HU211674A9

HU211674A9 - Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211674A9
Application number: HU9500649P
Authority: HU
Inventors: John Jonas Vytautas Duncia; Pancras Chor-Bun Wong; David J Carini
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1995-12-28

Description

Vonatkozó bejelentések

Ez a bejelentés a 07/142 580 számú 1988. 01.07-én benyújtott és megszüntetett US szabadalmi bejelentés részleges folytatása, amely a 050 341 számú, 1987. 05. 22-én benyújtott, majd megszüntetett US szabadalmi bejelentés részleges folytatása, amely a 884 920 számú, 1986. 07. 11-én benyújtott és megszüntetett US szabadalmi bejelentés részleges folytatása.

A találmány háttere

A találmány tárgya

A találmány új, helyettesített imidazol-származékokra, és az előállításukra szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány továbbá az új imidazolokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, és gyógyászati eljárásokra vonatkozik, amelyekben ezeket önmagukban, vagy más gyógyszerekkel, különösen diuretinumokkal és nem szteroid-gyulladáscsökkentő szerekkel (NSAIDkel) kombinálva alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin II (Ali) hormon működését, és e tulajdonságuk következtében az angiotenzin által indukált magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A renin enzim egy vérplazma cu-globulinra, az angiotenzinogénre hatva angiotenzin I-et termel, amelyet azután az angiotenzint átalakító enzim alakít át ΑΙΙ-vé. Az utóbbi anyag erős érszűkítő hatású szer, amely különböző emlős szervezetekben - például patkányban, kutyában és emberben is - a magas vérnyomás egyik előidézőjének tekintenek. A találmány szerinti vegyületek a célsejtek receptorhelyein gátolják az Ali kötődését, és így megakadályozzák az e hormon-receptor kölcsönhatás következtében kialakuló vémyomásnövekedést. A találmány szerinti vegyületek adagolása az Ali következtében magas vérnyomású emlősöknek csökkenti a vérnyomást. A találmány szerinti vegyületek vértolulásos szívelégtelenségek kezelésére is használhatók. A találmány szerinti vegyületek adagolására egy diuretikummal - például furoszemiddel vagy hidroklórtiaziddal együtt, akár lépésenként kombinált terápiával (először a diuretikumot adva), akár fizikai elegyként, növeli a vegyület vérnyomáscsökkentő hatását. A találmány szerinti vegyület adagolása egy nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID-vel) meggátolhatja a veseelégtelenséget. amely bizonyos esetekben az NSAID-k adagolásából származik.

K. Matsumura és munkatársai az US 4 207 324 számú 1980. június 10-én engedélyezett szabadalmi leírásban ismertetik az (A) általános képletű 1,2-diszubsztituált-4-halogén-imidazol-5-ecetsav-származékokat - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport. R^: jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, vagy di(rövid szénláncú) alkil-amino-csoporttal vannak helyettesítve,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és

X jelentése halogénatom és gyógyászatilag elfogadható sóikat.

A fenti vegyületek diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.

Furukawa és munkatársai az US 4 355 040 számú, 1982. október 19-én engedélyezett szabadalmi leírásban ismertetik a (B) általános képletű, vérnyomáscsökkentő hatású imidazol-5-ecetsav-származékot - a képletben

R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,

X¹, X² és X³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, benzil-oxicsoport vagy hidroxilcsoport,

Y jelentése halogénatom, és

R² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és sóikat.

Furukawa és munkatársai az US 4 340 598 számú,

1982. július 20-án engedélyezett szabadalmi leírásban ismertetik a vérnyomáscsökkentő hatású (C) általános képletű imidazol-származékokat és sóikat. A fenti képletben

R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-( 1 -2 szénatomos) alkil-csoport,

R² jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,

R³ és R⁴ közül az egyik jelentése -(CH₂)_nCOR₅ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése amino-, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R¹ jelentése rövid szénláncú alkil- vagy fenetilcsoport, ha

R³ jelentése hidrogénatom n értéke 1, és

R⁵ jelentése rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport.

Furukawa és munkatársai az EP 103 647 számú szabadalmi leírásban ismertetik az ödéma és magas vérnyomás kezelésére alkalmazható (D) általános képletű 4-klór-2-fenil-imidazol-5-ecetsav-származékokat - a képletben

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport - és sóikat.

A vérnyomáscsökkentő hatású 4-klór-l-(4-metoxi3-metil-benzil)-2-feniI-imidazol-5-ecetsav metabolizmusát és tulajdonságait H. Torii [Takeda Kenkuyshoho. 41 (3/4) 180-191 (1982)] ismertette.

Frazee és munkatársai az EP 125 033-A számú szabadalmi leírásban ismertették a dopamin^-hidroxiláz inhibitor, és vérnyomáscsökkentő, diuretikus és kardiotonizáló szerként használható 1-fenil(alkil)-2(alkil)-tio-imidazol-származékokat.

Az EP 146 228 számú, 1984. október 16-án bejelentett szabadalmi leírásban S. S. L. Parhi ismertetett egy eljárást az 1 -szubsztituált-5-(hidroxi-metil)-2-merkapto-imidazol-származékok előállítására.

HU 211 674 A9

Számos irodalmi helyen - például az US 4 448 781 számú leírásban Cross és Dickinson (engedélyezés: 1984. május 15.); az US 4 226 878 számú szabadalmi leírásban Ilzuka és munkatársai (engedélyezés: 1980. október 07.); az US 3 772 315 számú szabadalmi leírásban R Regei és munkatársai (engedélyezés: 1973. november 13.); az US 4 379 927 számú szabadalmi leírásban Vorbruggen és munkatársai (engedélyezés: 1983. április 12.) - ismertettek különféle 1-benzil-imidazol-származékokat.

Pals és munkatársai [Circulation Research 29, 673 (1971)] leírták, hogy az endogén érösszehúzó hatású ΑΠhormon 1-es helyzetébe egy szarkozil-maradékot, és 8-as helyzetébe egy alanint bevíve olyan (okta)peptidet kapnak, amely blokkolja az ΑΠ patkányok vérnyomására kifejtett hatását. Ez a [Sár¹, Alá⁸]-AH analóg - amelyet kezdetben P-l 13-nak, majd saralasin-nak neveztek - kimutathatóan a legerőteljesebb kompetitív antagonistája az Ali hatásainak, noha - az úgynevezett peptid-AII-antagonisták többségéhez hasonlóan - saját agonista hatással is rendelkezik. Kimutatták, hogy a saralasin emlősökben és emberben is csökkenti az arteriális nyomást, ha a (megnövekedett) vérnyomás a keringésben lévő AII-től függ. [Pals és munkatársai, Circulation Research 29, 673 (1971)]; Streeten és Anderson: Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (szerkesztő) Elsevier Science Publishers Β. V., 246. oldal (1984)]. Azonban a saralasin agonista tulajdonsága következtében általában vérnyomásnövelő hatást is kivált, ha a nyomást nem az Ali tartja fenn. Mivel a saralsin egy peptid, farmakológiai hatása viszonylag rövid ideig tart, és csak parenterális adagolás esetén fejt ki hatást, orálisan adva hatástalan. Noha a peptid AII-blokkolók - például saralasin - gyógyászati alkalmazását erősen korlátozza orális hatástalanságuk és hatásuk rövid időtartama, fő alkalmazásuk mégis gyógyszerként történik.

Napjainkig nem ismertek olyan nem-peptid AH-antagonisták, amelyek orálisan adható vagy amelyek kötődése in vitro az általunk meghatározott IC₅₀ tartományba esne.

Bizonyos ismert, nem-peptid vérnyomáscsökkentő szerek egy angiotenzint átalakító enzimnek (ACE) nevezett enzim gátlása révén hatnak, amely enzim az angiotenzin I ΑΙΙ-vé alakításáért felelős. Ezeket a szereket ezért ACE inhibitoroknak, vagy átalakító enzim inhibitoroknak (CEI) nevezik. Kereskedelmi forgalomban kapható CEI például a captopril és az enalapril. Kísérleti és klinikai bizonyítékok alapján a magas vérnyomásos betegeknek körülbelül 40%-a nem reagál a CEI-vel végzett kezelésre. Abban az esetben azonban, hogy a CEI-vel együtt egy diuretikumot, például furoszemidet vagy hidroklórtiazidot is adnak, a magas vérnyomásos betegek többségében a vérnyomás hatékonyan normalizálódik. A diuretikumos kezelés a vérnyomás szabályozásában a nem-renin-függő állapotot renin-függő állapottá alakítja. Noha a találmány szerinti imidazolok eltérő mechanizmussal hatnak, azaz inkább az Ali receptor blokkolása által, mint az angiotenzin átalakító enzim gátlásával, mindkét mechanizmus zavaija a renin-angiotenzin kaszkádot.

A CEI enalapril-maleát kombinációja a diuretikum hidroklórtiaziddal Vaseretic^R néven kapható kereskedelmi foigalomban (Merck és Co.). A diuretikumok és CEI-k kombinációjának alkalmazása magas vérnyomás kezelésére akár lépésenként, először a diuretikumot adagolva, akár fizikai kombináció formájában, ismert [lásd például Keeton T és Campbell W. B., Pharmacol. Rév. 31, 81 (1981) és Weinberger Μ. H., Medical Clinics N; America, 71, 979 (1987)]. A diuretikumokat saralasinnal kombinációban is adagolták már a vérnyomáscsökkentő hatás fokozására.

A nem-szteroid gyulladásgátló szerekről (NSAIDk) leírták már, hogy veseelégtelenséget okoznak csökkent vese-perfüzióval és magas Ali plazmaszinttel rendelkező betegekben [Dunn M. J., Hospital Practice, 19, 99 (1984)]. A találmány szerinti Ali bénító vegyület alkalmazása egy NSAID-vel kombinációban (akár egymás után adva, akár fizikai kombinációként) megakadályozhatja az ilyen veseelégtelenséget. Kimutatták azt is, hogy a saralasin gátolja az indometacin és meklofenamát vese-érösszehúzó hatását kutyában [Satoh és munkatársai, Circ. Rés. 36/37 (Suppl. /), 1-89 (1975); Blasingham és munkatársai, Am. J. Physiol. 239, F360 (1980)]. Kimutatták azt is, hogy a CEI captopril reverzálja az indometacin vese-érösszehúzó hatását nem-hipotenzív vérzéses kutyákban [Wong és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 219, 104 (1980)].

A találmány összefoglalása

A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű új vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek angiotenzin II-antagonizáló htással rendelkeznek és vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagként használhatók.

Az (I) általános képletben

R¹ jelentése 4-CO₂H; 4-CO₂R⁹; (a) képletű csoport;

-SO₃H,-C(CF₃)₂OH; (b) képletű csoport; -PO₃H₂, (c) képletű csoport; 4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃;

-CONHOR¹²; -SO₂NH₂; (d) általános képletű csoport; (e) képletű csoport; (f) képletű csoport; (g) általános képletű csoport; (h) általános képletű csoport; (i) képletű csoport; (j) általános képletű csoport; (k) általános képletű csoport; (1) képletű csoport; 4-CONHNHSO₂CF₃, (m) képletű csoport; (n) képletű csoport; (o) általános képletű csoport; (p) képletű csoport; (q) általános képletű csoport; (r) általános képletű csoport; (g) általános képletű csoport; (r) általános képletű csoport; (s) általános képletű csoport vagy (t) általános képletű csoport;

R² jelentése H; Cl; Br; I; F; NO2; CN 1^4 szénatomos alkilcsoport; 1—4 szénatomos acil-oxi-csoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoport; CO2H; CO2R⁹; NHSO2CH_3; NHSO₂CF₃; CONHOR¹²; SO₂NH₂; (u) képletű csoport, arilcsoport vagy furilcsoport;

R³ jelentése H, Cl; Br; I; F; 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R⁴ jelentése CN; NO₂ vagy -CO₂R”,

R⁵ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport;

HU 211 674 A9

R⁶ jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport; 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal vagy -CO2R¹⁴ csoporttal vannak szubsztituálva; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; 5-10 szénatomos cikloalkil-alkenilvagy cikloalkil-alkinil-csoport; adott esetben fluoratommal vagy -CO2R¹⁴ csoporttal szubsztituált (CH₂)_sZ(CH₂)_mR⁵ csoport; benzilcsoport; vagy a fenilgyűrűben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport;

R⁷ jelentése H; F; Cl; Br; I; NO₂; C_vF_2v+l csoport, ahol v értéke 1-6; C₆F₅; CN; O

II

-c-r^I6; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil-csoport; fenilcsoport; fenil-(l-3 szénatomos) alkil-csoport; vagy mono- vagy diszubsztituált fenilvagy fenil-(l— 3 szénatomos)alkil-csoport; amelyben a szubsztituensek az alábbiak lehetnek: 1^4 szénatomos alkilcsoport, F. Cl, Br, OH, OCH_?, CF₃ és COOR, ahol R jelentése H, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R⁸ jelentése H; CN; 1-10 szénatomos alkilcsoport, 310 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal vannak szubsztituálva; fenil-(2—6 szénatomosjalkenil-csoport; -<CH₂)_m-imidazol-lil-csoport; adott esetben -CO₂CH₃ vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált -(CH₂)_m-l,2.3-triazolil csoport; -(CH₂)_s-tetrazolil csoport;

OR¹⁷ O

I II

-(CHj_n_,CH-R; -(CH,)_nOCR¹⁴; -(CH₂)_nSR¹⁵;

R¹⁴ O

I II

-CH=CH(CH->)_S-CHOR¹⁵;-CH=CH(CH₇)_SCR¹⁶;

O

II

-CR¹⁶;

o ch₃

II I

-CH=CH(CH₂)_SOCR;-(CH₂)_S-CHCOR¹⁶;

O Y Y

II II II

-(CH₂)_nCR¹⁶; -(CH2)nOCNHR¹⁰; -/CH2)_nNRCOR¹⁰O II

-(CH₇)_nNR¹¹CNHR^l0;-(CH2)nNR^llSO2R¹⁰;

Y

II

-(CH₇)_nNR^llCR¹⁰; -(CH₂)mF; -ÍCH^ONO,; -CH₂N₃, -(CH₇)_mNO₂; -CH=N-NRR¹⁷;

(v) általános képletű csoport; (w) általános képletű csoport; (x) általános képletű csoport;(y) általános képletű csoport; (z) általános képletű csoport; (aa) képletű csoport vagy (bb) képletű csoport;

R⁹ jelentése R²⁴ O I II

-CH-OCR^2,;

R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-adamantilcsoport, 1-naftil-csoport, l-(l-naftil)-etil-csoport vagy -(CH₂)_pC₆H_5;

R¹¹ jelentése H; 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport

R¹² jelentése H, metil- vagy benzilcsoport,

R¹³ jelentése -CO2H; -CO2R⁹; -CH2CO₂H; -CH₂CO₂R⁹; (a) képletű csoport; (b) képletű csoport; -SO3H; (c) képletű csoport; -PO3H; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; _NHSO2-NHCOCF3; -CONHOR¹²; -SO2NH₂; (dd) általános képletű csoport; (cc) általános képletű csoport; (d) képletű csoport; (ee) képletű csoport;

-CONHNHSO₂CF₃; (ff) képletű csoport vagy (gg) általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport;

R¹⁵ jelentése H 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos arilcsoport vagy fenacilcsoport;

R¹⁶ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (CH₂)_pC₆H₅, OR¹⁷vagy NR^I8R^19;

R¹⁷ jelentése H. 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül H, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, oc-metil-benzil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt egy (hh) általános képletű csoportot jelentenek,

Q jelentése NR²⁰, 0 vagy CH₂,

R²⁰ jelentése H, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport.

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR²²R²³vagy -CHCH₂CO₂CH₃,

I

NH₂

R²² és R²³ jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy együtt egy (CH₂)_U általános képletű csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;

R²⁴ jelentése H, CH₃ vagy -C₆H₅;

R²⁵ jelentése NR²⁷R²⁸, OR²⁸, NHCONH₂, NHCSNH₂, (ii) képletű csoport vagy (jj) képletű csoport;

R²⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;

R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R²⁹ és R³⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH₂)_q- általános képletű csoportot jelentenek;

R³¹ jelentése H. 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH=CH₂ vagy -CH₂C₆H₄R³²;

HU 211 674 A9

R³² jelentése H, NO₂, NH₂, OH vagy OCH₃;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -CH₂-,

-0-, -S-, -NH- -N-, -CON-, -NCO-, -OCH₂-,

I I I

R26 _R23 _R23 ch₂o-, -sch₂-CH₂S-, -NHC(R²⁷)(R²⁸), -nr²³so₂-,

-SO₂NR²³-, -C(R²⁷)(R²⁸)NH-, -CH=CH-, -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH₂CH₂- -CF₂CF₂-, (kk) képletű csoport;

-CH-, -CH-, —C—, vagy (11) képletű csoport;

I I II OR¹⁴ OCOR¹⁷NR²⁵

Y jelentése O vagy S;

Z jelentése O, NR¹¹ vagy S;

m értéke 1-5;

n értéke 1-10;

p értéke 0-3;

q értéke 2-3;

r értéke 0-2;

s értéke 0-5;

t értéke 0 vagy 1;

azzal a megkötéssel, hogy (1) az R¹ csoport nem orto-helyzetben van, (2) ha R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés, és

R¹³ jelentése CO₂H vagy (u) képletű csoport, akkor R¹³ kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van; vagy ha R¹ és X jelentése a fenti és

R¹³ jelentése NHSO₂CF₃ vagy NHSO₂CH₃, akkor R¹³ kötelezően orto-helyzetben van;

(3) ha R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport és

X jelentése egyes kötéstől eltérő, akkor

R¹³ kötelezően orto-helyzetben kapcsolódik, kivéve, ha

X jelentése NR²³CO- és

R¹³ jelentése NHSO₂CF₃ vagy NHSO₂CH₃, amikor R¹³ kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van;

(4) ha R¹ jelentése 4-CO₂H vagy annak sója, akkor

R⁶ jelentése S-alkil csoporttól eltérő;

(5) ha R* jelentése 4-CO₂H vagy annak sója, akkor az imidazolgyűrű 4-es helyzetű szubsztituense nem lehet CH₂OH, CH₂OCOCH₃ vagy CH₂COOH csoport;

(6) ha R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése -OCH₂- és

R¹³ jelentése 2-CO2H és R⁷ jelentése H, akkor R⁶ jelentése nem lehet C2H₅S;

(7) ha R¹ jelentése (nn) képletű csoport, és R⁶ jelentése n-hexil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, (8) ha R¹ jelentése (oo) képletű csoport, akkor R⁶ jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő, (9) R⁶ jelentése -CHCH₂CH₂CH₃ vagy -CH₂OH csoporttól I

F eltérő;

(10) ha r értéke 0,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése -NH-C-,

II o

R¹³ jelentése 2-NHSO₂CF₃ és

R⁶ jelentése n-propil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ jelentése -CO₂CH₃ csoporttól eltérő;

(11) ha r értéke 0,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése -NH-CII o

R¹³ jelentése 2-COOH és

R⁶ jelentése n-propil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ jelentése -CO₂CH₃ csoporttól eltérő;

(12) ha r értéke 1,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés,

R⁷ jelentése Cl és

R⁸ jelentése -CHO, akkor

R¹³ jelentése 3-(tetrazol-5-il)-csoporttól eltérő;

(13) ha r értéke 1,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés,

R⁷ jelentése Cl és

R⁸ jelentése -CHO, akkor

R¹³ jelentése 4-(tetrazol-5-il)-csoporttól eltérő.

Vérnyomáscsökkentő hatásuk szempontjából előnyösek azok a (II) általános képletű új vegyületek, és gyógyászatílag elfogadható sóik, amelyek képletében R¹ jelentése -CO₂H, -NHSO₂CF₃, (u) képletű csoport vagy (pp) vagy (k) általános képletű csoport,

R⁶ jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a fenilgyűrűben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport,

R⁸ jelentése fenil-(2—4 szénatomos)alkenil-csoport,

-(CH₂)_m-irnidazol-l-il csoport, adott esetben CO₂CH₃ vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált -<CH₂)_m-l,2,3-triazolil csoport,

-(CH₂)_m-tetrazolil csoport, -(CH₂)_nOR¹¹,

O O

II II

-(CH₂)„OCR¹⁴, -CH=CH(CH₂)_sCR'⁶,

R¹⁴ O

I II

-CH=CH(CH₂)_sCHOR¹⁵, -(CH₂)„CRⁱ⁶, o o

II II

-(CHilnNHCOR¹⁰, -(CH^hNHSC^R¹⁰, -(CH^nf, -CR¹⁶

R¹³ jelentése -CO2H, -CO2R⁹, -NHSO2CF₃, SO₃H vagy (u) képletű csoport,

R¹⁶ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR¹⁷vagy NR¹⁸R¹⁹,

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -C0N-,

I

R²³

HU 211 674 A9

-CH₂CH₂- -NCO-, -och₂- -ch₂o-, -sch₂I

R²³

-CH₂S- -NHCHj-, -CH₂NH- vagy -CH=CH-.

A fenti előnyös vegyületek közül még előnyösebbek azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében

R² jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁶ jelentése 3-7 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport,

R⁷ jelentése H, Cl, Br, C_vF_2v+1, ahol v értéke 1-3,

II vagy -CR¹⁶,

O

II

R⁸ jelentése -(CH₂)_mOR, -(CH₂)_mOCR¹⁴,

R¹⁴

I

-CH=CH-CH-OR^I?,

O O

II li

-(CH₂)_mCR¹⁶, -CHjNHCOR¹⁰, -(CH₂)_mNHSO₂R¹⁰, (dd) képletű csoport vagy -COR¹⁶,

R¹⁰ jelentése CF·,. 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

R jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹³ jelentése CO₂H, -CO₂CH₂OCOC(CH,)₃

NHSO₂CF₃ vagy (u) képletű csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁵ jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos acilcsoport,

R¹⁶jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, -OR¹⁷, vagy (qq) képletű csoport, m értéke 1-5,

X jelentése egyes kötés, -0-, -CO-. -NHCO-, vagy

-och₂-.

Vérnyomáscsökkentő aktivitásuk szempontjából különösen előnyösek az alább megnevezett vegyületek: 2-butil-4-klór-1 - {[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil{-5-(hidroxi-metil)-imidazol,

2-butil-4-klór-1 -[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il }-metil]-5-hidroxi-metil)-imidazol,

2-butil-4-klór-1 -[(2’-karboxi-bifenil-4-íl )-metil]-5[(metoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,

2-butil-4-klór-1 -[(2’-karboxi-bifenil-4-il )-metil]-5[(propoxi-karbonil)-amino-metil]-imidazol,

2-butil-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid,

2-butil-l-[(2‘-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5karbaldehid,

2-(lE-butenil)-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-bifenil-4il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,

2-( lE-butenil)-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid,

2-propil-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -5-(hidroxi-metil )-imidazol,

2-propil-4-klór-1 - {[2’ -1H-tetrazol-5-i 1)-bi fenil - 4-i 1 ] meti 1} -imidazol-5-karbaldehid,

2-butil-4-klór-1-( [2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil} -imidazol-5-karbaldehid, 2-(lE-butenil)-4-klór-l-([2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol,

2-( lE-butenil)-4-klór-1 - {[2’ - lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il]-metil]-imidazol-5-karbaldehid,

2-butil-4-klór-1-{ [2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-imidazol-5-karbonsav,

2-propil-4-klór-1 - {[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil j-imidazol-5-karbonsav,

2-propil-4-(trifluor-metil)-1 - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil) -imidazol-5-karbonsav,

2-propil-4-(trifluor-metil)-1 - {[2]-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxil-metil)-imidazol,

2-butil-4-(trifluor-metil)-1-{[2’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-imidazol-5-karbonsav,

2-propil-4-(trifluor-metil)-l-[2’-(karboxi-bifenil-4-il)metil]-imidazol-5-karbaldehid,

2-propil-4-(pentafluor-etil)-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metiI-5-(hídroxi-metiI)-imidazol,

2-propil-l - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil }5- imidazol-4,5-dikarbonsav,

2-propil-4-(penta fluor-etil)-1-{[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)bibenil-4-il]-metil)-imidazol-5-karbonsav, 2-propil-4-(penta fluor-etil)-1-{[2’-( lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-karbaldehid, és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A leírásban alkilcsoport alatt - ha azt másképpen nem definiáljuk - minden esetben normál alkilláncot értünk (azaz a butilcsoport n-butil-csoportot jelent).

Gyógyásaztilag elfogadható sók alatt mind fémsókat (szervetlen sókat), mind szerves sókat értünk, amelyeket a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, 1418. oldalán (1985) találhatunk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a megfelelő só formát a fizikai és kémiai stabilitás, a folyóképesség, a higroszkóposság és az oldhatóság alapján választjuk ki. A találmány szerinti előnyös sók a fenti okok miatt többek között a kálium-, nátrium-, kalcium- és ammóniumsók.

A találmány tárgyát képezik a gyógyászati készítmények is, amelyek egy megfelelő gyógyászati hordozóanyagot és egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, valamint az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása magas vérnyomás és tolulásos szívelégtelenség kezelésére. A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb terápiás szert, például diuretikumot vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő szert is tartalmazhatnak. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás nem-szteroid gyulladácsökkentő szer (NSAID) beadásából eredő veseelégtelenség megelőzésére, oly módon, hgoy egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk az NSAID-től elkülönítve, vagy azzal fizikailag kombinálva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diagnosztikai szerként is használhatók a renin-angiotenzin-rendszer vizsgálatai a.

Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletben egy szubsztituens több csoportban is előfordul, ezt a szubsztituenst egymástól függetlenül választhatjuk meg minden egyes csoportban. Például R¹, R² és R³jelentése is lehet -C0NH0R¹². Ebben az esetben R¹²

HU 211 674 A9 jelentése nem kell, hogy azonos legyen az R¹, R² és R³csoportban, hanem egymástól függetlenül választható az R¹² jelentésére megadott csoportok közül.

Szintézis

Az (I) általános képletü új vegyületeket az alábbi reakciók és eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A reakciókat a reaktánsok és az alkalmazott anyagok szempontjából megfelelő, és a kívánt átalakításra alkalmas oldószerben játszatjuk le. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn és a molekula egyéb részein jelenlévő funkciós csoportoknak összeférhetőknek kell lenniük a kívánt kémiai átalakításokkal. Ezért a szintetikus lépések sorrendjét, az alkalmaztat védőcsoportokat, a védőcsoportok eltávolításának körülményeit és az imidazolgyűrűn a benzilcsoport kapcsolódási helyének aktiválását a nitrogénhez való kapcsolódás lehtővé tételére gyakran a szakembernek kell megítélni. Megjegyezzük, hogy egy adott csoport tartozó (I) általános képletü vegyületek közül nem szükségszerűen állítható elő minden vegyület az erre a csoportra ismertetett összes eljárásokkal. A kiindulás vegyületeken lévő szubsztituensek bizonyos reakciókörülményekkel összeférhetetlenek lehetnek bizonyos eljárásokban. Ilyen esetekben szakember számára nyilvánvaló, hogy a szubsztituensek körét az összeférhető szubsztituensekre kell korlátozni és az egyéb ismertetett eljárásokat kell alkalmazni a kérdéses vegyületek előálllítására.

A (3) általános képletü vegyületeket általában az (1) általános képletü imidazolok - amelyeket az US 4 355 040 számú szabadalmi leírás, és az abban idézett irodalmi helyeken ismertetett eljárások segítségével állíthatunk elő - megfelelően védett (2) általános képletü benzil-halogeniddel. -toziláttal vagy -meziláttal végzett direkt alkilezésével állíthatjuk elő bázis jelenlétében az la) reakcióvázlat szerint. Az imidazolid-fémsót előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletü imidazolt egy prolon-akceptorral - például egy MH általános képletü vegyülettel, ahol M jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reagáltunk megfelelő oldószerben - például dimetil-formamidban (DMF) vagy az (I) általános képletü imidazolt egy MÓR általános képletü fém-alkoxiddal - a képletben R jelentése metil-, etil-, terc-butil-csoport vagy egyéb hasonló csoport - reagáltatjuk alkohol oldószerben - például etanolban vagy terc-butanolban-, vagy dipoláros aprotikus oldószerben - például dimetilformamidban. Az imidazol-sót inért aprotikus oldószerben - például DMF-ban - oldjuk és egy megfelelő (2) általános képletü alkilezőszerrel kezeljük. Alternatív módon az (1) általános képletü imidazolt egy (2) általános képletü benzil-halogeniddel - a képletben X jelentése bróm- vagy klóratom - egy bázis - például nátrium-karbonát. kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridín - jelenlétében is alkilezhetjük. A reakció szempontjából inért szerves oldószerben - például DMF-ban vagy DMSOban - játszhatjuk le a reakciót, 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-10 órán keresztül.

Például a (3a) általános képletü 4-nitro-benzil köztiterméket - a (3) általános képletben.

R¹ jelentése 4-NO₂,

R² és R³ jelentése hidrogénatom úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletü imidazolt egy 4-nitro-benzil-halogeniddel, -toziláttal, vagy meziláttal közvetlenül alkilezzük bázis jelenlétében.

Abban az esetben, ha R⁷ és R⁸ jelentése eltérő, két helyzeti izomer alkilezett tennék [(3b) és (3c)] elegyét kapjuk, amelyekben az R⁷ és R⁸ fel van cserélve. Abban az esetben, ha R⁸ jelentése -CHO csoport, az alkilezés során a benzilcsoport elsősorban a szomszédos nitrogénatomra lép be. Ezek az izomerek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és a szokásos elválasztási módszerekkel, például kromatográfiásan és/vagy kristályosítással rendszerint elválaszthatók és izolálhatók.

Minden megvizsgált sorozatban egy adott izomerpárból a gyorsabban eluálódó izomer rendelkezik nagyobb biológiai aktivitással, mint a lassabban eluálódó izomer. A (3d) és (3e) képletü vegyületek (3d): (3b) általános képletben R⁶ = n-butil,

R⁷ = C1

R⁸ = CH₂COOCH₃

R¹ = (rr) képletü csoport,

R² = R³ = H;

(3e): (3c) általános képletben R⁶ = n-butil,

R⁷ = C1

R⁸ = CH₂OH,

R¹ = (ss) képletü csoport,

R² = R³ = H abszolút szerkezetét röntgen-krisztallográfiás analízissel erősítettük meg a szerkezet, a fizikai tulajdonságok és a biológiai aktivitás közötti összefüggések meghatározása céljából. A (3d) képletü szulfonamid a leggyorsabban eluálódó izomer a saját sorozatában, míg a (3e) képletü sav a leglassabban eluálódó izomer a saját sorozatában.

Alternatív módon bármely megfelelően funkcionalizált (4) általános képletü benzil-amin-származékot (6) általános képletü iminné alakíthatunk egy (5) általános képletü acil-amino-ketonnal végzett kezeléssel, inért oldószer - például benzol, toluol vagy egyéb kezeléssel, inért oldószer - például benzol, toluol vagy egyéb hasonló oldószer -, és katalitikus mennyiségű para-toluolszulfonsav vagy molekulaszűrő [N. Engel és W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916 (1978)] vagy alumínium-oxid [F. Texier-Boulet, Synthesis, 678 (1985)] jelenlétében. A kapott (6) általános képletü imint foszfor-penta-kloriddal (PC1₅), foszfor-oxi-kloriddal (POC1₃) vagy trifenil-foszfinnal (PPh₃) diklór-etánban, bázis, például trietil-amin jelenlétében (3) általános képletü N-benzil-imidazollá ciklizálhatjuk [N. Engel és W. Steglich: Liebigs Ann. Chem., 1916(1978)].

Az (5) általános képletü acil-amino-ketont egyszerűen előállíthatjuk aminosavakból, Dakin-West-reakció segítségével [H. D. Dakin, R. West, J. Bioi. Chem. 78, 95 és 745 (1928)], vagy e reakció különféle módosításaival [W. Steglich, G. Höfle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 77, 569 (1978); W. Steglich, G. Höfle, Bér., 702, 883 (1969)], vagy acil-cianidok szelektív redukálásával [A. Pfaltz,

HU 211 674 A9

S. Anwar, Tét. Lett. 2977 (1984)], vagy α-halogén-, α-tozil- vagy általános-mezil-ketonokból megfelelő szubsztitúcis reakciókkal, amelyek szakember számára könnyen megválaszthatók.

A (4) képletű funkcionalizált benzil-aminokat a megfelelő (2) általános képletű benzil-halogenidből, -tozilátból vagy -mezilátból állíthatjuk elő egy nitrogén-nukleofillel végzett kiszorításos reakció segítségével, ez az eljárás szakemberek számára jól ismert. A fenti kiszorításos reakcióban például azid-iont, ammóniát vagy ftálimid-aniont használhatunk semleges oldószerben - például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban - vagy fázis-transzfer körülmények között. A (2) általános képletű benzil-halogenidet különféle, oldallánc-halogénezésére szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő a szokásos módon, például toluol-származékok N-bróm-szukcinimiddel végzett benziles brómozásával, ínért oldószerben - például szén-tetrakloridban gyök-iniciátor - például benzoil-peroxid - jelenlétében. a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.

A toluol-származékok széles körét az aromás gyűrű egyszerű szubsztitúciós reakcióival állíthatjuk elő, többek között nitrálással, szulfonálással, foszforilezéssel, Friedel-Crafts alkilezéssel, Friedel-Crafts acilezéssel, halogénezéssel. és egyéb hasonló, ismert reakciókkal [G. A. Oláh, ..Friedel-Crafts and Reletad Reactions” 1-5. kötet, Interscience, New York (1965)].

A funkcionalizált benzil-halogenidek a megfelelő aromás prekurzor-klór-metilezéssel is előállíthatók. így például a megfelelően helyettesített benzolgyűrűt formaldehiddel és hidrogén-kloriddal (HCI) klór-metilezhetjük, például inért oldószer - így kloroform, szén-tetraklorid, könnyű petroléter vagy ecetsav - jelenlétében. vagy anélkül. Katalizátorként vagy kondenzálószerként egy Lewis-savat - például cink-kloridot (ZnCL) - vagy egy ásványi savat - például foszforsavat - is használhatunk [R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions. 63 (1942)].

A (3) általános képletű N-benzil-imidazolokat az lb) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk oly módon, hogy egy megfelelően helyettesített (4) általános képletű benzil-aminból egy (7) általános képletű R⁶ szubsztituált amidint állítunk elő, amelyet azután egy (8) általános képletű α-halogén-ketonnal vagy ahidroxi-ketonnal, vagy egy α-halogén-aldehiddel vagy α-hidroxí-aldehiddel reagáltatunk F. Kunckell, Bér.. 34, 637(1901)].

Amint az az la) reakcióvázlatból látható, az (1) általános képletű imidazolt különféle benzil-származékokkal alkilezhetjük. Ezek között rejtett sav-funkciós vegyületek - például ο-, m-, és p-ciano-benzil-halogenidek, -mezilátok, vagy -tozilátok - is előfordulhatnak, amint az az le) reakcióvázlatból kitűnik. A (9) általános képletű nitrileket erős savval vagy lúggal végzett kezeléssel (10) általános képletű karbonsavakká hidrolizálhatjuk. A kezelést előnyösen koncentrált vizes sósavoldat és jégecet 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük, az elegy forráspontjának hőmérsékletén, 2-96 órán keresztül, vagy 1 n nátrium-hidroxid-oldattal alkohol oldószerben - például etanolban vagy etilénglikolban - 2-96 órán keresztül, 20 ’C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a molekulában egy másik nitrilcsoport is található, az szintén hidrolizálódik. A nitril funkciós csoportot két lépésben is hidrolizálhatjuk, úgy, hogy első lépésben kénsavval keverve amiddá alakítjuk, majd nátrium-hidroxiddal vagy ásványi savval hidrolizálva (10) általános képletű karbonsavat kapunk.

A (9) általános képletű nitrileket a megfelelő (11) általános képletű tetrazol-származékká alakíthatjuk különféle eljárások segítségével hidrazo-savakat használva. Például a nitrilt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal dimetil-formamidban 1-10 napon át, 30 ’C az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük [J. P. Hurwitz és A. J. Tomson, J. Org. Chem. 26, 3392 (1961)]. Atetrazolt előnyösen a megfelelően szubsztituált nitrilt és egy trialkil-ón- vagy triaril-ón-azid 1,3dipoláros cikloaddiciójával állíthatjuk elő, a 15. reakcióvázlaton részletezett eljárással.

Az (1) általános képletű kiindulási imidazol-származékokat számos ismert eljárással előállíthatjuk. Például egy (5) általános képletű acil-amino-ketont ammóniával vagy azzal egyenértékű vegyülettel a megfelelő imidazollá ciklizálhatunk az 1. reakcióvázlat szerint [D. Davidson és munkatársai, J. Org. Chem. 2, 319 (1937)]. A megfelelő oxazolt is (1) általános képletű imidazollá alakíthatjuk ammóniával vagy általában aminokkal végzett kezeléssel [H. Bredereck és munkatársai, Bér., 88, 1351 (1955); J. W. Cornforth és R. H. Comforth, J. Chem. Soc., 96. (1947)].

Az (1) általános képletű imidazolok számos más eljárással is előállíthatók, amelyeket a 2. reakcióvázlattal szemléltetünk. A 2. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárás során egy (12) általános képletű R⁶-szubsztituált imidát-észtert egy megfelelően helyettesített (8) általános képletű α-hidroxi- vagy a-halogén-ketonnal, vagy -aldehiddel reagáltatunk ammóniában, a reakció termékeként (1) általános képletű imidazolt kapunk [P. Dziuron és W. Schunack, Archív. Pharmaz., 307 és 470 (1974)].

Azokat az (1) általános képletű imidazol kiindulási vegyületeket, amelyek képletében mind R⁷, mind R⁸jelentése hidrogénatom, a 2. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy a megfelelő (12) általános képletű R⁶- szubsztituált imidát-észtert a (13) képletű a-amino-acetaldehid-dimetilacetállal reagáltatjuk [M. R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem. 72, 103 (1970)].

Azokat az imidazol-származékokat, amelyek képletében R⁷ jelentése hidrogénatom, és R⁸ jelentése -CH₂OH csoport [(15) általános képletű vegyületek] a 2. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy a (12) általános képletű imidát-észtert (14) képletű 1,3-dihidroxi-acetonnal kezeljük ammóniában [Archive dér Pharmazie, 307, 470 (1974)]. A (15) általános képletű imidazolok vagy más, R⁷ és R⁸ helyén hidrogénatomot tartalmazó imidazolok halogénezését előnyösen úgy végezzük, hogy a fenti vegyületeket egy vagy két ekvivalens N-halo1

HU 211 674 A9 gén-szukcinimiddel reagáltatjuk poláros oldószerben például dioxánban vagy 2-metoxi-etanolban - 40-100 ’C-on, 1-10 órán keresztül. A (16) általános képletű halogénezett imidazolt (2) általános képletű benzil-halogeniddel az 1. reakcióvázlattal kapcsolatosan ismertetett módon reagáltatva megfelelő (17) általános képletű N-benzil-imidazolt kapunk; (ahol R⁷ jelentése halogénatom, és R⁸ jelentése -CH₂OH csoport). Ezt az eljárást az US 4 355 040 számú szabadalmi leírásban ismertetik. Alternatív módon a (17) általános képletű imidazolokat az US 4 207 324 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk.

A (17) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R⁷ és R⁸ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű kiindulási imidazolszármazékot a megfelelő benzil-halogeniddel kezeljük, majd formaldehides kezeléssel kialakítjuk az R⁷ és R⁸funkciós csoportokat [Ε. E Godefroi és munkatársai, Recueil, 91, 1383 (1972)], majd a kapott vegyületet a fentiekben leírt módon halogénezzük.

Az (1) általános képletű imidazol-származékokat a

2. reakcióvázlat (d) egyenlete szerinti eljárással is előállíthatjuk oly módon, hogy egy (18) általános képletű R⁶-szubsztituált amidint egy (8) általános képletű ahidroxi- vagy α-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel reagáltatunk [E Kunckel, Bér., 34, 637 (1901)].

Azokat az (1) általános képletű nitro-imidazol-származékokal, amelyek képletében R⁷ vagy R⁸ jelentése nitrocsoport. a 2. reakcióvázlat (e) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő, előnyösen oly módon, hogy a megfelelő kiindulási imidazol-származékot 3:1 arányú tömény kénsav/tömény salétromsav elegyben 60-100‘C.-on 1-6 órán keresztül melegítjük. A (15) általános képletű imidazolok nitrálását úgy végezhetjük, hogy a hidroxi-metilimidazolt első lépésben a megfelelő (22) általános képletű klór-metil-imidazollá alakítjuk tionil-klorid vagy oxalil-klorid segítségével. A fentiekben ismertetett módon végzett nitrálással, majd hidrolízissel (24) általános képletű nitro-imidazolt kapunk.

A (21) általános képletű imidazol-származékokat, ahol R⁷ és R⁸ jelentése cianocsoport, 2. reakcióvázlat (f) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy egy R⁶ szubsztituált ortoésztert, ortosavat vagy aldehidet (20) képletű diamino-maleonitrillel reagáltatunk (majd az aldehidet oxidáljuk) R. W. Begland és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 2341 (1974)] eljárása szerint, hasonló módon a (12) általános képletű R⁶-szubsztituált imidát-észterek is reagálnak diaminomaleonitrillel, és (21) általános képletű 4,5-dicianoimidazol keletkezik. A nitrilcsoportokat ezután ismert módon más funkciós csoportokká alakíthatjuk.

Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁷ jelentése 1-6 szénatomos (egyenes vagy elágazó szénláncú) alkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, stb. és R⁸ jelentése CH₂0H, a 2. reakcióvázlat (g) egyenlete szerint is előállíthatjuk. Az (1) általános képletű imidazolokat L. A. Reiter [J. Org. Chem. 52, 2714 (1987)] eljárása szerint állítjuk elő. Az (1) általános képletű vegyület hidroxi-metilezését U. Kempe és munkatársai (US 4 278 801 számú szabadalmi leírás) eljárása szerint végrehajtva (la) általános képletű hidroxi-metil-imidazolokat kapunk.

Amint a 3a) reakcióvázlatból látható, a (17) általános képletű benzil-imidazolok - a képletben R⁷ jelentése klóratom, és R⁸ jelentése -CH₂OH csoport - esetén a hidroximetil-csoport különféle ismert eljárásokkal halogeniddé, mezilát- vagy tozilát-csoporttá alakítható. A (17) általános képletű alkoholt előnyösen tionil-kloriddal, inért oldószerben, 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten (25) általános képletű kloriddá alakítjuk.

A (25) általános képletű kloridokat nukleofil ágensekkel reagáltatva ismert nukleofil-kiszorításos reakciókkal helyettesíthetjük. A (26) általános képletű cianometil-származékok előállítására például nátrium-cianid felesleget alkalmazhatunk dimetil-szulfoxidban, 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.

A (26) általános képletű nitrileket ismert módon (27) általános képletű ecetsav-származékokká hidrolizálhatjuk. A hidrolízist például a (9) általános képletű nitrilek hidrolízisével kapcsolatban fent említett eljárásokkal végezhetjük. A hidrolízist például ásványi savakkal, így kénsavval, sóvavval vagy ezek bármelyikének 30-50% ecetsavval alkotott elegyeivel (ha oldhatósági probléma van), vagy alkálifém-hidroxidokkal, például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezhetjük. A hidrolízis reakciót 50 ’C és 160 C közötti hőmérsékleten melegítéssel játszhatjuk le, a reakcióidő 2-48 óra. A (27) általános képletű karbonsavakat különféle eljárásokkal észterezhetjük, anélkül, hogy a molekula egyéb részeit megváltoztatnánk. A (27) általános képletű vegyületet előnyösen hidrogén-klorid/metanol oldatban 2-48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva alakítjuk (28) általános képletű észterré.

A (28) általános képletű észtert - például az R¹, R²és R³ szubsztituensek kialakítása után - (27) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A hidrolízist különféle eljárásokkal - savas vagy bázikus módszerrel végezhetjük. A (28) általános képletű vegyületet például 0,5 n kálium-hidroxiddal metanolban keverjük, vagy ha a bázis oldékony, 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 1-48 órán keresztül keverjük, 20 ’C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (17) általános képletű hidroxi-metil-származékokat különféle eljárásokkal acilezve alakíthatjuk (29) általános képletű vegyületekké. A 3b) reakcióvázlat szerinü eljárás értelmében az acilezést 1-3 ekvivalens savhalogeniddel vagy anhidriddel végezzük, oldószerben - például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy egyéb hasonló oldószerben -, egy bázis - például piridin vagy tiretil-amin - jelenlétében. Alternatív módon a (17) általános képletű vegyületet karbonsavval és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) reagáltatva is acilezhetjük katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin(DMAP) jelenlétében. A Hasner [Tét. Lett., 46, 4475 (1978)] eljárása szerint. A (17) általános képletű vegyületet előnyösen egy karbonsavanhidrid piridines oldatával kezelve acilezzük, adott esetben katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében, 20-100 ’C-on, 2-48 órán keresztül.

A (30) általános képletű éterszármazékot a (17) általános képletű alkoholból a 3c) reakcióvázlat szerinti eljá9

HU 211 674 A9 rásokkal állíthatjuk elő például úgy, hogy a (17) általános képletű vegyületet - oldószerben - például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - kálium-terc-butoxiddal, nátrium-hidriddel vagy hasonló vegyülettel, majd egy R^HL általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése halogénatom, tozilát- vagy mezilátcsoport - kezeljük, 25 °C-on, 1-20 órán keresztül.

Alternatív módon a (30) általános képletű éterszármazáékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (17) általános képletű vegyületet 1-5 ekvivalens tionil-kloriddal kezeljük kloroformban, 25 °C-on, 2-6 órán keresztül, majda kapott (25) általános képletű köztiterméket 1-3 ekvivalens MÓR¹¹ általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése nátrium- vagy káliumatom kezeljük, 25 °C-on, 2-10 órán keresztül, vagy egy R”OH képletű alkoholban, mint oldószerben - például dimetil-formamidban vagy egyéb hasonló oldószerben.

A (30) általános képletű éterszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (17) általános képletű vegyületet szervetlen savat - például sósavat vagy kénsavat tartalmazó R’OH általános képletű alkoholban melegítjük 60-160 °C-on, 3-15 órán keresztül.

A (17) általános képletű vegyületet (31) általános képletű vegyületté dehalogénezhetjük, előnyösen katalitikus hidrogenolízissel (megfelelő katalizátor, például 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében) metanolban, 25 °C-on 1-6 órán keresztül, vagy fémcinkkel ecetsavban végzett kezeléssel.

A (33) általános képletű perfluor-alkil-imidazolokat (R⁷ = CvF2v+1) a 3. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a megfelelő (32) általános képletű jód-imidazolokból állíthatjuk elő perfluor-alkil-réz reagenssel végzett kezeléssel [J. Am. Chem. Soc., 108, 832 (1986); J. Fluorine Chem. 27. 291 (1985); J. Fluorine Chem. 22, 541 (1983); Tetrahedron 25, 5921 (1969) és az ezekben hivatkozott irodalmak]. Analóg módon a pentafluor-fenil-imidazolok [(33), R⁷ = C6F₅] is előállíthatók úgy, hogy a (32) általános képletű vegyületet pentafluor-fenil-rézzel kezeljük [Org. Syn. 59 122 (1980) és a hivatkozott irodalmak].

Az (I) általános képletű N-aril-imidazolokat (azokat a vegyületeket, amelyek képletében r = O) az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő. Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy bizonyos műveleteket, a védőcsoportok kialakítását és eltávolítását és más fent ismertetett lépéseket bizonyos esetekben el kell végeznünk, hogy az R⁶, R⁷ R⁸ és R¹³ csoportok kívánt kombinációját tartalmazó vegyületeket előállíthassuk.

A 4. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (36) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (34) általános képletű anilinszármazékot egy (12) általános képletű imidát-észterrel reagáltatunk, és a kapott (35) általános képletű szubsztituált amidint dihidroxi-acetonnal ciklizáljuk. Ezt követően kialakítva az (I) általános képletet találmány szerinti N-aril-imidazolokat kapunk.

Alternatív módon, a 4. reakcióvázlat (b) egyenlete szerint Marckwald eljárással [Marckwald és munkatársai, Bér., 22, 568, 1353 (1989); Bér., 25, 2354 (1892)] a (38) általános képletű 2-merkapto-imidazolokat (34) általános képletű anilin-származékokból állíthatjuk elő egy (37) általános képletű izotiocianát köztiterméken keresztül. A (38) általános képletű vegyületet híg salétromsavval deszulfurizáljuk, majd a kapott (39) általános képletű vegyület 2-es helyzetében aniont képezve és egy R^ általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése Cl, Br vagy I - reagátlatva (40) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet azután (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A Marckwald-eljárás egyik változatát a 4. reakcióvázlat (c) egyenletet mutatja, amikoris (41) általános képletű α-amino-ketont és (37) általános képletű izotiocianátot használunk [Norris és McKee, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1056 (1955)]. A (42) általános képletű közüterméket ezután ismert eljárásokkal alakítjuk (I) általános képletű vegyületté. Az N-aril szubsztituált imidazolokat Carboni és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc., 89 2626 (1967)] eljárása szerint is előállíthatjuk a 4. reakcióvázlat (d) eljárása szerint is előállíthatjuk a 4. reakcióvázlat (d) egyenlete szerint, a megfelelő (43) általános képletű halogénezett aromás vegyületekből - a képletben Xjelentése F, Cl vagy Br-és (1) általános képletű imidazolokból.

A különféle szintetikus eljárások során R¹, R² és R³jelentése nem marad szükségszerűen azonos a kiindulási vegyületektől és a végtermékekig, hanem gyakran ismert reakciókkal átalakítjuk azokat a köztes reakciólépésekben, amint ezt az 5-22. reakcióvázlatok szemléltetik. Az 5-10. és a 12. reakció vázlat okon ismertetett átalakításokat a terminális aromás gyűrűn (azaz bifenil-gyűrűn) is végrehajthatjuk.

Azokat a vegyületeket. amelyek képletében R¹ jelentése szulfonsav-csoport, a (45) általános képletű megfelelő tiolok oxidálásával állíthatjuk elő, az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással. Eszerint egy tiolcsoportot tartalmazó N-benzil-imidazol-származékot hidrogén-peroxiddal; peroxi-savakkal, például meta-klórperoxi-benzoesavval; kálium-permanganáttal vagy egyéb oxidálószerekkel oxidálva alakíthatjuk (46) általános képletű szulfonsavvá [Ε. E. Reid, „Organic Chemistry of Bivalent Sulfur”, 1. kötet, Chemical Publishing Co.. New York. 120-121. oldal (1958)].

Az aromás hidroxil- vagy tiolcsoportokat a megfelelő alkil-éterekből vagy tioéterekből állíthatjuk elő, a védőcsoport eltávolításával. így például az egy vagy több aromás gyűrűt tartalmazó, (44) általános képletű N-benzil-imidazol-metil-éter- vagy metil-tio-éter-származékot bór-tribromid-metil-szulfiddal [P. G. Willard és C. F. Fryhle, Tel. Lett., 27, 3731 (1980)], trimetilszilil-jodiddal [Μ. E. Jung és M. A. Lyster, J. Org. Chem., 42. 3761 (1977)], KSEt-tal és származékaival [G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tét, Lett., 1327, (1970)] vagy egyéb reagenssel regáltatva (45) általános képletű szabad fenollá vagy tiofenollá alakíthatjuk.

Úgy is eljárhatunk, hogy egy N-benzil-imidazolt különféle koncentrációjú kénsavval vagy egyéb szulfonálószerrel - például klór-szulfonsavval, vagy kén-trioxiddal - keverve szulfonálunk, komplexálószer - például dioxán vagy piridin - jelenlétében, vagy anélkül, 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben vagy oldószer nélkül [K. LeRoi Nelson, ,,Friedel-Crafts and Related Reactions” III. kötet, 2. rész, G. A. Oláh (szerkesztő) Interscience Publ., 1355. oldal (1964)].

HU 211 674 A9

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése szulfát-, foszfát- vagy foszfonsav-csoport, a 6. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (47) általános képletű, fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó N-benzil-imidazol-származékokat könnyen (48) általános képletű megfelelő szulfátokká vagy (49) általános képletű megfelelő foszfátokká alakíthatjuk. Amint az a 6. reakcióvázlat (a) egyenletéből látható, a fenolt kén-trioxid-amin-komplexszel reagáltatva megfelelő, (48) általános képletű szulfátot kapunk [Ε. E. Gilbert, „Sulfonation and Related Reactions”, Interscience, New York, 6. fejezet, (1965)]. A (47) általános képletű fenolt foszfor-penta-kloriddal reagáltatva, majd hidrolizálva megfelelő, (49) általános képletű foszfátot kapunk [G. M. Kosolapof, „Organophosphorus Compounds”, John Wiley, New York, 235. oldal (1950)].

A 6. reakcióvázlat (b) egyenlet^ szerinti eljárás értelmében az N-benzil-imidazolokat foszfor-trikloriddal (PClj) és alumínium-kloriddal (A1C1₃) inért oldószerben, 0,5-96 órán keresztül, 25 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva megfelelő foszfonsav-származékokat kapunk. A reakcióelegyet megfelelő módon feldolgozva, majd klórgázzal (Cl₂) reagáltatva és ezt követően az (51) általános képletű tetrakloridot hidrolizálva (52) általános képletű foszfonsav-származékot kapunk [G. M. Kosolapoff: „Org. Reactions, 6. kötet. R. Adams (szerkesztő), John Wiley and Sons, New York, 297. oldal (1951)]. Egy másik, közvetlenebb eljárás szerint az N-benzil-imidazolt PSCl₃-dal és AlCl₃-dal reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk [R. S. Edmunson, „Comprehensive Organic Chemistry, 2. kötet. D. Barton és W. D. Ollis (szerkesztők) Pergamon Press, New York, 1285. oldal, (1979)].

Az (52) általános képletű aril-foszfonsavakat a 6. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárással is előállíthatjuk, oly módon, hogy az (53) képletű megfelelő diazóniumsót PCl₃-dal reagáltatjuk Cu(I) jelenlétében, majd vízzel hidrolizáljuk (ibid., 1286. oldal).

A 6. reakcióvázlat (d) egyenlete szerinti eljárás értelmében az (55) általános képletű aril-halogenideket fotolízissel, foszfit-észterek jelenlétében (56) képletű foszfonát-észterekké alakíthatjuk [R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362 (1973)]. Ugyanezeket az arilhalogenideket foszfit-észterekkel is reagáltathatjuk nikkel- vagy palládiumsók jelenlétében, a reakció termékeként foszfonát-észtereket kapunk AP. Tavs, Chem. Bér., 103, 2428 (1970)], amelyeket azután ismert módon (52) általános képletű foszfonsavakká alakíthatunk.

