HU219598B - Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219598B
HU219598B HU9303611A HU9303611A HU219598B HU 219598 B HU219598 B HU 219598B HU 9303611 A HU9303611 A HU 9303611A HU 9303611 A HU9303611 A HU 9303611A HU 219598 B HU219598 B HU 219598B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
HU9303611A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303611D0 (en
HUT65632A (en
Inventor
Yoshiya Amemiya
Takuro Kanazaki
Hiroyuki Koike
Toshio Sada
Yasuo Shimoji
Hiroaki Yanagisawa
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9303611D0 publication Critical patent/HU9303611D0/hu
Publication of HUT65632A publication Critical patent/HUT65632A/hu
Publication of HU219598B publication Critical patent/HU219598B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Stereophonic System (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány olyan új bifenilszármazékokra, ezek előállítására és ilyenvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyekaz angiotenzin II hatását gátolni képesek és így felhasználhatók magasvérnyomás és kardiális megbetegedések kezelésére és megelőzésére. Azúj bifenilszármazékok (I) általános képletében A jelentése (IIa) vagy(IIb) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R1jelentése alkilcsoport vagy R4–Y–R5– általános képletű csoport, és azutóbbiban R4 jelentése alkilcsoport, R5 jelentése egyszeres kémiaikötés vagy alkiléncsoport, és Y jelentése oxigénatom vagyiminocsoport; R2 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlenalkilcsoport, helyettesítetlen alkenilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, karboxilcsoport,karbamoilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, pivaloil-oxi-- metoxi-karbonil-csoport, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-il-csoport; X jelentése –CH=, –N=vagy–C(COOH)=képletű csoport; vagy A jelentése (IIc) általános képletűcsoport, és ebben a csoportban R1a jelentése alkilcsoport vagyR4a–Ya–R5a általános képletű csoport, és az utóbbiban R4a jelentésealkilcsoport, R5a jelentése alkiléncsoport, és Ya jelentéseoxigénatom; R2a jelentése hidrogénatom; R3a jelentése karboxilcsoport,alkoxi-karbonil-csoport, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-- dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport; Xa jelentése–CH= képletű csoport; és B jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport. ŕ

Description

A találmány olyan új bifenilszármazékokra, valamint ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az angiotenzin II enzim (a továbbiakban ,AH” rövidítés alatt fogjuk említeni) vonatkozásában antagonista hatásúak és így felhasználhatók a magas vérnyomásból eredő megbetegedések kezelésére és megelőzésére, illetve kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
Ismeretes, hogy a renin-angiotenzin rendszer az embernél és az állatoknál a vérnyomás egyensúlyi állapotának fenntartásában szerepet játszó mechanizmusok egyike. Ha a vérnyomás csökken vagy a testfolyadékokban a nátriumion koncentrációja csökken, akkor ez a rendszer aktiválódik. Ennek eredményeképpen a renin elnevezésű enzim és az angiotenzint átalakító enzim (a következőkben ezt az enzimet szokásos módon az, ACE” rövidítés alatt említjük) aktiválódnak és az angiotenzinogénre hatnak, vagyis az utóbbi anyag először a renin hatására bomlást szenved, az angiotenzin I elnevezésű anyagot (a következőkben ezt az anyagot az, Al” rövidítéssel jelöljük) adva. Az Al ezután az ACE hatására az Ali anyaggá alakul át. Tekintettel arra, hogy az Ali a véredények erős összehúzódását váltja ki és az aldoszteron kiválasztását gyorsítja, a rendszer aktiválódása a vérnyomás növekedéséhez vezet (a mellékvese által termelt aldoszteronhormon egyébként a vesék által történő nátriumkiválasztást szabályozza és így fenntartja az egyensúlyt a só és a víz között a testnedvekben), A renin-angiotenzin rendszerinhibitorai vagy szuppresszorjai, így például a renin-inhibitorok, az ACE-inhibitorok és az AII-antagonisták lazítják a véredényeket, alacsony vérnyomást okoznak és a keringési funkciókat javítják, mely hatásuk képezi e vegyületek hasznosításának alapját kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
Jelenleg csak ACE-inhibitorokat hasznosítanak klinikailag, bár mind a renininhibitorokat, mind az AIIantagonistákat vizsgálják ilyen célú felhasználás szempontjából. Az említett vegyületek közül néhány peptid típusú AII-antagonistát, például a saralasin elnevezésű vegyületet jó néhány éve ismerik, ugyanakkor néhány nem peptid típusú antagonistát csak a legutóbbi időben ismertettek [így például a 28 833, 28 834, 245 637, 253 310 és 323 841 számú európai közrebocsátási iratokban, illetve az Sho 57-98270 számú (kokai) és Hei
3-63264 számú japán közrebocsátási iratokban], A viszonylag erős hatású ΑΙΙ-antagonisták közül a legtöbb molekulájában (2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil- vagy [2’-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil-csoportot tartalmaz, így például ilyen típusú vegyületeket ismertetnek a 253 310 és 324 377 számú európai közrebocsátási iratokban, valamint a Hei 3-58942, Hei 3-63264 és Hei 3-95181 számú japán közrebocsátási iratokban.
A leginkább közelálló technika állása szerinti megoldást azonban megítélésünk szerint az 545 912 számú európai közrebocsátási iratunkban ismertettük, mely megoldás olyan l-(bifenil-metil)-imidazol-származékokra vonatkozik, amelyek ugyan kiváló AII-antagonista hatásúak, de a találmány szerinti vegyületektől számos vonatkozásban különböznek, alapvetően metilimidazol-csoporthoz nem kapcsolódó bifenilrész benzolgyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensek jellegében.
Tekintettel arra, hogy ezeknek az ismert vegyületeknek a hatékonysága még mindig nem kielégítő, fennáll a gyógyászatban az igény még erősebb hatású AII-antagonistára.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű bifenil-metil-származékok kiváló AII-receptor-antagonista hatásúak, így felhasználhatók magas vérnyomást csökkentő hatóanyagokként, illetve szívmegbetegedések terápiájában és megelőzésében.
Az (I) általános képletben
A jelentése (Ila) vagy (Ilb) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4-Y-R5- általános képletű csoport, és az utóbbiban
R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R5 jelentése egyszeres kémiai kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesítetlen 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoport, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és
X jelentése -CH=, -N=vagy -C(COOH)= képletű csoport; vagy
HU 219 598 Β
A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
Rla jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4a_ya_R5a általános képletű csoport, és az utóbbiban
R4a jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R5a jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
Ya jelentése oxigénatom;
R2a jelentése hidrogénatom;
R3a jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoport, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport;
Xa jelentése -CH= képletű csoport; és B jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű bifenilszármazékok gyógyászatilag elfogadható sóira és fiziológiailag lehasítható észtereire is.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti készítmények hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények tehát felhasználhatók emlősöknél, például az embernél magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére. Ennek során a találmány szerinti készítményeket olyan mennyiségben juttatjuk az emlősök szervezetébe, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere hatásos mennyiségben jusson a szervezetbe.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására. Az eljárást a későbbiekben részletesen ismertetni fogjuk.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, R1, R2, R3 vagy R4 jelenthet tehát 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, 2-metil-butil-, 3-metilbutil-, 2,2-dimetil-propil-, hexil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil- és 2-etilbutil-csoportot. Előnyösen R1 jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen etil-, propilvagy butilcsoport; R2 és R3 mindegyike előnyösen metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, izobutil- vagy 3,3-dimetil-butil-csoportot jelent; és R4 jelentése előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen metilvagy etilcsoport.
Ha R2 jelentése hidroxi-alkil-csoport, akkor maga az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz és legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített. Az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható szénatomok száma és az esetleges térbeli gátlások szabta megkötést; a szubsztituensek előnyös száma a szubsztituensek jellegétől függ. Mindazonáltal egyetlen szubsztituens előnyös. Az ilyen hidroxialkil-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, 1-hidroxi-propil-, 1hidroxi-l-metil-propil-, l-hidroxi-2-metil-propil-, 1etil-1-hidroxi-propil-, l-hidroxi-2,2-dimetil-propil-, 2etil-l-hidroxi-butil- és 2-etil-l-hidroxi-pentil-csoport.
Ha R2 jelentése alkenilcsoport, akkor ez az alkenilcsoport 2-6 szénatomot tartalmazhat, illetve egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2butenil-, 2-metil- 1-propenil, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3metil-2-butenil- és 1-hexenilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 2-4 szénatomot tartalmazóakat, illetve különösen előnyösnek a 3 vagy 4 szénatomot tartalmazóakat, például az izopropenil- és a 2-metil-1-propenil-csoportot.
Ha R5 alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Ha a „szabad” vegyérték ugyanazon szénatomhoz kapcsolódik, akkor az ilyen csoportokat általában „alkilidén”-csoportokként említik, míg ha a „szabad” vegyérték különböző atomokhoz kapcsolódik, akkor az ilyen csoportokat gyakran és elterjedtebb módon „alkilén”-csoportoknak nevezik. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén- és izobutilidéncsoport, előnyösen metilén- és etiléncsoport, különösen előnyösen metiléncsoport.
Ha R3 jelentése az alkoxirészben 1-4, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoport, akkor ez a csoport például metoxikarbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport lehet.
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy ha gyógyászati célokra kívánjuk alkalmazni a sókat, akkor gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, ami jól ismert módon azt jelenti, hogy nem lehetnek kevésbé hatásosak (vagy legalábbis elfogadhatatlanul kevésbé hatásosak) vagy erősebben mérgezőek (vagy legalábbis elfogadhatatlanul erősebben mérgezőek), mint a megfelelő szabad bázisok. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek molekulájukban legalább egy bázikus csoportot tartalmaznak, savaddíciós sókat is képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogénjodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat, rövid szénláncú alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzett sókat; és szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsawal,
HU 219 598 Β maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval képzett sókat. Az ilyen savaddíciós sók szokásos módon úgy állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő savval reagáltatunk.
Továbbá az R3 és/vagy B helyén karboxil- vagy tetrazolilcsoportot és/vagy X helyén -CO(COOH)= általános képletű csoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek bázissal sót képeznek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; ammóniumsókat; és szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, ciklohexil-aminnal, guanidinnel vagy diciklohexil-aminnal képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban, így optikai izomereket képezhetnek. Bár ezeket a következőkben egyetlen molekulaképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is.
Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomereket szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetjük.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjait alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők jelentése a következő:
l(i) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az alkoxirészben 1-3 és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoport;
l(ii) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport;
l(iii) A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése karboxil-, karbamoilvagy tetrazolil-5-il-csoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és R1 jelentése a fenti l(i) pontban, R2 jelentése a fenti l(ii) pontban és R3 jelentése a fenti l(iii) pontban megadott.
2(i) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az alkoxirészben 1-3 és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoport;
2(ii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
2(iii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil- vagy tetrazolil5-il-csoport;
2(iv) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése -CH=, -N= vagy -C(COOH)= csoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és R1 jelentése a fenti 2(i) pontban, R2 jelentése a fenti 2(ii) pontban, R3 jelentése a fenti 2(iii) pontban és X jelentése a fenti 2(iv) pontban megadott.
3(i) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-etil-csoport.
Még inkább előnyös csoportjai az (I) általános képletű vegyületeknek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóiknak és észtereiknek azok, amelyeknél a helyettesítők jelentései a következők:
4(i) jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil-, butil-, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport;
4(ii) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése metil-, etil-, izopropil-, izopropenil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxiΙ-metil-etil-, 1-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-l-metil-propil-, l-hidroxi-2-metil-propil- vagy l-hidroxi-2,2-dimetil-propil-csoport;
4(iii) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése karboxil-, karbamoilvagy tetrazolil-5-il-csoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és R1 jelentése a fenti 4 (i) pontban, R2 jelentése a fenti 4(ii) pontban és R3 jelentése a fenti 4(iii) pontban megadott.
5(i) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport;
5(ii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése metil, etil- vagy izopropilcsoport;
5(iii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom, vagy metil-, etil-karboxi- vagy tetrazol-5-il-csoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és R1 jelentése a fenti 5(i) pontban, R2 jelentése a fenti 5(ii) pontban és R3 jelentése a fenti 5(iii) pontban megadott.
6(i) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése etil-, propil-, butilvagy 2-metoxi-etil-csoport;
6(ii) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2a jelentése hidrogénatom;
6(iii) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3a jelentése karboxilcsoport;
és különösen előnyösen A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és Rla jelentése a fenti 6(i) pontban, R2a jelentése a fenti 6(ii) pontban és R3a jelentése a fenti 6(iii) pontban megadott.
HU 219 598 Β
A leginkább előnyös csoportjai az (I) általános képletű vegyületeknek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóiknak és észtereiknek azok, amelyeknél a helyettesítők jelentései a következők:
7(i) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és 5 ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
7(ii) A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése izopropil-, izopropenil-, 1-hidroxi-etil- vagy 1-hidroxi-l-metil-etil-cso- 10 port; és R3 jelentése karboxil- vagy tetrazolil-5-ilcsoport;
7(iii) A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 1-hidroxi-etil- vagy 1-hidroxi-lmetil-etil-csoport; és R3 jelentése karboxilcsoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és R1 jelentése a fenti 7(i) pontban, R2 és R3 jelentése a fenti 7(ii) vagy 7(iii) pontban megadott;
8(i) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil- vagy etoxi- 20 csoport;
8(ii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
88(iii) A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, karboxi- vagy tetrazol-5-il-csoport;
és különösen előnyösen A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és R* jelentése a fenti 8(i) pontban, R2 jelentése a fenti 8(ii) pontban, R3 jelentése a fenti 8(iii) 30 pontban megadott.
