ES2207091T3 - Acido imidazolil-alquenoico. - Google Patents

Acido imidazolil-alquenoico.

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ES2207091T3 ES99115614T ES99115614T ES2207091T3 ES 2207091 T3 ES2207091 T3 ES 2207091T3 ES 99115614 T ES99115614 T ES 99115614T ES 99115614 T ES99115614 T ES 99115614T ES 2207091 T3 ES2207091 T3 ES 2207091T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II, DE FORMULA (I): LOS CUALES SON UTILES PARA REGULAR LA HIPERTENSION Y PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA, LA INSUFICIENCIA RENAL Y EL GLAUCOMA. SE INCLUYEN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCLUYEN DICHOS ANTAGONISTAS, Y MEDIOS DE UTILIZACION DE DICHOS COMPUESTOS PARA PRODUCIR UN ANTAGONISMO DEL RECEPTOR II DE ANGIOTENSINA EN MAMIFEROS.

Description

Ácido imidazolil-alquenoico.
La presente invención se refiere a nuevos ácidos imidazolil-alquenoicos, que son antagonistas de los receptores de la angiotensina II y de utilidad en la regulación de la hipertensión inducida o exacerbada por la angiotensina II, y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal y glaucoma. Esta invención se refiere, asimismo, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a métodos para utilizar estos compuestos, como antagonistas de la angiotensina II, en forma de agentes anti-hipertensivos y como agentes para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia renal y el glaucoma.
Antecedentes de la invención
La clase de hormona péptido-presora conocida como angiotensina es responsable de una acción vasopresora que interviene en la etiología de la hipertensión en el hombre. La actividad inapropiada de los sistemas renina-angiotensina parece ser un elemento clave en la hipertensión esencial, la insuficiencia cardiaca congestiva y algunas formas de nefropatía. Además de una acción directa sobre arterias y arteriolas, la angiotensina II (AII), al ser uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes conocidos, ejerce una estimulación sobre la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal. Por consiguiente, el sistema renina-angiotensina, en virtud de su participación en el control del sodio renal, desempeña una función importante en la homeostasis cardiovascular.
La interrupción del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la enzima conversora, tal como captopril, ha demostrado ser clínicamente útil en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardiaca congestiva (Abrams, W.B. et al., (1984), Federation Proc., 43, 1314). El enfoque más directo hacia la inhibición del sistema renina-angiotensina bloquearía la acción de AII en el receptor. Pruebas concluyentes indican que AII contribuye también a la vasoconstricción renal y retención de sodio, características de una serie de trastornos tales como insuficiencia cardiaca, cirrosis y complicaciones durante la gestación (Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, pág 176). Además, recientes estudios con animales señalan que la inhibición del sistema renina-angiotensina puede ser beneficiosa para detener o enlentecer la progresión de la insuficiencia renal crónica (Anderson, S., et al., (1985), J. Clin. Invest., 76, 612). Del mismo modo, una reciente solicitud de patente (Solicitud de Patente Surafricana nº 87/01.653) reivindica que los antagonistas de AII son útiles como agentes para reducir y controlar la presión intraocular, en especial, el glaucoma, en mamíferos.
Los compuestos de la presente invención inhiben, bloquean y antagonizan la acción de la hormona AII y son, por lo tanto, útiles para regular y moderar la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal inducidas por la angiotensina, así como otros trastornos atribuidos a la acción de AII. Cuando se administran compuestos de la presente invención a mamíferos, se reduce la tensión arterial elevada debida a la AII y se minimizan o controlan otras manifestaciones basadas en la participación de AII. Asimismo, cabe esperar que los compuestos de esta invención exhiban también actividad diurética.
El reconocimiento de la importancia de bloquear e inhibir las acciones de AII ha estimulado otros esfuerzos por sintetizar antagonistas de AII. Las siguientes referencias han descrito derivados de imidazol de los que se afirma que tienen actividad bloqueadora sobre AII y son útiles como agentes hipotensores.
Furukawa et al., Patente de EE.UU. 4.340.598, describen ácidos imidazol-5-il-acéticos e imidazol-5-il-propanoicos. Específicamente, los autores incluyen ácido 1-bencil-2-n-butil-5-cloroimidazol-4-acético y ácido 1-bencil-2-fenil-5-cloro-imidazol-4-propanoico.
Furukawa et al., Patente de EE.UU. 4.355.040, describen derivados sustituidos del ácido imidazol-5-acético. Un compuesto específicamente descrito es el ácido 1-(2-clorobencil)-2-n-butil-4-cloroimidazol-5-acético.
Carini et al., en el documento EP 253.310 describen determinados ácidos imidazolil-propenoicos. Dos intermedios descritos en esta patente son propenoato de 3-[1-(4-nitrobencil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-ilo] y propenoato de etil-3-[2-butil-4-cloro-1-(4-aminobencil)imidazol-5-ilo].
Igualmente, Wareing, en el documento PCT/EP 86/00297, describe como intermedios determinados compuestos de propenoato de imidazolilo. En la página 62, la fórmula (CX) es 2-propenoato de etil-3-[1-(4-fluorofenil)-4-isopropil-2-fenil-1H-imidazolil-5-ilo].
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a bloqueadores de receptores de la angiotensina II, representados por la siguiente fórmula (I):
1
en la que
R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfamido, carboxi, carbo-alcoxi-C_{1}-C_{4}, carbamoílo, ciano o tetrazol-5-ilo;
X es un enlace sencillo;
R^{2} es alquilo-C_{2}-C_{8};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es tienil-metilo opcionalmente sustituido con metilo o metoxi; y
R^{6} es COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los isómeros E (estereoquímica trans del grupo R^{6} y del grupo imidazol) son, por lo general, más activos y se les prefiere, por tanto, frente a los isómeros Z (cis).
Como se usa en este documento, los términos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo significan cadenas de carbono que están ramificadas o son lineales, con la longitud de la cadena determinada por el factor de descripción precedente al término.
Compuestos particulares de la invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(3-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cianofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-metoxi-3-metilfenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metoxi-2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2,3-diclorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-3-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-hexil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carbometoxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico, y
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-trifluorometilfenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención se refiere, también a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I).
Asimismo, se incluyen en la presente invención métodos para antagonizar los receptores de angiotensina II, lo que comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I). También se incluyen en esta invención métodos para producir actividad anti-hipertensiva y métodos para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, glaucoma e insuficiencia renal mediante la administración de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención se preparan mediante procedimientos descritos en este documento e ilustrados por los ejemplos. Reactivos, grupos protectores y la funcionalidad de imidazol y otros fragmentos de la molécula deben ser consistentes con las reacciones químicas propuestas. Las etapas en la síntesis deben ser compatibles con los grupos funcionales y los grupos protectores en imidazol y otras partes de la molécula.
Los materiales de partida, 2-R^{2}X-imidazol, son conocidos en la técnica (J. Org. Chem. 45:4038, 1980), o se sintetizan por procedimientos conocidos. Por ejemplo, imidazol se convierte en 2-n-butil-imidazol haciendo reaccionar imidazol con ortoformiato trietílico y ácido p-tolueno-sulfónico para dar 1-dietoxi-ortoamida-imidazol, y tratándolo a continuación con n-butil-litio para dar el derivado 2-litio de la ortoamida, y alquilando con yoduro de n-butilo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF).
El siguiente procedimiento es útil para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en particular cuando R^{1} es 2-clorofenilo, R^{2} es n-butilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es como se ha descrito en la fórmula (I) y R^{6} es COOH.
El grupo 1-R^{1}CH_{2} se incorpora en 2-R^{2}X-imidazol por procedimientos conocidos, por ejemplo, por reacción con un haluro, mesilato o acetato de R^{1}-CH_{2}, tal como bromuro de 2-clorobencilo, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida (DMF), en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, tal como alquilato sódico, carbonato de potasio o sodio, o un hidruro metálico, preferentemente hidruro sódico, a una temperatura de reacción de 25ºC a 100ºC, preferentemente, 50ºC. El 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol resultante se hidroximetila en posición 5, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con formaldehído en presencia de acetato sódico en ácido acético para proporcionar los intermedios 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-5-hidroximetil-imidazol.
