HU218201B - Eljárás angiotenzin II receptor blokkoló imidazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiszempontból elfogadható sóik előállítása képezi. Az (I) általánosképletben R1 jelentése (A13) általános képletű csoport; R6 jelentése2–10 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése –(CF2)nCF3, ahol n=1–5;C6F5 vagy –C(O)R16 általános képletű csoport, vagy egyenes vagyelágazó láncú 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése –C(O)R16általános képletű csoport vagy –CH2OR11 általános képletű csoport; R11jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R13 jelentése–CO2H- vagy 1H-tetrazol-5-il-csoport; R16 jelentése hidrogénatom vagy–OR11 általános képletű csoport. A találmány szerint előállítottvérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket önmagukban vagy velük nemszinerge- tikus hatású diuretikumokkal, vagy nemszteroidgyulladásgátló szerekkel együtt tartalmazó gyógyászati készítményekelőállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazolszármazékok előállítására, valamint imidazolszármazékokat önmagukban vagy egyéb hatóanyagokkal, előnyösen diuretikumokkal vagy nemszteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID) együtt tartalmazó, szinergetikus hatást nem mutató gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított új vegyületek gátolják az angiotenzin II hormon (Ali) hatását, és ezért hasznosak az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás csökkentésére. A reninenzim hatására a vérplazma a₂-globulin, angiotenzinogén, angiotenzin I-gyé alakul, amely az angiotenzin-konvertáló enzim hatására ΑΙΙ-vé alakul. Ez utóbbi anyag hatékony vazopresszor szer, amely különböző emlős fajok, például patkány, kutya és ember magas vérnyomásának keletkezésében okozóként szerepel. A találmány szerint előállított vegyületek gátolják az Ali hatását azáltal, hogy receptoraikon kötődnek, és így megakadályozzák a vérnyomásnak a hormon-receptor kölcsönhatás révén való növekedését. Ha az Ali hormon hatása következtében magas vérnyomásban szenvedő emlősnek a találmány szerint előállított vegyületet adagoljuk, a vérnyomás csökken. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak vérpangásos szívelégtelenség kezelésére is. A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását fokozza, ha a vegyületeket diuretikummal, például furoszemiddel vagy hidroklór-tiaziddal együtt alkalmazzuk akár egymást követően kombinált, lépésenkénti terápiában (először a diuretikumot), akár a két hatóanyag elegyeként adagolva. A találmány szerint előállított vegyületeket nemszteroid gyulladásgátló hatóanyaggal (NSAID) együtt adagolva megelőzhetjük a NSAID adagolásakor idénként előforduló veseelégtelenséget.

K. Matsumura és munkatársai a 4 207 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az l,2-diszubsztituált-4-halogén-imidazol-5-ecetsav-származékokat ismertetik, amelyek (a) általános képletében R¹ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy aminocsoport;

R² jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesítettek;

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport és

X jelentése halogénatom;

valamint ezen vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói. Ezek a vegyületek diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak.

Furukawa és munkatársai a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású imidazol-5-ecetsav-származékokat ismertetnek, amelyek (b) általános képletében R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; X¹, X² és X³ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, benzil-oxi- vagy hidroxilcsoport;

Y jelentése halogénatom és

R ^; jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

v: lamint ezen vegyületek sói.

Furukawa és munkatársai a 4 340 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vémyomíscsökkentő hatású imidazolszármazékokat ismertetnek, amelyek (c) általános képletében

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport;

R^: jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek;

R és R⁴ egyike -(CH₂)„COR⁵ csoport, ahol

R⁵ jelentése amino-, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport és n értéke 0, 1 vagy 2, és

R és R⁴ másika hidrogénatom vagy halogénatom; azzal a megkötéssel, hogy R¹ rövid szénláncú alkilcsopcrt vagy fenetilcsoport, ha R³ jelentése hidrogénatom, n i és R⁵ jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; valamint a fenti vegyületek sói.

Furukawa és munkatársai a 103 647 számú európai szabadalmi bejelentésben ödéma és magas vérnyomás kezelésére alkalmas 4-klór-2-fenil-imidazol-5-ecetsa/-származékokat ismertetnek, amelyek (d) általános képletében

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, hatásosak, továbbá ezen vegyületek sói.

A 4-klór-1 -(4-metoxi-3-metil-benzil)-2-fenil-imidazol-5-ecetsav vérnyomáscsökkentő szer metabolizmusá és hatását H. Torii ismerteti a Takeda Kenkyushoho, 41, (3/4) 180-191 (1982) szakirodalmi helyen.

Frazee és munkatársai a 125 033-A számú európai szabadalmi bejelentésben közük, hogy az l-fenil-(alkil)-2-(alkil)-tioimidazol-származékok, amelyek a dopamin-B-hidroxiláz inhibitorai, hasznosak vérnyomáscsökkentő szerekként, diuretikumokként és szívműködést elősegítő szerekként.

A 146 228 számú európai szabadalmi bejelentésben S. S. L. Parhi ismertet eljárást az l-helyettesített-5-hidro.íi-metil-2-merkaptoimidazolok előállítására.

Az 1-benzil-imidazolokra számos irodalmi forrás vonatkozik, köztük a 4 448 781 (Cross és Dickinson), a 4 226 878 (Ilzuka és munkatársai), a 3 772 315 (Regei és munkatársai), valamint a 4 379 927 (Vorbruggen és munkatársai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

Pals és munkatársai a Circulation Research, 29, 673 (1971) szakirodalmi helyen azt ismertetik, hogy az endogén érösszehúzó All hormon 1-helyzetébe szarkozinegységet és B-helyzetébe alanint beépítve egy ób an oktapeptidet nyernek, amely az Ali hatását gátolja a gerincvelő megsértésével leölt patkányok vérnyomására. Ez az analóg (Sár¹, Alá⁸) Ali, amelyet kezdetbe i „P-113”-ként, majd „Saralasin”-ként neveztek, az All hatásával szemben működő leghatásosabb kompetitív antagonistának bizonyult, bár a többi úgynevezett pe+tid-AII-antagonistához hasonlóan ez a peptid is bír

HU 218 201 Β saját agonista hatásokkal. A Saralasin emlősökben és emberben az artériás vérnyomás csökkentésére bizonyult alkalmasnak, amennyiben az emelkedett vérnyomás a keringő ΑΙΙ-vel összefüggő [Pals és munkatársai, Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten és Anderson, Handbook of Hypertension, 5. kötet, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, Kiadó: A. E. Doyle, Elsevier Science Publishers Β. V., 246. oldal (1984)].

A saralasin agonista hatása folytán azonban általában vémyomásfokozó hatást vált ki, ha a nyomást nem az All tartja fenn. Peptid volta miatt a saralasin farmakológiái hatásai viszonylag rövid ideig tartóak, csak parenterális adagolás után jelentkeznek, orális adagolás esetén nem hatásosak. Bár a peptid természetű AIIgátlók terápiás alkalmazása a saralasinhoz hasonlóan orális adagolás esetén való hatástalanságuk és rövid hatástartamuk miatt erősen korlátozott, hasznosságuk mégis gyógyszerstandarddá teszi őket.

Néhány ismert, nempeptid természetű vérnyomáscsökkentő szer egy enzim, az úgynevezett angiotenzin-átalakító enzim (ACE) gátlása révén hat, az ACE az angiotenzin I-nek ΑΠ-vé való alakításában részes. Ezeket az enzimeket ACE-gátlókként vagy átalakító enziminhibitorokként (CEI) jelölik. A kereskedelmi forgalomban kapható átalakító enziminhibitorok a kaptopril és az enalapril. Kísérleti és klinikai eredményekből ismerten a magas vérnyomásos betegek mintegy 40%-a nem reagál az átalakító enziminhibitorral való kezelésre. Ha azonban a CEI-vel együtt diuretikumot, például füroszemidet vagy hidroklór-tiazidot adunk, a magas vémyomású betegek többségének vérnyomása normalizálódik. A diuretikum hatására a vérnyomás-szabályozás nem reninfüggő állapota reninfüggő állapottá alakul. Bár a találmány szerint előállított imidazolok más mechanizmus szerint hatnak, azaz az Ali receptort blokkolják, nem pedig az angiotenzin-átalakító enzimet gátolják, mindkét mechanizmus összefüggésben van a renin-angiotenzin kaszkáddal. Az enalapril maleát CEI és a hidroklór-tiazid diuretikum kombinációja Vaseretic^R (Merck & Co.) márkanéven kereskedelmi forgalomban van. A diuretikumokat átalakító enziminhibitorokkal együtt, lépésenként, először a diuretikumot alkalmazva, vagy a két hatóanyag kombinálva való alkalmazását a Keeton, T. K. és Campbell, W. B., Pharmacol. Rév., 31; 81 (1981) és a Weinberger, Μ. H., Medical Clinics N. America, 71; 979 (1987) szakirodalmi helyeken ismertetik. A saralasinnal együtt is adagolnak diuretikumokat a vérnyomáscsökkentő hatás növelésére.

A nemszteroid gyulladásgátló szerek (NSAID) veseelégtelenséget okoznak olyan betegeknél, akiknek veseműködése csökkent, és plazma Ali szintje magas [Dunn, M. J., Hospital Practice, 19; 99 (1984)]. Egy, a találmány szerint előállított Ali blokkoló vegyület NSAID-vel való együttes adagolása (egymást követően vagy kombinálva) megelőzheti a veseelégtelenséget. A saralasinról kimutatták, hogy indometacin és meclofenamát érösszehúzó hatását gátolja kutyákban [Satoh és munkatársai: Circ. Rés. 36/37 (Suppl. I): 1-89, (1975); Blasingham és munkatársai, Am. J. Physiol. 239; F360 (1980)]. A kaptoril CEIről kimutatták, hogy az indometacin érösszehúzó hatását ellensúlyozza kutyák nem alacsony vémyomású vérzésénél [Wong és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 219; 104(1980)].

A találmány szerint I általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható sóikat valamint olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként I általános képletű imidazolszármazékot és kívánt esetben diuretikumot vagy nemszteroid gyulladásgátló szert, és emellett gyógyászati célra alkalmas hcrdozóanyagot tartalmaznak. Az I általános képletű in idazolszármazékok angiotenzin II gátló, vérnyomáscsökkentő hatásúak. Az I általános képletben R¹ jelentése (A_]3) általános képletű csoport;

R⁽ jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése -(CF₂)_nCF₃, ahol n=l-5; C₆F₅ vagy

-C(O)R¹⁶ általános képletű csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R*· jelentése -C(O)R¹⁶ általános képletű csoport vagy

-CH^OR¹¹ általános képletű csoport;

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport;

R¹³ jelentése -CO₂H- vagy 1 H-tetrazol-5-il-csoport; R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy -OR általános képletű csoport.