Az (57) általános képletű, aldehid- vagy ketoncsoportot tartalmazó N-benzil-imidazolokat foszfor-trihalogeniddel reagáltatva, majd vízzel hidrolizálva (58) általános képletű a-hidroxi-foszfonsav-származékokat kapunk, a 7. reakcióvázlatnak megfelelően [G. M. Kosolapoff fent idézett munkája, 304. oldal].

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése -CONHOR¹² csoport, a 8. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (10) általános képletű karbonsavat 1-4 ekvivalens tionilkloriddal kezelünk, 1-10 órán keresetűt A fenti reakciót oldószer nélkül, vagy a reakció szempontjából inért oldószerben - például benzolban vagy kloroformban játszathatjuk le, 2 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten. A savklorid közti terméket ezután 2-10 ekvivalens megfelelő H₂N-OR¹² általános képletű amin-származékkal 2—18 órán keresztül, 25-80 ’C közötti hőmérsékleten, poláros, aprotikus oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban - kezelve (59) általános képletű hidroxámsavat kapunk.

A (10) általános képletű karbosnavat diciklohexilkarbodiimid, 1-hidroxi-benzotriazol és H₂NOR¹² [J. Med. Chem., 28, 1158 (1958)] vagy Vilsmeier-reagens és H₂NOR¹² [Synthesis, 929 (1985)] alkalmazásával is (59) általános képletű hidroxámsavvá alakíthatjuk.

Azokat a vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése -CONHSO₂Ar [(59a) általános képletben Ar= fenil, o-tolil-csoport, stb.] úgy állíthatjuk elő, hogy az (59) általános képletű hidroxámsavak előállításának köztitermékeként kapott savkloridokat ArSO₂NHNa általános képletű vegyülettek kezeljük. Ezeket az (59a) általános képletű acil-szulfonamidokat (10) általános képletű karbonsavakból is előállíthatjuk a megfelelő (10a) általános képletű N,N-difenil-karbamoil-anhidrideken keresztül [F. J. Brown és munkatársai, EP 199 543 számú szabadalmi leírás (lásd a 8. reakcióvázlatot)].

A (63) általános képletű anilin-köztitermékek az US 4 355 040 számú szabadalmi leírásból ismertek, és a megfelelő nitrovegyület prekurzorből állíthatók elő, redukálással. A redukálást különféle eljárásokkal, például vas/ecetsavval [D. C. Owsley, J. J. Bloomfield: Synthesis, 118 (1977)]; ón(II)-kloriddal [F. D. Bellamy, Tét. Lett., 839 (1984)]; vagy fémkatalizátor - például palládium - feletti kíméletes hidrogénezéssel végezhetjük.

A 9. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (63) általános képletű anilin-köztitermékeket (10) általános képletű megfelelő karbonsavból vagy savkloridból is előállíthatjuk a (60) általános képletű acil-azid köztitermék Curtius-átrendeződésével. Újabb megoldás szerint azidforrásként difenil-foszforil-azidot [T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamade, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972)] használva, és a Curtius-átrendeződéssel kapott (61) általános képletű izocianát köztiterméket 2-(trimetil-szilil)etanollal befogva, majd a kapott (62) általános képletű karbamátot fluoriddal hasítva szabadítjuk fel a (63) általános képletű amint [T. L. Capson és C. D. Poulter, Tét. Lett., 25, 3515 (1984)]. Természetesen a szakemberek által jól ismert klasszikus eljárások is alkalmazhatók.

Az R¹ helyén -SO₂-NH₂ csoportot tartalmazó vegyületeket a 10. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

A (65) általános képletű szulfonamidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (64) általános képletű aril-szulfonilkloridot ammóniával vagy azzal egyenértékű reaktánssal reagáltatunk. A szubsztituálatlan aril-szulfonamidokat vizes oldatban vagy inért szerves oldószerben ammóniával [Ε H. Bergheim és W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66, 1459 (1949)], vagy száraz, porított ammónium-karbonáttal [Ε. H. Huntress és J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63, 3446 (1941)]; Ε. H. Huntress és

F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511 (1940)] reagáltatva állíthatjuk elő.

HU 211 674 A9

A szulfonil-klorid prekurzort az aromás gyűrű direkt, klór-szulfonsavval végzett klór-szulfonálásával állíthatjuk elő [Ε. H. Huntress és F. H. Carten, ibid.; E. E. Gilbert fent idézett munkája, 84]; vagy oly módon, hogy a megfelelő (53) általános képletű aromás diazónium-klorid-sót kén-dioxiddal reagáltatjuk rézkatalizátor jelenlétében [H. Meerwein és munkatársai, J. Prakt. Chem., (ii), 752, 251 (1939)]; vagy úgy, hogy a (46) általános képletű aromás szulfonsavat PCl₅-dal vagy POCl₃-dal reagáltatjuk [C. M. Suter, „The Organic Chemistry of Sulfur”, John Wiley, 459. oldal, (1948)].

Az R¹ helyén -CO₂CH(R²⁴)OCOR²¹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterszármazékokat a penicillinek és cefalosporinok területén ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Célunk olyan anyagok előállítása, amelyek zsíroldékonyabbak, és amelyek orálisan alkalmazhatók, mivel a bélből gyorsan bekerülnek'^ véráramba, és amelyek ezután megfelelően nagy sebességgel hasadnak, ezáltal a gyógyászatilag aktív karbonsav-forma megfelelő koncentrációját biztosítják. A fenti vegyületeket például az alábbi irodalmi helyeken leírtak szerint tervezhetjük és állíthatjuk elő: V. J. Stella és munkatársai, Drugs, 29, 455-473 (1985); H. Ferres, Drugs of Today, 79 (9), 499-583 (1983); A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 70, 306-315 (1975)].

A kémiailag stabil fenti észter-származékok előállítását például all. reakcióvázlat (a)-(e) egyenletei szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő. All. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárást G. Francheschi és munkatársai [J. Antibiotics, 36 (7), 938-941 (1983)]; all. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárást J. Budavin (US4 440 942 számú szabadalmi leírás); all. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárást B. Daehne és munkatársai (G 1 290 787 számú szabadalmi leírásba 11. reakcióvázlat (d) egyenlete szerinti eljárást Ferres [Chem. Ind., 435—440 (1980)], all. reakcióvázlat (e) egyenlete szerinti eljárást Clayton és munkatársai [Antimicrob. Agents Chemotherapy 5(6), 670-671 (1974)] ismertették.

Az (aHe) egyenletekben R jelentése (tt) általános képletű csoport.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése -C(CF₃)₂OH csoport, a

12. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

Eszerint a (72) általános képletű hexafluor-izopropanol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (71) általános képletű arí 1-szilánt 1-5 ekvivalens hexafluoracetonnal kezelünk, oldószerben - például metilén-kloridban -50 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 2-10 órán keresztül. A (71) általános képletű kiindulási arilszilán-származékot ismert módon [például Butterworth, „Silicon in Organic Chemistry”, 10. fejezet] állíthatjuk elő.

Azokat a (73) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NHCO-csoport és R¹³jelentése -COOH, a 13. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, például egyszerűen úgy, hogy a (63) általános képletű anilin prekurzort ftálsavanhidridszármazékkal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például benzolban, kloroformban, etil-acetátban, stb. A kapott karbonsav-termékek a reakcióelegyből gyakran csapadék formájában kiválnak, míg a reaktánsok oldatban maradnak [M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, Ε. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474 (1928)].

Ha R¹³ jelentése -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, vagy tetrazolil-csoport (vagy más karboxilcsoporttal ekvivalens csoport), a (73) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (63) általános képletű anilint a kívánt savkloriddal reagáltatjuk vagy Schotten-Baumann-eljárás szerint, vagy egyszerűen úgy, hogy a reaktánsokat oldószerben - például metilén-kloridban egy bázis - például nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy trietil-amin - jelenlétében keverjük.

Hasonló módon a (63) általános képletű anilin-származékokat a megfelelő karbonsavakkal az amid- vagy peptid-kötés kialakítására alkalmas különféle eljárásokkal - például DCC-s kapcsolással, azidos kapcsolással, vegyes anhidrides szintézissel vagy más ismert kapcsolási módszerrel - is kapcsolhatjuk.

A (63) általános képletű anilin-származékokat aldehidekkel vagy ketonokkal reduktíven aminálva (74) általános képletű szekunder aminokat kapunk. Eszerint az anilint először a karbonil-vegyülettel dehidratáló katalizátor - például molekulaszűrő, vagy para-toluolszulfonsav - jelenlétében keverjük.

A kapott imint ezután egy bór-hidrid redukálószerrel - például nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel - aminná redukáljuk. A katalitikus hidrogénező reagenseket, például hidrogént és szénhordozós palládiumkatalizátort is alkalmazhatunk.

Úgy is eljárhatunk, hogy a (63) általános képletű anilin-származékot etil-formiáttal reagáltatva monoalkilezzük, majd például lítium-alumínium-hidriddel redukálva (74) általános képletű N-metil-származékká alakítjuk. A (74) általános képletű anilineket viszont karbonsavanhidridekkel vagy karbonsav-klrodiokkal, illetve a fent említett kapcsolási eljárások alkalmazásával karbonsavakkal reagáltatva (73) általános képletű vegyületekké - ahol X jelentése -N(CH₃)CO- alakíthatjuk.

A (63) vagy (74) általános képletű anilint vagy egyéb olyan anilin köztiterméket, ahol az aminocsoport egy másik aromás gyűrűn helyezkedik el, más savanhidridekkel is reagáltathatjuk, a reakció termékeként (75) általános képletű karbonsav-amid-származékokat kapunk. Például ha ftálsavanhidrid helyett maleinsavanhidriddel, 2,3-naftalindikarbonsavanhidriddel vagy difénsavanhidriddel reagáltatjuk a (63) vagy (74) általános képletű anilinszármazékot, (76), (77), illetve(78) általános képletű karbonsavakat kapunk.

A (63) általános képletű anilinek ftálimid-származékait különféle eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen például úgy, hogy a (63) általános képletű anilint ftálsavanhidriddel keverjük ecetsavban, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten [G. Wanag, A. Veinbergs, Berg., 75, 1558 (1942)], vagy olymódon, hogy a (63) általános képletű anilinszármazékot ftaloil-kloriddal, egy bázissal - például trietilaminnal és egy inért oldószerrel keverjük.

HU 211 674 A9

A (63) általános képletű anilineket trifluor-metánszulfonamid-származékokká vagy trifluor-acetamidoszármazékokká alakíthatjuk, előnyösen úgy, hogy a (63) általános képletű vegyületet (trifluor-metánszulfonsav)anhidriddel vagy (trifluor-ecetsav)anhidriddel és egy bázissal - például trietil-aminnal - reagáltatjuk, inért oldószerben - például metilén-kloridban - 78 *C-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése szén-szén-kötés - azaz a (80) általános képletű vegyületet - a 14. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő.

A 14. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (80) általános képletű bifenil-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű imidazolt a (79) általános képletű megfelelő (halogén-metil)-bifenil-vegyülettel alkilezzük, az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett általános eljárás szerint.

A (79) általános képletű (halogén-metil)-bifenil-köztiterméket a (81) képletű és (82) általános képletű vegyület Ullman-féle kapcsolásával állíthatjuk elő [„Organic Reactions”, 2, (1944)]. A kapott (83) általános képletű köztiterméket ezután halogénezzük. A halogénezést úgy végezhetjük, hogy a (83) általános képletű vegyületet inért oldószerben - például szén-letrakloridban - N-halogén-szukcinimid és egy iniciátor - például azo-bisz(izobutíronitril) - jelenlétében 1-6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a 14. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárásnak megfelelően.

Azokat a (83) általános képletű köztitermékeket, amelyekben az R¹³ szubsztituens 2’-helyzetben van (83a) általános képletű vegyületek], szintén előállíthatjuk a [J. Org. Chem., 41, 1320 (1976)] irodalmi helyen ismertetett eljárással, vagyis 1,3-butadién és egy (84) általános képletű sztirol Diels-Alder-addíciójával, majd a kapott (85) általános képletű köztitermék aromatizálásával, a 14. reakcióvázlat (c) egyenlete szerint.

A szubsztituált bifenil prekurzorokat (83) általános képletben R” jelentése -COOH] és (89) általános képletű észtereiket a 14. reakcióvázlat (d) egyenlete szerinti eljárással is előállíthatjuk, kulcs-intermedierként oxazolinvegyületeket alkalmazva [A. I. Meyers és E.

D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975)].

Amint a 14. reakcióvázlat (e) egyenletéből látható, egy aril-cink-halogenid nikkel-katalizálta kapcsolása egy halogén-benzonitrillel bifenil-nitril-származékot eredményez, amelyet viszont ismert módon hidrolízissel (88) általános képletű savvá alakíthatunk.

A szubsztituált bifenil-tetrazolok [(83) általános képletben R¹³ jelentése (u) általános képletű csoport] az R'³helyén cianocsoportot tartalmazó nitril prekurzorokból állíthatók elő az 1. reakcióvázlat (c) egyenlete és a 15. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárásokkal.

A fenti tetrazolokat azonban előnyösen a 15. reakcióvázlat (a) és (b) egyenlete szerinti eljárással állítjuk elő. A (90) általános képletű vegyületeket az (a) egyenlet szerinti eljárás értelmében trialkil-ón- vagy trifenilón-azidoknak a megfelelően szubsztituált (83) általános képletű nitrilekhez való 1,3-dipoláros cikloaddíciójával állítjuk elő. Alkilcsoport alatCf-6 szénatomos normál alkilcsoportot vagy ciklohexilcsoportot értünk. A fenti eljárást például S. Kozima és munkatársai [J. Organometallic Chemistry, 337 (1971)] ismertetik. A reakcióhoz szükséges trialkil- vagy triaril-ón-azidokat a kereskedelmi forgalomban lévő trialkil- vagy triarilón-kloridból és nátrium-azidból állítjuk elő. A trialkilvagy triaril-ón-csoportot savas vagy bázikus hidrolízissel távolitjuk el, és a tetrazolt tritilcsoporttal védhetjük, tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltatva. A reakció termékeként (91) képletű vegyületet kapunk, amelyet N-bróm-szukcinimiddel és dibenzoil-peroxiddal a fentiekben ismertetett módon brómozva (92) képletű vegyületet kapunk. Az (1) általános képletű vegyületet a megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel alkilezve a fentiekben ismertetett körülmények között, majd a trietil-védőcsoportot hidrolízissel eltávolítva (80) általános képletű vegyületet kapunk (R¹³ jelentése tetrazolcsoport). A tritilcsoport helyett más védőcsoportokat például p-nitro-benzil- vagy 1-etoxi-etil-csoportot - is használhatunk a tetrazol-maradék védelmére. Ezeket a csoportokat és a tritilcsoportot is ismert eljárásokkal [például Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley-Interscience (1980)] vihetjük be a molekulába, illetve távolíthatjuk el onnan.

A (93)-(95) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -Ο-, -X- vagy -N- képletű csoport, a I

R²⁶

16. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű imidazolt a megfelelő, (96) általános képletű benzil-halogeniddel alkilezzük.

A találmány szerinti eljárásban alkilezőszerként használt (109) általános képletű (halogén-metil)-difenil-étert a 16. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (97) általános képletű fenol és egy halogénbenzoesav Ullman-féle éter-kondenzációjával [Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974)] (101) általános képletű sav köztiterméket kapunk. A (101) általános képletű vegyületet diazo-metánnal észterezve, majd a kapott (105) általános képletű vegyületet a (79) általános képletű vegyületek előállítására használt eljárással halogénezve (109) általános képletű vegyületet kapunk. A(101) általános képletű difenil-szulfidot és a (111) általános képletű difenil-amint a megfelelő (98) általános képletű tiofenolból vagy (99) általános képletű anilinből állíthatjuk elő, a fenti eljárással.

A (112) általános képletű tercier difenil-amint a (100) általános képletű szekunder anilinből állíthatjuk elő, a fenti eljárással. A (107) általános képletű vegyületet az alábbi eljárások egyikével is alkilezhetjük:

1) egy (107) általános képletű vegyületet egy R²⁶L általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése távozó csoport, például halogénatom vagy tozilát-csoport közvetlenül alkilezünk fázis-transzfer-körülmények és ultrahang alkalmazása mellett [Tetrahedron Letters, 24, 5907(1983)];

2) a (107) általános képletű vegyületet 1-1,5 ekvivalens megfelelő aldehiddel és 0,5-5,0 ekvivalens nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, oldószerben

HU 211 674 A9

- például metanolban 25 ’C-on, pH 3-6 értéken,

1-24 órán keresztül; vagy

3) a (107) általános képletű vegyületet reduktívan amináljuk, megfelelő karbonsavat és nátrium-bórhidridet használva (J. Am. Chem. Soc., 96, 7812 (1974)].

A kapott (108) általános képletű tercier amint ezután a fent ismertetett eljárással halogénezve (112) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Azokat a (73) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CO-, a 17. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (1) általános képletű imidazolt a megfelelő benzoilbenzil-halogeniddel alkilezzük. Például a (113) általános képletű észtereket - a képletben R¹³ jelentése 2CO₂CH₃ - úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű imidazolt (114) általános képletű metoxi-karbonil-benzoil-benzil-halogeniddel alkilezzük. A (113) általános képletű észtert különféle eljárásokkal - például bázissal, így nátrium-hidroxiddal vgy kálium-hidroxiddal alkoholos, vizes oldószerben, például metanol/víz elegyben, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatva - hidrolizálhatjuk a megfelelő (116) általános képletű karbonsavakká.

A (114) általános képletű alkoxi-karbonil-benzoilbenzil-halogenideket a megfelelő toluol-benzol prekurzor benziles halogénezésével állíthatjuk elő, a fentiekben már ismertetett különféle eljárások segítségével. Például a (115) képletű 2-(4-metil-benzoil)-benzoátot 2-48 órán keresztül N-bróm-szukcinimiddel, benzoilperoxiddal és szén-tetrakloriddal visszafolyató hűtő alatt forralva benzilesen brómozot terméket kapunk.

A (73) általános képletű toluoil-ketonokat - a képletben X jelentése -CO - a 18. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal alakíthatjuk különféle ketonszármazékokká. például X

NR²⁵ R²⁹O OR³⁰ OCOR¹⁷ OR¹⁴II \ / I I helyén -C-, -C-. -CH- és -C- általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké. A (73a) általános képletű ketont hidroxil-aminnal vagy megfelelően szubsztituált hidrazinnal reagáltatva (117) általános képletű oximot vagy (118) általános képletű hidrazint kapunk. Savas katalizátor jelenlétében, alkoholokkal reagáltatva, vízelvonással (119) általános képletű ketálokat kapunk. Redukálással - például lítium-alumínium-hidriddel, fém-bór-hidriddel, cink/ecetsavval vagy katalitikus hidrogénezéssel - a megfelelő (120) általános képletű alkoholt vagy a teljesen redukált (121) általános képletű metilén-származékot kapjuk. Az így kapott alkoholokat bázis jelenlétében, oldószerben vagy anélkül, különféle anhidridekkel vagy savhalogenidekkel acilezve megfelelő (122) általános képletű észtereket kapunk. A (120) általános képletű alkoholokat a megfelelő (123) általános képletű éterekké is átalakíthatjuk, a fém-alkoxidot alkil-halogeniddel, -meziláttal vagy -toziláttal megfelelő oldószerben reagáltatva, vagy ásványi savval alkoholos oldószerben végzett kezeléssel, vagy az alkoholt diazo-metánnal reagáltatva [G. Hilgetag és A. Martini, „Preparative

Organic Chemistry”, John. Wiley, New York, 355-368. oldal (1972)].

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -OCH₂-, -SCH₂- vagy -NHCH₂, a 19. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

A19. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (124) általános képletű benzil-étert vagy (125) általános képletű metil-étert hidrolizálva (126) általános képletű hidroxil-származékot kapunk, amelyet megfelelő benzil-halogeniddel alkilezve (127) általános képletű vegyületet kapunk. A (125) általános képletű metil-éterek esetében a hidrolízist úgy játszathatjuk le, hogy az étert 50-150 °C-on, 1-10 órán keresztül, 20-60%-os hidrogénatom-bromid-oldatban melegítjük; vagy 50-90 ’Con, acetonitrilben, 1-5 ekvivalens trimetil-szilil-jodiddal

10-50 órán át melegítjük, majd vízzel kezeljük. A hidrolízist úgy is lejátszathatjuk, hogy a kiindulási vegyületet metilén-kloridban 1-2 ekvivalens bór-tribromiddal kezeljük 1-3 ’C-on. 1-10 órán keresztül, majd vizes kezelést végzünk; vagy a kiindulási vegyületet egy savval például alumínium-kloriddal - és egy kéntartalmú vegyülettel - például tiofenollal, etán-ditiollal vagy dimetildiszulfiddal - kezeljük, metilén-kloridban, 0-30 ’C-on 1-20 órán keresztül, majd vizes kezelést végzünk. A (124) általános képletű vegyület hidrolízisét úgy végezhetjük, hogy a kiindulási vegyületet trifluor-ecetsavban 0,2-1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk; vagy katalitikusán hidrogenolizáljuk megfelelő katalizátor - például 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor -jelenlétében. A (126) általános képletű vegyületet egy bázissal - például nátrium-metoxiddal, nátrium-hidriddel vagy egyéb hasonló vegyülettel - oldószerben - például dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban - szobahőmérsékleten deprotonálva, majd egy megfelelő benzil-halogeniddel 25 ’C-on, 2-20 órán keresztül alkilezve (127) általános képletű étert kapunk, a 19. reakcióvázlat (a) egyenletének megfelelően.

A (129) általános képletű szulfidot a (45) általános képletű tiofenolból állíthatjuk elő, a (126) általános képletű fenol (127) általános képletű éterré alakítására fent ismertetett eljárással. A (45) általános képletű tiofenolt például úgy állíthatjuk elő, hogy a (128) általános képletű benzil-szulfidot cseppfolyós ammóniában nátriummal kezeljük.

A 19. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (130) általános képletű amint a (63) általános képletű anilinből állítjuk elő, amelyet a megfelelő (3a) általános képletű p-nitro-származék fent ismertetett módon végrehajtott redukálásával állíthatunk elő. A reduktív aminálást a (74) általános képletű vegyület

13. reakcióvázlat szerinti előállításával kapcsolatban ismertetett módon végezhetjük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CH=CH-, -CH₂H₂-, vagy (kk) képletű csoport, a 20. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (132) általános képletű cisz- vagy transz-sztilbént az (57) általános képletű aldehidből és a (131) általános képletű foszforánból állíthatjuk elő Wittig-reakcióval.

A (132) általános képletű sztilbént például katalitikus

HU 211 674 A9 hidrogénezéssel, heterogén katalizátort - így szénhordozós palládiumkatalizátort vagy szénhordozós platinakatalizátort - vagy homogén katalizátort - így trisz(trifenilfoszfin)-ródium-kloridot - használva telített, (133) általános képletü származékká alakíthatjuk. A redukálást oldószerben - például benzolban, tetrahidrofuránban vagy etanolban -, 25 ’C-on, 1-3 atm hidrogéngéz-nyomáson, 1-24 órán keresztül végezhetjük.

A (134) általános képletü ciklopropán-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a (132) általános képletü sztilbént Simmons-Smith-reagenssel [J. Am. Chem. Soc., 81, 4256 (1959)] kezeljük; vagy a (132) általános képletű vegyületet metilén-dijodiddal és réz-porral kezeljük [J. Am. Chem. Soc., 101, 2139 (1979)], vagy a (132) általános képletü vegyületet vastartalmú metilénátvivő reagenssel kezeljük [J. Am. Chem. Soc., 101, 6473 (1979)].

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CF₂CH₂-, CF=CH-, -CH=CF-, CF=CF- CF₂CF₂-, a 21. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (137) és (140) általános képletü vinilén-fluoridokat úgy állíthatjuk elő, hogy SF₄-et vagy Et₂NSF₃-at (DAST) a megfelelő, (135) vagy (138) általános képletei ketonnal - amelyben az R csoport az imidazol nitrogénjéhez való kapcsolódásra alkalmas benziles halogeniddé alakítható metilcsoportot, és Ar’ egy ciano-, nitro-, észtercsoportot vagy -COOH, -NHSO₂CF₃, stb. csoporttá alakítható egyéb csoportot tartalmaz - reagáltatjuk. A kezdetben kialakult (136) és (139) általános képletü difluor-etilén-származékot apoláros oldószerben - például metilén-kloridban - állíthatjuk elő, majd ezt követően alumínium-oxid segítségével alakíthatjuk vinilén-fluorid-származékká; de közvetlenül is átalakíthatjuk telítetlen fluorid-származékokká, ha a reakciót poláros oldószerben - például tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetil-éterben (diglimben) vagy Nmetil-pirrolidonban - játszatjuk le, ásványi sav jelenlétében [21. reakcióvázlat (a) és (b) egyenlete]. A reakciókörülményeket például D. R. Strobach és G. A. Boswell [J. Org. Chem. 36, 818 (1971)]; illetve G. A. Boswell [US 3 413 321 számú szabadalmi leírás (1968) és US 4 212 515 számú szabadalmi leírás (1980)] ismertetik.

A 21. reakcióvázlat (c) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (141) általános képletü megfelelő benzoin-származékot hasonló módon (143) általános képletü 1,2-difluor-sztilbénné alakíthatjuk. A 21. reakcióvázlat (d) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (144) általános képletü benzil-származékot hasonló módon (145) általános képletü tetrafluor-diaril-etilén-származékká alakíthatjuk, DAST vagy SF₄ alkalmazásával. A reakciókörülményeket Μ. E. Christy és munkatársai [J. Med. Chem. 20(3), 421^430 (1977)] ismertetik.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek R²³I képletében X jelentése -CON-, -CH₂O-, CH₂S, -CH₂NH-, a 22. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. '

Mint már fent ismertettük, a (10) általános képletü savat a megfelelő imidazol metil-(4-klór-metil)-benzoáttal, bázis - például kálium-karbonát - jelenlétében poláros oldószerben - például dimetil-formamidban végzett alkilezésével, majd a kapott észter hidrolízisével állíthatjuk elő. A (10) általános képletü vegyületet a kívánt (146) általános képletü aminnal (R^I3-at kívánt esetben védőcsoporttal látjuk el, majd a védőcsoportot eltávolítjuk) és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) metilén-kloridban reagáltatva [J. R. Beek és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 90, 4706 (1968)]; vagy tozilkloriddal piridinben reagáltatva [J. H. Brewster és C. J. Ciotti, Jr, J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955)] (148) általános képletü vegyületté alakíthatjuk. A (148) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (10) általános képletü karbonsavat - például tionil-kloriddal - savkloriddá alakítjuk, majd a kapott savkloridot reagáltatjuk az aminnal, vagy szerves oldószerben savmegkötőszer - például nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy trietil-amin - jelenlétében, vagy egy aromás sav és egy amin közötti amid-kötés kialakítására alkalmas egyéb módon.

Az X helyén -CH₂-, -CH₂S-, vagy -CH₂NH₂csoportot tartalmazó vegyületeket a 22. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (149) általános képletü észtert redukálószerrel - például lítium-alumínium-hidriddel - inért oldószerben (150) általános képletü alkohollá redukáljuk, amelyet tozil-kloriddal piridinben reagáltatva (151) általános képletü toziláttá alakítunk, és a kapott vegyületet bázis jelenlétében egy megfelelő, (152) általános képletü fenollal, (153) általános képletü tiofenollal, vagy (146) általános képletü anilinnel (R²³ = hidrogénatom) reagáltatva (154) , (155) vagy (156) általános képletü vegyületet kapunk. Bizonyos esetekben az R¹³ csoportot megfelelő védőcsoportokkal védeni kell, azonban ilyen esetben módosítani kell az eljárást, mivel a specifikus funkciós csoportokat a szerves szintézisekben járatos szakembernek kell beépítenie.

A (150) általános képletü alkoholt SO₂Cl₂-dcal, (COCl)₂-dal, stb. kezelve megfelelő halogeniddé alakíthatjuk, amelyet fenollal, tiofenollal vagy anilinnel bázis jelenlétében reagáltatva a kívánt, X helyén -CH₂O-, -CH₂S- vagy -CH₂NH- képletü csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk.

Azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -SO₂NR²³- vagy NR²³SO₂-, a 23. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.A 23. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárás értelmében a (157) általános képletü szulfonilklorid-származékot (158) általános képletü anilin-származékkal reagáltatva oldószerben, savmegkötőszer például nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin - jelenlétében, vagy Schotten-Baumann-féle reakciókörülmények között (159) általános képletü vegyületet kapunk. A (157) általános képletü szulfonilkloridot a megfelelő benzil-származék fent ismertetett módon végrehajtott szulfonálásával, majd a kapott vegyület PClj-dal vagy a POCl₃-dal való reagáltatásával állítjuk elő. Hasonló módon a (74) általános képletü

HU 211 674 A9 anilinszármazékot a fenti körülmények között (160) általános képletű szulfonil-klorid-származékkal reagáltatjuk, a reakció termékeként (161) általános képletű vegyületet kapunk.

A (80) általános képletű bifenil-vegyületek furánszármazékainak előállítását a 24. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal végezhetjük. Eszerint a (162) általános képletű α-keto-észtert [W. Wierenga és Η. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310 (1979)] vagy a megfelelő nitrilt (E = CN) ismert módon alkil-bromid-származékkal alkilezve (163) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott vegyület alkén-maradékát ezután oxidálással például ozmium-tetroxiddal - lehasítva [Fieser és Fieser, V. 1.812. oldal (Lemieux-Johnson oxidáció)] (164) általános képletű dikarbonil-tartalmú vegyületet kapunk. A kapott vegyületet ásványi savban, savas ioncserélő gyantával, foszforil-klorid/piridinnel vagy (trifluor-ecetsav)anhidriddel katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében ciklizálva (165) általános képletű furánszármazékot (Z=O) kapunk. A (164) általános képletű vegyületet például P₄S₁₀-zeI reagáitatva (165) általános képletű megfelelő tiofénszármazékot (Z=S) kapunk. A(164) általános képletű vegyületet egy aminnal benzolban visszafolyató hűtő alatt forralva, a víz azeotrópos eltávolítása mellett, vagy a vizet molekulaszűrővel megkötve (165) képletű megfelelő pirrolszármazékot (Z = NR¹¹) kapunk. A (166) általános képletű vegyületeket a (165) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a fent már ismertetett eljárásokkal.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a savas funkciós csoport és a terminális aromás gyűrű között egy metiléncsoport található, a 25. reakcióvázlat (a) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő. Eszerint a (167) általános képletű észtert például lítium-alumínium-hidriddel - redukálva (168) általános képletű alkoholt kapunk. A (168) képletű vegyületet tionil-kloriddal (169) általános képletű kloriddá alakítunk, majd a fent már ismertetett módon cianidanionnal reagáitatva (170) általános képletű nitrilt kapunk. A kapott (170) általános képletű nitrilt ismert módon (171) általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatjuk. vagy hidrazonsavval, vagy azzal egyenértékű reaktánssal reagáitatva (172) általános képletű tetrazollá alakíthatjuk.

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R¹³ jelentése trifluor-metil-szulfonil-hidrazid savfunkcióscsoport, a 25. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (167) általános képletű észtert ismeri módon végrehajtott hidrazinolízissel (173) általános képletű hidraziddá alakítjuk, majd a kapott vegyületet (trifluor-metánszulfonsav)anhidriddel (174) általános képletű hidraziddá alakítjuk.

A R¹³ helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan

1,2,3-triazolil-csoportot tartalmazó vegyületeket a 26. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (175) általános képletű észtert redukálószerrel - például lítium-alumínium-hidriddel vagy diizobutil-alumíniumhidriddel - (176) általános képletű alkohollá redukáljuk. A kapott (176) általános képletű vegyületet MnO₂dal vagy piridínium-klór-kromáttal (177) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. A (177) általános képletű aldehidet nitro-metánnal kondenzálva katalizátor jelenlétében [R. M. Letcher és Μ. P. Sammers, J. Chem. Ed., 62, 262 (1985)] (178) általános képletű nitro-etilén-származékká alakítjuk. A (178) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáitatva (178) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáitatva (179) általános képletű 1,2,3-triazol-származékot kapunk [N.

S. Zefirov és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1001, (1971)], amelyet fentebb már ismertetett eljárásokkal (180) általános képletű vegyületté alakíthatunk.

A (177) általános képletű aldehidet (183) általános képletű szubsztituált 1,2,3-triazol-származékká is átalakíthatjuk (181) általános képletű szulfonszármazékon keresztül [G. Beck, D. Günther, Chem. Bér., 706, 2758 (1973)], majd a kapott vegyületet nátrium-aziddal reagáitatva (182) általános képletű 1,2,3-triazol-származékot kapunk. A kapott vegyületet ismert módon E helyén cianocsoportot vagy -CO₂R csoportot tartalmazó (183) általános képletű 1,2,3-triazol-származékká alakítjuk. Az E helyén nitrocsoportot tartalmazó (183) általános képletű nitro-triazol-származékokat a (179) általános képletű, védőcsoportot nem tartalmazó triazolokból (P = H) állíthatjuk elő, nitrálással [R. Hüttel és munkatársai, Chem. Bér., 88, 1586 (1955); vagy

C. L. Habraken és P. Cohen-Fernandes, J. Chem. Soc., 37 (1972)]; vagy a (184) általános képletű bróm-nitroetilén-származékból, nátrikum-aziddal reagáltatva[G. Kh. Khisamutdinov és munkatársai: Zh. Org. Khim., 77, 2445 (1975)].

A fenti tri azol származékok különféle átalakításai során számos védőcsoportot, többek között tritilcsoportot használhatunk. Ez a csoportot könnyen bevihetjük a molekulába, oly módon, hogy a triazolt trifenilmetil-bromiddal vagy -klonddal reagáltatjuk inért oldószerben - például metilén-kloridban-, savmegkötőszer - példáut trietil-amin - jelenlétében. A tritilcsoportot a későbbiekben úgy távolíthatjuk el, hogy a vegyületet savas közegben - például trifluor-ecetsav/víz, metilén-kloridos sósav vagy ecetsav/víz elegyben - keverjük vagy visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tritilcsoportot hidrogenolízissel is eltávolíthatjuk nemesfémkatalizátort - például palládiumot - és hidrogént használva.

A (190) általános képletű trifluor-metil-1,2,4-triazolok előállítását a 27. reakcióvázlat szerinti eljárással végezhetjük. Az eljárás értelmében a (186) általános képletű amiddá alakítjuk. Védőcsoportként előnyösen 2-propionitril-csoportol (P = CH₂CH₂CN) használunk. Eszerint a (187) általános képletű vegyületet (P = -CH₂CH₂CN) (186) általános képletű vegyületből és β-amino-propionitrilből állíthatjuk elő Schotten-Baumann-féle körülmények között, vizes bázis alkalmazásával szerves oldószerben, a (186) és (187) általános képletű vegyűletek oldódásának elősegítésére. A (187) általános képletű amidot (188) általános képletű amidrazinná alakítjuk oly módon, hogy a foszfor-penta-kloriddal reagáltatjuk, vagy foszfénnel reagáitatva imino16

HU 211 674 A9 il-kloriddá alakítjuk, amelyet azután hidrazin feleslegével reagáltatunk. A (188) általános képletű amidrazint (trifluor-ecetsav)anhidriddel (189) általános képletű trifluor-metil-1,2,4-triazollá ciklizáljuk, majd brómozással, alkilezéssel és a védőcsoport eltávolításával a fentiekben ismertetett módon (190) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A kívánt R⁶ csoportokat különböző eljárásokkal vihetjük be a molekulába, például a 28. reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal.

Az így kialakított R⁶ csoportokat vagy változatlanul hagyjuk, vagy megfelelő funkcionálizálás után továbbalakíthatjuk, szintén a 28. reakcióvázlatban ismertetett eljárások segítségével.

A 29. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (201) általános képletű 2-alkenil-imidazolokat a (199) általános képletű 2-alkil-imidazolok brómozásával, majd hidrogén-bromid lehasításával állíthatjuk elő. A brómozást előnyösen úgy végezzük, hogy a (199) általános képletű imidazolt és az N-bróm-szukcinimidet inért oldószerben - például szén-tetrakloridban 25 ’C-on, 1-4 órán keresztül, ultraibolya fénnyel besugározzuk. A (200) általános képletű bromid köztiterméket bázissal - például DBU-val, trietil-aminnal vagy kálium-tercier-butoxiddal - kezelve (201) általános képletű transz-2-alkenil-imidazolokat kapunk. A (203) általános képletű transz-2-alkenil-imidazolokat kapunk. A (203) általános képletű cisz-alkenil-származékokat a transz-alkenil-származékokból állítjuk elő, ozmium-tetroxiddal és nátriumperjodáttal végzett kezeléssel. majd a kapott (202) általános képletű aldehid Wittig reakciójával.

Az R⁶ csoportokat a 30. reakcióvázlat szerinti (a) és (b) egyenlete szerinti eljárások segítségével is bevihetjük a molekulába, oly módon, hogy a védett imidazolt vagy védett 2-metíl-imidazolt metalláljuk, majd egy megfelelő elektrofil vegyülettel addicionáljuk. A kapott termékeket (alkoholokat, észtereket, halogenideket, aldehideket, alkilszármazékokat) ismert módon továbbalakíthatjuk. Az imidazolok metallálását például K. L. Kirk [J. Org. Chem. 43, 4381 (1978)]; J. V. Hay és munkatársai [J. Org. Chem. 38, 4379 (1973)]; és B. Iddon [Heterocycles, 23, 417 (1985)] módszere szerint végezhetjük.

A 2-metil-imidazolok és a megfelelő elektrofilek 30. reakcióvázlat (b) egyenlete szerinti kondenzálását katalitikus mennyiségű savval vagy bázissal végezhetjük [A., R. Katritzky (szerkesztő): „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, 5. kötet, 431. oldal, Pergamon Press, New York, (1984)], a reakció termékeként kapott, R⁶ helyén alkenil-csoportot tartalmazó vegyületek további feldolgozásra alkalmasak.

Különféle 2-szubsztituált-imidazolokat állíthatunk elő oly módon, hogy egy védett 2-trimetil-szilil-imidazolt egy megfelelő elektrofil vegyülettel reagátlatunk, F. H. Pinkerton és S. F. Thames [J. Hét. Chem. 9, 67, (1972)] módszere szerint, a kapott vegyületet kívánt esetben továbbalakíthatjuk. Az R⁶ csoportot a 31. reakcióvázlat szerinti eljárással is bevihetjük a molekulába, oly módon, hogy egy 2-(metil-tio)-imidazolt nikkel-katalizátor jelenlétében megfelelő Grignard-reagenssel kapcsolunk össze [E. Wenkert és T. W. Ferreira, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 840, (1982); E. Wenkert és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 637 (1979); H. Sugimura és H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985)]. A 2-(metil-tio)-imidazolokat a DE 2 618 370 számú szabadalmi leírás és az abban idézett irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.

Amint az a 32-35. reakcióvázlatokból látható, az R⁸ csoport kialakulását a 3., 28. és 30 (b) reakcióvázlatokkal kapcsolatban már ismertetett eljárásokkal végezhetjük, és abban az esetben, ha R⁸ egy láncvégi funkciós csoportot - például hidroxilcsoportot, halogénatomot, -CHO, -CO₂R, -CO₂H, -CH=CH₂, -nh₂, -NO₂, -CN, -C(OR)=NH, vagy egyéb hasonló csoportot - tartalmaz, ismert lánchosszabbítási reakciókkal, vagy lebontási reakciókkal - például egy észter savvá alakításával vagy egy alkén aldehiddé alakításával.

Közelebbről, a hidroxi-metil-csoportot a kicserélődési reakció lejátszatása céljából tionil-kloriddal, foszfor-penta-kloriddal vagy szén-tetraklorid/trifenil-foszfinnal reagáltatva aktiválhatjuk, megfelelő klórszármazékká alakítva. Hasonló reakcióval állíthatjuk elő a bróm- vagy jódszármazékokat is. A hidroxi-metil-csoportot megfelelő ρ-toluolszulfonát-, metánszulfonátvagy trifluor-metánszulfonát-származékká alakítva is aktiválhatjuk. A hidroxilcsoportot fluorozószerekkel például DAST-vel - kezelve a megfelelő fluorszármazékot kapjuk, a 32. reakcióvázlat szerint.

Ugyancsak a 32. reakcióvázlat szerinti eljárással a hidroxilcsoport átalakításával (215) általános képletű tioecetsav-származékot [J. Y. Gauthier, Tét. Lett., 15 (1986)], és ezt követően hidrolízissel (216) általános képletű tiol-származékot kapunk.

A (17) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját mangán-dioxid vagy cérium(IV)-ammónium-nitrát segítségével könnyen aldehidcsoporttá oxidálhatjuk. Az aldehidcsoportot lánchosszabbítási reakciókba - például Wittig- és Wittig-Homer-reakciókba - vihetjük, vagy Grignard-reagenssel és lítium-reagenssel, valamint aktivált metiléncsoportot tartalmazó vegyületekkel szokásos szén-szén kötés kialakítására szolgáló reakciókba vihetjük. A hidroxi-metil-csoportot közvetlenül is oxidálhatjuk sav-funkciós csoporttá, amelyet viszont észtervagy amid-származékokká alakíthatunk. Az észtereket és amidokat közvetlenül az aldehidből is előállíthatjuk, mangán-dioxiddal oxidálva, nátirum-cianid és egy alkohol vagy amin jelenlétében [J. Am. Chem. Soc. 90, 5616 (1968)]; és J. Chem. Soc. (C) 2355 (1971)].

A 33. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (25) általános képletű vegyület klóratomját egy dialkilmalonát anionjával helyettesíthetjük, a reakció termékeként megfelelő (217) általános képletű malonát-származékot kapjuk. A (217) általános képletű vegyületet nátrium-hidroxiddal (vagy kálium-hidroxiddal) elszappanosítva megfelelő disavat kapunk, amelyet 120 ’Con melegítve a megfelelő (218) általános képletű propionsavszármazékká dekarboxilezhetünk. A (218) általános képletű vegyületeket a (217) általános képletű vegyületekből ásványi savval - például sósavval vagy kénsavval - visszafolyató hűtő alatt forralva közvetle17

HU 211 674 A9 nül is előállíthatjuk. A (218) általános képletű szabad savat különféle alkoholok és katalitikus mennyiségű ásványi sav - például sósav vagy kénsav - elegyében melegítve észterezhetjük, a reakció termékeként (219) általános képletű észtert kapunk. A (219) általános képletű észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a (218) általános képletű szabad savat és a megfelelő alkoholt kondenzálószer - például DDQ vagy EEDQ - jelenlétében reagáltatjuk. A különféle mono- és diszubsztituált aminokkal végzett hasonló reakciók termékeként (220) általános képletű amidokat kapunk. Különböző merkaptánokkal végzett hasonló reakció termékeként megfelelő tioésztereket kapunk.

A 34. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében a (25) általános képletű vegyület klóratomját alkil-, arilvagy aralkil-merkaptánok nátrium- vagy káliumsójával reagáltatva megfelelő (221) általános képletű szulfidszármazékokat kapunk. A (222) általános képletű aminszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (25) általános képletű vegyületet ammóniával, vagy a megfelelő monoszubsztituált aminnal reagáltatjuk. A (25) általános képletű vegyület klóratomját nátrium-aziddal is helyettesíthetjük, a reakció termékeként azid köztiterméket kapunk, amelyet hidrogénnel, nemesfém-katalizátor felett, vagy redukálószerrel - például króm(II)-kloriddal - redukálva [W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651 (1961)] (222) általános képletű vegyületet kapunk, ahol (R¹⁰ és R¹¹ jelentése hidrogénatom. Ezt az amint ezután alkil-halogenidekkel alkilezve vagy aldehidekkel vagy ketonokkel reduktívan alkilezve (222) általános képletű alkil-származékokká alakíthatjuk. A (222) általános képletű aminokat a 34. reakcióvázlatban ismertetett ismert eljárásokkal megfelelő. (224) általános képletű karbamátokká, (225) általános képletű szulfonamidokká, (226) általános képletű amidokká vagy (227) általános képletű karbamidokká alakíthatjuk. A (223) általános képletű nitroszármazékot a (25) általános képletű vegyület nátriumnitrittel vagy kálium-nitrittel végzett kezeléssel állíthatjuk elő. A (228) általános képletű nitrátot a (25) általános képletű vegyület ezüst-nitrátos kezelésével állíthatjuk elő [A. E Ferris és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 75, 4078 (1953)].

A (229) általános képletű piridil-tioészter és egy megfelelő Grignard-reagens közötti reakció termékeként (230) általános képletű ketonokat kapunk.

Amint az a 36. reakcióvázlaton látható, ha a (231) általános képletű imidazol-4-es és/vagy 5-ös helyzetben aldehidcsoportot tartalmaz, akkor előállíthatok a származékok, például a (232) általános képletű hidrazonok. Szerves fém-reagensekkel, például Grignard-reagenssel vagy alkil/aril-lítium-reagenssel reagáltatva (233) általános képletű alkoholokat kapunk, amelyeket viszont különféle egyéb funkciós csoportot tartalmazó származékokká alakíthatunk át ismert eljárásokkal.

A (346) képletű 4-[(2-metoxi)-fenil]-piperazinnal szubsztituált alkilláncot tartalmazó (234) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (236) képletű piperazinszármazékot alkilhalogeniddel, például a (237) általános képletű vegyülettel alkilezzük inért oldószerben, például dimetil-formamidban, etanolban, dimetil-szulfoxidban, tetraidrofuránban, stb. savmegkötőszer, például kálium- vagy nátrium-karbonát, DBu, stb. jelenlétében vagy anélkül, amint az a 37. reakcióvázlaton látható. A (239) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (238) általános képletű karbonsavat a (236) képletű piperazinnal kapcsolunk DCC-vel vagy az amid-kötés kialakítására alkalmas egyéb, ismert reakcióval. Az amidot ezután lítiumalumínium-hidriddel, Red-Al-del [lítium-trisz(trimetoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel], diboránnal, stb. redukálva (234) általános képletű vegyületet kapunk.

A (239) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (236) vegyületből erős bázissal, például n-BuLi-val. terc-BuLi-val, stb., nitrogén-aniont képezünk, majd egy (240) általános képletű észterrel reagáltatjuk.

Amint az a 39. reakcióvázlaton látható, á (240) általános képletű észtert a (238) általános képletű savból állíthatjuk elő ismert módon végrehajtott észterezéssel, vagy a (231) általános képletű aldehid NaCNdal, MnO₂-dal metanolban végrehajtott közvetlen oxidálásával [Corey, E. J. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 90, 5616 (1968)]. A (231) általános képletű vegyületet NaCN-dal, MnO₂-dal, NH₃-val metanolban oxdidálva a megfelelő (241) általános képletű amidot kapjuk [Gilman, N. W., Chem. Comm. 733 (1971)].

A (240) általános képletű észterből elszappanosítással (238) általános képletű karbonsavat kapunk.

A (231) általános képletű aldehidet viszont a (17) általános képletű megfelelő alkoholból állíthatjuk elő különféle ismert eljárásokkal, például piridium-klórkromát (PCC), Swern és cérium-ammónium-nitrát (CAN) oxidációkkal.

Hasonló módon, a (16) általános képletű alkilezetlen hidroxi-metil-imidazol-származékokat is átalakíthatjuk a megfelelő aldehid-, észter-, karbonsav- és karboxamid-származékokká az alkilezett származékok esetében említett reakciókkal.

A (231) általános képletű vegyületben lévő aldehid funkciós csoportot savas heterociklussá alakíthatjuk a

26. reakcióvázlat szerinti reakciókkal.

A 41. reakcióvázlat szemlélteti, hogy az imidazolok, különösen az elektronszívó csoportokkal szubsztituáltak, anionjaik formájában reagálnak 4-nitro-fluor-benzollal dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, a reakció termékeként (245) általános képletű aldehidek, a (243) általános képletű észterek és a (244) általános képletű diészterek. A nitrocsoportot ezután a 13. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett módon átalakíthatjuk.

A 41. reakció vázlat szerint a (246) általános képletű imidazol-4,5-dikarbonsav (amelyet R. G. Fargher és F.

L. Pyman eljárása szerint állítunk elő [J. Chem. Soc. 115, 217 (1919)] könnyen észterezhető (247) általános képletű diészterrc, majd a fentebb ismertetett eljárásokkal alkilezve (248) általános képletű vegyületté alakítható. A diészter szelektív redukciója (249) általános képletű 4-(alkoxi-karbonil)-5-(hidroxi-metil)-imidazollá nagy térkitöltésű redukálószerekkel, például lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel hajtható vég1

HU 211 674 A9 re. A (248) és (249) általános képletű észtereket szokásos módon elszappanosfthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket, és az előállításukra szolgáló eljárásokat részletesen az alábbi példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. Ezekben a példákban a hőmérsékleteket *C-ban és a részeket és százalékokat tömegrészben, illetve tömegszázalékban adtuk meg, hacsak azt másképp nem említjük.

1. példa (A) 2-Butil-4-klór-]-(4-ciano-benzil)-5-(hidroximetil)-imidazol előállítása

3,56 g (40 mmol, 1 ekvivalens), az US 4 355 040 számú szabadalmi leírás szerint előállított 2-butil-4klór-1 -(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)-imidazol 300 ml metanollal készült oldatához 0,92 g (40 mmol, 1 ekvivalens) nátriumból és 30 ml metanolból frissen készíteti nátrium-metoxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a kapott üveges maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez 8,60 g (44 mmol, 1,1 ekvivalens) α-bróm-p-tolunitril dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban és 300 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 6,83 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk az egyik szerkezeti izomert, olvadáspontja 92,5-98,0 °C NMR-spektrum (200 CDC1₃) δ: 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz),

7,13 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H),

2,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,59 (m, 2H), 1,28 (m, 2H),

0.84 (t, 3Η, J = 7 Hz);

Tömeg a C₁₆H_I8N₃OC1 összegképet alapján: számított: 303,1138;

talált: 303,1124.

Az eluálást tovább folytatva 3,56 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a második szerkezeti izomert, amelynek fizikai állandóit az 1. táblázat első vegyületeként közöljük.

Az 1. példa (A) részében leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi táblázatban ismertetett köztitermékeket is a megfelelő szubsztituált imidazol és benzil-halogenid kiindulási anyagok alkalmazásával.

(ΙΠ-a) általános képletű köztitermékek

R¹	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
4-CN	n-buiil	-ch₂oh	Cl	98,ΟΙ 00,0
4-NO₂	n-butil	Cl	-ch₂oh	56,8-59,5
4-NO₂	n-bulil	-ch₂oh	Cl	114,4— 116,5
2-CN	n-butil	Cl	-ch₂oh	93,0-95,5

(B) 2-Butil-4-klór-]-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazol előállítása

3,0 g (9,9 mmol, 1 ekvivalens), 2-butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)-imidazol kevés kloroformmal készült oldatához lassan 3,60 ml (49 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlóval eltávolítjuk és a fenti eljárást megismételve eltávolítjuk a tionil-klorid nyomait is. A kapott kloridot kevés dimetil-szulfoxidban oldjuk, és hozzáadjuk 2,90 g (59 mmol, 6 ekvivalens) nátirum-cianid 200 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml vizet, és a vizes fázist háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 109,5-113,0 °C

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,70 (d, 2H, J =

Hz), 7,12 (d, 2H), J = 10 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömegspektrum: M⁺ =312/314.

Tömeg a C₁₇H_I7C1N₄ összegképlet alapján: számított: 312,1139;

talált: 312,1126.

Az 1. példa (B) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt köztiterméket is a megfelelően szubsztituált imidazol és benzilhalogenid kiindulási anyagokból.

(Ill-a) általános képletű köztitermékek

R¹	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (°C)
4-CN	n-butil	-CH₂CN	Cl	olaj®
4-NO₂	n-butil	Cl	-ch₂cn	117,0-119
4-NO₂	n-butil	-CH₂CN	Cl	olaj^b
2-CN	n-butil	Cl	-ch₂cn	olaj^c
3-CN	n-butil	Cl	-ch₂cn	olaj^d

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,66 (d, 2H, J =

Hz), 7,12 (d, 2H, 2 J = 7 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,56 (t, 2H; J = 7 Hz), 1,62 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1.33 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz);

b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,24 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,20 (s, 2H),

3,67 (s, 2H), 2,55 (5, 2H, J = 7Hz), 1,64 (m, 2H),

1.34 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,80 (d, IH, J = 10 Hz), 7,64 (dd, IH, J = 10, 10 Hz), 7,53 (dd, IH, J = 10,10 Hz), 6,74 (d, IH, J = 10 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), J = 7 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,85 (t, 3H, J = 7Hz);

d) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,66 (d, IH, J

HU 211 674 A9 = 7 Hz), 7,54 (dd, IH, J = 7,7 Hz), 7,33 (s, IH),

7,25 (d, IH, J = 7 Hz), 5,25 (s, 2H), 3,56 (s, 2H),

2,61 (t, 2H), J = 7 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,35 (m, 2H),

0,91 (t, 3H, J = 7 Hz).

(C) 2-Butil-]-(4-karboxi-benzil)-4-klór-imidazol-5ecetsav előállítása

0,5 g 2-butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazolt és 10 ml 1:1 arányú 12 n sósav/jégecet oldatot elegyítünk, és 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanollal mossuk, majd szűrjük. Az anyalúgot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 60 mg terméket kapunk. Az oszlopot izopropanollal tovább eluálva, majd a bepárolt maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítva további 100 mg terméket nyerünk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d_é) δ: 7,90 (d, 2H,

J = 8 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,30 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,79 0, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₁₃Hi₉ClN₂O₄ összegképlet alapján: számított: 350,1033;

talált: 350,1066.

2. példa (A) 2-Butil-4-klór-1 -(4-nitro-benzil)-imidazol-5ecetsav előállítása

7,08 g 2-butil-4-klór-5-(ciano-metil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazolt és 175 ml 1:1 arányú 12 n sósav/jégecet elegyet összekeverünk, és visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, majd a maradékot 300 ml vizet adunk. Néhány perc múlva a kicsapódott terméket összegyűjtjük és szárítjuk. 7,35 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 207,0-210,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆/CDCl₃) δ; 8,20 ld. 2H. J = 10 Hz). 7,22 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,28 (s.

2H), 3.42 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,64 (m,

2H), 1,34 (m, 2H). 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C|₆H_lgClN₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 54,63%, H = 5,16%, N= 11,94%; talált: C = 54,52%, H = 5,05%, N= 12,21%.