De forma alternativa, los intermedios 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-5-hidroximetil-imidazol se preparan haciendo reaccionar un imido-éter, R^{2}-C(=NH)-O-alquilo, tal como éter metílico de valeramidina, con dihidroxiacetona en amoniaco líquido, bajo presión, para dar 2-R^{2}-5-hidroximetil-imidazol. Este intermedio se hace reaccionar con anhídrido acético para dar 1-acetil-5-acetoximetil-2-R^{2}-imidazol. El intermedio diacetato se N-alquila usando, por ejemplo, triflato de 2-clorobencilo y el 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}-5-acetoximetil-imidazol resultante se trata con una base acuosa, tal como solución al 10% de hidróxido sódico, para dar el intermedio 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}-5-hidroximetil-imidazol.
Alternativamente, los compuestos de 2-R^{1}S-imidazol se preparan por el siguiente procedimiento. Se alquilan bencilaminas, sustituidas con uno a tres sustituyentes eleccionados de halo, alquilo-C_{1-4}, alcoxi-C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{3}, CO_{2}-alquilo-C_{1-6}, S-alquilo-C_{1-4} o SO_{2}-alquilo-C_{1-4}, con un cloroacetato de alquilo C_{1-6}, por ejemplo, cloroacetato de metilo, en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida. Los compuestos resultantes de éster alquil-amino-alquílico se N-formulan con ácido fórmico en presencia de un disolvente adecuado, tal como xilenos, seguido por una C-formulación del carbono alfa de los grupos amino y éster. La reacción de este intermedio con tiocianato ácido, preferentemente, tiocianato de potasio, en un disolvente orgánico inerte, tal como alcohol de alquilo-C_{1-4}, produce compuestos 1-RCH_{2}-2-mercapto-5-alcanoato-éster-imidazol. El grupo tio libre del éster imidazol se hace reaccionar con un compuesto halo-R^{10}, en el que R^{10} es alquilo-C_{2-10}, alquenilo C_{3-10}-, alquinilo C_{3-}C_{10}, cicloalquilo C_{3-}C_{6} o un fenilo (CH_{2})_{0-8} opcionalmente sustituido, preferentemente, bromuro propílico, en presencia de una base adecuada tal como carbonato sódico, en un disolvente apropiado tal como acetato etílico. El éster se reduce para dar el intermedio hidroximetil-imidazol por reducción con un reactivo adecuado, preferentemente hidruro de diisobutil-aluminio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de -78ºC a 25ºC, preferentemente a menos de -10ºC.
El grupo hidroximetilo del intermedio anteriormente preparado se oxida para dar un aldehído, por tratamiento con un reactivo adecuado tal como ácido crómico anhidro-gel de sílice en tetrahidrofurano o, preferentemente, con dióxido de manganeso activado, en un disolvente adecuado, tal como benceno o tolueno, o, preferentemente, cloruro de metileno, a una temperatura de 25ºC a 140ºC, preferentemente a 25ºC. Los 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxaldehídos se hacen reaccionar con un fosfonato adecuado, tal como los enumerados en la Tabla 1 (Ejemplos 2-5). Los fosfonatos se preparan, por ejemplo, a partir de fosfonio-acetatos trialquílicos por alquilación con un haluro, mesilato o acetato apropiado en presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, preferentemente glima (glyme), a una temperatura de reacción de 25ºC a 110ºC, preferentemente, a 55ºC, para proporcionar, por ejemplo, los fosfonatos enumerados en la Tabla 1. La reacción de los imidazol-5-carboxaldehídos con los fosfonatos se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como un alcóxido metálico, hidruro de litio o, preferentemente, hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano o, preferentemente, glima (glyme), a una temperatura de reacción de 10ºC a 50ºC, preferentemente, a 25ºC, para dar una mezcla variable de 1-R^{1}-CH_{2}-2-R^{2}X-5-CH=C(R^{5})-(COO-alquil)-imidazoles trans y cis, por ejemplo, (E) y (Z). Estos isómeros se separan fácilmente por cromatografía sobre gel de sílice en sistemas adecuados de disolventes, preferentemente, mezclas de hexano en acetato etílico. Los ésteres se hidrolizan en ácidos, 1-R^{1}-CH_{2}-2-R^{2}X-5-CH=C(R^{5})COOH-imidazoles, utilizando bases tales como hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido sódico, en un sistema de disolventes adecuado tal como, por ejemplo, alcoholes acuosos o diglima (diglyme). Las estructuras trans y cis de los ácidos se determinan fácilmente por RMN mediante el protocolo NOE, así como por las actividades biológicas, dado que, por lo general, los ácidos isómeros trans (E) son los isómeros más potentes.
De manera alternativa, los 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxaldehídos se preparan mediante el siguiente procedimiento. Los 2-R^{2}X-imidazol-4-carboxaldehídos iniciales se hacen reaccionar con un reactivo protector N-alquilante, tal como pivalato de clorometilo (POM-Cl), en presencia de una base tal como dimetilformamida, a una temperatura de 20ºC a 50ºC, preferentemente, a 25ºC, para dar la N-alquilación (por ejemplo, derivación POM) en el átomo de nitrógeno menos impedido del núcleo de imidazol. Se incorpora el grupo 1-R^{1}CH_{2} en el imidazol por N-alquilación del aldehído anteriormente preparado con un compuesto de halo-metilbenceno, tal como 3-clorobenzoato de metil-4-bromometilo, a una temperatura de 80ºC a 125ºC, preferentemente, a 100ºC. El grupo protector en el nitrógeno 3 del anillo de imidazol se separa por hidrólisis de base usando, por ejemplo, una mezcla bifásica de acetato etílico y carbonato sódico acuoso, para dar compuestos de 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxaldehído. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de estos compuestos de 5-carboxaldehído por los métodos anteriormente descritos.
Compuestos de la fórmula (I), en los que R^{6} es COOH, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han descrito en la fórmula (I), se pueden preparar también por el siguiente procedimiento.
Los materiales de partida de 2-R^{2}X-imidazol se hacen reaccionar con cloruro de trimetil-silil-etoximetilo (SEM) para dar 1-(trimetil-silil)-etoximetil-2-R^{2}-imidazol. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en presencia de hidruro sódico en un disolvente tal como dimetilformamida. Los derivados de 5-tributiltina se preparan por litiación con, por ejemplo, butil-litio en un disolvente adecuado, preferentemente, éter dietílico, seguida por tratamiento del derivado de litio-imidazol con un haluro de tributiltina, preferentemente, cloruro de tri-N-butiltina, a -10ºC a 35ºC, preferentemente, a 25ºC. El 1-SEM-2-R^{2}-5-tributilin-imidazol se acopla con un éster ácido \alpha,\beta-insaturado que tiene al menos un grupo saliente en posición \beta, tal como un grupo haluro o trifluoro-metano-sulfoniloxi, por ejemplo, BrCR^{4}=C(R^{5})COO-alquilo), en presencia de un ligando de fosfina tal como bis(difenil-fosfino)propano, o trifenil-fosfina y un compuesto de paladio (II) o, preferentemente, tetrakis(trifenil-fosfina)-paladio (0), con o sin una base, tal como tributilamina, a una temperatura de 50ºC a 150ºC, preferentemente, a 120ºC. Los isómeros olefínicos tanto (E) como (Z) se preparan por este procedimiento y los ésteres isómeros se separan fácilmente por cromatografía sobre gel de sílice. El grupo 1-SEM de los isómeros (E) y (Z) se hidrolizan con ácido, por ejemplo, clorhídrico acuoso, en un disolvente alcohólico adecuado, tal como metanol o etanol, y los derivados de imidazol 1-sustituidos se convierten en 1-t-butoxicarbonil (t-BOC) imidazoles con dicarbonato de di-t-butilo (Hoppe-Seyler, Z. Physiol. Chem., (1976), 357, 1651). Los ésteres de t-BOC se alquilan e hidrolizan con, por ejemplo, O-triflato de 2-clorobencilo en presencia de una base apropiada, preferentemente, diisopropil-etilamina, en un disolvente adecuado, preferentemente, cloruro de metileno, para proporcionar los derivados de 1-(2-clorofenil)-metil-imidazol (ésteres). Los isómeros (E) y (Z) se hidrolizan en los ácidos (E) y (Z) por el método anteriormente descrito.