Az új imidazolszármazékok közül előnyösek a II általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.

A találmány szerint előállított új vegyületek közül vérnyomáscsökkentő hatásuk szempontjából a legelőnyösebbek a következők:

2-propil-4-pentafluor-etil-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il/-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol; 2-propil-1 -[/2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil] - imidazo 1-4,5 -dikarbonsav;

2-propil-4-pentafluor-etil-1 -[/2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5-karbonsav; 2-propil-5-pentafluor-etil-[/2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5-karboxaldehid, valamint ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.

Megjegyezzük, hogy a leírásban és az igénypontokban alkilcsoport megjelölésen n-alkil-csoportot (azaz például butil megjelölésen n-butil-csoportot) értünk, ha más megjelölés nem szerepel.

A gyógyászati célra alkalmas sók közé tartoznak mind a fémekkel alkotott (szervetlen) sók, mind a szerves sók; ezek felsorolása a Remington’s Pharmaceutical Sciences 17. kiadás, 1418. oldal (1985) szakirodalmi helyen szerepel. Szakember számára ismert, hogy a megfelelő sóforma megválasztásának szempontjai a fizikai és kémiai stabilitás, a folyóképesség, a higroszkóposság és oldhatóság. A találmány szempontjából ezeke: a tényezőket figyelembe véve előnyös sók a kálium-, nátrium-, kalcium- és ammóniumsók.

A találmány oltalmi körébe tartozik a megfelelő gyógyászati hordozóanyagot és az I általános képletű új vegyületeket tartalmazó, vérpangásos szívelégtelenség és magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása. A gyógyászati készítmények

HU 218 201 Β adott esetben egy vagy több egyéb terápiás szert is tartalmazhatnak, például az I általános képletű hatóanyaggal szinergetikus hatást nem mutató diuretikumot vagy nemszteroid gyulladásgátló szert. A találmány körébe tartozik az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyekkel a nemszteroid gyulladásgátló szerek veseelégtelenséget okozó hatása megelőzhető, ezen készítmények hatóanyagaként szolgáló I általános képletű vegyületek és a nemszteroid gyulladásgátló szerek adagolhatok egymást követően, vagy egymással fizikailag kombinálva. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók a renin-angiotenzin rendszer vizsgálatára szolgáló diagnosztikai készítményként is.

Megjegyezzük, hogy az I általános képletben ha egy helyettesítő több megjelölt csoportban fordul elő, jelentése ezekben egymástól függetlenül választható meg.

A következőkben az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciókat és eljárásokat ismertetjük. A reakciókat olyan oldószerekben hajtjuk végre, amelyek megfelelnek az alkalmazott reagenseknek és anyagoknak, és a végrehajtandó átalakítás szempontjából is alkalmasak. A szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az imidazolgyűrűn vagy a molekula más részein jelen lévő funkciós csoportoknak a végrehajtandó kémiai átalakításnak megfelelőeknek kell lenniük. így például gyakran szükséges dönteni arról, hogy a soron következő szintézislépés szempontjából védőcsoport bevitele szükséges-e, meg kell határozni a védőcsoport eltávolításának körülményeit, és szükséges lehet a benzil-helyzet aktiválása, hogy az imidazolgyűrű nitrogénjéhez kapcsolódni tudjon. Az ismertetett eljárások esetén nem minden, az adott csoportba tartozó I általános képletű vegyület állítható szükségszerűen elő az adott csoport előállítására ismertetett valamennyi eljárással. A kiindulási anyagban jelen lévő helyettesítők összeférhetetlenek lehetnek egyes reakciókörülményekkel, amelyek a leírt módszerek valamelyikénél szükségesek. A helyettesítőkre a reakciókörülményekre való összeférhetőség szempontjából vonatkozó megkötések szakember számára nyilvánvalóak, és összeférhetetlenség esetén alternatív eljárást kell választani.

A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) (1) általános képletű imidazolszármazékot (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében - a képletekben R’’, R⁷’ és R⁸’ jelentése a tárgyi körben az R¹, R⁷ és R⁸ helyettesítőkre megadott vagy ezen csoportok védett formája, R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metilszulfonil-oxicsoport és a kapott (3a) általános képletű benzimidazolszármazékról - a képletben a helyettesítők jelentése a fent megadott - az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy

b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁸ jelentése -CH2OH-csoport és R¹³ jelentése -COOH-csoport, egyébként az I általános képletnek megfelelő, R⁸ helyettesítőként CH2O(l-6 szénatomos alkil)-csoportot és R¹³ helyén R¹³’ helyettesítőként adott esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyület R⁸ és R¹³’ helyettesítőjét egyidejűleg -CH₂OH- illetve -COOH-csoporttá alakítjuk; vagy

c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁸ jelentése -CH2OR^H általános képiem csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R^f helyettesítőként -CH2OH-csoportot tartalmazó I álta ános képletű vegyületet vízmentes R^HOH általános képletű alkohollal reagáltatunk erős sav vagy egy Lewis-sav jelenlétében;

d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁷ jelentése -(CF2)nCF3, ahol η- 1 -5 vagy -C6F5-csoport, olyan, egyébként az I általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R⁷ helyén áll, CF3(CF₂)_nCu perfluor-alkil-réz reagenssel - ahol n értéke 1-5 - vagy pentafluor-fenil-rézzel reagáltatjuk, adott esetben palládium(O) katalizátor jelenlétében; vagy

e) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹³ jelentése tetrazolilcsoport, olyan, egyébként az 1 általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R¹³ helyettesítőként N-tritil-5-tetrazolilcsjport áll, R^HOH általános képletű alkohollal reagálta! unk; vagy

f) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁷ jelentése -CO2(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -COOH, R⁸ jelentése -CH2OH és R¹³ jelentése tetrazolilcsoport, olyan, egyébként az I általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R⁷ és R⁸ jelentése -CO2R¹¹, ahol R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R¹³ jelentése N-tritil-tetrazolilcs sport, térbelileg gátolt hidrid redukálószerrel redukálu ík, majd a kapott, R⁷ helyettesítőként -CO2R csoportot, R⁸ helyettesítőként -CH₂OH és R¹³ helyettesítőként N-tritil-tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületet, fi) az R⁷ helyettesítőként -CO2R csoportot, ahol R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁸ helyettesítőként -CH2OH-csoportot és R¹³ helyettesítőként telrazolilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyüld ek előállítására R^HOH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, vagy fii) az R⁷ helyettesítőként -COOH-csoportot, R⁸ helyettesítőként -CH₂OH-csoportot és R¹³ helyettesítőként tetrazolilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására vizes savval reagáltatjuk; vagy

g) valamely kapott, R⁸ helyettesítőként formilcsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő, R⁸ helyettesítőként hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy

h) valamely kapott, R⁷ és/vagy R⁸ helyettesítőként 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet R⁷ és/vagy R⁸ helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.

A lehetséges eljárások egyikét az 1. reakcióvázlatbaa mutatjuk be.

HU 218 201 Β

A 3a általános képletű vegyületek általában az 1 általános képletű imidazol közvetlen alkilezésével állíthatók elő, amely eljárás a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, és leírásunkba referenciaként építjük be. Az alkilezést egy 2 általános képletű, megfelelően védett benzil-halogeniddel, toziláttal vagy meziláttal végezzük bázis jelenlétében. Az imidazol-fémsót előnyösen az 1 általános képletű imidazolnak protonakceptorral, például MH általános képletű vegyülettel - ahol M jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom - oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával, vagy MÓR általános képletű fém-alkoxiddal - ahol R jelentése például metil-, etilvagy terc-butil-csoport alkoholos oldószerben, például etanolban, vagy terc-butanolban vagy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával állítjuk elő. Az imidazolsót inért aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban oldjuk, és a 2 általános képletű megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk.

Más eljárás szerint az 1 általános képletű imidazol alkilezhető 2 általános képletű benzil-halogeniddel - X jelentése bróm- vagy klóratom - bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A reagáltatást inért oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimtil-szulfoxidban végezzük 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1-10 órán át.

Ha R⁷ és R⁸ jelentése különböző, két alkilezési termék (3b és 3c) regioizomer elegyét nyerjük, amelyekben R⁷ és R⁸ egymás között megcserélt jelentésű. Ha R⁸ jelentése -CHO, az alkilezés úgy megy végbe, hogy a benzilcsoport előnyösen a szomszédos nitrogénatomhoz kapcsolódik. Ezek az izomerek eltérő Fizikai és biológiai tulajdonságokkal bírnak, és ismert elválasztási eljárásokkal, például kromatografálással és/vagy kristályosítással különíthetők el és nyerhetők ki.

Minden vizsgált sorozatnál azt tapasztaltuk, hogy egy adott izomerpár tagjai közül a gyorsabban eluálódó izomer nagyobb biológiai aktivitással bír, mint a lassabban eluálódó.

Az 1 általános képletű vegyületek kiindulási anyagául szolgáló 5 általános képletű acil-amino-ketonok könnyen előállíthatok aminosavakból Dakin-West-reakcióval [H. D. Dakin, R. West, J. Bioi. Chem., 78, 95 és 745 (1928)], valamint ennek számos módosításával [W. Steglich, G. Höffle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981 (1969); G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew. Chem. Int. Ed, Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Höfle, Bér., 102, 883 (1969)], vagy acilcianidok szelektív redukálásával [A. Pfaltz, S. Anwar, Tét. Lett. 2977 (1984)], továbbá α-halogén-, a-tozilvagy α-mezil-ketonokból a megfelelő helyettesítési reakciókkal, amelyek szakember számára ismertek.

A toluolszármazékok széles köre állítható elő az aromás gyűrűn végrehajtott egyszerű elektrofil szubsztitúciós reakciókkal. [G. A. Oláh, „Friedel-Crafts and Related Reactions” 1-5., Interscience, New York, (1965)].

A funkciós csoportokkal ellátott benzil-halogenidek előállíthatok továbbá a megfelelő aromás prekurzor klór-metilezésével. így például a megfelelően helyettesített benzolgyűrű klór-metilezhető formaldehiddel és hidra gén-kloriddal, inért oldószer jelenlétében vagy anélkül; inért oldószerként alkalmazhatunk például kloroformot, szén-tetrakloridot, könnyű petrolétert vagy ecetsavat. Katalizátorként vagy kondenzálószerként adhatunk a reakcióelegyhez egy Lewis-savat is, például cinkk lóri dót (ZnCl₂) vagy ásványi savat, például foszforsavat [R. C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 1, 63 (1942)].