(B) Metil-2-butil-4-klór-]-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-acetát előállítása

7,35 g (20,9 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-1 (4-nitro-benzil)-imidazol-5-ecetsav, 34,0 ml (105,4 mmol. 5 ekvivalens), 3,1 mol/1 koncentrációjú dioxános hidrogén-kloridoldat és 100 ml metanol elegyét összekeverjük és visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán keresztül forraljuk. Az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk és a maradékot 300 ml metilén-kloridban és 300 ml n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist kétszer 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 5.43 g halványpiros, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 97,5-100,0 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-c^) δ: 8,23 (d, 2H,

J = 9 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (s, 3H); 2,66 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (m,

2H), 1,22 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C_I7H₂₀N₃O₄Cl összegképlet alapján: számított: 365,1140;

talált: 365,1158.

A 2. példa (B) része szerint eljárva állítjuk elő a metil-2-butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-acetátot is, 2-butil-5-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5ecetsavból.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,23 (d, 2H J=

Hz), 7,20 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,58 (tt, 2H, J = 7 Hz), 1,32 (t q-ja, 2H, J = 7 Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7 Hz).

Tömeg a C₁₇H₂₀ClN₃O₄ összegképlet alapján:

számított: 365,1142;

talált: 365,1132.

(C) Metil-2-butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidaZol-5-acetát előállítása

5,00 g (13,7 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-acetát, 2,67 g (47,8 mmol, 3,5 ekvivalens) vas, 5,47 ml (95,3 mmol, 7 ekvivalens) jégecet és 250 ml metanol elegyét 5,5 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízzel hígítjuk és ötször 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárásásal tisztítjuk, az eluálást 75:25 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 4,53 g aranysárga olajat kapunk, amely néhány napos állás után kristályosodik. NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 6,72 (d, 2H, J =

Hz), 6,60 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,99 (s, 2H), 3,61 (s,

3H). 3,47 (2, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (m,

2H), 1,35 (m. 2H), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömegspektrum: m⁺ = 335/337

Tömeg a C₁₇H₂₂N,O₂C1 összegképlet alapján: számított: 335,1400;

talált: 335,1407.

A 2. példa (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő nitro köztitermékekből az alábbi táblázatban ismertetett köztitermékeket:

(Ill-a) általános képletű köztitermékek

R'	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C*
4-NH₂	n-butil	-CH₂CO₂CH₃	Cl	olaj³
4-NH₂	n-butil	Cl	-ococh₃	olaj^b
4-NH₂	n-butil	Cl	-ch₂oh	olaj^c

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 6,85 (d, 2H, J =

Hz), 6,63 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,95 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,57 (t. 2H, J = 7 Hz), 1,59 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz);

b) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 6,74 (d, 2H, J = 10 Hz). 6,60 (d. 2H, J = 10 Hz), 4,97 (s, 2H),

4,95 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,86 (s, 3H),

HU 211 674 A9

1,64 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (q t-je, 2H, J = 7,7

Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz);

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,80 (d, 2H,

J = 10 Hz), 6,69 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,05 (s, 2H),

4,43 (s, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,56 (tt, 2H, J =

7,7 Hz), 1,26 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

(D) Metil-2-butil-1 -[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-imidazol-5-acetát előállítása

500 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-acetát 10 ml kloroformmal készült oldatát 221 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidrid 10 ml kloroformmal készült oldatával keverjük. Az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverve a termék kezd csapadék formájában kiválni. 24 óra múlva a terméket szűrjük, kevés kloroformmal mossuk, és szárítjuk. 400 mg fehér, szilárd anyagot kapunk. Az anyalúgot bepárolva további 220 mg terméket kapunk, mindkettő olvadáspontja 109,5-112,5 ”C. NMR-spektrum (200 MHz. DMSO-d₆) δ: 10,37 (s,

IH). 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71-7,50 (m, 5H),

6.96 (d, 2H. J = 10Hz), 5.12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H);

3,49 (s, 3H), 2,55 (t, 2, J = 7 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

A karbonsavat 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálhatjuk a nátriumsó képzése céljából.

Nagyfeloldású tömegspektrum: M-18 (H₂O vezetés)

Tömeg a C2₅H₂₆C1N₃O₅ összegképlet alapján: számított: 465,1455, talált: 465,1440.

3.példa (A) 2-Butil-5-klór-1 -f 4-nitro-ben~il)-imidazol-4ecetsav előállítása

4,48 g 2-butil-5-klór-4-(ciano-metil)-l-(4-nitrobenzil)-imidazolt a 2. példa (A) részében ismertetett módon a megfelelő karbonsavvá alakítunk. 300 ml víz hozzáadására nem válik ki a termék csapadék formájában. amíg a pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal közelítőleg 3-ra emelve az imidazolt hidrogén-kloridsójából fel nem szabadítjuk. A kapott csapadék amorf, a termék extrahálását ötször 300 ml etil-acetáttal végezzük. A szerves fázisokat szárítjuk, és koncentráljuk.

3,93 g sárga, szilárd anyagot kapunk. Hexán/etilacetát elegyből végzett átkristályosítással 3,06 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 138,0-139,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,25 (d, 2H, J = 10

Hz), 7,21 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,30 (s,

2H), 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,32 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₁₆H₁₈C1N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 54,63%, H = 5,16%, N= 11,94%; talált: C = 54,75%, H = 5,29%, N = 12,14%.

(B) Metil-2-butil-]-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzill-5-klór-imidazol-4-acetát előállítása

Az (A) részben leírtak szerint előállított 2-butil-4klór-1-(4-nitro-benzil)-imidazol-4-ecetsavat a 2. példa szerinti eljárással metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5-klór-imidazol-4-acetáttá alakítjuk, olvadáspontja 150,5-152,5 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,00 (széles s, IH), 10,40 (s, IH), 10,40 (s, IH), 7,87 (d, IH, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71-7,52 (m, 3H); 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,13 (s, 2H); 3,61 (s, 3H);

3,52 (s, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,53 (tt, 2H, J =

7,7 Hz), 1,28 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₅H₂₆C1N₃O₅ H₂O összegképlet alapján: számított: 465,1455;

talált: 465,1460.

4. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-]-(4-nitmbenzil)-imidazol előállítása

10,5 g (32,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolt, 26 ml tömény kénsavat és 300 ml metanolt összekeverünk, és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot körülbelül 300 ml vízben felvesszük. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, majd a vizes fázist háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 11,57 g borostyánsárga olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d«) δ: 8,22 (d, 2H,

J = 8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,26 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,64 (tt,

2H, J =7,7 Hz), 1,28 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz),0,81 (t,

3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C_]6H₂₀ClN₃O₃ H₂O₀₅összegképlet alapján:

számított: C = 55,41%, H = 6,10%, Cl = 10,22%;

talált: C = 55,21%, H = 6,22%, Cl = 9,92% (B) l-(4-Amino-benzil)-2-(n-butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

11,22 g 2-(n-butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-(4nitro-benzil)-imidazol 100 ml metanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában óvatosan 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután az oldaton 4 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatunk át. A katalizátort Celite^R-en leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 9,23 g borostyánsárga olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d_é) δ: 7,99 (s, IH),

6,78 (dd, 4H, J = 5,5 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,24 (s, 2H),

3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H; J= 7 Hz), 1,62 (tt, 2H, J = 7,7

Hz), 1,32 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₁₆H₂₃C1N₃O összegképlet alapján: számított: 307,1451;

talált: 307,1460.

(C) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 3,00 g (9,7 mmol, 1 ekvi21

HU 211 674 A9 valens) 1 -(4-amino-benzil)-2-(n-butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból és 1,44 g (9,7 mmol, 1 ekvivalens) ftálsavanhidridből állítjuk elő, a 2. példa (D) részében leírt eljárással. A reakcióelegyet feldolgozva

1,71 g piszkosfehér port kapunk, amelyet acetonitrillel mosunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, szárítjuk.

1,17 g fehér port kapunk, olvadáspontja 165,6166,5 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: 13,01 (m, IH), 10,39 (s, IH), 7,87 (d, IH, J = 7 Hz), 7,577,46 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,16 (s, 2H),

4,30 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz),

1,54 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7

Hz) 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₆C1N₃O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 63,22%, H = 5,75%, Cl = 7,78%; talált: C = 63,54%, H = 5,76%, Cl = 7,58%.

A 2-4. példákban leírtak szerint eljárva, a megfelelően szubsztituált anilinszármazékokból, és a megfelelő savanhidridekből vagy savkloridokból állítjuk vagy állíthatjuk elő az 1. táblázatban ismertetett 5-18. példa szerinti vegyületeket. Kloroform helyett más oldószereket például benzolt vagy etil-acetátot - is használhatunk.

1. táblázat (ÍV) általános képletű vegyületek

Példa száma	R	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (°C)
5.	0	n-butil	Cl	-CH₂CO₂CH₃	olaj³
6.	«ο 0	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	138,0-141,0
7.	no₂ 0	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	184,0-186,0
8. _	0’ ^H0 O F	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	169,0-170,5
⁹-	0	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	172,0-173,5
,0	vO 0	n-butil	Cl	-ch₂occh₃	140,0-144,5
11.	Y CH₃(H) 0	n-butil	Cl	o II -CH₂CO₂CH₃	129-131
12.	CHjkhí o H(CHj)	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	119-123
13.	II 0	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	148-151

HU 211 674 A9

Példa száma	R	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
14.	0 “AJ H (OCCHj )	n-butil	Cl	-CH₂CO₂CH₃	159-160
15.	⁰ HO ^vasx Ίγή n o	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	175-176
16.	Cl ^{1,0 <DcH}* ^b<s * o Cl	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	199,0-200,0
17.	-Xs o ^C1	n-butil	Cl	-ch₂och₃	173,5-177,0
18.	H(OCHj) Ά.	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	151-153
18a	HOjS	n-butil	Cl	-ch₂och₃	üveg^b

ι____I__

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 9.48 (széles s, IH), 7,87-7,61 (m, 2H); 7,57-7,04 (m, 8H), 6,69 (d. 2H, J = 9 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,26 (m, 2H); 1,26 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J =7 Hz).

b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 11,40 (s, IH), 7,93 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,52 (m. 2H). 7,07 (d, 2H. J = 9 Hz). 5.18 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1.31 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).

19. példa

2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-karboxi-benzil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-l-(4-ciano-benzil)-imidazolból állítjuk elő, a 2. példa (A) részében ismertetett eljárással. NMR-spektrum (200 MHz. CDCl, + DMSO-d₆) δ:

7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,57 (tt,

2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).

20. példa

5-(Acetoxi-metil)-2-butil-l-(4-karboxi-benzil)-4klór-imidazol előállítása

2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-(4-karboxibenzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, 1,46 ml (15,5 mmol, 2,5 ekvivalens) ecetsavanhidridet, 2,59 ml (18,6 mmol, 3 ekvivalens) trietil-amint és 50 ml tetrahidrofuránt összekeverünk, és 3 napon keresztül keverjük. Az oldathoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük. A pH-t tömény sósavoldattal 5-re állítjuk és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 2,47 g barna olajat kapunk. E termék 2,16 g-ját kevés etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 1,18 ml (1 ekvivalens) diciklohexil-amint (DCHA) és összekeverjük. A kapott oldatot egy éjszakán át hagyjuk lassan bepárlódni. Az így kapott 1,43 g DCHA-sót 100 ml etil-acetátban felvesszük, és háromszor 100 ml 1 n sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és kocnentráljuk. 670 mg sárga olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ; 8,09 (d, 2H, J = 10

Hz), 7,05 (t, 2H, J = 10 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,98 (s, 2H);

2,58 (t, 2H, J = 7 H₂), 1,82 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t, 3, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C₁₈H₂₁C1N₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 59,26%, H = 5,80%, N = 7,68%; talált: C = 58,89%, H = 6,17%, N = 7,39%.

Tömeg a C₁₈H₂|C1N₂O₄ összegképlet alapján: számított: 364,1200;

talált: 364,1167.

HU 211 674 A9

27. példa

Metil-2-butil-4-klór-l-[4-(trifluor-metil-szulfonamido)-benzil]-imidazol-5-acetát előállítása 0,88 ml (5,2 mmol, 1 ekvivalens) (trifluor-metánszulfonsav)anhidrid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát - 78 °C-on 1,74 g (5,2 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-1 -(4-amino-benzil)-4-klór-imidazol-5 -acetát és 1,44 ml (10,4 mmol, 2 ekvivalens) trietilamin 20 m,l metilén-kloriddal készült oldatába csepegtetjük. Az oldatot 1 órán -78 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 24 óra elteltével a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk, és a pH-t tömény sósavoldattal 5-re állítjuk, majd a vizes fázist ötször 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. A nyerstermék oszlopra való felvitele közben az 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyben képződött kristályos terméket (1,03 g) elválasztjuk. Az anyalúgot kromatografálva további 1,03 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájá5 bán, olvadáspontja 154,0-157,0 'C. A terméket 1 ekvivalens 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálhatjuk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,32 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,56 (m,

2H), 1,26 (m, 2H), 0,72 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C|₈H₂₁N₃O₄SF₃C1 összegképlet alapján:

számított: 467,0890;

talált: 467,0872.

A fenti példa szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált l-(amino-benzil)-imidazokból, majd kívánt esetben végrehajtott észter-hidrolízissel a 2. táblázatban ismertetett 22-25. példa szerinti vegyületeket.

2. táblázat (ΠΙ-b) általános képletü vegyületek

Példa száma	R¹	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (°C)
22.	-NHSO₂CF₃	n-butil	Cl	-CH₂OH₃
²³·	-NHSCFCF,	n-butil	Cl	-ch₂och,
24.	-NHSO₂CF,	n-butil	Cl	ch₃ -ch₂och₂ch ^xch,
25.	-NHSOjCFj	n-butil	Cl	-ch₂co₂h	olaj³

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 7,29 (d, 2H,J = 10 Hz), 6,64 (d. 2H. J = 10 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 7 Hz). 1.60 (m, 2H). 1,30 (m, 2H), 0,85 (t. 3H, J = 7 Hz).

6. példa

2-Butil-4-klór-5-l( 1 H-tetrazol-5-il)-metil]-l-[3IlH-tetrazol-5-il)-benzil]-imidazol előállítása 2,00 g (6,4 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-1 -(3ciano-benzil)-5-(ciano-metil)-imidazolt. 0,91 g (17 mmol. 2.7 ekvivalens) ammónium-kloridot. 1,11 g (17 mmol. 2.7 ekvivalens) nátrium-azidot és 25 ml dimetilformamidot összekeverünk, és 80 °C-on 24 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízben és 100 ml metilén-kloridban oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, és szárítjuk. 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 254 °C (megsötétedik), 258 °C (bomlik). A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan két savas funkció jelenléte mutatható ki.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dé) δ: 8,79 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,37 (s, 2H). 4,23 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (tt, 2H, J = 7 Hz), 1,27 (q t-je, 2H, J = 7 Hz). 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C^H^CINk, összegképlet alapján:

számított: C = 51,19%, H = 4,80%;

talált: C = 51,04%, H = 4,69%.

27. példa

2-Butil-4-klór-5-[ 1 H-tetrazol-5-il)-metil]-1 -[4(]H-tetrazol-5-il)-benzil]-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet 2-butil-4-klór-l-(4-cianobenzil)-5-(ciano-metil)-imidazolból állítjuk elő, a 26. példa szerint eljárva, olvadáspontja 228 °C (sötét), 229,0230 °C (bomlik). 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan két savas funkció jelenléte mutatható ki. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dö) δ: 7,95 (d, 2,

J = 7 Hz), 7,13 (d, 2, J = 7 Hz), 5,34 (s, 2), 4,23 (s, 2), 2,53 (t, 2, J = 7 Hz), 1,50 (tt, 2, J = 7,7 Hz), 1,26 (q t-je, 2, J = 7 Hz), 0,79 (t, 3, J = 7 Hz).

IR-spektrum: 3420 (széles), 1930 (széles), 740 cm¹. Tömeg a C₁₃H|₉C1N,_O összegképlet alapján:

számított: 398,1482;

talált: 398,1509.

28. példa

2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-[4-(N-ftálimido)benzil)-imidazol előállítása

0,49 ml (3,4 mmol, 1 ekvivalens) ftaloil-klorid,

0,95 ml (6,82 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin és 500 ml metilén-klorid kevert oldatába 1,00 g (3,4 mmol, 1 ekvivalens) 1 -(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. 11 nap múlva az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást

HU 211 674 A9

1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halvány sárga, üveges, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 65,073,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: (csak a kulcsfontosságú csúcsok): 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 2H),

7,43 (d, 2, J = 10 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 10 Hz), 4,50 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₃H₂₂C1N₃O₃ összegképlet alapján: számított: 423,1349;

talált; 423,1324.

29. példa

Metil-2-butil-4-kIór-l-[4-(N-ftálimido)-benzil]-imidazol-5-acetát előállítása

1,00 g metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)benzil]-4-klór-imidazol-5-acetát, 50 ml metanol és 3,6 ml 3.1 n dioxános hidrogén-klorid-oldat elegyét 6 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist kétszer 100 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist kétszer 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 75:25 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 400 mg olajat kapunk, amely végül kristályosodik, olvadáspontja 141,5-143,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,92 (m, 2H),

7.80 (m, 2H), 7,43 (d, 2H. J = 10 Hz), 7,08 (d, 2H,

J = 10 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (s, 2H),

2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,71 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,7 Hz).

Tömeg a C₂₅H₂₄CIN₃O₄ összegképlet alapján: számított: 465,1455;

talált: 465,1440.

reakcióelegyet szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyböl átkristályosítjuk, 1,07 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja

151,0-152,0’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,32 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), J = 10 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 10 Hz),

7,56 (dd, 2H, J = 10, 10 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 10, 10 Hz), 6,86 (d, 2H, J =

10 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,22 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,75 (t, 3H, J = 7 Hz).

A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva pontosan egy savas funkció jelenléte mutatható ki.

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂₆C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: C = 51,15%, H = 4,46%, N = 9,54;

talált: C = 50,95%, H = 4,26%, N = 9,67%.

Tömeg a C₂₅H26C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: 586,1264;

talált: 586,1222.

31. példa

2-Butil-4-klór-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-ant25 ranil-amido]-benzil}-imidazol-5-ecetsav előállítása 400 mg (0,66 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-1 - {4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amidojbenzil}-imidazol-5-acetátot 0,66 ml (0,66 mmol, 1 ekvivalens) 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, nitro30 génatmoszférában 3 órán keresztül keverünk. Az elegy pH-ját 1 n sósavoldattal 5-re állítjuk, a kicsapódott terméket összegyűjtjük és szárítjuk. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. A termék NMR-spektruma szerint a metil-észter-csoport hiányzik.

A tömegspektrum M-CO₂ csúcsot mutat.

Tömeg a C₂₃H₂₄C1F₃N₄O₃S összegképlet alapján:

számított: 528,1209;

talált: 528, 1236.

30. példa

Metil-2-butil-4-klór-l-(4-[N-(trifluor-metánszulfonil)antranil-amidoJ-benzil}-imidazol-5-acetát előállítása 1,00 g (2,98 mmol, 1 ekvivalens) metil-l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-5-imidazol-acetátot, 0,86 g (2,99 mmol, 1 ekvivalens) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloridot - amely az EP 003836 számú szabadalmi leírásból ismert -, és 1,25 g (14,9 mmol, 5 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot összekeverünk. és 50 ml metilén-kloridban keverjük (utolsóként a savkloridot adjuk az elegyhez). 2,5 óra múlva a

32. példa

2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klórimidazol-5-ecetsav előállítása A cím szerinti vegyületet metil-2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-imidazol-5-acetátból állítjuk elő, a 31. példában ismertetett módon, olvadáspontja 170,5-175,0 ’C.

A 30. és 31. példában leírtak szerint állítjuk vagy állíthatjuk elő a megfelelő anilinekből és savkloridokból a 3. táblázatban ismertetett 33-53. példa szerinti vegyületeket.

3. táblázat (IV) általános képletű vegyületek

Példaszáma	R	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
33.	Ό HHS0,CF. _2_2_	n-butil	Cl	-CH₂CO₂CH₃	olaj³

HU 211 674 A9

Példaszáma	R	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (”C)
34.	D“ CF SO K	n-buiil	Cl	-ch₂co₂ch₃
35.	σ so ³ M	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	226-228
36.	p ^{3 2}h Th₃	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	153-156
37.	σ so H	n-butil	Cl	-ch₂oh
38.	p KHSO	n-butil	H	-ch₂co₂ch₃
39. __	P‘ NHSO.CF. 2 3	n-propil	Cl	-ch₂oh
40. _	CF SO,N	n-propil	Cl	-ch₂co₂ch₃
41.	Q ^cP^so2^Ií τ H furyl	n-propil	Cl	-ch₂co₂ch₃
42.	o CFSON ^{3 2}h	n-butil	Cl	-ch₂oh
43.	P NHSO₂CF₃	ch₃ch₂ch=ch-	Cl	-ch₂oh
44.	NHSO CF ó	n-butil	Cl	-ch₂ococh₃
45.	KHSO CF o	n-butil	Cl	-ch₂ococh₃

HU 211 674 A9

Példaszáma	R	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (C)
46.	YP H	n-butil	-CH₂CO₂H	Cl
47.	P MHSOjCFj	n-butil	Cl	-CH₂CO₂H
48.	~ ·· M	n-butil	Cl	n-butil
49.	P NHSOjCFj	n-butil	CH₂CO₂N	Cl
50.	o cf₃s°₂n*^/ H	n-hexil	Cl	-CH₂CO₂H
51.	CH.SO.N ³ <1 H	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	74,0-79,5
52.	o CF,SO,N ³ *1 H	n-butil	Cl	H	200,5-205,0
53.	o CF,SO 3 2 ι H	n-propl	Cl	/Λ H
53a.	...p-	n-butil	Cl	-ch₂oh	188,5-189,5
53b		n-butil	Cl	-ch₂oh	99,0-102,5
53c	CF.SOiH H	n-butil	H	-ch₂oh	üveg^b

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,54 (l, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz).

b) NMR-spektrum (DMSO-d<;)ö: 14,14 (széles s, 1H), 13,12 (széles s, 1H), 7,98 (d, lH,J = 9Hz), 7,65 (d, 2H,J = 9Hz), 7,62 (s. 1H). 7,48 (d, lH,J = 9Hz), 7,31 (t, lH),J = 9Hz), 7,17 (d. 2H,J = 9Hz), 6,98 (t, 1H, J = 9 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,43 (s. 2H), 2.88 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,23 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J =7 Hz).

HU 211 674 A9

54. példa (A) Etil-(n-heptiipimidát-hidrogén-klorid előállítása 30 g (0,24 mól) kaprilonitril 25 ml abszolút etanollal készült, 0 °C-ra hűtött oldatába 9,6 g (0,26 mól) HCI gázt buborékoltatunk. Az oldatot 7 napon át 0 C-on tartjuk, majd a viszkózus oldatot 250 ml vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, a csapadék formájában kivált terméket durva üvegszűrőn leszívatjuk, és dietil-éterrel alaposan átmossuk, majd vákuumban eltávolítjuk a maradék oldószert. A terméket nitrogénatmoszférában, 0 C-on tároljuk. 22 g (44%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ: 4,40 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,30 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,40-0,75 (m, 12H).

Tómegspektrum: 172(M-C1).

ÍB) 2-Heptil-5-(hidroxi-metilpimidazol előállítása g (0,11 mól) etil (n-heptil)-imidát-hidrogén-kloridot, 9,5 g (0.053 mól) 1,3-dihidroxi-aceton dimert és 60 g (3,5 mól) cseppfolyós ammóniát nagynyomású reakcióedénybe (bombacsőbe) helyezünk. A bombacsövet leforrasztjuk és 70 C-on, 12 órán keresztül melegítjük. 24.7 g nyersterméket kapunk, amelyet 300 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást 10:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel végezzük. 12.7 g (61%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 82-84 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCl₃/aceton-d₆) δ: 6.75 (s, IH), 4,50 (s, 2H), 4,50-4.25 (széles s. 2H), 2.60 (t. 2H. 8 Hz), 1.75-1.60 (m. 2H). 1.40-1,15 (m, 8

H), 0.95-0.75 (m, 3H).

Tömegspektrum: 196, 167 (M-Et), 149 (M-EtH₂O).

' C) 4-Klór-2-heptil-5-( hidroxi-metil pimidazol előállítása

10,0 g (51 mmol) 2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 600 ml 1:1 arányú etanol/1,4-dioxán eleggyel készült oldatához 7,9 g (59 mmol) N-klór-szukcinimidet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd az oldószereket rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott 12,4 g nyersterméket 60 ml 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 5,7 g (45%) fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 134-140 C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD) δ: 4,50 (s,

2H), 4,00-3,80 (széles s, 2H); 2,65 (t, 2H. J = 5

Hz), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H), 0,900.80 (m,3H).

Tömegspektrum: 230.

(D) 4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-4-(nitrobenzilpimidazol előállítása

5,2 g (20,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 4,3 g (31,1 mmol) vízmentes káliumkarbonátot, majd 5,4 g (24,9 mmol) 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az oldatot 65-70 C-on, 3-5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 300 ml etil-acetátot és 300 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat háromszor 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 9,0 g barna olajat 450 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. 1,3 g (17%-os összhozam, az elméleti hozam 35%-a) terméket kapunk, olvadáspontja 110-115 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,20 (d, 2H. J =

Hz), 7,20 (d, 2H, J = 5 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,45 (s,

2H), 3,10-3,200 (m, IH), 2,50 (t, 2H, J = 5 Hz),

1.75- 1,50 (m, 2H), 1,40-1,40 (m, 8 H), 0,90-0,75 (m, 3H).

Tömegspektrum: 365.

(E) }-(4-Amino-benzilp4-klór-2-heptil-5-(hidroximetilpimidazol előállítása

1,00 g (2,7 mmol) 4-klór-2-heptil-5-(hidroxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol 30 ml etanollal és 5 ml jégecettel készült oldatához 2,5 g (44,8 mmol) vasport adunk. Az elegyet 20 percen keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a vasport szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot 150 ml etil-acetát és 150 ml 20%-os vizes kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott 0,8 g narancssárga olajat 25 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/hecán elegygyel végezzük, 0.74 g (80%) sárga-narancssárga olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,80-6,60 (ABq, 4H, 7 Hz, 32 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,45 (s, 2H),

3.75- 3,60 (m. 2H). 2,55 (t, 2H, J = 5 Hz), 1,751,65 (m, 2H>, 1,30-1,15 (m, 8H), 0,90-0,80 (m,

3H):

Tömegspektrum: 335 (F) 4-Klór-2-heptil-5-(hidroxi-metilp]-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil]-imidazol előállítása

211 mg (0,63 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór-2heptil-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 263 mg (3,1 mmol) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 180 mg (0,63 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloridot adunk. Két óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 10 g szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 298 mg (81%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 90-95 °C (bomlás közben).

HU 211 674 A9

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD) δ: 7,756,80 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,50 (t, 2H,

J = 7 Hz), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 8H),

0,95-0,80 (m, 3H).

Tömegspektrum: nem észleltünk tömegiont a nyilvánvaló bomlás következtében; 424 (M-NHSO₂CF₃-CH₃).

55. példa (A) Etil-(3-metoxi-propil)-imidát-hidrogén-klorid előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (A) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 30 g (0,35 mól) 3-metoxi-propionitrilből és 14,1 g (0,39 mól) hidrogénkloridból 25 ml etanolban 37,7 g (64%) fehér, szilárd anyagot kapunk.

Tömegspektrum: 132 (M-Cl).

(B) 5-(Hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 36,7 g (0,22 mól) etil-3metoxi-propil-imidátból. 19,7 g (0,11 mól) 1,3-dihidroxi-aceton dimerből és 90 g (5,3 mól) cseppfolyós ammóniából 14,0 g (41%) piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja kromatográfiás tisztítás után 100-107 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 6,70 (s, IH),

4.30 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, 5 Hz), 3,20 (s, 3H), 2,80 (t.

2H, 5 Hz).

Tömegspektrum: 156.

(C) 4-Klór-5-( hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 13,5 g (81,7 mmol) 4-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból és 13,8 g (103 mmol) N-klór-szukcinimidből 4,8 g (29%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk 500 g szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után (etil-acetáttal eluálva), olvadáspontja 102-108 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD) δ: 4,50 (s,

2H), 3,65 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,9Ö (t, 2H, 5 Hz).

Tömegspektrum: 190.

(D) 4-Klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-]-(4nitro-benzil)-imidazol előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (D) részében leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő. 4,3 g (22,6 g) 4-kjlór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból 2,2 g (30% összhozam, az elméleti 60%-a) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 91-95 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,15 (d, 2H, J =

Hz), 7,20 (d, 2H, 8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,45 (s, 2H),

3,60 (t, 2H, Hz), 3,20 (s, 3H), 3,15 (s, IH), 2,80 (t,

2H, 5 Hz).

Tömegspektrum: 325.

(E) I-(4-Amino-benzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-2(2-metoxi-etil)-imidazjol előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (E) részében leírtk szerint állítjuk elő 2,2 g (6,75 mmol) 4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-l-(4-nitro-benzil)-imida zolból és 6,7 g (120 mmol) vasporból 1,6 g (80%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 164-167 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1_?/CD₃OD) δ: 6,80 (d,

2H, 7 Hz), 6,65 (d, 2H, 7 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s,

2H), 4,30 (s. 3H), 3,60 (t, 2H, 5 Hz), 3,25 (s, 3H),

2,80 (t, 2H, 5 Hz).

Tömegspektrum: 295.

(F) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-4-klór-5(hidroxi-metil )-2-( 2-metoxi-etil)-imidazol előállítása

150 mg (0,51 mmol) l-(4-amino-benzil)-4-klór5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazol 12 ml acetonitrillel készült oldatához 75 mg (0,51 mmol) ftálsavanhidrid 2 ml acetonitrillel készült oldatátadjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverve az oldatból halványsárga csapadék válik ki. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, finom üvegszűrőn leszívatjuk, és a csapadékot hideg acetonitrillel, kloroformmal, végül dietil-éterrel (mindegyikből 2 ml) mossuk. 180 mg (80%) halvány, sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 185-186 ’C (bomlás közben).

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1_3/CD₃OD) δ: 8,056,95 (m, 8 H), 5,30 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,60 (t,

2H, 5 Hz), 3,25 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, 5 Hz).

Tömegspektrum a C₂₂H₎₈C1N₃O₃ összegképlet alapján (M-2H₂O):

számított: 407,1037;

talált: 407,1031.

56. példa

4-Klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-]-(4-[N(trifluor-metánszulfoniU-antranil-amidoJ-benzil)imidazol előállítása

A fenti vegyületet az 54. példa (F) részében leírtak szerint állítjuk elő. 200 mg (0,68 mmol) l-(4-aminobenzil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(2-metoxi-etil)-imidazolból, 190 mg (0,68 mmol) N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloridból és 280 mg (3,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátból 5 ml acetonitrilben 300 mg (81%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk 20 g szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után (20:1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel eluálva), olvadáspont 75-95 ’C (lassú bomlás közben). Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással egyetlen foltot kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDCI₃/CD₃OD) δ: 8,006,80 (m, 8H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, 2H,

Hz), 3,15 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, 5 Hz).

Az 54. példa (D) és (E) részében, és az 54. példa (F) részében vagy az 55. példa (F) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4. táblázatban ismertetett vegyületeket.

HU 211 674 A9

4. táblázat (V-a) általános képletű vegyületek

Példa száma	R	R⁶	Olvadáspont (°C)
57.	cf.so-nX^	etil	(amorf, szilárd)³
58.	Ö CF,SO,N^Z^>^X	i-propil	(amorf, szilárd)⁶
59.	ö CP,80,ll^zxz	n-butil	(amorf, szilárd)^c
60.	ίΟ CF,SO,N	n-pentil	(amorf, szilárd)⁰
61. _	CF,SO,N^Z\/	O-^CHr	(amorf, szilárd)⁴
62.		etil	188-189,5 (szabad sav)
63. _	»_;D	n-propil	181,5-183 (szabad sav)
64.	„,J5	n-butil	188,5-189,5 (Ma-só)
65.	..p	n-pentil	170,5-171,5
66.		n-hexil	171-171,5
67.	X o	n-heptil	181-182

HU 211 674 A9

Példa száma	R	R⁶	Olvadáspont (’C)
68.	JO	o
69.	JO
70.	...»	CH₃O-©-CH₂-	150-152
71.	JO	O^CKr	175-177

a) NMR-spektrum Ő: 8.05 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, IH), 7,30 (t, IH); 7,17 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 5,13 (s, 2H),

2,61 (kvart., 2H), 1,15 (t, 3H).

b) NMR-spektrum δ; 8,04 (d, IH), 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,13 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,11 (szept., IH), 1,11 (d,6H).

c) NMR-spektrum δ: 8,05 (d, IH), 7,64 (d, 2H), 7,52 (d, IH), 7,30 (t, 1H),7,17 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 5,15 (s, 2H),

2,66 (t, 2H). 1,53 (kvint., 2H), 1,28 (szext., 2H), 0,83 (t, 3H).

d) NMR-spektrum δ: 8,07 (d, IH), 7,68 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 6,93 (t, IH), 5,29 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,56 (m,

2H). 1,24 (m,4H), 0,82 (t, 3H).

e) NMR-spektrum δ: 8,03 (d, IH), 7,61 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,10 (m, 3H), 6,91 (t, IH), 6,78 (s, IH),

5.09 (s, 2H), 2.46 (d, 2H), 1,62 (m, 6H), 0,99 (m, 5H).

72. példa

5-(Hidroxi-inetil)-2-merkapto-l-(4-nitro-benzil)- 35 imidazol előállítása g (0,40 mól) 4-nitro-benzil-amin-hidrogén-klorid. 32,1 g (0,17 mól) 1,3-dihidroxi-aceton dimer, és

51.9 g (0.53 mól) kálium-tiocianát 250 ml n-butanollal és 40 ml jégecettel készült elegyét szobahőmérsékleten 40 48 órán keresztül intenzíven keverjük. Az elegyet leszívatjuk, és a szilárd anyagot háromszor 300 ml vízzel és háromszor 300 ml dietil-éterrel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.

70,9 g (75%) sárgásbarna port kapunk, olvadáspontja 214-215 ’C. (bomlás közben).

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,25 (s, IH,

D₂O-extraktumban hiányzik), 8,20 (d, 2H, 8 Hz),

7,40 (d, 2H, 8 Hz), 6,90 (s, IH), 5,40 (s, 2H), 5,25 (t, IH, 5 Hz D₂O-extraktumban hiányzik), 4,15 (d, 50

2H, 5 Hz; s D₂O-extraktumban).

Tómegspektrum: 265.

(B) 5-(Hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-]-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása 55

0,70 g (17,6 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót részletekben 150 ml abszolút etanolhoz adunk. Az így előállított etanolos nátrium-etoxid oldathoz

3.9 g (14,7 mmol) 5-(hidroxi-metil)-2-(merkapto-l-(4-nitro-benzil)-imidazolt adunk, az elegyet 5-10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2,5 g (1,1 ml, 17,6 mmol) metil-jodidot. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd rotációs bepárlón koncentráljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetát és 250 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 250 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A 4,1 g sárgásbarna szilárd anyag formájában kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 2,6 g (64%) halvány, sárgásbarna port kapunk, olvadáspontja 160-162 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: 8,20 (d, 2H), 7 Hz), 7,30 (d, 2H, 7 Hz), 6,95 (s, IH), 5,40 (s, 2), 5,20 (t, IH, 5 Hz; D₂O-extraktumban hiányzik), 4,40 (d, 3 H, 5 Hz; D₂O-ban s), 3,40 (s, 2H; monohidrát; δ 3,5 D₂O-ban), 2,45 (s, 3H).

Tömegspektrum: 279 (C) l-(4-Amino-benzil)-5-(hidroxi-metil)-2-(metiltioj-imidazol előállítása

Ezt a vegyületet az 54. példa (E) részében leírtak szerint állítjuk elő, 21 g (75,2 mmol) 5-(hidroxi-metil)2-(metil-tio)-l-(4-nitro-benzil)-imidazolból és 75 g (1,3 mmol) vasporból 13,5 g (72%) sárga, nedvszívó, szilárd anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,90 (s, IH),

HU 211 674 A9

6,85-6,45 (q, 4H, Hz, 51 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,40 (s,

2H), 2,40 (s, 3H).

Tómegspektrum: 249.

(D) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-imidazol előállítása

Ezt a vegyületet az 55. példa (F) részében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a reakciót kloroformban játszatjuk le, és a leszűrt terméket kloroformmal és dietil-éterrel mossuk. 323 mg (1,3 mmol) l-(4-aminobenzil)-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-tio)-imidazolból és 192 mg (1,3 mmol) ftálsavanhidridből. 488 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga por formájában, olvadáspontja 115-118 °C (bomlás közben).

NMR-spektrum (200 MHz, CDCl₃/DMSO-d₆) δ: 9,80 (s, IH), 8,00-6,85 (m, 9H), 5^20 (s, 2H), 4,40 (s,

2H), 2,50 (s, 3H).

Tómegspektrum: 379 (M-H₂O).

73. példa

I-[4-( 2-Karboxi-benzamido)-benzil 1-5-( hidroximetil)-2-metoxi-imidazol előállítása A 72. példa (C) és (D) részében leírtak szerint, de a (C) részben a kiindulási vegyületet 5-(hidroxi-metil)-2metoxi-l-(4-nitro-benzil)-imidazollal helyettesítve állíthatjuk elő az l-[4-(2-karboxi-benzamido)-benzil]-5(hidroxi-metil)-2-metoxi-imidazolt.

74. példa (A) transz-2-(Trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarbonsav előállítása

Az etil-transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexánkarboxilátot a 21. példa szerinti eljárással állítjuk elő etil-transz-2-amino-ciklohexánkarboxilátból [E. J. Monconi és P. H. Mazzocchi, J. Org. Chem. 31. 1372 (1966)]. A kapott 2,59 g (8.55 mmol, 1 ekvivalens) nyersterméket ezután 26,5 ml (26,5 mmol, 3,1 ekvivalens), 1,00 n nátrium-hidroxid-oldattal nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtó' alatt forralva hidrolizáljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és pH-ját 1 n sósavoldattal 3-ra állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott kristályos fehér anyagot n-butil-kloridból átkristályosítjuk. 1,71 g terméket kapunk, olvadáspontja 114,5-118,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,47 (széles

s. IH), 9,52 (széles s, IH), 2,35 (ddd, IH, J = 10,

10,4 Hz), 2,10-1,13 (m,9H).

Elemanalízis eredmények a C_gH₁₂F₃NO₄S összegképlet alapján:

számított: C = 34,91%, H=4,39%, N=5,09%; talált: C = 34.73%, H = 4,22%, N = 5,O4%.

(B) Metil-2-butil-4-klór-l-(4-[transz-2-(trifluormetán-szulfonamido)-ciklohexánkarboxamido]benzil}-iniidazol-5-acetát és metil-2-butil-4-klór-l-{4-[cisz-2-(tnfluor-metáns-ulfonamido)-ciklohexánkarboxamidoj-benzil}imida~ol-5-acetát előállítása

500 mg (1,82 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluormetánszulfonamido)-ciklohexánkrabonsav és 2,30 ml (31,5 mmol, 173 ekvivalens) tionil-klorid elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluolban szuszpendáljuk. A toluolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, és a fenti eljárást megismételve eltávolítjuk a tionilklorid nyomait. A végső rotációs bepárlással 460 mg fehér, kristályos savkloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. (IR-spemktrum: 1789 cm¹).

530 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-butil-4klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5-acetátot, 460 mg (1,57 mmol, 1 ekvivalens) transz-2-(trifluor-metánszulfonamido)-ciklohexanoil-kloridot és 400 mg (4,70 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot elegyítünk, és 20 ml kloroformban egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és a pH11 n sósavoldattal 4-re állítjuk. A vizes oldatot háromszor 100 ml metilkén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 60:40 arányú hexán/etil-acetát -» 100% etil-acetát gradienssel végezzük. Két izomert kapunk, mindkettőt üvegszerű anyag formájában izoláljuk. A gyorsabban eluálódó termék a kisebb mennyiségű (170 mg) cisz-izomer, míg a termék fő tömegét képező (520 mg) transz-izomer lassabban eluálódik.

transz-izomer NMR-spekruma (200 MHz, CDC1J δ:

8,18 (s, IH), 7,42 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,84 (d,’2H,

J - 10 Hz), 6,47 (széles d, IH, J = 8 Hz), 5,07 (s,

2H), 3,72 (m, IH), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,24-1,12 (m, 13 Hz), 0,82 (t, 3H,

J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₃₂C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: C = 50,63%, H = 5,44%, N = 9,45%; talált: C = 50,64%, H = 5,44%, N = 9,16%.

Tömegspektrum a C25H₃₂C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: 592,1734;

talált: 592,1731.

cisz-Izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃) δ:

7,94 (s, IH), 7,42 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,88 (d,’ 2H,

J = 10 Hz), 6,52 (széles d, 2H, J = 8 Hz), 5,11 (s,

2H), 3,75 (m, IH), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), J = 7 Hz), 2,29-1,25 (m, 13H), 0,86 (t, 3H,

J = 7 Hz).

számított: C = 50,63%, H = 5,44%;

talált: C = 49,87%, H = 5,65%.

Tömegspektrum a C₂5H₃₂C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: 592,1734;

talált: 592,1689.

75. példa (A) 2-Butil-4,5-diciano-imidazol előállítása

42,66 g (257.8 mmol, 1 ekvivalens) etil-pentánimi32

HU 211 674 A9 dát-hidrogén-klorid, 27,90 g (258,1 mmol, 1 ekvivalens) diamino-maleonitril és 400 ml piridin elegyét nitrogénatmoszférában 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk.

A maradékot etil-acetátban felvesszük, és florisilrétegen (3” x 4”) átszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 60:40 arányú hexán/etil-acetát elegyével végezzük. 16,59 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. A nyerstermék egy részét (3,03 g) dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 1,55 g analitikai tisztaságú mintát kapunk, sárga, kristályos formában, olvadáspontja 108,0-109,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,86 (t, 2H, J = 7

Hz), 1,77 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,41 (q t-je, 2H, J =

7,7 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₉H₁₍)N4 összegképlet alapján:

számított: C = 62.05%, H = 5,79%, N = 32,16%; talált: C = 62,28%, H = 5,81%, N = 32,22%.

Tömegspektrum M-H csúcsot mutat.

Tómegspektrum a C₉H₎₀N₄ összegképlet alapján: számított: 173,0827;

talált: 173,0785.

(B) 2-Butil-4,5-diciano-]-(4-nitro-benzil)-imidazol előállítása

A 2-butil-4.5-diciano-l-(4-nitro-benzil)-imidazolt az 1. példa (A) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 2-(n-butil)-4,5-diciano-imidazolból kiindulva, alkilezőszerként 4-nitro-benzil-bromidot használunk. A terméket olaj formájában kapjuk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,29 (d, 2H, J =

Hz), 7,29 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je. 2H. J = 7,7 Hz), 0,86 (t. 3H, J = 7 Hz). Tómegspektrum a C_I6H₁₅N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: 309,1225;

talált: 309,1211.

(C) l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4,5-diciano-imidazol előállítása

2,00 g (6,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4,5-diciano-l-(4-nitro-benzil)-imidazol, 7,30 g (32,3 mmol, 5 ekvivalens) ón(II)-klorid-dihidrát és 13 ml etanol elegyét 70 ’C-on, 50 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet jégre öntve leállítjuk a reakciót, és a pH-t telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 8-ra állítjuk. A vizes elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott sűrű, borostyánszínű olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 75:25 —» 70:30 arányú hexán/etil-acetát grádienssel végezzük. 330 mg sárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 99,ΟΙ 03,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,97 (d, 2H, J =

Hz), 6,68 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), J = 7 Hz), 1,72 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,38 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz). Tömegspektrum a C₁₅H₁₇N₅ összegképlet alapján:

számított: 279,1483;

talált: 279,1489.

(D) 2-Butil-4,5-diciano-l-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol előállítása

A 30. példában leírtak szerint eljárva, l-(4-aminobenzil)-2-butil-4,5-diciano-imidazolból és N-(trifluormetánszulfonil)-antranilsav-kloridból cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃ + DMSO-d₆) δ:

7.98 (d, IH, J = 7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 (IH, J = 7 Hz), 7,47 (dd, IH, J = 7,7 Hz), 7,24 (dd,

IH, J = 7,7 Hz), 7,15 (d, 2, J = 7,7 Hz), 5,32 (s, 2H),

2,75 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömegspektrum a C₂₄H_2IF₃N₆O₃S összegképlet alapján:

számított: 503,1348;

talált: 530,1343.

76. példa (A) Metil-1-[4-( N-benzil-amino)-benzil]-2-butil-4klór-imidazol-5-acetát előállítása

1,00 g (3,0 mmol, 1 ekvivalens) metil-l-(4-aminobenzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-acetát, 0,30 ml (3,0 mmol, 1 ekvivalens) benzaldehid, sűrű szuszpenzió készítéséhez elegendő, porított 4Á molekulaszűrő és 40 ml tetrahidrofurán elegyét egy éjszakán át keverjük. A következő napon hozzáadunk még 0,2 ml benzaldehidet, és 1 g savas alumínium-oxidot (aktivitás: 1), és a szuszpenziót ±24 órán keresztül tovább keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 0,19 g (3,0 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott zöld olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 70:30 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük.

740 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,42-7,24 (m,

5H), 6,74 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 7 Hz),

4.98 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,48 (s, 2H),

2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (tt, 2H, J =7 Hz), 1,35 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, = 7 Hz). Tömegspektrum a C₂₄H₂₈C1N₃O₂ összegképlet alapján:

számított: 425,1868;

talált: 425,1853.

(B) Metil-2-butil-]-[4-{N-benzil-N-[2-(trifluor-metán-szulfonamido)-benzoil]-amino}-benzil]-4-klórimidazol-5-acetát előállítása

A 76. példa (A) részében leírtak szerint előállított

HU 211 674 A9 vegyületből a 30. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,59 (d, 1H, J=

Hz), 7,33-7,16 (m, 6H), 6,89 (d, 2H, J = 10 Hz),

6,76 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,93-6,70 (m, 2H), 5,12 (s,

2H), 5,02 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (t,

2H, J = 7 Hz), 1,64 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₃₂H₃₂C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: C = 56,76%, H = 4,76%, N = 8,27%; talált: C = 56,64%, H = 4,90%, N = 7,98%.

77. példa

A) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-]-(N-metil4-amino-benzil)-imidazol előállítása

10,94 g l-(4-amino-benzil)-2-(n-butil)-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazol és 150 ml etil-formiát elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etil-formiát feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd újabb 150 ml etil-formiátot adunk az elegyhez, és egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etil-formiát feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatogrfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 9,52 g aranysárga olajat kapunk, amely néhány nap múlva lassan kristályosodik. 9,40 g (28 mmol, 1 ekvivalens) fenti olajat tetrahidrofuránban oldunk. és nitrogénatmoszférában, fecskendő segítségével, lassan hozzáadunk 84,0 ml (84 mmol, 3 ekvivalens) 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumíniumhidrid-oldatot. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a Fieser és Fieser V. 1 kötet, 584. oldal irodalmi helyen leírtak szerint feldolgozzuk (Steinhardt-eljárás). 8.47 g narancssárga olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,84 (d. 2H, J =

Hz). 6.55 (d. 2H, J = 10 Hz), 5.02 (s, 2H), 4,26 (s. 2H). 3,27 (s. 3H), 2,81 (s. 3H), 2,58 (t, 2H, J = 7

Hz), 1,67 (tt, 2H, J = 7.7 Hz), 1,35 (q t-je, 2H, J =

7,7 Hz), 0,87 (t,3H,J = 7Hz).

Elemanalízis eredmények a C_I7H₂₄C1N₃O összegképlet alapján:

számított: C = 63,44%, H = 7,52%, N= 13,06%; talált: C = 63,60%, H = 7,61%, N= 12,86%.

(B) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-[4-(N-metil-2-karboxi-3,6-diklór-benzamido)-benzil]-imidazol előállítása

2,00 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór-5(metoxi-metil)-1 -(N-metil-4-amino-benzil)-imidazol és

1,35 g (6,2 mmol, 1 ekvivalens) 3,6-diklór-flálsavanhidrid elegyét a 2. példa (D) részében leírtak szerint reagáltatva 2,37 g fehér port kapunk, olvadáspontja 120,ΟΙ 23,5 °C. Az NMR-spektrum szerint (DMSO-d₆-ban) a vegyület 7:1 arányú izomerelegy formájában van. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) (csak a nagyobb arányban jelenlévő izomerre) δ: 14,25 (m,

1H), 7,76-6,85 (m, 6H), 5,09 (s, 2H), 4,18 (s, 2H),

3,06 (s, 3H), 2,37 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,38 (tt, 2H, J =

8.7 Hz), 1,21 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H,

J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂₆C1₃N₃O₄ összegképlet alapján;

számított: C = 55,72%, H = 4,86%, Cl = 19,74%;

talált: C = 55,48%, H = 4,88%, Cl = 19,77%.

78. példa (A) 2-(n-Butil)-]-[4-(metoxi-karbonil)-benzil]-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

17.6 g 2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-karboxi-benzil)-imidazol, 500 ml metanol és 50 ml tömény kénsavoldat elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz ezután óvatosan 100 g kálium-karbonátot adunk és jégfürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1 liter vízben oldjuk. A vizes elegyet háromszor 400 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 15,2 g olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: 8,46 (d, 2H,

J = 9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,82 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,37 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,02 (t, 2H, J = 7

Hz), 2,01 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,77 (q t-je, 2H, J =

7.7 Hz). 1,33 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a Ci₃H₂₃C1N₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 61,62%, H = 6,61%, N = 7,99%;

talált: C = 61,79%, H = 6,78%. N = 7,82%.

(B) 2-(n-Butil)-l-(4-karboxi-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil )-imidazol előállítása

15,2 g (43.4 mmol, I ekvivalens) 2-(n-butil)-l-[4(metoxi-karbonil)-benzil]-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 130 ml (65,0 mmol, 1,5 ekvivalens), 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat, 10 ml víz és 50 ml metanol elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml vízben oldjuk. Az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 4-re állítjuk, és a kapott vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexán/butil-klorid elegyből átkristályosítjuk.

9.6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 126,5-127,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,95 (széles s, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 9

Hz), 5,30 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,50 (t,

2H, J = 7 Hz), 1,49 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C_]7H₂₁CN₂O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 60,62%. H - 6,29%, N = 8,32%;

talált: C = 60,89%, H = 6,10%, N = 8,03%.

HU 211 674 A9 (C) 2-(n-Butil)-l-{4-[N-(2-karboxi-fenil)-karboxamido]-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

6,00 g (17,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-l-(4karboxi-benzil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 13,0 ml (178 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid és 100 ml kloroform elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk, és a toluolos bepárlást megismételve az összes tionil-kloridot eltávolítjuk. 6,0 g savkloridot kapunk, borostyánszínű gumi formájában. IR-spektrum: 1776, 1745 cm'¹.

0,737 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) antranilsavat 10,75 ml (10,7 mmol, 2 ekvivalens) 1,000 n nátrium-hidroxidoldat és 100 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz keverés és hűtés közben csepegtetőtölcsérből lassan hozzáadjuk 1,91 g (5,36 mmol, 1 ekvivalens) fenti savklorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A következő napon a reakció teljessé tételére hozzáadunk még 74 mg (0,536 mmol, 0,1 ekvivalens) antranilsavat. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet 1 n sósavoldattal pH 5-re savanyítjuk, és egyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist ezután háromszor 50 ml vízzel, majd egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,28 g barna, üveges anyagot kapunk, amelyet minimális mennyiségű etilacetátban oldunk, és hozzáadunk 1 ekvivalens diciklohexil-amint (DCHA-t). A só nem kristályosodik, ezért szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással választjuk el, az eluálást 100%-os etil-acetáttal kezdjük és 1:1 arányú etilacetát/izopropanol eleggyel fejezzük be. 1,44 g olajat kapunk, amelyet 100 ml etil-acetátban és minimális mennyiségű metanolban oldunk, és az oldatot kétszer 50 ml 1 n sósavoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávoítjuk. 0,52 g borostyánsárga olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,53 (s, 1H),

8,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,08 (d, 3H, J = 7 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,11 (t, 2H;

J = 7 Hí), 5,30 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,30 (s, 3H),

2,72 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,72 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,31 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz). 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C^^sCl^O^^O)) ₅összegképlet alapján:

számított: C = 59,81%, H = 5,85%, Cl = 7,36%; talált: C = 59.78%, H = 6,38%, Cl = 7,51%.

A 78. példában leírt eljárásokkal, és szakemberek által ismert módszerekkel állítjuk elő az 5. táblázatban ismertetett 79-84. példa szerinti vegyületeket.

5. táblázat (V-b) általános képletű vegyületek

Példa száma ¹	R⁶	R⁷	R⁸	R	Olvadáspont CC)
79.	n-butil	Cl	-CH₂OCH₃	NX —0 ^H Ϊ	(>300)^a
80.	n-butil	Cl	-ch₂och₃	0 C«₃	üveg^b
81.	n-butil	Cl	-ch₂och₃	H pOi	(fehér, szilárd anyag)^c
82.	n-butil	Cl	-ch₂och₃	-fi^COOH L-£soner	149-152
83.	n-butil	Cl	-ch₂och₃	-9 COOH L-laoaer	134,5-136,0

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R	Olvadáspont (’C)
84.	n-butil	Cl	-CH₂OCH₃	M ^c* ’γφ 0 Cl

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,3l(s, 2H), 4,27 (s, 2H),

3,18 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,50 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,21 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

b) NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 11,52 (s, 1HO, 8,55 (d, IH, J = 7 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (t, IH, J =

Hz), 5,30 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3O (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,68 (tt, (széles), 2H), 1,29 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7Hz).

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,05 (s, IH), 8,88 (d, IH, J = 7 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,11 (d, IH, J =

Hz). 7,51 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,25-7,11 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,26 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,75 (t, 3H, J = 7 Hz).

IR-spektrum; 1621, 753 cm'¹.