Los compuestos de la fórmula (I) se preparan también por el siguiente procedimiento. Los 1-R^{1}CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxaldehídos, preparados de la forma anteriormente descrita, se hacen reaccionar con un derivado semi-ácido, semi-éster sustituido de un malonato, tal como propionato de etil-2-carboxi-3-(2-tienilo), en presencia de una base tal como piperidina, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura de 80ºC a 110ºC, preferentemente, a 100ºC. Los 1-R^{1}-CH_{2}-2-R^{2}X-5-CH=C(R^{5})COO-alquil-imidazoles se hidrolizan en los correspondientes compuestos ácidos de la fórmula (I) mediante hidrólisis alcalina, según se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es H se preparan de la manera siguiente. Los 1-R^{1}-CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxaldehídos se tratan con derivados del litio de un éster etílico o metílico sustituido. Estos derivados de litio se preparan a partir de la reacción de litio-diisopropilamida en un disolvente adecuado, preferentemente, tetrahidrofurano, con un éster ácido, tal como ROOC-CH_{2}-Y-(2-tienilo), para generar los derivados de \alpha-litio a -78ºC a -10ºC, preferentemente, a -78ºC, que, a continuación, se tratan con el imidazol-carboxaldehído. El grupo \beta-hidroxi intermedio del éster de imidazol se convierte en un mesilato o acetato y el mesilato o, preferentemente, el acetato, se calienta en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con uno a dos equivalentes de 1,8-diazo-biciclo[5.4.0]undec-7-eno, a 50 a 110ºC, preferentemente, a 80ºC, para proporcionar compuestos ésteres de la fórmula (I), tales como ésteres del ácido 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoico. El isómero (E) es el isómero olefínico predominante. Los ácidos se preparan a partir de los ésteres según el método anteriormente descrito.
Compuestos de la fórmula (I), en los que el grupo R^{1} es 2-clorofenilo, R^{2} es n-butilo, R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, según se describe en la fórmula (I), y R^{6} es COOH, se pueden preparar calentando 1-R^{1}-CH_{2}-2-R^{2}X-imidazol-5-carboxal-dehídos a 50ºC a 180ºC, preferentemente, a 140ºC, con un ácido acético heterocíclico sustituido apropiado y con anhídrido acético y carbonato de potasio para dar ácidos insaturados de la fórmula (I) tales como ácido 3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-R^{5}-2-propenoico. El ácido olefínico trans es el producto principal.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que el sustituyente R^{1} está sustituido con hidroxi, se forman a partir de compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con alcoxi-C_{1}-C_{4}, usando un reactivo capaz de escindir un éter, tal como tribromuro bórico o ácido hidrobrómico.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que el sustituyente R^{1} está sustituido con carboxi, se forman a partir de compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con CO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}, usando hidrólisis básica o etanol, o utilizando hidrólisis ácida tal como ácido clorhídrico acuoso.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que el sustituyente R^{1} está sustituido con un grupo tetrazol-5-ilo, se preparan a partir de los correspondientes compuestos carboxi. Por ejemplo, los compuestos ácidos de la fórmula (I) se hacen reaccionar con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, por ejemplo, benceno, para dar los correspondientes compuestos de haluro ácido. Seguidamente, los haluros ácidos se convierten en compuestos de amida primarios en una reacción con amoniaco concentrado. La subsiguiente deshidratación de las amidas con cloruro de oxalilo/dimetilformamida en acetonitrilo/dimetilformamida proporciona los compuestos nitrilo, que son precursores inmediatos de los compuestos de tetrazol de la fórmula (I). La formación de tetrazoles se obtiene haciendo reaccionar los nitrilos con azida, preferentemente, azida de aluminio preparada in situ por la reacción de azida sódica con cloruro de aluminio, y un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{6} es -CO_{2}H se preparan a partir de estos compuestos de éster de tetrazol de fórmula (I) por hidrólisis básica, según se ha descrito anteriormente.
Las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de compuestos de la fórmula (I) se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados, por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la base se hace reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, en un disolvente miscible en agua tal como etanol, con aislamiento de la sal por separación del disolvente, o en un disolvente inmiscible en agua, cuando el ácido es soluble en el mismo, tal como éter etílico o cloroformo, separando la sal deseada directamente o aislándola por separación del disolvente. Ejemplos representativos de ácidos adecuados son los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilen-salicílico, metano-sulfónico, etano-disulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, benceno-sulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexil-sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{8} es H, se preparan por métodos conocidos a partir de bases orgánicas e inorgánicas atóxicas, incluidas bases de metal alcalino y bases de metal alcalino-térreo, por ejemplo, hidróxidos de calcio, litio, sodio y potasio; hidróxido de amonio, y bases orgánicas atóxicas tales como trietilamina, butilamina, piperazina y (trihidroximetil)-metilamina.
La actividad antagonista de la angiotensina II de los compuestos de la fórmula (I) se evalúa por métodos in vitro e in vivo. La actividad antagonista in vitro se determina por la capacidad de los compuestos para competir con la ^{125}I-angiotensina II por la fijación a los receptores vasculares de angiotensina II y por su capacidad para antagonizar la respuesta contráctil a la angiotensina II en la aorta aislada de conejo. La actividad in vivo se evalúa por la eficacia de los compuestos para inhibir la respuesta presora a la angiotensina II en ratas conscientes, y para reducir la tensión arterial en un modelo de rata de hipertensión renina-dependiente.
Fijación
El ensayo de fijación de un ligando radiactivo es una modificación de un método descrito anteriormente de forma detallada (Gunther et al., Circ. Res. 47:278, 1980). Se incuba una fracción particular de arterias mesentéricas de rata en tampón Tris con 80 pM de ^{125}I-angiotensina II, con o sin antagonistas de angiotensina II, durante 1 hora a 25ºC. La incubación se finaliza por una rápida filtración y se cuantifica la ^{125}I-angiotensina II fijada al receptor, atrapada en el filtro, con un contador gamma. La potencia de los antagonistas de la angiotensina II se expresa como la CI_{50}, que es la concentración de antagonista necesaria para desplazar 50% de la angiotensina II total específicamente fijada. Ejemplos de la CI_{50} de los compuestos de la invención (isómeros E) son aproximadamente 0,1 nM hasta aproximadamente 100 \muM.
Aorta
La capacidad de los compuestos para antagonizar la vasoconstricción inducida por angiotensina II se analiza en la aorta de conejo. Se cortan segmentos anulares de la aorta torácica de conejo y se les suspende en baños orgánicos que contienen solución salina fisiológica. Los segmentos anulares se montan sobre soportes metálicos y se unen a transductores de desplazamiento de fuerza, conectados a un dispositivo de registro. Se preparan curvas de respuesta a la concentración acumulada de angiotensina II en ausencia de antagonista o tras una incubación de 30 minutos con antagonista. Se calculan las constantes de disociación de antagonistas (K_{B}) por el método de relación de dosis, usando las concentraciones efectivas medias. Ejemplos de K_{B} de los compuestos de la invención (isómeros E) son de aproximadamente 0,1 nM hasta aproximadamente 30 \muM.
Inhibición de la respuesta presora a la angiotensina II en ratas conscientes
Las ratas se preparan con catéteres permanentes en la arteria femoral y venosos y una sonda estomacal (Gellai et al., Kidney Int., 15:419, 1979). Dos a tres días después de la cirugía, las ratas se sitúan en un dispositivo de retención y se monitoriza su tensión arterial de manera continua a partir del catéter arterial con un transductor de presión, registrándola en un polígrafo. Se comparan las variaciones de la tensión arterial media en respuesta a inyecciones intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II en diversos momentos, antes y después de la administración intravenosa u oral de los compuestos, a dosis de 0,1 a 300 mg/kg. La dosis de compuesto necesaria para producir 50% de inhibición de la respuesta de control a la angiotensina II (CI_{50}) se utiliza para determinar la potencia de los compuestos. La CI_{50} del ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico es 3,60 mg/kg i.v. y 44,00 mg/kg por vía oral.
