiny, zahrnující me.thoxykarbonyl a /C^-C4/-alkyl, -/cH2/n-s02-NR7-c°-R , -/CH2/n-S02-KR7-cs-R6, vodík, /C1-Cg/-alkyl, /C7-Co/-cykloalkyl, fenyl, benzyl nebo zbytek, definovaný pod d/ 2., kde 1 až všechnyatomy H' jsou nahrazeny fluorem, vodík, /C1-Cg/-alkyl, /C yr C g/- cy kl o al ky 1, /C2-C4/-alkenyl nebo //C2“C4/-slkinyl, -79- f/ vodík, 2. /CpCgA alkyl, . 3. /C^-CgAcykloalkyl, 4. fenyl.nebo 5. benzyl, 6 9 g/ R , R“ jsou stejné nebo rozdílné a,znamenají 1. vodík, 2. /C^-CgAalkyl, který může být substituován 1 až3 zbytky ze skupiny, kterou tvoří /C^-CgAal-koxy, který sám může být substituován 1 až 3zbytky ze skupiny, zahrnující hydroxy, /C^-CgAalkoxy, amino, mono-/C^-Cg/-alkyl amino, di-/C^-CgAalkylamino, déle /C^-C^θAalkenyl, hydroxy,amino, mono-/Cj-Cg/-alkylamino, di-A^-CgAalkylamino, /C -CgAalkoxyk ar bonyl amino, /Cg- 2Aaryl-/C1-C^Aalkoxykarbonylaminoj/c6-C10/-sryl, /Cg-C^Aaryl-ZCj-Cy-elkyl^/Cj.-CgAheteroaryl, karboxy a /C^-CgAalkoxyk ar-bonyl, 3· /C^-CgAcykloalkyl, kde cykloalkylová'část ještěmůže.být substituována 1-3 substituenty ze sku-piny, zahrnující /C^-C^Aalkyl a /Cg-C^Aal-kenyl, . 4. /CyCg/-cykloalkyl-/CpC^/-alkyl, 5. /Cg-C12/-aryl, výhodně fenyl, 6. /C6-C10/-aryl-/C1-C^/-alkyl, 7. /C,-CQ/-heteroaryl, kterýmůže být částečněnebo úplně hydrogenován, 8. zbytek definovaný pod g/ 5·, 6., 7·, 9., 15., 16., 17., 19., 20., nebo 21, substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými zbytky ze sku- piny, zahrnující halogen, hydroxy, /C^-C^Aal- kyl, methoxy, nitro, kyano, COjR^, trifluormethyl, -NR11Rl2a skupinu -80-
- 11, . Způsob výroby přípravku podle nároku 10, vyzná- Sující, s e t í m, že sloučenina obecného vzorce I podle:-nároku 1..spolu s fyziologicky přijatelným nosičem a popří-padě.dalšími pomocnými nebo přídavnými látkami uvede do 4. formy vhodné pro podávání·
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100109 | 1991-01-04 | ||
| DE4109949 | 1991-03-26 | ||
| DE4121229 | 1991-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1092A3 true CS1092A3 (en) | 1992-07-15 |
Family
ID=27202079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS9210A CS1092A3 (en) | 1991-01-04 | 1992-01-03 | Azole derivatives, process of their preparation and their use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482957A (cs) |
| EP (1) | EP0503162B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07110854B2 (cs) |
| KR (1) | KR920014785A (cs) |
| AT (1) | ATE165351T1 (cs) |
| AU (1) | AU653760B2 (cs) |
| BR (1) | BR9200011A (cs) |
| CA (1) | CA2058198A1 (cs) |
| CS (1) | CS1092A3 (cs) |
| DE (1) | DE59209292D1 (cs) |
| DK (1) | DK0503162T3 (cs) |
| ES (1) | ES2114874T3 (cs) |
| FI (1) | FI920017A (cs) |
| HR (1) | HRP940767A2 (cs) |
| HU (2) | HUT60249A (cs) |
| IE (1) | IE920020A1 (cs) |
| IL (1) | IL100568A (cs) |
| LV (1) | LV10435B (cs) |
| MX (1) | MX9200026A (cs) |
| NO (1) | NO301881B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241169A (cs) |
| PH (1) | PH30954A (cs) |
| PL (1) | PL168887B1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
| TW215434B (cs) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| TW348175B (en) * | 1993-01-06 | 1998-12-21 | Hoechst Ag | Process for the preparation of biphenyl derivatives |
| FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
| US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
| FR2708612B1 (fr) * | 1993-08-05 | 1996-03-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés bicycliques de l'imidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19802969A1 (de) * | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| YU78601A (sh) * | 1999-05-05 | 2005-07-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2005020921A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
| EP2032548A1 (en) * | 2006-06-01 | 2009-03-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US7828840B2 (en) | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| MX2010005714A (es) | 2007-11-30 | 2010-07-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos de piridina. |
| US7989484B2 (en) * | 2008-04-29 | 2011-08-02 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| TWI545114B (zh) | 2009-09-29 | 2016-08-11 | 施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 | 製備聯苯基咪唑化合物之方法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4355044A (en) * | 1980-12-19 | 1982-10-19 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
| JPS6323868A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| AU645022B2 (en) * | 1989-06-30 | 1994-01-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| DE69025473T2 (de) * | 1989-06-30 | 1996-10-17 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| JPH03218371A (ja) * | 1989-08-02 | 1991-09-25 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾール誘導体 |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DK0533840T3 (da) * | 1990-06-22 | 1996-12-30 | Du Pont | Behandling af kronisk nyresvigt med imidazol-angiotensin-II-receptor-antagonister |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