85. példa 20 (A) Metil-4’-metil-bifenil-3-karboxilát előállítása

25.2 g metil-3-jód-benzoát és 21,0 g 4-jód-toluol kevert oldatához 180-190 °C-on. nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt, részletekben 30,3 g rézport adunk. A réz közel egyharmadának hozzáadása 25 után a reakció megindul, és a hőmérséklet spontán 240 °C-ra emelkedik. Az elegyet 210 °C-ra hagyjuk hűlni, majd a maradék réz hozzáadása alatt és további 1 órán keresztül 210 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és szűrjük, oldószerként 30 benzolt használunk; a kapott szűrletet vákuumban konnentrálva nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 50-100% benzol/hexán eleggyel végezzük, majd a kapott terméket desztilláljuk. 7,60 g metil-4’-metil-bifenil-3-karboxilát kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 114-115 °C, 0.025 torr nyomáson. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,27 (széles s,

IH), 7,99 (d. IH), 7,77 (d, IH). 7,50 (t, IH), 7,39 (A₂B₂, 4H), 3,94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi metilbifenil kiindulási anyagokat is.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃)

í	NMR-spektrum (200 MHz. CDC1₃)
a)		\Γ\	δ: 7,78 (d, IH), 7.46 (d, IH), 7,35 (t. 2H), 7,19 (s.
^CH) L·	KD	4H). 3,64 (s,3H), 2,37 (s, 3H).
b)	/—	NOi	δ: 7.80 (dd. IH), 7,57 (d t-je. IH), 7,41 (m, 2H),
^CHJ V	KD	7,19 (s.4H), 2.37 (s,3H).

A metil-4'-metil-bifenil-2-karboxilátot [a) vegyület] és a terc-butil-4’-metil-bifenil-2-karboxilátot A. Meyers eljárása szerint is előállíthatjuk, az alábbi ötlépéses eljárással.

1. lépés: 2-Metoxi-benzoil-klorid előállítása

500 ml-es gömblombikba 30 g 2-ánizssavat mérünk és cseppenként hozzáadunk 50 ml tionil-kloridot. A tionil-klorid beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Ezután a tionilklorid feleslegét vízsugár-szivattyú segítségével ledesztilláljuk és a visszamaradó folyadékot 82 °C-on, 0,7 mmHg nyomáson desztilláljuk. 32 g kívánt 2-metoxibenzil-kloridot kapunk színtelen folyadék formájában.

2. lépés: 4,4-Dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-oxazolin előállítása g 2-amino-2-metil-l-propanolt 100 ml metilén45 kloridban oldunk, és az elegyet jeges fürdőn lehűtjük. Közben 17 g 1. lépésben előállított 2-metoxi-benzoilkloridot csepegtetőtölcsérbe helyezünk, 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, és hozzá csepegtetjük. A savklorid beadagolása után a jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük.

A reakcióelegyet koncentrálva az oldószert eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 20,5 g színtelen, könnyű, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 200 ml-es gömblikba helyezzük, és oldószer nélkül, lassan hozzáadunk 22 ml tionil-kloridot. A tionil-klorid beadagolásának elkezdésekor a reakció gyors, de kézben tartható. A tionil-klorid beadagolása után a sárga reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük, a kapott

HU 211 674 A9 szilárd anyagot összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A vizes oldatot dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 18 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 70-72’C.

3. lépés: 2-(4’-Metil-bifenil-2-il)-4,4-dimetil-oxazolin előállítása

2,5 g magnéziumból és 13 ml 4-bróm-toluolból 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4-metil-fenil-Grignard-reagenst készítünk. A Grignard-reagenst 10 g 2. lépés szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, a maradékot 200 ml telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és az elegyt szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A vizes oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumok bepárlásával kapott nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 11,8 g kívánt terméket kapunk, színtelen folyadék formájában.

4. lépés: 4’-Metil-bifenil-2-karbonsav előállítása g 3. lépés szerint előállított termék és 200 ml 4,6 n hidrogén-klorid-oldat elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezalatt a kívánt termék a reakcióelegy felületén úszó barna folyadékként elkülönül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kezdetben olajos termék a hűtés közben megszilárdul. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. A dietiléteres extraktum koncentrálásával 7 g kívánt terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 140-142 ’C,

5. lépés: 4’-Metil-bifenil-2-karbonsav észté rezese

Metil-4 ’-metil-bifenil-2-karboxilát előállítása

100 ml metanolhoz jeges hűtés közben, cseppenként 5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 5 g 4.

lépés szerint előállított savat, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószer eltávolítása céljából az elegyet koncentráljuk. 5 g kívánt terméket kapunk, sűrű folyadék formájában.

tercier-Butil-4 ’-metil-bifenil-2-karboxilát előállítása

42,4 g 4’-metil-bifenil-2-karbonsav 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 ’C-on, cseppenként 20 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-ra hagyjuk felmeledni, majd 25 C-on 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot benzolban oldjuk, majd a benzolt vákuumban eltávolítjuk. 46,1 g nyers savkloridot kapunk.

A fent kapott savkloridot 600 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot 0 ’C-on, részletekben 26,0 g káliumterc-butoxidot adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 15-20 ’C-ot. A kapott elegyet ezután 25 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott emulziós dietil-éterrel extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A koncentrátumot 115-120 ’C-on, 0,05 torr nyomáson desztillálva 49,5 g tercier-butil-4’-metil-bifenil-2-karboxilátot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 7,73 (dd, 1H),

7,46-7,27 (m, 3H), 7,18 (s, 4H), 2,40 (s, 3H); 1,30 (s, 9H).

(B) Metil-4 '-(bróm-metil)-bifenil-3-karboxilát előállítása

7,31 g metil-4’-metil-bifenil-3-karboxilát, 5,75 g N-bróm-szukcinimid, 0,125 g azo-bisz(izobutironitril), és 500 ml szén-tetraklorid oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 9,90 g nyers, metil-4’-(bróm-metil)-bifenil3-karboxilátot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 8,28 (s, 1H),

8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67-7,48 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő (bróm-metil)-bifenil köztitermékeket is.

r -^-	NMR-spektrum (200 MHz, CDClj)
a)	COjMe Br	6: 7,82 (d, 1H), 7,59-7,23 (m, 7H), 4,52 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
b)	NOj /O“Ö Br	δ: 7,86 (dd, 1H), 7,62 (d t-je, 1H), 7,53-7,21 (m, 6H), 4,52 (s, 2H).
c)	COjCtCHih Bi	δ: 7,79 (d, 1H), 7,56-7,24 (m, 7H), 4,51 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).

HU 211 674 A9 (C) l-{[3’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 ’C-on 5,00 g 2-butil4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 25 ’C-on 0,25 órán keresztül keverjük, majd cseppenkenként hozzáadjuk 9,90 g metil-4’-(brómmetil)-bifenil-3-karboxilát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 ’C-on 4 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 25 ’C-ra hűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát alatt szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyerstermék 2 helyzeti izomert tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint gyorsabban mozgó izomer ad erősebb foltot. Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással, az eluálást 10-25% etil-acetát/benzol eleggyel végezve, 3,85 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4il ]-metil} -2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil )-imidazolt kapunk, olvadáspontja 162-163 ’C.

A nagyobb R_f értékű helyzeti izomer NMR-spektruma (200 MHz. CDCI₃) δ: 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, 1H),

7,76 (d, 1H), 7,52 (t. 1H). 7,33 (A_;B_;, 4H), 5,27 (s,

3H), 4,52 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (t, 1H), 1,67 (kvintett, 2H), 1,35 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(D) ]-{[3’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-2butil-5-( hidroxi-metilpimidazol előállítása

1,00 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imida zol 20 ml metanollal készült eiegyét 25 ’C-on 5 percen keresztül keveijük. Az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül és az elegyet 1 atm H₂ túlnyomáson, 25 ’C-on 3,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással, a tisztítást 0-5% metanol/kloroform eleggyel végezve, 0,33 g l-{[3’-metoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,20 (s, 1H),

7,98 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,41 (A₂M₂, 4H); 6,80 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H), 1,27 (szextett, 2H), 8,80 (t, 3H).

A fenti (C) vagy (C) és (D) részben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztermékeket is.

(VI) általános képletű vegyületek

R⁶	R⁷	R⁸	Ό’	Olvadáspont (’C)
n-butil	Cl	-CHiOH	C0£H, •ö	162-163
n-butil	Cl	-CHiOH	•Q co₂ch₅	olaj³
n-butil	H	-CH₂OH	CO,M* •t>	139-141
n-butil	I	-CHiOH	CO-lBu o	125-126
n-butil	-CHiOH	Cl	*0 co_?tt«	116-118
n-butil	-CH₂OH	Cl	•p COjtBu	122-124
n-butil	1	-ch₂oh	P	180-180,5

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) 6; 7,82 (dd, 1H). 7,58 (d t-je, 1H), 7,44 (d t-je, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,11 (A₂B₂, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,60 (kvintett, 2H), 1,29 (szextett, 2H), 082 (t, 3H9.

HU 211 674 A9 (E) l-[(3 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 0,30 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 16 ml etanollal és 8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat- 5 tál készült oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5re állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,24 g l-[(3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-meti l)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 180-181 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,26 (s, IH),

8.04 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,36 (A₂M₂, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,64 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).

86. példa (A) ]-{[3’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

5,00 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-4-(hidroxi-metil)-imidazol és 1,0 ml tömény kénsav 200 ml metanollal készült oldatát 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett 10 szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Szilikagélen oszlopkromatografálva, az eluálást 0-20% etil-acetát/benzol eleggyel végezve 5,35 g l-{[3’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,26 (t, IH),

8,03 (t d-je IH), 7,76 (t d-je, IH), 7,51 (t, IH), 7,33 (A₂M₂,4H), 5,20 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,94 (s, 3H),

3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,68 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H):

A fentiek szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő az alábbi köztitermékeket is.

(VI) általános képletű vegyületek

R⁶	R⁷	R⁸	Ό	Olvadáspont (’C)
n-butil	Cl	-CH₂OCH₃	CO^H, •ö	olaj³
n-butil 1\|	Cl	-ch₂och₃	•Ό	olaj^b
n-butil	Cl	_zch₃ -ch₂och₃ ^xch₃	CCLCH, •ö	olaj^c

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,82 (d, IH, J = 7 Hz), 7,50 (t, IH. J = 7 Hz), 7,38 (t, IH, J = 7 Hz), 7,30 (d,

IH,J = 7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,28 (s, 3H),

3,28 (s, 3H); 2,60 (t, 2H), J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz);

b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,88 (dd, IH), 7,63 (d t-je, IH), 7,51 (d t-je, IH), 7,41 (dd, IH), 7,17 (A₂B₂, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (kvintett, 2H), 1,35 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H);

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,84 (d, IH), 7,53 (t, IH), 7,40 (t, IH), 7,29 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 5,22 (s,

2H), 4,36 (s, 3H); 3,65 (s, 3H), 3,61 (szeptett, IH), 2,59 (t, 2H), 1,68 (kvintett, 2H); 1,33 (szextett, 2H), 1,14 (d, 6H), 0,88 (t, 3H).

(B) ]-(3 '-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-( metoxi-metil)-imidazol előállítása

5,35 g l-{[3’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból kiindulva, a 85. példa (E) részében leírtak szerint eljárva

3,35 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,33 (s, IH),

8,11 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,75 (t, IH), 7,34 (A₂M₂, 4H). 5,21 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H), 0,86 (t, 3H).

87. példa l-[3’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(acetoxi-metil)-imidazol előállítása

0,10 g l-[3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-hidroxi-metil)-imidazol, 5 mg N,N-dimetil-ami55 no-piridin, 0,10 ml ecetsavanhidrid és 0,14 ml trietilamin 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 ’C-on

4,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 8-9-re állítjuk. Az oldatot ezután 10%-os vizes sósavoldattal pH 3,5-re savanyítjuk, és etil-acetáttal

HU 211 674 A9 extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0,5% izopropanolt/kloroform eleggyel végezzük. 0,065 g l-[(3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(acetoxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 172-173 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,17 (s, IH),

7,93 (t, 2H), 7,61 (t, IH), 7,43 (A₂M₂, 4H), 5,32 (s,

3H), 4,99 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,53 (kvintett, 2H), 1,28 (szextett, 2H), 0,82 (t, 3H).

88. példa l-l l3’-(Trimetil-acetoxi-metoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metilJ-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

1,25 g l-[(3’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ’C-on 0,17 g nátrium-metoxidot, majd 5 perc múlva 0,45 g (klór-metil)-trimetilacetátot adunk. A reakciólegyei 25 °C-on 4 napon keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 1,38 g terméket kapunk, üveges, szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDCIJ δ: 7,87 (d. IH),

7,54 (t, IH). 7,43 (t, IH), 7,29 (d, IH), 7,11 (A₂B₂.

4H). 5,72 (s, 2H), 5.24 (s, 2H). 4,51 (s. 2H), 2,6*1 (t,

2H), 2.06 (széles s, IH), 1,68 (kvintett, 2H). 1,36 (szextett. 2H). 1,17 (s. 9H), 0,88 ít. 3H).

89. példa (Aj 4'-Metil-bifenil-2-karbonsa\· előállítása

1.00 g (44.2 mmol, 1 ekvivalens) metil-4’-metil-bifenil-2-karboxilát, 265,5 ml (133 mmol. 3 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 50 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A viezs fázist tömény sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,71 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 140,0-145,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,72 (d, 2H,

J = 7 Hz), 7,56 (t, 1H,J = 7 Hz), 7,45 (d, IH, J = 7

Hz), 7,40 (t, IH, J = 7 Hz), 7,25 (s, 4H), 2,36 (s,

3H).

Elemanalízis eredmények a C_]4H₁₂O2 összegképlet alapján:

számított: C = 79,23%, H = 5.70%;

talált: C = 79,22%, H = 5,47%.

(B) 4’-Metil-2-ciano-bifeniI előállítása

8,71 g (41 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metiI-bifenil-2karbonsav és 30 ml (411 mmol, 10 ekvivalens) tionilklorid elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban felvesszük. A toluolt rotációs bepárlókészülékkel eltávolítjuk, és a toluolos bepárlást megismételjük, hogy a tionil-klorid teljes mennyiségét eltávolítsuk. A kapott nyers savkloridot ezután lassan, a hőmérsékletet 15 ’C alatt tartva 50 ml 0 ’C-os, tömény ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, amire csapadék válik ki. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban, foszfor-pentoxid felett, nagyvákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. 7,45 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 126,0-128,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,65-7,14 (m, 10H), 2,32 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C₎₄H₁₃NO összegképlet alapján:

számított: C = 79,59%, H = 6,20%, N = 6,63%;

talált: C = 79,29%, H = 6,09%; N = 6,52%.

7,45 g (35 mmol, 1 ekvivalens) fentiek szerint előállított amid termék és 25,7 ml (353 mmol, 10 ekvivalens) tionil-klorid elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot a fentiek szerint eljárva eltávolítjuk. A maradékot kevés hexánnal mossuk, amely részben oldja a terméket, de a szennyeződést is eltávolítja. 6,64 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 44.0-47,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: 7,95 (d, IH,

J = 8 Hz), 7,78 (t, IH, J = 7 Hz), 7,69-7,32 (m, 6H),

2,39 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C_]4HnN összegképlet alapján:

számított: C = 87,01%, H = 5,74%;

talált: C = 86,44%, H = 5,88%.

(C) 4’-(Bróm-metil)-2-ciano-biofenil előállítása

5,59 g 4’-metil-2-ciano-bifenilt a 85. példa (B) részében leírtak szerint, iniciátorként benzoil-peroxidot használva brómozunk a benzilcsoporton. A terméket dietil-éterből átkristályosítjuk. 4,7 g terméket kapunk, olvadáspontja 114,5-120,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,82-7,37 (m, 8H),4.50(s, 2H).

Elemanalízis eredmények a C₁₄H₁₀BrN összegképlet alapján:

számított: C = 61,79%, H = 3,70%, N = 5,15%;

talált: C = 62,15%, H = 3,45%; N = 4,98%.

(D) 2-(n-Butil)-4-klór-]-[2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 2-(n-butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt az 1.

példa (A) részében leírtak szerint 4,6 g 4’-(bróm-metil)-2-ciano-bifenillel alkilezünk. A reakcióelegyet feldolgozva és a helyzeti izomereket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással szétválasztva (1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva) 2,53 g gyorsabban eluálódó izomert kapunk. Acetonitrilből átkristályosítva 1,57 g analitikailag tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 153,5-155,5 ’C.

HU 211 674 A9

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,82-7,43 (m,

6), 7,12 (d, 2, J = 8 Hz), 5,32 (s, 2), 4,52 (s, 2), 2,62 (t. 2, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2, J = 7,7 Hz), 1,39 (q t-je,

2, J = 7,7 Hz), 0,90 (t, 3, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₂C1N₃O összegképlet alapján:

számított: C = 69,56%, H = 5,84%, N = 11,06%; talált: C = 69,45%, H = 5,89%; N= 10,79%.

(E) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-{[2’-IHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása

11,93 g 2-(n-butil)-4-klór-l-[(2-ciano-bifenil-4-il)metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazolt a 90. példa (C) részében leírtak szerint a fenti termékké alakítunk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetát —> 100% etanol grádienssel végezve 5,60 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítva

4,36 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk, amelynek még mindig nem éles az olvadáspontja. A kristályokat 100 ml forró acetonitrilben felvesszük. A nem oldódó szilárd anyagot leszűrjük, 1,04 g halványsárga. szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 183,5—

184,5 °C. Az anyalúgot lehűtve további 1,03 g terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 179.0-180,0 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,75-7,48 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 9

Hz), 5,24 (s, 2H), 5,24 (széles s, IH), 4,34 (s, 2H),

2,48 (t, 2H. J = 7Hz), 1,48 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (q t-je. 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₃C1N₆O összegképlet alapján:

számított: C = 62,48%, H = 5,48%, Cl = 8,38%;

talált a 100 ml acetonitrilben nem oldódó szilárd anyagra:

C = 62,73%, H = 5,50%; Cl = 8,26%. talált az anyalúgból kapott szilárd anyagra:

C = 62.40%, H = 5,23%; Cl = 8,35%.

90. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(klór-metil)-]-[(2-cianobifenil-4-il)-metil J-imidazol-hidrogén-klorid előállítása

15,00 g (39,3 mmol), 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-5-(hidroxi-metil)-1 -[(2-’-ciano-bifenil-4-il)-metil ]-imidazolt az 1. példa (B) részében leírtak szerint kloriddá alakítunk. A reakcióidő 5 óra. A szilárd nyersterméket dietil-éterrel mosva eltávolítjuk a sárga színeződést. A fehér, porszerű, szilárd terméket ezután nagyvákuumban szárítjuk. 10,02 g terméket kapunk, olvadáspontja 152,0-154,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,85-7,46 (m,

6H), 7,20 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,50 (s,

2H), 3,06 (t, 2H, J = 7Hz), 1,82 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,45 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₂H₂₁C1₂N₃ összegképlet alapján: számított: 397,1113;

talált: 397,1105.

(B) 2-(n-Butil)-4-klór-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

5,00 g (11,5 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-5-(klór-metil)-l-[2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]imidazol-hidrogén-klorid, 1,37 g (25,3 mmol, 2,2 ekvivalens), nátrium-metoxid és 100 ml metanol elegyét 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük, 4,06 g halványsárga, tiszta olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,82-7,43 (m,

6), 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,32 (s, 2H),

3,30 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J =

7,7 Hz), 1,38 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H,

J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₄C1N₃O összegképlet alapján:

számított: C = 68,11%. H = 6,54%, Cl = 9,58%;

talált: C = 68,70%. H = 6,ll%; Cl = 9,51%.

Tömeg a C₂₃H₂₄C1N₃O összegképlet alapján: számított: 393,1607;

talált: 393,1616.

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-l-l2 '-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-metd]-imidazol előállítása Visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikban, nitrogénatmoszférában 3,94 g (10 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(metoxi-metil)-imidazol, 1,95 g (30 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid, 1,60 g (30 mmol, 3 ekvivalens) ammónium-klorid és 150 ml dimetil-formamid elegyét 100 ’C-on, 2 napon keresztül keverjük, a hőmérsékletet termosztáttal ellátott olajfürdő segítségével biztosítjuk, majd a hőmérsékletet ezután 120 ’Cra emeljük, 6 napon keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, és újabb 3 ekvivalens ammónium-kloridot és 3 ekvivalens nátrium-azidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 120 ’C-on további 5 napon keresztül melegítjük, majd lehűtjük, a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sötétsárga olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük. 3,54 g fehér, üveges anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,83 (d, IH, J = 7 Hz), 7,59 (t, IH, J = 7 Hz), 7,50 (t, IH, J = 7 Hz), 7,39 (d, IH, J = 7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (tt,

HU 211 674 A9

2H, J = 7,7 Hz), 1,28 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₃H₂₅C1N₆O összegképlet alapján: számított: 436, 1178;

talált: 436, 1750.

Figyelmeztetés:

A fenti reakció - noha esetünkben nem fordult elő robbanásveszélyes! A visszafolyató kondenzátorban gyűjtött szublimált, kristályos anyagot nem analizáltuk, de az valószínűleg ammónium-azid. Ütésre érzékeny hidrazonsav szintén keletkezhet a reakció és a feldolgozás során. A reakciót különleges gondossággal kell végezni!

91. példa (A) 2-Butil-4(5)-hidroxi-metil)-5(4)-nitro-imidazol előállítása

5,75 g 2-butil-4(5)-(hidroxi-metil)-imidazol amelyet az US 4 355 040 számú szabadalmi leírás szerint állítottunk elő - 200 ml vizes metanollal készült oldatához 25 °C-on annyi tömény sósavoldatot adunk, hogy az oldat pH-ja 3 legyen. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz 25 °C-on, cseppenként 15,0 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert és a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, viszkózus. sárga olajat kapunk.

ml tömény kénsavoldat és 10 ml tömény salétromsavoldat oldatához -10 ’C-on hozzáadjuk a fent kapott sárga olaj 10 ml tömény kénsavval készült oldatát. A kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat vízzel, majd sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 100 ml 1:12 arányú propanol/víz elegyben oldjuk. Az oldatot ezután 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük. 2,64 g 2-butil-4(5)-(hidroxi-metil)-5(4)-nitroimidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,92 (széles s, IH), 5,80 (széles t, IH), 4,82 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,61 (kvintett, 2H). 1,25 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H).

(B) l-{[2 '-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazol előállítása

A fenti vegyületet a 85. példa (C) részében leítak szerint eljárva állítjuk elő. 2,64 g 2-butil-4(5)-(hidroximetil)-5-(4)-nitro-imidazolból és 5,55 g (terc-butil)-4’(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilátból 2,05 g l-{[2'(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-5(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,79 (d, IH),

7,45 (m, 2H), 7,33 (d, IH); 7,28 (d, IH); 7,03 (d,

2H), 5,34 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,81 (széles s, IH),

2,67 (t, 2H), 1,73 (kvintett, 2H), 1,37 (szextett, 2H),

1,27 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).

(C) l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4(hidroxi-metil )-4-nitro-imidazol előállítása

1,98 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-nitro-imidazol, 20 ml trifluor-ecetsav és 20 ml metilén-klorid oldatát 25 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük. A kapott elegy pH-ját 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 3-ra állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk az elegyet. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékul oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük, 1,49 g l-[(2’karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-(hidroxi-metil)-4nitro-imidazolt kapunk, olvadáspontja 204-205,5 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,71 (d, IH),

7.56 (t, IH), 7,43 (t, IH), 7,32 (m. 3H), 7,15 (d,

2H), 5,63 (széles s, IH), 5,42 (s, 2H), 4,83 (s, 2H),

2,54 (t, 2H). 1,50 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H),

0,76 (t. 3H).

92. példa (A) l-{[2’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-jód-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metilj-imidazol előállítása

5.56 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butillítium-oldat és 80 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0 ’C-on 1,15 ml terc-butanolt csepegtetünk. A kapott oldathoz

3,28 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-2-butil-4-(hidroxi-metil)-4-jód-imidazolt, majd 1,15 ml 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adunk. A kapott oldatot 25 ’C-on. 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 2,61 g l-{ [2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-jód-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,78 (d, IH),

7,43 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 5,26 (s,

2H), 4,69 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,67 (kvintett,

2H), 1,34 (szextett, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (t, 3H).

(Β) 1 -([2’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5-l(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4(trifluor-metil)-imidazol előállítása.

22,4 g kadmiumpor 50 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 ’C-on, cseppenként 8,60 ml bróm-klór-difluor-metánt adunk. A kapott elegyet 25 ’C-on 2 órán keresztül keverjük, majd közepes pórusméretű Schlenk-tölcséren, nitrogéngáz-nyomás alatt szűrjük. A trifluor-metil-kadmium reagenst sötétbarna oldat formájában kapjuk.

HU 211 674 A9 ml fenti oldat és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez 0 ‘C-on, 2,10 g (réz(I)-bromidot, majd 5 ml dimetil-formamidban 2,61 g l-{[2’-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-jód-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 70-75 ‘C-on 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel végezzük, 2,30 g l-{[2’(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-5[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4-(trifluor-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,79 (d, IH),

7,46 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 5,28 (s,

2H), 4,71 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m. 2H), 3,38 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,70 (kvintett,

2H), 1.36 (szextett, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,88 (t, 3H).

(C) l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása

2.30 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-5(trifluor-metil)-imidazol 200 ml 1,5 mol/1 koncentrációjú. vizes tetrafluor-bórsav/acetonitril eleggyel készült oldatát 25 °C-on 18 órán keresztül keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott vizes oldat pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk, majdaz elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, koncentráljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük. 1,38 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metill-imidazol kapunk, olvadáspontja 198199,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,75 (d, IH),

7,54 (t. IH), 7,43 (t, IH), 7,32 (m, 3H), 7,10 (d,

2H), 5,36 (s, 2H), 4,51 (s,2H), 2,56 (t, 2H), 1,56 (kvintett, 2H), 1,30 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H).

92A példa (A) l-{[2’-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-2-butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4(pentafluor-etil)-imidazol előállítása 20 ml trifluor-metil-kadmium reagenshez - amelyet a 92. példa (B) részében leírtak szerint állítottunk elő 2,80 g réz(I)-bromidot adunk, és a kapott oldatot 25 ’C-on 14 órán keresztül keverjük. Ekkor hozzáadunk 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot, majd 1,90 g l-{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-jód-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt 5 ml dimetil-formamidban. A kapott reakcióelegyet 70-75 ’C-on 6 órán keresztül keverjük. Lehűtés után az elegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálás: etil-acetát/benzol eleggyel), 1,71 g 1 - {[2’ -(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4-(pentafluoretil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,77 (d, IH),

7,55-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,65 (m, 2H),

3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (kvintett, 2H), 1,35 (szextett, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (t, 3H).

(B) ]-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5(hidroxi-metil)-4-(pentafluor-etd)-imidazol előállítása

Ezt a vegyületet a 92. példa (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 1,71 g l-{[2’-(terc-butoxikarbonil)-bifenil-4-il]-metil) -2-butil-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-4-(pentafluor-etil)-imidazolból 0,72 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(hidroximetil)-4-(pentafluor-etil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 190-191 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,72 (d, IH),

7,61-7,42 (m, 2H),7,34 (m, 3H); 7,11 (d, 2H), 5,50 (széles s, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,55 (t,

2H),l,50 (kvintett, 2H), 1,25 (szextett. 2H), 0,80 (t,

3H).

B példa (A) 2-Butil-1 -[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil )-4-( trifluor-metil (-imidazol előállítása Ezt a vegyületet a 92. példa (A)-(C) részében leírtak szerint állítjuk elő. 2-Butil-l-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-4-jód-imidazolból 2-butill-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-4-(tr ifluor-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 136,5—

137,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz. CDC1₃) δ: 7,76 (d, IH),

7,64 (t, IH), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 1,97 (széles t,

IH), 1,69 (kvintett, 2H), 1,38 (szextett, 2H), 0,89 (t,

3H).

(B) 2-Butil-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)-][{l2’-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il)-metil[-imidazol előállítása

6,45 g 2-butil-l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)-imidazol és 4,00 g trimetil-sztannil-azid 65 ml xilollal készült oldatát 115— 120 ‘C-on keverjük. 24, illetve 48 óra elteltével a reakcióelegybe 1,00 g mennyiségekben trimetil-szannilazidot adunk. Összesen 64 óra után 115-120 ’C-on az elegyet 80 ’C-ra hűtjük, és szűrjük. 10,22 g piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk.

A fenti szilárd anyag 60 ml metilén-kloriddal és 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 25 ’Con, cseppenként, néhány perc alatt 1,65 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 25°-on 15 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 4,60 g trifenil-metil-kloridot adunk, és a kapott elegyet 25 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Végül az

HU 211 674 A9 elegyet vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A nyersterméket toluol/hexán elegyből átkristályosíva 7,59 g 2-butil-5-(hidroximetil)-4-(trifluor-metil)-l-[{[2’-(trifenil-metil)-tetrazo 1-5-il]-bifenil-4-il }-metil]-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,93 (dd, IH),

7,46(m, 2H),7,35-7,08 (m, 12H), 6,90 (d, 6H), 6,71 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,39 (d,2H), 2,53 (t, 2H); 1,63 (kvintett, 2H), 1,30 (szextett, 2H), 0,85 (t, 3H).

(C) 2-Butil-5-(hidroxi-metil)-}-{[2 ’-(]H-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil}-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása

4,06 g 2-butil-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)l-[{[2’-(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol 40 ml 10%-os sósavoldattal és 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 'C-on 2 órán keresztül keverjük, majd nátirum-hidroxid feleslegét tartalmazó vízbe öntjük. A vizes oldatot dietil-éterrel mossuk. pH-ját 10%-os sósavoldattal 3-ra állítjuk majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálás:10% metanol/kloroform) 2,04 g 2-butil-5-(hidroxi-metil)-l-{[2’lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-4-(tri fluor-metil) -imidazolt kapunk amorf, szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (200 MHz. DMSO-d₆) dél: 7,68-7,47 (m, 4H). 7,02 (A₂B₂, 4H). 5,43 (széles s, IH), 5,27 (s, 2H). 4,44 (s. 2H), 2,47 (t, 2H), 1,47 (kvintett.

2H), 1.22 (szextett, 2H), 0,77 (t, 3H).

93. példa (A) 4-(Azido-metil)-2’-(metoxi-karbonil)-bifenil előállítása

150 g (0.49 mól) 4-(bróm-metil)-2'-(metoxi-karbonil)-bifenil 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készüli oldatához keverés közben 80 g (1.23 mól, 2.5 ekvivalens) nátrium-azidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül (körülbelül 18 óra) keverjük, szűrjük, és a szűrletet 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist még kétsze vízzel és egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfátklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 111,3 g (85%) sárga olajat kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. NMR-spektrum (CDC1₃, TMS) δ: 7,9-7,1 (m, 8H),

4,35 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).

IR-spektrum^ 2487 cm¹.

(B) 4-(Amino-metil)-2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenilhidrogén-klorid előállítása

A fentiek szerint előállított azidovegyületet 1 liter metanolban oldjuk. Az oldatot három egyenlő térfogatra osztjuk, és 500 ml-es Parr-készülékekbe helyezzük. Minden egyes lombikba 6,7 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk. (Vigyázat! Pirofóros! Nitrogénatmoszférában adagoljuk!) A lombikokat Parr-hidrogénező készülékben 40-50 psi hidrogéngáz-nyomáson 4-5 órán keresztül rázatjuk (egy éjszakán keresztüli hidrogénezés is elfogadható). Az elegyet Celite^R-en átszívatva átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. 88 g viszkózus, sárga maradékot kapunk. Ezt 500 ml etil-acetátban oldjuk, és keverés közben hozzáadunk annyi 100-150 ml vízmentes hidrogén-kloriddal telített etil-acetátoldatot, amennyivel tökéletes csapadékleválasztást érünk el. A kapott amin-hidrogén-kloridot leszívatjuk, etil-acetáttal és hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 48,5 g (40%-os összhozam a bromidvegyületből számítva), fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 204-208 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃, CD₃OD; TMS) δ: 7,9-7,25 (m, 8H), 4.2 (s, 2H), 4,1-3,8 (széles, 3H, eltolódás

D₂O-ban), 3,6 (s. 3H).

Nagyfelbontású tömegspektrum a C₁₅H₁₅NO₂ öszszegképlet (szabad bázis) alapján: számított: M/Z 241,1103; talált: M/Z 241,1045.

(C) l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(propiltio)-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása Metil-4’-(amino-metil)-bifenil-2-karboxilátból kiindulva, a 72. példa (A) és (B) részében; és a 85. példa (E) részében leírtak szerint eljárva cím szerinti vegyületet állítunk elő, olvadáspontja 194-195 °C.

A 85-92B példákban leírtak szerint, vagy az előzőekben ismerten eljárásokkal állítjuk vagy állíthatjuk elő a 6. táblázatban összefoglalt 4-bifenil-metil-vegyületeket.

6. táblázat (VI) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	’ü“	Olvadáspont CO
94.	n-butil	Cl	-CHjOH	CO-H ö	168-169,5

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont cc)
95.	n-butil	ch₂oh	Cl	CO.H ö	197-198
96.	n-butil	H	-ch₂oh	C0,H ö	154-155
97.	n-butil	H	-ch₂oh	C0,H Ό	(amorf, szilárd)⁸
98.	n-butil	Cl	-ch₂och,	C0,H •ö	166,5-169,0
99.	n-butil	Cl	-CH₂OCH(CH,)₂	CO,H •ö	156-158
100.	n-butil	Br	-ch₂oh	•o	175-178
101.	n-butil	F	-ch₂oh	•o
102.	n-butil	I	-ch₂oh	COjH o	165 (bomlás közben)
103.		Cl	-ch₂oh	C0,H ‘Ö
104.		Cl	-ch₂oh	C0,H •ö
105.	n-butil	-ch₂oh	1	C£H ö	205 (bomlás közben)
106.	n-butil	Cl	-ch₂oh	C0₃H CH, •Ö	185-186
107.	etil	Cl	-ch₂oh	CO.H Ö	153-156

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	‘ö’¹'	Olvadáspont CC)
108.	n-propil	Cl	-ch₂oh	CO.H ö	198-200
109.	n-pentil	Cl	-ch₂oh	CO H •Ö	(amorf, szilárd)⁶
110.	n-hexil	Cl	-ch₂oh	C0,H •ö	84-88
111.	n-butil	Cl	-ch₂sh	•Ό
112.	n-butil	Cl	-ch^	CO,H •ö
113.	n-propil	Cl	-ch₂oh	z \ HH b	(amorf, szilárd)⁰
114	n-propil	Cl	-CHO	ki WH •6	(amorf, szilárd)⁸
115.	n-butil	Cl	-ch,co,h	CO H b	221-222
116.	n-butil	Cl	CH(CH₃)CO,H	CO H b	118-120
117.	n-butil	-ch₂oh	-NO,	C0,H b	154-157
118.	n-butil	-ch₂oh	Cl	•Ό	(fehér por)^e
119.	n-butil	-no₂	-CH,OH	IkV / \ N NH *6

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont CC)
120.	n-butil	Cl	N-N b * ch₂ n'^N H	Mii / X ». MH b
121.	n-butil	Cl	-CH₂OCOCH₃	CO„H •5	157-159
122.	n-butil	Cl	-CHjOCOCHjCHj-^^	CO.H •t>
123.	n-C₄H₉S-H	-CH₂OH		CO H b	190-191
124.	t>^CK2^S-	-CH₂OH		b	194.5-195,5
124A	n-propil	cf₃	ch₂oh	b	229-230,5
124C	n-butil	Br	ch₂ch		(amorf, szilárd)⁸
124D j	n-propil	cf₃	ch₂ch		(amorf, szilárd)*¹
124E	n-butil	cf₂cf₃	ch₂oh	N— N / \ N NH	(amorf, szilárd)*¹
124F	n-propil	cf₂cf₃	ch₂oh	N««N / \ N NH -ö	(amorf, szilárd)'
124G	n-propil	(CF₂)₂CF₃	ch₂oh	-· _v ^KH&	169-170,5

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont CC)
124H	n-propil	(CD₂)₃CF₃	CH₂OH	CO;H Ό	154-157
1241	n-propil	(CF₂)₅CF₃	ch₂oh	CO:H -Ö	(amorf, szilárd)¹
124J	n-propil	C₆F_s	ch₂oh	COjH Ό	(amorf, szilárd)⁸
124K	n-propil	(CF₂)₂CF₃	CHiOH	/ \ N NH b	(amorf, szilárd)¹
124L	n-butil	I	CHiOH	N«N / \ N NH &	(amorf, szilárd)¹

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,69 (dd, IH), 7,54 (t d-je, IH); 7,43 (t d-je, IH), 7,33 (d, IH), 7,16 (A₂B₂, 4H), 6.76 (s, IH), 5,24 (s, 2H). 4,34 (s. 2H). 2,50 (t, 2H). 1,49 (kvintett, 2H). 1.25 (szextett, 2H), 0,80 (t, 3H);

b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.70 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,42 (t. IH), 7,28 (m, 3H), 7,10 (d. 2H), 5,28 (s. 2H), 4,34 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1.29 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,79 (t, 3H);

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD) δ: 7,82-6,93 (m. 8H), 5,21 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz,

2H), 1.70-1,59 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H);

d) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl·,) δ: 9,65 (s, IH). 7.95-6,96 (m, 8H), 5.51 (s, 2H). 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,63 (m. 2H), 0,92 (t, J = 7.5 Hz. 3H);

e) NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 7,76 (d, IH, J = 7 Hz), 7,57 (t, IH, J = 7 Hz), 7,49 (t, IH, J = 7 Hz), 7,40 (d,

1H. J = 7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,81 (d, 2H. J = 8 Hz), 5,03 (s, 2H). 4,28 (s, 2H), 2,46 (t, 2H; J = 7 Hz), 1,47 (tt, 2H, J = 7,7 Hz). 1,17 (q t-je, 2H, J = 7.7 Hz), 0.73 (t, 3H, J = 7 Hz);

f) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,71-7,50 (m, 4H); 7,04 (A₂B₂, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,46 (t,

2H), 1,45 (kvintett, IH), 1,24 (szextett, 2H), 0, 81 (t, 3H);

g) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d^) δ: 16,25 (széles s, IH), 7,27-7,50 (m, 4H), 7,05 (A₂B₂, 4H), 5,44 (széles s,

IH), 5,30 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,47 (t. 2H), 1,52 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H);

h) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,72-7,50 (m, 4H); 7,05 (A₂B₂, 4H), 5,45 (széles s, IH), 5,32 (s, 2H),

4.45 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,44 (kvintett, 2H), 1,22 (szextett, 2H), 0,78 (t. 3H);

i) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A₂B₂, 4H), 5,48 (széles s, IH), 5,32 (s, 2H),

4.46 (s, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,51 (szextett, 2H), 0,82 (t, 3H);

j) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,74 (széles s, IH), 7,71 (d, IH), 7,56 (t, IH), 7,44 (t, IH), 7,34 (m, 3H),

7,08 (d, 2H), 5,47 (széles s, IH), 5,40 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,55 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H);

k) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d_é) δ: 7,73 (d, IH), 7,62-7,32 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,23 (széles s, IH), 4.34 (s. 2H), 2.56 (t. 2H), 1,57 (szextett. 2H), 0,87 (t, 3H);

l) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 16,25 (széles s, IH), 7,71-7,52 (m, 4H), 7,04 (A₂B₂, 4H), 5,45 (széles s,

1H), 5,34 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,50 (szextett, 2H), 0,82 (t, 3H);

m) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 16,30 (széles s, IH), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,07 (A₂B₂, 4H), 5,33 (széles s, 3H), 4,33 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,45 (kvintett, 2H), 1,23 (szextett, 2H), 0,80 (t, 3H).

HU 211 674 A9

125. példa ]-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karbaldehid előállítása

1,46 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 7,30 g aktivált mangán-dioxid elegyét 40 ml tetrahidrofuránban, 25 °C-on, 5 napon keresztül keverjük. Az elegyet Celite^R-en keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2-10% metanol/kloroform elegy gyel végezzük, majd az anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,71 g-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehidet kapunk, olvadáspontja 154-158 °C (bomlás közben). NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,85 (széles s, IH), 9,77 (s, IH), 7,77 (d, IH), 7,62 (t, IH), 7,50 (t, IH), 7,40 (d, IH), 7,26 (A₂B₂, 4H), 5,67 (s, 2H),

2,70 (t, 2H), 1,56 (kvintett, 2H); 1,28 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H).

126. példa

Metil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-iniidazol-5-karboxilát előállítása

1,45 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,91 g nátrium-cianid 20 ml metanollal készült elegyéhez 25 ’C-on 0,32 ml ecetsavat, majd 7,25 g mangán-dioxidot adunk. A kapott elegyet 25 °C-on 40 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Celite^R-en átszűrjük, és a szűrletet vízzel hígítjuk. A vizes oldatot hidrogén-kloriddal pH3-ra állítjuk, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk, 0.90 g metil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil4-klór-imidazol-5-karboxilátot kapunk, olvadáspontja 154-155 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,75 (széles s, IH). 7,73 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,34 (m. 3H), 7,07 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (kvintett, 2H), 1,29 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H).

127. példa l-[(2'-Karboxi-bifenil-4-i!)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karboxamid előállítása ml izopropanolba vízmentes ammóniát buborékoltatunk, amíg az oldat telítetté válik. A kapott oldathoz 25 ’C-on 0,49 g porított nátríum-cianidot, majd 0,80 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-imidazol-5-karbaldehidet és végül 3,48 g mangándioxidot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 65 órán keresztül keverjük, majd Celite^R-en átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk az oldatot. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 0-10% izopropanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 0,22 g l-[(2’karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-imidazol-5karboxamidot kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 200-202 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dg) δ: 12,74 (széles s, IH), 7,71 (d, 2H), 7,56 (t, IH), 7,48-7,30 (m, 6H), 7,09 (s, 2H), 5,57 (s, 2H); 2,59 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H), 1,26 (szextett, 2H); 0,80 (s, 3H).

128. példa (A) 1 -{[2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása 2,05 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 3,08 g aktivált mangán-dioxid elegyét 20 ml metilén-kloridban, 25 ’C-on 40 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet Celite^R-en átszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 1,15 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil} -2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehidet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,76 (s, IH),

7,83 (dd, IH), 7,52 (d, t-je, IH), 7,40 (d t-je, IH),

7,31 (dd, IH), 7,17 (A₂B₂, 4H), 5,58 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,70 (kvintett, 2H), 1,38 (szextett, 2H), 0,90 (t, 3H).

(B) l-{[2'-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2(I-bróm-butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása

1,12 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,49 g Nbróm-szukcinimid elegyét 40 ml szén-tetrakloridban 0,5 órán keresztül pyrex-szűrővel ellátott UV-lámpával besugározzuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 0,54 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-ilJ-metil )-2-( ]-bróm-butil)-4-klór-imidazol-5karbaldehidet kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 9,87 (s, IH),

7,86 (d, IH), 7,54 (t, lH),7,46(t, IH), 7,30 (m 3H),

7,11 (d, 2H), 6,16 (d, IH), 5,32 (d, IH), 4,79 (t,

IH), 3,65 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,34 (szextett, 2H),

0,83 (t, 3H).

(C) ]-{[2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2(l-transz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása

0,54 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-(l-bróm-butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,33 ml l,8-diaza-biciklo[4.5.0]undec-7-én elegyét 10 ml tetrahidrofuránban, 25 ’C-on, 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, híg sósavval, vízzel, majd sóoldattal mossuk,vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etilacetát/benzol-eleggyel végezzük.0,26 g-l-{[2’-(metoxikarbanoil)-bifenil-4-il]-metil)-2-(l-transz-butenil)-4klór-imidazol-5-karbaldehidet kapunk.

HU 211 674 A9

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,75 (s, 1H),

7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33-7,07 (m, 6H), 6,27 (d, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,62 (s, 3H),

2,30 (kvintett, 2H), 1,09 (t, 3H).

(D) ]-{[2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2(I-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

0,26 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}2-(l-transz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid 10 10 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on, 0,5 óra alatt, részletekben, 0,24 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet további 0,5 órán keresztül 0 ’C-on keverjük,, majd 10%-os, vizes nátirum-hidroxi-doldatba öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített 15 szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és vákuumban koncentráljuk * maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/benzol eleggyel végezzük.

0,23 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-me- 20 til}-2-(l-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,84 (d, 1H),

7.53 (2, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,08 (d,

2H), 6,86 (t, d-je, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 25

4.54 (széles s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,23 (kvintett, 2H),

1,04 (t, 3H).

(E) I-((2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klór-5-(hidmxi-metil)-imidazol előállítása 30 A fenti vegyületet a 85. példa (E) részében leírtak szerint állítjuk elő. 0,23 g l-{[2 -(metoxi-karboml)-bifenil-4-il ]-metil) -2-( 1 -transz-butenil)-4-klór-5-hidroximetil)-imidazolból 0,16 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)metil]-2-( 1-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolt kapunk, olvadáspontja 198,5-199,5 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ; 7,71 (d, 1H),

7,56 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 6,62 (t, d-je, 1H), 6,39 (d, 1H), (s, 2H), 5,33 (széles s, 1H), 4,35 (széles s, 2H), 2,18 (kviintett, 2H), 0,99 (t, H).

729. példa

I-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-( I-transz-butenil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása A fenti vegyületet a 125. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 0,50 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]2-(l-transz-butenil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból és 2,50 g mangán-dioxidból 0,24 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-(l-transz-butenil)-4-klórimidazol-5-karbaldehidet kapunk, olvadáspontja 164-166 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,79 (széles s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (m, 3H); 7,15 (d, 2H), 7,01 (t d-je, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,28 (kvintett, 2H), 1,04 (t, 3H).

A 125-129. példában leírtak szerint eljárva, vagy az előzőekben ismertetett eljárásokkal állítjuk vagy állíthatjuk elő a 7. táblázatban összefoglalt vegyületeket.

7. táblázat (VI) általános képletü vegyületek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸	Ό*	Olvadáspont (’C)
130.	n-butil	H	-CHO	Ő'í	(amorf, szilárd)³
131.	n-butil	CFj	-CHO	C0,H -6	132-134
132.	n-butil	Cl	-CHO	ζ’Λ 1 HH b	82,7
133.	n-butil	-cf₃	-CHO	/’Λ H HH b	(amorf, szilárd)⁸

HU 211 674 A9

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont CC)
134.	n-butil	Cl	-CONHCH₃	C0,K b	szilárd
135.	n-butil	Cl	-CON(CH₃)₂	CO.M b	szilárd⁴
136.	CH₃CH=CH-	Cl	ch₂oh	C0,H b
137.	ch₃ch₂ch=ch-	-ch₃	-ch₂oh	b	217-219
138.	ch₃ch₂ch=ch-	Cl	-CHO	CO,H b
139.	ch₃ch₂ch=ch-	Cl	-ch₂oh	6	(amorf, szilárd)^e
140.	ch₃ch₂ch=ch-	Cl	-CHO	/’Λ K. KM b
140A	n-propil	CFj	CHO		(amorf, szilárd/
140B	n-propil	CF₂CF₃	CHO	CO;H Ό	(amorf, szilárd)®
140C.	n-propil	cf₃	CHO		(amorf, szilárd)*¹
140D.	n-butil	Br	CHO		169,5-171
140E.	n-butil	Br	CHO	Ql	(amorf, szilárd)'

HU 211 674 A9

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont (’C)
140F.	ch₃ch₂ch=ch-	CF₃	CHO	•Sí	134-135,5
140G.	n-propil	cf₂cf₃	CHO	/ \ N NH •í)	(amorf, szilárd)!
140H.	n-butil	cf,	CO₂CH,	V	(amorf, szilárd)*
1401	n-butil	CF,	CO₂CH₂CH,	N«=N / \ N NH ·£>	(amorf, szilárd)¹
140J.	n-butil	cf,	conh₂	N=N / \ N NH	224,5-225,5
I40K.	n-butil	1	CHO	N ” N / \ N NH	(amorf, szilárd)¹
I40L.	n-butil	Cl	CHO	N = N / \ N NH	184,5-187,5

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,76 (széles s. 1H), 9,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (t, 2H),

7,43 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,57 (kvintett, 2H), 2,27 (szextett, 2H), 0,81 (t, 3H);

b) NMR-spektrum (200 MHz, ÖMSO-d^) δ: 9,87 (s, 1H), 7,67-7,47 (m, 4H), 7,01 (A₂B₂, 4H), 5,63 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,53 (kvintett, 2H), 1,25 (szextett, 2H); 0,78 (t, 3H):

c) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,75 (széles s, 1H), 8,10 (széles kvartett, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (t, 1H),

7,45 (t, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,75 (d, 3H), 2,58 (5, 2H), 1,52 (kvintett, 2H), 1,27 (szextett, 2H);O,81 (t, 3H);

d) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d^ő: 12,77 (széles s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57(t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,33 (m, 3H),

7,09 (d, 2H), 5,20 (széles s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,62 (kvintett, 2H), 1,36 (szextett, 2H), 0,89 (t, 3H):

e) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,51-7,71 (m, 4H), 6,94-7,23 (m, 4H), 6,53-6,76 (m, 1H), 6,32 (d, 1H, J= 7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); J = 7 Hz).

f) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,79 (széles s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,45 (t, 1H),

7,35 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,64 (szextett, 2H), 0.88 (t, 3H).

HU 211 674 A9

g) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 12,79 (széles s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (t, 2H), 7,45 (t, 2H),

7,33 (m, 3H); 7,08 (d, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,63 (szextett, 2H),0,86 (t, 3H);

h) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d*) δ: 9,90 (s, 1H), 7,72-7,50 (m, 4H), 7,04 (A₂B₂, 4H), 5,64 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,59 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H).

i) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,57 (s, 1H), 7,69-7,47 (m, 4H), 7,01 (A₂B₂, 4H), 5,56 (s, 2H), 2,59 (t,

2H), 1,50 (kvintett, 2H), 1,24 (szextett, 2H), 0,78 (t, 3H);

j) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,92 (s, 1H), 7,73-7,52 (m, 4H), 7,05 (A₂B₂, 4H), 5,67 (s, 2H), 2,68 (t,

2H), 1,57 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H);

k) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 16,35 (széles s, 1H), 7,73-7,51 (m, 4H), 7,03 (A₂B₂, 4H), 5,57 (s, 2H),3,78 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,56 (kvintett, 2H), 1,28 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H).

l) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,73-7,50 (m, 4H), 7,03 (A₂B₂, 4H), 5,57 (s, 2H), 4,24 (kvintett, 2H),

2,66 (t, 2H), 1,56 (kvintett, 2H); 1,28 (szextett, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,82 (t, 3H);

m) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) 6: 16,25 (széles s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,71-7,49 (m, 4H), 7,03 (A₂B₂, 4H),

5,58 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H), 1,25 (szextett, 2H), 0,81 (t, 3H).

141. példa l-[(2’-Amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5(nietoxi-metil)-imidazol előállítása

4,40 g l-[(2’-nitro-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol, 2,10 g vaspor, 4,25 ml jégecet és 200 ml metanol elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A csapadék formájában kivált vassókat Celite^R-en átszűrve eltávolítjuk, a kapott oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10-30% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 2,95 g 1 -[(2’-amino-bifenil-4-il)-metií]-2-butil-4-klór-5(metoxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,43 (d, 2H),

7,19-7.04 (m. 4H), 6,80 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,33 (s. 2H), 3.70 (széles s, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,59 (t, 2H). 1,67 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H); 0,87 (t, 3H).

(B) 1-{12 '-(Trifluor-metánszulfonamido)-bifeniÍ-4il]-metil}-2-buttl-4-klór-5-(metoxi-metil)-itnidazol előállítása

2,95 g l-[(2'-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol és 1,07 ml trietilamin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 78 ’C-on, cseppenként 2,59 ml (trifluor-metánszulfonsav)anhidridet adunk, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 ’C alatt maradjon. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan 25 ’C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor az elegyet híg, vizes ecetsavoldatba öntjük. A kapott szuszpenziót néhány percen keresztül erőteljesen keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20-50% etil-acetátot/benzol eleggyel végezzük. 0,80 g l-{[2’-(trifluor-metánszulfonamido)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(met oxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 148150 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 7,60 (d, 1H), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,65 (kvintett, 2H), 1,35 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

A 141. példában leírtak szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő a 8. táblázatban ismertetett 142-147. példa szerinti vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

8. táblázat (Vll) általános képletű vegyületek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸	rU	Olvadáspont CC)
142.	n-butil	H	CH₂OCH₃	NHSO.CF,
143.	n-hexil	Cl	ch₂och₃	NHSO.CF, •ö
144.	n-butil	Cl	ch₂oh	NHSO.CF, •ö	171-172

HU 211 674 A9

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont CC)
145.	FCH₂CH₂CH₂CH2-	Cl	ch₂oh	NHSO.CF, Ό
146.	ho₂cch₂ch₂ch₂ch_₂	-Cl	ch₂oh	NHS0,CF, •ö
147.	ch₃o₂cch₂ch₂	Cl	CH₂OH	NHSO.CF, ö

148. példa (A) 2-Butil-]-f[2 ’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-klór-5-(klór-metil)-inudazol-hidrogén-klorid előállítása

A 2-butil-1-{ [2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-4-klór-5-(klór-metil)-imidazol-hidrogén-kloridsót 2-butil-1 - {[2’ -(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból állítjuk elő az 1. példa (B) részében leírtak szerint eljárva, olvadás- 25 pontja 156-161,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,90 (d, 1H, J =

Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7 Hz),

7,43-7,26 (m, 3H); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,47 (s,

2H), 4,48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 7 30

Hz), 1,80 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,44 (q t-je, 2H, J =

7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₄C1₂N₂O₂HC1 összegképlet alapján:

számított: C = 59,05%, H = 5,39%, N = 5,99%; talált: C = 58,80%, H = 5,48%, N = 5,69%.

Tömeg a C₂₃H₂₄C1₂N₂O₂ összegképlet alapján: számított: 430,1215;

talált: 430,1215.

(B) 5-(Azido-metil)-2-(n-butil)-1-((2'-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-4-klór-imidazol előállítása 3.31 g (7.67 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-4-klór-5-(klór-metil)imidazol-hidrogén-kloridsó, 1,50 g (23,0 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 500 ml vizet adunk, és a vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 3,48 g terméket kapunk, olaj formájában.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,54 (t, 1H, J - 7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz),

7,00 (d, 2H), J = 8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,23 (s, 2H),

3,67 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz). 1,73 (tt, 2H, J = 55 7,7 Hz), 1,39 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,91 (t, 3H,

J =7 Hz).

Tömeg a C₂₃H₂₄C1N₅O₂ összegképlet alapján: számított: 438,1697;

talált: 438,1669.

(C) 5-(Amino-metil)-2-butil-)-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazol előállítása 3,48 g 5-(azido-metil)-2-butil-l-{[2’-(metoxi-karbo20 nil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazolt 100 ml metanolban, 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett, 1 atm nyomáson, 1 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort ezután Celite^R-en átszűrve eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

2,80 g terméket kapunk, olaj formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,52 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7 Hz),

7.26 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 2H, J 7 ( Hz), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J =

7,7 Hz), 0,86 (t, 3H).