Actividad anti-hipertensiva
La actividad anti-hipertensiva de los compuestos se mide por la capacidad de éstos para reducir la tensión arterial media en ratas conscientes, en las que se ha generado una hipertensión dependiente de la renina por ligadura de la arteria renal izquierda (Cangiano et al., Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979). Las ratas con ligadura de la arteria renal se preparan con catéteres permanentes de la forma anteriormente descrita. 7 a 8 días después de la ligadura de la arteria renal, en el momento en que los niveles de renina en plasma son máximos, las ratas conscientes se sitúan en jaulas de restricción y se registra la tensión arterial media de manera continua, tanto antes como después de la administración intravenosa u oral de los compuestos. La dosis de compuesto necesaria para reducir la tensión arterial media en 30 mm Hg (CI_{50}) se utiliza como cálculo de potencia. La CI_{50} del ácido (E)-3-[2-n-butil1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico es 1,80 mg/kg i.v. y 8,0 mg/kg por vía oral.
Los efectos reductores de la presión intraocular empleados en esta invención se pueden medir por el procedimiento descrito por Watkins et al., J. Ocular Pharmacol. 1(2):161-168 (1985).
Los compuestos de la fórmula (I) se incorporan en formas de dosificación convenientes, tales como preparaciones inyectables o, para compuestos activos por vía oral, cápsulas o comprimidos. Se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina fisiológica y agua. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, preferentemente, será desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación está en forma de jarabe, elíxir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril, tal como una ampolla, o una suspensión acuosa o no acuosa.
Para la administración oftalmológica tópica, las composiciones farmacéuticas adaptadas incluyen soluciones, suspensiones, ungüentos e insertos sólidos. Vehículos típicos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y disolventes miscibles con agua tales como alcanoles inferiores o aceites vegetales, y polímeros atóxicos hidrosolubles, oftalmológicamente aceptables, por ejemplo, derivados de celulosa tales como metilcelulosa. La preparación farmacéutica puede contener, asimismo, sustancias auxiliares atóxicas tales como emulsionantes, humectantes conservantes y agentes de cuerpo tales como, por ejemplo, polietilenglicoles; componentes antibacterianos tales como compuestos de amonio cuaternario; ingredientes de tampón tales como cloruro de metales alcalinos; antioxidantes, tales como meta-bisulfito sódico; y otros ingredientes convencionales tales como monolaurato de sorbitano.
Adicionalmente, vehículos oftálmicos adecuados se pueden utilizar como medios de vehículo para el presente propósito, incluidos los sistemas convencionales de tampón fosfato.
La preparación farmacéutica puede estar también en forma de un inserto sólido. Por ejemplo, se puede utilizar un polímero hidrosoluble sólido como vehículo para el medicamento. Asimismo, se pueden utilizar insertos sólidos insolubles en agua, tales como los preparados a partir del copolímero de vinil-acetato de etileno.
Las preparaciones farmacéuticas se elaboran según técnicas convencionales de la química farmacéutica, que incluyen mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, en forma de comprimidos, o mezclar, envasar y disolver los ingredientes, según sea apropiado, para dar los productos orales, parenterales o tópicos deseados.
Las dosis de los compuestos de la fórmula (I) en una unidad de dosificación farmacéutica, según se ha descrito anteriormente, serán cantidades eficaces y atóxicas en el intervalo de 0,01 - 200 mg/kg de compuestos activo, preferentemente, 1 - 100 mg/kg. La dosis seleccionada se administra a un paciente humano que requiere antagonismo de los receptores de angiotensina II desde 1 a 6 veces al día, por vía oral, rectal, tópica, inyectable o por infusión continua. Las unidades de dosificación oral para administración humana contienen, preferentemente, desde 1 hasta 500 mg de compuesto activo. Preferentemente, se utilizan dosificaciones más bajas para administración parenteral. Sin embargo, también se pueden utilizar dosis superiores, para administración oral, cuando resulte seguro, con una cantidad de compuesto activo seleccionada desde 0,0001 hasta 0,1 (% p/v), preferentemente, desde 0,0001 hasta 0,01. Como forma de unidad de dosificación tópica, se aplica en el ojo humano una cantidad de compuesto activo desde entre 50 ng hasta 0,05 mg, preferentemente, 50 ng a 5 \mug.
El método de la presente invención para antagonizar receptores de angiotensina II en mamíferos, incluido el ser humano, comprende la administración a un sujeto que requiere dicho antagonismo de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I). El método de esta invención para producir actividad antihipertensiva y el método para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, glaucoma e insuficiencia renal, comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) a un sujeto que lo requiera, en una cantidad eficaz para producir dicha actividad.
Equivalentes considerados de los compuestos de la fórmula (I) son compuestos correspondientes a los mismos, en los que se han añadido sustituyentes en cualquiera de las posiciones no sustituidas de los compuestos de la fórmula (I), siempre que estos compuestos tengan la utilidad farmacéutica de los citados compuestos de la fórmula (I).
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención. No se prevé que los Ejemplos limiten el alcance de esta invención según se ha descrito anteriormente y se reivindica más adelante.
Ejemplo 1 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico (i) 2-n-butil-1-(cloro-fenil)metil-1H-imidazol
Imidazol se convirtió en el derivado 1-dietoxi-ortoamida por el método de Curtis y Brown, J. Org. Chem., (1980), 45, 20. Se hicieron reaccionar imidazol (12,8 g, 0,19 mol) y 118,4 g (0,8 mol) de ortoformiato trietílico en presencia de 1 g de ácido p-toluenosulfónico para dar 20,6 (61%), punto de ebullición 65-70ºC (0,1 mm), de 1-dietoxi-ortoamida-imidazol. Este producto (24,0 g, 0,14 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (250 ml), se enfrió a -40ºC a -35ºC. Después de 15 minutos, se añadió yoduro de n-butilo (31,1 g, 0,169 mol) a -40ºC y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se fraccionó entre éter y ácido clorhídrico 0,3 N, y la capa orgánica se extrajo repetidas veces con ácido clorhídrico diluido. Los extractos acuosos combinados se neutralizaron con solución de bicarbonato sódico, se extrajeron con cloruro de metileno, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Una destilación instantánea en un dispositivo de tubo de bolas proporcionó 14,8 g (85%) de 2-n-butil-imidazol.
Se disolvió 2-n-butil-imidazol (9,7 g, 0,078 mol) en metanol (50 ml) y se añadió, gota a gota, a una solución de metóxido sódico (a partir de hidruro sódico (2,31 g, 0,0934 mol) en metanol (250 ml)). Después de una hora, la solución se evaporó a sequedad y la sal sódica se recogió en dimetilformamida anhidra (150 ml), agregando bromuro de 2-clorobencilo (16,3 g, 0,079 mol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 17 horas bajo argón, se vertió en agua helada y el producto se extrajo en acetato etílico. El extracto se lavó, secó y concentró para dar 18,5 g de producto bruto, que se cromatografió sobre gel de sílice con acetato etílico/hexano 2:1 para dar 11,9 g (61%) de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol en forma de aceite. La cromatografía de capa fina sobre gel de sílice con acetato etílico/hexano 4:1 dio un valor de R_{f} de 0,59.
(ii) 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-1H-imidazol
Método 1
Se calentó a reflujo durante 40 horas, bajo argón, una mezcla de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), formaldehído al 37% (500 ml), acetato sódico (80 g) y ácido acético (60 ml). La reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó con 500 ml de solución de hidróxido sódico al 20% durante 4 horas, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó, secó y concentró. El producto bruto (117 g) se sometió a cromatografía instantánea sobre 600 g de gel de sílice, con un gradiente de acetato etílico a 10% de metanol en acetato etílico, para dar 8,3 g del material de partida, 24,5 g de una mezcla de material de partida y producto, y 44 g (41%) de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)-metil-5-hidroximetil-1H-imidazol; p.f. 86-88ºC (a partir de acetato etílico). La elución ulterior proporcionó el derivado bis(4,5-hidroximetilo); p.f. 138-140ºC (a partir de acetato etílico).
Método 2
Una mezcla de hidrocloruro del éter metílico de valeramidina (250 g, 1,66 mol) y dihidroxiacetona (150 g, 0,83 mol), disuelta en amoniaco líquido se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente en un matraz de presión y, a continuación, se calentó a 65ºC durante 4 horas a 375 psi. Se dejó que el amoniaco se evaporara y el residuo se disolvió en metanol (3 l). La suspensión resultante se sometió a reflujo con adición de acetonitrilo (1 l). La solución se decantó a partir del cloruro de amonio sólido mientras estaba caliente. Se repitió este procedimiento, y los extractos combinados de acetonitrilo se trataron con carbón, se filtraron en caliente y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite oscuro, 2-n-butil-5-hidroximetil-imidazol (253 g, 1,63 mol, 98%).