9(i) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése etil-, propil-, butilvagy 2-metoxi-etil-csoport;
9(ii) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és 35 ebben a csoportban R2a jelentése hidrogénatom;
9(iii) A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3a jelentése karboxilcsoport;
és különösen előnyösen A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és Rla jelentése a fenti 9(i) pontban, R2a jelentése a fenti 9(ii) pontban és R3a jelentése a fenti 9(iii) pontban megadott.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példákként az (1-1)-(1-3) általános képletű vegyületeket adjuk meg. Ezek helyettesítőinek jelentését az 1-3. táblázatokban soroljuk fel, amikor is az 1. táblázat vonatkozik az (I—1) általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat az (1-2) általános képletű vegyületekre és a 3. táblázat az (1-3) általános képletű vegyületekre. Az egyértelműség kedvéért az (1-2) és (1-3) általános képleteknél a heterociklusos gyűrű szubsztituenseinek számozását megadjuk. Megjegyezzük, hogy - célszerűségi és egyértelműségi okokból - a számozási rendszert az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (1-2) általános képletű vegyületek heterociklusos gyűrűinek szubsztituenseinek vonatkozásában az (I-2a) részképletben mutatjuk be, míg az X helyén -CH= vagy -C(COOH)= csoportot tartalmazó (1-2) általános képletű vegyületek heterociklusos gyűrűinek szubsztituensei pozíciójának azonosítását az (I-2b), illetve (I—2c) részképletekben végezzük el. A vegyületek megnevezésére a későbbiekben ugyanezt a számozási rendszert alkalmazzuk, mely 25 egyébként összhangban van az International Union of Pure and Applied Chemistry ajánlásaival. A táblázatokban az egyes csoportok megjelölésére a következő rövidítéseket használjuk:
Bu butilcsoport
tBu terc-butil-csoport
Et etilcsoport
Me metilcsoport
Mód (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil· csoport
Pom pivaloil-oxi-metil-csoport
Pr propilcsoport
iPr izopropilcsoport
Tz tetrazol-5-il-csoport
1. táblázat
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 B
1-1. Et C(Me2)OH COOH COOH
1-2. Pr C(Me2)OH COOH COOH
1-3. Bu C(Me2)OH COOH COOH
1-4. Pr CH20H COOH COOH
1-5. Bu CH2OH COOH COOH
1-6. Pr CH(Me)0H COOH COOH
1-7. Bu CH(Me)OH COOH COOH
1-8. Pr CH(Me2) COOH COOH
1-9. Bu CH(Me2) COOH COOH
1-10. Pr C(=CH2)Me COOH COOH
1-11. Bu C(=CH2)Me COOH COOH
1-12. Pr Et COOH COOH
1-13. Bu Et COOH COOH
1-14. Pr Me COOH COOH
HU 219 598 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 B
1-15. Bu Me COOH COOH
1-18. Pr CH(iPr)OH conh2 COOH
1-19. Bu CH(iPr)OH conh2 COOH
1-20. Pr CH(tBu)OH conh2 COOH
1-21. Bu CH(tBu)OH conh2 COOH
1-22. Pr C(Me2)OH COOEt COOH
1-23. Pr C(Me2)OH COOPom COOH
1-24. Pr C(Me2)OH COOMod COOH
1-25. MeCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH
1-26. EtCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH
1-27. MeCH=CHCH2- C(Me2)OH COOH COOH
1-28. MeOCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-29. EtOCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-30. Pr C(Me2)OH Tz COOH
1-31. Bu C(Me2)OH Tz COOH
1-32. Pr C(Me2)OH COOH Tz
1-33. Bu C(Me2)OH COOH Tz
1-34. MeNHCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-35. EtNHCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-36. Pr C(Me2)OH COOEt Tz
2. táblázat
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 X B
2-1. Et 7-Me 5-Me =N- COOH
2-2. Pr 7-Me 5-Me =N- COOH
2-3. Bu 7-Me 5-Me =N- COOH
2-4. Et 7-Me H =N- COOH
2-5. Pr 7-Me H =N- COOH
2 6. Et 5-Me H =N- COOH
2-7. Pr 5-Me H =N- COOH
2-8. Et 7-Me 5-Et =N- COOH
2-9. Et H H =N- COOH
2-10. Pr H H =N- COOH
2-11. Et H 5-COOH =N- COOH
2-12. Pr H 5-COOH =N- COOH
2-13. Et 7-Me 5-COOH =N- COOH
2-14. Pr 7-Me 5-COOH =N- COOH
2-15. Et H 6-COOH =CH- COOH
2-16. Pr H 6-COOH =CH- COOH
2-17. Et 7-Me 6-COOH =CH COOH
2-18. Pr 7-Me 6-COOH =CH- COOH
2-19. Et H H =C(COOH)- COOH
HU 219 598 Β
2. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma R> R2 R3 X B
2-20. Pr H H =C(COOH)- COOH
2-21. EtO 7-Me 5-Me =N- COOH
2-22. PrO 7-Me 5-Me =N- COOH
2-23. EtO H H =C(COOH)- COOH
2-24. Et 7-Me 5-Me =N- Tz
2-25. Et H H =C(COOH)- Tz
2-26. Bu H 5-COOH =CH- COOH
2-27. Bu H 6-COOH =CH- COOH
3. táblázat
A vegyület sorszáma R1 R2 R3 X B
3-1. Et H 5-COOH =CH- COOH
3-2. Pr H 5-COOH =CH- COOH
3-3. Bu H 5-COOH =CH- COOH
3-4. Et H 5-Tz =CH COOH
3-5. Pr H 5-Tz =CH- COOH
3-6. Bu H 5-Tz =CH- COOH
3-7. H MeOCH2CH2 5-COOH =CH- COOH
3-8. Pr H 5-COOH =CH Tz
3-9. Pr H 5-COOPom =CH- COOH
3-10. Pr H 5-COOMod =CH- COOH
3-11. Pr H 5-COOEt =CH- Tz
3-12. Bu H 4-COOH =CH- COOH
A felsorolt vegyületek közül a következő sorszámúnk előnyösek: 1-1., 1-2., 1-3., 1-4., 1-6., 1-7.,
1-8., 1-9., 1-10., 1-11., 1-16., 1-17., 1-18., 1-19.,
1-20., 1-21., 1-23., 1-24., 1-28., 1-29., 1-30.,
1- 31., 2-1., 2-2., 2-3., 2-6., 2-7., 2-9., 2-10.,
2- 11., 2-12., 2-19., 2-20., 2-21., 2-23., 3-1., 3-2.,
3- 3.,3-4.,3-5.,3-6. és 3-10.
Előnyösebbek a következő sorszámúak: 1-2., 1-3., 1-6., 1-7., 1-8., 1-9., 1-18., 1-19., 1-20., 1-21.,
1- 23., 1-24., 1-30., 1-31., 2-1., 2-2., 2-3., 2-4.,
2- 19., 2-20., 2-21., 2-23., 3-1., 3-2., 3-3., 3-4.,
3- 5. és 3-6.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik:
- 2. 4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -[(2 ’ -oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonsav;
1-6.4-(1 -hidroxi-etil)-1 -[(2 ’ -oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonsav;
1-8. 4-izopropil-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-imidazol-5-karbonsav;
1-18. 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid;
1-20. 4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2’oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid;
-23. pivaloil-oxi-metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5karboxilát;
-24. (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-4(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát;
1- 30. {4’-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-5(tetrazol-5-il)-imidazol-1 -i 1 -met i 1 ]-bi feni 1-2-il} - glioxilsav;
2- 1. 2-etil-5,7-dimetil-3-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin;
2-2, 5,7-dimetil-3-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-3H-imidazo[4,5b]piridin;
2-19. 2-etil-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karbonsav;
2- 23.2-etoxi-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karbonsav;
3- 2. 2-{N-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-N-propilamino} -nikotinsav és
3-5. (N-propil-N-[3-(tetrazol-5-il)-pirid-2-il]-4amino-metil-bifenil-2-il)-glikolsav.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerek valamelyikével állíthatók elő. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képlet7
HU 219 598 Β ben A* jelentése A korábban megadott jelentésében szereplő bármelyik csoport lehet vagy egy olyan csoport, amelyben bármelyik reakcióképes csoport vagy atom védve van - valamely (IV) általános képletű vegyülettel -, a képletben B1 jelentése védett karboxilcsoport vagy védett tetrazol-5-il-csoport és V jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, majd a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, továbbá kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk, észterezzük vagy dezészterezzük.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek az A),
B) és C) reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő.
Az A) reakcióvázlat értelmében valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (Illa) általános képletű vegyülettel - a képletben A1 jelentése a későbbiekben még részletesen definiált olyan csoport, amelynél az A jelentésében szereplő bármelyik csoport megfelelő módon védve van - reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
Az A) reakcióvázlatban A, Β, V és B1 jelentése a korábban megadott;
A1 jelentése (Xla), (Xlb) vagy (XIc) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R1’, R2’ és R3’, illetve Rla’, R2a’, R3a’ és X1 jelentése rendre megfelel R1, R2, R3, Rla, R2a, R3a és X korábban megadott jelentésének, azzal a különbséggel, hogy bármelyik karboxilcsoport vagy bármelyik tetrazol-5-il-csoport védett.
R3 és B1 jelentésében a tetrazol-5-il-csoport megvédésére alkalmas védőcsoportjellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen célra szokásosan alkalmazott csoportok bármelyike hasznosítható, példaképpen megemlíthetünk aralkilcsoportokat, így például a benzil-, difenil-metil- és a tritilcsoportot (trifenil-metilcsoportot), előnyösen a tritilcsoportot.
R3a jelentésében a karboxi-védőcsoportok bármely, a szerves kémiában e célra szokásosan használt védőcsoportok lehetnek.
Al. lépés
Ebben a lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott kiindulási anyagokra, illetve egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt; étereket, például tetrahidrofúránt vagy dioxánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy terc-butanolt; amidokat, például dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, N-metil-2-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; nitrileket, például acetonitrilt; és szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot. A felsorolt oldószerek közül egyetlenegy vagy bármely kettő vagy több elegye hasznosítható. Az említett oldószerek közül előnyösnek tartjuk az éterek, amidok, ketonok, nitrilek és szulfoxidok használatát.
A reagáltatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, ennek jellege azonban nem lényeges, feltéve, hogy nincs hátrányos hatása a kiindulási vegyületekre. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például a nátriumkarbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például a nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot; alkil-lítium-vegyületeket, például a metil-lítiumot vagy butil-lítiumot; lítium-amidokat, például a lítium-dietil-amidot, lítium-diizopropilamidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot; és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így például a nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidridek, lítium-amidok és az alkálifém-alkoholátok használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk, a kiindulási (Illa) és (IV) általános képletű vegyületek, az oldószer és a bázis jellegétől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az oldószerjellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (V) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például eljárhatunk úgy, hogy az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk; a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot megszárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát fölött; és az oldószert eltávolítjuk, például elpárologtatás útján. Kívánt esetben a kapott tennék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A2. lépés
Az A2. lépés végrehajtható abban az esetben, ha védőcsoport eltávolítására van szükség, és magában foglalhatja a következőkben ismertetésre kerülő reakciók valamelyikét vagy több ilyen reakciót:
(a) reakció: ennek során az R3, R3a, X1 és B1 helyettesítőkben jelen lévő karboxilcsoportok védőcsoportjait távolítjuk el szelektíven vagy nem szelektíven; és (b) reakció: ennek során az R3 és B1 helyettesítőkben jelen lévő tetrazolilcsoportok védőcsoportjait távolítjuk el.
Ezek a reagáltatások tetszőleges sonendben végrehajthatók.
HU 219 598 Β (a) reakció
A karboxi-védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció értelemszerűen függ a védőcsoport jellegétől, és végrehajtható a szintetikus szerves kémiában jól ismert módszerekkel.
így például ha a védőcsoport egy aralkilcsoport, például benzilcsoport, a védőcsoport eltávolítható alkalmas oldószerben végrehajtott katalitikus redukció útján, katalitikus redukálásra alkalmas katalizátor, előnyösen szénhordozós palládium vagy platina-oxid és hidrogéngáz, előnyösen 1-5 atm nyomású hidrogéngáz jelenlétében. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; és karbonsavakat, így például az ecetsavat.
Ha a karboxi-védőcsoport terc-butil- vagy difenilmetil-csoport, akkor eltávolítható egy savval (előnyösen egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, vagy egy szerves savval, így például trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal) végrehajtott reagáltatás útján egy alkalmas oldószerben. Az utóbbi jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; a vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
Ha a karboxi-védőcsoport egy észtermaradék, az utóbbi eltávolítható egy bázissal (előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal, így például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy egy alkálifém-karbonáttal, így például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal) végzett reagáltatás útján egy alkalmas oldószerben hidrolízis végrehajtása céljából. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofurán vagy dioxánt; a vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges, bár az előnyös reakció-hőmérséklet és reakcióidő függ a védőcsoport eltávolítására szolgáló módszertől, az oldószertől és más tényezőktől. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az oldószerjellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a védőcsoport eltávolítását katalitikus reakcióban hajtjuk végre, a katalizátort előnyösen kiszűrjük a reakció befejeződése után, majd az oldószert elpárologtatjuk a terméket kapva. Másrészt viszont ha a védőcsoport eltávolítását savas kezelés útján végezzük, akkor a kapott termék kinyerhető úgy, hogy a reakcióelegyből a kicsapódott kristályokat elkülönítjük vagy a reakcióelegyet bepároljuk. Továbbá ha a védőcsoport eltávolítását lúgos hidrolízissel végezzük, akkor a terméket kinyerhetjük úgy, hogy a szerves oldószert elpárologtatjuk, vagy a reakcióelegyet a reagáltatás után egy savval semlegesítjük és az ekkor vizes oldószerben kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vagy a reakcióelegyet megsavanyítjuk, ezután a savas elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és az extraktumból az oldószert eltávolítjuk. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A reakciókörülmények és a védőcsoport eltávolítására szolgáló reakciók alkalmas megválasztásával lehetséges az R3, R3a, X1 és B1 jelentésében jelen lévő karboxi-védőcsoportokat vagy szelektíven vagy nem szelektíven eltávolítani.
(b) reakció
Bár az R3 és B1 helyettesítőkben jelen lévő tetrazolil-védőcsoport eltávolítására szolgáló módszer jellege a védőcsoport típusától függően változhat, ez a művelet végrehajtható a szintetikus szerves kémiában jól ismert módszerek valamelyikével.
így például ha a védőcsoport egy tritilcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását végezhetjük oldószerben savas kezelés útján. Az e célra alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves savakat, így például a hangyasavat vagy ecetsavat; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit. A reagáltatáshoz használható savakra példaképpen megemlíthetünk szerves karbonsavakat vagy szulfonsavakat, így például a hangyasavat, ecetsavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat és a trifluor-ecetsavat; és szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat és a foszforsavat. Ezek közül előnyösnek tartjuk az ecetsav, trifluor-ecetsav és a hidrogén-klorid használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk. A pontos reakció-hőmérséklet nem lé9
HU 219 598 Β nyeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a védőcsoport benzil- vagy difenil-metil-csoport, akkor ezek eltávolíthatók katalitikus redukálás útján, katalizátorként például palládiumot vagy platinaoxidot alkalmazva az A) reakcióvázlat A2. lépésének (a) reakciójánál említett védőcsoport eliminálására ismertetett módon abban az esetben, ha a karboxilcsoport aralkilcsoporttal védett.
A reakció befejeződése után a kapott termék a reakcióelegyből hagyományos módon különíthető el, például az A) reakcióvázlat A2. lépése kapcsán említett (a) reakciónál ismertetett módon.
B) reakcióvázlat
Ennek a reakcióvázlatnak az értelmében R3 helyén karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, azaz az (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A B) reakcióvázlatban V és B1 jelentése a korábban megadott,
A2 jelentése (Xlla), (XHb) vagy (XIIc) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R1’, R2’, R3’ Rla’, R2a’ és X1 jelentése a korábban megadott; és
A3 jelentése (XlIIa), (XlIIb) vagy (XIIIc) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R1, R2 és X jelentése a korábban megadott.
Bl. lépés
Ebben a lépésben (Va) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IIIb) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez a lépés lényegében azonos az A) reakcióvázlat Al. lépésével, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre.