Elemanalízis eredmények a

Ci₃H₂₆C1N₃O₅ (DMSO)₀₅ összegképlet alapján: számított: ' C = 63,91%, H = 6,48%, N = 9,32%; 35 talált: C = 63,78%, H = 6,30%; N = 9,14%.

(D) 5-(Amino-metil)-2-butil-)-((2 ’-karboxi-bifenil4-il)-metil]-4-klór-imidazol előállítása

1,64 g (3,98 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)40 2-butil-1-{ [2’-(metoxi-karbonil )-bifenil-4-il]-metil}-4klór-imidazol. 11,96 ml (5,98 mmol, 1,5 ekvivalens), 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat, 1,0 ml víz és 20 ml metanol elegyét nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az 45 oldatot ezután 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dimetil-formamidban felvesszük és a sókat leszűrjük. A dimetil-formamidot ezután vákuumban eltávolítjuk.

1,76 g üvegszerű, szilárd anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d^) δ: 7,50 (d, 1H,

J = 7 Hz), 7,40-7,18 (m, 5H), 6,92 (d, 2H, J = 8

Hz), 6,50 (széles m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,60 (s, 2H),

2,55 (t, 2H), J = 7 Hz), 1,51 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1.27 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).

(E) 2-Butil-l-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-(etoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása

A 2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-460 klór-5-(etoxi-karbonil-amino-metil)-imidazolt 554

HU 211 674 A9 (amino-metil)-2-(n-butil)-l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-klór-imidazolból állítjuk elő, etil-klórformiát és a 209. példa (B) része szerinti SchottenBaumann-féle eljárás alkalmazásával, olvadáspontja 144,0-147,0 ”C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ; 12,74 (s, IH), 7,73 (d, IH, J = 7 Hz), 7,63-7,27 (m, 5H), 7,03 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,60 (széles d, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,34 (s, 2H),

2,47 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a

C^HooClNiOd íHnOjn ₃₃ összegképlet alapján: számított: C = 63,17%, H= 6,06%, N = 8,83%;

talált: C = 63,30%, H = 6,35%; N = 8,44%.

A 148. példa (D) és (E) részében leírtak szerint eljárva (a reakciólépések sorrendjét felcserélhetjük), azaz a (C) részben kapott amino-észtert klór-formiáttal reagáitatva Schotten-Baumann-féle feltételek között, majd kívánt esetben az észtert hidrolizálva állítjuk vagy állíthatjuk elő a megfelelő klór-formiátok alkalmazásával a 9. táblázatban összefoglalt 149-159. példa szerinti vegyületeket.

9. táblázat (Vili) általános képletű vegyűletek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R	R¹³	Olvadáspont (’C)
149.	n-butil	Cl	c₆h₅-	-co₂h	198,0-200,0
150.	n-butil	Cl	-ch₃	-co₂h	151,0-155,0
151.	n-butil	Cl	-ch₂ch₂ch₃	-co₂h	115,5-117,0
152.	n-butil	Cl	-CH₂(CH₃)₂	-co₂h	135,5-138,0
153.	n-butil	Cl	-ch₂ch₂ch₂ch₃	-co₂h	123,0-125,0
154.	n-butil	Cl	1 -adamantil	-co₂h	170,0-172,0
155.	n-propil	Cl	-ch₃	-co₂h
156.	n-butil	Cl	-ch₃	Λ Á N K	202,0-204,5
157.	n-butil	Cl	-(CH₂)₂CH₃	H~N. H
158.	n-propil	Cl	-ch₃	N-N Λ/. H
159.	n-propil	H-	-ch₂ch₃	N-N Ό H

A 10. táblázatban összefoglalt 160-164. példa szerinti vegyületeket 2-(n-butiI)-l-{[2’-(metoxi-karboniI)-bifenil4-il]-metil}-5-klór-4-(hidroxi-metil-imidazolból állítjuk vagy állíthatjuk elő 148. példában leírt eljárással.

70. táblázat (IX) általános képletű vegyűletek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R	R¹³	Olvadáspont (°C)
160.	n-butil	Cl	-CH₃	-COOH	200-205
161.	n-butil	Cl	-ch₂ch₃	-COOH
162.	n-butil	Cl	-ch₂ch₂ch₃	-COOH	166,5-169,5
163.	n-butil	Cl	-ch₂ch₂ch₂ch₃	-COOH
164.	n-butil	Cl	-CH(CH₃)₂	-COOH

165. példa (A) 2-(n-Butil)-]-{[2’-(meloxi-karbonil)-bifenil-4il ]-metil}-4-klór-5-( 7-naftil-amino-karbonil-aminometil)-imidazol előállítása

1,00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)-2- 60 butil-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-4-k lór-imidazol és 0,35 ml (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 1-naftil-izocianát elegyét kloroformban, szobahőmérsékleten, 3 napon keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskro55

HU 211 674 A9 matográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 770 mg fehér, üveges anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,83 (d, 3H, J =

Hz), 7,67 (d, 1H), J = 6 Hz), 7,56-7,18 (m, 9H),

6,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,74 (s, 1H), 5,27 (s, 1H),

5,27 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,39 (t, 2H, J = 7 Hz),

3,58 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,43-1,21 (m,

4H), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).

(B) 2-(n-Butil-]-[(2'-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-( 1 -naftil-amino-karbonil-amino-metil dazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 2-(n-butil)-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór- 5-( 1 -naftil-amino-karbonil-amino-metil)-imidazolból állítjuk elő a

148. példa (D) részében leírt hidrolízissel. A reakcióelegy feldolgozásával 380 mg fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 169-175 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,45 (s, 1H), 5 8,05-7,03 (m, 15H), 6,97 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), J = 5 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,21 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a

C₃₃H₃iC1N₄O₃ (H₂O)₀ 5 összegképlet alapján:

számított: C = 68,77%, H = 5,60%, N = 9,70%; talált: C = 68,88%, H = 5,67%; N = 9,70%.

A 165. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő izocianátokból kiindulva állítjuk vagy állíthatjuk elő a

11. táblázatban összefoglalt 166-172. példa szerinti vegyületeket.

11. táblázat (X) általános képletű vegyületek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R	R¹³	Olvadáspont (’C)
166.	n-Bu	Cl	-ch₃	-co₂h	187-193
ι- 167.	— n-Bu	Cl	-ch₂ch₃	-co₂h
168.	n-Bu	Cl	-ch₂ch₂ch₃	-COH
169.	n-Bu	Cl	-ch₂ch₂ch₂ch₃	-CO₂H
170.	n-Bu	Cl	CH(CH₃)₂	-COH
171.	n-Bu	Cl		-CO₂H	163-166
172.	n-Bu	Cl	1-adamantiI	I Ί ** Λ

173. példa

2-( n-Butil)-4-klór-5-( metoxi-metil)-1-[{2'-[( tetrazol-5-i!)-ainino-karbonil]-bifenil-4-il/-metil]-imidazol előállítása

1,0 g 2-(n-butil)-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5-(metoxi-metiI)-imidazolt először megfelelő savkloriddá alakítunk, majd a 78. példa (C) részében leírtak szerint 5-amino-tetrazollal kondenzáljuk. 0,87 g sárga, üveges anyagot kapunk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással, szilikagélen tisztítunk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük. 77,1 mg fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 169-173 ’C

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,0 (széles s,

1H), 7,73-7,30 (m, 6H), 7,00 (d, 2H, J = 7 Hz),

5.18 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz),

1,63 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,31 (q t-je, 2H, J = 7,7

Hz), 0,84 (t. 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₆C1N₇O₂ (H₂O)₂összegképlet alapján: számított: C = 55,87%, H = 5,86%;

talált: C = 56,01%, H = 6,01%.

174. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-1-j[2 ’-(hidroxi-metil)-bifenil-4il]-metil/-5-(metoxi-metilpimidazol előállítása

5,62 g (13 mmol, 1 ekvivalens) 2-(b-butil-l-{[2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(metoximetil)-imidazol 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassan hozzáadunk 39,5 ml (39 mmol, 3 ekvivalens) 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a Fieser és Fieser V. 1. kötet, 584. oldal irodalmi helyen elírtak szerint (Steinhardt-eljárás) feldolgozzuk. 4,68 g halványsárga olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,57 (széles d,

1H, j = 7 Hz), 7,47-7,20 (m, 5H),7,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,35 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₇C1N₂O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 69,25%, H= 6,82%, Cl= 8,89%; talált: C =69,42%, H= 6,87%, Cl = 8,65%.

HU 211 674 A9 (B) 2-(n-Butil)-4-klór-l-((2 ’-(ciano-metil)-bifenil4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

4,68 g 2-(n-butil)-4-klór-l-{[2’-(hidroxi-metil)-bifenil-4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazolt az 1. példa (B) részében leírtak szerint eljárva alakítunk cím szerinti vegyületté. A reakcióelegy feldolgozásával

5,20 g barna olajat kapunk, amelyet tisztítás után tovább reagáltatunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,54 (m, 1H),

7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 10 Hz),

5,23 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,30 (s, 3H),

2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₆C1N₃O összegképlet alapján: számított: 407,1764;

talált: 407,1778.

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-]-[(2’-[(tetrazol-5-il)-metiI]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása

5,20 g 2-(n-butil)-4-klór-l-{[2’-(ciano-metil)-bifenil-4-il]-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazolt a 90. példa (C) részében leírlak szerint eljárva, két nap alatt alakítunk cím szerinti tetrazolszármazékká. A reakcióelegyet feldolgozzuk és a kapott anyagot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegy - ];] arányú etil-acetát/izopropanol elegy grádienssel végezzük. 3,13 g halványsárga, szilárd anyagot, olvadáspontja 149,0152,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,37-7,15 (m,

6H), 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,30 (s,

2H), 4,24 (s, 2H); 3,27 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7

Hz), 1,56 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,28 (q t-je, 2H, J =

7.7 Hz), 0,77 (t,3H, J = 7Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₇C1N₆O összegképlet alapján:

számított: C = 63,97%, H = 6,03%, Cl = 7,86%;

talált: C = 63.79%, H = 6,04%, Cl = 7,70%.

175. példa

2-(n-<Butil)-l-([2 ’-(karboxi-metil)-bifenil-4-il ]-metil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-diciklohexilamin előállítása

2,60 g 2-(n-butil)-4-klór-l-{[2’-(ciano-metil)-bifenil-4-iI]-metil}-5-(metoxi-metiI)-imidazol és 50 ml 1:1 arányú tömény vizes sósavoldat/jégecet elegyét 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 200 ml vizet adunk. A pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk, és a vizes elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 60:40 arányú etil-acetát/hexán —» 100% izopropanol grádienssel végezzük. 1,07 g üvegszerű anyagot kapunk. Ezt a terméket acetonban oldjuk, és hozzáadunk 1 ekvivalens diciklohexil-amint. A kicsapódott gumiszerű anyagot további aceton hozzáadásával (összesen ml) és melegítéssel újraoldjuk. Lehűtés közben 291 mg szilárd csapadékot kapunk, olvadáspontja 135,ΟΙ 37,0 ’C.

NMR-spektruma mutatja, hogy az -OCH₃ csoport hiányzik.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,43-7,13 (m,

6H), 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,46 (s,

2H), 3,45 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7

Hz), 2,00-1,03 (m, 24H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₃H₂jC1N₂O₃ összegképlet alapján: számított: 412,1554;

talált: 412,1554.

76. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-l -[(2 ’-hidrazido-bifenil-4il)-metil}-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása 2,00 g (4,7 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-l-{[2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-5-(metoximetil)-imidazol, 1,5 ml (46,8 mmol, 10 ekvivalens) hidrazin és 30 ml metanol elegyét 3 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd még 1,5 ml hidrazint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 1 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez még

1,5 ml hidrazint adunk, és 1 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A reakcióelegyből a hidrazint és metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük, és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,37 g fehér, üveges anyagot kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,67-7,31 (m,

4H), 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9 Hz),

7,56 (széles s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,27 s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J = 7,7

Hz), 1,34 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7

Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₇C1N₄O₂ összegképlet alapján:

számított: C = 64,70%, H = 6,37%, N= 13,12%; talált: C = 64,47%, H = 6,35%, N= 12,85%.

(B) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(metoxi-metil)-1-(4-(2(trifluor-metil-szulfonil-hidrazido)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása

0,42 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalens) (trifluor-metánszulfonsav)anhidrid 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát lassan becsepegtetjük 0,71 g (1,7 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór-[(2’-hidrazido-bifenil-4-il)metil]-5-(metoxi-metil)-imidazol és 0,35 ml (2,5 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amin 5 ml metilénkloriddal készült, -78 ’C-on kevert oldatába. Az oldatot -78 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, a pH-t 5-re állítjuk, és a vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kezd57

HU 211 674 A9 jük, és 100% etil-acetáttal fejezzük be. 380 mg halványsárga üveget kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,82-7,15 (m, 8H), 6,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,69 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).

Gyorsatom-bombázásos tömegspektrum szeriint a tömeg a

C24H2₆C1F₃N₄O₄S összegképlet alapján:

számított: 559,15;

talált: 559,12.

/77. példa (A) 4’-Metil-bifenil-2-karbaldehidelőállítása 20,00 g (88 mmol, 1 ekvivalens) metil-4’-metil-bifenil-2-karboxilátot 250 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük. Az oldatba lassan, a hőmérsékletet -70 ’C alatt tartva, 25 perc alatt 220 ml (220 mmol. 2,2 ekvivalens), 1,0 mól/1 koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után az elegyet -78 ’C-on 15 percen keresztül keverjük, majd óvatosan hozzáadunk 10 ml metanolt. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet 100 ml telített Rochelle-sö-oldatból és 600 ml vízből álló oldatba öntjük. Az elegyet addig keverjük vagy rázzuk, amíg extrahálható oldatot kapunk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,7 g halványsárga olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz. CDC1J δ: 7,56-7,16 (m,

8H). 4,59 (s, 2H), 2,40 (s. 3H), 1,74 (s, IH).

16,7 g (84 mmol, 1 ekvivalens) fenti olajat 100 ml metilén-kloridban oldunk, és 7,34 g (84 mmol, 1 ekvivalens) magnézium-dioxiddal keverve oxidáljuk. Az elegyet 1 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 14,68 g (169 mmol, 2 ekvivalens) mangán-dioxidot adunk hozzá. A következő napon újabb 14,68 g mangán-dioxidot adunk az elegyhez, és 1 napon keresztül tovább keverjük, majd Celite^R-en átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 9:1 arányú hexán/etil-acetát elegyével végezzük. 13,4 g halványsárga, opak olajat kapunk. [A fenti oxidációt piridínium-klór-kromátot alkalmazva is elvégezhetjük.]. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,98 (s, IH),

8,01 (d, IH, J = 7 Hz), 7,64 (t, IH, J = 7 Hz),

7,53-7,38 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). Tömeg a C|₄H_I2O összegképlet alapján:

számított: 196,0888;

talált: 196,0881.

(B) 4’-Metil-2-(2-nitro-eten-l-il)-bifenil előállítása 13,21 g (67,3 mmol, 1,0 ekvivalens) 4’-metil-bifenil2-karbaldehid, 4,74 ml (87,5 mmol, 1,3 ekvivalens) nitrometán, 2,07 g (26,0 mmol, 0,4 ekvivalens) ammóniumacetát és 30 ml jégecet elegyét 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk újabb 4,74 ml nitro-metánt és 2,07 g ammónium-acetátot és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. Az elegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük, és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátot s fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/toluol eleggyel végezzük. 11,22 g halványsárga olajat kapunk, amely kristályosodik. A terméket meúl-ciklohexánból átkristályosítva 8,47 g cím szerinti sárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 64,0-65,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,04 (d, IH, J =

Hz), 7,69 (d, IH, J = 9 Hz), 7,59-7,37 (m, 4H),

7,50 (d, IH), J = 13 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7 Hz),

7,19 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,41 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C|₅Hi₃NO₂ összegképlet alapján:

számított: C = 75,30%, H = 5,48%, N = 5,85%, talált: C = 75,32%, H = 5,56%, N = 5,58%.

(C) 4’-Metil-2-(I,2,3-triaz.ol-4-il)-bifenil előállítása

6,58 g (27,5 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-2-(2-nitroeten-l-il)-bifenil, 5,40 g (82,3 mmol), 3 ekvivalens) nátrium-azid, és a fenüek oldására minimálisan szükséges dimetil-szulfoxid elegyét 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 500 ml etil-acetátot adunk, és a szerves fázist háromszor 400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 3,5 narancsszínű, üveges anyagot 75:25 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. 2,87 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1J Ö: 7,83 (m, IH),

7,51-7,32 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (d,

2H, J = 8 Hz). 7,03 (s, IH), 2,38 (s, 3H).

Tömeg a C_I5H₁₃N₃ összegképlet alapján: számított: 235,1110;

talált: 235,1111.

(D) 4’-Metil-2-[N-(trifenil-metil)-1,2,3-triazol-4ilj-bifenil előállítása

2,61 g (11 mól, 1,0 ekvivalens) 4’-metil-1-(1,2,3triazol-4-il)-bifenil, 1,69 ml (12 mmol, 1 ekvivalens) trietil-amin, 3,88 g (12 mmol, 1 ekvivalens) tritil-bromid és 30 ml metilén-klorid elegyét 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 1 óra múlva hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és a szerves fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 5,15 g sárga, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket metil-ciklohexánból átkristályosítva 3,26 g piszkosfehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 181,0-182,5 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,18 (d, IH, J =

Hz), 7,50-7,16 (m ,12H), 7,05-6,89 (m, 10H),

6,47 (s, IH), 2,54 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C₃₄H₂7N₃ összegképlet alapján:

számított: C = 85,50%, H = 5,70%, N=8,80%; talált: C = 86,60%, H = 5,80%, N=8,94%.

HU 211 674 A9 (E) 2-(n-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-[(2’-[N(trifenil-metil)-],2,3-triazol-4-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása

3,14 g (6,57 mmol) 4’-metil-2-[N-(trifeniI-metil)l,2,3-triazol-4-il]-bifenilt benziles helyzetben brómozunk a 85. példa (B) részében leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy AIBN helyett benzoil-peroxidot használunk gyök-iniciátorként. A szukcinimidet leszűrve és a szűrletet bepárolva 4,48 g olajat kapunk, amelyet ilyen formában használunk fel.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 4,41 (CH₂Br)

4,33 g (közelítőleg 7,8 mmol, 1 ekvivalens) fenti bromiddal alkilezzük a 2-(n-butil)-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazolt az 1. példa (A) részében leírtak szerint eljárva. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 75:25 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük. 0,67 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amely szén-tetrakloridból átkristályosítva 447 mg fehér, kristályos anyagot eredményez, olvadáspontja 173,0-176,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,03 (d, IH, J =

Hz), 7,51-7,14 (m, 14H), 6,98 (m, 6H), 6,86 (d,

2H, J = 9 Hz), 6,63 (s, IH), 5,15 (s, IH), 4,33 (s,

2H), 2,53 (t, 2H), J = 7,7 Hz), 1,15 (tt, 2H, J = 7,7

Hz), 1,32 (q t-je, 2H, J = 7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7

Hz).

Tömeg a C₄₂H₃₈C1N₅O összegképlet alapján: számított: 663,2765;

talált: 663,2762.

(F) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-I-{[2’( l,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása

408 mg (0,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór4-(hidroxi-metil)-1 -[ {2’-[N-(trifenil-metil)-triazol-4-il]bifenil-4-il}-metil]-imidazol, 5 ml l,4-dioxán,l ml víz és 0,46 ml (1,8 mmol, 3 ekvivalens) 4,0 n dioxános hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez ezután 200 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 260 mg, piszkosfehér, üvegszerű anyagot kapjunk, amelyet gyorskromatográfás eljárással szilikagélen tisztítunk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük. 140 mg fehér, üvegszerű anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,82 (m, IH),

7,50-7,25 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98 (d,

2H, J = 9 Hz), 6,95 (s, IH), 5,23 (s, 2H), 4,52 (s,

2H), 2,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,63 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₃H₂₄C1N₅O összegképlet alapján: számított: 421,1669;

talált: 421,1670.

178 és 179. példa (A) Etil-3-(4-metil-fenil)-3-oxo-2-allil-propanoát előállítása

7,43 g (323 mmol, 1,05 ekvivalens) nátriumból és

250 ml etanolból frissen előállított nátrium-etoxid-oldathoz 63,66 g (309 mmol, 1 ekvivalens) etil-3-(4-metil-fenil)-3-oxo-propanoátot adunk, amelyet W. Wierenga és Η. I. Skulnick [J. Org. Chem. 44, 310, (1979)] eljárása szerint állítottunk elő. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 29,3 ml (338 mmol, 1 ekvivalens) allil-bromidot, majd 4,56 g (304 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül, szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokatvízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 74,21 g borostyánszínű olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,81 (d, 2H, J =

Hz), 7,30 (d, 2H, J= 10 Hz), 5,96-5,72 (m, IH),

5,21-5,00 (m, 2H), 4,41 (t, IH, J = 7 Hz), 4,16 (q,

2H, J = 7 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,42 (s, 3H),

1,18 (t, 3H, J = 7Hz).

Elemanalízis eredmények a C_]5H₁₈O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 73,15%, H = 7,37%;

talált: C = 73,10%, H = 7,38%.

(B) 2-(Etoxi-karbonil)-4-(4-metil-fenil)-4-oxo-butanol előállítása

74,21 g (301 mmol, 1,0 ekvivalens) etil-3-(4-metilfenil)-3-oxo-2-allil-propanoát, 100 mg ozmium-tetroxid (katalizátor), 141,8 g (663 mmol, 2,2 ekvivalens) nátrium-metapeijodát, 500 ml dietil-éter és 1 liter víz elegyét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk újabb 110 mg ozmium-tetroxidot, és az elegyet 24 órán keresztül tovább keverjük, majd további 200 g ozmium-tetroxidot és 190 g (888 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-metaperjodátot adunk az elegyhez, és 4 napon keresztül tovább keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és az éteres fázist egyszer 500 ml vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd egyszer 300 ml sóoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 64,99 g sötétbarna olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 37,5 g borostyánsárga olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) 6: 9,79 (s, IH), 7,93 (d, 2H), J = 9 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,87 (t, IH,

J = 7Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,37-3,08 (AB multiplett, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C_i4H₁₆O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 67,73%, H = 6,50%;

talált: C = 67,53%, H = 6,54%.

(C) 3-(Etoxi-karbonil)-2-(4-metil-fenil)-fitrán előállítása

10,00 g etiI-3-(etoxi-karboniI)-4-(4-metil-feniI)-4oxo-butanol, 50 ml (trifluor-ecetsav)anhidrid és 2 csepp trifluor-ecetsav elegyét jeges fürdőn, 0 ’C-on

HU 211 674 A9 keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 3 óra múlva újabb 50 ml (trifluor-ecetsav)anhidridet és 2 csepp trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten. A következő napon az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát között megosztjuk, A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 9,95 g, barna olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 99:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük.

2,54 g piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 79,0-80,5 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 7,88 (d, 2H, J =

Hz), 7,42 (d, IH, J = 2 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 9 Hz),

6,83 (d, IH, J = 2 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C|₄H₁₄O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 73,03%, H = 6,13%;

talált: C = 73,52%, H = 6,30%.

(D) 2-(n-Butil)-l-[4-(3-karboxi-furán-2-il)-benzil]-4klór-5-(hidmxi-metil)-imidazol (A-izomer) és 2-(n-butil)-l-[4-(3-karboxi-furán-2-il)-benzil]-5-klór-4-(hidroxi-metil)-imidazol (B-izomer) előállítása

3-(Etoxi-karbonil)-2-(4-metil-fenil)-furánt a 85.

példa (B), (C) és (D) részében leírtak szerint brómoznk, alkilezünk és elszappanosítunk.

A gyorsabban eluálódó A-izomert acetonitrilből átkristályosítjuk, olvadáspontja 158,5-160,0 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,80 (széles, m, IH), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,82 (d, IH, J =

Hz), 7,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2 Hz),

5,30 (s, 2H), 5,30 (m, IH), 4,34 (s, 2H), 2,47 (t, 2H,

J = 7 Hz), 1,47 (ll, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (q t-je, 2H,

J = 7.7 Hz), 0,74 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₀H₂|ClN₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 61.78%, H = 5,44%, N = 9,12%; talált: C = 61,66%, H=5,39%, N = 9,09%.

A B-izomert nitro-metán/acetonitril elegyből kristályosítjuk át, olvadáspontja 118,5-120,5 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,89 (széles m, IH), 7,92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,82 (d, IH, J = 2

Hz), 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,82 (d, IH, J = 2 Hz).

7,13 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,93 (m, IH), 4,29 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,53 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₀H₂₁ClN₂O₄ összegképlet alapján:

számított: 388,1190;

talált: 388,1171.

180. példa (A) l-{[2'-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-meil}-2butil-4-klór-5-l(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása

7,50 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butillítium-oldat 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához ’C-on, cseppenként hozzáadunk 1,50 ml terc-butanolt. A kapott oldathoz 4,52 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, majd 1,50 ml (2-metoxi-etoxi)-metilkloridot adunk. A kapott oldatot 25 ’C-on 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 3,50 g l-{(2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5 -[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazoIt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,83 (d, IH),

7,52 (t, IH), 7,40 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d,

IH), 5,19 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H),

2,58 (t, 2H), 1,67 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H),

0,88 (t, 3H).

(B) l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása

3,15 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]imidazolt és 2,77 g kálium-metántiolát 125 ml dimetilformamiddal készült oldatát 125 ’C-on 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot dietil-éterrel mossuk, pH-ját 10%-os hidrogén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyersterméket klór-butánból átkristályosítjuk. 2,45 g l-[(2’-karboxibifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)metoxi-metil]-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,95 (d, IH),

7,57 (t, IH), 7,46 (t, IH), 7,38 (m, 3H), 7,05 (d,

2H), 5,22 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 1,60 (kvintett,

2H), 1,32 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H).

(C) 1-H2 '-(Metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoximetil]-imidazol előállítása

0,24 ml oxalil-klorid 5 ml kloroformmal készült oldatát -20 ’C-on, cseppenként hozzáadjuk 1 ml dimetil-formamid és 4 ml kloroform oldatához. A kapott oldatot -20 ’C-on 20 percen keresztül keverjük, ezután hozzáadunk 0,28 ml N-metil-morfolint, majd 1,21 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-[(2metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt. Az elegyet -20 ’C-on 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,55 ml N-metil-morfolint és 1,35 ml metoxiamint. A reakcióelegyet lassan 25 ’C-ra melegítjük, 25 ’C-on 4 órán keresztül keverjük, és végül 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kapott oldatot 10%-os sósavoldattal, vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűr60

HU 211 674 A9 jük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük. 0,21 g l-{[2’-(metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-[(2metoxi-etoxi)-metoxi-metil)-imidazolt kapunk, NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,85 (s, IH),

7,63 (d, IH), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,63 (m, 5H),

3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,67 (m,

2H), 1,32 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).

(D) l-([2’-(Metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

0,20 g l-{[2’-(metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4iI]-metil}-2-butil-4-kIór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoximetil]-imidazol 60 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú vizes tetrafluor-bórsav-oldat/acetonitril eleggyel készült oldatát 25 C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metanol/kloroform eleggyel végezzük. 0,11 g 1{[2’-(metoxi-amino-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum(200MHz,CDC1₃)δ; 11,31 (széless, IH),

7.48 (m. IH), 7,41-7,33 (m, 5H); 7,09 (d, 2H), 5,27 (széles s, 3H), 4,32 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,49 (t, 2H),

1.48 (kvintett. 3H), 1,25 (szextett, 2H), 0,80 (t, 3H).

A fenti példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

	NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆)
181. példa COSHOCM»C«Hf	δ: 11,29 (széles s, IH), 7,48 (m, IH), 7,33 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 5,27 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1,46 (kvintett, 2H), 1,21 (szextett, 2H), 0,76 (t, 3H)
182. példa o CONMCH	δ: 10,81 (széles s, IH), 9,02 (széles s, 1H),7,557,35 (m,6H), 7,11 (d, 2H), 5,28 (széles s, 3H); 4,34 (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,49 (kvintett,2H), 1,25 (szextett, 2H), 0,78 (t, 3H).

183. példa (A) l-[(2'-Amiiio-bifenil-4-il)-metil]-metil]-2-butÍl4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A fenti vegyületeta 141. példa (A) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő. 3,30 g l-[(2’-nitro-bifenil-4il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból,

1.60 g vasporból, 3,20 ml ecetsavból és 160 ml metanolból 2,05 g l-[2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,45 (d, 2H),

7,23-7,08 (m, 4H), 6,89-6,77 (m, 2H), 5,27 (s,

2H); 4,55 (széles s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,69 (kvintett,

2H), 1,37 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(B) l-[(2’-Amino-bifeml-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása

A fenti vegyületet a 180. példa (A) részében leírtak szerint állítjuk elő. 2,03 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolból, 3,75 ml

1,6 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatból, 0,75 ml terc-butanolból, 0,75 ml (2-metoxi-etoxi)metil-kloridból és 25 ml tetrahidrofuránból kiindulva, 0,84 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5l(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,42 (d, 2H),

7,19-7,03 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H),

3,37 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (kvintett, 2H),1,34 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).

(C) l-{[2’-(Trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil/-2-butil-4-klór-5-l(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol előállítása

0,84 g l-[(2’-amino-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi-metil]-imidazol, 0,23 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 1,28 ml trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán oldatához 25 C-on, cseppenként hozzáadunk 1,30 ml (trifluor-ecetsav janhidridet. A reakcióelegyet 25 °C-on, 4 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott oldat pH-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 4-re állítjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 0,96 g l-{[2’-(trifluor-acetamido)bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxi-etoxi)metoxi-metil]-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ; 8,22 (d, IH),

7,89 (széles s, IH), 7,44 (m, IH); 7,36-7,29 (m, 4H),

7,12 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H),

3,65 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,56 (t, 2H);

1,67 (kvintett, 2H), 1,34 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).

(D) l-{[2 '-(Trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-5-( hidmxi-metil)-imidazol előállítása Ezt a vegyületet a 180. példa (D) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 0,96 g l-{[2’-(trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4-klór-5-[(2-metoxietoxi)-metoxi-metil]-imidazolból kiindulva 0,35 g-1{[2’-(trifluor-acetamido)-bifenil-4-il]-metil}-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,24 (d, IH),

7,89 (széles s, IH), 7,46 (m, IH), 7,32 (m, 4H);

7,15 (d, 2H), 5,30 (s, 2H); 4,55 (d, 2H), 2,60 (t,

2H), 1,67 (széles t, IH), 1,70 (kvintett, 2H), 1,36 (szextett, 2H); 0,88 (t, 3H).

HU 211 674 A9

184. példa (A) 2-(4-Metil-fenoxi)-benzoesav előállítása

5,95 g p-krezol és 7,83 g 2-klór-benzoesav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ’C-on, részletekben 14,50 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. A kapott elegyet 80 ’C-ra melegítjük, és hozzáadunk 0,10 g réz(I)jodidot. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A még meleg elegyet jeges vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót szüljük, és a szűrlet pH-j át vizes hidrogén-klorid-oldattal 3,0-ra állítj uk. A csa- 10 padékot szűréssel elválasztjuk. A szilárd nyersterméket vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 6,0-ra álhtjuk, az oldatot szüljük, majd pH 3,0 értékre savanyítjuk. Szűréssel 5,67 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesavat kapunk, amelyet a következő reakció- 15 lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,15 (dd, IH),

7,42 (ddd, IH), 7,23-7,12 (m, 3H), 6,97 (d, 2H),

6,80 (d, IH), 2,37 (s, 3H).

(B) Metil-2-(4-metil-fenoxi)-benzoát előállítása

37,70 g 2-(4-metil-fenoxi)-benzoesav és 12,0 ml tömény kénsav 500 ml metanollal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, 25 és a maradékot metilén-klorid és víz elegyéhez adjuk.

A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott nyersterméket Kugelrohr-feltéttel desztil- 30 Iáivá (120-135 C/0,025 torr) 35,08 g metil-2-(4-metilfenoxi )-benzoátot kapunk, olvadáspontja 31-34 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCIJ δ: 7,87 (dd,

IH). 7,39 (d t-je, IH), 7,11 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). 35 (C) Meril-2-[4-(bróm-metil)-fenoxi]-benzoát előállítása

35,08 g metil-2-(4-metil-fenoxi)-benzoát 25,7 g Nbróm-szukcinimid, 0,57 g azo-bisz(izobutironitril) és 40 1200 ml szén-tetraklorid oldatát 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk, 4,51 g metil-2-[4-(brómmetil)-fenoxi]-benzoátot kapunk, amelyet a következő re- 45 akciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 7,92 (dd, IH),

7.45 (d t-je, 1), 7,16 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 4,49 (s,

2H), 3,83 (s, 3H).

(D) 2-Butil-4-klór-I-(4-[2-(metoxi-karbonil)-fenoxi]-benzil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

7.51 g nátrium-metoxid 100 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 ’C-on hozzáadjuk

26,50 g 2-butil-4(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott elegyet 25 ’C-on, 0,25 órán keresztül keverjük, majd az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 45,1 g metil-2-[4(bróm-metil)-fenoxi]-benzoát 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 ’C-on, 4 órán keresztül keverjük, majd 25 ’C-ra hűtjük, és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást 10-25% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 7,80 g 2-butil-4-klór-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-fenoxi]-benzil)-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCIJ 5: 7,92 (d, IH),

7,48 (t, 2H), 7,21 (t, IH), 6,93 (m, 5H), 5,21 (s,

2H), 4,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (kvintett, 2H); 1,34 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(E) 2-Butil-4-klór-)-[4-(2-karboxi-fenoxi)-benzil]5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

7,70 g l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-fenoxi]-benzil}2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 250 ml etanollal és 125 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és acetonból átkristályosítjuk.

6.52 g kívánt 2-butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-fenoxi)-benzil]-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 178-180 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,79 (d, IH),

7.53 (t, IH), 7,23 (t, IH), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, IH),

6,87 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,47 (t, 2H),

1.46 (kvintett. 2H), 1,23 (szextett. 2H), 0,78 (t, 3H).

A fenti eljárások szerint állítjuk vagy állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is.

72. táblázat (VI) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont (’C)
185.	n-butil	Cl	-CH₂OH	C0,H '•Ö	166-167

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont (’C)
186.	n-butil	Cl	-CH₂OH	•:O
187.	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjH
188.	n-propil	H	-ch₂oh	K •Ο
189.	n-propil	Cl	-ch₂oh	COjH -o
190.	CHtOCHCHtCHt	Cl	-ch₂oh	C0,H -ö
191.	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjH

792. példa (A) ]-[4-( Benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

1,43 g nátrium-metoxid 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 ’C-on hozzáadjuk 5,00 g 2-butil-4-(5)-klór-5(4)-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatát. A kapott elegyet 25 ’C-on 0,25 órán keresztül keverjük, majd az elegybe 4-(benzil-oxi)-benzil-klorid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10-25% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 3,27 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 115-116 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,39 (m, 5H),

6,94 (s, 4H), 5,15 (s,2H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (széles s. 2H), 2,56 (t, 2H), 2,07 (széles s, 1H), 1,63 (kvintett, 2H), 1,32 (szextett, 2H); 0,87 (t, 3H).

(B) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil )-imidazol előállítása

0,50 gl-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol, 0,50 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 1 atm hidrogéngáz nyomáson, 6 órán keresztül keverjük. Az elegyet nitrogénatmoszférában Celite^R-en átszűrjük, a kapott oldatot vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket forró kloroformmal extraháljuk. A kloroformos elegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot hexánnal mossuk. 0,16 g-l-(4-hidroxibenzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,43 (s, 1H), 6,81 (A₂B₂, 4H), 5,21 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,33 (d, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,44 (kvintett, 2H); 1,23 (szextett, 2H), 0,79 (t, 3H).

(C) l-[4-(2-Ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

1,00 g l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ’C-on 0,185 g nátrium-metilátot adunk, és a kapott elegyet 25 ’C-on 0,25 órán át keverjük. Az elegyhez ezután 0,80 g a-bróm-o-tolunitril 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen osz63

HU 211 674 A9 lopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10-25% etilacetát/benzol eleggyel végezzük. 0,76 g l-[4-(2-cianobenzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,73-7,59 (m,

3H); 7,44 (m, IH), 6,96 (s, 4H), 5,23 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,66 (kvintett,

2H), 1,33 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).

(D) l-[4-(2-Ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(ciano-metil)-imidazol előállítása

0,76 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on, cseppenként hozzáadunk 0,95 ml tionil-kloridot, és a reakcióelegyet 25 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml toluolban oldjuk, majd a toluolt vákuumban eltávolítjuk. Végül a maradékot 10 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és a kapott oldatot hozzáadjuk 0,71 g nátrium-cianid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Az elegyet 25 ’Con 1 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-25% etil-acetát/benzollal végezzük. 0,67 g l-[4-(2-ciano-benziloxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(ciano-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 7,79-7,60 (m,

3H), 7,47 (m, IH), 7.00 (s. 4H), 5,24 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,46 (s, 2H). 2,66 (t, 2H), 1.71 (kvintett,

2H), 1,40 (szextett, 2H), 0,92 (t, 3H).

(E) 1-(4-( 2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil }-2-butil-4klór-imidazol-5-ecetsav előállítása

0,65 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(ciano-metil)-imidazol 20 ml etilénglikolJal és 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloridban 3,5-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. és vizes etanolból átkristályositjuk. 0,21 g l-[4-(2-karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klórimidazol-5-ecetsavat kapunk, olvadáspontja 170— 172 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) 12,9 (széles s,

2H), 7,94 (d, IH). 7,61 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,46 (t,

IH), 6,99 (s, 4H), 5,45 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,49 (s,

2H), 2,52 (t, 2H), 1,48 (kvintett, 2H), 1,24 (szextett,

2H), 0,82 (t, 3H).

193. példa (A) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása

1,00 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,00 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol elegyét 20 ml metanolban 25 ’C-on 5 percen keresztül keverjük. Az oldatba hidrogéngázt buborékoltatunk, és az elegyet 1 atm nyomású hidrogéngázban, 25 ’C-on 2 órán keresztül keverjük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban koncentráljuk. 0,75 g l-(4-hidroxi-benzil)-2butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d^) δ: 9,75 (széles s, IH), 7,55 (s, IH), 6,91 (A₂B₂,4H), 5,80 (széles, s

IH), 5,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,44 (kvintett, 2H), 1,21 (szextett, 2H), 0,80 (t, 3H).

(B) [4-(2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-5(hidroxi-metil (-imidazol előállítása l-(4-hidroxi-benzil)-2-butil-5-(hidroxi-metil)-imidazolból kiindulva, a 192. példa (C) és (E) részében leírtak szerinti alkilezéssel és hidrolízissel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 115-116 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,92 (d, IH),

7,59 (m, 2H). 7,43 (m, IH), 6,95 (A₂B₂, 4H), 6,74 (s, IH), 5,40 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,47 (kvintett, 2H), 1,23 (szextett, 2H), 0,77 (t, 3H).

194. példa (A) I-[4-(2-Ciano-benzil-oxi)-benzil}-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

0,29 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 8,0 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához 25 ’C-on, 0,93 g kálium-terc-butilátot, majd 0,60 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 2,5 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes emulziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5-25% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 0,17 g l-[4-(2-cianobenzil-oxi)-benzil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 7,72-7,57 (m,

3H), 7,43 (m, IH), 6,94 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (2, H), 4,27 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 1,65 (kvintett, 2H), 1,33 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(B) l-[4-(2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-butil-4klór-5-(metoxi-metil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)benzil]-2-butil-4-klór-5-(metoxi-metil)-imidazolból állítjuk elő a 192. példa (E) részében leírt hidrolízissel. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,91 (d, IH),

7,57 (m, 2H). 7,42 (m, IH), 6,97 (A₂B₂, 4H), 5,41 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 1,44 (kvintett, 2H), 1,21 (szextett, 2H), 0,79 (t,3H).

A 192-194. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk vagy állíthatjuk elő a 13. táblázatban ismertetett vegyületeket, amelyekben X = OCH₂-.

HU 211 674 A9

13. táblázat (VI) általános képletü vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸		Olvadáspont (’C)
195.	n-butil	Cl	-CH₂OH	COjH ,.οα,,-θ	olaj³
196.	n-butil	Cl	-ch₂oh	J-OCH₂-/ A COjH
197.	n-butil	Cl	-CH₂OCH₂CH₃	COjH <-och₂-^
198.	n-butil	Cl	-ch₂och₂c₆h₅	COpt «-ocHj-ς p	olaj^b
199.	n-butil	Cl	0 II -CH₂OCCH₃	COjH
200.	CH₃OCH₂CH₂-	Cl	-CH2OH	CO,H )~\ i-OCK₂-ő Ά
201.	n-propil	cf₃	-ch₂oh	COjH <-och₂£^

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,91 (d, IH), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, IH), 6,98 (A₂B₂, 4H), 5,42 (s, 2H),

5,15 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,44 (kvintett, 2H), 1,23 (szextett, 2H), 0,79 (t, 3H).

b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dé) δ: 8,13 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,58 (t, IH), 7,39 (t, IH), 6,88 (A₂B₂, 4H), 5,51 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,65 (kvintett, 2H), 1,32 (szextett, 2H). 0,85 (t, 3H).

202. példa (A) Metil-2-[4-(bróm-metil)-benzoil]-benzoát előállítása

10,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-toluilbenzoátot (C. A. nyilvántartási szám: 6424-25-5; a kereskedelmi forgalomban kapható 2-toluil-benzoesav egyszerű észterezésével állítható elő), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) N-bróm-szukcinimidet, 1,0 g ben- 50 zoil-peroxidot és 100 ml szén-tetrakloridot összekeverünk - a peroxidot adjuk az elegyhez utoljára -, és az elegyet egy éjszakná át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, és hozzáadunk 250 ml 100 g/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-szulfit- 55 oldatot. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A szilárd, barna maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,47 g terméket kapunk, olvadáspontja 88,2-91,5’C. 60

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,07 (d, IH), J =

Hz), 7,82-7,07 (m, 7H), 4,50 (s, 2H), 3,67 (s,

3H).

Elemanalízis eredmények a C_]6H₁₃O₃Br összegképlet alapján:

számított: C = 57,68%, H = 3,93%, Br = 23,98%;

talált: C = 57,84%, H = 4,04%, Br = 23,99%.

Tömeg a C₁₆Hi₃O₃Br összegképlet alapján: számított: 332,0048;

talált: 332,0033.

(B) 2-Butil-l-(4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benZÍl/-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

11,12 g (54 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol 200 ml metanollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,36 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) nátriumból és 50 ml metanolból frissen készített nátrium-metoxid-oldatot. A reakcióelegyet 0,5 órán

HU 211 674 A9 keresztül keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott üvegszerű anyagot 200 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 18,00 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) metil-2-[4-(bóm-metil)-benzoil]benzoát dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban és 500 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és koncentráljuk, a kapott nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen, 60:40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel két helyzeti izomerre választjuk szét. 14,72 g gyorsabban mozgó izomert kapunk üveges, szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,03 (IH, J = 7

Hz), 7,67 (m, 4H), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,60 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,30 (q t-je, 2H. J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H,J = 7 Hz). Tömeg a C₂₅H₂₆C1F₃N₄O₅S összegképlet alapján:

számított: 586,1264;

talált: 586,1285.

(C) 2-Butil-f4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór5-(hidroxi-metib-imidazol előállítása

500 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol, 2,27 ml (1,14 mmol. 1 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 0.5 ml víz elegyét 6 órán keresztül keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 3-5 értékre állítjuk. A vizes elegyet háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 200 mg terméket kapunk, olvadáspontja 90,0-95,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDCI₃) δ: 8,05 (d, IH, J =

Hz). 7.48-7,75 (m, 4H). 7,37 (d, IH, J = 7 Hz), 7.00 (d. 2H. J = 7 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,40 (s, 2H),

2,45 (t, 2H). J = 7 Hz), 1,50 (tt, 2H, J = 7 Hz), 1,25 (q t-je, 2H, J = 7 Hz), 0.79 (t, 3H,J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₃C1N₂O₄ CH₃OH összegképlet alapján:

számított: C = 62,81%, H = 5,93%;

talált: C = 62,95%, H = 5,99%.

Tömeg a C₂₃H₂₃C1N₂O₄-H₂O összegképlet alapján:

számított: 408,1235;

talált: 408,1228.

203. példa

2-(n-Butil)-]-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-(hidroxi-metil)-5-klór-imidazol előállítása 2-(n-Butil)-1 - {4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil)-4-(hidroxi-metil)-5-klór-imidazolból kiindulva, a 202. példában leírtak szerint eljárva 2-(n-butil)-l-[4(2-karboxi-benzil)-benzil]-4-(hidroxi-metil)-5-klór-im idazolt állítunk elő, olvadáspontja 214,0-216,0 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃ + DMSO-d₆) δ:

8,07 (d, IH, J = 7 Hz), 7.32 (d, IH, J = 7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,19 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,61 (t,

2H, J = 7 Hz), 1,63 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

A terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva, pontosan egy savas funkció jelenlétét mutattuk ki.

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₃C1N₂O₄ összegképlet alapján:

számított: C = 64,71%, H = 5,43%, N = 6,56%; talált: C = 64,75%, H = 5,30%, N = 6,65%.

204. példa (A) 2-ButÍl-]-{4-l2-(metoxi-karbonil)-benzoil]benzil]-4-klór-5-(klór-metil)-imidazol-hidrogénklorid előállítása

5,00 g (11,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-1-{4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazolt 50 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 4,13 ml (56,5 mmol, 5 ekvivalens) tionil-kloridot. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd az oldószert és a tionil-klorid feleslegét rotációs bepárlókészülék segítségével eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és az oldószert rotációs bepárlóval ismét eltávolítjuk. A maradékhoz ismét toluolt adunk, és a második bepárlás közben az oldatból a termék kristályos formában kiválik. 2,91 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 139,0-143,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,07 (d, IH, J 7 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,68 (t, IH, J = 7

Hz), 7,58 (t, IH, J = 7 Hz), 7,35 (d, IH, J = 7 H),

7,13 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,42 (s, 2H),

3,67 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,39 (m,

2H), 0,88 (t, 2H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₄C1₂N₂O₃ összegképlet alapján: számított: 458,1162;

talált: 458,1160.

(B) 2-Butil-]-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]benzilj-4-klár-5-[( 1,2,4-triazol-1 -il)-metil)3-imidazol előállítása

1,00 g (2,06 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-butil-1-{4-[2(metoxi-karbonil )-benzoil]-benzil }-4-klór-5-(klór-metil)-imidazol-hidrogén-klorid 0,26 g (2,39 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-triazolid és 50 ml dimetil-formamid elegyét nitrogénatmoszférában, 90 °C-on, egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük. 780 mg fehér üveges anyagot kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (s, IH),

8,05 (d, IH, J = 7 Hz), 7,83 (s, IH), 7,74 (d, 2H, J =

Hz), 7,66 (t, IH, J = 7 Hz), 7,58 (t, IH, J = 7

Hz), 7,33 (d, IH, J = 7 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 7 Hz),

5,37 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,56 (t, 2H,

J = 7 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7

Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

HU 211 674 A9

Tömeg a C₂₆H₂₆C1N₅O₃ összegképlet alapján: számított: 491,1722; talált: 491,1816.

A fentiek szerint eljárva, a megfelelő nukleofil ágenseket, imidazol kiindulási anyagokat és oldószereket használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket.

(V-b) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸	R	Olvadáspont CC)
n-butil	Cl	Cl -CH₂-N		olaj®
n-butil	Cl	-ch₂n₃		127,0-129,5
n-butil	Cl	-ch₂cn	CT’	o)aj^b
n-butil	Cl	-ch₂och₃	CT'	szilárd^c

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (d, IH, J = 7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (t, IH, J = 7 Hz), 7,56 (t,

IH, J = 7 Hz), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,33 (széles s, IH). 7,00 (széles s, IH), 6,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,78 (széles s, IH), 4,91 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,33 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,85 (t, 3H; J = 7 Hz);

b) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (d, IH; J = 7 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,64 (t, IH, J = 7 Hz), 7,56 (t,

IH, J = 7 Hz), 7,36 (d, IH, J = 7 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,24 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz). 1,70 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1.37 (q t-j, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H. J = 7 Hz);

c) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,38 (d, IH, J =

Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,50 (t, 2H; J = 7 Hz), 1,65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).

(C) 2-Butil-J-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4klór-5-[(J.2,4-triazol-I-il)-metil]-imidazol előállítása

780 mg (1,59 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-{4[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-[( 1,2,4triazol-l-il)-metil)-imidazol, 6,34 ml (3,17 mmol, 2 ekvivalens), 0,5 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 20 ml metanol elegyét nitrogénatmoszférában, 20 ’C-on. 2,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk újabb 1 ekvivalens 0,5 n metanolos káliumhidroxid-oldatot. 7 óra múlva az oldatot 1 n sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk, és hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 200 ml vizet. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 640 mg fehér, üveges, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 180,0-188,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,94 (d, IH, J = 7 Hz), 7,74 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,55 (d, 2H, J = 7

Hz), 7,70-7,50 (m, 3H), 6,67 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,34 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,74 (tt ,2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂4ClN₅O₃ EtOAc összegképlet alapján:

számított: C = 61,53%, H = 5,70%, N= 12,37%; talált: C = 61,72%, H = 5,19%, N= 12,27%.

A 203. példa (C) részéen leírtak szerint eljárva állítjuk elő a megfelelő imidazol kiindulási vegyületek15 bői a 14. táblázatban ismertetett 205-207. példa szerinti vegyületeket.

14. táblázat (XI) általános képletű vegyületek

Példaszáma	R⁶	R⁷	R⁸	rI3	Olvadáspont (’C)
205.	n-butil	Cl	¹	-co₂h	olaj³
206.	n-butil	Cl	-CH₂N₃	-co₂h	188,0-190,0
207.	n-butil	Cl	-ch₂och₃	-co₂h	210,0-211,5

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃/D₂O kicserélődés) δ: 9,67 (s, IH), 7,98 (d, IH, J = 7 Hz), 7,63 (t, IH, J = 7 Hz), 7,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 2H; J = 10 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,09 (s, IH), 7,08 (s, IH), 6,70 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,65 (s, 2H). 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,71 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (l, 3H, J = 7 Hz).

HU 211 674 A9

208. példa (A) 2-Butil-l-(4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]benzil}-4-klór-5-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet a 26. példában leírtak 5 szerint állítjuk elő a 2-butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)benzoil]-benzil}-4-klór-5-(ciano-metil)-imidazolból. NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 8,00 (d, 1H, J =

Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz),

7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,05 10 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,57 (s,

3H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52 (tt, 2H, J = 7,7 Hz),

1,27 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,70 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂₅C1N₆Oj összegképlet alapján: 15 számított: C = 60,91%, H = 5,ll%, N= 17,05%;

talált: C = 60,84%, H = 5,12%, N= 16,71%.

Tömeg a C₂₅H₂₅C1N₆O₃ összegképlet alapján: számított: 492,1686 talált: 492,1614. 20 (B) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór5-[(]H-tetrazol-5-il)-metil]-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet a 202. példa (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő 2-butil-l-{4-[2-(metoxi- 25 karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-[(lH-tetrazol-5-il)metil]-imidazolból, olvadáspontja 228,0-229,5 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) δ: 7,98 (d, 1H, J =

Hz) 7,73 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7 Hz),

7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,05 30 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,50 (t,

2H, J = 7 Hz). 1,50 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,24 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂jC1N₆0j összegképlet alapján. 35 számított; C = 60,19%, H = 4,84%, N= 17,55%;

talált: C = 59,73%, H=4.61%. N= 17,82%.

209. példa (A) 5-(Amino-metil)-2-(n-butil)-J-/4-[2-(metoxi- 40 karbonil)-benzoil]-benzil/-4-któr-imidazol-krómsó előállítása

4,24 g (9,1 mmol, 1 ekvivalens) 5-(azido-metil)-2(n-butil)-1 - {4- [2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil} 4-klór-imidazolt, 6,75 g (54,7 mmol, 6 ekvivalens) 45 króm(II)-kloridot, 40 ml acetont és 13 ml vizet összekeverünk (a króm(II)-kloridot adjuk hozzá utolsóként), és az elegyet keverjük. A nitrogén-fejlődés befejeződése után a reakcióelegyet 250 ml telített, vizes, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és háromszor 250 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk, és a maradékként kapott szilárd anyagot dietiléterrel mossuk. 2,92 g fehér, szilárd anyagot (a termék krómsóját kapunk, olvadáspontja 178,5-181,0 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, CDClj/DMSO-d₆) δ: 8,85 (széles s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,57-7,25 (m,

4H), 7,36 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,06 (széles d, 2H, J = 7

Hz), 5,67 (széles s, 2H), 3,85 (széles s, 2H), 3,67 (s,

3H), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,37 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₆C1NjOj összegképlet alapján:

számított: 439,1663;

talált: 439,1663.

Elemanalízis eredmények a (Cz^jeClNjOj^Cr összegképlet alapján:

számított: C = 61.87%, H = 5,62%, N = 9,02%; talált: C = 61,46%, H = 5,59%, N = 8,54%.

(B) 2-Butil-4-klór-]-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil/-5-(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása

500 mg (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 5-(amino-metil)2-buti 1-1 - {4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil} -4klór-imidazol krómsót 1,14 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens), 1,00 n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldódás elősegítésére tetrahidrofuránt adhatunk az elegyhez. A kapott oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és öt egyenlő részletben, lassan hozzácsepegtetjük 0,176 ml (2,28 mmol, 2 ekvivalens) metil-klór-formiátot 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, váltakozva, szintén öt egyenlő részletben adott, összesen l,14ml (l,14mmol, 1 ekvivalens), 1,00 n nátrium-hidroxid-oldattal. Amikor az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat pH-ját 1 n sósavoldattal 5-re állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-aetáttal extraháljuk, a szeves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 560 mg maradékot kapunk, fehér, üveges anyag formájában, amelyet gyorskromatográfiásan tisztítunk 100% etil-acetát —» 100% izopropanollal eluálva. 280 mg terméket kapunk, olaj formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 8,10 (d, 1H, J =

Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz),’ 7,75-7,56 (m, 2H),

7,39 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,28 (d, 2H; J = 7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,58 (t, 2H; J = 7 Hz), 1,72 (tt,

2H, J = 7,7 Hz), 1,37 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₆H_2gClN3O₅ összegképlet alapján: számított: 497,1717 talált: 497-1699.

A 209. példa (B) részében leírtak szerint eljárva, a megfelelő 5-(amino-alkil)-imidazol köztitermékekből és a megfelelő klór-formiátokból vagy szulfonil-kloridokból állítjuk vagy állíthatjuk elő az alábbi köztitermékeket.