Este alcohol bruto (253 g) se trató con anhídrido acético (400 ml) a -15ºC y, entonces, se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación, agitando a continuación durante 19 horas adicionales. El anhídrido acético se evaporó a presión reducida, el residuo se recogió en cloruro de metileno, y la fase orgánica se lavó con solución al 5% de bicarbonato sódico y agua. El extracto se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 323 g (83%) de 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butil-imidazol.
Este diacetato se N-alquiló por el procedimiento siguiente. A una solución de anhídrido tríflico (120 ml, 0,71 mol) en cloruro de metileno (200 ml) a -78ºC bajo argón, se agregó una solución de diisopropil-etilamina (128 ml, 0,73 mol) y alcohol 2-clorobencílico (104 g, 0,72 mol) en cloruro de metileno (350 ml), durante un período de 20 minutos. Después de agitar durante 20 minutos adicionales a -78ºC, se trató esta solución con 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butil-imidazol (146 g, 0,61 mol) disuelto en cloruro de metileno (300 ml) durante un intervalo de 20 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporaron los disolventes. El 2-n-butil-5-acetoximetil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol residual se utilizó sin purificación para la hidrólisis del grupo acetato.
Una solución de 2-n-butil-5-acetoximetil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol bruto (250 g) en metanol (200 ml) se trató con solución al 10% de hidróxido sódico (700 ml) y la mezcla se calentó en un baño de vapor durante 4 horas. Después de enfriar, se añadió cloruro de metileno, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se disolvió en éter, se enfrió y se sembró para dar el producto bruto. La recristalización a partir de acetato etílico dio 176 g de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-1H-imidazol; p.f. 86-88ºC. Este material fue idéntico en todos los aspectos al producto preparado por el Método 1.
(iii) 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído
Una solución de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-1H-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) en tolueno (25 ml) se añadió a una suspensión de dióxido de manganeso activado (27 g) en cloruro de metileno (325 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato etílico 6:4 para proporcionar 4,16 g (78%) de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxal-dehído, en forma de aceite. La RMN e IR fueron consistentes con la estructura.
(iv) Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Método A
(a) 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato trimetílico
A una solución de 2-tiofeno-metanol (2,28 g, 0,02 mol) en tetracloruro de carbono (25 ml) se agregó trifenilfosfina (6,81 g, 0,026 mol), y la solución se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con hexano (60 ml), se enfrió y filtró. El filtrado concentrado (4,6 g) se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato etílico 7:3 para dar 2-clorometil-tiofeno (1,52 g, 57%) en forma de aceite.
Una suspensión de hidruro sódico (0,271 g, 11,3 mmol) en glima (glyme) anhidra (40 ml) bajo argón se trató, gota a gota, con fosfono-acetato trimetílico (1,87 g, 10,3 mmol) en glima (glyme) (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregó, entonces, 2-clorometil-tiofeno (1,5 g, 11,3 mmol) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 18 horas. La reacción se fraccionó entre agua y acetato etílico, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a 1,9 g de un aceite. Éste se cromatografió sobre gel de sílice con acetato etílico/hexano 4:1 para proporcionar 800 mg (28%) de 3-(2-tienil)-2-fosfono-propionatotrimetílico.
(b) (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo
A una suspensión de hidruro sódico (69 mg, 2,87 mmol) en glima (glyme) se agregó, gota a gota, una solución de 3-(2-tienil)-2-fosfono-propionato trimetílico en glima (glyme) (3 ml), bajo atmósfera de argón. Al remitir la evolución de gas, la mezcla se calentó a 50ºC durante 15 minutos. Se agregó una solución de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído (0,53 g, 1,92 mmol) en glima (glyme) (3 ml) y la mezcla se agitó a 60-65ºC durante 5 horas. La reacción enfriada se fraccionó entre agua y acetato etílico, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó, concentró y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 336 mg (41%) de (E)-3-[2-n-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il[-2-(2-tienil)metil-2-propenoato metílico en forma de aceite, cuya RMN fue completamente consistente con la forma trans o E de la olefina.
(c) Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Una solución de (E)-3-[2-n-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-2(2-tienil)metil-2-propenoato metílico (336 mg, 0,783 mmol) en etanol (10 ml) se trató con una solución al 10% de hidróxido sódico (4 ml), y la solución se agitó durante 3 horas a 25ºC. Se ajustó el pH a 5 y precipitó un sólido. La mezcla se diluyó con agua, se enfrió y filtró para dar 309 mg de un sólido. La cristalización a partir de acetato etílico dio 195 mg (60%) de ácido (E)-3-[2-n-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico; p.f. 177-179ºC.
Método B
(a) 3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metil-propanoato metílico
A una solución de diisopropilamina (1,96 g, 0,0194 mol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml), mantenida a -78ºC bajo argón, se agregó n-butil-litio (7,3 ml, 0,0183 mol de 2,5M en tolueno), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se agregó 3-(2-tienil)propanoato metílico (2,83 g, 0,0166 mol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió una solución de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxal-dehído (3 g, 0,0111 mol) en tetrahidrofurano (4 ml), y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos. La reacción se fraccionó entre solución saturada de cloruro de amonio y éter, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a 6,67 g de producto bruto. Éste se sometió a cromatografía instantánea sobre 70 g de gel de sílice con acetato etílico/hexano 4:1 para proporcionar 4,03 g (81%) de 3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2- tienil)metil-propanoato metílico.
b) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-propanoato metílico
Una solución de 3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)- metil-propanoato metílico (4,03 g, 9,02 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se trató con 4-dimetilamino-piridina (0,386 g, 3,16 mmol). A continuación, se agregó, gota a gota, anhídrido acético (8,5 ml, 9,02 mmol) a la mezcla agitada. La mezcla se agitó durante 18 horas, se añadió agua (35 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora y, entonces, se diluyó con éter y solución saturada de bicarbonato sódico. La capa etérica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar el derivado 3-acetoxi en forma de aceite (4,37 g, 99%).
(c) (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato metílico
Una mezcla de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-propanoato metílico (4,36 g, 8,92 mmol) en tolueno anhidro (80 ml) se trató con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol), y la solución resultante se calentó a 80ºC bajo argón durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, el residuo se trituró con éter y se agregó carbón activo. Después de la filtración, el filtrado se concentró a 6,29 g de un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato etílico 65:35 para dar 2,89 g (76%) de (E)-3-[2-n-butil-1-[(2-clorofenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propenoato metílico, cuyas RMN y TLC (CCF)(50% de acetato etílico en hexano, sobre gel de sílice) fueron idénticas al producto preparado por el Método A.
(d) Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
La hidrólisis básica de este éster (2,88 g, 6,71 mmol) según el Método A (iii) dio 2,59 g (93%) de ácido (E)-3-[2-n-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico; p.f. 175-177ºC, idéntico al producto del Método A.
Ejemplos 2-3
En la Tabla I se relacionan otros ejemplos de ácidos alquenoicos preparados a partir de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído por los métodos descritos en el Ejemplo 1 (Método A). Los reactivos y productos se muestran en la Tabla I.
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2
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Ejemplo 4 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cloro-6-fluoro-fenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propenoico (i) 2-n-butil-1-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-1H-imidazol
Una solución de 2-n-butil-imidazol (3,75 g, 0,03 mol) en dimetilformamida anhidra (4 ml) se agregó a hidruro sódico (0,95 g) en dimetilformamida (18 ml). Después de que remitiera la evolución de gas, la mezcla se agitó durante una hora bajo argón y se añadió cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo (5,5 g, 0,031 mol) en dimetilformamida (7 ml) para productor una reacción exotérmica. La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica lavada, secada y concentrada proporcionó 7,63 (94%) del compuesto del título, cuya RMN fue consistente con la estructura. Este material se utilizó sin ulterior purificación.