Amint az az la) reakcióvázlatban látható, az 1 általános képletű imidazol a benzilszármazékok széles körével alkilezhető.

Az 1 általános képletű imidazol kiindulási vegyületek könnyen előállíthatok számos ismert eljárással. Például az 5 általános képletű acil-amino-ketont ammóniával vagy ekvivalensével ciklizálhatjuk [D. Davidson és munkatársai; J. Org. Chem., 2, 319 (1937)] a megfelelő iiridazollá, amint az az 1. reakcióvázlatban szerepel. A megfelelő oxazolt is átalakíthatjuk 1 általános képletű imidazollá ammóniának vagy aminoknak a hatásával [H. Bredereck és munkatársai, Bér., 88, 1351 (1955);

J. W. Comforth és R. H. Comforth, J. Chem. Soc., 96, (1947)].

Az 1 általános képletű imidazolok előállítására néhány alternatív eljárást mutatunk be a 2. reakcióvázlatban. Amint az a 2. reakcióvázlat a) egyenletében látható, a megfelelő 12 általános képletű R⁶ helyettesített imidát-észtereknek megfelelően helyettesített 8 általános képletű α-hidroxi- vagy α-halogén-ketonnal vagy aldehiddel ammóniában reagáltatva az 1 általános képletű imidazolokat eredményezik [P. Dziuron és W Schunack, Archív. Pharmaz., 307 és 470 (1974)].

Amint az a b) reakcióegyenletben látható, az 1 általános képletű imidazolok előállíthatók még a 18 általános képletű, R⁶ helyettesítővel bíró amidineknek 8 általános képletű α-hidroxi- vagy a-halogén-ketonnal vagy -aldehiddel való reagáltatásával, amint az a E. Kunckel, Bér., 34, 637 (1901) szakirodalmi helyen szerepel.

Azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyekben R⁷ helyettesítő jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport stb. és R⁸ jelentése -CH₂OH, a c) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő. Az 1 általános képletű imidazolokat az L. A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714 (1987) szakirodalmi helyen leírt módon állítjuk elő. Az 1 általános képletű vegyületek hidroxi-metilezését U. Kempe eljárásával, amely a 4 278 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben szerepel, végezzük, így az la általános képletű hidroxi-metil-imidazolokat nyerjük.

Amint az a 3. reakcióvázlat a) eljárásában látható, a 28 általános képletű észtert a 27 általános képletű karbonsavvá hidrolizálhatjuk. Különféle eljárások, például savas vagy lúgos, alkalmazhatók. A 28 általános képletű vegyületet például 0,5 n metanolos kálium-hidroxidban keverhetjük, vagy ha lúgoldékony, 1,0 n nátrium-hidro: ódban keverhetjük 1-48 órán át, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

HU 218 201 Β

Amint az a 3. reakcióvázlat b) eljárásában látható, a 33 általános képletű perfluor-alkil-imidazolok [R⁷=-(CF2)nCF3)j a megfelelő 32 jód-imidazolokból állíthatók elő a megfelelő perfluor-alkil-réz reagenssel való reagáltatás útján [lásd a J. Am. Chem. Soc., 108, 832 (1986); J. Fluorine Chem., 27, 291 (1985); J. Fluorine Chem., 22, 541 (1983); Tetrahedron, 25, 5921; (1969) szakirodalmi helyeken és az azokban felhozott irodalmi helyeken]. Analóg módon állíthatók elő a 33 általános képletű pentafluor-fenil-imidazolok (R⁷=C6F₅) a 32 általános képletű vegyületnek pentafluor-fenil-rézzel való reagáltatásával [lásd az Org. Syn., 59, 122 (1980) szakirodalmi helyen és az ott felhozott szakirodalmi helyeken].

Az I általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A reakció vázlaton az R¹³ csoport mindig az orto-helyzetben, az R¹³at hordozó fenilcsoport pedig a 4-es helyzetben kapcsolódik.

Az a) reakcióegyenletben azt mutatjuk be, hogy az I általános képletnek megfelelő 80 általános képletű bifenilvegyületek az 1 általános képletű imidazolnak a megfelelő 79 általános képletű halogén-metil-bifenilvegyülettel az 1. reakcióvázlatban ismertetett általános eljárás szerint való reagáltatásával állíthatók elő.

A szükséges 79 általános képletű halogénezett metil-bifenil köztitermékeket a 81 és 82 általános képletű vegyületek Ullman-kapcsolásával [Organic Reactions, 2, 6 (1944)] előállított 83 általános képletű köztitermék halogénezésével nyerjük. A halogénezést végezhetjük a 83 általános képletű vegyületnek inért oldószerben, például szén-tetrafluoridban 1-6 órán át, N-halogénszukcinimid és egy iniciátor, például azo-bisz-izobutironitril jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával [ezt a b) egyenletben mutatjuk be].

A c) reakcióegyenletben látható, hogy az olyan 83 általános képletű vegyületek, amelyekben R¹³ a 2’helyzetben helyezkedik el, azaz a 83a általános képletű vegyületek ugyancsak előállíthatok a J. Org. Chem., 41, 1320 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással, azaz 1,3-butadiénnek egy 84 általános képletű sztirolhoz való Diels-Alder-addíciójával, majd a kapott 85 általános képletű köztitermék aromatizálásával.

Más eljárás szerint az olyan 83 általános képletű bifenil-prekurzorok, amelyekben R¹³ jelentése -COOH, valamint ezek 89 általános képletű észterei a d) reakcióegyenletben bemutatott módon állíthatók elő, amely reakcióegyenletben a kulcsfontosságú, 87 képletű oxazolinvegyület szerepel köztitermékként [A. 1. Meyers és E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975)].

Az e) reakcióegyenletben aril-cink-halogenidnek halogén-benzonitrillel való, nikkellel katalizált kapcsolódását mutatjuk be, amely reakció termékeként kapott bifenilnitrilt ezután ismert eljárással hidrolizálva állítjuk elő az R helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó 88 általános képletű vegyületet.

A helyettesített bifenil-tetrazolok, olyan 83 általános képletű vegyületek, amelyekben R¹³ jelentése A₁₆ képletű csoport, előállíthatok az olyan nitrilprekurzorokból, amelyekben R¹³ jelentése -CN az 1. reakcióvázlat c) reakcióegyenletében és a 15. reakcióvázlat c) reakcióegyenletében ismertetett eljárásokkal.

A tetrazolok előállítására előnyös eljárás azonban az 5. reakció vázlat a) és b) reakcióegyenleteiben ismertetett eljárás. A 90 általános képletű vegyületek előállíthatok trialkil-ón- vagy trifenil-ón-azidoknak a megfelelően helyettesített 83 általános képletű nitrilhez való 1 ,.1-dipoláris cikloaddíciójával, amely az a) reakcióegyenlet szerint játszódik le. Az alkil megjelölés normál, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és ciklohexilt jelent. Erre az eljárásra találhatunk példát az S. Kozima és munkatársai, J. Organometallic Chemistry, 337 (1971) szakirodalmi helyen. A szükséges trialkil- vagy trirril-ón-azidokat a kereskedelmi forgalomban beszerezhető trialkil- vagy triaril-ón-kloridból nátrium-aziddal állítjuk elő. A trialkil- vagy triaril-ón-csoport savas vagy lúgos hidrolízissel távolítható el, és a tetrazol tritilcsoporttal védhető tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltatva. így a 91 általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt a vegyületet N-bróm-szukcinimiddel az előzőekben leírt módon brómozva, és dibenzoil-peroxiddal reagáltatva nyerjük a 92 általános képletű vegyületeket. Az 1 általános képletű vegyületnek megfelelően helyettesített benzil-halogeniddel az előzőekben ismertetett körülmények mellett való alkilezésével, majd ezt követően a tri alcsoportnak hidrolízissel való eltávolításával nyerjük a 80 általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹³ jelentése tetrazolcsoport. A tetrazolegység védelmére a tritilcsoport helyett más védőcsoportok, például pnil ro-benzil- vagy 1-etoxi-etil-csoport is alkalmazható. Ezek a csoportok a tritilcsoporthoz hasonlóan bevihetők és eltávolíthatók a Greene, Protective Groups in Oiganic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.

Az aktuális R⁶ csoportok többféle eljárással, különböző módon vihetők be.

Például az R⁶ csoportot bevihetjük úgy is, hogy a védett imidazolba vagy védett 2-metil-imidazolba fém helyettesítőt viszünk be, majd a megfelelő elektrofillel reagáltatjuk. Ezt az eljárást a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be. A fém helyettesítőknek az imidazolokba való bevitelét a K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 4381 (1978); R. J. Sundberg, J. Hét. Chem., 14, 517 (1977); J. V. Hry és munkatársai, J. Org. Chem. 38, 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985) szakirodalmi helyeken ismertetik (ezeket a szakirodalmakat referenciaként építjük be leírásunkba).

Különféle, a 2-helyzetben helyettesített imidazolokat állíthatunk elő védett 2-trimetil-szilil-imidazolnak megfelelő elektrofillel az F. H. Pinkerton és S. F. Thames, J. Hét. Chem., 9, 67 (1972) szakirodalmi helyen leírt módon való reagáltatásával, a kapott termék kí' ánt esetben további átalakításnak tehető ki. Más eljárás szerint az R⁶ helyettesítő bevihető 2-(metil-tio)-imidazolok nikkelkatalizátor jelenlétében Grignard-reage issei való reagáltatásával, amint azt a 7. reakcióvázlatban bemutatjuk [E. Wenkert és T. W. Ferreira,

J. Chem. Soc., Chem. Commun., 840, (1982); E. Wenkett és munkatársai, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637 (1979) és H. Sugimura és H. Takei, Bull. Chem.

HU 218 201 Β

Soc. Japan, 58, 664 (1985)]. A 2-(metil-tio)-imidazolok előállíthatók a 2 618 370 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.

A 8. reakcióvázlatban azt mutatjuk be, hogy a 246 általános képletü imidazol-4,5-dikarbonsav, amelyet az R. G. Fargher és F. L. Pyman, (J. Chem. Soc. (1919) 115, 217. szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítunk elő, könnyen észterezhető a 247 általános képletü diészterré, majd ezután az előzőekben ismertetett eljárással alkilezve a 248 általános képletü terméket nyerjük. A diészter szelektív redukálásával állíthatjuk elő a 249 általános képletü 4-karbalkoxi-5(hidroxi-metil)-imidazolt, redukálószerként nagy térkitöltésű reagenst, például litium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidridet alkalmazunk. A 248 és a 249 általános képletü észterek is elszappanosíthatók szakember számára ismert eljárásokkal.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban nem korlátozó példákban mutatjuk be közelebbről. A példákban, ha más megjelölés nem szerepel, rész, illetve százalék megjelölésen tömegrészt, illetve tömegszázalékot értünk.