B2. lépés
Ezt a lépést adott esetben hajtjuk végre, és a következő reakciókat foglalhatja magában:
(a) reakció: ennek során az A2 helyettesítőben jelen lévő cianocsoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk;
(b) reakció: ennek során a B1 és X1 helyettesítőkben jelen lévő karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk; és (c) reakció: ennek során a B1 helyettesítőben jelen lévő tetrazolilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk.
Ezeket a reagáltatásokat tetszőleges sorrendben hajthatjuk végre.
(a) reakció
A cianocsoportnak karbamoilcsoporttá való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (Va) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk.
Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reagensekre. így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. A célszerűen használható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, például lítiumhidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, és alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; a vizet; valamint víz és az említett szerves oldószerek közül bármelyik vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer értelmében a reakcióelegyet semlegesítjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, vagy pedig a semlegesített reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
(b) és (c) reakciók
Ezen lépés (b) és (c) reakciói rendre megfelelnek az A) reakcióvázlat A2. lépésének (a) és (b) lépéseivel, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajthatók végre.
C) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban az A helyén (Ilb) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A C) reakcióvázlatban
R1’, R2', R3’, X, X1, Β, B1 és V jelentése a korábban megadott; és
R7 jelentése amino-védőcsoport.
R7 jelentésében az amino-védőcsoport jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az e célra a szerves kémiából jól ismert védőcsoportok bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk aralkilcsoportokat, így például a benzil-, difenil-metil- és a tritilcsoportot; alifás acilcsoportokat, így például a formil és trifluoracetil-csoportot; aralkoxi-karbonil-csoportokat, így pél10
HU 219 598 Β dául a benzil-oxi-karbonil- és a p-bróm-benzil-oxi-karbonil-csoportot; és alkoxi-karbonil-csoportokat, így például a terc-butoxi-karbonil-csoportot. A felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk a benzil-, tritil-, trifluor-acetil-, benzil-oxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport, különösen előnyösnek a benzil-, benziloxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport használatát.
Cl. lépés
Ebben a lépésben (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez a lépés lényegében azonos az A) reakcióvázlat Al. lépésével, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre.
C2. lépés
Ebben a lépésben az R7 szimbólummal jelölt amino-védőcsoportot távolítjuk el a (VIII) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Bár az R2a helyettesítőben jelen lévő primer és szekunder aminocsoportok védőcsoportjának eltávolítására szolgáló reakció a védőcsoport jellegétől függ, rendszerint végrehajtható a szintetikus szerves kémiából e célra jól ismert módszerek valamelyikével.
így például ha a védőcsoport egy aralkilcsoport, például benzilcsoport vagy egy aralkoxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható katalitikus redukálással egy alkalmas oldószerben katalitikus redukálásra alkalmas katalizátor (előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platina-oxid) és hidrogéngáz, előnyösen 1-5 atm nyomású hidrogéngáz jelenlétében. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; és karbonsavakat, például az ecetsavat. Ez a reagáltatás néha felgyorsítható hidrogén-klorid, például 1 mól védett vegyületre vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens hidrogén-klorid adagolása útján.
Ha a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható egy savval (előnyösen egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval; vagy egy szerves savval, így például trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, hangyasavval vagy ecetsavval) végzett reagáltatás útján egy alkalmas oldószerben. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; a vizet; valamint víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
Ha a védőcsoport egy alifás acilcsoport, például formil- vagy trifluor-acetil-csoport, akkor eltávolítható egy bázissal (előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal; vagy egy alkálifém-karbonáttal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal) egy alkalmas oldószerben végzett reagáltatás útján a hidrolízis végrehajtása céljából. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; a vizet; valamint víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C3. lépés
Ebben a lépésben (IX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyület nitrocsoportját redukáljuk. Ezt a lépést a szintetikus szerves kémiában jól ismert módszerek bármelyikével végrehajthatjuk.
így például eljárhatunk úgy, hogy katalitikus redukálást alkalmazunk. A reagáltatást katalitikus redukálásra alkalmas katalizátor, például platina, szénhordozós platina vagy Raney-nikkel és hidrogéngáz, előnyösen 1-5 atm nyomású hidrogéngáz jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; észtereket, például az etil-acetátot vagy butil-acetátot; és karbonsavakat, például az ecetsavat. A leginkább előnyös az alkoholok használata.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 60 °C, előnyösebben 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Álta11
HU 219 598 Β
Iában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha redukálószerként ón(IV)-kloridot használunk, akkor a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű nitrovegyületet a redukálószerrel közömbös oldószerben, előnyösen egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban reagáltatjuk. A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös paraméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet betöményítjük; a maradékhoz vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot és egy bázis vizes oldatát, például vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk; a kapott keveréket keverjük; a kivált oldhatatlan όη-oxidot kiszűrjük, a szerves oldatot elválasztjuk; és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Végrehajthatjuk a C3. lépés szerinti redukálási reakciót a Cl. lépés után, majd ezt követően végezzük el a C2. lépés szerint az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítását.
C4. lépés
Ebben a lépésben (X) általános képletű vegyületek állíthatók elő úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R1’ jelentése a korábban megadott és R8 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy az 1,2-diklór-etánt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot vagy butil-acetátot. A felsorolt oldószerek közül előnyösnek tartjuk a szénhidrogének és halogénezett szénhidrogének használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk, bár az előnyös reakció-hőmérséklet változhat, éspedig a kiindulási (IX) és (XIV) általános képletű vegyületek, az oldószer és a bázis jellegétől függően. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartománytól változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reakció néha felgyorsítható katalitikus mennyiségű sav, például hidrogén-klorid, p-toluolszulfonsav vagy ecetsav adagolása útján.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (X) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük; vagy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát fölött és az oldószert elpárologtatóssal eltávolítjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha a (XIV) általános képletű vegyületek jelen vannak a C3. lépés szerinti reakció végrehajtására szolgáló reakciórendszerben, akkor a C4. lépés néha egyidejűleg végbemehet a C3. lépés szerinti reakcióval.
C5. lépés
Ez a lépés adott esetben hajtandó végre, és az alábbi reakciókat foglalhatja magába:
(a) reakció: ennek során az R3’, X1 és B1 helyettesítőkben jelen lévő karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk szelektíven vagy nem szelektíven; és (b) reakció: ennek során az R3 és B1 helyettesítőkben jelen lévő tetrazolilcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk.
Ezek a reakciók az A2. lépésnél ismertetett megfelelő reakciókkal azonos módon hajthatók végre.
Az A), B) és C) reakcióvázlatok szerinti reagáltatássorozatoknál kiindulási anyagokként használt (III), (Illa) és (VI) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módszerekkel, így például az 503785 és 459136 számú európai közrebocsátási iratokban, valamint a J. Med. Chem., 34, 2525 (1991), ibid, 34, 2919 (1991) és ibid, 35, 3714 (1992) szakirodalmi
HU 219 598 Β helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok például a D) vagy E) reakcióvázlatokban bemutatott módon.
Ezekben a reakcióvázlatokban V jelentése a korábban megadott; R9 jelentése karboxi-védőcsoport; és R10 jelentése a tetrazolilcsoport megvédésére alkalmas csoport. A karboxi-védőcsoport, azaz R9 jelentése az R3’ és B1 helyettesítők kapcsán megadott csoportok valamelyike lehet, míg a tetrazolilcsoport védőcsoportja, azaz R10 az R3’ és B1 helyettesítők kapcsán említett csoportok valamelyike lehet.
D) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban B1 helyén védett karboxilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek, azaz a (IVa) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.
Dl. lépés
Ebben a lépésben a (XVI) képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a (XV) képletű vegyületet alkalmas menynyiségű, előnyösen 1-3 mólekvivalens, különösen előnyösen 1,5-2 mólekvivalens redukálószerrel [így például egy fém-hidriddel, például diizobutil-alumíniumhidriddel vagy lítium-trietoxi-alumínium-hidriddel; Raney-nikkel és hangyasav keverékével; vagy ón(IV)kloriddal, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel] reagáltatunk közömbös oldószerben (előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban; vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -80 °C és +60 °C, előnyösebben -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 8 óra, előnyösebben 30 perc és 4 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció végén a redukálószer esetleges fölöslegét elbonthatjuk, a reakcióelegyhez egy alkoholt és híg sósavoldatot és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adva, az így kapott elegyet keverve, a szerves fázist elválasztva és az oldószert elpárologtatva. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
D2. lépés
Ebben a lépésben a (XVII) képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a (XVI) képletű vegyületet egy cianovegyülettel (előnyösen egy alkálifém-cianiddal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal, vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-cianiddal, például trimetil-szilil-cianiddal) reagáltatjuk közömbös oldószerben. Ha egy trialkil-szilil-cianidot hasznosítunk, akkor az így kapott O-trialkil-szililszármazékot végül egy savval kezeljük.
Ha egy alkálifém-cianidot alkalmazunk, akkor előnyösen 1 mól (XVI) képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mólekvivalens, különösen előnyösen 1,2-2 mólekvivalens mennyiségben használjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; a vizet; vagy a víz és a felsorolt szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +80 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Ez a reagáltatás kívánt esetben gyorsítható nátrium-hidrogén-szulfit adagolása útján. A reakció befejeződése után a terméket hagyományos módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha egy trialkil-szilil-cianidot hasznosítunk, akkor ezt előnyösen 1 mól (XVI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-2 mólekvivalens, még előnyösebben 1,05-1,2 mólekvivalens mennyiségben használjuk, és a reagáltatást előnyösen katalitikus mennyiségű cink-jodid jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy a kloroformot. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +80 °C, előnyösebben -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint
HU 219 598 Β az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (XVII) képletű vegyületet O-trialkil-szilil-származéka formájában úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, a koncentrátumot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot enyhén bázikus vizes oldattal, így például vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ezt követően az O-trialkil-szilil-csoportot eltávolítjuk. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy katalitikus mennyiségű savval, így például p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval vagy sósavval alkalmas oldószerben kezelést végzünk. Az utóbbi jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -20 °C és +60 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra, előnyösebben 30 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, a koncentrátumot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot enyhén bázikus vizes oldattal, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Kívánt esetben azonban felhasználhatjuk az O-trialkil-szilil-származékot mint kiindulási anyagot a D3. lépésben.
D3. lépés
Ebben a lépésben a (XVIII) képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a (XVII) képletű vegyületet vagy ennek valamelyik O-trialkil-szilil-származékát egy savval (előnyösen tömény kénsavval vagy tömény sósavval) reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk zsírsavakat, például az ecetsavat vagy propionsavat; étereket, például a dioxánt; és a vizet.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 120 °C, előnyösebben 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 8 óra és 3 nap, előnyösebben 16 óra és 40 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakcióelegyből a reakcióterméket hagyományos módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, a kapott koncentrátumot egy bázis vizes oldatával, így például vizes nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk, a vizes extraktumot egy savval, például sósavval megsavanyítjuk, az így kapott elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
D4. lépés
Ebben a lépésben valamely (XIX) általános képletű vegyületet állítunk elő a (XVIII) képletű vegyület észterezése útján. Ezt a reagáltatást a szintetikus szerves kémiából e célra jól ismert módszerek bármelyikével végrehajthatjuk.
Az észterezést végezhetjük például úgy, hogy a (XVIII) képletű karbonsavat valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel - a képletben R9 jelentése a korábban megadott, míg W jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy -OSO3R9 általános képletű csoport, és az utóbbiban R9 jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, így például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; és nihileket, például az acetonitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidok vagy a ketonok használatát. A reagáltatást bázis jelenlétében hajthatjuk végre, e célra bázisként például egy alkálifém-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; egy alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogénkarbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; egy alkálifém-hidridet, például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; vagy egy tercier amint, például
HU 219 598 Β trietil-amint, N-metil-morfolint vagy diizopropil-etilamint használva. A felsoroltak közül a tercier aminok vagy a fém-karbonátok előnyösek.
Egyébként ugyanazokat a reakciókörülményeket, beleértve a reakció-hőmérsékletet és a reakcióidőt, illetve a termék elkülönítésére ugyanazokat a módszereket alkalmazzuk, mint az A) reakcióvázlat Al. lépése kapcsán.
Ha az észtermaradék 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor a (XVIII) képletű karbonsavat reagáltathatjuk 1-6 szénatomot tartalmazó alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal savas katalizátor, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, például 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas időn, például 1-24 órán át. A kapott termék azután elkülöníthető például az A) reakcióvázlat Al. lépése kapcsán ismertetett módszerek valamelyikével.
D5. lépés
Ebben a lépésben a (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet egy oxidálószerrel [előnyösen egy fém-oxiddal, például mangán-dioxiddal vagy ezüstoxiddal; piridin, kén-trioxid és dimetil-szulfoxid alkotta komplexszel; savanhidriddel (így például trifluorecetsavanhidriddel vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével) vagy egy savklorid és dimetil-szulfoxid elegyével] reagáltatunk alkalmas oldószerben. Az utóbbi jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat.
Ha egy fém-oxidot használunk, oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; észtereket, például etil-acetátot vagy butil-acetátot; vagy ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont hasznosítunk. A reakció-hőmérséklet előnyösen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 10 °C és 60 °C közötti, míg a reakcióidő előnyösen 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 20 óra közötti. A reakció befejeződése után az oldhatatlan részeket kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha piridin, kén-trioxid és dimetil-szulfoxid alkotta komplexet, egy savanhidrid és dimetil-szulfoxid alkotta elegyet vagy egy savklorid és dimetil-szulfoxid alkotta elegyet hasznosítunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis, különösen előnyösen egy szerves amin, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást ugyanakkor rendszerint és előnyösen oldószerben végezzük. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofúránt vagy dioxánt; észtereket, például etil-acetátot vagy butil-acetátot; és ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont. A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -70 °C és +60 °C, előnyösebben -50 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 16 óra, előnyösebben 1 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. A reakció befejeződése után a kapott terméket úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, a kapott koncentrátumot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. Kívánt esetben az így kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha a karboxilcsoport R9 védőcsoportját helyettesíteni kell, akkor a (XX) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolíthatjuk az A) reakcióvázlat A2. lépésénél említett (a) reakció módszerével, majd a (XX) általános képletű vegyületet védőcsoport bevitelére szolgáló reakciónak vethetjük alá a D) reakcióvázlat D4. lépése értelmében, vagy pedig a következőképpen:
Az A) reakcióvázlat A2. lépésének (a) reakciója szerint kapott karbonsavat egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal kezeljük közömbös oldószerben (előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban; egy éterben, például tetrahidrofúránban vagy dioxánban; vagy egy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban) alkalmas hőmérsékleten, például -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten alkalmas időn, például 30 perc és 5 óra közötti időn át, majd a kapott megfelelő savhalogenidet egy megfelelő alkohollal (például célszerűen kálium-terc-butiláttal, ha terc-butil-észtert kívánunk előállítani) reagáltatjuk egy bázis (például egy szerves amin, így például trietil-amin) jelenlétében alkalmas hőmérsékleten, például szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten alkalmas időn, például 30 perc és 10 óra közötti időn át. A kapott termék azután hagyományos módon elkülöníthető, például az A) reakcióvázlat Al. lépése kapcsán ismertetett módszerek valamelyikével.