(ii) 2-n-butil-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído
Se utilizaron los procedimientos del Ejemplo 1 (ii-iii). A partir de 7,63 g de 2-n-butil-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-metil-1H-imidazol bruto y cantidades proporcionales de otros reactivos, se obtuvieron 2,8 g de 2-n-butil-1-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-5-hidroximetil-1H-imidazol tras cromatografía sobre gel de sílice con 3% de metanol en cloruro de metileno; p.f. 106-108ºC (a partir de acetato etílico). Este material se oxidó con dióxido de manganeso y se procesó según se ha descrito anteriormente para dar 0,88 g (63%) de 2-n-butil-2-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído; p.f. 88-90ºC (a partir de acetato etílico).
(iii) Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cloro-6-fluoro-fenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 1, Método A. Durante 1 hora, se mantienen 2-n-butil-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído, 3-(2-tienil)-2-fosfono-propionato trimetílico, hidruro sódico y glima (glyme) a 60ºC para dar, tras la cromatografía sobre gel de sílice con 50% de hexano en acetato etílico, (E)-[2-n-butil-1-{(2-cloro-6-fluorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato metílico y el correspondiente isómero cis o (Z). El isómero (E) se hidroliza para proporcionar ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cloro-6-fluorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propenoico.
Ejemplo 5 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-2-propenoico
Se calienta gradualmente hasta 140ºC una mezcla de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído (2 mmol), ácido 2-tienil-acético (2,3 mmol), carbonato de potasio (0,91 mmol) y anhídrido acético (1 ml), manteniéndola a esta temperatura durante 6 horas. La reacción enfriada se diluye con agua y el sólido se separa, se tritura varias veces con éter y el sólido cristaliza para dar el compuesto del título.
Preparación 1
Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoico (i) 3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metil-propanoato metílico
A una solución de diisopropilamina (3,58 ml, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), mantenida a -78ºC bajo atmósfera de argón, se añadió n-butil-litio (10,2 ml, 25,6 mmol de 2,5M en tolueno) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió 3-(4-piridil)propanoato metílico (4,22 g, 25,6 mmol) (preparado por reacción de 4-piridin-carboxaldehído con fosfonio-acetato trimetílico, en presencia de hidruro sódico en éter dimetílico de etilenglicol, seguido de hidrogenación catalítica del doble enlace con paladio sobre carbón al 10%, a 3 atmósferas de hidrógeno en una solución de acetato etílico (al 98%), para dar el éster saturado), en tetrahidrofurano (40 ml), agitando esta mezcla durante 30 minutos a -78ºC. Se agregó una solución de 2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído (5,9 g, 21,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se prosiguió la agitación durante 30 minutos a -78ºC. La reacción se fraccionó entre solución saturada de cloruro de amonio y éter, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5% en acetato etílico, para proporcionar 3,32 g (30%) de 3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)-metil-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)-metil-propanoato metílico. La TLC (CCF) sobre gel de sílice con metanol al 5% en acetato etílico mostró un producto homogéneo, con una R_{f} de 0,79.
(ii) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)propanoato metílico
Una solución de 3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)-metil-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)-metil-propanoato metílico (3,32 g, 7,5 mmol), cloruro de metileno (50 ml), 4-dimetil-aminopiridina (150 mg, 1,3 mmol) y anhídrido acético (7,1 ml, 75 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas y, seguidamente, se diluyó con cloruro de metileno y una solución al 5% de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con una solución al 5% de bicarbonato sódico y salmuera, se secó y concentró para dar 4 g del compuesto bruto del título. La TLC (CCF) sobre gel de sílice con metanol al 5% en acetato etílico mostró. básicamente, un material de mancha con una R_{f} de 0,86. No se detectó material de partida. Este material no se purificó ulteriormente.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato metílico
Se calentó a 90ºC durante 18 horas, bajo argón, una mezcla de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)-propenoato metílico (7,5 mmol), tolueno (50 ml) y 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol). La mezcla enfriada se diluyó con éter y se lavó con salmuera, se secó y concentró para dar 3,1 g )97%) del compuesto del título. La RMN demostró que el isómero trans o E fue el producto principal.
(iv) Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)-metil-2-propenoico
Una solución de (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato metílico (3,1 g, 7,3 mmol) en etanol (16 ml) se trató con una solución al 10% de hidróxido sódico y la mezcla se agitó durante 18 horas a 25ºC. La solución se concentró al vacío, se agregó agua, el pH se ajustó a 6,5 y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y cristalizó a partir de metanol/éter para proporcionar 0,48 g de ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoico; p.f. 178-182ºC (d).
Ejemplos 6-7
En la Tabla II se enumeran otros ejemplos de ácidos alquenoicos elaborados según los métodos descritos en la Preparación 1 (i-iv). Los materiales de partida y productos se muestran en la Tabla II.
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Ejemplo 8
Por el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando en lugar de bromuro de 2-clorobencilo, los siguientes:
bromuro de 2-metilbencilo,
bromuro de 4-metoxibencilo, y
bromuro de 4-fenilbencilo;
y usando el fosfonio-propionato del Ejemplo 1, (MeO)_{2}P(O)CH(CH_{2}-2-tienil)COO-Me, se obtienen los siguientes productos:
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-metilfenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico, y
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-metoxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico.
Ejemplo 9
Se prepara, como en el Ejemplo 8, el siguiente éster metílico de un propenoato:
(E)-3-[2-n-butil-1-[(4-metoxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato metílico.
Éste se trata con tribromuro bórico en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 6 horas y, a continuación, la mezcla de reacción se condensa y trata con una mezcla de acetato etílico y agua. La capa de acetato etílico lavada da por evaporación:
Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-[(4-hidroxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico.
Preparación 2
Ácido (E)-3-[2-fenil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Mediante el procedimiento del Ejemplo 1(ii), Método 2, utilizando éter metílico de benzamidina en lugar de éter metílico de valeramidina, se prepara 2-fenil-5-hidroximetil-imidazol, que se convierte en 2-fenil-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroxi-metil-1H-imidazol. El grupo 5-hidroximetilo se oxida empleando dióxido de manganeso, por el procedimiento del Ejemplo 1(iii). El 2-fenil-1-(2-clorofenil)metil-1H-imidazol-5-carboxaldehído resultante se utiliza en el procedimiento del Ejemplo 20 con 3-(2-tienil)propanoato metílico para dar el compuesto del título.
Ejemplo 10
Preparado según el procedimiento de la Preparación 2, utilizando el siguiente éter metílico de amidina:
C_{2}H_{5}C=NH(OCH_{3});
se obtiene el siguiente producto:
ácido (E)-3-[2-etil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico.
Ejemplo 11 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
(i) Por el procedimiento del Ejemplo 1[(ii), Método 2, (iii) y (iv), Método B], utilizando alcohol 4-carbometoxi-bencílico en lugar de alcohol 2-clorobencílico, se preparó el compuesto del título; p.f. 250-253ºC.
Ejemplo 12 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Una suspensión de 2-butil-imidazol-5-aldehído (16,92 g, 0,111 mol, preparada por oxidación con dióxido de manganeso del alcohol, preparado en el Ejemplo 1, Método 2), pivalato de clorometilo (21,77 g, 0,145 mol) y carbonato de potasio (20,07 g, 0,145 mol) en 200 ml de dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 4 días. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con éter. Los filtrados combinados se fraccionaron entre éter dietílico y agua. La fase etérica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío para dar 23,6 g de 2-n-butil-1-pivalil-oximetil-imidazol-5-aldehído.
Se calentó a 100ºC, bajo argón, durante 18 horas, una mezcla de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico (5,28 g, 0,020 mol, Patente de EE.UU. Nº 4.837.333) y 2-n-butil-1-pivaloil-oximetil-imidazol-5-aldehído (4,45 g, 0,0167 mol). La trituración repetida con éter dio 6,38 g de una sal cristalina. Una suspensión de esta sal en 100 ml de acetato etílico se agitó durante 0,5 horas con 100 ml de carbonato sódico acuoso al 5%. Se separaron las capas, la capa acuosa se lavó con acetato etílico y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite. La cromatografía de este aceite sobre gel eluyente de sílice con acetato etílico/hexano (1:1) dio 1,02 g de 2-n-butil-1-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)-metil]-imidazol-5-aldehído.