(ΠΙ-b) általános képletű köztitermékek

R'	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (°C)
	n-butil	Cl	-CH-iNHCOCHiCHj II o

HU 211 674 A9

R¹	R⁶	R⁷	-R*	Olvadáspont (*C)
...jO	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOCH₂CH₂CH₃
-,ío	n-butil	Cl	ch₃ -ch₂nhcoch ^xch₃
	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOCH₂CH₂CH₂CH₃
	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOC₆H₅
	n-butil	Cl	0 II -CH₂NHCOCH₂C₆H₅
	n-butil	Cl	-CH2-NH-SO₂-CH₃	163,0-168,0

(C) 2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5-(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazol előállítása

A 202. példa (C) részében leírtak szerint eljárva (visszafolyató hűtő alatt forralva vagy anélkül) 2-butil1 -{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil }-4-klór-5(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazolból állítjuk elő a 2-butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5(metoxi-karbonil-amino-metil)-imidazolt, amely olvadás helyett szublimál.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,17 (széles 35 s. 1H), 7,97 (d. 1H, J = 7 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7 Hz),

7,63 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 10

Hz), 5,31 (s, 2H), 4,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,48 (tt, 2H, J = 7 Hz), 1,22 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂₆C1N₃O₅ összegképlet alapján:

számított: C = 62,05%, H = 5,42%, N = 8,68%;

talált: C = 61,97%, H = 5,58%, N=8,40%.

Tömeg a C_2íH₂₆C1N₃O₅ összegképlet alapján: számított: 483,1561;

talált: 483,1560.

A 209. példa (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 15. táblázatban ismertetett, 210-216. példa szerinti vegyületeket.

15. táblázat (Xí) általános képletü vegyületek

Példa száma	R¹³	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
210.	-CO₂H	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOCH₂CH₃
211.	-co₂h	n-butil	Cl	0 II -CH₂NHCOCH₂CH₂CH₃
212.	-co₂h	n-butil	Cl	ο ch₃ II / -CH₂NHC-OCH \ CH₃
213.	-co₂h	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOCH₂CH₂CH₂CH₃
214.	-co₂h	n-butil	Cl	0 II -CH₂NHCOC₆H₅

HU 211 674 A9

Példa száma	R¹³	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
215.	-CO₂H	n-butil	Cl	s II -CH₂NHOCH₃	olaj³
216.	-co₂h	n-butil	Cl	o II -CH₂NHCOCH₂C₆H₅

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDClj) 8: 7,97 (d, IH, J = 7 Hz), 7,71-7,50 (m, 4H), 7,45 (d, IH, J = 7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,23 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,36 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

217. példa (A) 2-Butil-l-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-enzilf-4-klór-5-[(trifluor-metil-szulfonamido)-metil]imidazol előállítása

0,50 g (1,1 mmol, 1,0 ekvivalens) 5-(amino-metil)-2butil-1 - {4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil) -4-klórimidazol-krómsó 20 ml piridinnel készült oldatához 0 ’C-on lassan hozzáadunk 0,21 ml (125 mmol, 1,1 ekvivalens) (trifluor-metánszulfonsav)anhidridet. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 1,5 óra múlva újabb 1,5 ekvivalens (trifluor-metánszulfonsav)anhidridet adunk az oldathoz, 0 ’C-on. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és a pH-ját 5-re állítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 150 m sárga olajat kapunk, amelyet a következő hidrolizálási lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,33 (széles, m IH),

7,96 (d, IH, J = 7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,56 (t,

1H, J = 7Hz), 7,48 (t, 1H; J = 7 Hz), 7,28 (d, IH, J = 7

Hz), 6,92 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,21 (s, 2H), 4,14 (s, 2H),

3.17 (s, 3H), 2,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (tt, 2H, J = 7,7

Hz), 1,24 (m, 2H), 0,79 (t, 3H), J = 7 Hz).

IB) 2-Butil-1-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzd]-4-klór5-[ (trifluor-metil-szulfonamido)-metil ]-imidazol előállítása

150 mg (0,26 mmol. 1 ekvivalens) 2-butil-1 -(4-[2(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}-4-klór-5-[(trifluormetil-szulfonamido)-metil]-imidazol, 0,55 ml (0,55 mmol. 2,1 ekvivalens), 1,000 n nátrium-hidroxid-oldat, 20 ml metanol és 0,5 ml víz elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávoíltjuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk. Sárgásbarna csapadék válik ki. Ezt összegyűjtve, és szárítva 89 mg terméket kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dé) δ: 7,98 (d, IH,

J = 7 Hz), 7,70 (t, IH, J = 7 Hz), 7,68 (t, IH, J = 7

Hz), 7,63 (d, 2H,J= 10Hz), 7,37 (d, lH,J=7Hz),

7,10 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 2H),

2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,49 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (q t-je. 2H, J = 7,7 Hz), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₃C1F₃N₃O₅S összegképlet alapján: számított: 557,0999;

talált: 557,0988.

218. példa (A) 2-Butil-]-/4-(2-(metoxi-karbonil)-benzoil]benzil}-5-{ [4-( metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il]metil)-4-klór-imidazol és

2-butil-J-{4-[2-(metoxi-karbonil)-benzoil]-benzil}5-{[5-(metoxi-karbonil)-],2,3-triazol-l-il]-metil}20 4-klór-imidazol előállítása

0,50 g (1,07 mmol, 1 ekvivalens) 5-(azido-metil)2-bu ti 1 -4-klór-1 - (4-[2-(metoxi-karbonil)-benzil )imidazol, 0,95 ml (10,7 mól, 10 ekvivalens) metilpropiolát és 20 ml toluol elegyét nitro25 génatmoszférában, 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 75:25 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. A két helyzeti izo30 mert szétválasztva 10 mg gyorsabban eluálódó izomert kapunk, üveges anyag formájában, és 330 mg lassabban eluálódó izomert szilárd anyagként. A lassabban mozgó izomert etil-acetáttal mosva tovább tisztíthatjuk, így 190 mg fehér, kristályos anyagot kapunk. A gyorsabban eluálódó izomer NMR-spektruma (200 MHz. CDC1₃) δ: 8,06 (d, IH, J = 8 Hz),

7,96 (s, IH), 7,73-7,54 (m, 4H), 7,37 d, IH, J = 8 Hz), 6,86 (d, 2H. J = 8 Hz), 5,76 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7 Hz),

1,67 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (q t-je, 2H, J = 7.7 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 7 Hz);

Tömeg a C_2gH₂₈N₅O₅CI összegképlet alapján: számított: 549,1778;

talált: 549,1860.

A lassabban eluálódó izomer olvadáspontja 163,5167,0 ’C.

NMR-spektruma (200MHz, CDC1₃) δ: 8,06 (d, 1H, J =

Hz), 8,00 (s, IH), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,727,55 (m, 2H), 7,41 (d, IH, J = 7 Hz), 6,96 (d, 2H, 50 J = 8 Hz), 5,40 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,95 (s, 3H),

3,69 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,70 (tt, 2H, J =

7,7 Hz), 1,38 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (l, 3H,

J = 7Hz), 1,38 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,89 (t, 3H;

J = 7 Hz).

Tömeg a Τ₂₈Η₂₈Ν₅Ο₅α összegképlet alapján: számított: 549,1778;

talált: 549,1763.

A 218. példa (A) részében leírtak szerint eljárva, a megfelelő kiindulási vegyületekből állítjuk vagy állít60 hatjuk elő az alábbi köztitermékeket.

HU 211 674 A9 (XI) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont (’C)
n-butil	Cl	² n-Bu	-CO₂CH₃	olaj³ (2 helyzeti izomer elegye)
n-butil	Cl	-ch,-i/ⁿ*n COjCHj COjCHj	-co₂ch₃
n-butil	Cl	-ch,-n'ⁿ*n COjCHj	nhso₂cf₃
n-butil	Cl	-ch,-n'ⁿ*n	-nhso₂cf₃
n-butil	Cl	-CH₇-N'^NtN ² w COjCHj	-nhso₂cf₃
n-propil	H	-CH,-jr^N*N ^CW.»S	-nhso₂cf₃
n-propil	H	-ch,-nⁿ*n ^C°2^Ct^HS	-nhso₂cf₃

a) az NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) két helyzeti izomer elegyét mutatja, δ: 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80-7,55 (m, 4H). 7,44-7,34 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,40 (s, 0,5 x 2H), 5,32 (s, 0,5 x 4H), 5,29 (s, 0,5 x 2H),

3,71 (s. 0,5 x 3H), 3,69 (s, 0,5 X 3H), 2,75-2,48 (m, 8H), 1,80-1,21 (m, 8H), 1,00-0,81 (m, 6H).

(B) 2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil)-5-[(4karboxi-J,2,3-triazol-J-il)-metil]-4-klór-imidazol és 2-butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-5-(5karboxi-I,2,3-triazol-J-il)-metil]-4-klór-imidazol 190 mg (0,35 mmol, 1 ekvivalens) 218. példa (A) része szerint előállított, lassabban eluálódó izomer,

2,76 ml (1,39 mmol, 4 ekvivalens), 0,6 n metanolos kálium-hidroxid-oldat és 5 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában, egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és pH-ját 5-re állítjuk. A vizes elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 160 mg szilárd terméket kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,20 (d, 1H;, J = 8 Hz), 7,86-7,63 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 10 Hz), 6,84 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C26H24N5O5CI-CO2 összegképlet alapján: számított: 477,1567;

talált: 477,1593.

A 218. példa (A) része szerint előállított, gyorsabban eluálódó izomert is a fentiek szerint hidrolizáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegy feldolgozása során a savas pH beállításakor csapadék formájában kiválik a termék, olvadáspontja 149,0-152,5 'C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,02 (s, 1H),

8,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,37 (d,

1H, J = 7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,83 (s, 2H),

5,42 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,55 (tt, 2H, J =

Hz), 1,28 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,78 (t, 3H, J =

Hz).

Tömeg a C26H24NJO5CI-CO2 összegképlet alapján: számított: 477,1567;

talált: 477,1479

A 218. példa (B) részében leírtak szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő a 16. táblázatban ismertetett, 219-222. példa szerinti vegyületeket.

HU 211 674 A9

16. táblázat (XI) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont (”C)
219.	n-butil	Cl	-ch,-n'ⁿ*n	-CO₂H	olaj³ (2 helyzeti izomer elegye)
220.	n-butil	Cl	-CH,-N^xN*N COOH COOH	-co₂h
221.	n-butil	Cl	-ch,-n^zNsn ² M COOH	-nhso₂cf,
222.	n-butil	Cl	-CH,-tP^N*N >-> COOH	-nhso₂cf,

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,03 (m, IH), 7,77-7,42 (m, 5H), 7,33 (s, IH), 5,36 (s, 2H), 5,26 (s, 2H),

2,68-2,45 (m, 4H), 1,82-1,48 (m, 4H), 1,42-1,20 (m, 4H), 1,00-0,80 (m, 6H).

223. példa (A) 1 -(4-Formil-benzil)-2-butil-4-k!ór-5-( hidroximetil pimidazol előállítása

5,05 g l-(4-ciano-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol 350 ml benzollal készült oldatához 25 ’C-on cseppenként hozzáadunk 22,8 ml 0„15 mól/1 koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 45 ’C-ra melegítjük, és 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és jéghideg, 20%-os vizes kénsavoldatba öntjük. A kapott oldatot 25 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd 2 órán keresztül keverujük. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, vizes nátrium-hidroxidoldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk. vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-20% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 3,60 g l-(4-formil-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDCl,) δ: 9,96 (s, IH),

7,47 (A₂M₂, 4H), 5,26 (s, 23H)’, 4.42 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,64 (kvintett, 2H), 1,32 (szextett, 2H), 0,86 (t. 3H).

(B) I-[2'-Ciano-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2-butil4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

0,98 g a-bróm-o-tolunitril 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 25 ’C-on, 1,40 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 80 ’C-on, 3 órán keresztül keverjük, ezután 1,53 g l-(4-formil-benzil)-2-butil-4-kiór5-(hidroxi-metil)-imidazollal, majd közvetlenül ezután 0.54 g nátrium-metoxiddal kezeljük, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-20% etil-acetát/benzol eleggyel végezzük. 0,45 g l-[(2’-ciano-transz-sztilbén-4-il)-metil]2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,01 (d, IH),

7,85 (d, IH), 7,73 (t, IH); 7,47(t, IH), 7,44 (AB, 2H, J = 16,3 Hz), 7,38 (A₂B₂. 4H), 5,28 (s, 2H),

5,24 (t, IH), 4,34 (d, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,47 (kvintett, 2H), 1.24 (szextett, 2H), 0,79 (t, 3H).

(C) l-[2’-Karboxi-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2butil-4-klór-5-( hidroxi-metil pimidazol előállítása 0,40 g l-[(2'-ciano-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 20 ml etilénglikollal és 12 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot sósavoldattal pH 3,5-re savanyítjuk, és a kapott emulziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 0,12 g 1[(2’-karboxi-transz-sztilbén-4-il)-metil]-2-butil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,08-8,00 (m, 2H), 7,71 (d, IH), 7,57-7,47 (m, 3H), 7,34 (t, IH), 7,01-6,92 (m, 3H), 5,21 (s 2H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,62. (kvintett, 2H), 1,31 (szextett, 2H); 0,03 (t, 3H).

224. példa (A) N-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-glicin-etil-észter előállítása

11,0 g glicin-etil-észter-hidrogén-klorid 100 ml di72

HU 211 674 A9 metil-formamiddal készült szuszpenziójához 25 ‘C-on 22,0 ml trietil-amint adunk. A kapott tejszerű szuszpenzióhoz 0,5 óra alatt, cseppenként hozzáadunk 9,08 g

4-(benzil-oxi)-benzil-kloridot 50 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 25 ’C-on 16 órán keresztül keverjük, majd dietil-étenel hígítjuk, és a kicsapódott trietil-amin-hidrogén-kloridot szűréssel elválasztjuk. A kapott oldatot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot Kugelrohr-feltéttel desztilláljuk. 5,90 g N-[4-(benzil-oxi)benzil]-glicin-etil-észtert kapunk, forráspontja 160— 180 ’C (0,015 torr).

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,43-7,27 (m,

5H), 7,06 (A₂B₂, 4H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (kvartett,

2H), 3,71 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,01 (széles s, IH),

1,24 (t, 3H).

(B) N-[4-(Benzil-oxi)-benzil]-N-formil-glicin-etilészter előállítása

5,83 g N-[4-(benzil-oxi)-benzil]-glicin-etil-észter, 0,86 ml hangyasav és 20 ml xilol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a reakcióban keletkező vizet Dean-Stark-csapdáival távolítjuk el. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 20%-os vizes hangyasavoldattal. vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel, és sóoldattal mossuk. Végül az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. 6,23 g N-[4-(benzil-oxi)-benzilJ-N-formil-glicin-etil-észtert kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

(C) l-l4-(Benzil-oxi)-benzil]-5-(metoxi-karbonil)2(3H)-imidazol-tion előállítása

1,10 g nátrium-metoxid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 ’C-on egyszerre hozzáadjuk 6,23 g N-[4-(benzil-oxi)-benzil]-N-formil-glicinetil-észter és 3,46 ml metil-formiát 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 10 ’C-on 1 órán keresztül, majd 25 ’C-on 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 36 ml metanolban oldjuk. A kapott oldathoz 3,57 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 40 ’C-on 0,5 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 2,80 g kálium-tiocianátot 6 ml vízben oldva, és a reakcióelegyet 16 órán keresztül 40 ’C-on keverjük. A reakcióelegyhez végül 40 ml vizet adunk, és 25 ’C-ra hagyjuk hűlni. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 3,60 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-5-(metoxi-karbonil)-2(3H)imidazol-tiont kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 11,25 (széles s,

IH), 8,05 (s, IH), 7,39 (m, 5H), 7,03 (A₂B₂, 2H),

5,06 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

(D) l-l4-(Benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(etoxi-karbonil)-imidazol előállítása ml etanolhoz 25 ’C-on, részletekben 0,30 g fémnátriumot adunk. A fémnátrium feloldódása után hozzáadunk 3,54 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-5-(metoxikarbonil)-2(3H)-imidazol-tiont, majd közvetlenül ezután 2,24 ml 1-jód-propánt, és a reakcióelegyet 24 ’Con 3 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. 3,46 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(etoxi-karbonil)-imidazol nyersterméket kapunk, amelyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,77 (s, lh),

7,45-7,32 (m, 5H); 7,03 (A₂B₂, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,28 (kvartett, 2H), 3,20 (t, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).

A fentiek szerint eljárva állítjuk vagy állíthatjuk elő az alábbi köztitermékeket.

(XII) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸
ⁿ‘CsH\|₃S-	H	-CO₂CH₂CH₃
n-C₄H₉S-	H	-co₂ch₂ch₃

(Ε) 1 -[4-(Benzil-oxi )-benzil]-2-(propil-tio)-5-( hidroxi-metil)-imidazol előállítása 2,05 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5(etoxi-karbonil)-imidazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 ’C-on, a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartva, cseppenként hozzáadjuk 10 ml 1 mól/l koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldathoz. A kapott oldatot ezután 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegybe cseppenként 0,40 ml vizet, 0,40 ml 15%-os, vizes nátrium-hidrid-oldatot, majd 1,20 ml vizet adunk a fenti sorrendben, ezzel a reakciót leállítjuk. A kapott szuszpenziót dietil-étert alkalmazva szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. 1,55 g l-[4-(benziloxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,41-7,29 (m, 5H), 7,03-6,86 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H),

4,45 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,32 (széles s, IH), 1,66 (szextett, 2H), 0,97 (t, 3H).

(XII) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸
n-C₆H_]3S-	H	-CH₂OH
n-C₄H₉S-	H	-ch₂oh

(F) l-(4-Hidroxi-benzil)-2-(propil-tio)-5-(hidmximetil)-imidazol előállítása

1,40 g l-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2-(propiI-tio)-5(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 0,25 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd feles73

HU 211 674 A9 (A₂B₂, 4H), 6,98 (s, lh), 5,42 (s, 2H), 5,25 (széles s,

1H), 5,17 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,54 (szextett, 2H), 0,89 (t, 3H).

A fent ismertetett eljárással állítjuk vagy állíthatjuk elő a 17. táblázatban ismertetett 2-merkapto-imidazolokat.

legben nátrium-hidroxid karbonátot tartalmazó vízbe öntjük, és a kapott emulziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 0-5% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 0,28 l-(4-hidroxi-benzil)-2-(propiltio)-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,41 (s, 1H),

6,88 (s, 1H), 6,79 (A₂B₂, 4H), 5,14 (t, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,33 (d, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,54 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(XIII) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸
n-C₆H,₃S-	H	-CH₂OH
n-C₄H₉S-	H	-ch₂oh

(G) l-[4-(2-Ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-(propiltio)-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet l-(4-hidroxi-benzil)-2(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)-imidazolból állítjuk elő, a 192. példa (C) részében ismertetett eljárással. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,66 (m, 3H),

7,43 (m, lh), 7,03 (s, lh), 6,99 (A₂B₂, 4H), 5,23 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 1,69 (szextett, 2H), 0,98 (t, 3H).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi 2merkapto-imidazol közti termékeket.

(VI) általános képletű köztitermékek

R⁶	R⁷	R⁸
n-C₆H₁₃S-	H	-ch₂oh	CN
n-C₄H₉S-	H	-ch₂oh	CN

(E) J-[4-(2-Karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-(propiltio)-4-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

0,23 g l-[4-(2-ciano-benzil-oxi)-benzil]-2-(propiltio)-5-(hidroxi-metil)-imidazol 17 ml etilénglikollal és 7 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és a vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,094 g l-[4-(2-karboxi-benzil-oxi)-benzil]-2-(propil-tio)-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,12 (széles s, lh), 7,93 (d, lh), 7,58 (m, 2H), 7,45 (m, lh), 6,99

17. táblázat (VI) általános képletű vegyületek

	R⁶	R⁷	R⁸	l”
225.	n-C_bHj₃S-	H	ch₂oh	COjH 4-OCH
226.	n-C₄H₉S-	H	ch₂oh	COjH

227. példa (A) l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-aldehid előállítása g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol és 5 g aktivált mangán-dioxid eiegyét diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A kapott sűrű olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1,5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,76 g kívánt vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 88-89 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1J δ: 9,74 (2, 1H),

5,64 (s, 2H), 2,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H),

1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

(Β) 3-[l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5ilj-propénsav-etil-észter E- és Z-izomé rjeinek előállítása

1,2 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5aldehid és 1,5 g (karboxi-metilén)-trifenil-foszforán eiegyét 50 ml benzolban 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Fő termékként 1,2 g E-izomert kapunk, amely először eluálódik, a kezdetben sűrű olaj megszilárdulva amorf, szilárd anyaggá alakul. Ezután eluálódik kisebb mennyiségű termékként a Z-izomer, amelyet 85 mg sűrű folyadék formájában izolálunk. E-izomer NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,3 és 6,53 (d, 2H, J = 16 Hz), 5,3 (s, 2H), 2,62 (t, 2H,

J = 7,3 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,28 (m, 5H), 0,89 (t,

3H,J =7,3 Hz).

Z-izomer-NMR-spektruma (csak a fő csúcsok) (200

MHz, CDCI₃) δ: 6,45 és 6,02 (d, 2H, J = 11,8 Hz),

5,17 (s, 2H).

(C) 3-[I-(4-Nitro-benzi!)-2-butil-4-klór-imidazol-5il]-propén-J-ol E-izomerjének előállítása

0,5 g E-izomer formában lévő 3-[l-(4-nitro-benzil)74

HU 211 674 A9

2-buül-4-klór-imidazol-5-il]-propénsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 1,7 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú toluolos diizopropil-alumínium-hidrid-oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük, majd a reakciót 3 ml tömény ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 30 percen keresztül továbbkeveijük. Ezalatt az idő alatt erőteljes gélesedés figyelhető meg. A reakcióelegyet dietil-éterrel tovább hígítjuk, és celiten átszűrjük. A szűrletet koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Kívánt vegyületet kapunk, sűrű folyadék formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) 8: 6,5-6,15 (m,

2H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 2,35 (t,

3H, J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,86 (t,

3H, J = 7,4 Hz).

(D) 3-[ 1 -l4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-il]-propén-l-ol E-izomerjének előállítása

0,2 g 3-[l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazoI5-il]-propén-l-ol, 0,15 g vas és 0,3 ml jégecet elegyél 10 ml abszolút etanolban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot káliumkarbonáttal pH 8 értékre lúgosítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist vízzel mossuk. A szerves fázisokat koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. A tiszta terméket amorf, szilárd anyag formájában kapjuk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,76 és 6,62 (dd,

4H, J = 8,5 Hz), 6,42-6,22 (m, 2H), 2,57 (t, 2H, J =

7,3 Hz), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 2H); 0,87 (t, 2H, J =

7,3 Hz).

(Ε) 3-{ 1 -l4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4-klór-imídazol-5-il)-propén-]-ol E-izomerjének előállítása mg 3-[l-(4-amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-l-ol 2 ml kloroformmal készült oldatához 45 mg ftálsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezalatt a kezdetben tiszta oldat zavarossá válik, és szilárd anyag válik ki belőle. A reakcióelegyet 2 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd dietil-éterrel mossuk. 115 mg kívánt terméket kapunk, sárgásbarna, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 150-151 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆ /CDC1₃) δ: 9,94 (s, IH), 7,71 és 6,93 (d, 4H, J = 8,3 Hz),’6,36 (m,

2H), 5,1 (s, 2H), 4,18 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 2,6 (t, 3H,

J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,89 (t, 3H,

J = 7,4 Hz).

228. példa (Aj 3-(2-Butil-4-klór-J-(4-amino-benzil)-imidazol5-il]-pnopénsav-etil-észter E-izomerjének előállítása

0,5 g 3-[2-butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol5-il]-propénsav-etil-észter (E-izomer) - amelyet a 227. példa (B) részében leírtak szerint állítunk elő -, 1 g vas és 2 ml jégecet elegyét 30 ml abszolút etanolban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A reakcióelegy pH-ját kálium-karbonáttal 8-ra állítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátot extraktum koncentrálásával kapott nyersterméket szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,35 g kívánt vegyületet kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában.

(B) 3-{2-Butil-4-klór-]-[4-(2-karboxi-benzamido)benzil ]-imidazol-5-il}-pmpénsav-etil-észter E-izomerjének előállítása

361 mg (A) részben kapott anilinszármazék és 150 mg ftálsavanhidrid elegyét 3 ml kloroformban szobahőmérsékleten I órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 450 mg színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 180-181 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃5% DMSO-d₆) 8: 0,91 (t, 3H,

J = 7,1 Hz); 1,1-1,4 (m, 5H); 1,60 (q, 2H, J = 7,3

Hz); 2,71 (t, 2H, J = 8,4 Hz); 4,17 (q, 2H, J = 7,3

Hz); 5,23 (s, 2H); 6,46-7,38 (mindegyik d, 2H, J =

16,1 Hz); 6,0-8,0 (m, 8H), 10,2 (s, IH).

229. példa (A) I-{[2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-2butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása 0,68 g 85. példa (C) részében előállított hidroxi-metil köztitermék és 3,4 g aktivált mangán-dioxid elegyét 30 ml kloroformban, szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A kapott sűrű, olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,5 g kívánt aldehidet kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1J δ: 9,78 (s, IH), 5,6 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,68 (m, 2H), 1,34 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

(B) 4-(1-(2 ’-(Metoxi-karbonU)-bifenil-4-il]-metil}~

2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-3-butén-2-on E-izomerjének előállítása

0,5 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-meül}2-bütil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 0,04 g l-(trifenil-foszforán-ilidén)-2-propanon elegyét 20 ml benzolban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,46 g kívánt vegyületet kapunk, sűrű, sárgás folyadék formájában.

NMR-spektrum (200 MHz, CDCIJ δ: 7,9-6,8 (m,

10H), 5,24 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,72 (m, 2H); 1,38 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

HU 211 674 A9 (C) 4-[l-([2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-3-bután-2-on Eizomerjének előállítása

0,45 g (B) rész szerint előállított vegyület 5 ml metanollal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 0,2 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet a nátrium-bór-hidrid teljes mennyiségének hozzáadása után 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 3 ml telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot koncentráljuk, 0,45 g sűrű folyadékot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 6,45-6,15 (m,

2H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,67 (s, 3H).

230. példa (A) l-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-5-(2-fenileten-l-il)-imidazol E-izomerjének előállítása

0,4 g benzil-trifenil-foszfónium-klorid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -30 ’C-ra hűtjük. A fenti oldatot cseppenként 0,65 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú n-butil-lítiumot adunk. Az n-butil-lítium hozzáadása után az oldat sötét narancsszínű lesz. Az elegyet -30 ’C-on 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,32 g l-(4-nitro-benzil)-2-butil-4klór-imidazol-5-aldehidet, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakciót 2 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos oldal vízzel és sóoldattal mossuk, végül bepároljuk. A kapott sűrű. olajos maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,39 g sűrű, sárga olajat kapunk.

(B) l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4klór-5-(2-fenil-eten-1 -il)-imidazol E-izomerjének előállítása

Az (A) rész szerint előállított vegyületből, a 227. példa (D) és (E) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a fenti vegyületet, olvadáspontja 111-113 ’C (bomlás közben).

231. példa (A) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5il]-3-propén-J-ol-acetál E-izomerjének előállítása 1 g 227. példa (C) része szerint előállított 3-[l-(4nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-Ιοί, 1 ml ecetsavanhidrid és 2 ml piridin elegyét 20 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves fázis koncentrálásával kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,95 g kívánt acetátol kapunk, sűrű, színtelen olaj formájában.

(B) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-amino-benzil)-imidazol-5ilj-3-pmpén-l-ol-acetát E-izomerjének előállítása Az (A) részben előállított nitrovegyületet a 227. példa (D) részében leírtak szerint aminovegyületté redukáljuk. A kívánt vegyületet sűrű, színtelen olaj formájában kapjuk.

(C) 3-(2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)benzil ]-imidazol-5-il)-3-propén-1 -ol-acetát E-izomerjének előállítása

A (B) részben előállított anilinszármazékból és ftálsavanhidridből a 227. példa (E) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a fenti ftálaminsav-származékot. A kívánt vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában kapjuk, olvadáspontja 84-87 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 0,91 (t, 3H, J =

7,1 Hz); 1,2 (m, 2H); 1,7 (m, 2H), 2,0 (s, 3H); 2,7 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 4,57 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 5,06 (s,

2H); 6,24 (m, 2H); 6,9-8,0 (m, 8H); 8,8 (s, 1H).

232. példa

3-[]-{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-3-propén1- ol-acetát E-izomerjének előállítása

0,72 g 231. példa (B) része szerint előállított 3-[2-butil-4-klór-1 -(4-amino-benzil)-imidazol-5-il]-3-propén-1 ol-acetát és 0,6 ml trietil-amin elegyét 20 ml diklór-metánban jeges fürdőn lehűtjük. A kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,6 g o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3% acetonitrilt tartalmazó etilacetáttal végezzük. 1,05 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, olvadáspontja 156-158 ’C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,9 (széles s,

1H), 8,12-6,91 (m), 6,3 (s), 5,09 (s), 4,61 (d, 2H;

J =4,5 Hz), 2,04 (s, 3H).

233. példa

3-[l-{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranil-amidol-benzil/-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-lol E-izomerjének előállítása

0,9 g 232. példa szerint előállított vegyület és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyét 6 ml metanolban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot 1 n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,85 g kívánt terméket kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 129-131 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, 5% DMSO-d₆/CDCI₃) δ:

11,15 (széles s, 1H), 8,02-6,95 (m, 8H), 6,5-6,3 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,19 (d, 2H, J = 3,5 Hz).

234. példa (A) 3-[2-Butil-4-klór-]-(4-nitro-benzil)-imidazol-5-il]2- ( etoxi-karbonil)-propánsav-etil-észter előállítása

2,5 g 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátri76

HU 211 674 A9 um-hidridből és 8 ml dietil-malonátból 100 ml vízmentes dimetil-formamidban jeges hűtés közben dietil-malonátnátriumsót készítünk. A kapott oldathoz 5 g klór-metilvegyületet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A vizes fázist 1 n sósavval pH 6 értékre savanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük. 2,8 g terméket kapunk, sűrű, sárga olaj formájában.

(B) 3-[2-Butil-4-klór-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-5il ]-propánsav-metil-észter előállítása

0.5 g (A) részben előállított vegyület és 20 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 4 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 6 értékre semlegesítjük. A kapott gumiszerű, szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk, és koncentráljuk. Az így kapott 0,5 g sűrű, sárga olajat etil-acetátban oldjuk, és dietil-éterben diazo-metánnal kezeljük. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük.

(C) 3-{2-Butil-4-klór-l-[4-(2-karboxi-benzamido)benzil]-imidazol-5-il/-propánsav-metil-észter előállítása

A (B) részben előállított nitrovegyületet a korábban ismertetett módon aminovegyületté redukáljuk. 17 mg aminovegyület és 7,5 g ftálsavanhidrid elegyét 1 ml kloroformban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. 20 mg tiszta terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 150,5-151,5 °C (bomlás közben).

235. példa

3-l2-Buiil-4-klór-J-{4-[N-trifluor-metánszulfonil)antranil-amido]-benzil)-imidazol-5-il}-propánsavmetil-észter előállítása

A 234. példa (C) része szerint előállított aminovegyületet o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloriddal reagáltatjuk a 232. példában ismertetett körülmények között. Cím szerinti vegyületet kapunk, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 168-172 ’C.

236. példa (A) 3-[2-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5il ]-propánsav-N,N-dimetil-amid előállítása

0,7 g 234. példa (B) részében előállított propánsavszármazék 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,5 ml piridint, 0,16 dimetil-amin-hidrogén-kloridot és 0,42 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd célkén átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A sűrű olaj formájában kapott nyersterméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (100% eluálás). 0,68 g tiszta terméket kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 2,48 (s, 3H),

2,93 (s, 3H), 5,43 (s, 2H).

(B) 3-[ l-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-il]-pmpánsav Ν,Ν-dimetil-amid előállítása

Az (A) részben előállított nitrovegyületet a 227. példa (D) részében leírtak szerint redukálva kapjuk az amino-vegyületet szilárd anyag formájában, olvadáspontja 146-148 ’C.

(C) 3-[2-Butil-4-klór-]-{4-[N-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-benzil}-imidazol-5-il]-pmpánsav Ν,Ν-dimetil-amid előállítása

A (B) részben előállított aminovegyületet a 232. példában leírtak szerint o-(trifluor-metánszulfonamido)-benzoil-kloriddal kezelve kapjuk a trifluor-metilszulfonamid terméket, olvadáspontja 106-108 ’C.

(D) 3-{2-Butil-4-klór-]-[4-(2-karboxi-bezamido)benzil]-imidazol-5-il/-propánsav N,N-dimetilamin amidja előállítása

A (B) rész szerint előállított aminovegyületet a 227. példa (E) részében leírtak szerint ftálsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a ftálaminsav-származékot kapunk, olvadáspontja 139-142 ’C.

237. példa (A) 3-[]-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5il]-2-(etoxi-karbonil)-2-metil-propánsav-etil-észter előállítása g 234. példa (A) része szerint előállított malonátszármazék 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát jeges fürdőn lehűtjük. Az oldathoz 0,22 g nátrium-hidridet adunk 50%-os olajos diszperzió formájában, és az elegyet 5 percen keresztül keveijük, majd hozzáadunk 0,3 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,8 g tiszta vegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.

(Β) 3-[ 1 -(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5il]-2-metil-propánsav előállítása

Az (A) részben előállított malonátszármazékot a

234. példa (B) részében leírt körülmények között hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. A kívánt vegyületet sűrű, sárgás folyadék formájában kapjuk.

(C) 3-[}-(4-Nitro-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5il j-2-metil-propánsav-izopropil-észter előállítása 0,38 g (B) rész szerint előállított sav, 1 ml izopropanol és 0,22 g diciklohexil-karbodiimid elegyét 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányú

HU 211 674 A9 hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 0,36 g kívánt vegyületet kapunk sűrű, színtelen olaj formájában.

(D) 3-11 -{4-[N-(Trifluor-metánszulfonil)-antranilamido]-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-2-metil-propánsav-izopropil-észter előállítása A (C) rész szerint előállított észterből a 236. példa (B) és (C) részében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 132-135 ’C.

238-239. példa (A) 3-[ 1 -(4-Nitm-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5il ]-2-metil-propánsav-d-(+)-a-metil-benzil-amid dés 1-izomerjének előállítása

0,71 g 237. példa (B) része szerint előállított propionsavszármazék, 0,25 ml d-(+)- α-metil-benzil-amin és 0,4 g diciklohexil-karbodiimid elegyét 50 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot celiten átszűrve elválasztjuk, és a szűrletet koncentráljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Két diasztereomert választunk szét sűrű, színtelen olaj formájában, 0,37 g-ot kapunk mindkét izomerből.

(Β) 3-[I-(4-Amino-benzil)-2-butil-4-klór-imidazol5-il J-2-metil-propánsav-d-(+)-a-metil-benzil-amid d- és 1-izomerjének előállítása

Az (A) részben előállított nitrovegyületet a 227.

példa (D) részében leírtak szerint redukálva kapjuk az amino-vegyületet, sűrű. színtelen olaj formájában.

(C) 3-{l-[4-(2-Karboxi-benzamido)-benzil]-2-butil-4-klór-imidazol-5-il}-2-metil-propánsav-d-(+)Ct-metil-benzil-amid d- és 1-izomerjének előállítása A (B) részben előállított aminovegyület mindegyik diasztereomerjét elkülönítetten ftálsavanhidriddel reagáltatjuk a 227. példa (E) részében leírtak szerint, a kapott ftálaminsav-származékok olvadáspontja 188— 189,5 ’C. illetve 201-202 ’C.

240. példa l-[(2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metiI]-2-butil-4-klórimidazol-5-karbonsav előállítása

1,03 g l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-me10 til}-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 10 ml vízmentes ecetsavval készült oldatához 25 ’C-on hozzáadjuk 0,62 króm-trioxid 10 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 25 ’C-on 15 percen keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 50 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A lúgos oldatot 25 ’C-on egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,10 l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klórimidazol-5-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 186— 187 ’C (bomlás közben).

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,97 (széles s, 2H), 7,68 (d, IH), 7,53 (t, IH), 7,41 (t, IH), 7,34 (d, IH), 7,28 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,53 (kvintett, 2H), 1,27 (szextett, 2H), 0,81 (t, 3H).

240A. példa

2-Butil-l-/[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilJ-metilj-4-(trifluor-metil)-imidazol-5-karbonsav előállítása

4,00 g 2-butiI-5-(hidroxi-metil)-4-(trifluor-metil)-l[{2’-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il }-metiljimidazol és 8,00 g aktivált mangán-dioxid elegyét 50 ml metilén-kloridban 25 ’C-on keverjük. 24 óra elteltével a reakcióelegybe 2,00 g mangán-dioxidot adunk. Összesen 100 óra elteltével a reakcióelegyet metilén-kloriddal szűrjük. A szilárd anyagot ezután metanollal mossuk, és a metanolos szűrletet koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot 10%-os sósavoldattal pH 3 értékre állítjuk be, majd 1:1 arányú kloroform/izopropanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (95:5:0,5 arányú kloroform/metanol/ecetsav eleggyel eluálva) 0 ,25 g 2-butil-)-{[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-metil}-4-(trifluor-metil)-imidazol-5-kar bonsavat kapunk amorf, szilárd anyag formájában. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,70-7,48 (m, 4H), 7,00 (A₂B₂, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H), 1,25 (szextett, 2H), 0,79 (t, 3H). A 227-240A. példában ismertetett eljárások alkalmazásával állítjuk elő a 241-265E példa szerinti vegyületeket.

18. táblázat (111-a) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont (’C)
241.	n-butil	Cl	^VwírsCH₂0H	KO^C	115-120
242.	n-butil	Cl	^^co₂ch₃	4-MHCO-^ HOjC	171,5-172,5

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont CC)
243.	n-butil	Cl		*°í^c	160-162
244.	n-butil	Cl	-(C₂)₂COCH₃	*—0 KOjC	164-162
245.	n-propil	Cl	-ch₂ch₂co₂ch₃
246.	n-butil	Cl	-CH₂CH(CH₃)CO₂CH(CH₃)₂	KOjC	123-125
247.	n-butil	Cl	-(CH₂)₃OAc	*-ynco-^ HOjC	124-127
248. 1	n-butil	Cl	-(CH₂)₃OAc		64-67
249.	n-butil	Cl	S	KOjC	142-144
' 250. j_	n-butil	Cl	r~\ -CH.CHC-M 0		63-64,5
1 251.	n-butil	Cl	c -CTjOCHHCHj	'-~Q MOjC
251 A.	n-propil	Cl	CO₂H		(amorf, szilárd)³
252.	n-butil	Cl	-co₂h	«γ b	(amorf, szilárd)⁶
253.	n-pentil	H	-co₂h	b
254.	n-propil	H	^{2 2}%	b
255.	n-propil	Cl	^^CHjOK	b

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont CC)
257.	n-butil	Cl		«-tnico-^ ho₂c
258.	n-butil	Cl		4-HHCO-^ CF SO H
259.	n-butil	Cl	0 - (CH₂)₂CNHC_tH₅	«-tntco-^ CF SO I ^J H
260.	n-butil	Cl	r~~\ -CH CHjCN H-CHj ό^{X /}	4-HHCO-^ HOjC
i 261.	n-butil	Cl	o —	p HOjC
262.	n-butil	Cl	<-\ -CHjCHjCN HH ö ^f	CF SO . K
j 263. 1	— n-butil	Cl	r~\ -CH₂CH₂CN “-^ct^H5 0 '	p CF SO i ^{3 2}h
264.	n-butil	Cl	-CH₂CH₂CO₂H	CO H P	75-76,5
265.	n-butil	Cl	-ch₂ch₂ch₂co₂h	CO,H -Ö	83-85
265A	n-propil	CF,	co₂h	/*\ >y“ -b	(amorf, szilárd)
1 j 265B	n-butil	CF₂CF,	co₂h	N=H / \ , K NH b)	(amorf, szilárd)⁴
265C	n-propil	cf₂cf,	co₂h	N = S / \ N NH b	(amorf, szilárd)^e

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	R¹³	Olvadáspont (’C)
265D	-n-propil	cf₃	CO₂H	CO₂K b	(amorf, szilárd/
265E	n-propil	cf₂cf₃	co₂h	COjH Ό	(amorf, szilárd)⁸

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,70-7,48 (m, 4H), 7,00 (A₂B₂, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H), 1,25 (szextett, 2H), 0,79 (t, 3H).

a) NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃, CD₃OD, TMS) δ: 7,88-6,90 (m, 8H), 5,52 (s, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 7,5 Hz),

1,77-1,66 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz).

b) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-de) δ: 7,46-7,63 (m, 4H), 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,56 (s,

2H), 4,10 (s, 12H), 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,17-1,28 (m, 2H), 0,78 (t, 3H; J = 7 Hz).

c) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (A₂B₂, 4H); 5,60 (s, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,57 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H).

d) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,74-7,52 (m, 4H), 7,05 (A₂B₂, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H); 1,25 (szextett, 2H), 0,80 (t, 3H).

e) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,73-7,53 (m, 4H), 7,04 (A₂B₂, 4H), 5,58 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,56 (szextett, 2H), 0,84 (t, 3H).

f) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-df,) δ: 13,78 (széles, s 1H), 12,82 (széles, s 1H), 7,75 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,47 (t. 1H), 7,35 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 5,63 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1.61 (szextett, 2H), 0,86 (t, 3H).

g) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,73 (széles s, 1H), 12,80 (széles s, 1H). 7,74 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (m, 3H); 7,07 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,62 (szextett, 2H), 0,85 (t, 3H).

266. példa (A) 2-( Bút-1-en-l-il)-5-[( terc-butil )-dimetil-szililoxi-metil ]l-((2’-( metoxi-karbonil)-bifenil-4-il ]-metil/-4-klór-imidazol előállítása

1.4 g 2-(but-en-l-il)-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 0.55 g (terc-butil)-dimetil-szilil-klorid és 0,5 g imidazol elegyét 5 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,5 g tiszta olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7.83 (d, 1H),

7,52 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 6,83 (t d-je, 1H); 6,13 (d, 1H); 5,30 (s, 2H),

4,57 (s, 2H), 3,64 (s, 3H); 2,21 (kvintett, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

(B) 5-[(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil}-1-((2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-imidazol-2-karbaldehid előállítása

262 mg 2-(but-l-en-l-il)-5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l-{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-3-il]metil}-4-klór-imidazolt a 178. példa (B) részében leírtak szerint ozmium-tetroxiddal és nátriumperjodáttal reagáltatunk, 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 200 mg szilárd, amorf anyagot kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,74 (s, 1H),

7,84 (d, 1H), 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,65 (s, 2H),

3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

(C) 5-[(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-1-/(2'(metoxi-karbonil )-bifenil-4-ilJ-metil}-4-klór-2<cisz-pent- 1-en-l-il)-imidazol előállítása 200 mg 5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-l{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klórimidazol-2-karbaldehidet egyszerre hozzáadunk 0,26 g (n-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 70 mg kálium-terc-butoxid tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-os oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk' A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük. 100 mg olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,85 (d, 1H),

7,54 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,35-7,24 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,87 (t d-je, 1 h), 5,28 (s, 2H),

4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 3H); 2,69 (kvartett, 2H), 1,46 (szextett, 2H), 0,91 (t, 3H); 0,86 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

HU 211 674 A9 (D) l-([2’-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4klór-5-( hidroxi-metil )-2-( cisz-pent-l-en-l-il)-imidazol előállítása

100 mg 5-[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-1{[2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-klór-2(cisz-pent-l-en-l-il)-imidazolt ismert módon fluoriddal deszililezünk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel végezzük. 65 mg viszkózus, színtelen olajat kapunk.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,85 (d, IH),

7,55 (t, IH), 7,42 (t, IH), 7,28 (m, 3H), 7,05 (d,

2H), 6,11 (d, IH), 5,92 (t d-je, IH), 5,30 (s, 2H),

4,57 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,69 (kvartett, 2H), 1,62 (t,lH), 1,47 (szextett, 2H), 0,92 (t, IH).

(E) l-[(2-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-klór-5(hidroxi-metil)-2-(cisz-pent-l-en-l-il)-imidazol előállítása mg l-{[2’-metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}5 4-klór-5-(hidroxi-metil)-2-(cisz-pent- 1-en-1 -il)-imidazolt a 85. példa (E) részében leírtak szerint hidrolizálunk. A reakcióelegy feldolgozásával 45 mg színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 148-150 °C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,77 (d, IH),

7,50 (t, IH), 7,38 (t, IH), 7,33 (m, 3H), 7,08 (d,

2H), 6,10 (d, IH), 5,84 (t, d-je, IH), 5,32 (s, 2H),

4,47 (s, 2H), 2,65 (kvartett, 2H), 1,45 (szextett, 2H), 0,92 (t, 3H).

A 19. táblázatban további vegyületeket ismerte15 tünk, amelyeket szintén a leírásban ismertetett eljárásokkal állítunk vagy állíthatunk elő.

19. táblázat (1-a) általános ke'pletű vegyületek

Példa száma	Γ	R⁶	R⁷	R8	R¹³	Olvadáspont CC)
267.		— n-butil	Cl	-CH₂OH	OSO.H •6
268.	1	n-propil	H	-ch₂oh	S0.H •ö
269.	1	n-butil	Cl	-ch₂co₂ch₃	»0jH
270.	1	n-pentil	-, Cl	-ch₂oh	CCCF ),OH •ó
271.	1	n-butil	Cl	0 II -CH₂NHCOC₃H₇	CtCF.) °H
272.	2	n-butil	Cl	-CHjOH	OPO.H
273.	1	n-propil	H	-ch₂oh	PO H -ö
274.	1	n-butil	-cf₃	-ch₂oh	COKHOCK, ö
275.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	0 HHP-OH V XH •ö
276.	1	n-butil	H	-ch₂oh	² Λ b

HU 211 674 A9

Példa száma	r	R⁶	R⁷	R8	R¹³	Olvadáspont CC)
277.	1	n-hexil	Cl	-CH₂NHCO₂CH₃	sopm, ' b
278.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	OH 0 CH-P-OH
279.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	b COjH
280.	0	n-butil	Cl	-ch₂oh	b
281.	1	n-propil	Cl	-ch₂oh	co₂ch₃ b NHSOjCFj
282.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	HHSO CF b NHSOjCFj
283.	1	n-butii	Cl	-ch₂oh	CO.H CO-KHOCH b
284	1	n-hexil	H	-ch₂oh	CO.H •0“ Cl
285.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	CO.H ^C1 b C_tH_s
286.	1	n-propil	H	-ch₂oh	/ X b H^HH
287.	1	n-butil	Cl	-(CH₂)₂f	Öh •6
288.	1	n-butil	Cl	0 II -ch,ochnch₃	CO.H •ö

HU 211 674 A9

Példa száma	Γ	R⁶	R⁷	R8	R¹³	Olvadáspont CC)
289.	1	n-butil	Cl	s II -CH₂OCHNHCH₃	C0.R b
290.	1	n-propil	H	s II -CH₂NHCOCH₂CH₂CH₃	CO_M b
291.	1	n-pentil	H	0 II -CH₂NHCNHCH₃	C0,K b
292.	1	n-butil	Cl	-(CH₂)₃F	C0,H b	181-182.5
293.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	CO H b
294.	1	n-butil	Cl	^ci 0	C0*H b
295.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	CO,H Aa 4-H(CH₃)C0-f 9
296.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjH
297.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	HHSOjCFj -^cb
298.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjK
299.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjH
300.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	COjH
301.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	co H
302.	1	n-propil	Cl	-ch₂oh	COjH
303.	1	n-pentil	Cl	-ch₂oh	C0,H Aa 4-CHjKH-f Τ

HU 211 674 A9

Példa száma	Γ	R⁶	R⁷	R8	R¹³	Olvadáspont (’C)
304.	1	n-hexil	Cl	-CH₂OH	“^KS02^CF3 ,-er.c,^
305.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	WHSO CF X 4-CK-CF-C 2
306.	1	n-butil	H	-ch₂oh	BHSOjCFj
307.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	vhso.cf, -b
308.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	COJt OK \_L
309.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	OCOCK %> COjK
310.	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	•-Φ CF ·° · * H
311,	1	n-butil	Cl	-ch₂oh	mmso c h -*-ch C_FjI°₂. H
312.	1	n-propil	H	-ch₂oh
313.	1	n-pentil	Cl	-ch₂oh	•b
314.	1	n-butil	Cl	-ch=chch₂oh	CO.M b	103-104,5
314A	1	n-butil	cf₃	-CO₂CH₂OOCC(CH₃)₃	z \ N NH •ö	204-205

315. példa (A) 2-Pmpil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása

Ezzel a példával a 114. példa szerinti vegyület előállítására ismertetünk egy előnyös eljárást.

32,0 g (0,18 mól) 2-propil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol (amelyet az US 4 355 040 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő, olvadáspontja

110,5-114 ’C) 1 1 diklór-metánnal készült oldatához

207 g (2,38 mól, 13 ekvivalens) aktivált mangán-dioxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4-18 órán keresztül keverjük, majd Celite^R-en átszűrjük. A Celite^R-et 500 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metanol-oldattal mossuk, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk.

24,7 halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva 16,6 g (53%) tiszta terméket ka60 púnk, olvadáspontja 139-141,5 ’C.

HU 211 674 A9

NMR-spektrum (200 MHz; CDCl,, CD,OD, TMS) 8:

9,61 (s, IH), 2,66 (t,J = 7,5 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m,

2H); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H).

(B) 2-Propil-4-klór-J-[f2’-[J-trifenil-metil)-tetraZol-5-il]-bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5-karbaldehid előállítása

15,0 g (86,9 mmol) 2-propil-4-klór-imidazol-5karbaldehid és 13,2 g (95,6 mmol) kálium-karbonát 800 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyéhez

53,5 g (95,6 mmol) 4’-(bróm-metil)-2-[l-(trifenilmetil)-tetrazol-5-il]-bifenilt adunk, amelyet a 317. példa (B) részében leírtak szerint állítottunk elő. Az elegyet 75-80 °C-on 4-18 órán keresztül melegítjük, szobahőmérsékleten hűtjük, és 1 1 vizet és 1 1 etil-acetátot tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist még kétszer extraháljuk 250 ml etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázisokat négyszer 500 ml vízzel, és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott nyersterméket 1 kg szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10-20% etil-acetát/hexánok eleggyel végezzük. 27,5 g (49%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. olvadáspontja 55-62 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz; CDCl,. TMS) 8: 9.73 (s,

IH). 7,95-6,81 (m, 23H), 5,45 (s, 2H), 2,49 (t, J =

7.5 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H). 0,89 (t, J = 7 Hz,

3H).

(Cl 2-Propil-4-klór-l-Í[2 '-IH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-ilj-metil)-imidazol-5-karbaldehid előállítása

26.5 g (40,8 mmol) 2-propil-4-klór-1 -[{2’-[ 1 -(trifenil-metil )-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il }-metil]-imidazol-5karbaldehid 100 ml vízzel készült, sűrű szuszpenziójához 15 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 200 ml 50 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsav oldatot. 15 perc elteltével az elegyet 350 ml 4 nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott elegyet kétszer 100 ml dietiléterrel extraháljuk, és a vizes fázist 4 n sósavoldattal pH 4-5 értékre savanyítjuk, és a kapott csapadékot kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 16 g nyersterméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást 50% etil-acetát/hexánok eleggyel végezzük.

13,7 g (83%) tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 165-167.

NMR-spektrum (200 MHz; CDCl,, TMS) 8: 9,65 (s,

IH), 7,95-6,96 (m, 8H), 5,51 (s, 2H), 2,59 (t, J =

7.5 Hz. 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz,

3H).

316. példa

Ebben a példában egy találmány szerinti előnyös vegyület. a 89. példa (E) részében ismertetett módon előállított vegyület, és annak káliumsója előállítására ismertetünk egy előnyös eljárást.

(A) ]-[(2’j(Trimetil-sztannil)-tetrazol-5-il]-bifenil4-il}-metill-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

766 g l-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt, 766 g trimetil-ón-azidot és 7,90 1 xilolokat helyezünk egy 12 1-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel ellátott hűtővel és hűtőköpenyében hőmérővel szereltünk fel. A szuszpenziót 115 °C-ra melegítve tiszta oldatot kapunk, és 41 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és a nyersterméket vákuumszűréssel elválasztjuk, 800 ml toluollal mossuk, és vákuumban, kb. 50 °C-on egy éjszakán keresztül szárítjuk. Az 1202 g nyersterméket 12 1-es gömblombikba helyezzük, és 105 ’C-on 70 1 toluolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 50 ’C-ra hőtjük, a terméket vákuumszűréssel elválasztjuk, 1, 1 toluollai mossuk, és vákuumban, 50 ’C-on egy éjszakán keresztül szárítjuk. Hozam; 1071 g, 94%. Olvadáspont: 211-214 ’C.

(B) ]-[(2'-l(Trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4il}-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidmxi-metil)-imidazol előállítása

1,046 kg l-[{2’-[(trimetil-sztannil)-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)imidazol, 5,00 1 metilén-kloridot, 0,85 1 tetrahidrofuránt és 192 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot helyezünk egy 12 1-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel ellátott hűtővel, és hőmérővel szereltünk fel. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,530 kg trifenil-metil-kloridot, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 20 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, és további 50 g trifenil-metil-kloridot adunk, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 3,70 1 ionmentesített vizet, 30 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a fázisokat hagyjuk szétválni. A szerves fázist kétszer 2,0 1 vízzel mossuk, 100 g vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és egy desztilláláshoz felszerelt 12 1-es gömblombikba szűrjük. A metilén-kloridot (kb. 2,0 1) ledesztilláljuk. A melegítést megszakítjuk, és hozzáadunk 5,0 I heptánt. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy hétvégén (kb. 68 óra) keresztül keverjük. Az elegyet kb. 5 ’C-ra hűtjük, a terméket vákuumszűréssel elválasztjuk. 1,01 heptánnal mossuk, és vákuumban, 40-50 ’C-on 48 órán keresztül szárítjuk. Hozam: 959.5 g 80%. Olvadáspont: 167-169 ’C. Tisztaság HPLC szerint: 99,8%.