1. referenciapélda

2-Butil-4-klór-l-(4-ciano-benzil)-5-(hidroxi-metil)imidazol előállítása

3,56 g (40 mmol, 1 ekvivalens), a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 2-butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol 300 ml metanolban készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,92 g nátrium (40 mmol, 1 ekvivalens) és 30 ml metanol reagáltatásával frissen előállított nátriummetoxidot. Az elegyet 0,5 órán át keveijük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk róla, és a kapott üvegszerű anyagot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 8,60 g (44 mmol, 1,1 ekvivalens) abróm-p-tolunitril dimetil-formamidban készült oldatát, és az így kapott elegyet éjszakán át nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz elegyében oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2 χ 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk, majd a kapott nyersterméket flashkromatográfíás eljárással szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 6,83 g mennyiségben az egyik regioizomert nyeljük fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 92,5-98,0 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,65 (d, 2H, J=8 Hz);

7,13 (d, 2H, J=8 Hz); 5,30 (s, 2H); 4,46 (s, 2H);

2,49 (t, 2H, J=7 Hz); 1,59 (m, 2H); 1,28 (m, 2H);

0,84 (t, 3H, J=Hz).

A C₁₆H_]8N₃OC1 képlet alapján számított molekulatömeg 303,1138; a talált molekulatömeg 303,1124.

További eluálás során kapjuk a második regioizomert ugyancsak fehér, szilárd anyag formájában, ennek mennyisége 3,56 g.

A vegyület olvadáspontja 98,0-100,0 °C.

2. referenciapélda

A lépés l-[(2 ’-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-4-jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)imidazol előállítása

5,56 ml 1,6 mol/literes hexános n-butil-lítium 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,15 ml terc-butanolt. A kapott oldathoz 3,28 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-jód-imidazolt, majd 1, 5 ml 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adunk. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 16 órán át keveijük. Az elegyet ezután dietil-éterrel meghígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással 2,ol g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-l-il)-metil]-2butil-4-jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, 1H); 7,43 (m, 2H);

7,28 (m, 3H); 6,98 (d, 2H); 5,26 (s, 2H); 4,69 (s,

2H); 4,45 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,57 (m, 2H);

3.37 (s, 3H); 2,58 (t, 2H); 1,67 (kvint., 2H);

1,34 (szext., 2H); 1,26 (s, 9H); 0,87 (t, 3H).

B lépés l-[(2 ’-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-4-(trtfluormetil)-imidazol előállítása

22,4 g kadmiumpor 50 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8,60 ml bróm-klór-difluor-metánt. A kapott elegyet 25 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd közepes zsugorított üveg Schlenk-tölcséren, nitrogéngáz-atmoszférában szűrjük. így sötétbarna trifluor-metil -kadmium reagenst nyerünk.

ml fenti oldat és 20 ml hexametil-foszforsavtriamid 0 °C hőmérsékletű elegy éhez 2,10 g réz(I)-brom dót, majd 5 ml dimetil-formamidban felvett 2,61 g 1[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-4jó J-5 -(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 70-75 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, mijd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyének elleneként való alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,30 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifeiil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil )-4-(trifluor-metil)-imidazolt nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,79 (d, 1H); 7,46 (m, 2H);

7,28 (m, 3H); 7,00 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 4,71 (s,

2H); 4,58 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,54 (m, 2H);

3.38 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 1,70 (kvint., 2H);1,36 (szext., 2H); 1,27 (s, 9H); 0,88 (t, 3H).

C lépés l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-(trifluor-metil)-imidazol előállítása 2,30 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-5-(trifluormetil)-imidazol 200 ml 1,5 mol/literes vizes tetrafluor7

HU 218 201 Β bórsav/acetonitril oldatban készült oldatát 25 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük. A kapott vizes oldat pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. Eluensként metanol és kloroform elegyét alkalmazzuk. így 1,38 g l-[(2’karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4(trifluor-metil)-imidazolt nyerünk.

Olvadáspont: 198-199,5 °C.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,75 (d, 1H); 7,54 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,10 (d, 2H); 5,36 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 1,56 (kvint., 2H); 1,30 (szext., 2H); 0,83 (t, 3H).

1. példa A lépés l-[(2’-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-4(pentafluor-etil)-imidazol előállítása 20 ml, a 2. referenciapélda B lépése szerint előállított trifluor-metil-kadmium-reagenshez 2,80 g réz(I)-bromidot adunk, és a kapott oldatot 25 °C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 20 ml hexametil-foszforsavtriamidot, majd 5 ml dimetil-formamidban lévő 1,90 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil4-jód-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)-imidazolt adunk hozzá. A kapott elegyet 70-75 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd lehűtjük, és az elegyet vízzel meghígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárás5 sa tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 1,71 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifeni -4-il)-metil]-2-butil-5-(2-metoxi-etoxi-metoxi-metil)4- pentafluor-metilj-imidazolt nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,77 (d, 1H); 7,55-7,35 (m, 2H); 7,27 (m, 3H); 6,97 (d, 2H); 5,28 (s, 2H);

4,69 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,63 (t, 2H); 1,68 (kvint., 2H); 1,35 (szext., 2H); 1,26 (s, 9H); 0,87 (t, 3H).

B lépés l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-hidroxi-metil-4-(pentafluor-etil)-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. referenciapélda C lépése szerinti eljárással állítjuk elő. 1,71 g l-[(2’-tercbvtoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5-(2-me20 to <i-etoxi-metoxi-metil)-4-(pentafluor-etil)-imidazolbcl 0,72 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-2-butil-5hidroxi-metil-4-(pentafluor-etil)-imidazolt nyerünk. Olvadáspont: 190-191 °C.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,72 (d, 1H);

7,61-7,42 (m, 2H); 7,34 (m, 3H); 7,11 (d, 2H);

5,50 (széles s, 2H); 5,39 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,50 (kvint., 2H); 1,25 (szext., 2H); 0,80 (t, 3H).

Az I. táblázatban bemutatott 4-bifenil-metil-szárma30 zékok a 2. referenciapélda szerinti eljárással állíthatók elő.

1. táblázat

A (B_n) általános képletben

A példa száma	R6	R7	R8	Az A13 kcpletű csoport	Olvadáspont (°C)
2.	n-propil	-CF2CF3	ch2oh	A88 képletű csoport	197-198
3.	n-butil	-cf2cf3	-ch2oh	Ag| képletű csoport	(amorf, szilárd)11
4.	n-propil	-cf2cf3	ch2oh	A9I képletű csoport	(amorf, szilárd)1
5.	n-propil	-(CF2)2CF3	-ch2oh	A88 képletű csoport	169-170,5
6.	n-propil	-(CF2)3CF3	-ch2oh	A 88 képletű csoport	154-157
7.	n-propil	~(CF2)jCF3	-CHjOH	A8g képletű csoport	(amorf, szilárd))
8.	n-propil	c6f5	CH,OH	Asg képletű csoport	(amorf, szilárd)k
9.	n-propil	-(CF2)2CF3	CH2OH	Ági képletű csoport	(amorf, szilárd)1

^h NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,72-7,50 (m, 4H); 7,05 (A₂B₂, 4H); 5,45 .szeles s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 2,49 (t, 2H); 1,44 (kvint., 2H); 1,22 (szext., 2H); 0,78 (t, 3H).

' NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,73-7,53 (m, 4H); 7,04 (A₂B₂, 4H); 5,48 iszcles s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,51 (szext., 2H); 0,82 (t, 3H).

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 12,74 (széles s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 5,47 (szeles s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,46 (s, 2H); 2,53 (t, 2H); 1,55 (szext., 2H); 0,84 (t, 3H).

^k NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 7,73 (d, 1H); 7,62-7,32 (m, 5H); 7,14 (d. 2H); 5,39 (s, 2H); 5,23 (széles s, 1H); 4,34 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 1,57 (szext., 2H); 0,87 (t, 3H).

¹ NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 16,25 (széles s, 1H); 7,71-7,52 (m, 4H); 7,04 (A₂B₂, 4H); 5,45 (széles s, 1H); 5,34 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 2,48 (t, 2H); 1,50 (szext., 2H); 0,82 (t, 3H).

HU 218 201 Β

Az alábbi II. táblázatban az előzőekben leírt eljárásokkal előállított vegyületeket mutatunk be.

II. táblázat

AB|| általános képletben

A példa száma	R6	R7	R8	Az Α|3 kcplctü csoport	Olvadáspont (°C)
10.	n-propil	-CF2CF3	-CHO	Agg képletű csoport	(amorf, szilárdjs
11.	n-propil	-cf2cf3	-CHO	A9I képletű csoport	(amorf, szilárd)!

NMR (200 MHz, DMSOd₆) δ 12,79 (széles s, 1H); 9,93 (s, 1H); 7,72 (d 1H); 7,57 (t, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,33 (m, 3H); 7,08 (d, 2H); 5,70 (s, 2H); 2,73 (t, 2H); 1,63 (szext., 2H); 0,86 (t, 3H).

J NMR (200 MHz, DMS0-d₆) δ 9,92 (s, 1H); 7,73-7,52 (m, 4H); 7,05 (A₂E₂, ^4Hk 5,67 (^s, 2H); ²·⁶⁸ 0. ^2H)l b⁵⁷ (szext., 2H); 0,84 (t, 3H).

3. referenciapélda

A lépés

2-[4-(Bróm-metil)-benzoil]-benzoesav-metil-észter előállítása

10,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) 2-toluil-benzoesav-metil-észter (CA regiszterszáma 6424-25-5, előállítható a kereskedelmi forgalomban kapható 2-toluil-benzoesav egyszerű észterezésével), 7,00 g (39,3 mmol, 1 ekvivalens) N-bróm-szukcinimid, 1,00 g benzoil-peroxid és 100 ml szén-tetraklorid elegyét (utolsóként a peroxidot adjuk az elegybe) éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, és 250 ml 100 g/literes vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó barna, szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítva 6,47 g terméket nyerünk. Olvadáspont: 88,2-91,5 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 8,07 (d, 1H, J = 7 Hz);

7,82-7,07 (m, 7H); 4,50 (s, 2H); 3,67 (s, 3H). Elemzési eredmények a C,₆H|₃O₃Br képlet alapján: számított: C% = 57,68, H%=3,93, N% = 23,98; talált: C%=57,84, H%=4,04, N%=23,99.