Se preparó 2-carboxi-3-(2-tienil)-propionato etílico (14 g, 0,061 mol) agitando una solución de 2-tienil-malonato dietílico (16,8 g, 0,0655 mol) e hidróxido de potasio (4,41 g, 0,0786 mol) en 200 ml de etanol, bajo argón, a temperatura ambiente durante 12 días y, a continuación purificando por separación del disolvente al vacío, disolviendo el residuo en agua, lavando la capa acuosa con ácido clorhídrico acuoso y con éter dietílico.
Una solución de este semi-ácido, semi-éster (1,05 g, 4,62 mmol) en 5 ml de tolueno se agregó a una solución a reflujo de 2-n-butil-1-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]-imidazol-5-aldehído (10,3 g, 3,08 mmol) y piperidina (0,26 g, 3,08 mmol) en 60 ml de tolueno. Se agregó en dos ocasiones, a intervalos de 1 hora, 1 g adicional del semi-ácido, semi-éster, sometiendo seguidamente la solución a reflujo durante 17 horas. La evaporación de tolueno y la cromatografía del residuo sobre gel de sílice, usando acetato etílico-hexano 2:3 para la elución, dieron 0,39 g del diéster del producto del título. Éste se hidrolizó en etanol-agua 2:1 con 5 equivalentes de hidróxido de potasio durante 18 horas, y se procesó de la forma habitual para dar 0,260 g del producto final; p.f. 234-236ºC. La RMN de este producto fue acorde a su estructura.
Ejemplo 13 Ácido (E)-3-]2-n-butil-1-{(4-sulfonamidofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 12, utilizando 4-bromo-metil-benceno-sulfonamida (Braselton et al., Anal. Chem. 48, 1386 (1976)) en lugar de 4-bromometil-3-cloro-benzoato metílico, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 14 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 12, utilizando 4-bromometil-3-nitrobenzoato metílico (preparado a partir de ácido 4-metil-3-nitrobenzoico por esterificación con ácido clorhídrico gaseoso-metanol, seguido de brominación metílica con N-bromosuccinimida), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 15 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-3-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 12, utilizando 4-bromometil-2-clorobenzoato etílico (Patente de EE.UU. Nº 4.837.333) en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico, para dar el compuesto del título; 245-246ºC.
Ejemplo 16 Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{[2-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 12, utilizando 4-bromometil-3-clorobenzoato t-butílico (preparado a partir de ácido 3-cloro-4-metilbenzoico por esterificación con 2-metilpropeno, en presencia de ácido sulfúrico concentrado, seguida de metil brominación con N-bromosuccinimida), en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato metílico, para dar (E)-3-[2-n-butil-1-{[2-cloro-4-(carbo-t-butoxi)fenil]me-til}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato etílico. El éster t-butílico se convierte en el correspondiente compuesto ácido utilizando ácido trifluoracético.
A una suspensión de (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cloro-4-carboxi-fenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propenoato etílico en benceno, se añade cloruro de tienilo. La mezcla resultante se calienta a 50ºC durante 90 minutos y, entonces, se evapora para dar un residuo oleoso. El residuo se recoge en hexano y se vuelve a evaporar. El cloruro ácido se trata con hidróxido de amonio concentrado y, a continuación, la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 50ºC bajo vacío para proporcionar el derivado de amida primaria.
A una solución de dimetilformamida en acetonitrilo se agrega cloruro de oxalilo a 0ºC bajo argón. Después de 3 minutos, se agrega mediante una cánula una solución de la amida preparada anteriormente en dimetilformamida. Cinco minutos más tarde, se agrega piridina; la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos adicionales a 0ºC y, seguidamente, se fracciona entre acetato etílico y cloruro de amonio acuoso al 50%. La capa de acetato etílico se lava con agua y salmuera. El extracto de acetato etílico se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora para dar el correspondiente derivado de nitrilo.
Se agrega tetrahidrofurano bajo argón, con agitación, a una mezcla del nitrilo anteriormente preparada y cloruro de aluminio. Se agrega de una sola vez la azida sódica, seguido de un enjuague con tetrahidrofurano, y la reacción se calienta a 65ºC durante 22 horas y, entonces, se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato etílico y se trata con una solución al 10% de ácido clorhídrico con vigorosa agitación durante 5 minutos. La capa de acetato etílico se lava con agua y salmuera. La capa de acetato etílico se seca con sulfato sódico anhidro y se evapora para dar (E)-3-[2-n-butil-1-{[2-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato etílico.
El compuesto de ácido propenoico del título se prepara a partir del éster etílico anterior por hidrólisis básica usando una base acuosa en metanol.
Ejemplo 17 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando bromuro de 2-nitrobencilo en lugar de bromuro de 2-clorobencilo; p.f. 205-206ºC.
Ejemplo 18 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(3-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando alcohol 3-nitrobencílico en lugar de alcohol 2-clorobencílico; p.f. 182-184ºC.
Ejemplo 19 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 12, usando bromuro de 4-nitrobencilo en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico; p.f. 198-200ºC.
Ejemplo 20 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-trifluoro-metil-fenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando alcohol 2-trifluoro-metil-bencílico en lugar de alcohol 2-cloro-bencílico; p.f. 202-203ºC.
Ejemplo 21 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2,3-diclorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando alcohol 2-3-dicloro-bencílico en lugar de alcohol 2-cloro-bencílico; p.f. 184-185ºC.
Ejemplo 22 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(3-metoxi-2-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 12, usando bromuro de 3-metoxi-2-nitrobencilo en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico; p.f. 213-215ºC.
Ejemplo 23 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-cianofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando bromuro de 2-cianobencilo en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico; p.f. 210-212ºC.
Ejemplo 24 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 12, usando bromuro de 4-metoxi-3-metilbencilo en lugar de 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico; p.f. 140-141ºC.
Ejemplo 25 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(3-metoxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando alcohol 3-metoxibencílico en lugar de alcohol 2-clorobencílico; p.f. 170-171ºC.
Ejemplo 26 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-metoxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando alcohol 2-metoxibencílico y anhídrido metano-sulfónico en lugar de alcohol 2-clorobencílico y anhídrido tríflico; p.f. 186-187ºC.
Ejemplo 27 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-hidroxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 2-metoxi preparado en el Ejemplo 26, utilizando tribromuro bórico en cloruro de metileno; p.f. 181-183ºC.
Ejemplo 28 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metoxi-2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-(5-metoxi-2-tienil)-2-fosfono-propionato en lugar de 3-(2-tienil)-2-fosfono-propionato; p.f. 184-185,5ºC.
Ejemplo 29 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(4-metoxi-2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando 3-(4-metoxi-2-tienil)-2-fosfono-propionato en lugar de 3-(2-tienil)-2-fosfono-propionato; p.f. 170-171ºC.
Ejemplo 30 Ácido (E)-[2-n-hexil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando hidrocloruro del éter metílico de caproilamidina en lugar de hidrocloruro del éter metílico de valeramidina; p.f. 210-212ºC.
Ejemplo 31 Ácido (E)-[2-n-propil-1-{(2-nitrofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1, usando hidrocloruro del éter metílico de butiramidina en lugar de hidrocloruro del éter metílico de valeramidina y alcohol 2-nitrobencílico en lugar de alcohol 2-clorobencílico; p.f. 223ºC.
Ejemplo 32 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(2-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 12, sustituyendo el 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico por 2-bromometil-benzoato etílico; p.f. 201-202ºC.
Ejemplo 33 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(3-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 (iv, Método B), usando 2-n-butil-1-[(4-carbo-metoxifenil)metil]imidazol-5-aldehído (preparado por el método descrito para la preparación de 2-n-butil-1-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]-imidazol-5-aldehído en el Ejemplo 12) y 3-(2-tienil)propanoato metílico; p.f. 243-244ºC.
Ejemplo 34 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-hidroxi-3-metilfenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó por demetilación del ácido (E)-2-n-butil-1-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico, preparado en el Ejemplo 24, utilizando tribromuro bórico en cloruro de metileno; p.f. 150-152ºC.
Ejemplo 35 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-carbo-metoxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó utilizando 2-n-butil-1-[(4-carbo-metoxifenil)metil]imidazol-5-aldehído (preparado según el método descrito para la preparación de 2-n-butil-1-[(4-carbo-etoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-aldehído en el Ejemplo 12) y 3-(tienil)-propanoato de t-butilo, según el procedimiento del Ejemplo 1 (iv, Método B), excepto que, en lugar de hidrólisis básica, se empleó la hidrólisis de ácido trifluoroacético del éster t-butílico; p.f. 217-220ºC.