D6. lépés
Ebben a lépésben egy (IVa) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel (például Nklór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel vagy 1,3dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal) reagáltatunk közöm15
HU 219 598 Β bős oldószerben (például egy halogénezett szénhidrogénben, így például metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban vagy szén-tetrakloridban) egy katalizátor (például benzoil-peroxid vagy azo-bisz-izobutironitril) jelenlétében.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Ha azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparamétereket betartjuk, akkor 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti idő rendszerint elegendőnek bizonyul. Ez a reakció néha felgyorsítható besugárzás, például egy volffámlámpával végzett besugárzás útján.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet előnyösen vízzel mossuk és szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát fölött, majd ezt követően az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
E) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban B1 helyén egy védett tetrazolilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületeket, azaz a (IVb) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
El. lépés
Ebben a lépésben a (XXI) képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a (XVII) képletű vegyület cianocsoportját tetrazolilcsoporttá alakítjuk. Ez az átalakítás a következőkben ismertetett háromféle reakció bármelyikével végrehajtható.
(a) reakció: egy alkálifém-aziddal végzett reagáltatás
Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő (XVII) képletű cianovegyületet alkalmas mennyiségű, például 1-5 mólekvivalens, előnyösebben 1-3 mólekvivalens alkálifém-aziddal, például lítium-aziddal, nátrium-aziddal vagy kálium-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatjuk egy ammónium-halogenid jelenlétében. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dioxánt, vagy 1,2-dimetoxi-etánt; alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot. Az ammónium-halogenid mennyisége 1 mól (XVII) képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 0,5-2 mólekvivalens, előnyösebben 1-1,2 mólekvivalens. A célszerűen alkalmazható ammónium-halogenidekre példaképpen megemlíthetjük az ammóniumfluoridot, ammónium-kloridot és ammónium-bromidot, előnyösen az ammónium-kloridot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 70 °C és 150 °C, előnyösebben 90 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 óra és 7 nap, előnyösebben 1 nap és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kapott terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etilacetátot adunk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és az oldószert elpárologtatjuk, a terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
(b) reakció: trialkil- vagy triaril-ón-aziddal végzett reagáltatás
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a (XVII) képletű cianovegyületet alkalmas mennyiségű, például 1-3 mólekvivalens, előnyösebben 1 vagy 2 mólekvivalens trialkil-ón-aziddal vagy triaril-ón-aziddal reagáltatjuk. A trialkil-ón-azidokra példaképpen megemlíthetjük azokat, amelyeknek mindegyik alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz, például a trimetil-ón-azidot, trietilón-azidot vagy a tributil-ón-azidot. A triaril-ón-azidokra példaképpen megemlíthetjük a trifenil-ón-azidot vagy a tritolil-ón-azidot. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt vagy heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-etánt vagy kloroformot; étereket, például a dioxánt vagy 1,2-dimetoxi-etánt; észtereket, például az etil-acetátot vagy butil-acetátot; amidokat, például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. A kapott ónadduktot azután egy savval (előnyösen sósavval vagy kénsavval), egy bázissal (előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal; egy alkálifém-karbonáttal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal; vagy egy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal) vagy egy alkálifém-fluoriddal (előnyösen nátrium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal) kezeljük. A kezelést rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét
HU 219 598 Β illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a korábbiakban említett oldószereket; alkoholokat, például metanolt vagy etanolt; a vizet; és vizes alkoholokat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen az ónvegyülettel való reagáltatást 60 °C és 150 °C, előnyösebben 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken, míg a savval, bázissal vagy fluoriddal végzett kezelést szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá az alkalmazott kiindulási anyagok és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös paraméterek betartása mellett 8 óra és 7 nap, előnyösebben 1 nap és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul az ónvegyülettel való reagáltatásnál, míg a savval, bázissal vagy fluoriddal való kezeléshez rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 6 óra közötti idő elegendő.
A reakció befejeződése után a kapott termék a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthető el. Például a reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, így például etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott tennék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
(c) reakció: trialkil- vagy triaril-ón-halogeniddel és alkálifém-aziddal végzett reagédtatás
Ezt a reakciót lényegében a (b) reakciónál ismertetett módon hajthatjuk végre, azzal a különbséggel, hogy alkalmas mennyiségű, például 1-3 mólekvivalens, előnyösen 1 vagy 2 mólekvivalens trialkil- vagy triaril-ónhalogenidet (például trimetil-ón-kloridot, trietil-ón-kloridot, tributil-ón-kloridot vagy trifenil-ón-kloridot) és alkalmas mennyiségű, például 1-3 mólekvivalens, előnyösebben 1 vagy 2 mólekvivalens alkálifém-azidot (előnyösen nátrium-azidot vagy kálium-azidot) használunk a trialkil- vagy triaril-ón-azid helyett.
E2. lépés
Ebben a lépésben (XXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (XXI) képletű vegyület tetrazolilcsoportját megvédjük. Ennek során úgy járunk el, hogy a (XXI) képletű vegyületet valamely (XXV) általános képletű vegyülettel - a képletben R10 és W jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, például a dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy 1,2-diklór-etánt; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; és nihileket, például az acetonitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat és a ketonokat. A reagáltatást bázis jelenlétében hajtjuk végre, e célra bázisként például alkálifém-karbonátokat, így például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifémhidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifémhidrideket, például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; piridint vagy valamelyik származékát, például piridint vagy 1,6-lutidint; tercier aminokat, például trietil-amint, N-metil-morfolint vagy diizopropil-etil-amint használva. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátok, a piridin és származékai (melyeket ha nagy fölöslegben hasznosítunk, akkor egyben oldószerként is szolgálnak) vagy tercier aminok használatát.
A reagáltatást egyébként ugyanolyan reakciókörülmények között, beleértve a reakció-hőmérsékletet és a reakcióidőt, illetve ugyanolyan elkülönítési módszereket használva hajtjuk végre, mint az A) reakcióvázlat Al. lépését.
E3. lépés
Ebben a lépésben valamely (XXIII) általános képletű vegyületet állítunk elő egy megfelelő (XXII) általános képletű vegyület oxidálása útján. Ez a lépés lényegében azonos a D) reakcióvázlat D5. lépésével, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre. A reakcióterméket ugyancsak az említett lépésnél ismertetett módon különíthetjük el.
E4. lépés
Ebben a lépésben egy (IVb) általános képletű vegyületet állítunk elő egy megfelelő (XXIII) általános képletű vegyület halogénezése útján. Ez a lépés lényegében azonos a D) reakcióvázlat D6. lépésével, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre. A végtermék ugyancsak az ott ismertetett módon különíthető el.
Biológiai aktivitás
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-növekedés ellen kiváló gátlóhatást fejtenek ki és így rendkívül előnyösen felhasználhatók keringési megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére mint a magas vérnyomást csökkentő hatóanyagok vagy kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas hatóanyagok.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérletekkel határozhatjuk meg:
Az AH receptor-blokkoló aktivitás kiértékelése az angiotenzin II alkalmazásakor fellépő presszorválasz gátlása útján
Mindegyik találmány szerinti vegyület biológiai aktivitását úgy értékeljük ki, hogy patkányokon meghatározzuk az intravénás angiotenzin II-beadás hatására jelentkező presszorválasz 50%-os gátlásához szükséges dózist (ID5o). 300-400 g tömegű, hím Wistar-Imamichi-patkányokat érzéstelenítünk 100 mg/kg dózisban beadott nátrium-tiobarbitál (Inactin márkanéven kerül forgalomba) intraperitoneális injektálása útján, majd 2
HU 219 598 Β kanült vezetünk be, éspedig az egyiket a vérnyomás mérése céljából a nyaki artériába és egy másikat a hatóanyagok beinjektálása céljából a nyaki vénába. Intravénásán 10 perces időintervallumokban 50 ng/kg dózisban angiotenzin II anyagot adagolunk, majd méljük a vérnyomás növekedését (rendszerint 50 mmHg körüli). Miután az angiotenzin II hatására konstans presszorválasz áll be, intravénásán beadjuk a kísérleti vegyületet. Két perccel később ismét angiotenzin II anyagot injektálunk, majd meghatározzuk a kísérleti vegyület gátlóhatását. A kísérleti vegyület növekvő mennyiségének beadagolásakor az angiotenzin II anyagra jelentkező presszorválasz %-os gátlási értékeit használjuk az ID50 értékének kiszámításához. Az angiotenzin II anyagot ebben a kísérletben 0,5%-os borjúszérumalbumin-oldatban (BSA) oldva használjuk, illetve a kísérleti vegyületeket 100%-os dimetil-szulfoxidban (DMSO) feloldva hasznosítjuk. A 4. táblázatban adjuk meg az ilyen módon meghatározott ID50-értékeket.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben az előállításukra szolgáló példa sorszáma alapján azonosítjuk.
4. táblázat
Kísérleti vegyület (az előállítási példa sorszáma) IDJ0 (mg/kg, iv.)
1. 0,0065
2. 0,026
6. 0,020
7. 0,021
8. 0,060
9. 0,053
10. 0,022
11. 0,017
12. 0,042
13. 0,048
14. 0,0096
16. 0,024
20. 0,026
A találmány szerinti vegyületek beadhatók például orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan, például injekció vagy kúp formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket jól ismert módon állíthatjuk elő a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok, így például kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúsztatok, stabilizátorok és ízesítők felhasználásával. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a beteg korától és állapotától, a betegség vagy rendellenesség jellegétől és súlyosságától, valamint a beadás módjától függ, felnőtt ember esetében orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket rendszerint naponta mintegy 1-1000 mg mennyiségben, előnyösen 5-300 mg mennyiségben adagoljuk, egyszeri vagy többszöri alkalmazással, például napi 1-3-szori beadással; intravénás injektálás esetén 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-30 mg dózisban, napi 1-3-szori beadással.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal, illetve a kiindulási anyagok előállítására vonatkozó referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonsav - (XXIV) képletű vegyület (a) Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 288 g etil-4-(l-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát 3 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 140 mg káliumterc-butilátot, majd az így kapott keveréket 5 percen át keveijük. Ezt követően beadagoljuk 433 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilát 5 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 447 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,98 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,26 (3H, triplett, J=7 Hz);
1.64 (6H, szingulett); 1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
2.65 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,31 (3H, szingulett);
4.27 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,51 (2H, szingulett);
5,68 (1H, szingulett); 6,99 (2H, dublett; J=8,5 Hz);
7.27 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,42 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,51 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,65 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,81 (1H, dublett, J=7 Hz).
l(b) 4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonsav
447 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát 5 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 247 mg lítiumhidroxid-monohidrát 3 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyből a dioxánt csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a maradékhoz 5,9 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. A kicsapódott kristályokat ezután szűréssel elkülönítjük, majd levegőn megszárítjuk. így 310 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amely 163 °C-on meglágyul, illetve 183-185 °C-on megolvad.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,56 (6H, szingulett);
1,59 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,61 (2H, triplett,
J=7,5 Hz); 5,71 (2H, szingulett); 7,07 (2H, dublett,
HU 219 598 Β
J=8 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,46 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,54 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,66-7,72 (2H, multiplett).
2. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav - (XXV) képletű vegyület
2(a) Etil-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 509 mg etil-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 247 mg kálium-terc-butilátot és 733 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metilbifenil-2-il)-glioxilátot használva 878 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,27 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,39 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 1,64 (6H, szingulett); 1,62-1,75 (2H, multiplett); 2,67 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,31 (3H, szingulett); 4,27 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,51 (2H, szingulett); 5,69 (1H, szingulett); 6,99 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,51 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,65 (1H, triplett, J = 7 Hz);
7,81 (1H, dublett, J=7 Hz).
2(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 878 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2-butil-4-(l-hidroxi-lmetil-etil)-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol5-karboxilátot és 364 mg lítium-hidroxid-monohidrátot használva 571 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő olyan por formájában, amely 140 °C-on meglágyul, illetve 165-170 °C-on megolvad.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,82 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,28 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 1,47-1,60 (2H, multiplett); 1,55 (6H, szingulett); 2,63 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 6,71 (2H, szingulett); 7,08 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,46 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,55 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,67-7,72 (2H, multiplett).
3. példa
Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid (1-26. vegyület hidrokloridsója) - (XXVI) képletű vegyület
3(a) Etil-l-[(2 ’-terc-butoxi-oxalil-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 2,18 g etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 1,12 g kálium-terc-butilátot és 3,75 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállítható terc-butil-(4’-bróm-metilbifenil-2-il)-glioxilátot használva 3,73 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő gyanta formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,98 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,16 (9H, szingulett); 1,23 (2H, triplett, J=7 Hz); 1,64 (6H, szingulett); 1,76 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,63 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
4,25 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,50 (2H, szingulett); 5,73 (1H, szingulett); 7,00 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,30 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,40 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,48 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,60 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,71 (1H, dublett, J=7 Hz).
3(b) Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid ml dioxánnal készült 4 N sósavoldatban feloldunk
570 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-1 -[(2 ’-terc-butoxi-oxalil-bifenil-4-il)-metil]-4(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 448 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 156-158 °C olvadáspontú kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,17 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multiplett); 1,61 (6H, szingulett); 2,96 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,65 (2H, szingulett); 7,17 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,29 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,46 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,57 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,68-7,74 (2H, multiplett).
4. példa
Pivaloil-oxi-metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 'oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid (2-27. vegyület hidrokloridsója) - (XXVII) képletű vegyület
4(a) Pivaloil-oxi-metil-l-[(2 ’-terc-butoxi-oxalil-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2propil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 1,64 g pivaloil-oxi-metil-4-(lhidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 617 mg kálium-terc-butilátot és 2,25 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállítható terc-butil-(4’bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot használva 936 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő gyanta formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,00 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,15 (9H, szingulett); 1,17 (3H, szingulett); 1,62 (6H, szingulett); 1,82 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,64 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5,37 (1H, szingulett); 5,48 (2H, szingulett); 5,84 (2H, szingulett); 7,03 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,39 (1H, dublett, J=7 Hz);
HU 219 598 Β
7,48 (1H, triplett, J = 7 Hz); 7,60 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,71 (1H, dublett, J=7 Hz).
4(b) Pivaloil-oxi-metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerrel azonos módon 936 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított pivaloil-oxi-metil-1-[(2’-terc-butoxi-oxalil-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot 10 ml dioxánnal készült 4 N sósavoldattal kezelünk, amikor 655 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 85 °C-on meglágyuló amorf por alakjában. NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,10 (9H, szingulett);
1,48-1,62 (2H, multiplett); 1,58 (6H, szingulett);
2,90 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5,64 (2H, szingulett);
5,88 (2H, szingulett); 7,17 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,28 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,46 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,57 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,68-7,74 (2H, multiplett).