A C₎₆H₁₃O₃Br képlet alapján számított molekulatömeg: 322,0048; a talált molekulatömeg: 332,0033.

B lépés

2-Butil-l-[4-(2-metoxi-karboxil-benzoil)-benzil]-4klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol előállítása 11,12 g (54 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol 200 ml metanolban készült oldatához hozzácsepegtetünk 1,36 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) nátriumból 50 ml metanollal frissen készített nátrium-metoxid-oldatot. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk róla, és a visszamaradó üvegszerű anyagot 200 ml dimetilformamidban oldjuk. Ehhez az elegyhez 18,00 g (59 mmol, 1,1 ekvivalens) 2-[4-(bróm-metil)-benzoil]benzoesav-metil-észter dimetil-formamidban készült oldatát adjuk, és a teljes elegyet éjszakán át nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetátban és 500 ml vízben oldjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-dioxid-gélen, hexán és etil-acetát 60:40 arány ú elegyének alkalmazásával, flash-kromatográfiás el20 járással a két regioizomerre választjuk szét. A gyorsabban mozgó izomert izoláljuk, így 14,72 g üvegszerű, szilárd anyagot nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 8,03 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,67 (m, 4H); 7,36 (d, 1H, J=7 Hz); 7,05 (d, 2H,

J = 7 Hz); 5,28 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J=7 Hz); 1,60 (triplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz); 1,30 (kvadruplett triplettje, 2H, J=7,7 Hz); 0,87 (t, 3H, J=7 Hz).

A C₂5H₂₆C1F₃N₄O₅S képlet alapján számított mole30 kulatömeg: 586,1264; a talált molekulatömeg: 586,1285.

C lépés

2-Butil-l-[4-(2-karboxi-benzoil)-benzil]-4-klór-5(hidroxi-metil)-imidazol előállítása

500 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalens) 2-butil-l-[4-(2m;toxi-karbonil-benzoil)-benzil]-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol, 2,27 ml (1,14 mmol, 1 ekvivalens) 0,5 n metanolos kálium-hidroxid és 0,5 ml víz elegyét keverjük. 6 óra keverés után az elegyhez 50 ml vizet adunk, és pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 3-5 közé állítjuk. A vizes elegyet 3 χ 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítve magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 200 mg terméket nyerünk. Olvadáspont: 90,0-95,0 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 8,05 (d, 1H, J=7 Hz); 7,48-7,75 (m, 4H); 7,37 (d, 1H, J=7 Hz); 7,00 (d, 2H, J=7 Hz); 5,20 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 2,45 (t, 2H, J=7 Hz); 1,50 (triplett triplettje, 2H, J=7 Hz); 1,25 (kvadruplett triplettje, 2H, J=7 Hz); 0,79 (t,

3H, J=7 Hz).

A C₂₃H₂₃C1N₂O₄-(CH₃OH) képlet alapján: számított: C% = 62,81, H% = 5,93; talált: C% = 62,95, H%=5,99.

A tömegspektrum M-H₂O jelenlétét mutatja.

A C₂₃H₂₃C1N₂O₄-H₂O képlet alapján számított molekulatömeg: 408,1235; a talált molekulatömeg: 408,1228.

A III. táblázatban bemutatott 12-14. példa szerinti vegyületeket az előbbi példák szerinti eljárással állíthatjuk elő.

HU 218 201 Β

III. táblázat

A B₁₂ általános képletben

A példa száma	R6	R7	R8	R1	Olvadáspont (°C)
12.	n-butil	-cf2cf3	-CO2H	A91 képletű csoport	(amorf, szilárd)4
13.	n-propil	-cf2cf3	-CO,H	A91 képletű csoport	(amorf, szilárd)e
14.	n-propil	-cf2cf3	-CO2H	Agg képletű csoport	(amorf, szilárd)!

^d NMR (200 MHz, DMSO d₆) δ 7,74-7,52 (m, 4H); 7,05 (A₂B₂,4H); 5,58 (s, 2H); 2,62 (t, 2H); 1,51 (kvint., 2H); 1,25 (szext., 2H);

0,80 (t, 3H).

^e NMR (200 MHz, DMS0-d₆) δ 7,73-7,53 (m, 4H); 7,04 (A₂B₂, 4H); 5,58 i s, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,56 (szext., 2H); 0,84 (t, 3H).

S NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 13,73 (szeles s, 1H); 12,80 (szeles s, 1H); +74 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,07 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 2,65 (t, 2H); 1,62 (szext., 2H); 0,85 (t, 3H).

4. referenciapélda

A lépés

2-Propil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid előállítása

Ebben a példában a cím szerinti vegyület előnyös előállítási módját mutatjuk be.

32,0 g (0,18 mól), a 4 355 040 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított, 110,5-114 °C olvadáspontú 2-propil-4-klór5-(hidroxi-metil)-imidazol 1 liter diklór-metánban készült oldatához 207 g (2,38 mól, 13 ekvivalens) aktivált mangán-dioxidot adunk. Az elegyet 4-18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Celiten® szűrjük. A Celitet® 500 ml 1:1 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 24,7 g halványsárga, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot etil-acetátból átkristályosítva 53%-os hozammal 16,6 g tiszta terméket nyerünk.

Olvadáspont: 139-141,5 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃, CD₃OD, TMS) δ 9,61 (s,

1H); 2,66 (t, .1=7,5 Hz, 2H), 1,83-1,67 (m, 2H);

0,98 (t, J=7Hz, 3H).

B lépés

2-Propil-4-klór-l-[/2 '-(l-trifenil-metil-tetrazol-5il)-bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5-karbaldehid előállítása

15,0 g (86,9 mmol) 2-propil-4-klór-imidazol-5-karbaldehid és 13,2 g (95,6 mmol) kálium-karbonát 800 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban lévő elegyéhez 53,3 g (95,6 mmol), az 5. referenciapélda szerint előállított 2(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilt adunk. Az elegyet 4-18 órán át 75-80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter vizet és 1 liter etil-acetátot tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes fázist még kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 4 χ 500 ml vízzel, majd 500 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 1 kg szilícium-dioxid-gélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10-20% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 49%-os hozammal

27,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga, szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 55-62 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃, TMS) δ 9,73 (s, 1H);

7.95- 6,81 (m, 23H); 5,45 (s, 2H); 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,75-1,64 (m, 2H); 0,89 (t,

J = 7Hz, 3H).

C lépés

2-Propil-4-klór-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5-karbaldehid előállítása

26,5 g (40,8 mmol) 2-propil-4-klór-l-[/2’-(l-trifeni -metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-imidazol-5karbaldehid 100 ml vízben készült szuszpenziójához 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 200 ml 50 térfogat%os vizes trifluor-ecetsavat. További 15 perc elteltével az elegyet 350 ml 4 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott elegyet 2 χ 100 ml éterrel extraháljuk, és a vizes fázist pH=4-5-re savanyítjuk 4 n hidrogén-kloriddal. A kapott csapadékot 2 χ 100 ml etil-acetátba extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmen35 te:, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így 16 g nyersterméket kapunk. A kapott nyersterméket 100 g szilícium-dioxid-gélen fk sh-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 50% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így

83%-os hozammal 13,7 g tiszta, cím szerinti terméket nyerünk.

Olvadáspont: 165-167 °C.

NMR (200 MHz, CDC1₃, TMS) δ 9,65 (s, 1H);

7.95- 6,96 (m, 8H); 5,51 (s, 2H); 2,59 (t, J=7,5 Hz,

2H); 1,70-1,63 (m, 2H); 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).

5. referenciapélda ’-Bróm-metil-2-[/(trifenil-metil)-tetrazol-5-il/bifenil] előállítása

Hőmérővel, hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel elláiott 100 ml-es gömblombikba 9,0 g (0,0188 mól) 2- (trifenil-metil)-tetrazol-5-il]-4’-metil-( 1,1 ’-bifenilt, 4,3 g (0,0225 mól) N-bóm-szukcinimidet, 0,1 g (0 00061 mól) azo-(bisz-izobutironitrilt) és 40 ml szén55 teirakloridot töltünk. A reakcióelegyet mintegy 3 órán át a reakció NMR-vizsgálattal ellenőrzött befejeződéséig, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjü<, 30 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, és 30 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elöntjük.

HU 218 201 8

75. példa

A lépés

4(5)-Metil-2-propil-imidazol előállítása

72,0 ml butiraldehid és 240 g réz(II)-acetát-monohidrát 1000 ml 25%-os vizes ammóniában lévő 0 °C hőmérsékletű elegyéhez erős keverés mellett 0,25 óra alatt hozzácsepegtetünk 32,8 ml acetolt. Az elegyet ezután 0,5 órán át 80-100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és a kapott szürkészöld, szilárd anyagot kiszűrjük.

A csapadékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba 80 °C hőmérsékleten 0,5 órán át hidrogén-szulfíd-gázt buborékoltatunk. Az elegyet még melegen szűrjük, így a réz(I)-szulfíd csapadékot eltávolítjuk. A szűrletet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 2,64 g 4(5)-meil-2-propilimidazolt nyerünk viszkózus, narancsszínű olaj formájában.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 10,15 (széles s, 1H);

6,61 (s, 1H); 2,64 (t, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,72 (szext.,

2H); 0,92 (t, 3H).

B lépés

4(5)-Hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazol előállítása

21,0 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol, 14,0 g 37%-os vizes formaldehid, 76,0 g tömény hidrogén-klorid és 100 ml víz tartalmú oldatot 62 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, és vízzel meghígítjuk. A kapott vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk, majd kloroform és izopropanol 4:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 10% metanolt és 0,2% tömény ammóniát tartalmazó kloroformot alkalmazunk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. így 13,9 g 4(5)-hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazolt nyerünk.

Olvadáspont: 138,5-139,5 °C.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 11,30 (széles s, 1H);

4,68 (széles s, 1H); 4,26 (s, 2H); 2,46 (t, 2H);

2,06 (s, 3H); 1,60 (szext., 2H); 0,88 (t, 3H).

C lépés

4(5)-Metil-2-propil-imidazol-5(4)-karbaldehid előállítása

12,1 g 4(5)-hidroxi-metil-5(4)-metil-2-propil-imidazol 200 ml ecetsavban készült 25 °C hőmérsékletű oldatához 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 170 ml 1,0 n vizes cérium-ammónium-nitrát-oldatot. A kapott oldatot 1,0 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal 4-re állítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyerstermék átkristályosítása után 9,66 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol5(4)-karbaldehidet kapunk.