Ejemplo 36 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-cianofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó usando 2-n-butil-[(4-cianofenil)metil]imidazol-5-aldehído (preparado según el método del Ejemplo 12, que describe la preparación de 2-n-butil-1-[(4-carbo-etoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-aldehído) y 3-(2-tienil)-propanoato metílico, según el procedimiento del Ejemplo 1 (iv, Método B), excepto que, en lugar de la hidrólisis básica del éster con hidróxido sódico, se empleó hidrólisis por carbonato de potasio; p.f. 190-192ºC.
Ejemplo 37 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-carbamoil-fenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
Se sometió (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-cianofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propanoato metílico,
preparado en el Ejemplo 36, a hidrólisis con ácido clorhídrico concentrado para dar el compuesto del título; p.f. 210-212ºC.
Ejemplo 38 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó a partir de (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-cianofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propanoato metílico, preparado en el Ejemplo 36, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16; p.f. 246-248ºC.
Ejemplo 39 Ácido (E)-[2-n-propil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo el hidrocloruro del éter metílico de valeramidina por hidrocloruro del éter metílico de butiramidina, y sustituyendo el alcohol 2-clorobencílico por alcohol 4-carbometoxi-bencílico; p.f. 250ºC (d).
Ejemplo 40 Ácido (E)-[2-n-propil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo el hidrocloruro del éter metílico de valeramidina por el hidrocloruro del éter metílico de butiramidina; p.f. 200ºC.
Ejemplo 41 Ácido (E)-[2-n-hexil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo el hidrocloruro del éter metílico de valeramidina por hidrocloruro del éter metílico de caproilamidina; p.f. 161-163ºC.
Ejemplo 42 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2,3-diclorofenilmetil)}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se prepara usando el procedimiento del Ejemplo 12, sustituyendo el 2,3-diclorobenzoato de 4-bromometilo (preparado por oxidación de 2,3-diclorobenzoato (preparado por oxidación de 2,3-dicloro-p-xileno con ácido nítrico, seguido de esterificación con metanol/ácido clorhídrico, y metil-brominación con N,N-bromosuccinimida.
Ejemplo 43 Ácido (E)-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2,5-diclorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 12, sustituyendo el 4-bromometil-3-clorobenzoato etílico por 4-bromometil-3,6-diclorobenzoato metílico (preparado por oxidación de 2,5-dicloro-p-xileno con ácido nítrico, seguido de esterificación con metanol/ácido clorhídrico, y metil-brominación con N-bromosuccinimida).
Ejemplo 44
Se prepara una forma de dosificación oral para administrar compuestos de la fórmula (I) activos por vía oral, analizando, mezclando y envasando en cápsulas de gelatina dura los ingredientes, por ejemplo, en las proporciones que se muestran a continuación.
Ingredientes Cantidades
Ácido (E)-3-]2-n-butil-1-{(4-carboxifenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-
2-(2-tienil)metil-2-propenoico 100 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Lactosa 100 mg
Ejemplo 45
Se mezclan sulfato cálcico dihidrato, sacarosa y compuestos de la fórmula (I) activos por vía oral, y se granulan con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se analizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido esteárico, se analizan y se comprimen para formar un comprimido.
Ingredientes Cantidades
Ácido (E)-3-]2-n-butil-1-{(4-carboxi-2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-
2-(2-tienil)metil-2-propenoico 75 mg
Sulfato cálcico dihidrato 100 mg
Sacarosa 15 mg
Almidón 8 mg
Talco 4 mg
Ácido esteárico 2 mg
Ejemplo 46
Se dispersan en 25 ml de solución salina fisiológica normal 50 mg de ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-3-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico para preparar una solución inyectable.
Ejemplo 47
Se prepara una solución oftalmológica tópica para administrar compuestos de la fórmula (I) mezclando, bajo condiciones de esterilidad, los ingredientes, por ejemplo, en las proporciones que se muestran a continuación.
\newpage
Ingredientes Cantidades
(mg/ml)
Ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-
2-(2-tienil)metil-2-propenoico 1,0
Fosfato sódico dibásico 10,4
Fosfato sódico monobásico 2,4
Clorobutanol 5,0
Hidroxipropanol-metilcelulosa 5,0
Agua estéril c.s. para 1,0 ml
Hidróxido sódico 1,0 N c.s.para pH 7,4
Se debe entender que la invención no está limitada a las realizaciones anteriormente ilustradas y que se reserva el derecho de las realizaciones ilustradas y de todas las modificaciones incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I):
5
en la cual:
R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfamido, carboxi, carbo-alcoxi-C_{1}-C_{4}, carbamoílo, ciano o tetrazol-5-ilo;
X es un enlace sencillo;
R^{2} es alquilo-C_{2}-C_{8};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es tienil-metilo, opcionalmente sustituido con metilo o metoxi; y
R^{6} es COOH, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el isómero E (trans); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
6
en la cual R^{2}, R^{3} y X son como se definen en la reivindicación 1, y R^{1} es como se define en la reivindicación 1, excepto que los sustituyentes en el grupo R^{1} no incluyen tetrazol-5-ilo, OH ni CO_{2}H, con (alcoxi-C_{1}-C_{4})_{2}P(O)CH(R^{5})-COO-alquilo C_{1}-C_{6}, en donde R^{5} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base; o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III):
7
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IV):
8
en la cual W es Cl, Br, F, I, alquilo-C_{1}-C_{4}, nitro, Co_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi-C_{1}-C_{4}, S-alquilo-C_{1}-C_{4}, CN, SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}, SO_{2}NHR^{7}, NHSO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4} o C_{n}F_{2n+1}, n es 1-3, p es 0-3 y R^{7} es hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{4} o (CH_{2})_{0-4}-fenilo; o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), según se ha definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula (V):
9
en la cual R^{5} es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base; o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
10
en la cual R^{2}, R^{3}, R^{5} y X son como se definen en la reivindicación 1, R^{1'} es R^{1} según se define en la reivindicación 1, excepto que los sustituyentes en el grupo R^{1'} no incluyen tetrazol-5-ilo, OH ni CO_{2}H y R^{11} es COCH_{3} o SO_{2}CH_{3}, con una base; o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), según se ha definido anteriormente, con un ácido acético heterocíclico apropiado, en anhídrido acético, en presencia de una base;
y, a continuación, cuando sea necesario:
(i) para compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con hidroxi, desproteger los compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con alcoxi-C_{1}-C_{4}; o
(ii) para compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con carboxi, hidrolizar los compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con CO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}; o
(iii) para compuestos de la fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con un grupo tetrazol-5-ilo, tratar el compuesto de la fórmula (I) en el que el grupo R^{1} está sustituido con carboxi, con un agente halogenante, seguido de la conversión en la amida primaria en una reacción con amoniaco, deshidratación con cloruro de oxalilo/dimetilformamida y reacción con azida; o
(iv) para compuestos de la fórmula (I) en los que R^{6} es -COOH, hidrolizar los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{6} es -COO-alquilo-C_{1}-C_{6};
y, a continuación, formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (I) es:
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-3-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carboxi-2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-carbometoxifenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-hexil-1-{(4-carboxifenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-propil-1-{(4-carboxifenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-nitrofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(3-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-cianofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(4-metoxi-3-metilfenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-clorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metoxi-2-tienil)metil-2-propenoico;
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2,3-diclorofenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico; o
ácido (E)-3-[2-n-butil-1-{(2-trifluorometilfenil)-metil}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto de la fórmula (I):
11
en la cual:
R^{1} es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfamido, carboxi, carbo-alcoxi-C_{1}-C_{4}, carbamoílo, ciano o tetrazol-5-ilo;
X es un enlace sencillo;
R^{2} es alquilo-C_{2}-C_{8};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es tienil-metilo opcionalmente sustituido con metilo o metoxi; y
R^{6} es COOH, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el isómero E (trans); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 para ser utilizado como medicamento.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que el antagonismo del receptor de angiotensina II es un factor.
\newpage
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia renal.
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