5. példa (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid (1-28. vegyület hidrokloridsója) - (XXVHI) képletű vegyület
5(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-l-[(2 ’terc-butoxi-oxalil-bifenil-4-il)-metilJ-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxiléit
315 mg (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-4(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilát és 364 mg, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállítható terc-butil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)glioxilát 10 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 3 ml, 268 mg por alakú kálium-karbonátot tartalmazó dimetil-acetamidot, amelyet előzetesen 60 °C-ra felmelegítettünk. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd ezt követően etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott kristályos terméket diizopropiléterrel mossuk, amikor 195 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 154-156 °C.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,00 (3H, triplett, 1=1,5 Hz); 1,18 (9H, szingulett); 1,62 (6H, szingulett); 1,78 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,08 (3H, szingulett); 2,66 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,92 (2H, szingulett); 5,43 (2H, szingulett); 5,55 (1H, szingulett); 6,96 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,30 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,49 (1H, triplett, 1=1 Hz); 7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,71 (1H, dublett, J=7 Hz).
5(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát-hidroklorid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 360 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (5metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-l-[(2’-terc-butoxioxalil-bifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2propil-imidazol-5-karboxilátot 5 ml dioxánnal készült 4 N sósavoldattal kezelünk, amikor 308 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan amorf por formájában, amely 80 °C-on kezd meglágyulni.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,50-1,62 (2H, multiplett); 1,59 (9H, szingulett); 2,12 (6H, szingulett); 2,95 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5,15 (2H, szingulett);
5,63 (2H, szingulett); 7,15 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,48 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,57 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,68-7,76 (2H, multiplett).
6. példa
4-(Hidroxi-metil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]2-propil-imidazol-5-karbonsav (1-4. vegyület) (XXIX) képletű vegyület
6(a) Etil-4-(acetoxi-metil)-l-[(2‘-metoxalil-bifenil4-il) metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát
387 mg etil-4-(acetoxi-metil)-2-propil-imidazol-5- & karboxilát 5 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához » hozzáadunk 210 mg kálium-karbonátot, majd 583 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 696 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyanta formájában az először eluálódó frakcióból.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,98 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,31 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,77 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,12 (3H, szingulett);
2,65 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,30 (3H, szingulett);
4.26 (2H, kvartett, 1=1 Hz); 5,33 (2H, szingulett);
5,61 (2H, szingulett); 7,04 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.27 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,51 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,82 (1H, dublett, J=7 Hz).
Az ezután eluálódó frakcióból 156 mg mennyiségben etil-5-(acetoxi-metil)-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-4-karboxilát különíthető el, amely a lépés címadó vegyületének izomerje. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,96 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,41 (3H, triplett, J=7 Hz);
HU 219 598 Β
1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 1,92 (3H, szingulett);
2,63 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,41 (3H, szingulett);
4.42 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,25 (2H, szingulett);
5.43 (2H, szingulett); 6,99 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,29 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,40 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,52 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,80 (1H, dublett, J=7 Hz).
6(b) 4-(Hidroxi-metil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonsav
696 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-4-(acetoxi-metil)-1 -[(2 ’ -metoxalil-bífenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát 8,9 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 8,2 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 8,2 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 428 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amely 223-225 °C-on olvad meg bomlás közben.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,61 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 2,64 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,66 (2H, szingulett); 5,68 (2H, szingulett); 7,09 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,27 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,45 (1H, dublett, J = 7 Hz); 7,54 (1H, triplett, J = 7 Hz); 7,65-7,73 (2H, multiplett).
7. példa {4'-[(l-Hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-5-(tetrazol-5il)-imidazol-l-il-metil]-bifenil-2-il}-glioxilsav (1-40. vegyület) - (XXX) képletű vegyület 7(a) Metil-{4 ’-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil5-(2-tritil-tetrazol-5-il)-imidazol-l-il-metil]-bifenil-2-il}-glioxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 479 mg 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-2-(2-tritil-tetrazol-5-il)-imidazolt, 123 mg kálium-terc-butilátot és 366 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-brómmetil-bifenil-2-il)-glioxilátot használva 527 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő gyanta formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,97 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,57 (9H, szingulett); 1,74 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,65 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,14 (3H, szingulett); 5,32 (1H, szingulett);
5,43 (2H, szingulett); 6,74 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,00-7,03 (6H, multiplett); 7,12 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,26-7,37 (10H, multiplett); 7,51 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,81 (1H, dublett, J=7 Hz).
7(b) Metil-{4 ’-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil5-(tetrazol-5-il)-imidazol-l-il-metil]-bifenil-2il}-glioxilát
527 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-{4’-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-5(2-tritil-tetrazol-5-il)-imidazol-1 -il-metil] -bifenil-2-il} glioxilát 3,5 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml vizet, majd az így kapott elegyet 70 °C-on 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk, majd jeges fürdőben lehűtjük és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a még visszamaradt ecetsavat toluollal végzett azeotrop desztillálás útján eltávolítjuk. így 206 mg menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 131-132 °C dietil-éter és etil-acetát elegyéből végzett kristályosítás után.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,47 (6H, szingulett);
1,59 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,80 (2H, triplett,
1=7,5 Hz); 3,16 (3H, szingulett); 5,67 (2H, szingulett); 7,08 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,21 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,47 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,58 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,70-7,77 (2H, multiplett).
7(c) {4 ’-[(l-Hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-5-(tetrazol-5-il)-imidazol-l-il-metil]-bifenil-2-il}-glioxilsav
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 180 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított metil-{4’-[4-(l-hidroxi-lmetil-etil)-2-propil-5-(tetrazol-5-il)-imidazol-1 -il-metil]-bifenil-2-il}-glioxilátot és 77 mg lítium-hidroxidmonohidrátot használva 95 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő, amelynek olvadáspontja 169-170 °C.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,43 (6H, szingulett);
1,53 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,81 (2H, triplett,
J=7,5 Hz); 5,55 (2H, szingulett); 7,12 (2H, dublett,
J=8 Hz); 7,22 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,56 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,66-7,75 (2H, multiplett).
8. példa
4-Izopropenil-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-imidazol-5-karbonsav (1-10. vegyület) (XXXI) képletű vegyület
8(a) Etil-4-izopropenil-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 445 mg etil-4-izopropenil-2propil-imidazol-5-karboxilátot, 247 mg kálium-tercbutilátot és 733 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)glioxilátot használunk. így 570 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 1,00 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,29 (3H, triplett, J=7 Hz);
1,78 (2H, szextett, 1=1,5 Hz); 2,16 (3H, szingulett);
2,66 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,32 (3H, szingulett);
4,23 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,29 (2H, szingulett);
5,57 (2H, szingulett); 7,07 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,29 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,44 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,52 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,66 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,84 (1H, dublett, J=7 Hz).
HU 219 598 Β
8(b) 4-Izopropil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-imidazol-5-karbonsav
279 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 4-izopropenil-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát 3 ml dioxánnal készült oldatát összekeverjük 123 mg lítium-hidroxidmonohidrát 3 ml vízzel készült oldatával, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 5 órán át keverjük. Ezt követően a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 2,94 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, amikor 214 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 150-151 °C. NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,90 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,63 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 2,07 (6H, szingulett); 2,60 (2H, triplett,
J=7,5 Hz); 5,21 (1H, szingulett); 5,30 (1H, szingulett); 5,58 (2H, szingulett); 7,10 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,46 (1H, dublett, J = 7 Hz); 7,54 (1H, triplett, J = 7 Hz);
7,66-7,72 (2H, multiplett).
9. példa
4-Izopropil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propilimidazol-5-karbonsav (1-8. vegyület) - (XXXII) képletű vegyület
9(a) Etil-4-izopropil-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 448 mg etil-4-izopropil-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 247 mg kálium-terc-butilátot és 733 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot használva 760 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,96 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,29 (6H, dublett, J=7 Hz);
1,31 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,67 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 2,65 (2H, triplett, J=6,5 Hz); 3,29 (3H, szingulett); 3,61 (1H, szeptett, J=7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartett, J=7 Hz); 5,56 (2H, szingulett); 7,01 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,50 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,81 (1H, dublett, J=7 Hz).
9(b) 4-Izopropil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-imidazol-5-karbonsav
A 8. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 760 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-4-izopropil-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxilátot és 335 g lítium-hidroxid-monohidrátot használva 527 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő 177-178 °C olvadáspontú por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,88 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,21 (6H, dublett,
J=7,5 Hz); 1,60 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,60 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,64 (1H, szeptett, J=7,5 Hz);
5,62 (2H, szingulett); 7,06 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,26 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,45 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,53 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,65-7,72 (2H, multiplett).
10. példa
4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid (1-22. vegyület) - (XXXIII) képletű vegyület 10(a) 4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5karbonitril
160 mg 4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-2-propil-imidazol-5-karbonitril 3,5 mg dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 107 mg kálium-karbonátot és 309 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással belőle az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 180 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 113 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,94 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,97 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,00 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,07-2,20 (1H, multiplett); 2,64 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,36 (3H, szingulett); 4,55 (1H, dublett, J=6 Hz); 5,24 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,52 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,65 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,82 (1H, dublett, J=7 Hz).
10(b) 4-(l-Hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 ’-oxalobifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid
170 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-1 -[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonitril 3 ml forró etanollal készült oldatához hozzáadunk 4 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyhez ezután 4 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 140 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek 150 °C-on meglágyulnak, illetve 165 -170 °C-on bomlás közben megolvadnak.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,69 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,85 (3H, triplett,
HU 219 598 Β
J=7,5 Hz); 1,01 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 1,58 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,01-2,16 (2H, multiplett); 2,54 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,32 (1H, dublett, J=8,5 Hz); 5,54 (1H, dublett, J=16,5 Hz); 5,79 (1H, dublett, J=16,5 Hz); 6,21 (1H, széles szingulett); 7,06 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,41 (1H, széles szingulett); 7,45 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,53 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64-7,71 (2H, multiplett); 8,49 (1H, széles szingulett).
77. példa
4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid (1-24. vegyület) - (XXXIV) képletű vegyület 1 l(a) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol5-karbonitril
A 10. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 170 mg 4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt, 307 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot és 106 mg kálium-karbonátot használva 257 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő 128-130 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 0,97 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 0,99 (9H, szingulett); 1,75 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,64 (2H, triplett, J=7,5 Hz);
2,76 (1H, dublett, J=7 Hz); 3,35 (3H, szingulett); 4,45 (1H, dublett, J=7 Hz); 5,23 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J = 8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,53 (1H, triplett, J = 7 Hz); 7,66 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,82 (1H, dublett, J=7 Hz).
l(b) 4-(l-Hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid
A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon 246 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(lhidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karbonitrilt hidrolízisnek vetünk alá 6 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, amikor 182 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 198-200 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) 8 ppm:
0,85 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 0,89 (9H, szingulett);
1,58 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 2,56 (2H, triplett,
J=7,5 Hz); 4,51 (1H, szingulett); 5,48 (1H, dublett,
J = 16,5 Hz); 5,81 (1H, dublett, J=16,5 Hz);
6,22 (1H, széles szingulett); 7,05 (2H, dublett,
J=8 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,39 (1H, széles szingulett); 7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,52 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,64-7,71 (2H, multiplett); 8,68 (1H, széles szingulett).
72. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 ’-oxalobifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxamid (1-23. vegyület) - (XXXV) képletű vegyület
12(a) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonitril
A 10. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 178 mg 2-butil-4-(l-hidroxi-2metil-propil)-imidazol-5-karbonitrilt, 322 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot és 111 mg kálium-karbonátot használva 245 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 0,94 (3H, dublett, J=6,5 Hz);
1,00 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 1,37 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 1,70 (2H, kvintett, J=8 Hz); 2,07-2,19 (1H, multiplett); 2,66 (2H, triplett, J=8 Hz);
3,36 (3H, szingulett); 4,54 (1H, dublett, J=6 Hz);
5,23 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,33 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,52 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,66 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,82 (1H, dublett, J=7 Hz).
12(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2 oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxamid
A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon 245 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-butil4-( 1 -hidroxi-2-metil-propil)-1 -[(2 ’-metoxalil-bifenil-4il)-metil]-imidazol-5-karbonitrilt hidrolízisnek vetünk alá 6 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, amikor 187 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk olyan por alakjában, amely 144-146 °C-on meglágyul.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) 8 ppm:
0,69 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 0,81 (3H, triplett,
J=7,5 Hz); 1,01 (3H, dublett, J=6,5 Hz); 1,26 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 1,52 (2H, kvintett, J=7,5 Hz); 1,99-2,16 (1H, multiplett); 2,57 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,33 (1H, dublett, J=8,5 Hz); 5,55 (1H, dublett, J=16,5 Hz); 5,78 (1H, dublett, J= 16,5 Hz);
6,22 (1H, széles szingulett); 7,07 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,45 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,54 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,50 (1H, széles szingulett); 7,64-7,72 (2H, multiplett); 8,50 (1H, széles szingulett).
73. példa
2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2 oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxamid (1-25. vegyület) - (XXXVI) képletű vegyület 13(a) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5karbonitril
A 10. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 340 mg 2-butil-4-(l-hidroxi2,2-dimetil-propil)-imidazol-5-karbonitrilt, 340 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátotés 117 mg kálium-karbonátot használva 335 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 0,91 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 0,99 (9H, szingulett); 1,36 (2H,
HU 219 598 Β szextett, J=7,5 Hz); 1,69 (2H, kvintett, J=7,5 Hz);
2.66 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,36 (3H, szingulett);
4,46 (1H, szingulett); 5,23 (2H, szingulett); 7,13 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,52 (1H, triplett,
J=7 Hz); 7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,82 (1H, dublett, J=7 Hz).
13(b) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l[(2 ‘-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxamid
A 10. példa (b) lépésében ismertetett módon 315 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-butil4-( 1 -hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1 -[(2 ’ -metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonitrilt hidrolízisnek vetünk alá 7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, amikor 256 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa cimadó vegyületét kapjuk 192-194 °C olvadáspontú (bomlik) kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,81 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,26 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 1,51 (2H, kvintett, J=7,5 Hz); 2,59 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,51 (1H, szingulett); 5,48 (1H, dublett, J = 16,5 Hz); 5,80 (1H, dublett, J=16,5 Hz);
6,22 (1H, széles szingulett); 7,06 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,42 (1H, széles szingulett); 7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,53 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64-7,72 (2H, multiplett); 8,69 (1H, széles szingulett).