(C) 2-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-{[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása 920 g l-[{2'-[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifeniI4-il}-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt és 2,10 1 metanolt töltünk egy 12 1-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel ellátott hűtővel, és hőmérővel szereltünk fel. A szuszpenziót kb. 10 ’C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadunk 700 ml 3,4 n sósavoldatot. Az elegyet 10-20 ’Con 2 órán keresztül keverjük, majd a sűrű szuszpenziót

HU 211 674 A9

500 ml metanollal hígítjuk, és 30 'C-ra melegítjük. Az elegyet 30 °C-on tartjuk 1 órán keresztül, majd 420 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 13 értékre semlegesítjük. Az oldószereket (főleg metanol, 2,3 1) ledesztilláljuk, miközben 2,3 1 ionmentes vizet adunk hozzá. A melegítést megszüntetjük, és 700 ml ionmentes vizet és

1,4 1 toluolt adunk hozzá. Az elegyet kb. 30 °C-ra hűtjük, és a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázist 700 ml toluollal újra extraháljuk. A vizes fázist tartalmazó lombikba 1,20 1 etil-acetátot adunk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 130 ml ecetsavat. Az elegyet 1 órán keresztül kevetjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A keverést újra beindítjuk, és a szuszpenziót kb. 5 'C-ra hűtjük. A terméket vákuumszűréssel elválasztjuk, 1,50 1 ionmentes vízzel újra szuszpendáljuk, és félszárazra leszívatjuk. A nedves csapadékot 12 1-es gömblombikba helyezzük, és szobahőmérsékleten 4,0 I etil-acetáttal 0,5 órán keresztül újra szuszpendáljuk. A terméket vákuumszűréssel elválasztjuk, 200 ml etil-acetáttal mossuk, és vákuumban, 50 'C-on egy éjszakán keresztül szárítjuk. Hozam: 518 g, 88.5%. Olvadáspont: 184-185 'C. Tisztaság HPLC szerint: 98,8%.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,61 (m,

4H); 7,05 (m, 4H); 5,24 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 3,35 (széles s. 1H); 2,46 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 1,44 (m,

2H); 1,23 (m, 2H); 0,79 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

ID) 2-Butil-4-klór-5-( hidroxi-metil)-!-{[2 '-(IH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol-káliumsó előállítása

11,0 g (C) részben előállított terméket és 30 ml izopropanolt nitrogén alatt 100 ml-es gömblombikba helyezünk, amelyet mágneses keverővei, hőmérővel és Dean Stark csapdával szereltünk fel. A szuszpenziót 40 °C-ra melegítjük. 18,5 ml 87%-os kálium-hidroxidoldattal (2,00 g/20 ml izopropanol/1,0 ml víz), a pH-t 11-re állítjuk. A víz fő tömegét az izopropanol azetrópos desztillálásával eltávolítjuk (20 ml desztillátum). 25 ml heptán hozzáadása után a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük. Újabb 15 ml heptánt adunk hozzá, és az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük. A terméket vákuumszűréssel elválasztjuk, egyszer 20 ml heptánnal mossuk, és egy éjszakán keresztül 60 'C-on, vákuumban szárítjuk. Hozam: 10,33 g, 86%. Olvadáspont: >250 ’C.

317. példa

Ezzel a példával szintén a 89. példa (E) része szerint előállított vegyület előállítására ismertetünk egy másik előnyös eljárást.

(A) 2-[(Trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4 ’-metil-bifenil előállítása

9,00 g 2-(p-tolil)-benzonitrilt, 3,00 g nátrium-azidot, 35 ml toluolt és 16,4 g tributil-ón-kloridot 250 ml-es gömblombikba helyezünk, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel ellátott hűtővel és fűtőköpenyében hőmérővel szereltünk fel. Az elegyet 110 'C-ra melegítjük, és 70 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 35 ml toluollal hígítjuk, és szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 5,5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, és 13,5 g trifenil-metil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. 35 ml ionmentes vizet és 70 ml heptánt adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót jégfürdőn 1,5 órán keresztül hűtjük. Az elegyt vákuumban szűrjük, kétszer 50 ml, és egyszer 50 ml 3:2 térfogatarányú heptán/toluol eleggyel mossuk, és vákuumban, 40 ’Con egy éjszakán keresztül szárítjuk. Nyers hozam:

18,32 g, 82,2%. A nyersterméket 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és egyszer 52 ml 0,4 n nátrium-hidroxidoldattal mossuk. A szerves fázist szűrjük, rotációs bepárló val bepároljuk, és a terméket 100 ml heptánnal újra szuszpendáljuk, szűrjük, és vákuumban, 40 ’C-on egy éjszakán keresztül szárítjuk. Összhozam: 15,1 g, 68%. Olvadáspont: 161-162 ’C.

(B) 4 '-(Bróm-metd)-2-[(trifenil-metil)-tetrazol-5ilj-bifenil előállítása

Hőmérővel, hűtővel és nitrogénbevezetővel felszerelt 100 ml-es gömblombikba 9,0 g (0,0188 mól) 2[(trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4’-metil-(l,l’-bifenil)-t, 4,0 g (0,225 mól) N-bróm-szukcinimidet, 01 g (0,00061 mól) azo-bisz) izobutironitril)-t és 40 ml szén-tetrakloridot helyezünk. A reakcióelegyet forráspontig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk kb. 3 órán keresztül, vagy amíg a reakció az analízis NMR szerint befejeződött. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 30 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elöntjük.

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása

50,0 g (265 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt 150 ml jégecetben oldunk. Ezután 575,0 ml (595 mmol, 2,25 ekvivalens) 1 n cérium(IV)-ammónium-nitrát-oldatot (CAN) adunk cseppenként a kevert imidazololdathoz, miközben a hőmérsékletet 20-30 ’C-on tartjuk. A beadagolás befejezése után újabb 10 ml 1 n CAN oldatot adunk hozzá, hogy az elegy narancsszínű maradjon. 3 óra elteltével a reakcióelegyet jégen lehűtjük, és az eecetsav semlegesítésére 210 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A tennék kicsapódik. A pH-t 6-ra állítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, háromszor 500 ml vízzel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk. 38,13 g fehér port kapunk, olvadáspontja:

92,5-93,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 11,83 (m, 1H);

9,64 (s, 1H); 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,78 (tt, 2H, J =

7,7 Hz), 1,38 (q t-je, 2H; J = 7,7 Hz); 0,93 (t, 3H,

J =7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₈H||C1N₂O összegképlet alapján: számított:

C = 51,48%, H = 5,94%, Cl = 19,00%, N = 15,0%; talált:

C = 51,75%, H = 5,82%, Cl = 18,73%; N= 14,87%.

HU 211 674 A9 (D) l-[l2’-[(Trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-bifenil-4ilj-metil]-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

A szerves fázist 100 ml-es gömblombikba helyezzük, amelyet hűtővel, hőmérővel és nitrogénnel látunk el. A lombikba 2,56 g (0,0137 mól) 2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehidet, 9,5 ml vizet, 2,8 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot és 1,2 ml alikvot 336-ot helyezünk. A kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegy hez 0,48 g (0,0127 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten ismét egy éjszakán keresztül keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 30 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist elöntjük.

A szerves fázist 100 ml-es gömblombikba helyezzük, amelyet hőmérővel, desztilláló fej-hűtővel, szedővel és adagoló lombikkal szereltünk fel. A metilén-kloridot és a szén-tetrakloridot ledesztilláljuk, és a reakcióelegy térfogatát 25 ml toluollal kiegészítjük. A desztillálást addig folytatjuk, amíg a lombikhőmérséklet eléri a kb. 110 ’C-ot. A reakcióelegyet kb. 40 ’C-ra hűtjük, majd 15 ml etil-acetáttal és 20 ml n-heptánnal hígítjuk. Egy oltókristályt adunk az elegyhez, tovább hűtjük 0-10 ’C-ra, és 1,0-2,0 órán keresztül keverjük. A szuszpenziót Büchner-tölcséren átszűrjük, a szilárd anyagot kevés hideg toluol/etil-acetát eleggyel öblítjük. A szilárd anyagot vákuumban egy éjszakán keresztül szárítva 5,91 g terméket kapunk, a hozam 51,7% (2-butil-4-klór-imidazol-5-karbaldehidre vonatkoztatva), vagy 47,2% [2-(trifenil-metil-tetrazol-5-il)-4’-metil-bifenilre vonatkoztatva],

A nyersterméket 30 ml toluolból átkristályosítva

4.65 g terméket kapunk (77,33% visszanyerés), olvadáspontja 161-162,5 ’C.

(E) 2-ButiI-4-klór-5-(hiároxi-metil)-]-{l2’-(lH-tetrazol-t-il)-bifenil-4-il}-metil}-imidazol és káliumsója előállítása

A (C) részben kapott terméket a 316. példa (C) és (D) részében ismerteteti eljárásokkal alakítjuk cím szerinti vegyületté és annak káliumsójává.

317A példa (A) 2-Buti!-4-klór-]-[{2’-[N-(trifenil-metil)-]H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il)-metil ]-imidazol-5-karbaldehid előállítása

26.78 g (143,0 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-imidazol-5-karbaldehidet 80,0 g (143,0 mmol, 1 ekvivalens) 317. példa (B) részében (ismertetett módon előállított 4’-(bróm-metil)-2-[N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-bifenillel alkilezünk az 1. példa (A) részében leírt eljárással. Kromatográfiás tisztítás és a nyers5 termék egyharmadának hexán/tetrahidrofurán elegyből végzett átkristályosítása után 19,63 g fehér port kapunk, olvadáspontja 86,0-88,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,76 (s, 1H),

7,96 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,56-6,80 (m, 22H); 5,47 (s,

2H); 2,53 (t, 2H); 1,65 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C_4]H₃₅C1N₆OTHF összegképlet alapján:

számított: C = 73,5%, H = 5,89%, N = 11,43%;

talált: C = 73,32%, H = 5,88%, N= 11,84%.

(B) a-[2-(n-Butil)-4-klór-1 -{[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil}-imidazol-5-il]-a-fenil-metanol előállítása

3,00 g (4,5 mmol, 1,0 ekvivalens) (A) részben előállított aldehid 25 ml dioxánnal készült, kevert oldatához 0 ’C-on lassan hozzáadunk 2 mol/1 (6,8 mmol, 1,5 ekvivalens) fenil-magnézium-kloridot. 1 óra elteltével a reakciót 5 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, majd

25 ml vizet adunk hozzá. Ezután 25 ml trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. 10 n nátrium-hidroxid-oldattal az elegy pH-ját 10-re állítjuk, és a szerves oldószereket vákuumban eltávolítva szilárd trifenil-metanolt és egy vizes fázist kapunk. A trifenil-metanolt szűrjük, és a vizes fázist tömény sósavoldattal pH 3 értékre savanyítva csapadékot kapunk. A szilárd anyagokat szűrjük, szárítjuk és hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 532 mg fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 137,0-145,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,77-7,46 (m, 4H); 7,46-7,30 (m, 5H); 6,94 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,76 (d, 2H. J = 9 Hz); 6,37 (d. 1H, J = 5 Hz); 5,97 (d. 1H, J = 5 Hz); 5,09 (s, 2H); 2,25 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,34 (tt. 2H. J = 7.7 Hz); 1,17 (q t-je, 2H; J =

7,7 Hz); 0,74 (t, 3H; J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a CjgHjgClN^íHjOíQj összegképlet alapján:

számított: C = 66,20%, H = 5,56%, Cl = 6,98%; talált: C = 66,12%, H = 5,51%, Cl =7,25%.

A 317A példában ismertetett eljárással, vagy szakember számára ismert, egyéb eljárásokkal állíthatjuk elő az alábbi példák vegyületeit is.

20. táblázat (XIV) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R	R¹³	Olvadáspont (C)
317B	n-butil	Cl	CHj	N — K H
317C	n-propil	Cl	CHj	N-N H

HU 211 674 A9

Példa száma	R⁶	R⁷	R	R¹³	Olvadáspont (’C)
317D	n-propil	Cl	c₂h₅	H
317E	n-propil	Cl		N-N H
317F	n-butil	Cl	c₂h₅	N —N Z * H
317G	n-propil	Cl	ch₃	COOH
317H	n-propil	Cl	c₂h₅	OOH
3171	n-propil	Cl		COOH

318. példa (A) 2-Butil-4-klór-J-{[2'-(N,N-difenil-karbamoiloxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-5-(hidrOxi-metil)imidazol előállítása

3,99 g 2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4klór-5-(hidroxi-metiI)-imidazol (94. példa szerinti vegyület) és 10 ml 1,00 n vizes nátrium-hidroxid-oldat 60 ml metanollal készült oldatát 25 C-on 0,25 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 3,73 g N-(N,N-difenil-karbamoil)-piridínium-klorid 30 ml metanollal készült oldatához. A kapott elegyet 25 C-on, 0,75 órán keresztül keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. Ezt a szerves oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és koncentráljuk.

6,55 g nyers 2-butil-4-klór-I-{[2'-(N.N-difenil-karbamoil-oxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroximetil)-imidazolt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

<B) 1-((2 ’-(Benzol szulfonamido-karbonil j-bifenil4-il]-nietil/-2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

9,53 g benzolszulfonamid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 0,25 óra alatt, 25 C-on, cseppenként hozzáadjuk 1,32 g olajmentes nátrium-hidrid 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. A kapott elegyet 25 C-on 1,0 órán keresztül keveijük. Az elegyhez ezután 6,55 g 2-butil-4-klór-l-{[2’-(N,N-difenil-karbamoil-oxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol 15 ml dimetil formamiddal készült oldatát adjuk. Végül a reakcióelegyet 25 C-on 16 órán keresztül keverjük. Ekkor az elegyet vízzel hígítjuk, 10%-os sósavoldattal pH 5 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után (eluálás 10% metanol/kloroform eleggyel) 1,54 g 1([2'-(benzolszulfonamido-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk, olvadáspontja 172-174 °C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d_é) δ: 12,55 (széles s, IH), 7,82 (d, 2H); 7,62-7,33 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,30 (széles t, IH), 5,23 (s, 2H), 4,38 g (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,51 (kvintett, 2H); 1,27 (szextett, 2H), 0,82 (t, 3H).

A 318. példa (A) és (B) részében leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületet is.

319. példa

	Olvadáspont (C)
ci /C I c— NHK>:—ξ 7	152-154

320. példa (A) 4(5)-Metil-2-propil-imidazol előállítása

72,0 ml butilaldehid és 240 g réz(II)-acetát-monohidrát 1000 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal készült, intenzíven kevert elegyéhez 0 “C-on, cseppenként, 0,25 óra alatt 32,8 ml acetolt adunk. Az elegyet 80100 C-on, 0,5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és a kapott szürkészöld, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük.

A fenti szilárd anyag vízzel készült szuszpenziójába 80 C-on, 0,5 órán keresztül hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk. Ezután az elegyet még forrón szűrjük, ezzel eltávolítjuk a szilárd réz(I)-szulfidot. Miután az elegy 25 °C-ra lehűlt, metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 26,4 g 4(5)-metil-2-propil-imidazolt kapunk viszkózus, narancsszínű olaj formájában. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 10,15 (széles s,

IH), 6,61 (s, IH), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 (szextett, 2H), 0,92 (t, 3H):

HU 211 674 A9 (B) 4(5)-Hidmxi-metil)-5(4)-metil-2-propil-imidazol előállítása

21,0 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol, 14,0 g 37%-os vizes formaldehidoldat, 76,0 g tömény sósavoldat és 100 ml víz oldatát 62 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk. A kapott vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk, majd 4:1 arányú kloroform/izopropanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (eluálás: 10% metanol/0,2% tömény ammóniát tartalmazó kloroform), majd etil-acetátból végzett átkristályosítás után 13,9 g 4(5)-(hidroxi-metiI)-5(4)-metil-2-propil-imidazolt kapunk, olvadáspontja 138,5-139,5 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-t^) δ: 11,30 (széles s, 1H), 4,68 (széles s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,60 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

(Cl 4(5)-Metil-2-propil-itnidazol-5-(4)-karbaldehid előállítása

12.1 g 4(5)-(hidroxi-metil)-5(4)-metil-2-propil-imidazol 200 ml ecetsavval készült oldatához 25 °C-on. cseppenként, 1,0 óra alatt hozzáadunk 170 ml 1,0 vizes cérium(IV)-ammónium-nitrát-oldatot. A kapott oldatot 25 ‘C-on 1,0 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott oldatot 10%-os vizes nátrium-hdiroxidoldatal pH 4 értékre állítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.szűrjük. és koncentráljuk. A nyersterméket átkristályosítva 9.66 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol-5(4)-karbaldehidet kapunk, olvadáspontja 128-128,5 ‘C. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,49 (széles

s. 1H). 9,69 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,65 (szextett, 2H), 0,87 (t, 3H).

(Dl 1 -j l2'-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/4-metil-2-propil-imidazol-2-karbaldehid előállítása

3,60 g 4(5)-metil-imidazol-5(4)-karbaldehid, 8,64 g (terc-butil)-4’-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxilát, 6,54 g vízmentes kálium-karbonát és 60 ml dimetil-formamid oldatát 25 ’C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálás: etil-acetát/benzol eleggyel) 6,31 g l-{[2'-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil}-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehidet kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,77 (s, 1H),

7,78 (d, 1H), 7,51-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,78 (szextett, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, 3H).

(E) 1-12 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2propil-imidazol-5-karbaldehid előállítása

Ezt a vegyületei a 92. példa (C) részében ismertetett eljárással állítjuk elő. 4,20 g l-[[2’-(terc-butoxi)karbonil)-bifenil-4-il]-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehidből 0,92 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4il)-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehidet kapunk, olvadáspontja 243-245 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,77 (széles s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,62 (szextett, 2H), 0,86 (t, 3H).

321. példa (A) l-{[2 '-(terc-Butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil/-5-(hidroxi-metil)-4-metil-2-propil-imidazol előállítása

3,43 g l-{[2 -(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil}-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehid [amelyet a

320. példa (D) részében ismertetett eljárással állítunk elő] 22 ml metanollal és 22 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 ’C-on több részletben 3,09 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 25 ’C-on 1,5 órán keresztül keverjük, majd híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az oldatot 25 ’C-on 0.2 órán keresztül kevetjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálás etil-acetát/benzol eleggyel) 3,32 g l-{ [2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil }-5(hidroxi-metil)-4-metil-2-propil-imidazolt kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,76 (d, 1H),

7,42 (m, 2H). 7,28-7,24 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,71 (szextett, H). 1,25 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).

(B) J-l(2'-Karboxi-bifeml-4-il)-metil]-5-(hidmximetil)-4-metil-2-propil-imidazol-hidrogén-klorid előállítása

3,32 g 1 -{[2’-(terc-butoxi-karbonil)-bifenil-4-il]metil}-5-(hidroxi-metil)-4-metil-2-propil-imidazol 100 ml 10%-os vizes sósavoldattal készült oldatát 25 ’C-on 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert és a hidrogénklorid feleslegét vákuumban eltávolítva 2,22 g l-[(2’karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-4-metil2-propil-imidazol-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 208-210 °C (bomlás közben).

NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,92 (széles s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 5,67 (széles s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,54 (szextett, 2H), 0,83 (t, 3H).

A 21. táblázatban ismertetett vegyületeket a 320321. példában ismertetett eljárásokkal állítjuk vagy állíthatjuk elő.

21. táblázat (XV) általános képletű vegyületek

Példaszám	R⁷	R¹³	Olvadáspont (’C)
322.	c₆h₅	co₂h	224-225,5
323.	C(CH₃)₃	co₂h

HU 211 674 A9

Példaszám	R⁷	r13	Olvadáspont (’C)
324.	CH₂C₆H₅	co₂h
3 24A	c₆h₅	'-►, 4 H	(amorf, szilárd)³

a) NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dJ δ: 9,77 (s, IH), 7,79-7,47 (m, 9H), 7,08 (s, 4H), 5,67 (s, 2H),

2,65 (t, 2H), 1,63 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).

325. és 326. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-]-(4-nitro-fenil)-imidazol-5karbaldehid előállítása

10,00 g (53.6 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4klór-imidazol-5-karbaldehidet 1,23 g (53,6 mmol, 1 ekvivalens) nátriumból és 175 ml metanolból frissen készített nátrium-metoxid-oldatban oldunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml dimetil-formamiddal helyettesítjük. Ezután hozzáadunk 11,37 ml (107,0 mmol, 2 ekvivalens) 4-fluor-l-nitro-benzolt. Az elegyel 100 'C-on 36 órán keresztül melegítjük.

Ezután hozzáadunk még 2 ekvivalens 4-fluor-l-nitrobenzolt, és az elegyet 100 'C-on további 48 órán keresztül melegítjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. 4,92 g (30%) borostyán-színű olajat kapunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,74 (s, IH);

8,42 (d, 2H. J = 9 Hz); 7,46 (d, 2H, J = 9 Hz); 2,51 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,67 (tt, 2H, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₁₄H₁₄C1N₃O₃ összegképlet alapján: számított:

C = 54,64%, H = 4,59%, Cl = 11,52%, N=13,65%; talált:

C = 59,91%, H = 4,67%, Cl =11,20%, N= 13,62%.

(B) ]-(4-Amino-fenil)-2-(n-butil)-4-klór-5-(hidmximetil-imidazol és ] -(4-amino-fenil)-2-(n-butil)-5-(hidroxi-metilpimidazol előállítása

1,70 g (44,4 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet adunk 74 ml vízben 0,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor 74 ml metanollal készült szuszpenziójához. Az elegybe ezután lassan nitrogéngázt buborékoltatunk, miközben cseppenként hozzáadjuk 4,56 g (14,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klór-l-(4-nitrofenil)-imidazol-5-karbaldehid 74 ml metanollal készült oldatát. A nitrogéngáz bevezetését leállíthatjuk, és az elegyet 2,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet Celite^R-en keresztülszűrjük, és a szűrlethez 500 ml vizet adunk. A pH-t tömény sósavoldattal 1 -2-re, majd 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. A terméket etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,63 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk. NMR adatok szerint a klór/dezklór termék aránya 2:1. Az anyag alkalmas a további átalakításra. Klór-tartalmú termék NMR-spektruma (DMSO-d₆):

7,03 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,68 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,50 (széles m, 2H); 4,68 (széles m, IH); 4,15 (széles s, 2H); 2,49 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,50 (tt, 2H, J = 7,7 Hz);

1,24 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,80 (t, 2H, J = 7 Hz).

Dezklór tennék NMR-spektruma imidazolgyűrű hidrogént mutat δ 6,82 és 6,98-nál (d, 2H, J = 9 Hz). Az összes többi csúcs megegyezik a klór-terméké vei. Tómegspektrum (M+H)⁺ 280 és 246.

3(C) 2-<n-Butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-(4-[N(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido]-fenil}imidazol és

2-(n-butil)-5-(hidroxi-metil)-l-f4-IN-(trifluor-metánszulfonil)-antranil-amido ]-fenil/-imidazol előállítása A (B) részben kapott terméket N-(trifluor-metánszulfonil)-antranoil-kloriddal reagáltatjuk a 30. példában ismertetett eljárással. Szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással, 100% etil-acetát —» 1:1 arányú izopropanol eleggyel cím szerinti vegyületeket kapunk fehér, amorf, szilárd anyagok formájában.

Klór-tartalmú termék NMR-spektruma (DMSO-d₆): δ

12.50 (széles s, IH); 8,30 (m, 3H); 8,00-7,54 (m, 5H); 4,62 (s, 2H); 2,89 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,93 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,64 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz).

Dezklór-termék NMR-spektruma (DMSO-dé): δ 14,34 (széless, IH); 13,67 (széles s, IH), 8,10(d, IH, J = 9 Hz); 7,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,37 (s, IH); 7,60 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,55 (d, IH, J = 9 Hz), 7,37 (t, IH, J = 9 Hz); 7,00 (t, IH. J = 9 Hz); 4,28 (s, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,54 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,23 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz).

327. példa

2-(n-Butil)-4-klór-l-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil/-imidazoI-5-karbaldehid-benzolszulfonil-hidrazol előállítása

I, 00 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) 132. példa szerinti

2-(n-butil)-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}-imidazol-5-karbaldehidet 4,76 ml (4,8 mmol, 1 ekvivalens) 1,000 n nátrium-hidroxid-oldatban és 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0,41 g (2,4 mmol, 1 ekvivalens) benszolszulfonil-hidrazidot adunk, és 25 'C-on egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot tömény sósavoldattal pH 2,5 értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, szántjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,85 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 227,5-230,0 ’C (bomlás közben). NMR-spektrum (DMSO-d₆): 16,31 (széles m, IH),

II, 48 (széles m, IH); 7,96 (s, IH) 7,78-7,39 (m, 9H); 7,04 (d, 2H, J = 7 Hz); 6,87 (d, 2H, J = 7 Hz);

5,52 (s, 2H); 2,51 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (tt, 2H, J =

7,7 Hz); 1,24 (q t-je, 2H J = 7,7 Hz); 0,79 (t, 3H, J = 7 Hz).

HU 211 674 A9

Elemanalízis eredmények a C₂₈H₂₇C1N₈O₂S öszszegképlet alapján:

számított: C = 58,48%, H=4,73%, Cl = 6,16%; talált: C = 58,67%, H = 4,87%, Cl = 6,19%.

A 22. táblázatban ismertetett vegyületeket a 327 példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő a megfelelő aldehid prekurzorokból.

22. táblázat (XVI) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	X	R¹	Olvadáspont (°C)
327A	n-butil	Cl	N «*N-NH— N K	s · s / \ S NH 0	224,0-227,0
327B	n-propil	CF,	=N-N-SO₂-Ph H	COOH 'Ό
327C	n-propil	c₂f₅	N =n-nh— N H	N«»N / \ N NH ő
327D 1	n-butil	Cl	N = N—NH—J N H	N = N / \ N NH ó	>275^-9

^alNMR-spektrum (DMSO-d₆) δ: 7,95 (s, IH). 7,73 (széles m, 2H); 7,68 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,56 (t, IH, J = 9 Hz); 7,49 (t, IH, J = 9 Hz); 7,37 (d. IH, J = 9 Hz); 7,25 (t, IH, J = 9 Hz); 7,05 (d, IH, J = 9 Hz); 6,68 (s, IH); 6,83 (d, IH, J = 9 Hz); 5,53 (s, 2H); 3,57 (s, 2H); 2,65 (t, 2H; J = Hz); 1,60 (tt, 2H, J = 7,7 Hz), 1,35 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,87 (t. 3H, J = 7 Hz).

328. példa (A) 2-in-Propil)-4,5-di( metoxi-karbonil/imidazol előállítása

17,14 g (86,6 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-propil)-imidazol-4,5-dikarbon savat (amelyet R. G. Fargher és F. L. Pyman, J. Chem. Soc. 775, 217 (1919) eljárása szerint állítunk elő, olvadáspontja 257 °C (bomlás közben)], 400 ml metanolt és 38,1 ml (534 mmol, 6 ekvivalens) acetilkloridot óvatosan összekeverünk (az acetil-klorid hozzáadása a metanolhoz nagy hőfejlődéssel jár) és egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. A vizes elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 12,00 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Hexán/etilacetát elegyből átkristályosítva 11,41 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 162,0-164,5 °C. NMR-spektrum (CDCl,) δ: 3,95 (s, 6H); 2,78 (t, 2H);

1,83 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C_!0H|4N₂04(H₂0)o,₅összegképlet alapján:

számított: C = 52,06%, H = 6,28%, N= 12,14%;

talált: 52,06%, H = 6,16%, N= 12,49%.

(B) 1-/(2 ’-(Metoxi-karbonil/bifenil-4-il/metil}4,5-di-(metoxi-karbonil)-2-(n-propil)-imidazol előállítása

2,00 g (8,8 mmol, 1 ekvivalens) 4-(bróm-metil)-2(metoxi-karbonil)-bifenillel alkilezünk az 1. példa (A) részében leírt eljárással. 3,87 g sárga olajat kapunk, amely a további átalakításra megfelel.

NMR-spektruma (DMSO-d6) δ: 7,85-7,22 (m, 4H);

7,22 (d, 2H), J = 9 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,50 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,67 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz).

(C) l-[2’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-4,5dikarbonsav előállítása

A (B) részben előállított triésztert a 202. példa (C) részében leírt eljárással elszappanosítjuk. A kapott üvegszerű anyagot kloroformból kristályosítjuk, olvadáspontja 143 °C (zsugorodik), 152,0 °C (bomlik). NMR-spektruma (DMSO-dé): δ: 12,74 (m, IH); 7,72

HU 211 674 A9 (d, IH, J = 9 Hz); 7,56 (t, IH, J = 9 Hz); 7,46 (t, IH,

J = 9 Hz); 7,36 (d, IH, J = 9 Hz); 7,30 (d,2H, J = 9

Hz); 7,20 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,99 (s, 2H); 2,89 (t,

2H, J = 7 Hz); 1,48 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,80 (t,

3H; J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₀N₂O₆-(H₂O)_1-5összegképlet alapján:

számított; C = 60,68%, H = 5,32%, N = 6,43%; talált: C = 60,99%, H = 5,71%, N = 6,05%.

A 23. táblázatban ismertetett vegyületeket a 328. példában leírt eljárással, vagy egyéb szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

23. táblázat (XVII) általános képletű vegyűletek

Példa száma	R⁶	R¹	Olvadáspont (’C)
329.	n-propil	N“N / \ N NH ύ	269,0-270,5 (bomlik) (dinátriumsó)
330.	n-butil	COOH Ó
33].	n-butil	Κ·Κ / \ N NH ó
332.	n-propil	CFiSO;N H

333. példa

4,5-Di( metoxi-karbonil)-2-(n-propil)-l-{[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metill-imidazol előállítása 3,00 g 4,5-di(metoxi-karbonil)-2-(n-propil)-l-[{2’[N-(trifenil-metil)-1 H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il} -metil]imidazolt {amelyet a 328. példa (B) részében leírt eljárással 4’-(bróm-metil)-2-[N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5il]-bifenilből állítunk elő, olvadáspontja 124,0-125,5 ’C) 50 ml metanollal elegyítünk, és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen azonnal, gyorskromatografáljuk, 1:1 arányú hexán/etil-acetát -> 100% etanollal. 1,30 g fehér, üvegszerű anyagot kapunk, amely dietil-éterrel keverve 0,92 g (fehér, szilárd anyagot eredményez, olvadáspontja 100 ’C (lassú bomlás) NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ: 7,68-7,43 (m, 4H);

7,08 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,41 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); 3,74 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,62 (q t-je. 2H, J = 7,7 Hz), 0,88 (t, 2H. J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₄N₆O₄(H₂O)] 5 összegképlet alapján;

számított: C = 59,13%, H = 5,58%, N= 17,23%, talált: C = 59,27%, H = 5,31%, N= 17,11%.

334. példa (A) 4-(Metoxi-karbonil)-5-(hidroxi-metil)-2-(n-propil)-l-[{2’-[N-(trifenil-metil)-JH-tetrazol-5-ilJ-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása

10,00 g (14,0 mmol, 1 ekvivalens) 4,5-di(metoxikarbonil)-2-(n-propil)-l-[{2’-[N-trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-bifeniI-4-il}-metil]-imidazolt (lásd 333. példát) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 7,2 g (28,0 mmol, 2 ekvivalens) lítium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidrid terahidroíurános oldatát. 24 óra elteltével újabb 0,5 ekvivalens redukálószert adunk az elegyhez. Újabb 24 óra elteltével a reakciót 10 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiásan 1:1 arányú hexán/etil-acetát —> 9:1 arányú etil-acetát/izopropanol eleggyel 2,16 g fehér, üvegszerű anyagot kapunk. Az NMR analízis 6:1 arányú helyzeti izomer elegyet mutat az imidazol 4-es és 5-ös helyzetében.

A fő izomer NMR-spektruma (CDC1₃): δ: 7,96 (m,

IH), 7,80 (m, 2H); 7,39-7,18 (m.’lOH), 7,13 (d,

2H, J = 9 Hz); 6,95 (m, 6H); 6,71 (d, 2H, J = 9 Hz);

5,08 (s, 2H); 4,57 (d, 2H, J = 6 Hz); 3,95 (s, 3H);

3,50 (m, IH); 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,65 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz); 1,62 (H₂O); 0,89 (t, 3H, J = 7 Hz).

A kisebb mennyiségű izomer NMR-spektrumának kulcsfontosságú csúcsai: δ 5,45 (s, 2H); 4,84 (m, 2H); 3,84 (m, IH), 3,72 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C₄₂H₃₈N₆O₃ (H₂O)₀₅összegképlet alapján:

számított: C = 73,77%, H = 5,74%, N= 12,29%; talált; C = 73,54%. H = 5,76%. N= 12,59%.

(B) 4-(Metoxi-karbonil)-5-(hidroxi-metil)-2-(n-propil)-l-(l2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil]-metil}-imidazol előállítása

Az (A) részben előállított terméket a 333. példában leírt eljárással detritilezve üvegszerű anyagot kapunk. A kristályosítást etil-acetátban, keveréssel végezzük, olvadáspont 113-210 ’C (bomlás közben). NMR-spektruma (DMSO-d«) δ: 7,54 (m, IH); 7,437,28 (m, 3H); 7,08 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,88 (d, 2H,

J = 9 Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,73 (s, 3H);

2,48 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,56 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz);

0,87 (t, 2H, J = 7 Hz).

IR-spektrum (Nujol) 3206 (széles): 1702; 761 cm'¹.

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₄N₆O₃(H₂O)₃₅összegképlet alapján:

számított: C = 55,75%, H = 6,3O%, N= 16,96%; talált: C = 55,83%, H = 5,71%, N= 16,96%.

335. példa

5-( Hidmxi-metil )-2-( n-propil)-l-f!2’-( JH-tetrazol-5il)-bifenil]-metil}-imidazol-4-karbonsav előállítása A 334. példa (A) részében előállított tennéket trifluor-ecetsavval reagáltatjuk a 315. példa (C) részében

HU 211 674 A9 leírt eljárással. Miután a vizes fázist sósavval megsavanyítottuk, a kapott gumiszerű, szilárd anyagot a vizes elegyben keveijük, amelyhez etil-acetátot adtunk. Fehér, kristályos termék képződik, amely mindkét fázisban oldhatatlan. Ezt a terméket szűrjük, és szárítjuk, olvadáspontja 250 ’C (sötét), >275 ’C.

NMR-spektruma (DMSO-d₆) δ: 7,73-7,47 (m, 4H);

7,07 (d, 2H), J = 9 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,30 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 3,5 (H₂O); 2,44 (t, 2H, J = 7

Hz); 1,52 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,85 (t, 3H, J = 7

Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₂N₆O₃(H₂O)₀, ,25 összegképlet alapján:

számított: C = 62,47%, H = 5,36%, N= 19,87%; talált: C = 62,63%, H = 5,25%, N= 19,51%

336. példa (A) 2-(4'-MetiI-bifenil-2-il)-l -benzolszulfonil-akrilonitril előállítása

6.00 g (30,6 mmol, 1 ekvivalens) 4’-metil-bifenil2-karbaldehidet, 5,54 g (30,6 mmol, 1 ekvivalens) benzolszulfonil-acetonitrilt [G. Beck és munkatársai, Chem. Bér. /06, 2758 (1973)], 0,5 ml piperidint, 20 ml dimetil-formamidot és 40 ml benzolt összekeverünk, és Dean-Stark készülékben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 3:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 9,86 g halványsárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 91,0-93,0 ’C. NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃) δ: 8,20 (s, IH);

8,08 (d, IH, J = 9 Hz); 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz);

7,77-7,17 (m, 8H); 7,08 (d, 2H, J = 9 Hz); 2,42 (s,

3H).

Elemanalízis eredmények a C^HpNOjS összegképlet alapján:

számított: C = 73,51%, H = 4.77%. S = 8,92%; talált: C = 73,25%, H=4,82%. S = 8,82%.

(B) 5-Ciano-4-(4'-metil-bifenil-2-il)-1.2,3-triazol előállítása

8,51 g (23,7 mmol) 2-(4’-metil-bifenil-2-il)-l-benzolszulfonil-akrilonitril, 1,53 g (23,7 mmol, 1 ekvivalens) nátrium-azid és dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 2,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kiorddal telítjük, és etil-acetáttal még kétszer újra extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100% etil-acetáttal végezzük. 6,21 g tiszta, színtelen olajat kapunk, amely ezután kristályosodik. Acetonitrilből átkristályosíva 3,59 g fehér, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 170,5-172,0 ’C.

NMR spektruma (200 MHz, DMSO-cL) δ: 7,72-7,49 (m, 4H); 7,15 (d. 2H, J = 9 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 9

Hz); 2,29 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a C₁₆Hi₂N₄ összegképlet alapján:

számított: C = 73,83%, H = 4,65%, N = 21,52%;

talált: C = 73,84%, H = 4,80%, N = 21,24%.

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-l-{[2’-(5-ciano-l,2,3-triazol-4-il)-bifenil-4-il]-metil/-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 5-ciano 4-(4’-metil-bifenil-2-il)-1,2,3-triazolból állítjuk elő a 177. példa (D), (E) és (F) részében leírt eljárásokkal.

NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,66-7,44 (m,

4H); 7,15 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 9 Hz);

5,25 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz);

1,55 (tt, 2H); J = 7,7 Hz); 1,27 (q t-je, J = 7,7 Hz);

0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

260 mg-ot 1,000 n nátrium-hidroxiddal titrálva a fogyás:

elméleti 0,58 ml mért = 0,58 ml.

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₃C1N₆O összegképlet alapján:

számított: C = 64,50%, H = 5,19%;

talált: C = 64,71%, H = 5,52%.

337. példa

2-(n-Butil)-5-klór-{[2 ’-(5-ciano-1,2,3-triazol-4-il)bifenil-4-ilJ-metil)-4-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyület a másik helyzeti izomer, amelyet a 336. példában a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol alkilezéséből izoláltunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,62-7,38 (m,

4H), 7.11 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,94 (d, 2H, J = 9 Hz);

5,09 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz);

1,60 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,34 (q t-je, 2H, J = 7,7

Hz); 0.85 (t.3H. J = 7Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₃C1N₆O összegképlet alapján: számított: 446,1622;

talált: 446,1601.

338. példa

2-(n-Butil)-4-klór-l-[{2 ’-[5-(metoxi-karbonil)l,2,3-triazol-4-il]-bifenil-4-il/-metil}-5-(hidroximetil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet metil-benzolszulfonilacetátból [G. Beck és munkatársai, Chem. Bér. 106, 2758 (1973)] állítjuk elő a 336. példa (A), (B) és (C) részében leírt eljárásokkal.

NMR-spektruma (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,57-7,37 (m,

4H); 7,00 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,83 (d, 2H, J = 9 Hz);

5,15 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,50 (t, 2H,

J = 7 Hz); 1,55 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,26 (q t-je, 2H,

J = 7,7 Hz); 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

320 mg-ot 1.000 n nátrium-hidroxiddal titrálva a fogyás elméleti = 0,66 ml, mért = 0,60 ml.

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₂₆C1N₅O₃ összegképlet alapján:

számított: C = 62,56%, H = 5,46%;

talált: C = 62,39%, H = 5,75%.

HU 211 674 A9

339. példa

2-( n-Butil)-5-klór-l-[ {2 ’-[5-(metoxi-karbonil)1,2,3-triazol-4-il ]-bifenil-4-il}-metil]-5-( hidmximetil)-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyület a másik helyzeti izomer, amelyet a 338. példában a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol alkilezéséből izoláltunk. NMR-spektruma (200 MHz, CDCl₃+DMSO-d₆) δ:

7,44 (d, 2H, J = 6 Hz); 7,42 (d, 2H, J = 6 Hz); 5,05 (s, 2H); 4,48 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,56 (t, 2H, J = 7

Hz); 1,62 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,33 (q t-je, J = 7,7

Hz); 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₅H₂₆C1N₅O₃ összegképlet alapján: számított: 479,1724;

talált: 479,1724.

340. példa (A) N-(2-Ciano-etil)-4 ’-metil-bijínil-2-karboxamid előállítása

50,0 g (0,24 mmol) 4’-metil-bifenil-2-karbonsavat a 89. példa (B) részében leírt eljárással megfelelő savkloriddá alakítunk, tionil-klorid alkalmazásával. Ezt a savkloridot azután 30,25 g (0,24 mmol) 3-amino-propionitril-fumaráttal reagáltatjuk 209. példa (B) részében leírt Schotten-Baumann reakciókörülmények között. 53,50 g fehér port kapunk metil-ciklohexán/butil-klorid elegyből végzett átkristályosítás után, olvadáspontja 102,0-103,5 ’C.

NMR-spektruma (200MHz, CDCl,) δ: 7,68 (d, IH, J =

Hz); 7,56-7,19 (m, 7H); 5,65 (széles m, IH); 3,43 (t d-je, 2H, J = 7,7 Hz); 2,39 (t, 2H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₁₇H₁₆N₂O összegképlet alapján:

számított: C = 77,25%, H = 6,10%, N= 10,60%; talált: C = 77,42%, H = 6,40%, N= 10,68%.

(B) N³-(2-Ciano-etil)-4’-metil-bifenil-2-il-amidrazon előállítása

35,5 g (126,7 mmol. 1 ekvivalens) N-(2-ciano-etil)4'-metil-bifenil-2-karboxamidot és 29,01 g (139,3 mmol, ],1 ekvivalens) foszfor-pentakloridot elegyítünk, és vízsugár szivattyúval létesített vákuumban óvatosan melegítjük, ezáltal lassú, de állandó gázfejlődést tartunk fenn. Miután a gázfejlődés befejeződött (15-30 perc), a kapott olajat 300 ml dioxánban oldjuk, és lassan hozzáadunk 20,09 ml (633,7 mmol, 5 ekvivalens) hidrazint. A kapott kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer újra extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott narancssárga, üvegszerű anyagot 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyben szuszpendáljuk. 16.14 g halványrózsaszín, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 146,5-147,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,60-7,16 (m,

10H); 6,15 (m, IH); 2,98 (t d-je, 2H, J = 7,7 Hz);

2,40 (s,3H); 1,93 (t, 2H, J = 7 H?)·

Elemanalízis eredmények a CpHjgN^NjHLijoj összegképlet alapján:

számított: C = 72,52%, H = 6,44%, N = 20,89%;

talált: C = 72,50%, H = 6,54%, N = 21,13%.

(C) 3-(4’-Metil-bifenil-2-il)-5-(trifluor-metil)-1,2,4triazol előállítása

14,91 g N³-(2-ciano-etil-4’-meúl-bifenil-2-il-amidrazont adunk 0 °C-on 600 ml trifluor-metil-ecetsavanhidridhez. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül keverjuük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd háromszor mossuk 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, és egyszer sóoldattal. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 18,01 g rózsaszínű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot tisztítás nélkül feloldjuk 300 ml tetrahidrofuránban, amelyhez 55,58 ml 1,000 n nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. Az elegyet 5 órán keresztül keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és vizet adunk hozzá. Ezt az elegyet azután etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 15,80 g narancssárga olajat kapunk, amely ezután kristályosodik. A szilárd anyagot 1 n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a tiszta szűrletet pH 1 értékre savanyítjuk. A szűrletet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 13,52 g tiszta, színtelen olajat kapunk, amely ezt követően kristályosodik, olvadáspontja 113,5-115,5 °C. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 9,86 (m, IH);

8,53 (m, 2H); 8,28 (m, IH), 7,37 (m, IH); 7,34 (d,

2H, J = 9 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 9 Hz); 2,42 (s, 3H).

Tömeg a C,₆H|₂F₃N₃ összegképlet alapján: számított: 303,0983;

talált: 303,0973.

Elemanalízis eredmények a C_I6H₁₂F₃N₃ összegképlet alapján:

számított: C = 63,36%, H = 3,99%, N= 13,86%; talált: C = 63,24%, H = 4,17%, N= 13,98%.

(D) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(hidroxi-metil)-l-[{2’-[5(trifluor-metil)-J,2,4-triazol-3-il]-bifenil-4-il/-metil]-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 3-(4’-metil-bifenil-2-il)-5(trifluor-metil)-l,2,4-triazolból állítjuk elő a 177. példa (D), (E) és (F) részében leírt eljárásokat alkalmazva. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 12,67 (széles s,

IH); 7,88 (d, IH, J = 9 Hz); 7,55 (t, 2H, J = 9 Hz);

7,47 (t, IH, J = 9 Hz); 7,37 (d, IH, J = 9 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,92 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,16 (s,

2H); 4,39 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,53 (tt,

2H, J = 7,7 Hz); 1,25 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,82 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₃C1F₃N₅O összegképlet alapján: számított: 489,1543;

talált: 489,1534.

HU 211 674 A9

341. példa

2-(n-Butil)-5-klór-4-(hidroxi-metil)-l-[(2’-l5-(trifluor-metil)-l,2,4-triazol-3-il]-bifeniI-4-il}-metil]imidazol előállítása

A cím szerinti vegyület a másik helyzeti izomer, amelyet a 340. példában a 2-butil-4-klór-5-(hidroximetil)-imidazol alkilezéséből izoláltunk. NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃) δ: 7,68 (d, 1H, J =

Hz); 7,59-7,39 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,97 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,08 (s, 2H); 4,48 (s, 2H);

2,57 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,57 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,28 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

talált: 489,1539.

342. példa (A) 2-(n-Butil)-4,5-diciano-l-[{2 '-[N-(trifenil-metil)-}H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazoI előállítása

A 75. példa (A) részében előállított 2-(n-butil)-4,5diciano-imidazolt a 317. példa (B) részében leírtak szerint izolált 2'-[N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-4(bróm-metil)-bifenillel alkilezve cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 152,5-154,0 ’C.

NMR-spektrum (200 MHz. CDC1₃) δ: 7,98 (m, 1H);

7,57-7,46 (m, 2H); 7,40-7,15 (m, 12H); 6,96-6,84 (m, 8H); 5,10 (2H); 2,57 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,63 (tt,

2H, J = 7.7 Hz); 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₂₃N₈ összegképlet alapján:

számított: C = 77,52%, H = 5,27%, N= 17,22%;

talált: C = 77,82%, H = 5,28%, N= 17,16%.

IB) 2-(n-Butil)-5-karboxamido-4-ciano-l-{[2 ’-(1Htetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metilj-imidazol előállítása

4,80 g (A) részben kapott köztiterméket 70 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 30 ml vizet, majd 30 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet 25 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. ApH-t 10-re állítjuk 10 nátrium-hidroxid-oldattal, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A tritil-alkoholt leszűrjük, és a vizes szűrletet pH 4 értékre savanyítjuk tömény sósavoldattal. A kapott csapadékot szűrjük, és nagyvákuumban szárítjuk, hexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítással 1,18 g fehér port kapunk, olvadáspontja

192,5-197 ’C. A vegyület egy savas funkciót tartalmaz, titrálás szerint.

NMR-spektruma (DMSO-dJ δ: 8,30 (széles s, 1H),

8,05 (széles s, 1H); 7,76-7,50 (m, 4H); 7,11 (d, 2H,

J = 8 Hz); 7,01 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,48 (s, 2H), 2,57 (l, 2H, J = 7 Hz); 1,48 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,22 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₀N₈-(H₂O)| 5 összegképlet alapján:

számított: C = 63,43%, H = 5,32%, N = 25,73%;

talált: C = 63,22%, H=5,25%, N= 25,43%.

343. példa (A) 2,6-Diciano-4'-metil-bifenil előállítása

10,44 ml (84,9 mmol, 1,2 ekvivalens) 4-bróm-toluolt 3,10 g (127 mmol, 1,9 ekvivalens) magnéziummal 50 ml tetrahidrofuránban Grignard-reagenssé alakítunk, majd 9,34 g (68,6 mmol, 1 ekvivalens) frissen ömlesztett cink(II)-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert elegyéhez adjuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 18 ’C maradjon. Egy másik lombikban

1,10 g (1,7 mmol, 0,025 ekvivalens) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-kloridot 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk, és 0 ’C-ra hűtjük. A nikkelkatalizátor és a tetrahidrofurán fekete elegyéhez 3,37 ml (3,4 mmol, 0,049 ekvivalens) 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. Miután az elegy 20 ’C-ra melegedett, 0,95 g, vagy a Vaocsolandó összes mennyiség 6,7%-ának megfelelő mennyiségű (4,6 mmol, 0,067 ekvivalens) l-bróm-2,6diciano-benzolt [T. D. Krizán, J. C. Martin, J. Org. Chem. 47, 2681 (1982)] adunk minimális mennyiségű tetrahidrofuránban a nikkelkatalizátorhoz, és 15 percen keresztül keverjük. A Grignard-oldatot 6 ’C-ra hűtjük, majd kanül segítségével a a nikkelkatalizátor elegyhez adjuk. Végül a Grignard + nikkelkatalizátor elegyhez hozzáadjuk a fennmaradó 13,16 g (63,9 mmol, 0,933 ekvivalens) l-bróm-2,6-diciano-benzolt. A reakcióelegyet 25 ’C-on egy éjszakán keresztül keveijük, majd 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer 200 ml vízzel, és egyszer 200 ml sóoldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárgaszínű, szilárd anyagot kromatografáljuk, az eluálást 75:25 arányú hexán/etil-acetát -t 100% etil-acetáttal eluáljuk, majd hexánt/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk.

8,46 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 184,0-186,0’C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 9 Hz); 7,45 (d, 2H), J = 9 Hz); 7,37 (d,

2H, J = 9 Hz); 2,44 (s, 3H).

Elemanalízis eredmények a Ci5H₁₀N₂ összegképlet alapján;

számított: C = 82,55%, H=4,62%, N= 12,84%; talált: C = 82,34%, H=4,78%, N= 12,87%.

(B) 2-(n-Butil)-4-klór-l-f[2’-ciano-6’-(lH-tetrazol5-il)-bifenil-4-il]-metil/-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

Az (A) részben kapott terméket a 317. példában leírt eljárással alakítjuk cím szerinti vegyületté, üvegszerű anyagot kapunk.

NMR-spektruma (DMSO-d₆): δ: 8,17 (d, 1H, J = 9

Hz); 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,79 (t, 1H, J = 9 Hz),

7,19 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,27 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 2,41 (t, 2H, J = 9 Hz); 1,39 (tt,

2H, J = 7,7 Hz); 1,20 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₂₂ClN₇O(H₂O)₀₅összegképlet alapján:

számított: C = 60,46%, H= 5,07%, Cl - 7,75%; talált: C = 60,51%, H = 4,91%, Cl = 7,78%.

HU 211 674 A9

344. példa (A) 2-(n-Butil)-4-klór-]-[2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid előállítása

6,34 g (34,0 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-4-klórimidazol-5-karbaldehidet, 9,25 g (34,0 mmol, 1 ekvivalens) 4-(bróm-metil)-2’-ciano-bifenilt és 5,17 g (37,4 mmol, 1,1 ekvivalens) kálium-karbonát 100 ml dimetol-formamiddal összekeverünk, és 25 ’C-on egy éjszakán keresztül keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 9.Ί -» 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel végezzük, majd metil-ciklohexán/n-butil elegyből átkristályosítunk. 9,70 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 96,0-97,0 ’C.

NMR-spektruma (CDC1₃) δ: 9,78 (s, 1H); 7,83-7,40 (m, 6H); 7,19 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,63 (s, 2H); 2,71 (l, 2H, J = 7 Hz); 1,72 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,38 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz). Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₀ClN₃O összegképlet alapján;

számított: C = 69,93%, H = 5,34%, N= 11,12%; talált: C = 69,64%, H = 5,37%, N= 11,21%.

(B) 2-(n-Butil)-4-klór-5-ciano-l-[2 ’-ciano-bifenil4-il)-metil)-imidazol előállítása

8,37 g (22,2 mmol, 1 ekvivalens) (A) részben kapott aldehidet, 1,67 g (24,4 mmol, 1,1 ekvivalens) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot, 33,5 ml piridint és

33.5 ml etanolt összekeverünk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 10 perc elteltével fehér csapadék kezd kiválni. 24 óra elteltével a terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. 7,25 g fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 223,0224.5 ’C.

NMR-spektruma (DMSO-d₆) δ: 11,38 (s, 1H); 8,03 (s,

1H); 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,80 (t, 1H, J = 9 Hz);

7,69-7.52 (m. 4H); 7,18 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,67 (s,

2H); 2,62 (t. 2H, J = 7 Hz); 1,52 (tt, 2H, J = 7,7 Hz);

1,27 (q t-je, 2H. J = 7,7 Hz); 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂|C1N₄O összegképlet alapján:

számított: C = 67,26%, H = 5,39%, N= 14,26%; talált: C = 67,21%, H = 5,25%, N= 14,29%.

5,13 g (13,0 mmol, 1 ekvivalens) oximot 51,3 ml

1,2-diklór-etán és 3,90 ml (27,7 mmol, 2,1 ekvivalens) trietil-amin oldatában szuszpendálunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 2,15 ml (13,0 mmol, 1 ekvivalens) (trifluor-metán-szulfonsav)anhidridet. 1,5 óra múlva hozzáadunk 0,2 ml trietilamint, majd 0,22 ml (trifluor-metánszulfonsav)anhidridet adunk hozzá 25 ’C-on. 5 óra elteltével 200 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 9:1 arányú toluol/etil-acetát elegyben kromatografáljuk. 3,56 g világos, sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 96,0-97,5 ’C.

NMR-spektruma (CDC1₃) δ: 7,82 (d, JH, J = 9 Hz);

7,76-7,45 (m, 5H), 7,33-7,13 (m, 2H); 5,25 (s,

2H), 2,72 (t, 2H), J = 7 Hz); 1,75 (tt, 2H, J = 7,7

Hz); 1,39 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,94 (t, 3H, J =

Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₁₉C1N₄ összegképlet alapján:

számított: C = 70,49%, H = 5,ll%, Cl = 9,46%; talált: C = 70,57%, H = 5,10%, Cl = 9,30%.

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-5-(lH-tetrazol-5-il)-l-([2’(]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-imidazol előállítása

A (B) rész szerint előállított bisznitrilt a 316. példa (A), (B) részében és a 342. példa (B) részében leírt eljárással alakítjuk cím szerinti termékké, a megfelelő reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazva. Világos sárga, amorf, szilárd anyagot kapunk, a vegyület titrálása 1,000 n nátrium-hidroxiddal pontosan két savas funkció jelenlétét mutatja.

NMR-spektruma (DMSO-d₆) δ: 7,75-7,47 (m, 4H);

7,06 (d, 2H, J = 9 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,55 (s, 2H); 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,53 (tt, 2H, J = 7,7

Hz); 1,30 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,82 (t, 3H, J = 7

Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₂₁C1N₁o (H₂0)₀₅összegképlet alapján számított: C = 56,22%, H = 4,72%, Cl = 7.54%; talált: C = 56,46%, H = 4,61%, Cl = 7,37%.