-
1991
- 1991-12-20 CA CA002058198A patent/CA2058198A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 NZ NZ241169A patent/NZ241169A/xx unknown
- 1991-12-31 IL IL10056891A patent/IL100568A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-31 AU AU90110/91A patent/AU653760B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-01 AT AT91122406T patent/ATE165351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-01 ES ES91122406T patent/ES2114874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-01 DK DK91122406T patent/DK0503162T3/da active
- 1992-01-01 EP EP91122406A patent/EP0503162B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-01 DE DE59209292T patent/DE59209292D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-02 PH PH43726A patent/PH30954A/en unknown
- 1992-01-02 FI FI920017A patent/FI920017A/fi unknown
- 1992-01-03 NO NO920048A patent/NO301881B1/no unknown
- 1992-01-03 IE IE002092A patent/IE920020A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-01-03 MX MX9200026A patent/MX9200026A/es unknown
- 1992-01-03 HU HU9200021A patent/HUT60249A/hu unknown
- 1992-01-03 BR BR929200011A patent/BR9200011A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-03 PL PL92293064A patent/PL168887B1/pl unknown
- 1992-01-03 CS CS9210A patent/CS1092A3/cs unknown
- 1992-01-04 KR KR1019920000019A patent/KR920014785A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-04 JP JP4017423A patent/JPH07110854B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 LV LVP-93-286A patent/LV10435B/en unknown
-
1994
- 1994-04-28 US US08/234,591 patent/US5482957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-25 HR HRP-1974/91A patent/HRP940767A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00597P patent/HU211985A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE920020A1 (en) | 1992-07-15 |
| AU653760B2 (en) | 1994-10-13 |
| JPH07110854B2 (ja) | 1995-11-29 |
| DK0503162T3 (da) | 1998-12-07 |
| DE59209292D1 (de) | 1998-05-28 |
| EP0503162A1 (de) | 1992-09-16 |
| NO920048L (no) | 1992-07-06 |
| KR920014785A (ko) | 1992-08-25 |
| EP0503162B1 (de) | 1998-04-22 |
| JPH04308587A (ja) | 1992-10-30 |
| PL168887B1 (pl) | 1996-04-30 |
| IL100568A (en) | 1996-11-14 |
| HU9200021D0 (en) | 1992-03-30 |
| HUT60249A (en) | 1992-08-28 |
| IL100568A0 (en) | 1992-09-06 |
| ATE165351T1 (de) | 1998-05-15 |
| HU211985A9 (en) | 1996-01-29 |
| ES2114874T3 (es) | 1998-06-16 |
| CA2058198A1 (en) | 1992-07-05 |
| LV10435A (lv) | 1995-02-20 |
| NO301881B1 (no) | 1997-12-22 |
| FI920017A (fi) | 1992-07-05 |
| AU9011091A (en) | 1992-07-09 |
| LV10435B (en) | 1995-08-20 |
| FI920017A0 (fi) | 1992-01-02 |
| US5482957A (en) | 1996-01-09 |
| BR9200011A (pt) | 1992-09-08 |
| HRP940767A2 (en) | 1997-02-28 |
| MX9200026A (es) | 1992-08-01 |
| PL293064A1 (en) | 1992-09-21 |
| PH30954A (en) | 1997-12-23 |
| NO920048D0 (no) | 1992-01-03 |
| NZ241169A (en) | 1995-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS1092A3 (en) | Azole derivatives, process of their preparation and their use | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| JP3542813B2 (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびそれからなる高血圧治療剤 | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| JP2022110080A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 | |
| CS9100906A2 (en) | Substituted azoles, method of their production, preparations that contain these compounds and their application | |
| EP1235798A1 (en) | 1,4 substituted piperidinyl nmda/nr2b antagonists | |
| KR20080021070A (ko) | Ｒｈｏ-키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체 | |
| JP2008502628A (ja) | ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| CZ280492A3 (en) | Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use | |
| JPH04230369A (ja) | イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA03006772A (es) | Indoles sustituidos y su uso como antogonistas de integrina. | |
| AU2381999A (en) | Substituted tricyclics | |
| IL257431A (en) | Pyridinone dicarboxamides for use as bromodomain inhibitors | |
| EP3218370A2 (en) | Methods and compositions for inhibition of bromodomain and extraterminal proteins | |
| JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| JP2019526577A (ja) | イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 | |
| JP2020533328A (ja) | ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物 | |
| CS347091A3 (en) | Substituted azoles, process of their preparation and their use | |
| JP2006508116A (ja) | Ｌｔｄ４アンタゴニストとしての新規三環式誘導体 | |
| CZ91498A3 (cs) | Benzyloxysubstituované anelované dusíkaté heterocykly, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| JP2669468B2 (ja) | ベンゾ―及びチエノ―３，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| WO2014019442A1 (zh) | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| MX2008015979A (es) | Derivados de aril- y heteroaril-etil-acilguanidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| WO2017108203A1 (en) | Novel substituted indoline compounds as phosphodiesterase inhibitors |