14. példa
2-(Etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2 oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav (1-37. vegyület) - (XXXVII) képletű vegyület 14(a) Etil-2-(etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 400 mg etil-2-(etoxi-metil)-4(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 546 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot és 184 mg kálium-terc-butilátot használva 680 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,16 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,28 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,64 (6H, szingulett); 3,31 (3H, szingulett); 3,54 (2H, kvartett, J=7 Hz); 4,29 (3H, kvartett, J=7 Hz); 4,57 (2H, szingulett); 5,55 (1H, szingulett);
5.66 (2H, szingulett); 7,02 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,41 (1H, dublett, J=7,5 Hz); 7,51 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,64 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,81 (1H, dublett, J=7,5 Hz). 14(b) 2-(Etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon 680 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2(etoxi-metil)-4-( 1-hidroxi-1 -metil-etil)-1-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karboxilátot hidrolízisnek vetünk alá 224 mg lítium-hidroxid-monohidráttal, amikor 423 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 138-140 °C olvadáspontú por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
1,04 (3H, triplett, J=7,0 Hz); 1,56 (6H, szingulett);
3,45 (2H, kvartett, J=7,0 Hz); 4,47 (2H, szingulett);
5,71 (2H, szingulett); 7,09 (2H, dublett, J=8,0 Hz);
7.24 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,47 (1H, dublett,
J=7,5 Hz); 7,55 (1H, triplett, J=8,0 Hz);
7.66- 7,73 (2H, multiplett).
75. példa
4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-amino-metil)-l[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav-hidroklorid (1 -48. vegyület hidrokloridsója) (XXXVIII) képletű vegyület
15(a) Metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metil-amino-metil)]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 265 mg etil 2-[N-(terc-butoxikarbonil)-N-(metil-amino)-metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-imidazol-5-karboxilátot, 310 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot és 92 mg káliumterc-butilátot használva 380 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,28 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,34 (9H, szingulett); 1,63 (6H, szingulett); 2,85 (3H, szingulett); 3,32 (3H, szingulett); 4,27 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 4,56 (2H, széles szingulett); 5,60 (1H, széles szingulett); 5,63 (2H, széles szingulett); 6,93 (2H, dublett, J=8,0 Hz);
7.25 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,39 (1H, dublett,
J=8,0 Hz); 7,50 (1H, triplett, J=8,0 Hz); 7,64 (1H, triplett, J=8,0 Hz); 7,80 (1H, dublett, J=8,0 Hz). 15(b) 2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metil-aminometil)]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalobifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav
380 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(metil-amino-metil)]-4-( 1 -hidroxi-l-metil-etil)-1 -[(2 ’-metoxalilbifenil-4-il)-metil-imidazol-5-karboxilát 5 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 81 mg lítium-hidroxid-monohidrát 5 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz 1,93 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 339 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
1,31 (9H, széles szingulett); 1,55 (6H, szingulett);
2,77 (3H, széles szingulett); 4,43 (2H, széles szingulett); 5,69 (2H, széles szingulett); 7,03 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,25 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=8,0 Hz); 7,55 (1H, triplett, J=7,0 Hz);
7.66- 7,72 (2H, multiplett).
HU 219 598 Β
15(c) 4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-amino-metil)-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metilJ-imidazol5-karbonsav-hidroklorid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módon 339 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-[N(terc-butoxi-karbonil)-N-(metil-amino-metil)]-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsavat de-terc-butoxi-karbonilezésnek vetünk alá 3 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldattal, amikor 260 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 172-175 °C (bomlik).
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 1,60 (6H, szingulett); 2,66 (3H, széles szingulett); 4,27 (2H, széles szingulett); 5,75 (2H, szingulett); 7,12 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,28 (2H, dublett,
J=8,0 Hz); 7,48 (1H, dublett, J=7,5 Hz); 7,57 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,68-7,74 (2H, multiplett).
16. példa
2-Etil-5,7-dimetil-3-(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil-3Himidazo[4,5-b]piridin (2-1. vegyület) - (XXXIX) képletű vegyület
16(a) 2-Etil-3-(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 350 mg 2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridint, 828 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-4-il)-glioxilátot és 247 mg kálium-terc-butilátot használva 684 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,37 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 2,57 (3H, szingulett); 2,64 (3H, szingulett); 2,84 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 3,24 (3H, szingulett); 5,50 (2H, szingulett); 6,90 (1H, szingulett); 7,18 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,41 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,50 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,80 (1H, dublett, J=7 Hz).
16(b) 2-Etil-5,7-dimetil-3-(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)metil-3H-imidazo[4,5-bJpiridin
Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon 684 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-etil3-(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridint hidrolízisnek vetünk alá 201 mg lítium-hidroxid-monohidráttal, amikor 460 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 209-210 °C olvadáspontú por alakjában. NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
1,28 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 2,55 (6H, szingulett);
2,83 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 5,53 (2H, szingulett);
6,99 (1H, szingulett); 7,19-7,26 (4H, multiplett);
7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,54 (1H, triplett,
J=7 Hz); 7,61-7,71 (2H, multiplett).
17. példa {N-[(2 '-Oxalo-bifenil-4-il)-metil]-N-propil-amino}-nikotinsav (3-2. vegyület) - (XL) képletű vegyület
17(a) Etil-2-{N-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]N-propil-amino]-nikotinéit
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 0,80 g etil 2-(propilamino)-nikotinát 6 ml tetrahidrofurán és 2 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 4,65 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 10 percen át keveqük. Ezt követően a kapott oldathoz hozzáadjuk 1,28 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilát 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 10-15 °C-on 4 órán át keveqük. Ezt követően etil-acetátot adagolunk, majd a kapott etil-acetátos fázist elválasztása után vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledésztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,70 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk gyanta formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,80 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,39 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,60 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 3,24 (3H, szingulett); 3,26 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,35 (2H, kvartett, J=7,5 Hz);
4,76 (2H, szingulett); 6,70 (1H, dublettek dublettje,
J=5-7,5 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,38 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,48 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,91 (1H, dublettek dublettje, J= 1,5-7,5 Hz);
8,23 (1H, dublettek dublettje, J=1,5-5 Hz).
17(b) 2-{N-[(2 ’-Oxalo-bifenil-4-il)-metil]-N-propil-amino}-nikotinsav
0,70 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2- {N-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-N-propil-amino}-nikotinát 5 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 350 mg lítium-hidroxid-monohidrát 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 8,33 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,57 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 179-180 °C.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 0,76 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,53 (2H, szextett, J=7,5 Hz);
3,26 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 4,73 (2H, szingulett);
6,81 (1H, dublettek dublettje, J=4,5-8 Hz); 7,21 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,34 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,48 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,54 (1H, triplett,
J=7 Hz); 7,66-7,72 (2H, multiplett); 7,90 (1H, dublettek dublettje, J=2-8 Hz); 8,25 (1H, dublettek dublettje, J=2-4,5 Hz).
18. példa
2- {N-(2-Metoxi-etil)-N-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-amino}-nikotinsav (3-19. vegyület) - (XLI) képletű vegyület
HU 219 598 Β
18(a) Etil-2-{N-[(2 '-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]N-(2-metoxi-etil)-amino}-nikotinát
A17. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 750 mg etil-2-[(2-metoxi-etil)aminoj-nikotinátot, 1,17 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’-bróm-metil-bifenil-4-il)-glioxilátot és 4,00 ml, tetrahidrofüránnal készült 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot használva 535 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,38 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 3,25 (3H, szingulett); 3,27 (3H, szingulett); 3,52-3,61 (4H, multiplett); 4,33 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 4,81 (2H, szingulett); 6,73 (1H, dublettek dublettje, J=4,5-8 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,38 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,48 (1H, triplett, J=7 Hz);
7,62 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,81 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,92 (1H, dublettek dublettje, J=2—8 Hz);
8,24 (1H, dublettek dublettje, J=2-4,5 Hz).
18(b) 2-{N-(2-Metoxi-etil)-N-[(2 ’-oxalo-bifenil-4il)-metil]-amino}-nikotinsav 535 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2 - {N-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-N-(2metoxi-etil)-amino}-nikotinát 4,5 ml dioxánnal készült oldatához hozzákeverünk 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot, majd az így kapott keveréket 50 °C-on 19 órán át keveqük. Ezt követően a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 4,5 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 306 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 173 °C (bomlik).
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 3,16 (3H, szingulett); 3,40-3,52 (4H, multiplett);
4,78 (2H, szingulett); 6,83 (1H, dublettek dublettje, J=4,5-7,5 Hz); 7,21 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,34 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,48 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,54 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,66-7,72 (2H, multiplett); 7,90 (1H, dublettek dublettje, J=1,5-7,5 Hz); 8,24 (1H, dublettek dublettje, J =1,5-4,5 Hz).
19. példa
Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{[2’-(tetrazol-5-ilkarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol-5karboxilát (1-50. vegyület) - (XL11) képletű vegyület
19(a) Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{[2 ’-(2-tritiltetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2propil-imidazol-5-karboxilát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 190 mg etil-4-(l-hidroxi-1metil-etil)-2-propil-imidazol-5-karboxilátot, 93 mg kálium-terc-butilátot és 470 mg, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4’-(bróm-metil)-2-(2tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenilt használva 218 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,12 (3H, triplett, J=7,0 Hz);
1,63 (6H, szingulett); 1,60-1,70 (2H, multiplett); 2,52 (2H, triplett, J=8,0 Hz); 4,14 (2H, kvartett, J=7,0 Hz); 5,35 (2H, szingulett); 5,74 (1H, szingulett); 6,76 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 6,92 (5H, dublett, J=7,5 Hz); 7,07 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,25-7,38 (11H, multiplett); 7,45 (1H, triplett, J=7,0 Hz); 7,59 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,70 (1H, dublett, J=8,5 Hz).
19(b) Etil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{[2 ‘-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propilimidazol-5-karboxilát
216 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - {[2 ’ -(2-tri ti 1-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol5-karboxilátot a 7. példa (b) lépésében ismertetett módon detritilezésnek vetünk alá, amikor 151 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,86 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,20 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,53-1,65 (2H, multiplett); 1,65 (6H, szingulett); 2,68 (2H, triplett, J=8,0 Hz); 4,26 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 5,41 (2H, szingulett); 6,80 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,24 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,41-7,49 (2H, multiplett); 7,58 (1H, triplett, J = 7,0 Hz); 7,77 (1H, dublett, J=6,5 Hz).
20. példa
4-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-l-{[2’-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-propil-imidazol-5-karbonsav (1-42. vegyület) - (XL111) képletű vegyület Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 151 mg etil-4-(hidroxi-l-metiletil)-l-{[2’ -(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-propil-imidazol-5-karboxilátot és 36 mg lítium-hidroxid-monohidrátot használva 97 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 166-169 °C olvadáspontú (bomlik) kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,87 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,45-1,56 (2H, multiplett); 1,56 (6H, szingulett); 2,58 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5,61 (2H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,19 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,49-7,58 (2H, multiplett); 7,67-7,75 (2H, multiplett).
21. példa
2-Etil-5,7-dimetil-3-[2 '-(tetrazol-5-il-karbonil)bifenil-4-il]-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (2-51. vegyület) - (XLIV) képletű vegyület
21(a) 2-Etil-5,7-dimetil-3-[2 ’-(2-tritil-tetrazol-5-ilkarbonil)-bifenil-4-il]-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 130 mg 2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridint, 522 mg, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4’-(bróm-metil)-2(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenilt és 87 mg kálium-terc-butilátot használva 144 mg mennyiségben a
HU 219 598 Β lépés címadó vegyülete állítható elő amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,23 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 2,56 (3H, szingulett); 2,63 (3H, szingulett); 2,66 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 5,34 (2H, szingulett); 6,87-6,95 (7H, multiplett); 6,96 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,23-7,40 (10H, multiplett);
7,37 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,46 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,58 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,71 (1H, dublett, J=7 Hz).
(b) 2-Etil-5,7-dimetil-3-[2 '-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifeniI-4-il]-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
137 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-etil-5,7-dimetil-3-[2’-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridint a
7. példa (b) lépésében ismertetett módon detritilezésnek vetünk alá, amikor 68 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 174-177 °C olvadáspontú por alakjában.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 1,20 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 2,52 (6H, szingulett); 2,73 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 5,44 (2H, szingulett);
7,03 (1H, szingulett); 7,04 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,17 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,49-7,58 (2H, multiplett); 7,67-7,75 (2H, multiplett); 8,31 (1H, szingulett).
22. példa
2-Butil-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-5-karbonsav (2-53. vegyület) - (XLV) képletű vegyület és 2-butil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]benzimidazol-6-karbonsav (2-54. vegyület) (XLV1) képletű vegyület
22(a) Metil-2-butil-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-5- és -6-karboxilátok
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 404 mg metil-2-butil-benzimidazol-5-karboxilátot, 637 mg, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-4’-bróm-metil-bifenil-2-glioxilátot és 200 mg kálium-terc-butilátot használva 620 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületei állíthatók elő gyanta formájában. A termék az NMR-spektrum tanúsága szerint a benzimidazolgyűrű 5- és 6-helyzetében kapcsolódó metoxi-karbonil-csoportokat tartalmazó vegyületek 1:1 tömegarányú keveréke.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,96 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,47 (2H, szextett, J=7,5 Hz); 1,88 (2H, kvintett, J=7,5 Hz); 2,89 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 3,24 és 3,76 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 3,90 és 3,93 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 5,41 és 5,45 (együtt 2H, mindegyik szingulett); 7,08-7,49 (10,5H, multiplett); 8,48 (0,5H, szingulett).
22(b) 2-Butil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-5- és -6-karbonsavak
620 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-2-butil-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]benzimidazol-5- és -6-karboxilát-keveréket hidrolízisnek vetünk alá az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon 269 mg lítium-hídroxid-hidrátot használva. így 511 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 160-180 °C olvadáspontú por alakjában. Ez a termék az NMR-spektrum tanúsága szerint ugyancsak izomerek 1:1 tömegarányú keveréke.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
0,89 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,39 (2H, szextett,
J=7,5 Hz); 1,75 (2H, kvintett, J=7,5 Hz); 2,91 (2H, triplett, J=7,5 Hz); 5,62 és 5,67 (együtt 2H, mindegyik szingulett); 7,14-7,87 (10H, multiplett); 8,16-8,20 (1H, multiplett).
23. példa
2-Etil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karbonsav (2-26. vegyület) - (XLVII) képletű vegyület
23(a) Etil-2-{N-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-amino}-3-nitro-benzoát
Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 1,01 g etil-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-nitro-benzoátot, 1,2 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható metil-(4’bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilátot és 155 mg nátriumhidrid-diszperziót (ásványolajjal készült 55 tömeg%-os diszperzió) használva 1,43 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő gyanta formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,35 (9H, szingulett); 1,36 (3H, triplett, J=7 Hz); 3,31 (3H, szingulett); 4,26 (2H, kvartett, J=7 Hz); 4,45 (1H, kvartett, J=14,5 Hz); 4,93 (1H, dublett, J=14,5 Hz); 7,15-7,27 (4H, multiplett); 7,41-7,51 (3H, multiplett); 7,63 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,79 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,88 (1H, dublett, J=8 Hz); 8,07 (1H, dublett, J=7 Hz).