Olvadáspont: 128-128,5 °C.

NMR (200 MHz DMSO-d₆) δ 12,49 (széles s, 1H); 9,69 (s, 1H); 2,53 (t, 2H); 2,38 (s, 3H); 1,65 (szext., 2H); 0,87 (t, 3H).

D lépés l-[(2 ’-Terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-4metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehid előállítása 3,60 g 4(5)-metil-2-propil-imidazol-5(4)-karbaldehidet, 8,64 g terc-butil-4’-bróm-metil-bifenil-2-karboxi átot, 6,54 g vízmentes kálium-karbonátot és 60 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldatot 25 °C hőmérsékleien 18 órán át keverünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát és benzol elegyét alkalmazzuk. így 6,31 g l-[(2’-terc-butoKÍ-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldehidet nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 9,77 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,51-7,35 (m, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,05 (d, 2H);

5.59 (s, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 1,78 (szext., 2H); 1,20 (s, 9H); 0,97 (t, 3H).

E lépés l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2propil-imidazol-5-karbaldehid előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. referenciapélda C lépése szerint állítjuk elő. 4,20 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonilbifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propil-imidazol-5-karbaldthidből 0,92 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2-propil-imidizaol-5-karbaldehidet nyerünk. Olvadáspont: 243-245 °C.

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 12,77 (széles s, 1H); 9,75 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (t, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,36-7,27 (m, 3H); 7,06 (d, 2H); 5,59 (s, 2H);

2.60 (t, 2H); 2,41 (s, 3H); 1,62 (szext., 2H); 0,86 (t, 3H).

16. példa A lépés l-[(2’-Terc-biitoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]5-hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol előállítása

3,43 g, a 15. példa D lépése szerint előállított 1[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-4-metil-2pi opil-imidazol-5-karbaldehid 22 ml metanolban és 22 ml tetrahidrofuránban készült 25 °C hőmérsékletű oldatához néhány részletben hozzáadunk 3,09 g nátriumbor-hidridet. A reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten

1,5 órán át keverjük, majd híg vizes nátrium-hidroxidoldatba öntjük. Az elegyet 0,2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát ét benzol elegyét alkalmazzuk. így 3,32 g l-[(2’-tercbutoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil-4metil-2-propil-imidazolt nyerünk.

NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 7,76 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,28-7,24 (m, 3H); 6,96 (d, 2H); 5,24 (s, 2H);

HU 218 201 Β

4,47 (s, 2H); 2,56 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,71 (szext.,

2H); 1,25 (s, 9H); 0,95 (t, 3H).

B lépés l-[(2’-Karboxi-bifeml-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil4-metil-2-propil-imidazol-hidrogén-klorid előállítása

3,32 g l-[(2’-terc-butoxi-karbonil-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol 100 ml 10%-os vizes hidrogén-kloridban készült oldatát 25 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert és a hidrogén-klorid-felesleget vákuumban eltávolítjuk. így 2,22 g l-[(2’-karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-metil-4-metil-2-propil-imidazol-hidrogén-klorid-sót nyerünk.

Olvadáspont: 208-210 °C (bomlik).

NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ 12,92 (széles s, 1H);

7,74 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,34 (m,

3H); 7,26 (d, 2H); 5,67 (széles s, 1H); 5,53 (s, 2H);

4,42 (s, 2H); 2,86 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,54 (szext.,

2H); 0,83 (t, 3H).

A IV. táblázatban bemutatott vegyületet a 15-16. példák szerinti eljárással állíthatjuk elő.

IV. táblázat

A B₂₃ általános képletben

A pclda száma	R7	R'3	Olvadáspont (°C)
17.	-C(CH3)j	-CO,H

18. példa

A lépés

2-n-Propil-4,5-di(metoxi-karbonil)-imidazol előállítása

17,14 g (86,6 mmol, 1 ekvivalens), az R. G. Fargher és F. L. Pyman, J. Chem. Soc. 115, 217 (1919) szakirodalmi helyen leírt módon előállított, 257 °C olvadáspontú (bomlik) 2-n-propil-imidazol-4,5-dikarbonsavat, 400 ml metanolt és 38,1 ml (534 mmol, 6 ekvivalens) acetil-kloridot óvatosan összekeverünk (az acetil-kloridnak a metanolhoz való adagolása erősen exoterm), és az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 100 ml vizet, majd pH = 7 eléréséhez szükséges mennyiségű 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 12,00 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt a terméket hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 11,41 g fehér, szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 162,0-164,5 °C.

NMR (CDClj): δ 3,95 (s, 6H); 2,78 (t, 2H);

1,83 (triplett triplettje, 2H, J=7,7 Hz); 0,97 (t, 3H,

J=7Hz).

Elemzési eredmények a C₁₀H|₄N₂O₄.(H₂O)₀₂5 képlet alapján:

számított: C%=52,06, H%=6,28, N%= 12,14; talált: C%=52,06, H%=6,17, N%= 12,49.

B lépés l-[(2 '-(Metoxi-karbonil)-bifenil-4-il)-metil]-4,5di(metoxi-karbonil)-2-n-propil-imidazol előállítása 2,00 g (8,8 mmol, 1 ekvivalens) 2-n-propil-4,5di(metoxi-karbonil)-imidazolt 2,70 g (8,8 mmol, 1 ekvivalens) 4’-bróm-metil-2-(metoxi-karbonil)-bifenillel alkilezünk az 1. referenciapéldában leírt módon. A kapott 3,87 g sárga olaj további feldolgozásra alkalmas.

NMR (DMSO-d₆) δ 7,84-7,22 (m, 4H); 7,22 (d, 2H,

J = 9 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,50 (s, 2H);

3,77 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,67 (t, 2H,

J = 7 Hz); 1,67 (kvadruplett triplettje, 2H,

J=7,7 Hz); 0,88 (t, 3H, J=7 Hz).

C lépés l-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-(2-n-propil)imidazol-4,5-dikarbonsav előállítása A B lépés szerint előállított triésztert a 3. referenciapélda C lépésében leírt módon elszappanosítjuk. A kapott üvegszerű anyagot kloroformból kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja: 143 °C (zsugorodik), 152 °C (bomlik).

NMR (DMSO-d₆) δ 12,74 (m, 1H); 7,72 (d, 1H,

J = 9 Hz); 7,56 (t, 1H, J = 9 Hz); 7,46 (t, 1H,

J = 9 Hz); 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,30 (d, 2H,

J = 9 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,99 (s, 2H);

2,89 (t, 2H, J=7 Hz); 1,48 (kvadruplett triplettje,

2H, J=7,7 Hz); 0,80 (t, 3H, J=7 Hz).

E emzési eredmények a C₂2H2₀N₂O₆.(H₂O)₁₅ képlet alapján:

számított: C% = 60,68, H% = 5,32, N%=6,43; talált: C% = 60,99, H% = 5,71, N%=6,50.

Az V. táblázatban ismertetett vegyületet a 18. példa szerinti eljárással vagy más, szakember számára ismert eljárásokkal állítjuk elő.

V. táblázat

A B₂₅ általános képletben

\ példa száma	R6	R1	Olvadáspont (°C)
19.	n-propil	A168 képletű csoport	269,0-270,5 (bomlik) (dinátriumsó)
20.	n-butil	Agg képletű csoport
21.	n-butil	A168 képletű csoport

22. példa

4,5-Di(metoxi-karbonil)-2-n-propil-l-[/2 ’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-imidazol előállítása

3,00 g 4’-bróm-metil-2-[N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)]-bifenilből a 18. példa B lépése szerint előállított 124,0-125,5 °C olvadáspontú 4,5-di(metoxi-karbonil)-2-n-propil-1 -[/2 ’-N-trifenil-metil-( 1 H-tetrazol5-il)-bifenil-4-il/-metil]-imidazolt 50 ml metanollal elegyítünk, és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

HU 218 201 Β

Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot azonnal flash-kromatográfiás eljárással, szilícium-dioxid-gélen tisztítjuk. Eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye és 100% etanol közötti gradienst alkalmazunk. így 1,30 g fehér, üvegszerű anyagot nyerünk, amelyet éterrel elkeverve 0,92 g fehér, szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 100 °C (lassan bomlik).

NMR (DMSO-d₆) δ 7,68-7,43 (m, 4H); 7,08 (d, 2H,

J = 9 Hz); 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,41 (s, 2H);

3.80 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J=7 Hz);

1,62 (kvadruplett triplettje, 2H, J=7,7 Hz); 0,88 (t,

3H, J=7Hz).

Elemzési eredmények a C₂₄H₂₄N₆O₄.(H₂O), 5 képlet alapján:

számított: C%=59,13, H%=5,58, N%= 17,23; talált: C%=59,27, H% = 5,31, N%= 17,11.

23. példa

A lépés

4-Metoxi-karbonil-5-hidroxi-metil-2-n-propill-[/2’-N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il/-metil/-im idazol előállítása

10,00 g (14,0 mmol, 1 ekvivalens), a 22. példában leírt módon előállított 4,5-di(metoxi-karbonil)-2-npropil-l-[/2’-N-trifenil-metil-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il/-metil]-imidazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 7,2 g (28,0 mmol, 2 ekvivalens) lítium-tri-tercbutoxi-alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. 24 óra múlva még 0,5 ekvivalens redukálószert adagolunk, majd újabb 24 óra múlva a reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye és etil-acetát és izopropanol 9:1 arányú elegye közötti gradienst alkalmazunk. így 2,16 g fehér, üvegszerű terméket nyerünk. Az NMR-spektrum alapján a 4,5-helyzetű imidazolok 6:1 arányú regioizomer elegyét nyerjük.

NMR (CDC1₃) (nagyobb izomer) δ 7,96 (m, 1H);

7.80 (m, 2H); 7,39-7,18 (m, 10H); 7,13 (d, 2H,

J=9 Hz); 6,95 (m, 6H); 6,71 (d, 2H, J = 9 Hz);

5,08 (s, 2H); 4,57 (d, 2H, J=6 Hz); 3,95 (s, 3H);

3,50 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, J = 7 Hz); 1,65 (kvadruplett triplettje, 2H, J=7,7 Hz); 1,62 (H₂O);

0,89 (t, 3H, J=7 Hz).

NMR a kisebb izomer fő csúcsai: δ 5,45 (s, 2H);

4,84 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 3,72 (s, 3H).

Elemzési eredmények a ^42^38Ν₆0₃.(Η₂0)ο 5 képlet alapján:

számított: C%=73,77, H% = 5,74, N%= 12,29; talált: C%=73,54, H% = 5,76, N%= 12,59.