345. példa

2-(n-Butil)-5-(4-karboxi-],2,3-triazol-5-il)-4-klór1-(12'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il ]-metilJ-imidazol előállítása

A cím szerinti vegyületet 2-(n-butil)-4-klór-l-[{2’N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil]imidazol-5-karbaldehidből állítjuk elő a 338. példában leírt eljárások alkalmazásával, és a metil-észter és a tritilesöpörtök eltávolítását trifluor-ecetsav alkalmazásával végezzük a 342. példa (B) részében leírt eljárással. Fehér, szilárd anyagot kapunk.

NMR-spektruma (DMSO-dg): δ 16,5-13,0 (széles m,

2H); 7,76-7,46 (m, 4H); 7,00 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,94 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,13 (s, 2H); 2,07 (t, 2H, J =

Hz); 1,50 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,28 (q t-je, 2H, J =

7,7 Hz); 0,82 (t, 3H, J = 7Hz).

Tömeg a C₂₄H₂₂C1N₉O₂ összegképlet alapján: számított: 503,1585;

talált: 503,1594.

346. példa (A) 2-(n-Butil)-l-([2’-(metoxi-karbonil)-bifenil-4il]-metil}-4-klór-5-f[J-(2-metoxi-fenil)-piperazin4-il ]-metilJ-imidazol előállítása

1,56 g (3,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-(n-butil)-{[2’(metoxi-karbonil)-bifenil-4-il]-metil)-4-klór-5-(klórmetil)-imidazol-hidrogén-klorid, 0,64 g (3,3 mmol, 1 ekvivalens) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin és 100 ml acetonitril elegyét 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etanol —> 4:1 arányú kloroform/metanol eleggyel vé97

HU 211 674 A9 gezzük. 960 mg sárga olajat kapunk. NMR-spektruma mind l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, mind a tennék jelenlétét mutatja. A fent izolált tennék további átalakításokra alkalmas; tömegspektruma (M+H)⁺ = 601.

(B) 2-(n-Butil)-l-[(2 ’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]4- klór-5-{[ l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-4-il]-metilj-imidazol előállítása

960 mg (A) rész szerint előállított vegyület, 8,3 ml 1,000 n nátrium-hidroxid-oldat, 15 ml metanol és 5 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a pH-t tömény sósavoldattal 6-ra állítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. 244 mg halványsárga, amorf port kapunk. 200 mg anyag titrálásához 1,000 n nátrium-hidroxiddal 0,36 ml szükséges. Elméleti: 0,35 ml.

NMR-spektruma (DMSO-d₆): δ 7,53-7,17 (m, 7H);

6,80-6,60 (m, H); 4,98 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,02 (s, 8H); 2,32 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,38 (tt,

2H, J = 7,7 Hz); 1,20 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,75 (t, 3H, J = 7 Hz).

Tömeg a C_?iH3₇C1N₄0i összegképlet alapján: számított: 572,2554;

talált. 572,2554.

347. példa (A) Metil-2-(n-butil)-4-klór-imidazol-5-karboxilát előállítása

A cím szerinti vegyületet a 126. példában leírt eljárással állítjuk elő 2-(n-butil)-4-klór-imidazol-5-karbaldehidből, olvadáspontja 92,5-93,5 C (metil-ciklohexán).

NMR-spektruma (DMSO-d₆): δ 13,05 (széles m, IH);

3,80 (s, 3H); 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,59 (tt, 2H, J =

7.7 Hz); 1.26 (q t-je. 2H. J = 7,7 Hz); 0,87 (t, 3H,

J =7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C9H13CIN2O2 összegképlet alapján: számított:

C = 49,88%, H = 6,05%, Cl = 16,36%, N = 12,93%; talált:

C = 49,93%, H =6,02%, Cl = 16,18%, N= 12,96%.

(B) Metil-2-(n-butil)-4-klór-]-[{2’-[N-(trifenil-metil)-1 H-tetrazol-5-il ]-bifeml-4-ilj-metil J-imidazol5- karboxilát és 4-( metoxi-karbonil) helyzeti izomerje előállítása

10,00 g (46,2 mmol, 1 ekvivalens) metil-2-(n-butil)-4-klór-imidazol-5-karboxilátot, 25,7 g (46,2 mmol, ekvivalens) 2’-[N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-4(bróm-metil)-trifenilt, 970 mg (4,62 mmol, 0,1 ekvivalens) tetraetil-ammónium-bromidot, 9,2 ml (92,3 mmol, 2 ekvivalens) 10,0 n nátrium-hidroxid-oldatot, 40 ml vizet, és 200 ml metilén-kloridot elegyítünk, és az elegyet 25 “C-on egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután vizet adunk az elegyhez, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás tisztítással 9:1 arányú hexán/etil-acetát —> 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel 5-(metoxi-karbonil) helyzeti izomert kapunk, amely először eluálódik, és ezután eluálódik a lassabban mozgó 4-(metoxi-karbonil) helyzeti izomer. Az 5-(metoxi-karbonil) helyzeti izomer olvadáspontja 177,5-178,0 ’C (bomlás)

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 7,91 (m, IH); 7,53-7,23 (m,

18H); 7,10 (d, IH, J = 9 Hz); 6,95 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,77 (d, 1H, J = 9 Hz); 5,47 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,53 (t,

2H, J = 7 Hz); 1,67 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (q t-je, 2H,

J = 7,7 H); O„89 (t, 3H, J = 7 Hz).

Elemanalízis eredmények a C₂₄H5₇C1N₆O2 összegképlet alapján: számított:

C = 72,77%, H = 5,38%, Cl = 5,11%, N=12,12%;

talált:

C = 72,48%, H = 5,28%, Cl = 5,37%, N= 11,82%.

A 4-(metoxi-karbonil)-helyzeti izomert amorf, üvegszerű anyag formájában kapjuk.

NMR-spektruma (CDC1₃): δ 7,95 (m, IH); 7,53 (m.

2H); 7,40-7.16 (m, 9H); 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,97-6,83 (m, 7H); 6,77 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,02 (s,

2H); 3,94 (s, 3H); 2,52 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,60 (tt,

2H, J = 7,7 Hz); 1,26 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

(C) 2-(n-Butil)-4-klór-5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-]-il-karbonil]-l-[{2’-[N-(trifenil-metil)-lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il}-metil]-imidazol előállítása

2,56 ml (6,3 mmol, 1,1 ekvivalens) 2,5 mol/1 koncentrációjú n-butil-lítium-oldatot lassan hozzáadunk

1,12 g (5,8 mmol, 1 ekvivalens) l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 30 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 ’C-os oldatához. Az oldatot 15 percen keresztül keverjük 0 ’C-on. Ezután 4,00 g (5,8 mmol, 1 ekvivalens (B) rész szerint előállított észter tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk lassan az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 0 ’C-on tartjuk. Az oldatot 25 ’C-ra hagyjuk melegedni. 24 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 1:1 arányú hexán/etil-acetát —> 100% etil-acetáttal kromatografáljuk. 2,24 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk, amely a további átalakításra megfelel.

NMR-spektruma (DMSO-dJ δ 7,77 (d, IH, J = 9 Hz);

7,57-6,60 (m, 26H); 5,16 (s, 2H); 4,05-1,15 (m, 8H);

3,72 (s, 3H); 2,68 (m, 2H); 1,64 (tt, 2H, J = 7,7 Hz);

1,33 (q t-je. 2H, J = 7,7 Hz); 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

(D) 2-(n-Butil)-4-klór-5-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-J-il-karbonil]-í-{[2 ’-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-imidazol előállítása

500 mg (C) részben kapott terméket a 342. példa (B) részében leírt eljárással detritilezünk, 421 mg fehér, szilárd anyagot kapunk. 417,3 mg terméket 1,000 n nátrium-hidroxid-oldattal titrálva nátriumsóvá alakítunk. Elméleti: 0,68 ml; Talált: 0,70 ml. A só olvadáspontja: 103 C (nedves), 149 ’C (bomlás). NMR-spektruma (DMSO-d₆): δ 7,52 (d, IH, J = 9 Hz);

7,47-6,55 (m, 1 IH); 5,25 (széles m, IH); 5,14 (szé98

HU 211 674 A9 les m, IH); 4,15-2,37 (m, 6H); 3,72 (s, 3H); 2,77 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 1,65 (tt, 2H, J = 7,7 Hz);

1,35 (q t-je, 2H, J = 7,7 Hz); 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz).

FABMS M/E 611,54 (M+H)⁺, 633,50 (M+Na)⁺.

A 24. táblázatban ismertetett vegyületeket a 347.

példában leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.

24. táblázat (XVIII) általános képletű vegyületek

Példa száma	R⁶	R⁷	R⁸	Olvadáspont (’C)
348.	n-butil	tC'D - OCH,	Cl	(amorf, szilárd)®
349.	n-propil	Cl	υΌ~0 OCH)
350.	n-propil	yC-Q OCH.	Cl
351.	n-butil	Cl	/—\ s
352.	n-propil	Cl	/—\ H-CH(C.Hj),
353,	n-butil	N-CH(C,H*D	Cl

® NMR-spektrum (DMS0-d₆) δ 16,25 (széles m, IH); 7,75-7,50 (m, 4H); 7,17-6,84 (m, 8H); 5,25 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 3,00 (m, 4H): 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,55 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (q t-je,2H, J =

7,7 Hz); 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz).

354. példa

2-(n-Butil)-4-klór-5-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin]-ilJ-metil)-)-{[2’-(]H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metilj-imidazol előállítása

1,01 g (1.2 mmol. 1 ekvivalens) 347. példa (B) része szerinti amidot 25 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 2,44 ml (8,3 mmol, 7 ekvivalens), 3,4 mol/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(-2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10 ml víz lassú hozzáadásával (habzás) a reakciót leállítjuk, majd hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt és 5 ml trifluor-ecetsavat. 1 óra elteltével a detritilezés teljesen lejátszódik. A pH-t 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és a szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Újabb 30 ml vizet adunk az elegyhez, és a tritil-alkoholt gumiszerű anyag formájában leszűrjük. A TLC szerint a gumiszerű anyag tartalmazza az összes terméket. A gumiszerű anyagot metanolban oldjuk, szilikagélen elpárologtatjuk, és 1:1 arányú hexán/etil-acetát

7:3 arányú etil-acetát/izopropanol eleggyel kromatografáljuk, végül hexán/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. 180 mg terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 153,5-157,5 ’C. NMR-spektruma (CDCL): δ 7,94 (dd, IH, J = 1,9 Hz);

7,56 (m, 2H); 7,40 (dd, IH, J = 1,9 Hz); 7,10 (d,

2H, J = 9 Hz); 7,00 (m, 2H); 6,90 (d, 2H, J = 9 Hz);

6,80 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,20 (s, 2H); 3,83 (s, 3H);

3,33 (s, 2H); 2,97 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,61 (tt, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (q t-je,

2H, J = 7,7 Hz); 0,87 (t,3H, J = 7 Hz).

Alkalmazás

Az angiotenzin II (Ali) hormon különféle biológiai válaszokat - például érösszehúzódást - vált ki, a sejt60 membránokon lévő receptorjainak stimulálásával. Az

HU 211 674 A9

ΑΙΙ-receptorokhoz kötődni képes ΑΠ-antagonista vegyületek felismerésére első szűrővizsgálatként ligandum-receptor kötődési vizsgálatot alkalmaztunk. A vizsgálatot Glossmann és munkatársai [J. Bioi. Chem. 249, 825 (1974)] módszere szerint végeztük, kis módosítással. A reakcióelegy ΑΙΙ-receptor forrásként patkány mellékvesekéreg-mikroszómákat tartalmazott Tris-pufferben, és 2 nmól/1 ³H-AII-t, a vizsgálandó feltételezhetően ΑΠ-antagonista hatású - vegyület jelenlétében, vagy anélkül. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül inkubáltuk, majd a reakciót üveg mikroszál-szűrőn keresztül gyorsszűréssel és öblítéssel leállítottuk. A szűrőn fennmaradt, receptorhoz kötött ³H-AII mennyiségét szcintillációs számlálóval meghatároztuk. A vizsgált vegyületek AII-receptorhoz való kötődésének mértékül az 50%-os inhibitor koncentrációt (IC₅₀) tekintettük, vagyis azt a koncentrációt, amely az összes, specifikusan kötött ³H-AII 50%-ának kiszorításához szükséges. Az eredményeket a 20. táblázatban ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületek lehetséges vérnyomáscsökkentő hatását éber patkányokon határozhatjuk meg, amelyeket a bal vese-artéria lekötésével hipertenzívvé tettünk [Cangiano és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 310 (1979)]. A fenti módszerrel úgy idézhető elő magas vérnyomás, hogy fokozódik a renin-képződés, és ennek következtében megnövekszik az ΑΙΙ-szint. A vizsgálandó vegyületeket 100 mg/kg dózisban orálisan, és/vagy 10 mg/kg dózisban intravénásán adagoltuk a nyaki vénába vezetett kanül segítségével. Az artériás vérnyomást folyamatosan mértük, közvetlenül a nyaki verőérbe illesztett kanül segítségével. és nyomásátalakító és kiírószerkezet segítségével regisztráltuk. A kezelés utáni vérnyomásértékeket a kezelés előtti értékekhez hasonlítva határoztuk meg a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását. A vizsgálati eredményeket szintén a 25. táblázatban ismertetjük

25. táblázat

Vegyület (példa száma)	All-receptor-kötődés 1C_5O(pmol/l)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
1.		1,80	+	NA
2.	nátriumsó	0.140	+	NA
3.	nátriumsó	0,420		NA
4.	nátriumsó	0,280	+	NA
5.	nátriumsó	0,190		NA
6.		5,70	NT
7.		0,420	+	NA
8.	nátriumsó	0,790		NA
9.	nátriumsó	5,80	NT
10.	nátriumsó	0,190	NT
11.	nátriumsó	0,380	NA	NA

Vegyület (példa száma)	AH-receptor-kötődés IC50 (gmol/l)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
12.	nátriumsó	0,030	+	NA
13.	nátriumsó	6,90	+	NA
14.		3,20	NT
15.	nátriumsó	9,4	+	NA
16.		0,018	+
17.	nátriumsó	0,042	+	NA
18.		0,08	+	NA
19.	nátriumsó	1,70	NT
20.	nátriumsó	5,30	NT
21.	nátriumsó	2,10	+	NA
25.		3,90	NT
26.	nátriumsó	3,80		NA
27.	nátriumsó	1,20	+	+
28.		8,00	NT
29.		3,10	+	NA
30.	nátriumsó	0,39	+	+
31.		0,64	NT
32.	nátriumsó	0,43	NT +
33.		0,940	NT +
35.	nátriumsó	3,40	+	+
36.	nátriumsó	0,19	+	NA
51.		2,30	NA	NA
52.		1,10	NT
54.		7,20	+
55.		0,930	+	NA
56.		4,40	NT
57.		4,90	+	NA
58.		8,30	+	NA
59.		3,00	NA	NA
60.		1,20	NT
61.		5,00	NT
62.	nátriumsó	9,20	NT
63.	nátriumsó	3,70		NA
64.		0,620	+	NA
65.		0,240	+	NA
66.		0,350	+	NA
67.		1,10	+	NA
70.		2,50	+	NA
71.		2,80	NT
72.		6,50	₊	NA
74.	transz-izomer cisz-izomer	3,90 4,50	+ +	NA NA

100

HU 211 674 A9

Vegyület (példa száma)	AH-receptor-kötődés IC50 (μπιοίθ)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
75.	nátriumsó	7,60	+	+
76.	nátriumsó	2,70	+	NA
77.	nátriumsó	5,70	NA	NA
78.	nátriumsó	8,00	+	+
79.	nátriumsó	0,50	+	NA
80.	nátriumsó	0,50	+	+
81.	nátriumsó	0,57	NA	NA
82.		6,10	NT
83.		6,40	NT
85.		0,49	+	+
86.		2,90	+	NA
, 87.		2,50	NT +
88.		1,30		+
89.		0,039	+	+
90.	nátriumső	0,020	+	+
91.		0,26	+	NA
92.		0,062	+
93.		0,89	+	NA
94.		0,280	+	+
95.		1,20	+	NA
96.		1.10	NT
97.		0,270	+	NA
98.	nátriumsó	0.099	+	+
99.		0.090	+	+
100.		0,090	+	+
102.		0,061	+	+
105.		0,680	+	+
106.		1,90	+	+
107.		1,70	NT
108.		0,160	+	+
109.		0,98	+	+
110.		1,30	+	+
113.		0,020	NT
114.		0,050	+	+
115.		0,43	+	+
116.		0,26	+	+
117.		0,89	+	+
118.		0,089	+	+
121.		0,330	+	+
123.		5,60	+	NA
124.		1,80	+	NA
125.		0,650	+	+

Vegyület (példa száma)	AH-receptor-köt tüdős IC 5Q (μπιοί/ΐ)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
126.		0,340	+	+
127.		0,150	+	+
128.		0,08	+	+
129.		0,330	+	+
130.		0,470	+	+
132.		0,020	+	+
134.		0,180	+	+
135.		1,30		+
141.		0,190	+	+
144.		0,083	+	+
148.	nátriumsó	0,200	+	+
149.	nátriumsó	0,450	+	+
150.	nátriumsó	0,200	+	+
151.	nátriumsó	0,560	+	+
152.	nátriumsó	0,250	+	+
153.	nátriumsó	0,200	+	+
154.	nátriumsó	0,60	+	+
156.		0,060	+
160.	nátriumsó	0,120	+	+
162.	nátriumsó	0,140	+	+
165.	nátriumsó	3,00	+	NA
166.	nátrium só	0,240	+	NA
171.	nátriumsó	0,600	+	NA
173.	nátriumsó	0.700	+
174.	nátriumsó	0,300	+	NA
175.	DCHA-só	1,50	+	NA
176.		0,200	+	NA
177.		9,60	+	NA
178.		4,20	+	+
179.		4,40	+	NA
180.		2,90	+	NA
181.		4,90	+	NA
182.		4,10	+	NA
183.		6,30	+	NA
184.		0,40	+	NA
185.		0,400	+	NA
192.		2,30		NA
193.		0,31	+	NA
194.		1,20	NT
195.		0,92	+	+
199.		1,80		NA
202.	nátriumsó	0,160	+	NA

101

HU 211 674 A9

I- i Vegyület (példa száma)	AH-receptor-kötődés IC₅₀(gmol/l)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
203.	nátriumsó	0,340	+	+
204.	nátriumsó	1,90	+	NA
205.	nátriumsó	2,50	NT
206	nátriumsó	1,40	NT
207.	nátriumsó	0,15	+	+
208	nátriumsó	0,330	+	NA
209.	nátriumsó	0,27	NT
215.	nátriumsó	0,200	+	NA
217.	nátriumsó	2,70	NT
218.	nátriumsó	2,0	NT
219.		0,68	NT
223.		5.40	NT
224		5,90	NT
227.		0,110	+
228.		0,530	NT
229.		2.10	+	+
230.		1.60	4-
231.		0,076	NT
232.		0,510	+
233.		0.600	+	4-
234.		0.064	4-	NA
235.		0,160	+	NA
236.		0.110	+
237.		0,120	4-	NA
238.		0,110	4-	NA
239.	1	0,092	-! 4-	—
241.		0.170	4-
242.		0.270	4-
243.		0,200	NT
244.		0,088	4-
246.		0,120	NT
247.		0.110	NT
248.		0,250	4-
249.		0,072	4-	NA
250.		0,120	4-	NA
264.		0,250	+	+
265.		0,270	4-	4-
266.		2,30	4-
292.		0,700	4-	+
314.		0,630	4-	NA
318.		0.14	4-	NA
325.		0,73	4-	NT

Vegyület (példa száma)	AH-receptor-kötődés IC50 (gmol/l)	Vérnyomáscsökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
326.		0,79	4-	NT
341.		0,27	4-	4-
346.		0,74	+	NT
354.		0,35	NT	NT

1) 10 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentős hatás

2) 100 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentő hatás

NA) A vizsgált vegyület 100 mg/kg dózisban adagolva nem aktív. Noha a vizsgált vegyületek közül sok vegyület orálisan inaktív, intravénásán mutat aktivitást.

Néhány vegyület (10., 51., 53A, 59., 77. és 81. példa szerinti vegyület) 10 mg/kg intravénás dózisban nem fejt ki ugyan jelentős vérnyomáscsökkentő hatást, de kis mértékben csökkenti a vérnyomást ebben a dózisban, és így várható, hogy nagyobb (például 30 mg/kg) dózisban intravénásán adagolva ezek is aktívak.

NT) Nem vizsgáltuk.

A 26. táblázatban felsorolt vegyületeket ugyanúgy vizsgáltuk, mint a 25. táblázatban összefoglalt vegyületeket, azzal az téréssel, hogy a renális hipertenzív patkányokon a vérnyomáscsökkentő hatás kimutatására szolgáló vizsgálatban a vegyületeket orálisan 30 mg/kg dózisban, és intravénásán 3 mg/kg dózisban adagoltuk.

26. táblázat

Vegyület (példa száma)	All-receptorkötődés IC50 (pmol/l)	Vémyomássökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
18A	0,012	-	4-
92A	0,04	-	4-
92B	0,012	-	NT¹
124A	0,13	-	4-
124B	0,05	-	4-
124C	0,02	-	+
124D	0,006	-	4-
124E	0,007	-	+
124F	0,001	NT	NT
124G	0,074	-	4-
124H	0,29	-	+
1241	2,5	-	NA

102

HU 211 674 A9

Vegyület (példa száma)	— AII-receptorkötődés IC₅₀(pmol/l)	Vémyomássökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
124J	0,68	-	+
124K	0,013	-	+
124L	0,020	-	+
139	0,011	NT	NT
HOA	0,39	NT	+
140B	0,16	NT	+
HOC	0,02	-	+
140D	0,40	-	+
140Ε	0,033	-	+
140F	0,20	-	+
140G	NT	NT	+
140H	0,076	-	+
140J	0,027	-	+
140K	0,038	-	+
HOL	5,7	-	+
240A	0,15	-	+
251A	0,045	-	+
252	0,011	-	+
265A	1,1		+
265B	1,4	-	+
265C	NT	-	NT
265D	1,10	-	NT
265E	1,60	-	NT
314A	0,064	-	+
317A	0,41	-	NA
319	0,091	-	NA
320	0,88	-	+
321	1,8	-	NA
322	-	-	+
327	0,66	NA	NA
327A	0,29	+	+
327D	5,2	NA	NA
328	6,7	+	+
329	0,076	+	+
333	0,051	+	+
334	0,051	+	+
335	0,26	+	+
336	0,28	NA	NA
337	0,76	+	NA
338	0,26	NA	NA
339	1,7	+'	+

Vegyület (példa száma)	AII-receptorkötődés ICjo (μ.ιηοΙ/1)	Vémyomássökkentő hatás renális hipertenzív patkányon
Intravénás aktivitás¹	Orális aktivitás²
340	0,37	+	+
342	0,037
343	0,51	+	NA
344	0,16	+	+
345	1,1	+	NT
347	0,20	+	+
348	1,3	+	NA
354	0,35	NT	NT

1) 3,0 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentő hatás

2) 30 mg/kg vagy annál kisebb dózisban jelentős vérnyomáscsökkentő hatás

NA) A vizsgált vegyület 3 mg/kg vagy 30 mg/kg dózisban adagolva nem aktív. Noha a vizsgált vegyületek közül sok vegyület orálisan inaktív, intravénásán mutat aktivitást. Néhány vegyület (327., 327D, 336 és 338. példa szerinti vegyület) 3 mg/kg intravénás dózisban nem fejt ki ugyan jelentős vérnyomáscsökkentő hatást, de kis mértékben csökkenti a vérnyomást ebben a dózisban, és így várható, hogy nagyobb (például 30 mg/kg) dózisban intravénásán adagolva ezek is aktívak.

NT) Nem vizsgáltuk.

NT³ mg/kg p.o. dózisban nem vizsgáltuk.

A 2-butil-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4i 1 ]-metil} -5-(hidroxi-metil )-imidazol-nátriumsó vérnyomáscsökkentő hatását furoszemid adagolás előtt és azután hasonlítottuk össze éber kutyán. Az imidazol kumulatív intravénás injekciói 0,3-3 mg/kg dózisban nem csökkentették a vérnyomást normotenzív éber kutyákban (n = 4, 1. ábra), de hatásosak voltak az AH-re adott presszor válasz gátlásában (0,1 ug/kg i.v.) az adagolás után 10 perccel meghatározva (2. ábra). Ezekben az állatokban a plazma renin-aktivitás (PRA) 1,5 ± 1,5 ng AI/ml/óra volt. 4 nap elteltével ezen kutyák közül háromnak 10 mg/kg dózisban i.m. furoszemidet adtunk a kísérlet megkezdése előtt 18 és 2 órával, a PRA 19,9 ± 7,2 ng AI/ml/órára emelkedett. Ezután ugyanezen dózisokban kumulatív i.v. injekciókban imidazolt adtunk, mely dózis-fiiggő módon szignifikánsan csökkentette a vérnyomás (1. ábra). Ez az ΑΙΙ-re adott presszor választ is gátolta a két nagyobb dózisban (2. ábra). A furoszemid vérnyomáscsökkentő hatásának hasonló növekedését figyeltük meg 0,3 mg/kg i.v. kaptoprillal is (2. ábra). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a diuretikumok fokozzák az Ali bénító imidazolok hipotenzív hatékonyságát. így a fenti két gyógyszercsoporttal végzett kombinált terápia valószínűleg fokozza a magasvémyomásos betegek között a gyógykezelésre való reagálás sebességét.

103

HU 211 674 A9

Dózisformák

A találmány szerinti vegyületeket magas vérnyomás kezelésére a találmány értelmében bármely olyan módon adagolhatjuk, ami lehetővé teszi, hogy a hatóanyag eljusson a hatás helyére a melegvérű állatok testében. A hatóanyag adagolási módja például parenterális - azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris, vagy intraperitonális - vagy orális, illetve bizonyos esetekben egyidejűleg parenterális és orális is lehet.

A vegyületeket a gyógyszerekkel kapcsolatosan szokásosan használt hagyományos módon adagolhatjuk, akár egyedi gyógyszerként, akár más gyógyszerekkel kombinálva. A vegyületek önmagukban is adagolhatók, de általában valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve alkalmazzuk azokat, a hordozóanyagokat az alkalmazási módtól függően választjuk meg a gyógyszerkészítésben szokásos gyakorlat szerint.

A leírásban melegvérű állat alatt homeosztatikus mechanizmussal rendelkező állatokat értünk, beleértve az emlősöket és a madarakat.

A hatóanyag dózisa a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a betegség súlyosságától az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések természetétől és a kezelés gyakoriságától, illetve az elérni kívánt hatás természetétől függően változhat. A hatóanyag napi dózisa rendszerint közelítőleg 1-500 mg. A kívánt hatás elérésére általában napi 1-100 mg hatóanyag szükséges, egy vagy több alkalommal adagolva. A fenti dózisok hatások mind a magas vérnyomás. mind a tolulásos szívelégtelenség kezelésére, azaz a vérnyomás csökkentésére és a szív hemodinamikus terhelésének korrigálására egyaránt alkalmazhatók.

A hatóanyagot orálisan szilárd dózisformákban például kapszulák, tabletták és porok formájában vagy folyékony dózisformákban - például elixírek, szirupok. és szuszpenziók formájában - adagolhatjuk. Parenterálisan is adagolhatjuk a hatóanyagot, steril, cseppfolyós dózisformákban.

A zselatin-kapszulák hatóanyagot és porított hordozóanyagokat - például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, vagy egyéb hasonló anyagot - tartalmazhatnak. A préselt tabletták előállítására is hasonló hordozóanyagokat használhatunk. Mind a tabletták, mind a kapszulák elkészíthetők nyújtott hatást biztosító készítmények formájában is, amelyekből a hatóanyag több órán keresztül folyamatosan válik szabaddá. A préselt tablettákat cukorbevonattal vagy filmbevonattal is elláthatjuk, ezzel elnyomható a kellemetlen íz, és védhető a tabletta a levegő hatásától. Enterális bevonatos tablettát is készíthetünk, amellyel a gyomor-bél rendszerben biztosítható a szelektív hatóanyagfelszabadulás.

Az orálisan alkalmazható folyékony dózisformák az adagolás megkönnyítésére színező- és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak.

A parenterálisan adagolható oldatok hordozóanyagként általában vizet, megfelelő olajokat, sóoldatot, vizes dextróz(glükóz)-oldatot, vagy hasonló cukoroldatokat és glikolokat - például propilénglikolt vagy polietilénglikolokat - tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolható oldatok a hatóanyagot előnyösen vízoldható sója formájában tartalmazzák, és stabilizálószereket, és kívánt esetben puffereket is tartalmazhatnak. Stabilizálószerként például antioxidánsokat - így nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-szulfitot vagy aszkorbinsavat, külön-külön vagy kombinációban - használhatunk. Használhatók például a citromsav és sói vagy a nátrium-EDTA is. A parenterális oldatok ezenkívül konzerválószereket - például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabent és klór-butanolt - is tartalmazhatnak.

A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol ismerteti.

A találmány szerinti vegyületek beadagolására alkalmas gyógyászati dózisformáit az alábbiakban ismertetjük.

Kapszulák

Az egység-kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a szokásos, két részből álló kemény zselatin-kapszulákba kapszulánként 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.

Lágy zselatin-kapszulák

A hatóanyagot egy emészthető olajjal - például szója-olajjal, gyapotmag-olajjal vagy olíva-olajjal elegyítjük és pozitív kiszorító szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk. Ily módon lágy zselatin-kapszulákat kapunk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.

Tabletták

A tablettákat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy egy dózisegység 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot. 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. A tablettákat az íz javítására vagy az abszorpció késleltetésére bevonattal is elláthatjuk.

Injekciós készítmények

Parenterális adagolásra alkalmas injekciós készítményt úgy állítunk elő, hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat% propilénglikollal elegyítünk. Az oldat térfogatát injekció készítésére alkalmas vízzel kiegészítjük, és sterilizáljuk.

Szuszpenzió

Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót készítünk, amely 5 ml-enként 100 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboxi-metil-clelulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (U.S.P) és 0,025 ml vanillint tartalmaz.

Ugyanezeket a dózisformákat általában akkor is alkalmazhatjuk, ha a találmány szerinti vegyületeket egyéb gyógyszerekkel kombinálva, de külön-külön adagoljuk. Ha a gyógyszereket fizikai kombináció formájában ada104

HU 211 674 A9 góljuk, a dózisformát és az adagolás módját a két gyógyszer összeférhetőségétől függően választjuk meg. A megfelelő dózisokat, dózisformákat és adagolási módokat a

27. és 28. táblázatban szemléltetjük.

27. táblázat

A találmány szerinti All bénítókkal kombinálható NSAID-k példái

Gyógyszer	Dózis (mg)	Készítmény	Adagolási mód
Indometacin	25 (2/3-szor naponta)	tabletta	orális
Meklofena- mát	50-100 (2/3szor naponta)	tabletta	orális
Ibuprofen	300-400 (3/4szer naponta)	tabletta	orális
Piroxikam	10-20(1/2szer naponta)	tabletta	orális
Szulindak	150-200(2szer naponta)	tabletta	orális
Azapropazon	200-500 (3/4-szer naponta)	tabletta	orális

28. táblázat

A találmány szerinti All bénítókkal kombinálható diuretikumok példái

Gyógyszer	Dózis (mg)	Készít- mény	Adagolási mód
Benzotiadizidek (például hidroklórtiazid)	25-100 (naponta)	tabletta	orális
Hurok diuretikumok (például furoszemid)	50-80 (naponta)	tabletta	orális

NSAID-vel együtt alkalmazva az Ali bénítok dózisa általában ugyanaz, mintha az Ali bénítókat egyedül alkalmaznánk, azaz 1-500 mg/nap, rendszerint 10-100 mg/nap egyszer vagy többször alkalmazva. Ha a diuretikumokkal együtt alkalmazzunk, az Ali bénítók kezdő dózisa kisebb lehet, például 1-100 mg/nap, a hatásosabb vegyületekből 1-10 mg/nap.

A találmány szerinti vegyületek várhatóan krónikus veseelégtelenség kezelésére is alkalmazhatók lesznek.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Vérnyomáscsökkentő hatású (I) általános képletű vegyületek, a képletben

R¹ jelentése 4-CO₂H; 4-CO₂R⁹; (a) képletű csoport;

- SOjH, -C(CF₃)₂OH (b) képletű csoport; -PO₃H₂, (c) képletű csoport; 4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃;

-CONHOR¹²; -SO₂NH₂; (d) általános képletű csoport; (e) képletű csoport; (f) képletű csoport; (g) általános képletű csoport; (h) általános képletű csoport; (i) képletű csoport; (j) általános képletű csoport; (k) általános képletű csoport; (1) képletű csoport; 4-CONHNHSO₂CF₃ (m) csoport; (n) képletű csoport; (o) általános képletű csoport; (p) képletű csoport; (q) általános képletű csoport; (r) általános képletű csoport; (s) általános képletű csoport vagy (t) általános képletű csoport;

R² jelentése H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; CO2H; CO2R⁹; NHSO2CH₃; NHSO₂CF₃; CONHOR^i2; SO₂NH₂;

(u) képletű csoport; arilcsoport vagy furilcsoport;

R³ jelentése H; Cl; Br; I; F; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R⁴ jelentése CN; NO₂ vagy CO₂R

R⁵ jelentése H; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenil vagy alkinilcsoport;

R⁶ jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal vagy CO2R¹⁴ csoporttal vannak szubsztituálva; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; 510 szénatomos cikloalkil-alkenil- vagy cikloalkilalkinil-csoport; adott esetben fluoratommal vagy CO2R¹⁴ csoporttal szubsztituált (CH_2s)Z)CH₂)mR⁵; vagy a fenilgyűrűben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport;

R⁷ jelentése H, F; Cl; Br; I; NO₂; C_vF_2v+! csoport, ahol v értéke 1-6 C₆F₅; CN; O

II

-C-R¹⁶;

egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil-csoport; fenilcsoport; fenil-(l-3 szénatomos) alkil-csoport; vagy mono- vagy diszubsztituált fenil- vagy fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, amelyben a szubsztituensek az alábbiak lehetnek:

1-4 szénatomos alkilcsoport. F, Cl, Br, OH, OCH₃, CF₃ és COOR, ahol R jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R⁸ jelentése H; CN; 1-10 szénatomos alkilcsoport, 310 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal vannak szubsztituálva; fenil-(2-6 szénatomos)alkenil-csoport; -(CH₂)m-imidazol-l 11 csoport; adott esetben CO₂CH₃ vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált (CH₂)_m-l,2,3-triazolil csoport; -(CH₂)-tetrazolil csoport;

OR¹⁷ O

I II

-(CH₂)_n_|CH-R; -(CH₂)_nOCR¹⁴; -(CH₂)_nSR¹⁵;

R¹⁴ O

I II -CH=CH(CH₂)_S-CHOR^I5;-CH=CH(CH₂)_SCR¹⁶;

O

II

-CR¹⁶;

O CH₃

II I

-CH=CH(CH₂)_SOCR;-(CH_S)_S-CHCOR¹⁶;

105

HU 211 674 A9

ΟΥ Υ

II II II

-(CH^CR¹⁶; -<CH2)nOCNHR¹⁰: -(CH2)_nNRCOR^10:o II

-(CH₂)_nNRCNHR'°;-(CH₂)_nNRSO₂R¹⁰; -(CH2)nNRCR^,0;-(CH2)_nNR^1,SO₂R¹⁰;

Y

II

-ΟΖΗ^'Όν⁰; -(CH₂)mF;-(CH₂)_I11ONO₂;-CH₂N3, -(CH₂)_mNO₂; -CH=N-NRR¹⁷;

(v) általános képletű csoport; (w) általános képletű csoport; (x) általános képletű csoport; (y) általános képletű csoport; (z) általános képletű csoport; (aa) képletű csoport vagy (bb) képletű csoport;

R⁹ jelentése R²⁴ O I II

-CH-OCR²';

R'° jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; 1-adamantilcsoport, 1-naftil-csoport, l-(l-naftil)-etil-csoport vagy (CH₂)_pC₆H₅;

R jelentése H; 1-6 szénatomos alkilcsoport;3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;

R¹² jelentése H, metil- vagy benzilcsoport,

R¹³ jelentése -CO2H; -CO2R⁹; -CH2CO₂H;

-CH₂CO₂R⁹; (a) képletű csoport; (b) képletű csoport: -SOjH; (c) képletű csoport; -PO3H; -C(CF,)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF,; -NHCOCFj; -CONHOR¹²; -SO2NH₂; (d) általános képletű csoport; (cc) általános képletű csoport; (ee) képletű csoport; -COHNNHSO₂CD₃; (ff) képletű csoport vagy (gg) általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése H, 1-8 szénatomos alkil- vagy perfluoralkil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; fenilcsoport vagy benzilcsoport;

R¹⁵ jelentése H; 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, 1-4 szénatomos acilcsoport vagy fenacilcsoport;

R¹⁶ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (CH₂)_pC₆H₅, OR¹⁷vagy NR^I8R^I9;

R'⁷ jelentése H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, α-metil-benzil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt egy (hh) általános képletű csoportot jelentenek;

Q jelentése NR²⁰, 0 vagy CH₂;

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR²²R²³vagy -CHCH₂CO)₂CH,

I

NH,

R²² és R²³ jelentése egymástól függetlenül H, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy együtt egy (CH₂)_u általános képletű csoportot alkotnak, ahol u értéke 3-6;

R²⁴ jelentése H, CH₃ vagy -C₆H₅;

R²⁵ jelentése NR²⁷R²⁸, OR²⁸, NHCONH₂, NHCSNH₂, (ii) képletű csoport vagy (jj) képletű csoport;

R²⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy allilcsoport;

R²⁷ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R²⁹ és R³⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt egy -(CH₂)q- általános képletű csoportot jelentenek;

R³¹ jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CH₂CH=CH₂ vagy -CH₂C₆H₄R³²· ^R32 jelentése H, NO₂, NH₂, OH vagy OCH_3;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -CH₂-,

-0-, -S-, -NH-, -N-, -CON-, -NCO-, -OCH₂-,

I I I r26 _R23 _R23

CH₂O-, -SCH₂- -CH₂S-, -NHC(R²⁷)(R²⁸),

-NR²³SO₂-, -SO₂NR²³-, -C(R²⁷)(R²⁸)NH-,

-CH=CH- -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH₂CH₂-, -CF₂CF₂-, (kk) képletű csoport;

-CH-, -CH-, -C-, vagy (11) képletű csoport;

I I II OR'⁴ OCOR¹⁷ NR²⁵

Y jelentése O vagy S;

Z jelentése O, NR vagy S;

m értéke 1-5;

n értéke 1-10;

p értéke 0-3;

q értéke 2-3;

r értéke 0-2;

s értéke 0-5, t értéke 0 vagy 1;

és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal a megkötéssel, hogy (1) az R' csoport nem orto-helyzetben van, (2) ha R* jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés, és

R¹³ jelentése CO₂H vagy (u) képletű csoport, akkor R¹³ kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van;

vagy ha R' és X jelentése a fenti és

R'³ jelentése NHSO₂CF₃ vgy NHSO₂CH₃ akkor

R'³ kötelezően orto-helyzetben van;

(3) ha R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport és X jelentése egyes kötéstől eltérő, akkor

R'³ kötelező orto-helyzetben kapcsolódik, kivéve, ha

X jelentése NR²³CO- és

R'³ jelentése NHSO₂CF₃ vagy NHSO₂CH₃ amikor R'³ kötelezően orto- vagy meta-helyzetben van;

(4) ha R¹ jelentése 4-CO₂H vagy annak sója, akkor R⁶ jelentése S-alkil csoporttól eltérő;

(5) ha R' jelentése 4-CO₂H vagy annak sója, akkor az imidazolgyűrű 4-es helyzetű szubsztituense nem lehet CH₂OH, CH₂OCOCH₃ vagy CH₂COOH csoport,

106

HU 211 674 A9 (6) ha R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport;

X jelentése -OCH₂- és

R¹³ jelentése 2-CO2H és R⁷ jelentése H, akkor R⁶ jelentése nem lehet C2H₅S;

(7) ha R¹ jelentése (nn) képletű csoport, és R⁶ jelentése n-hexil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt, (8) ha R¹ jelentése (oo) képletű csoport, akkor R⁶ jelentése metoxi-benzil-csoporttól eltérő, (9) R⁶ jelentése -CHCH₂CH₂CH₃ vagy -CH₂OH csoporttól eltérő; I

F (10) ha r értéke 0,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése-NH-C-,

I o

R¹³ jelentése 2-NHSO₂CF₃ és

R¹⁶ jelentése n-propil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ jelentése -CO₂CH₃ csoporttól eltérő;

(11) ha r értéke 0,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése -NH-C-,

II

O

R¹³ jelentése 2-COOH és

R⁶ jelentése n-propil-csoport, akkor

R⁷ és R⁸ jelentése -CO₂CH₃ csoporttól eltérő;

(12) ha r értéke 1,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés,

R⁷ jelentése Cl és

R⁸ jelentése -CHO, akkor

R¹³ jelentése 4-(tetrazol-5-il)-csoporttól eltérő;

(13) ha r értéke 1,

R¹ jelentése (mm) általános képletű csoport,

X jelentése egyes kötés,

R⁷ jelentése Cl és

R⁸ jelentése -CHO, akkor

R¹-³ jelentése 4-(tetrazol-5-il)-csoporttól eltérő;

(14) ha r értéke 0, akkor

R¹ jelentése 4-NHSO₂CH₃ vagy 4-NHSO₂CF₃ csoporttól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (Π) általános képletben

R¹ jelentése -CO₂H, -NHSO₂CF₃, (u) képletű csoport vagy (pp) vagy (k) általános képletű csoport;

R⁶ jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, 3-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil csoport, a fenilgyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport;

R⁸ jelentése fenil-(2-4 szénatomos)alkenil-csoport, -(CH₂)_m-imidazol-l-il csoport, adott esetben CO₂CH₃ vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált -(CH₂)_m-l,2,3-triazolil csoport,

-(CH₂)_m-tetrazolil csoport, -(CH₂)_nOR¹¹,

O O

II II

-(CH₂)_nOCR¹⁴, -CH=CH(CH₂)_sCR¹⁶,

R¹⁴ O

I II

-CH=CH(CH₂)_sCHOR¹⁵, 4CH₂)_nCR¹⁶,

O O

II II

-(CH₂)_nNHCOR^,<), -(CH^hNHSOjR¹⁰, -(CH^, -CR¹⁶R¹³ jelentése -CO2H, CO2R⁹, NHSO2CF₃, SO₃H vagy (u) képletű csoport;

R¹⁶ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR¹⁷vgy NR¹⁸R'⁹;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -CONI

R²³

-CH₂CH₂- NCO-, -OCH₂-, CH₂O-, -O-,

I

R²³

-sch₂-, -ch₂s-,

-NHCH₂-, -CH₂N- vagy -CH=C-; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R² jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R⁶ jelentése 3-7 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

R⁷ jelentése H, Cl, Br, I, C_vF_2v+b ahol v értéke 1-3 O

II vagy -CR¹⁶·

O

II

R⁸ jelentése -(CH₂)_mOR“, -(CH_2)mOCR¹⁴,

R¹⁴

I

-CH=CH-CH-OR¹⁵,

O O

II II

-íCH₂)_mCR¹⁶, -CH₂NHCOR‘°, -(CH₂)_mNHSO₂R¹⁰, (dd) képletű csoport vagy -COR¹⁶;

R¹⁰ jelentése CF₃, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

R¹¹ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹³ jelentése CO₂H, CO₂CH₂OCOC(CH₃)₃,

NHSO₂CF₃ vagy (u) képletű csoport;

R¹⁴ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁵ jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

1-4 szénatomos acilcsoport;

R¹⁶ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR¹⁷ vagy (qq) képletű csoport; m értéke 1-5

X jelentése egyes kötés, -O-, -CO-, NHCO- vagy

OCH_r;

és gyógyásaztilag elfogadható sóik.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R¹ jelentése (pp) általános képletű csoport és X jelentése egyes kötés, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil4-klór-1 - {[2’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} -5107

HU 211 674 A9 (hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-(hidroximetil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(metoxikarbonil)-amino-metil]-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-[(propoxikarbonil)-amino-metil]-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil4- klór-l-2-[(2’-karboxil-bifenil-4-il)-metil]-imidazol5- karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
10. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a

2-butil-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imidazol5-karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
11. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-(lEbutenil)-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5(hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
12. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-(lEbutenil)-4-klór-l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-imi dazol-5-karbaldehid. vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
13. A 4, igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-klór-1 - {[2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-íl]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
14. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-klór-1 - {[ 2-(1 H-tetrazoI-5-i 1 )-bi feni 1 -4-i 1 ]-met il ] imidazol-5-karbaldehíd, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
15. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil-4-klór-1 - {[ 2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil) imidazol-5-karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadahtó sója.
16. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-(lEbutenil)-4-klór-1 - {[2' -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
17. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-( 1Ebutenil)-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifeniI-4-il]metil}-imidazol-5-karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
18. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil-4-klór-1 -{[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il ]-metil }imidazol-5-karbonsav, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
19. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-klór-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}imidazol-5-karbonsav, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
20. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-(trifluor-metiI)-l-{ [2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-imidazol-5-karbonsav, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
21. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-(trifluor-metil)-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
22. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-butil-4-(trifluor-metil)-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil}-imidazol-5-karbonsav, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
23. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely 2-propil-4-(trifluor-metil)-l-[2’-(karboxi-bifenil-4-il)-metil]imidazol-5-karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
24. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-(pentafluor-etil)-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-jll-metil}-5-(hidroxi-metil)-imidazol, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
25. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-5-imidazol-4,5-dikarbonsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
26. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a-propil-4-(pentafluor-etil)-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-metil}-imidazol-5-karbonsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
27. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-(pentafluor-etil)-l-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il]-metil}-imidazol-5-karbaldehid, vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése 4-CO₂H; 4-CO₂R⁹; (a) képletű csoport;

-SO₃H, C(CF₃)₂OH; (b) képletű csoport; -PO₃H₂, (c) képletű csoport; 4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃;

-CONHOR¹²; -SO₂NH₂; (d) általános képletű csoport; (e) képletű csoport; (f) képletű csoport; (g) általános képletű csoport;

(h) általános képletű csoport; (i) képletű csoport; (j) általános képletű csoport; (k) általános képletű csoport; (1) képletű csoport, 4-CONHNHSO₂CF₃; (m) képletű csoport; (n) képletű csoport; (o) általános képletű csoport; (p) képletű csoport; (q) általános képletű csoport; (r) általános képletű csoport vagy (s) általános képletű csoport;

R² jelentése H, Cl; Br; I; F; NO2; CN; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport; 1^4 szénatomos alkoxicsoport; C02H; CO2R⁹, NHSO2CH₃; NHSO₂CF₃; CONHOR¹²; SO₂NH₂; arilcsoport; furilcsoport vagy (u) képletű csoport;

R⁷ jelentése H; F, Cl; Br; 1; NO₂ C_vF_2v+1 csoport, ahol v értéke 1-6; C₆F₅ vagy CN;

R⁸ jelentése H; CN; 1-10 szénatomos alkilcsoport, 310 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal vannak szubsztituálva; fenil-(2-6 szénatomos)alkenil-csoport; -CCH₂)_m-irnidazol-l-il csoport; adott esetben CO₂CH₃ vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált -(CH₂)_m-1,2-3-triazolil csoport; -(CH₂)_m-tetrazolil csoport;

108

HU 211 674 A9

Ο

II (CH₂)_nOR“; -(CH₂)_nOCR¹⁴; -(CH₂)_nSR^15;

R¹⁴ Ο O

I II II

-CH=CH(CH₂)_s-CHOR¹⁵; -CH^HfCH^CR¹⁶; -CR¹⁶; O CH,

II I

-CH=CH(CH₂)_SOCR“; -(CH₂)_S-CHCOR¹⁶;

O Y Y

II II II

-(CH₂)_nCR¹⁶; -(CH2)nOCNHR¹⁰; -<CH2)_nNR^1,COR¹⁰; O II

-(CH₂)_nNR^llCNHR^l°;-(CH2)nNR¹¹SO2R^,°;

Y

II

-(CH₂)_nNR“CR^10;-(CH₂)_mF;

-(CH₂)_mONO₂;-CH₂N₃.

-(CH₂)_mNO₂; vagy (v) általános képletű csoport;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -0-, -S-,

-NH- -N-, -CON-, -NCO-, -OCHj-, -CH₂0-, -SCH₂I I I

R²⁶ R²³ R²³

-CH₂S-, NHC(R²⁷) (R²⁸)-, -nr²³so2-, -so2nr²³-, -C(R²⁷) (R²⁸)NH-, -CH=CH-, -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH-CHiCH2-, -CF₂CF₂- (kk) képletű csoport,

-CH-, -CH-, -C-, vagy

I I II

OR¹⁴ OCOR^,7NR²⁵ (11) általános képletű csoport: vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
29. A 28. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése H, F, Cl, Br, I, NO₂, CF, vagy CN, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
30. A 29. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése 4-CO₂H; 4-CO₂R⁹; (a) képletű csoport;

-SO,H, -C(CF,)₂OH; (b) képletű csoport; -PO,H₂,

4-NHSO₂CH,; 4-NHSO₂CF,; -C0NH0R¹²;

-SO₂NH₂; (d) általános képletű csoport; (e) képletű csoport; (f) képletű csoport; (g) általános képletű csoport; (h) általános képletű csoport; (i) képletű csoport; (j) általános képletű csoport; (k) általános képletű csoport; (r) általános képletű csoport vagy (s) általános képletű csoport,

R² jelentése H; Cl; Br; I; F; NO2; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport; CO2H; CO2R⁹; NHSO2CH,; NHS0₂CF,; CONHOR¹²; SO₂NH₂; arilcsoport; furilcsoport vagy (u) képletű csoport;

R⁶ jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, amelyek adott esetben egy fluoratommal vagy egy CO₂R¹⁴ csoporttal vannak szubsztituálva; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; 5-10 szénatomos cikloalkil-alkenilcsoport; benzilcsoport; vagy a fenilgyűrűben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport;

R⁸ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(2—6 szénatomos)-alkenil-csoport; -<CH₂)_m-imidazol-1 -ilcsoport; adott esetben CO₂CH, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált -(CH₂)_m-l,2,3-triazolil csoport; -(CH₂)_m-tetrazolil csoport;

O

II

-(CH₂)_nOR“, -(CH₂)_nOCR¹⁴, -(CH₂)„SR¹⁵;

R¹⁴ 0 0

I II II

-CH=CH(CH₂)_S-CHOR¹⁵; -CH=CH(CH₂)_SCR¹⁶; -CR¹⁶; O Y Y

II II II

-(CH^CR¹⁶; -(CHAOCNHR'⁰; -(CH^nNR¹ ‘COR¹⁰; o o

II II

-(CH₂)_nNR“CNHR¹⁰;-{CH2)NR“CNHR¹⁰-(CH2)_nRSO₂R¹⁰; -(CH2)nNR“CR¹⁰; -(CH2)F -(CH₂)_mONO₂; -(CH₂)_mNO₂; vagy (v) általános képletű csoport;

R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoport; vagy (CH₂)_pC₆H₅;

R¹³ jelentése -CO2H; CO2R ; (a) képletű csoport; (b) képletű csoport; -SO,H; -PO,H; -C(CF,)2OH; -NHSO2CH3, -NHSO2CF,; -CHCOCF,; -CONHOR¹²; -SÖ2NH₂; (d) általános képletű csoport vagy (u) képletű csoport;

R¹⁶ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (CH₂)pC₆H₅, OR¹⁷vagy NR^I8R¹⁹;

R¹⁷ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt egy (hh) általános képletű csoportot jelentenek;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -N-, -CON-, -NCO-. OCHj-, -CH₂O-, -SCH^,

I I I r26 _R23 _R23

-CH₂S-, NHC(R²⁷) (R²⁸)-, nhso2-, so2nh-, -C(R²⁷) (R²⁸)NH-, -CH=CH- CF=CF- -CH=C-, -CF=CH-, -CH2CH₂-, CF₂CF₂-, (kk) képletű csoport, -CH-, -CH-, -C-, vagy

I I II OR¹⁴ OCOR¹⁷NR²⁵ (11) általános képletű csoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
31. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R² jelentése H, Cl, Br, I, F, NO2, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, CO2H, CO2R⁹, NHSO2CH„

NHSO₂CF,, CONHOR¹², SO₂NH₂, arilcsoport, furilcsoport vagy (u) képletű csoport;

109

HU 211 674 A9

R⁷ jelentése H, F, Cl, Br, I,NO₂, C_vF_2v+1, ahol v = 1-6; C₆F₅ vagy CN;

R'³ jelentése -CO2H; CO2R⁹, -NHSO2CF₃ vagy (u) képletű csoport;

vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
32. A 31. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁷ jelentése H, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃ vagy CN; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R² jelentése H, Cl, Br, I, F, NO₂, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, CO₂H, CO₂R⁹, NHSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR¹², SO2NH₂, arilcsoport, furilcsoport vagy (u) képletű csoport;

R⁶ jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a fenilgyűrűben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal mono- vagy szubsztituált benzilcsoport;

R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-6 szénperfluor-alkil-csoport, vagy (CH₂)_pC₆H₅;

R¹⁶ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR¹⁷ vagy NR’⁸ R¹⁹;

R¹⁷ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport;

R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül H, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt (hh) általános képletű csoportot jelentenek;

X jelentése szén-szén egyes kötés, -CO-. -CONR²³-CH2CH2~, NR²³CO-, -OCH2-, -O-, -SCH₂-. -CH₂S- -NHCH₂-. CH₂NH- vagy -CH=CH-; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
34. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁷ jelentése H, Cl, Br, I, CF₃ vagy C₂F₅; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
35. A 34. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R⁷ jelentése H, Cl, Br, I vagy CF₃; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
36. A 35. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R² jelentése H, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy

1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R⁶ jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport;

R⁷ jelentése H vagy Cl;

O

II

R⁸ jelentése -(CH₂)_nOR, -<CH₂)_nOCR'⁴·

R'⁴ Ο O

I II II

-CH=CH(CH₂)_SCHOR¹⁵, -COH, -(CH₂)_nCR¹⁶o II

-(CH₂)_nNHCOR’°, -(CH₂)_nNHSO_sR’°, vagy (dd) képletű csoport;

R¹⁶ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, OR¹⁷ vagy (qq) képletű csoport;

R¹⁷ jelentése H, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
37. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R⁷ jelentése H, Cl, Br, I, CF₃ vagy C₂F₅; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
38. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely az 1[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-fenil-2-propil-imidazol-5-karbaldehid.
39. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely a 2-propil-4-fenil-1 - {[2-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} imidazol-5-karbaldehid.