23(b) Etil-2-etil-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát ml etil-acetáttal készült 4 N sósavoldatban feloldunk 1,06 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2-{N-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-amino} -3-nitro-benzoátot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott gyantás maradékot feloldjuk 20 ml etanol és 10 ml trietil-ortopropionát elegyében. A kapott oldathoz 150 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk, majd az így kapott reakcióelegyet atmoszferikus nyomású hidrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot feloldjuk etilacetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyében, majd rázatást végzünk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil27
HU 219 598 Β acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 343 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 118-119°C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,28 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,48 (3H, triplett, J=7 Hz); 2,91 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 3,17 (3H, szingulett); 4,26 (2H, kvartett, J = 7 Hz); 5,84 (2H, szingulett); 6,93 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,18 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,22-7,98 (7H, multiplett).
23(c) 2-Etil-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzim idazol- 7-karbonsav
300 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil-2-etil-l-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilátot a 17. példa (b) lépésében ismertetett módon hidrolízisnek vetünk alá 134 mg lítiumhidroxid-monohidráttal. így 264 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 278-281 °C olvadáspontú por alakjában. NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
1,33 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 2,87 (2H, kvartett,
J=7,5 Hz); 5,90 (2H, szingulett); 6,92 (2H, dublett,
J=8 Hz); 7,19 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,27 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,53 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,64-7,70 (3H, multiplett); 7,86 (1H, dublett, J=8 Hz).
24. példa
2-Etoxi-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karbonsav (2-44. vegyület) - (XLVIII) képletű vegyület
24(a) Etil-2-etoxi-l-[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol-7-karboxilát
A 23. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 1,48 g, a 23. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított etil-2-{N-(terc-butoxi-karbonil)-N-[(2’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]-amino}-3-nitro-benzoátot használva, illetve a trietil-ortopropionát helyett 7 ml tetraetil-ortokarbonátot használva 252 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő gyanta formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,32 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 1,50 (3H, triplett, J=7 Hz); 3,06 (3H, szingulett); 4,31 (2H, kvartett, J=7 Hz);
4,67 (2H, kvartett, J=7,5 Hz); 5,71 (2H, szingulett); 7,08 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,18 (2H, dublett, J=8 Hz); 7,29-8,19 (7H, multiplett).
24(b) 2-Etoxi-l-[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol- 7-karbonsav
252 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2-etoxi-1 -[(2 ’-metoxalil-bifenil-4-il)-metil]benzimidazol-7-karboxilátot a 17. példa (b) lépésében ismertetett módon hidrolízisnek vetünk alá 136 mg lítium-hidroxid-monohidráttal. így 186 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 158-161 °C olvadáspontú por alakjában. NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm:
1,42 (3H, triplett, J=7,5 Hz); 4,61 (2H, kvartett,
J=7,5 Hz); 5,67 (2H, szingulett); 7,04 (2H, dublett,
J=8 Hz); 7,10-7,97 (9H, multiplett).
25. példa
Etil-2-(N-f[2’-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil^l-il]-metil}-Npropil-amino)-nikotinát (3-25. vegyület) - (XLIX) képletű vegyület
25(a) Etil-2-(N-{[2 ’-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-N-propil-amino)-nikotinát
A 18. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 640 mg etil-2-(propil-amino)nikotinátot, 1,8 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (4’-bróm-metil)-2-(2-tritil-tetrazol5-il-karbonil)-bifenilt és 3,69 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot használva 483 mg mennyiségben a lépés címadó vegyülete állítható elő habos csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,73 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,33 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,48 (2H, szextett, J=7 Hz); 3,13 (2H, triplett, J=7 Hz); 4,30 (2H, kvartett, J=7 Hz); 4,63 (2H, szingulett);
6,68 (1H, dublettek dublettje, J=4,5-7,5 Hz); 6,83-6,92 (5H, multiplett); 6,96 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,05 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,23-7,44 (12H, multiplett); 7,58 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,71 (1H, dublett, J=6,5 Hz); 7,91 (1H, dublettek dublettje, J=2-8 Hz); 8,20 (1H, dublettek dublettje, J=2-4,5 Hz).
25(b) Etil-2-(N-{[2 ’-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil4-il]-metil}-N-propil-amino)-nikotinát
483 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil-2-(N- {[2 ’-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-N-propil-amino)-nikotinátot a 7. példa, (b) lépésében ismertetett módon detritilezésnek vetünk alá, amikor 320 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk gyanta formájában: NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,79 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,39 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,54 (2H, szextett, J=7 Hz); 3,15 (2H, triplett, J=7 Hz);
4,37 (2H, kvartett, J=7 Hz); 4,58 (2H, szingulett);
6.80 (1H, dublettek dublettje, J = 5,5-7,5 Hz); 7,06 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,16 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,44-7,52 (2H, multiplett); 7,61 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,85 (1H, dublett, J=7 Hz); 8,03 (1H, dublettek dublettje, J=2-7,5 Hz); 8,25 (1H, dublettek dublettje, J=2-5 Hz).
26. példa
2-(N-{[2’-(tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-N-propil-amino)-nikotinsav (3-20. vegyület) (L) képletű vegyület
310 mg, a 25. példa (b) lépésében ismertetett módon előállított etil-2-(N-{[2’-(tetrazol-5-il-karbonil)bifenil-4-il]-metil}-N-propil-amino)-nikotinátot 6 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolízisnek vetünk alá, amikor 128 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan amorf por alakjában, amely 107-109 °C-on lágyul meg.
NMR-spektrum (d6-DMSO, 270 MHz) δ ppm: 0,74 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,44 (2H, szextett, J=7 Hz);
3,12 (2H, triplett, J=7 Hz); 4,59 (2H, szingulett);
7.81 (1H, dublettek dublettje, J=4,5-8 Hz); 7,13 (2H, dublett, J=8,5 Hz); 7,19 (2H, dublett, J=8,5 Hz);
HU 219 598 Β
7,54-7,61 (2H, multiplett); 7,74 (1H, triplett,
J=7,5 Hz); 7,80 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,89 (1H, dublettek dublettje, J=2-8 Hz); 8,22 (1H, dublettek dublettje, J=2-5 Hz).
1. referenciapélda
4’-Metil-bifenil-2-karbaldehid - (LI) képletű vegyület
-30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 22,8 g 4’-metil-bifenil-2-karbonitril 200 ml toluollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 118 ml, toluollal készült 1,5 mólos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd először 200 ml etil-acetátot és ezután 60 ml 6 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, amikor 23,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) δ ppm: 2,39 (3H, szingulett); 7,2-7,7 (7H, multiplett); 7,95-8,15 (1H, multiplett); 10,07 (1H, szingulett).
2. referenciapélda
a.-Hidroxi-(4 ’-metiTbifenil-2-il)-acetonitril - (LII) képletű vegyület
23,1 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4’-metil-bifenil-2-karbaldehid 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18 ml trimetil-szilil-cianidot, majd az így kapott reakcióelegyhez 0,2 g cink-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 30 °C-on 3 órán át, majd 50 °C-on 2 órán át keverjük, ezt követően pedig az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 35,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület o-trimetil-szilil-származékát kapjuk olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 0,09 (9H, szingulett); 2,43 (3H, szingulett); 5,47 (1H, szingulett); 7,20 (2H, dublett, J=7,5 Hz); 7,26 (2H, dublett, J=7,5 Hz); 7,11-7,50 (3H, multiplett);
7,79-7,82 (1H, multiplett).
A cím szerinti vegyület így kapott o-trimetil-szililszármazékának teljes mennyiségét feloldjuk 300 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1,5 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott oldatot először vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 26,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,41 (3H, szingulett); 2,89 (1H, dublett, J=6 Hz); 5,49 (1H, dublett, J=6 Hz); 5,49 (1H, dublett, J=6 Hz);
7,25 (4H, szingulett); 7,26-7,33 (1H, multiplett); 7,42-7,49 (2H, multiplett); 7,78-7,81 (1H, multiplett).
3. referenciapélda
o.-Hidroxi-(4'-metil-bifenil-2-il)-acetonitril 0-5 °C-on 8,00 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4’-metil-bifenil-2-karbaldehid 10 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 6,0 g kálium-cianid 6 ml vízzel készült oldatát és 14 g nátrium-hidrogén-szulfit 35 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 5-10 °C-on 3 órán át és ezután 20 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett párologtatással az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 7,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
Az így kapott vegyület NMR-spektruma azonos a 2. referenciapélda szerint előállított termék NMR-spektrumával.
4. referenciapélda
Metil-a-hidroxi-(4 ’-metil-bifenil-2-il)-acetát — (Lili) képletű vegyület
26,1 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon: előállított a-hidroxi-(4 ’ -metil-bifenil-2-il)-acetonitrilt hozzáadunk 150 ml ecetsav és 150 ml tömény vizes sósavoldat elegyéhez keverés közben, és az így kapott keveréket 120 °C hőmérsékletű olajfürdőn 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. Ezután a visszamaradt ecetsavat a lehető legjobban eltávolítjuk toluollal végzett azeotrop desztillálás útján, majd 12 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatával extrahálást végzünk. A kapott vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, majd addig adunk hozzá tömény vizes sósavoldatot, míg savassá válik. Az ekkor kicsapódott a-hidroxi(4’-metil-bifenil-2-il)-ecetsavat etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 300 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 13 ml tömény kénsavat adunk. Az így kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A kapott
HU 219 598 Β maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 19,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 74-76 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,40 (3H, szingulett); 3,38 (1H, dublett, J=4 Hz); 3,69 (3H, szingulett); 5,26 (1H, dublett, J=4 Hz); 7,23 (2H, dublett, J=7 Hz); 7,31-7,37 (6H, multiplett).
5. referenciapélda
Metil-(4 ‘-metil-bifenil-2-il)-glioxilát - (LIV) képletű vegyület
10,6 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított metil a-hidroxi-(4’-metil-bifenil-2-il)-acetát 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 40 g mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. így 9,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 81-84 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,46 (3H, szingulett); 3,39 (3H, szingulett); 7,24-7,32 (4H, multiplett); 7,50-7,58 (2H, multiplett); 7,70 (1H, triplett, J=8 Hz); 7,89 (1H, dublett, J=8 Hz).
6. referenciapélda (4’-Metil-bifenil-2-il)-glioxilsav - (LV) képletű vegyület
9,16 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított metil-(4’-metil-bifenil-2-il)-glioxilát 90 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,73 g nátrium-hidroxid 90 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a visszamaradt vizes oldathoz 14,4 ml 3 N vizes sósavoldatot adunk a pH-értékének 2-re való beállításához. Az ekkor kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással az oldószert eltávolítjuk. így 8,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 111 -112 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,36 (3H, szingulett); 7,13-7,22 (4H, multiplett); 7,46-7,52 (2H, multiplett); 7,65 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,80 (1H, dublett, J=7 Hz).
7. referenciapélda
Terc-butil-(4 ’-metil-bifenil-2-il)-glioxilát - (L VI) képletű vegyület
6,35 g, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított (4’-metil-bifenil-2-il)-glioxilsav 40 ml metilénkloriddal készült oldatához először 2 csepp dimetil-formamidot, majd szobahőmérsékleten cseppenként 15 ml oxalil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 35 °C-on órán át keveijük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot benzollal keveijük össze, majd az így kapott keveréket csökkentett nyomáson végzett bepárlással újból betöményítjük. Ezt a műveletsort még egyszer megismételjük, majd a kapott kristályos maradékot 30 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz ezután -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,00 g kálium-terc-butilát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet, ezt követően pedig dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét adjuk. A szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 5,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. A terméket ezután kristályosodni hagyjuk szobahőmérsékleten, amikor a cím szerinti vegyület 50-51 °C olvadáspontú kristályait kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,16 (9H, szingulett); 2,38 (3H, szingulett); 7,20-7,26 (4H, multiplett); 7,39-7,45 (2H, multiplett); 7,47-7,61 (1H, multiplett); 7,73-7,68 (1H, multiplett).
8. referenciapélda
Metil-(4’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilát - (LVII) képletű vegyület
200 W-os volfrámlámpával végzett besugárzás közben 3,66 g, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított metil-(4’-metil-bifenil-2-il)-glioxilát, 2,56< g N-bróm-szukcinimid és 0,1 g benzoil-peroxid 100 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját visszafolyaíó hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keveijük, majd ezt követően először vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot végül diizopropil-éterrel mossuk, amikor 3,68 g menynyiségben a 93-96 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 3,36 (3H, szingulett); 4,53 (2H, szingulett); 7,29 (2H, dublett, J=7 Hz); 7,44-7,55 (4H, multiplett); 7,62-7,68 (1H, multiplett); 7,84 (1H, dublett, J=6,5 Hz).
9. referenciapélda
Terc-butil-(4 ’-bróm-metil-bifenil-2-il)-glioxilát (LVIII) képletű vegyület
1,78 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított terc-butil-(4’-metil-bifenil-2-il)-glioxilát, 1,12 g N-bróm-szukcinimid és 50 mg benzoilperoxid 50 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját a 8. referenciapéldában ismertetett módon kezeljük, amikor 2,25 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szirup formájában. Az így kapott terméket azután szobahőmérsékleten állni hagyjuk kristályosítás
HU 219 598 Β céljából. Ekkor a cím szerinti vegyület 100-102 °C olvadáspontú kristályait kapjuk.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 1,18 (3H, szingulett); 4,52 (2H, szingulett); 7,27 (1H, dublett,
J=7 Hz); 7,32 (1H, dublett, J=7 Hz); 7,41-7,52 (4H, multiplett); 7,62 (1H, triplett, J=7 Hz); 7,73 (1H, dublett, J=7 Hz).
10. referenciapélda ’-Metil-2-[a.-hidroxi-(tetrazol-5-il)-metil]-bifenil (LIX) képletű vegyület ml toluolban feloldunk 4,73 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított a-hidroxi-(4’metil-bifenil-2-il)-acetonitrilt és 20,9 g tributil-ón-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 20 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadjuk 4,05 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután hexánnal háromszor mosást végzünk, majd a kapott lúgos oldathoz 8,5 ml tömény sósavoldatot adunk savassá tétele céljából. Az ekkor kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. így 3,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. Az így kapott terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk all. referenciapélda szerinti reagáltatásnál.
11. referenciapélda
4’-Metil-2-[a-hidroxi-(2-tritil-tetrazol-5-il)-metil]bifenil - (LX) képletű vegyület
5,62 g, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4’-metil-2-[a-hidroxi-(tetrazol-5-il)-metil]bifenil és 3,92 g tritil-klorid 100 ml piridinnel készült oldatát 100 °C-on 4,5 órán át keverjük, majd ezt követően csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után vízzel, 0,5 vegyes%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadékként. NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,37 (3H, szingulett); 6,20 (1H, szingulett); 7,05-7,38 (22H, multiplett); 7,55-7,59 (1H, multiplett).