B lépés

4-Metoxi-karbonil-5-hidroxi-metil-2-n-propil-l[/2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil/-metil]-imidazol előállítása

Az A lépés szerinti terméket a 22. példa szerint detritilezve üvegszerű terméket nyerünk. Ezt a terméket etil-acetáttal keverve kristályosítjuk.

Olvadáspont: 113-210 °C (lassan bomlik).

NMR (DMSO-d₆) δ 7,54 (m, 1H); 7,43-7,28 (m, 3H);

7,08 (d, 2H, J=9 Hz); 6,88 (d, 2H, J=9 Hz); 5,30 (s,

2H); 4,72 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,48 (t, 2H,

J = 7 Hz); 1,56 (kvadruplett triplettje, 2H,

J=7,7 Hz); 0,87 (t, 2H, J = 7 Hz).

IR (Nujol) 3206 (széles); 1702; 761 cm¹.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₄N₆O₃.(H₂O)_{3 5} képlet alapján:

számított: C%=55,75, H% = 6,30, N%= 16,96; talált: C%=55,83, H% = 5,71, N%= 16,86.

24. példa

5-Hidroxi-metil-2-n-propil-l-[/2 ’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil/-metil]-imidazol-4-karbonsav előállítása A 23. példa A lépése szerinti terméket a 4. referenciapélda C lépése szerinti eljárással trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal megsavanyítva gumiszerű, szilárd anyagot kapunk, amelyet vizes elegyben, etil-acetát hozzáadásával keverünk. A kapott fehér, kristályos termék mindkét fázisban oldhatatlan. Ezt a terméket kiszűrjük és szárítjuk. A kapott termek olvadáspontja: (250 °C hőmérsékleten sötétedik) >275 °C.

NMR (DMSO-d₆) δ 7,73-7,47 (m, 4H); 7,07 (d, 2H,

J=9 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 9 Hz); 5,30 (s, 2H);

4,72 (s, 2H); 3,5 (H₂O); 2,44 (t, 2H, J=7 Hz);

1,52 (kvadruplett triplettje, 2H, J = 7,7 Hz); 0,85 (t,

3H, J = 7Hz).

A C₂₂H₂₂N₆O₃.(H₂O)₀,5 képlet alapján:

számított: C%=62,47~ H% = 5,36, N%= 19,87; talált: C%=62,63, H%=5,25, N%= 19,51.

Az angiotenzin II hormon (AII) számos biológiai hatást vált ki (például érösszehúzó) azáltal, hogy az ezeknek megfelelő, a sejtmembránon lévő receptorokat stimulálja. Az olyan vegyületek azonosítására, mint az Al I-antagonisták, amelyek az ΑΙΙ-receptorokkal kölcsönhatásra képesek, kezdeti vizsgálatként a ligandumreceptor kötődési vizsgálatot alkalmazzuk. Ezt a vizsgálatot a Glossmann és munkatársai [J. Bioi. Chem., 249, 825 (1974)] eljárásának némi módosításával végezzük. A reakcióelegy patkány-mellékvesekéreg mikroszómáka: tartalmaz (ΑΙΙ-receptor-forrás) trisz-pufferben, és tartalmaz még 2 nmol/liter ³H-AII-t, és adott esetben potenciális AII-antagonistát is. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten inkubáljuk, és a reakciót mikroüvegszal szűrőn való gyors szűréssel és öblítéssel állítjuk le. A szűrőn felfogott receptorhoz kötött ³H-AII-t szcintillációs számlálással mennyiségileg meghatározzuk. A potenciális ΑΙΙ-antagonista gátló koncentrációját (IC50), amely az összes fajlagosan kötött ³H-AII 50%-os kicserélését jelenti, az ilyen vegyületnek az Al [-receptorhoz való affinitása mértékeként jelöljük meg (lásd a VII. táblázatban). A találmány szerint előállított vegyületek potenciális vérnyomáscsökkentő hatásál úgy mutatjuk ki, hogy a vegyületeket a bal vese artériájának lekötésével magas vérnyomásává tett éber patkányoknak adagoljuk [Cangiano és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Ez az eljárás a 1 enintermelés növelésével, amivel az ΑΙΙ-szint emelkefése együtt jár, növeli a vérnyomást. A vizsgált ve13

HU 218 201 Β gyületeket orálisan 30 mg/testtömeg-kg mennyiségben és/vagy intravénásán, a nyaki vénába helyezett kanülön át 3 mg/testtömeg-kg dózisban adagoljuk. Az artériás vérnyomást folyamatosan közvetlenül mérjük a nyaki artériába helyezett kanülön át, és nyomástranszduktor és poligráf segítségével regisztráljuk. A kezelés utáni vémyomásszinteket a kezelés előtti vémyomásszintekhez hasonlítjuk, hogy a vizsgált vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását megállapítsuk.

VI. táblázat

	Angiotenzin II receptor kötés	Vérnyomáscsökkentő hatás vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányokon
A példa száma	IC50 (pmol/l)	Intravénás aktivitás1	Orális aktivitás2
1.	0,04	+	+
2.	0,05	+	+
3.	0,007	+
4.	0,001	NT	NT
5.	0,074	+	+
6.	0,29	+	+
7.	2,5	+	NA
8.	0,68	±	+
9.	0,013	+	+
10.	0,16	NT	+
11.	NT	NT	-í-
12.	1,4	+	+
13.	NT	+	NT
14.	1,60	+	NT
15.	0,88	+	+
16.	1,8	+	NA
18.	6,7	+	+
19.	0,076	+	+
22.	0,051	±	+
23.	0,015	+	+
24.	0,26	+	+

¹ Szignifikáns vémyomáscsökkenés 3,0 mg/kg vagy az alatti dózis adagolás esetén ² Szignifikáns vémyomáscsökkenés 30 mg/kg vagy ez alatti dózis adagolása esetén.

NA - Nem aktív a 3 mg/kg, illetve 30 mg/kg alkalmazott dózis mellett. Vannak azonban olyan vegyületek, amelyek orálisan nem aktívak, de intravénásán adagolva aktívak.

Összehasonlítást végeztünk 2-butil-4-klór-l-[2’(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il/-metil]-5-(hidroxi-metil)imidazol-nátriumsó vérnyomáscsökkentő hatására vonatkozóan furoszemidadagolás előtt és után éber kutyákon. 0,3 és 3 mg/kg közötti dózisban intravénásán beadott kumulatív imidazolinjekciók nem csökkentik a normális vémyomású éber kutyák vérnyomását (n=4, lásd az 1. ábrán), de hatásosak Ali (0,1 pg/kg iv.) kiváltotta vémyomásnövelő hatás gátlására, amely hatást az adagolás után 10 perccel határoztunk meg (lásd a 2. ábrán). Ezekben az állatokban a plazma-renin aktivitása (PRA) l,5±0,5 ng hatóanyag/ml/óra. 4 nap múlva a fenti kutyák közül háromnak íuroszemidet adunk be 10 mg/kg dózisban intramuszkulárisan 18, illetve 2 órával a vizsgálat előtt, a PRA 19,9 ±7,2 ng hatóanyag/ml/óra értékre növekszik. Kumulatívan, intravénásán adott azonos dózisú imidazol szignifikáns csökkenést okozott a vérnyomásban, a vémyomáscsökkenés dózisfuggő (lásd az 1. ábrán). Ugyancsak gátolta az Ali által kiváltott vérnyomás-növekedést két magasabb dózisban (lásd a 2. ábrán). A vérnyomáscsökkentés hasolló fokozását észleltük furoszemiddel 0,3 mg/kg iv. kaotopril beadása esetén (lásd a 2. ábrán). Ezek az eredmények azt jelölik, hogy a diuretikumok növelik az Al I-gátló imidazolok vérnyomáscsökkentő hatását. így a gyógyszerek e két osztályának kombinált terápiában vaió alkalmazása várhatóan növeli azon magas vérnyomásos betegek körét, akiknél ezek a szerek hatásosnak bizonyulnak.

Az I általános képletű vegyületek adagolhatok vérnyomás csökkentésére bármely olyan módon, amely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a meleg vérű állat szervezetében a hatás helyére jusson. Például adagolhatok parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. Más megoldás szerint, vagy egyidejűleg egyes esetekben az orális adagolás is számításba jön.

A hatóanyagok adagolhatok bármely, gyógyszerek esetén szokásos módon, kizárólagos terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel kombinálva. Adagolhatok önmagukban, de általában gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt adagoljuk, amely hordozóanyago: az adagolási módnak megfelelően a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően választunk meg.

A találmány szempontjából a meleg vérű állatok körébe tartozónak tekintjük az emlősöket és a madarakat.

Az alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a betegség kiterjedtségi fokától, az azonos időben végzett egyéb kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függ. A napi dózis általában 1-500 mg hatóan/ag/nap, szokásosan 10-100 mg hatóanyag/nap egy vagy több részletben beadva. Ezek a dózisok mind a magas vérnyomás kezelésére, mind a pangásos szívbetegségek kezelésére alkalmasak, azaz csökkentik a vérnyomást, és korrigálják a szívre ható hemodinamikai terhelést, ezzel enyhítenek a pangáson.

A hatóanyag adagolható orálisan szilárd dózisformákban, például kapszulák, tabletták és porok formájába!, vagy folyékony dózisformákban, például elixírké/it, szirupként vagy szuszpenzióként. Adagolhatok a ha óanyagok parenterálisan is steril folyékony dózisformákként.

A zselatinkapszulák a hatóanyagot és porított hordozóanyagot, például laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat tartalmaz14

HU 218 201 Β nak. Hasonló hígítóanyagok alkalmazhatók préselt tabletták előállítására. Mind a tabletták, mind a kapszulák készíthetők elnyújtott felszabadulású készítmények formájában, hogy néhány órán át folyamatos hatóanyagfelszabadulást biztosítsanak. A préselt tabletták cukorvagy filmbe vonatúak is lehetnek, hogy elfedjenek bármely kellemetlen ízt, és megvédjék a tablettát a légkör hatásaitól, vagy bélben oldódó bevonattal láthatók el, hogy biztosítsák a gasztrointesztinális szakaszban való szelektív dezintegrálódást.

Az orális adagolásra szolgáló folyékony dózisformák tartalmazhatnak színező- és ízesítőanyagokat, hogy elfogadhatóbbá váljanak a beteg számára.

A parenterális oldatok hordozóanyagaiként általában vizet, megfelelő olajat, sóoldatot, vizes glükózoldatot és rokon cukoroldatokat és glikolokat, például propilénglikolt vagy polietilénglikolokat alkalmazunk, A parenterális adagolásra szolgáló oldatok előnyösen vízben oldható sókat tartalmaznak hatóanyagokként, tartalmaznak még megfelelő stabilizálószereket, és kívánt esetben pufferolóanyagokat. Megfelelő stabilizálószerek az antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav önmagában vagy ezek kombinációi. Ugyancsak alkalmazható a citromsav és nátriumsói, és az EDTA-nátriumsó. Ezenkívül a parenterális adagolásra szolgáló oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabent vagy klór-butanolt.

További gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat ismertetnek a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol szakirodalmi helyen, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.

A következőkben az alkalmas adagolási formákat mutatjuk be példákban.

Kapszulák

Szabványos, kétrészes keményzselatin kapszulák mindegyikébe 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 ml cellulózt és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk.

Lágyzselatin kapszulák

A hatóanyagból és emészthető olajból, például szójaolajból, gyapotmagolajból vagy olívaolajból elegyet készítünk, és ezt pozitív elmozdulású szivattyúval zselatinba injektáljuk, 100 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulákat készítve. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.

Tabletták készítése

Szokásos eljárással tablettákat állítunk elő úgy, hogy 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilíciumdioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmazó dózisegységeket készítünk. A készítmény vonzó küllemének fokozására vagy az abszorpció késleltetésére megfelelő bevonatokat alkalmazhatunk.

Injekciós készítmények előállítása

Injektálás útján beadott parenterális készítmények állíthatók elő 1,5 tömeg% hatóanyag és 10 térfogat% propilénglikol elegyítésével. Az oldatot a kívánt térfogatra injekciós minőségű vízzel töltjük fel, majd sterilezzük.

Szuszpenziók készítése

Vizes szuszpenziót készítünk orális adagolásra oly módon, hogy a készítmény minden 5 ml-e 100 mg finom eloszlású hatóanyagot, 100 mg nátrium-karboximetil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g gyógyszerkönyvi minőségű szorbitoldatot és 0,025 ml vanillirt tartalmaz.

Azonos dózisformák alkalmazhatók általában akkor, ha az I általános képletű vegyületeket egymástól elkülönhetten, lépésenként adjuk más terápiás szerrel együtteseu. Ha a hatóanyagokat fizikailag kombináltan adagoljuk, a dózisformák és az adagolási módok úgy választandók meg, hogy mindkét hatóanyagnak megfelelőek legyenek. A megfelelő dózisokat, dózisformákat és adagolás i módokat a VII. és Vili. táblázatokban mutatjuk be.

VII. táblázat

A találmány szerint ΑΠ-blokkoló anyagokkal együtt adagolható NSAID-k

Ható- anyag	Dózis (mg)	Készít- mény	Az adagolás módja
I idometacin	25 (naponta 2-3-szor)	tabletta	orális
Meclofenamát	50-100 (naponta 2-3-szor)	tabletta	orális
Iouprofen	300-400 (naponta 3-4-szer)	tabletta	orális
F iroxicam	10-20 (naponta 1-2-szer)	tabletta	orális
Sulindac	150-200 (naponta kétszer)	tabletta	orális
/.zapropazon	200-500 (naponta 3-4-szer)	tabletta	orális

VIII. táblázat

A alálmány szerint az ΑΠ-blokkoló anyagokkal együtt adagolható diuretikumok

Hatóanyag	Dózis (mg)	Készít- mény	Az adagolás módja
Benzotiadizidek (például hidroklór-tiazid)	25-100 (naponta)	tabletta	orális
L oop diuretikumok (például furózamid)	50-80 (naponta	tabletta	orális

Ha a nemszteroid gyulladásgátló szereket (NSAID) az I általános képletű vegyületekkel együtt alkalmizzuk, az ΑΠ-blokkoló hatóanyag dózisa általában azonos, mintha azt önmagában alkalmaznánk, azaz 1-500 mg/nap, általában 10-100 mg/nap egy vagy több részletben beadva. Ha az ΑΠ-blokkoló szereket dibretikumokkal együtt alkalmazzuk, az előbbiek kezded dózisa például 1-100 mg/nap, az aktívabb vegyületei esetén 1-10 mg/nap.

Az I általános képletű vegyületektől várható, hogy krónikus veseelégtelenség kezelésére is alkalmasak.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletben

   R¹ jelentése (A₁₃) általános képletű csoport;

   R⁶ jelentése 2-10 szénatomos alkilcsoport;

   R⁷ jelentése -(CF₂)_nCF₃, ahol n= 1 -5; -C₆F₅ vagy -C(O)R¹⁶ általános képletű csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport;

   R⁸ jelentése -C(O)R¹⁶ általános képletű csoport vagy -CH₂OR^H általános képletű csoport;

   R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R¹³ jelentése -CO₂H vagy lH-tetrazol-5-il-csoport;

   R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy -OR¹¹ általános képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy

   a) (1) általános képletű imidazolszármazékot (2) általános képletű benzilszármazékkal reagáltatunk oldószerben, bázis jelenlétében - a képletekben R¹’, R⁷’ és R⁸’ jelentése a tárgyi körben az R¹, R⁷ és R⁸ helyettesítőkre megadott vagy ezen csoportok védett formája, R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metilszulfonil-oxicsoport -, és a kapott (3a) általános képletű benzimidazolszármazékról - a képletben a helyettesítők jelentése a fent megadott - az adott esetben jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy

   b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁸ jelentése -CH2OH-csoport és R¹¹ jelentése -COOH-csoport, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, R⁸ helyettesítőként -CH2O(l-6 szénatomos alkil)-csoportot és R¹³ helyén R¹³’ helyettesítőként adott esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyület R⁸ és R¹³’ helyettesítőjét egyidejűleg -CH₂OH- illetve -COOH-csoporttá alakítjuk; vagy

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁸ jelentése -CH2OR általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R⁸ helyettesítőként -CH2OH-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vízmentes R’OH általános képletű alkohollal reagáltatunk erős sav vagy egy Lewis-sav jelenlétében; vagy

   d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁷ jelentése -(CF2)nCF3, ahol n=l-5 vagy -C6F5-csoport, olyan, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R⁷ helyén I áll, CF3(CF₂)_nCu perfluor-alkil-réz reagenssel - ahol n értéke 1-5 - vagy pentafluor-fenil-rézzel reagáltatjuk, adott esetben palládium(0)katalízátor jelenlétében; vagy

   e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹³ jelentése tetrazolilcsoport, olyan, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R’³ helyettesítőként N-tritil-5-tetrazolilcsoport áll, R”OH általános képletű alkohollal reagáltatunk; vagy

   f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁷ jelentése -CO₂(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -COOH, R⁸ jelentése -CH2OH és R'³ jelentése tetrazolilcsoport, olyan, egyébként az (I) ál· alános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R⁷ és R⁸ jelentése -CO2R”, ahol R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R¹³ jelentése N-tritil-tetrazolilcs oport, térbelileg gátolt hidrid redukálószerrel redukálunk, majd a kapott, R⁷ helyettesítőként -CO2R” csoportot, R⁸ helyettesítőként -CH2OH és R¹³ helyettesítőként N-tritil-tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületet fi) az R⁷ helyettesítőként -CO₂R” csoportot, ahol

   R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁸ helyettesít óként -CH₂OH-csoportot és R¹³ helyettesítőként telrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ROH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, vagy fii) az R⁷ helyettesítőként -COOH-csoportot, R⁸ helyettesítőként -CH₂OH-csoportot és R¹³ helyettesítőként tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására vizes savval reagáltatjuk; vagy

   g) valamely kapott, R⁸ helyettesítőként formilcsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő, R⁸ helyettesítőként hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy

   h) valamely kapott, R⁷ és/vagy R⁸ helyettesítőként 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet R⁷ és/vagy R⁸ helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve hogy a reagáltatást 1-10 órán át 20 °C és az elegy fo Táspontja közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve hogy a reagáltatást poláris oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben palládíum(0)katalizátor jelenlétében, 25-100 °C hőmérsékleten, 1 -24 órán át végezzük.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti fi) eljárás, azzal jellemezve hogy a reagáltatást az elegy forráshőmérsékletén 1 - 5 napon át végezzük.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti fii) eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savként előnyösen hidrogén-kloridót, kénsavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk, és a reagáltatást 0-100 °C hőmérsékleten 1-5 napon át végezzük.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (1) általános képletű reagenst alkalmazunk, amelyben R⁷’ jelentése -(CF₂)_nCF₃ általános képletű csoport, ahol n= 1-5 vagy -C₆F₅-csoport.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó

   2-propil-4-pentafluor-etil-1 -[(2’-( 1 H-tetrazol-5-il)biíenil-4-il)-metil]-5-(hidroxi-metil)-imidazol,

   2-propil-1 -[2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil -imidazol-4,5-dikarbonsav,

   2-propil-4-pentafluor-etil-1 - [(2 ’-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbonsav,

   2-propil-4-pentafluor-etil-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-imidazol-5-karbaldehid

   HU 218 201 Β és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁷ jelentése

   O

   II

   -C-R¹⁶, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként MH általános képletű fém-hidridet, MÓR általános képletű fém-alkoxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, trietil-amint és/vagy piridint alkalmazunk, dipoláris aprotikus oldószerben vagy MÓR bázis alkalmazása esetén oldószerként ROH általános képletű alkoholban, a képletekben M jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom, R jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kétfázisú oldószerrendszert alkalmazunk fázistranszfer-katalizátor jelenlétében, ahol a fázisok egyike szerves fázis, például metilén-klorid, a másik vizes fázis, fázistranszfer-katalizátorként előnyösen trikapril-metil-ammónium-kloridot alkalmazunk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az olyan (I) által ános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R' jelentése formilcsoport, és előnyösen imidazolgyűrű lük R⁸ helyettesítőt hordozó szénatomjával szomszédé s nitrogénatomján kapcsolódnak a benzilcsoporthoz, azzal jellemezve, hogy R⁸’ helyettesítőként -CHO-csopcrtot tartalmazó (1) általános képletű reagenst alkalmazunk.
12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegj ületet - a helyettesítők jelentése az 1-11. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy más segédanyaggal készítménnyé form áljuk.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az összetevőket angiotenzin II receptor-blokkoló, vérnyomáscsökkentő hatású készítménnyé formáljuk.
14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előál ított (I) általános képletű, vérnyomáscsökkentő hatású imidazolszármazék mellett azzal szinergetikus hatást nem mutató, diuretikus hatású vagy nemszteroid gj ulladásgátló hatóanyagot is alkalmazunk.