12. referenciapélda ’-Metil-2-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil (LXI) képletű vegyület
2,48 g, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4’-metil-2-[a-hidroxi-(2-tritil-tetrazol-5-il)metilj-bifenil 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 8 g mangán-dioxidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,20 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145-147 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 2,25 (3H, szingulett); 6,82-6,92 (9H, multiplett); 7,24-7,40 (11H, multiplett); 7,46 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,59 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,74 (1H, dublett, J=8,5 Hz).
13. referenciapélda
4’-Bróm-etil-2-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil - (LXII) képletű vegyület
400 mg, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4’-metil-2-(2-tritil-tetrazol-5-il-karbonil)-bifenil, 150 mg N-bróm-szukcinimid és 20 mg benzoilperoxid keverékét a 8. referenciapéldában ismertetett módon kezeljük, amikor 465 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 161-163 °C olvadáspontú (bomlik) kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 4,34 (2H, szingulett); 6,84-6,87 (5H, multiplett); 6,98 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,10 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,24-7,39 (11H, multiplett); 7,48 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,61 (1H, triplett, J=7,5 Hz); 7,74 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

Claims (39)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű bifenilszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiailag lehasítható észtereik - az (I) általános képletben
    A jelentése (Ila) vagy (Ilb) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
    R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4-Y—R5- általános képletű csoport, és az utóbbiban
    R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R5 jelentése egyszeres kémiai kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesítetlen 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomot tartalmazó) alkil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport vagy tetrazol-5-il-csoport;
    X jelentése -CH=, -N= vagy -C(COOH)= képletű csoport; vagy
    HU 219 598 Β
    A jelentése (He) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
    Rla jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy R4a-Ya_R5a általános képletű csoport, és az utóbbiban
    R4a jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R5a jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és
    Ya jelentése oxigénatom;
    R2a jelentése hidrogénatom;
    R3a jelentése karboxilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoport, pivaloil-oximetoxi-karbonil-csoport vagy (5-metil-2-oxol,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport;
    Xa jelentése -CH= képletű csoport; és B jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az alkoxirészben 1-3 és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése karboxil-, karbamoil- vagy tetrazolil-5-il-csoport.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil-, butil-, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R* jelentése etil-, propilvagy butilcsoport.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése metil-, etil-, izopropil-, izopropenil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-1-metil-etil-, 1-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-1metil-propil-, l-hidroxi-2-metil-propil- vagy 1-hidroxi2,2-dimetil-propil-csoport.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése izopropil-, izopropenil-, 1-hidroxi-etil- vagy 1-hidroxi-1-metil-etilcsoport, és R3 jelentése karboxil- vagy tetrazolil-5-ilcsoport.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése l-hidroxi-2metil-propil- vagy l-hidroxi-2,2-dimetil-propil-csoport és R3 jelentése karbamoilcsoport.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ha) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
    R1 jelentése etil-, propil-, butil-, metoxi-metil- vagy etoxi-metil-csoport;
    R2 jelentése metil-, etil-, izopropil-, izopropenil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-l-metil-etil-, 1hidroxi-propil-, 1-hidroxi-l-metil-propil-, 1-hidroxi2-metil-propil- vagy l-hidroxi-2,2-dimetil-propil-csoport; és
    R3 jelentése karboxil-, karbamoil- vagy tetrazolil-5-ilcsoport.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
    R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 jelentése izopropil-, izopropenil-, 1-hidroxi-etil- vagy
    1 -hidroxi-1 -metil-etil-csoport;
    R3 jelentése karboxil- vagy tetrazolil-5-il-csoport.
  12. 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ila) általános képletű csoport, és ebben a csoportban
    R1 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport;
    R2 jelentése l-hidroxi-2-metil-propil- vagy 1-hidroxi2,2-dimetil-propil-csoport; és R3 jelentése karbamoilcsoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-3 és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport.
  14. 14. Az 1. vagy 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
  15. 15. Az 1., 13. vagy 14. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil- vagy tetrazolil-5-il-csoport.
  16. 16. Az 1. vagy 13-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban X jelentése -CH=, —N= vagy -C(COOH)= csoport.
  17. 17. Az 1. vagy 13-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.
  18. 18. Az 1. vagy 13-17. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil- vagy etoxicsoport.
  19. 19. Az 1. vagy 13-18. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoport.
  20. 20. Az 1. vagy 13-19. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
    HU 219 598 Β
  21. 21. Az 1. vagy 13-20. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, karboxivagy tetrazol-5-il-csoport.
  22. 22. Az 1. vagy 13-21. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, karboxi- vagy tetrazol-5-il-csoport.
  23. 23. Az I. vagy 13-22. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (Ilb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R* jelentése etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy izopropilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, karboxivagy tetrazol-5-il-csoport; és
    X jelentése -CH=, -N= vagy -C(COOH)= csoport.
  24. 24. Az 1. vagy 13-23. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (llb) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R1 jelentése etil-, propil- vagy etoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, karboxi- vagy tetrazol-5-il-csoport; és
    X jelentése -CH=, -N= vagy -C(COOH)= csoport.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy az alkoxirészben 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-etil-csoport.
  26. 26. Az 1. vagy 25. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R2a jelentése hidrogénatom.
  27. 27. Az 1., 25. vagy 26. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban R3a jelentése karboxilcsoport.
  28. 28. Az 1. vagy 25-27. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (llc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Xa jelentése -CH= csoport.
  29. 29. Az 1. vagy 25-28. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése etil-, propil-, butil- vagy 2-metoxi-etilcsoport.
  30. 30. Az 1. vagy 25-29. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése etil-, propil- vagy 2-metoxi-etilcsoport.
  31. 31. Az 1. vagy 25-30. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (IIc) általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rla jelentése etil-, propil-, butil- vagy 2-metoxi-etil-csoport;
    R2a jelentése hidrogénatom;
    R3a jelentése karboxilcsoport; és
    Xa jelentése -CH= csoport.
  32. 32. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3, illetve R3a jelentése az alkoxirészben 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport vagy (5-metil-2-οχο-1,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport.
  33. 33. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése karboxilcsoport.
  34. 34. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3, illetve R3a jelentése pivaloil-oxi-metoxi-karbonil- vagy (5-metil-2-oxol,3-dioxolén-4-il)-metoxi-karbonil-csoport.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiailag lehasítható észtereik:
    4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -[(2 ’ -oxalo-bifenil-4-il)metil]-2-propiI-imidazol-5-karbonsav;
    4-(l-hidroxi-etil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]2-propil-imidazol-5-karbonsav;
    4-izopropil-1 -[(2 ’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2propil-imidazol-5-karbonsav;
    4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-l-[(2’-oxalo-bifenil-4il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid;
    4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-l-[(2’-oxalobifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxamid;
    pi valoil-oxi-metil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 - [(2— oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil-imidazol-5-karboxiIát;
    (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-4-(l-hkfc roxi-1 -metil-etil)-1 -[(2 ’ -oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2r propil-imidazol-5-karboxilát;
    {4’-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-propil-5-(tetrazoI5-il)-imidazol-1 -il-metil]-bifenil-2-il} -glioxilsav;
    2-etil-5,7-dimetil-3-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]3H-imidazo[4,5-b]piridin;
    5,7-dimetil-3-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-2-propil3H-imidazo[4,5b]piridin;
    2-etil-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol7-karbonsav;
    2-etoxi-l-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-benzimidazol7-karbonsav;
    2-{N-[(2’-oxalo-bifenil-4-il)-metil]-N-propil-amino}nikotinsav és (N-propil-N-[3-(tetrazol-5-il)-pirid-2-il]-4-aminometil-bifenil-2-il)-glioxilsav.
  36. 36. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiailag lehasítható észterét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére alkalmas formájú.
    HU 219 598 Β
  38. 38. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiailag lehasítható észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben A* jelentése A korábban megadott jelentésében szereplő bármelyik csoport lehet vagy egy olyan csoport, amelyben bármelyik reakcióképes csoport vagy atom védve van - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben B1 jelentése védett karboxilcsoport vagy védett tetrazol-5-il-csoport és V jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom - reagáltatunk, majd a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy fiziológiailag lehasítható észterré alakítjuk.
  39. 39. Az 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy V helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használunk.
HU9303611A 1992-12-17 1993-12-16 Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU219598B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33767592 1992-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303611D0 HU9303611D0 (en) 1994-04-28
HUT65632A HUT65632A (en) 1994-07-28
HU219598B true HU219598B (hu) 2001-05-28

Family

ID=18310901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303611A HU219598B (hu) 1992-12-17 1993-12-16 Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5459148A (hu)
EP (1) EP0603001B1 (hu)
JP (1) JP3501484B2 (hu)
KR (1) KR100307057B1 (hu)
CN (1) CN1056140C (hu)
AT (1) ATE170177T1 (hu)
AU (1) AU673862B2 (hu)
CA (1) CA2111662C (hu)
CZ (1) CZ283315B6 (hu)
DE (1) DE69320603T2 (hu)
DK (1) DK0603001T3 (hu)
ES (1) ES2121063T3 (hu)
FI (1) FI108861B (hu)
HK (1) HK1011970A1 (hu)
HU (1) HU219598B (hu)
IL (1) IL108067A (hu)
NO (1) NO304429B1 (hu)
NZ (1) NZ250505A (hu)
RU (1) RU2109736C1 (hu)
TW (1) TW259786B (hu)
ZA (1) ZA939493B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
KR100238012B1 (ko) * 1995-07-31 2000-01-15 이구택 용접성 및 성형성이 우수한 확관 용기용 냉연 강판의 제조 방법
JPH0959277A (ja) * 1995-08-17 1997-03-04 Green Cross Corp:The ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法
KR100241305B1 (ko) * 1995-11-30 2000-03-02 이구택 내 염산부식성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판의 제조 방법
KR100240986B1 (ko) * 1995-12-05 2000-03-02 이구택 2차 가공취성이 우수한 심가공용 고장력 냉간압연강판의 제조방법
KR100411670B1 (ko) * 1999-06-29 2003-12-18 주식회사 포스코 고성형성 소부경화형 고강도 냉연강판 및 그 제조방법
KR100433248B1 (ko) * 1999-12-28 2004-05-27 주식회사 포스코 가공성 및 내벤트성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판및 그 제조방법
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
KR100470640B1 (ko) * 2000-11-24 2005-03-07 주식회사 포스코 고강도 소부경화형 냉연강판 및 그 제조방법
KR100584755B1 (ko) * 2001-12-24 2006-05-30 주식회사 포스코 소부경화성을 갖는 프레스성형성이 우수한고강도냉연강판의 제조방법
WO2005051929A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles
NZ555325A (en) * 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
WO2007047838A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil
KR100711359B1 (ko) * 2005-12-14 2007-04-27 주식회사 포스코 면내이방성이 우수한 소부경화형 박강판 및 그 제조방법
JP2010053435A (ja) * 2008-08-29 2010-03-11 Showa Denko Kk 無電解めっき用センシタイジング液および無電解めっき方法
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
JP5629380B2 (ja) * 2010-12-17 2014-11-19 田辺三菱製薬株式会社 連続芳香環式化合物
ES2690315T3 (es) 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
KR102142628B1 (ko) * 2019-07-30 2020-09-14 현대오트론 주식회사 레졸버 센서의 구동신호를 구현하기 위한 방법 및 이를 위한 장치

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335040A (en) * 1966-10-06 1982-06-15 Livingston Labs. Therapeutic product and method
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
IE802177L (en) * 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5043349A (en) * 1988-01-07 1991-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5093346A (en) * 1988-01-07 1992-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
DE69025473T2 (de) * 1989-06-30 1996-10-17 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
AU645022B2 (en) * 1989-06-30 1994-01-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
JPH0830013B2 (ja) * 1989-07-28 1996-03-27 財団法人相模中央化学研究所 ビアリール化合物の製造方法
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
CA2032289A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DK0461039T3 (da) * 1990-06-08 1999-06-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nye benzimidazolafledte forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede mellemprodukter, deres anvendelse so
AU7983691A (en) * 1990-06-15 1992-01-07 G.D. Searle & Co. 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
US5089626A (en) * 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
US5260322A (en) * 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
FI112942B3 (fi) * 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
TW209213B (hu) * 1991-08-21 1993-07-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
EP0550313A1 (fr) * 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
JPH0673029A (ja) * 1992-07-06 1994-03-15 Takeda Chem Ind Ltd テトラゾール誘導体の製造法
US5484955A (en) * 1992-07-06 1996-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tri-higher alkyl tin azide and its use
JPH0687833A (ja) * 1992-07-21 1994-03-29 Sankyo Co Ltd ビニルイミダゾール誘導体
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
WO1994009778A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics

Also Published As

Publication number Publication date
CN1056140C (zh) 2000-09-06
JPH06234747A (ja) 1994-08-23
NZ250505A (en) 1995-02-24
IL108067A (en) 1999-12-31
DE69320603D1 (de) 1998-10-01
KR940014345A (ko) 1994-07-18
FI935693A (fi) 1994-06-18
CA2111662A1 (en) 1994-06-18
CN1095374A (zh) 1994-11-23
NO934645L (no) 1994-06-20
CA2111662C (en) 2004-11-23
CZ277793A3 (en) 1995-08-16
EP0603001B1 (en) 1998-08-26
IL108067A0 (en) 1994-04-12
NO304429B1 (no) 1998-12-14
ZA939493B (en) 1994-08-10
ATE170177T1 (de) 1998-09-15
NO934645D0 (no) 1993-12-16
FI935693A0 (fi) 1993-12-17
ES2121063T3 (es) 1998-11-16
HK1011970A1 (en) 1999-07-23
JP3501484B2 (ja) 2004-03-02
CZ283315B6 (cs) 1998-02-18
AU673862B2 (en) 1996-11-28
US5459148A (en) 1995-10-17
HU9303611D0 (en) 1994-04-28
RU2109736C1 (ru) 1998-04-27
DE69320603T2 (de) 1999-05-06
AU5247593A (en) 1994-06-30
TW259786B (hu) 1995-10-11
FI108861B (fi) 2002-04-15
EP0603001A1 (en) 1994-06-22
HUT65632A (en) 1994-07-28
KR100307057B1 (ko) 2001-11-30
DK0603001T3 (da) 1999-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219598B (hu) Bifenilvegyületek imidazol- és piridinszármazékai, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
ES2207091T3 (es) Acido imidazolil-alquenoico.
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
JPH03115268A (ja) イミダゾリルアルケン酸
HU215834B (hu) Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU668357B2 (en) Compounds having angiotensine II antagonistic activity
PT503785E (pt) Derivados bifenilimidazole sua preparacao e sua utilizacao terapeutica
US5276048A (en) 4-(1H-pyrrol-1-yl)imidazoles with angiotensin II antagonist activity
HU218461B (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
US6232334B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
JP3461863B2 (ja) イミダゾール誘導体
US5594010A (en) Substituted monopyridylmethyl derivatives
WO1994011365A1 (en) Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
HU216829B (hu) Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
JPH06239859A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する環状化合物およびその用途
CA2090274A1 (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.
JPH1025291A (ja) テトラゾリル化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees