PL166669B1 - S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL - Google Patents

S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL

Info

Publication number
PL166669B1
PL166669B1 PL90301863A PL30186390A PL166669B1 PL 166669 B1 PL166669 B1 PL 166669B1 PL 90301863 A PL90301863 A PL 90301863A PL 30186390 A PL30186390 A PL 30186390A PL 166669 B1 PL166669 B1 PL 166669B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
methyl
acid
Prior art date
Application number
PL90301863A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph A Finkelstein
Joseph Weinstock
Culloch Keenan Richard Mc
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL166669B1 publication Critical patent/PL166669B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoli- loalkenokarboksylowych o wzorze 1, w którym R ozna- cza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adaman- tylowy, z których kazdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawni- kami, takimi jak Cl, Br, F, J, C 1-4alkil, nitro, C 1-4alko- ksy, hydroksy, CO2H, C O2C1-4alkil, tetrazol-5-il, CONH2, CN lub Cn F2n+1; n oznacza liczbe 1-3; R2 ozna- cza grupe C2-C9 alkilow a C2-C7alkenylowa lub (CH2)0 -4 fenylenowa; X oznacza pojedyncze wiazanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupe CF3; R4 oznacza atom H; R5 oznacza grupe tienylo-Y-, furylo- Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym kazda z grup oznaczonych R5 jest ewentualnie pod- stawiona podstawnikami, takimi jak C 1-C 4 alkil lub C1- C4 alkoksy; R6 oznacza grupe -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiazanie, grupe -CH = CH-CH2 - O-CH2-, lub -CONHCH2-; Y oznacza grupe C 1-C6 - alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewen- tualnie podstawiona przez fenyl; a R8 oznacza atom H lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 , R3 i X maja wyzei podane znaczenie, R1 ma znaczenie podane wyzej dla R1 z tym, ze podstawniki przy grupie R1 ' nie obejmuja grupy tetrazol-5-ilo, OH lub CO2H, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady po czym I) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1,... W ZÓR1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych.
Nowe związki wykazują właściwości antagonizujące receptory angiotensyny II i można je stosować do regulowania nadciśnienia wywołanego lub obostrzonego przez angiotensynę II, a także do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, niewydolności nerek i jaskry.
Klasa peptydowych hormonów podnoszących ciśnienie krwi znana jako angiotensyna jest odpowiedzialna za czynność pobudzającą skurcz tkanki mięśniowej tętnic i naczyń włosowatych, włączoną do etiologii nadciśnienia u ludzi. Niewłaściwa czynność układów nerkowych angiotensyny wydaje się być kluczowym elementem w istocie nadciśnienia, niewydolności krążeniowej prawokomorowej i w niektórych postaciach schorzeń nerek. Dodatkowo do bezpośredniego działania na tętnice i tętniczki, angiotensyna II (AII), będąc jednym z najsilniej działających endogennych środków zwężających naczynia, działa pobudzająco na wydzielanie aldosteronu z kory nadnercza. Tak więc, nerkowy układ angiotensyny, na mocy swego udziału w kontroli nerkowego sodu, odgrywa ważną rolę w sercowonaczyniowej hemeostazie.
Przerwanie nerkowego układu angiotensyny za pomocą inhibitora przekształcającego enzym, takiego jak captopril, okazało się być klinicznie użyteczne przy leczeniu nadciśnienia i niewydolności krążeniowej prawokomorowej (Abrams, W. B. i inni /1984./, Federation Proc., 43, 1314). Bezpośrednia inhibicja układu nerkowego angiotensyny blokowałaby działanie AII przy receptorze. Badania wskazują, że AII przyczynia się także do nerkowego zwężenia naczyń i zatrzymywania sodu, co jest charakterystyczne w licznych schorzeniach, takich jak niewydolność serca, marskość i komplikacje ciążowe (Hollenberg, N. K., /1984/, J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176). W dodatku, ostatnie badania na zwierzętach sugerują, że inhibicja układu nerkowego angiotensyny może być korzystna w zatrzymywaniu lub spowalnianiu postępów w chronicznych schorzeniach nerek (Anderson, S. i inni, (1985), J. Clin. Invest., 76,612). Ponadto opis patentowy Republiki Południowej Afryki nr 87/01. 653 zastrzega ostatnio, że substancje antagonizujące AII są użyteczne jako środki do zmniejszania i hamowania podwyższonego ciśnienia śródocznego, zwłaszcza jaskry, u ssaków.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują, blokują i antagonizują działanie hormonu AII i w związku z tym, nadają się do regulowania i zmniejszania nadciśnienia wywołanego angiotensyną, niewydolności krążeniowej prawokomorowej, schorzeń nerek i innych chorób spowodowanych przez AII. W przypadku podawania związków otrzymywanych sposobem według wynalazku ssakom, podwyższone ciśnienie krwi spowodowane przez AII obniża się, a inne objawy wynikające z działania AII ulegają zmniejszeniu i hamowaniu. Związki te wykazują więc działanie diuretyczne.
Poznanie ważności blokowania i hamowania działania AII wyzwoliło dalsze wysiłki w celu syntetyzowania substancji antagonizujących AII.
Stwierdzono, że pochodne imidazolu otrzymywane sposobem według wyna’azku wykazują działanie blokujące AII i nadają się do stosowania jako środki obniżające ciśnienie.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 340 598 Furukawa i inni opisują kwasy imidazolo-5ylooctowe i imidazolo-5-ylopropionowe. W szczególności opisują kwas 1-benzylo-2-n-butylo-5chloroimidazoio-4-octowy i kwas 1-benzylo-2-feenylo-5-chloiOimidazolo-4~propionowy.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 355 040 Furukawa i inni opisują podstawione pochodne kwasu imidazolo-5-octowego, w szczególności kwas 1-{2-chlorobenzylo)-2-n-butylo-4<hloroimidazolo-5-octowy.
166 669
Carini i inni w europejskim opisie patentowym nr 253 310 opisują kwasy imidazolilopropenokarboksylowe. Jako dwa związki pośrednie opisano tam ester etylowy kwasu 3-[(4-nitrobenzylo)2-butylo-4-chloroimidazol-5-ylo]-propenowego i ester etylowy kwasu 3-[2-butylo-4-chloro-1-(4-aminobenzylo)-imidazol-5-ylo]-propenowego.
Również Warening w opisie patentowym PCT/EP 86/00297 opisuje jako związki pośrednie pewne pochodne kwasów imidazolilopropenowych. Na str. 62 jako wzór (CX) wymieniony jest ester etylowy kwasu 3-[1-(4-fluorofenylo)-4-izopropylo-2-fenylo-1H-imidazolo-5-ylo]-2-propenowego.
Według wynalazku związki stanowiące substancje blokujące receptory angiotensyny II przedstawione są wzorem 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C^alkil, nitro, Cwalkoksy, hydroksy, CO2H, CO2C1 Cąalkil, tetrazol-5-il, CONH2, CN lub CnF20+1; n oznacza liczbę 1-3; R2 oznacza grupę C2C9alkilową, Ca-C7alkenylową lub (CH2)o-4fenylową; X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupę CF 3; R4 oznacza atom H; Rs oznacza grupę tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym każda z grup oznaczonych Rs jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak C-i-C4alkil lub C1-C4alkoksy; Re oznacza grupę -Z-COOR8 lub -Z-CONH 2; Z oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH = CH-CH 2-O-CH 2-, lub -CONHCH 2-; Y oznacza grupę C1-C6-aikilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną przez fenyl; a R 8 oznacza atom H; i stanowią je także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
W sposobie według wynalazku związek o wzorze 2, w którym R2, R3 i X mają wyżej podane znaczenie, R1' ma znaczenie podane wyżej dla Ri powyżej z tym, że R1' nie obejmuje podstawników, takich jak tetrazol-5-ilo, hydroksy lub CO2H, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie, po czym i) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -CH2-O-CH2-, redukuje się otrzymany ester o wzorze 1 i następnie poddaje reakcji z chlorowcooctanem C1-C6-aikiiowym, albo II) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -C(O)NH-CH 2- hydrolizuje się otrzymany ester o wzorze 1, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecności środka amidotwórczego, albo III) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę metylenową, redukuje się otrzymany ester o wzorze 1 i następnie poddaje reakcji z chloromrówczanem CrCs-alkilowym i tlenkiem węgla w obecności ligandu fosfinowego albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę metylenową podstawioną przez grupę C1-C 4-alkilową, benzylową, tienylometylową lub furylometylową, otrzymany ester o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę metylenową, poddaje się reakcji z dialkiloamidkiem litu, a następnie ze środkiem alkilującym; a następnie ewentualnie i) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą hydroksylową, odszczepia się grupy ochronne od związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą C1-C4-alkoksylową; albo ii) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę podstawioną grupą karboksylową, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą CO2C1 -4alkilową; albo iii) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą tetrazol-5-ilową, traktuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą karboksylową, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje konwersji do pierwszorzędowego amidu drogą reakcji z amoniakiem, odwodnieniu za pomocą chlorku oksalilu/dimetyloformamidu i reakcji z azydkiem albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOH, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOC1-Ca-alkilową; albo v) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-CONH 2 traktuje się związki o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOH-, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawioną aminą; po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie jeden z podstawników R 4 i R5 oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C 6-alkilowy.
Według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podsta wników, takich jak chlor,
166 669 fluor, grupa trifluorometylowa, nitrowa, metylowa, metoksylowa, hydroksylowa, sulfonamidowa, karboksylowa, karbo-Ci-C4-alkoksylowa, karbamoilowa, cyjanowa lub tetiazol-5-ylowa; X oznacza pojedyncze wiązanie; R2 oznacza grupę Ca-Ce-alkilową; R3 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę trifluorometylową; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza grupę tienylometylową, furylometylową, imidazolilometylową lub pirydylometylową, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub metoksylową, a R® oznacza grupę COOH, COOCi-aalkilową lub CONHa, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Izomery E (stereochemia trans grup karboksylowych i imidazolowych) są zasadniczo bardziej aktywne i w związku z tym są korzystniejsze w porównaniu z izomerami Z (cis).
W opisie niniejszym określenia alkil, alkenyl, alkoksy i alkinyl oznaczają łańcuchy węglowe rozgałęzione lub nierozgałęzione o długości łańcucha oznaczonej w opisie.
Jako korzystne związki otrzymywane sposobem według wynalazku, lecz nie ograniczające jego zakresu, wymienia się następujące związki:
kwas (E)-3-[2-n-b u ty lo-1 -{(2-chlorofenylo)-metylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1H-imidazol--5-yio]-2-(2-furylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(2,-chlorofenyio)-metylo }- 1 H-imidazoI-5-ylo]-2-(4-pirydylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(2-chlorofenylo)-metylo}-1 H-imidazol-5-yio]-2-(3-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(2-chlorofenylo)-metylo }- 1 H-imidazol-5-ylo]-2-(5-metylo-2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo- 1-{(2-ch!orofenylo)-metylo]- 1H-imidazol-5-yio]-2-(4-imidazolilo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-bu ty lo-1 -{(4-karboksyfenylo)-metylo }-1 H-imidazo--5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-nitrofenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-bu ty lo-1 -{(2-cyjanofenylo)-metylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-metoksy-3-metylofenylo)~metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(2-chlorofenylo)-metylo}-1 H-imidaz.ol-5-ylo]-2-(5-metoksy-2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)^-3-[l^^-^^-^i^t^;^^l^^ 1 -{(2,3-dichlorofenylo)-metvlo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)--3~[2-n-b u ty lo-1 -{(4-karboksy-2-chlorofenylo}-metylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-b utyło -1 -{(^-karboksy^-chlorofenyloFmetylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas(E)-3-[2-n-heksylo-1-{(4-karboksyfenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(z,-t,ienylo)-metylo-2-propenowy, kwas(E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karbometo.ksyίenylo)-metyio}-1H-imidazol-5-yk)]-2-{2-tienylo)-metylo-2-propenowy, kwas (E)-3-[2-n-butylo-1 -{(2-trifluorometyiofenylo)-metyio}-1 H-imidazol-5-yio]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku mogą być stosowane kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutyczny nośnik i efektywną ilość związku o wzorze 1.
Nowe związki można stosować do antagonizowania receptorów angiotensyny II, a w związku z tym, że wykazują one działanie przeciw nadciśnieniu, związki te nadają się do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, jaskry i schorzeń nerkowych.
166 669
Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się metodami tu opisanymi i zilustrowanymi w przykładach. Reagenty, grupy ochronne i funkcyjne w imidazolu i w innych fragmentach cząsteczki muszą być zgodne z proponowanymi chemicznymi transformacjami. Etapy syntezy muszą odpowiadać grupom funkcyjnym i grupom ochronnym w imidazolu i w innych częściach cząsteczki.
Materiały wyjściowe, to jest 2-R2X-imidazole, są znane (J. Org. Chem. 45:4038, 1980), albo można je wytwarzać znanymi sposobami. Na przykład, imidazol przeprowadza się w 2-nbutyloimidazol drogą reakcji imidazolu z ortomrówczanem trietylowym i kwasem p-toluenosufonowym, uzyskując 1-dietoksyortoamid imidazolu i następnie drogą traktowania n-butylolitem, uzyskując pochodną 2-litową ortoamidu i alkilowania za pomocą jodku n-butylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF).
Następujący sposób stosuje się do wytwarzania związków o wzorze 1, zwłaszcza gdy R1 oznacza 2-chlorofenyl, R2 oznacza rodnik n-butylowy, R3 oznacza wodór, chlor albo grupę CF 3, R4 oznacza wodór, R5 ma znaczenie podane przy omawianiu związków o wzcrze 1, Re oznacza grupę COOR8, a R8 oznacza wodór.
Grupę 1-R1CH2- wprowadza się do 2-R2X-imidazolu znanymi sposobami, na przykład drogą reakcji z R1-CH2-halogenkiem, mezylanem lub octanem, takim jak bromek 2-chlorobenzylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), w obecności odpowiedniego środka wiążącego kwas, takiego jak związek alkilowy sodu, potasu albo węglan sodu, albo wodorek metalu, korzystnie wodorek sodu, w temperaturze 25-100°C, zwłaszcza 50°C. Otrzymany 1-R1-CH2-2-R2X-imidazol hydroksymetyluje się w pozycji 5, na przykład za pomocą formaldehydu w obecności octanu sodu, otrzymując l-R1CH2-2-R2χ-5-hydroksymetyloimidazclowe związki pośrednie.
Pośrednie związki l-R1CH2-2-R2-5-hydrcsymetylcimidazclcwe można też wytwarzać drogą reakcji imidoeteru o wzorze R2-C( = NH)-O-alkil, takiego jak eter metylowy waleroamidyny, z dihydroksyacetonem w ciekłym amoniaku pod ciśnieniem, uzyskując 2-R2-5-hydrcksymetylcimidazol. Ten związek pośredni poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując ł-acetylo5-acetoksymetylo-2-R2-imidazcl. Dioctanowy związek pośredni poddaje się N-alkilowaniu, stosując np. trifluorcmetanosulfcnian 2-chlorobenzylowy, a otrzymany 1-R1CH2-2-R2-5-acetoksymetyloimidazol traktuje się wodnym roztworem zasady, takim jak 1^%o roztwór wodorotlenku sodu, otrzymując 1-R1CH2-2-R2-5-hydroksymetyloimidazclowy związek pośredni.
Związki 2-R1S-imidazclcwe można też wytwarzać w następujący sposób. Benzyloaminy podstawione przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlorowiec, rodnik C1-4-alkilowy, grupa C1 ^-alkoksylowa, CN, NO2, CF 3, C02C1-6-alkilowa, SC^alkilowa lub SO2C1-4alkilowa, alkiluje się za pomocą chlorooctanu C1-6alkilcwego, np. chlorooctanu metylowego, obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.
Otrzymane estry alkiloamincalkilcwe poddaje się N-formylowaniu za pomocą kwasu mrówkowego w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak ksyleny, a następnie Cformylowaniu węgla alfa do grupy aminowej i estrowej. W wyniku reakcji tego związku pośredniego z kwaśnymi tiocyjanianami, korzystnie z tiocyjanianem potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol Ci-4-alkilowy, otrzymuje się ester imidazolowy kwasu 1-RCH2-2-merkapto-5-alkanckarboksylowegc. Wolną grupę tioestru imidazolu poddaje się reakcji ze związkiem chlorowiec-RH’, gdzie Rw oznacza rodnik C2-10alkilowy, C3-10alkenylowy, C3-Ci0a.lkinylowy, C3-C6-cykloalkilowy albo ewentualnie podstawiony (CH2)0-sPh, korzystnie bromek propylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu. Ester redukuje się do hydrcksymetyloimidazolowego związku pośredniego drogą redukcji za pomocą odpowiedniego reagentu, korzystnie wodorku diizobutylcglinowegc, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze -78°C do 25°C, korzystnie niższej niż -10°C.
Grupę hydroksymetylową powyższego związku pośredniego utlenia się do grupy aldehydowej przez działanie odpowiednim odczynnikiem, takim jak bezwodny kwas chromowy-żel krzemionkowy w tetrahydrofuranie, albo korzystnie aktywowanym dwutlenkiem manganu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, albo korzystnie chlorek metylenu, w temperaturze 25-140°C, korzystnie 25°C.
166 669 7
Estry hydrolizuje się do kwasów, 1-R1 -CH 2-2-R 2X-5-CH = C(R5)COOH-imidazoii, stosując zasady, takie jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub wodorotlenek sodu, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak np. wodny roztwór alkoholu lub eter dimetylowy glikolu dwuetylenowego. Struktury trans i cis tych kwasów określa się za pomocą NMR zgodnie z umową NOE, jak również drogą aktywności biologicznej, gdyż zasadniczo izomeryczne kwasy trans (E) są bardziej aktywne.
1-Ri CH 2-2-R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy można też wytwarzać w następujący sposób. Wyjściowe 2-RaX-imidazolo-5-karboksyaldehydy poddaje się reakcji z N-alkilującym reagentem ochronnym, takim jak piwalan chlorometylowy (POM-Cl), w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 20-50°C, zwłaszcza 25°C, uzyksując N-alkilowanie (np. otrzymanie pochodnej POM) przy ostatnim atomie azotu z przeszkodą przestrzenną pierścienia imidazolu. Grupę 1-R1CHa wprowadza się do imidazolu przez N-alkilowanie wyżej otrzymanego aldehydu za pomocą związków chlorowcometylobenzenowych, takich jak 4-bromometylo-3-chlorobenzoesan metylu, w temperaturze 80-125°C, zwłaszcza 100°C. Grupę ochronną przy 3-azocie pierścienia imidazolu usuwa się drogą zasadowej hydrolizy, stosując np. dwufazową mieszaninę octanu etylu i wodnego roztworu węglanu sodu, otrzymując 1-RłCH2-2-R2-X-imidazolo-5-karboksyaldehydy. Związki o wzorze 1 można wytwarzać z tych 5-karboksyaldehydów metodami wyżej opisanymi.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę COOR , R , R , R , R i R mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R8 oznacza atom wodoru można również otrzymać w następujący sposób.
Wyjściowy 2-R2X-imidazol poddaje się reakcji z chlorkiem trimetylosyliloetoksymetylowym (SEM), uzyskując 1-(trimetylosylilo)-et,oksymetylo-2-R2-imidazoI. Reakcję prowadzi się np. w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Pochodne 5-tributylocyny wytwarza się drogą litowania, na przykład za pomocą butylolitu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie eterze dietylowym, po czym pochodną litoimidazolu traktuje się halogenkiem tributylocyny, korzystnie chlorkiem tri-N-butylocyny, w temperaturze -10°C do 35°C, zwłaszcza 25°C. 1-SEM-2-R2-5-tributylocynoimidazol sprzęga się z estrem alfa,betanienasyconego kwasu mającym w pozycji beta grupę odszczepialną, taką jak halogenek lub grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, na przykład związek BrCR4 = C(R5)(COO-alkilowy), w obecności ligandu fosfinowego, takiego jak bis-(difenyicfosfino)-propan, albo trifenylofosfina i związek palladu (II), albo korzystnie tetrakis-(trifenylofosfino)-pallad(O), w obecności lub bez obecności zasady, takiej jak tributyloamina, w temperaturze 50-150°C, korzystnie 120°C. Sposobem tym otrzymuje się obydwa izomery olefinowe (E) i (Z) i te izomeryczne estry rozdziela się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Grupę 1-SEM z izomerów (E) i (Z) hydrolizuje się za pomocą kwasu, na przykład kwasu chlorowodorowego w wodnym roztworze, w odpowiednim alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, a 1 -niepodstawione pochodne imidazolowe przeprowadza się w l-III-rz. butoksykarbonylo(t-BOC)-imidazole za pomocą dwuwęglanu di-III-rz.butylu (Hoppe-Seyler's Z. Physiol, Chem., (1976), 357, 1561). Estry t-BOC alkiluje się i hydrolizuje za pomocą na przykład O-trifluorometanosulfonianu 2-chlorobenzylowego w obecności odpowiedniej zasady, korzystnie diizopropyloetyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, otrzymując pochodne 1-(2-chlorofenylo)metylo-imidazolu (estry). Izomery (E) i (Z) hydrolizuje się do kwasów (E) i (Z) metodami wyżej opisanymi.
Związki o wzorze 1 wytwarza się również następującym sposobem. 1-R i CH2-2-R 2Ximidazolo-5-karboksya.ldehydy otrzymane w wyżej opisany sposób poddaje się reakcji z podstawioną pół-kwasową, półestrową pochodną malonianu, taką jak 2-karboksy-3-(2-tienylo)-propionian etylu, w obecności zasady, takiej jak piperydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze 80-110°C, korzystnie 100°C, Otrzymane 1 -Ri CH2-2-R2X-5-CH — C(R3)COOalkiloimidazole hydrolizuje się do odpowiednich związków kwasowych o wzorze 2 drogą hydrolizy alkalicznej, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, chloru, lub CF 3 wytwarza się w sposób następujący. 1-Ri-CH2-2--R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy traktuje się pochodną litową podstawionego estru etylowego lub metylowego. Te pochodne litowe wytwarza się drogą
166 669 reakcji diizopropyloamidku litu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie, z estrem kwasowym, takim jak związek ROOC-CH2-Y-(2-tienylowy), uzyskując pochodne alfalitowe w temperaturze -78°C do -10°C, zwłaszcza -78°C, które następnie traktuje się imidazolokarboksyaldehydami. Przejściową grupę beta-hydroksylową estru imidazolu przeprowadza się w mezylan, albo octan i mezylan, albo korzystnie octan, ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, zjednym do dwóch równoważników 1,8-diazo-bicyklo(5.4.0)undecenu-7, w temperaturze 50-110°C, korzystnie 80°C, uyskując estry o wzorze 1, takie jak estry kwasu 3(imidazol-5-ylo)-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowego. Izomer (E) jest dominującym izomerem olefmowym. Kwasy wytwarza się z estrów metodą wyżej opisaną.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-chlorofenylową, R2 oznacza grupę nbutylową, R3 oznacza atom wodoru, chloru, grupę CF 3 lub CH 2OH, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną, jak opisano przy omawianiu wzoru 1, a R6 oznacza grupę COOH, można wytwarzać przez ogrzewanie 1-R1-CH2-2-R2Ximidazolo-5-karboksyaldehydów w temperaturze 50-180°C, korzystnie 140°C, z odpowiednim podstawionym kwasem heterocyklooctowym i z bezwodnikiem octowym i węglanem potasu, uzyskując nienasycone kwasy o wzorze 1, takie jak kwas 3-[2-n-butylo-1-(2-chlorofenylo)-metylolH-imidazol-5-yIo]-2-R5-2-propenowy. Olefinowy kwas trans jest głównym produktem.
Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę metylenową, wytwarza się drogą redukcji izomeru trans lub (E) estru kwasu
3-(imidazol-5-y’o)-2-propenowego (wytworzonego w sposób wyżej opisany) za pomocą odpowiedniego wodorku, korzystnie wodorku diizobutyloglinowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, otrzymując nienasycony alkohol. Związek ten poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu, na przykład w obecności zasady, korzystnie trójetyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, uzyskując 5-EtOOCOCH2CR5 = CR4imidazole, które poddaje się reakcji z tlenkiem węgla w obecności ligandu fosfinowego, korzystnie trifenylofosfiny w obecności octanu palladu (II), w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza tetrahydrofuranie, w temperaturze 25-100°C, korzystnie 40°C, otrzymując 5-EtOOCCH2CR5 = CR4-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów etylowych drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza grupę -CH2-OCH2-, wytwarza się z nienasyconych alkoholi, które otrzymuje się przez redukcję estrów kwasu propenowego o wzorze 1. Alkohol poddaje się reakcji z odpowiednim wodorkiem, takim jak wodorek sodu, w odpowiednm rozpuszczalniku, takim jak eter dimetylowy glikolu etylenowego, po czym produkt poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak bromooctan metylu, otrzymując 5-MeOOCCH2-O-CH2CRs=CR4-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza grupę C(O)NHCHR9- wytwarza się z kwasów propenowych o wzorze 1. Kwasy te poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem, takim jak chlorowodorek estru metylowego glicyny lub chlorowodorek estru metylowego fenyloalaniny, w obecności odczynnika amidot wór czego, takiego jak N-hydroksysukcynimid i dicykloheksylokarbodiimid, w obecności zasady, na przykład trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze 2050°C, zwłaszcza 35°C. 5-C1-4-alkilo-OOCCHR9NHC(O)-CH2CR5 = CR4-imidazole przeprowadza się w odpowiednie kwasy drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą hydroksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawioną grupą C1-C 4-alkoksylową, stosując reagent rozszczepiający etery, taki jak tribromek boru lub kwas bromowodorowy.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą karboksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona przez grupę CO 2C1 -C 4alkilową, stosując zasadową hydrolizę, na przykład wodny roztwór wodorotlenku sodu lub potasu w metanolu lub etanolu, albo stosując hydrolizę kwasową, na przykład wodny roztwór kwasu chlorowodorowego.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R1 jest podstawiony grupą tetrazol-5-ylową, wytwarza się z odpowiednich związków karboksylowych. Na przykład kwasy o wzorze 1 poddaje
166 669 się reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, uzyskując odpowiednie halogenki kwasowe. Te halogenki kwasowe przeprowadza się w amidy pierwszorzędowe w reakcji ze stężonym amoniakiem. W wyniku następnej dehydratacji amidów za pomocą chlorku oksalilu(dimetyloformamidu w acetonitrylu)dimetyloformamidzie otrzymuje się związki nitrylowe, które są bezpośrednimi prekursorami tetrazolowych związków o wzorze 1. Ugrupowanie tetrazolowe wytwarza się drogą reakcji nitryli z azydkiem, korzystnie z azydkiem glinu wytworzonym in situ przez reakcję azydku sodu z chlorkiem glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-CO 2H, wytwarza się z tych estrów tetrazolowych o wzorze 1 drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 wytwarza się z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi w znany sposób. Na przykład zasadę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak etanol i wyodrębnia sól przez usuwanie rozpuszczalnika, albo w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, gdy kwas jest w nim rozpuszczalny, takim jak eter etylowy lub chloroform, przy czym żądana sól wydziela się bezpośrednio, albo wyodrębnia się ją usuwając rozpuszczalnik. Jako przykłady odpowiednich kwasów wymienia się kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas bismetylenosalicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas asparaginowy, kwas stearynowy, kwas palimitynowy, kwas itakonowy, kwas glikolowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas glutaminowy, kwas benzenosulfonowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas fosforowy i kwas azotowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami związków o wzorze 1, w którym r8 oznacza atom wodoru, wytwarza się znanymi metodami z organicznych i nieorganicznych zasad, takich jak nietoksyczne zasady metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład wodorotlenki wapnia, litu, sodu i potasu; wodorotlenek amonu, oraz nietoksyczne zasady organiczne, takie jak trietyloamina, butyloamina, piperazyna i (trihydroksymetylo)-metyloamina.
Aktywność związków o wzorze 1 jako antagonistów angiotensyny II została potwierdzona metodami in vitro i in vivo. Aktywność antagonistyczną in vitro tych związków określa się przez zdolność tych związków do konkurowania z ^J-angiotensyną II w wiązaniu naczyniowych receptorów angiotensyny II i przez ich zdolność do antagonizowania kurczliwości wywołanej przez angiotensynę II w izolowanej aorcie królika. Aktywność in vivo ocenia się przez zdolność tych związków do hamowania czynnika podnoszącego ciśnienie krwi wywołanego przez pochodzącą z zewnątrz angiotensynę II u nieuśpionych szczurów i do obniżania ciśnienia krwi u szczurów z nadciśnieniem pochodzenia nerkowego.
Test z wiązaniem radioligandu stanowi modyfikację metody już opisanej (Gunther i inni, Circ. Res. 47:278,1980). Określoną frakcję krezkowej tętnicy szczura inkubuje się w buforze Tris z 80 pM 125J-angiotensyny II w obecności lub bez obecności antagonistów angiotensyny II w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Inkubację kończy się szybkim sączeniem i receptor związany 25J-angiotensyną II osadzony na filtrze określa się ilościowo za pomocą licznika gamma. Moc antagonisty angiotensyny II wyraża się jako IC50, co stanowi stężenie antagonisty potrzebne do wyparcia 50% całej specyficznie związanej angiotensyny II. IC50 związków otrzymywanych sposobem według wynalazku (izomerów E) wynosi przykładowo około 0,1 nM do około 100//M.
Aorta. Zdolność badanych związków do antagonizowania wywołanego przez angiotensynę II zwężenia naczyń bada się na aorcie królika. Z piersiowej aorty królika wycina się pierścieniowe segmenty i zawiesza w kąpieli do narządów zawierającej roztwór soli fizjologicznej. Pierścieniowe segmenty umieszcza się na metalowych podporach i łączy z przewodami wysokiego napięcia, które są połączone z przyrządem rejestrującym. Krzywe skumulowanego stężenia angiotensyny II przeprowadza się w nieobecności antagonisty albo po 30-minutowej inkubacji z antagonistą. Stałą dezasocjacji antagonisty (Kb) oblicza się metodą stosunku dawek, stosując średnie efektywne stężenia. Wielkość Kb dla związków otrzymywanych sposobem według wynalazku (izomery E) wynosi przyładowo około 0,1 nM do około 30 μΜ.
166 669
Hamowanie wywołanego przez angiotensynę II czynnika podwyższającego ciśnienie krwi u nieuśpionych szczurów. Szczury preparuje się przy użyciu stałych udowych cewników tętniczych i żylnych oraz sondy żołądkowej (Gellai i inni, Kidney Int. 15:419,1979). W dwa do trzech dni po operacji szczury umieszcza się w zamkniętym pomieszczeniu i monitoruje w sposób ciągły ciśnienie krwi z cewnika tętniczego za pomocą przewodu ciśnieniowego i rejestruje na poligrafie. Zmianę średniego ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na dożylną iniekcję 250 mg/kg angiotensyny II porównuje się przy użyciu różnych czasów przed i po podaniu związków dożylnie lub doustnie w dawkach 0,1-300 mg/kg. Dawkę związku potrzebną do 50% zahamowania reakcji wywołanej przez angiotensynę II (IC50) stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC50 kwasu (E)-3-[2-nbutylo- 1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowego wynosi 3,60 mg/kg dożylnie i 44,00 mg/kg doustnie.
Aktywność przeciw nadciśnieniu. Aktywność przeciw nadciśnieniu badanych związków mierzy się ich zdolnością do obniżenia średniego ciśnienia tętniczego u nieuśpionych szczurów, u których wywołano nadciśnienie pochodzenia nerkowego przez podwiązanie lewej tętnicy nerkowej (Cangiano i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 208:310,1979). Szczury z podwiązaną tętnicą nerkową preparuje się przy użyciu stałych cewników, jak wyżej opisano. W siedem do ośmiu dni po podwiązaniu tętnicy nerkowej, w czasie, gdy poziomy nerkowej plazmy są najważniejsze, nieuśpione szczury umieszcza się w pomieszczeniu zamkniętym i w sposób ciągły rejestruje średnie ciśnienie tętnicze przed i po podaniu związków dożylnie i doustnie. Dawkę związku potrzebną do obniżenia średniego ciśnienia tętniczego o 30 mm Hg (IC3o) stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC30 dla kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1H-imidaz.ol-5-ylo]-2-(2tienylo)-metylo-2-propenowego wynosi 1,80 mg/kg dożylnie i 8,0 mg/kg doustnie.
Efekt obniżania ciśnienia śródocznego zgodnie z wynalazkiem można mierzyć sposobem opisanym przez Watkinsa i innych, J. Ocular Pharmacol., 1 (2): 161-169 (1985).
Związki o wzorze 1 przerabia się na konwencjonalne postacie do dawkowania, takie jak preparaty do iniekcji, albo do podawania doustnego, jak kapsułki lub tabletki. W preparatach tych stosuje się stałe lub ciekłe nośniki farmaccutyczne. Jako stałe nośniki stosuje się skrobię, laktozę, dwuwodzian siarczanu wapniowego, siarczan wapnia, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Jako ciekle nośniki wymienia się syrop, olej arachidowy, oliwę, roztwór soli i wodę. Nośnik lub rozcieńczalnik może również zawierać substancję o przedłużonym działaniu, taką jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, sam lub z woskiem. Ilość stałego nośnika może się zmieniać w szerokim zakresie, lecz korzystnie wynosi około 25 mg do 1 g na dawkę jednostkową. W przypadku, gdy stosuje się ciekły nośnik, preparaty występują w postaci takiej, jak syrop, eliksir, emulsja, miękka kapsułka żelatynowa, sterylny ciekły preparat do iniekcji, np. ampułka, albo wodna lub niewodna zawiesina.
Do miejscowego podawania oftalmologicznego jako kompozycje farmaceutyczne stosuje się roztwory, zawiesiny, maści i stałe wkładki. Typowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami są np. woda, mieszaniny wody i rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak niższe alkanole, lub oleje roślinne, a także rozpuszczalne w wodzie, oftalmologicznie dopuszczalne nietoksyczne polimery, na przykład pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza. Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak substancje emulgujące, konserwujące, zwilżające, zagęszczające, jak np. glikole polietylenowe, substancje przeciwbakteryjne, jak czwartorzędowe związki amoniowe, substancje buforowe, jak chlorki metali alkalicznych, przeciwutleniacze, jak pirosiarczyn sodu, a także inne konwencjonalne składniki, takie jak monolaurynian sorbitanu.
Ponadto jako nośniki można stosować odpowiednie podłoża oftalmiczne, takie jak konwencjonalne układy buforów fosforanowych.
Preparat farmaceutyczny może również występować w postaci stałej wkładki. Można np. stosować jako nośnik leku stały polimer rozpuszczalny w wodzie. Można także stosować wkładki stałe nierozpuszczalne w wodzie, np. wytwarzane z kopolimeru etylenu i octanu winylu.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się drogą konwencjonalnych technik chemii farmaceutycznej, takich jak mieszanie, granulowanie i wyciskanie, gdy niezbędne, w postać tabletek, albo mieszanie, napełnianie i rozpuszczanie składników w celu uzyskania żądanych postaci do stosowania doustnego, pozajelitowego lub miejscowego.
166 669 11
Dawki związków o wzorze 9 w dawce jednostkowej stanowią efektywną, nietoksyczną ilość substancji czynnej w zakresie 0,09-200 mg/kg, korzystnie 9-900 mg/kg. Wybraną dawkę podaje się pacjentom 9-6 razy dziennie, doustnie, doodbytniczo, miejscowo, drogą iniekcji, albo w sposób ciągły przez infuzję. Doustne dawki jednostkowe do podawania ludziom zawierają korzystnie
9-500 mg substancji czynnej. Korzystnie niższe dawki stosuje się do podawania pozajelitowego. Doustnie można też podawać wyższe dawki, jeśli to bezpieczne i wygodne dla pacjenta. Preparaty miejscowe zawierają substancję czynną w ilości 0,0009-0,9% (wag./obj.), korzystnie 0,0009-0,09. Do oka ludzkiego podaje się miejscową dawkę jednostkową w ilości 50 ng do 0,05 mg substancji czynnej, korzystnie 50 ng do 5 pg.
Za pomocą związków o wzorze 9 można antagonizować receptory angiotensyny II u ssaków, włącznie z człowiekiem, przy czym podaje się w razie potrzeby takiego antagonizowania efektywną ilość związku o wzorze 9. Nowe związki wykazują aktywność przeciw nadciśnieniu i w związku z tym można je stosować do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, jaskry i schorzeń nerek.
Równoważnikami związków o wzorze 9 są związki im odpowiadające, zawierające dodatkowe podstawniki w niepodstawionych pozycjach związków o wzorze 9 z założeniem, że związki takie wykazują farmaceutyczną użyteczność związków o wzorze 9.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Kwas (E)-3-[2-n-butylo-9-{(2-chlorofenylo)-metylo}- 1H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy.
i) 2-n-butylo- 9 -(2-chlorofenylo)-metylo- 9 Η-imidazol.
Imidazol przeprowadza się w pochodną 9-dietoksyortoamidu metodą Curtisa i Browna, J. Org. Chem. (9980), 45, 20. Imidazol w ilości 92,8 g (0,99 mola) i 998,4 g (0,8 mola) ortomrówczanu trietylowego poddaje się reakcji w obecności 9 g kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymując 20,6 g (69%) ^^<^i(^tok:^;^(^r^toamidu imidazolu o temperaturze wrzenia 65-70°C/0,l mm. Produkt ten w ilości 24,0 g (0,94 mola) rozpuszcza się w 250 ml suchego tetrahydrofuranu, ochładza do temperatury -40°C i dodaje w temperaturze -40°C do -35°C 0,94 mola (56,4 ml 2,5 M w heksanie) n-butylolitu. Po upływie 95 minut dodaje się w temperaturze -40°C 39,9 g (0,969 mola) jodku n-butylu i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter i 0,3 N kwas solny, a warstwę organiczną ponownie ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym. Połączone ekstrakty wodne zobojętnia się roztworem kwaśnego węglanu sodu, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. W wyniku destylacji rzutowej w aparacie Kugelrohr otrzymuje się 94,8 g (85%) 2-n-butyloimidazolu.
Przykład II. Kwas (E)c3-(2-n-butylo-1-{(4-karboksy-2-chlorofenylo)-metylo}-9H-imidazol-5-ylo)-2-(2--<enylo^·metylo-2-propenowy.
Zawiesinę 96,92g (0,U9 mola) 2-butyloimidazolo-5-aldehydu, wytworzonego przez utlenianie dwutlenkiem manganu alkoholu 2-n-butylo-5-hydroksylowego z 29,77 g (0,945 mola)piwalanu chlorometylowego i 20,07 g (0,945 mola) węglanu potasu w 200 ml dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w ciągu 4 dni. Substancję stałą odsącza się i przemywa eterem. Połączone przesącze rozdziela się pomiędzy eter dietylowy i wodę. Fazę eterową przemywa się stopniowo wodą i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 23,(6 g 2-n-butylo-1-piwaliloksymetyloimidazoloc5-aldehydu.
Mieszaninę 5,28 g (0,020 mola) 4-bromometylo-3-chlorobenzoesanu etylu (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4837333) i 4,45 g (0,0967 mola) 2-n-butylo-9-piwaloiloksymetylo-imidazolo-5aldehydu ogrzewa się w temperaturze W0°C w atmosferze argonu w ciągu 98 godzin. Po kilakrotnym roztarciu z eterem otrzymuje się 6,38 g krystalicznej soli. Zawiesinę tej soli w 900 ml octanu etylu miesza się w ciągu 0,5 godziny z 900 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwy rozdziela się, warstwę wodną przemywa octanem etylu, a połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując olej. W wyniku chromatografii tego oleju na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem 9:9 otrzymuje się 9,02 g 2-n-butylo-9-[(4-karboetoksy-2-chlorofenylo)cmetylo]-imidazolo-5-aldehyd.
g (0,069 mola) estru etylowego kwasu --karboksy-3-(2-tienylo)-propionowego wytwarza się przez mieszanie roztworu 96,8 g (0,0655 mola) 2-tienylomalonianu dietylowego i 4,49 g (0,0786 mola) wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej w ciągu 92 dni i następne oczyszczanie drogą usuwania rozpuszczalnika w próżni, rozpuszczania pozostałości w wodzie, przemywania fazy wodnej wodnym roztworem kwasu solnego i eterem dietylowym.
166 669
Roztwór 1,05 g (4,62 mola) tego pół-kwasu, pół-estru w 5 ml toluenu wprowadza się do wrzącego roztworu 1,03 g (3,08 mmoli) 2-n-butylo-1-[(‘4-karboetoksy-2-chlcroIenylo)metylc]imidazdo^-aldehydu i 0,26 g (3,08 mmoli) piperydyny w 60 ml toluenu. Dwukrotnie z 1-godzinną przerwą dodaje się dodatkowo 1 g tego pół-kwasu, pół-estru i roztwór ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 17 godzin. Toluen odparowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/heksan 2:3 i otrzymuje 0,39 g dwuestru związku tytułowego. Związek ten poddaje się hydrolizie w etanolu/wodzie 2:1 z 5 równoważnikami wodorotlenku potasu w ciągu 18 godzin i poddaje obróbce w zwykły sposób, otrzymując 0,260 g końcowego produktu o temperaturze topnienia 234-236°C. Widmo NMR tego produktu jest zgodne z jego strukturą.
Przykład III. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1-{(4-karboksy-2-nitrcfenylc)-metylc}-1H-imidazcl-5-ylc]-2-(2-tienylc)-metylc-2-prcpencwy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 163°C otrzymuje się według przykładu I, stosując ester metylowy kwasu 4-bromcmetylo-3-nitrobenzoescwegc (wytworzony z kwasu 4-metylo-3nitrobenzoesowego przez estryfikację za pomocą gazowego chlorowodoru w metanolu i następną reakcję bromowania za pomocą N-bromosuk^cynimidu).
Przykład IV. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1-{((4-karboksy-3”Chlorofenylo)-metylc}-iH-imidazcl-5-ylc}-2-(2-tienylo}-metylo-2-prcpencwy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 245-246°C otrzymuje się według przykładu I, stosując ester etylowy kwasu 4-brcmometylo-2-chlcrcbenzcescwego (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 837 333) zamiast estru etylowego kwasu 4~bromcmetylc-3-chlcrcbenzoescwegc.
PrzykładV. Kwas (E)-3-(2-n-butyIo-1-{((4niirofenylo)-mecylc}-1H-imidazol~5-ylo]-2-(2-tieny^^ety^^-propenow^.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 198-200°C otrzymuje się według przykładu I, stosując bromek 4-nitrobenzylu zamiast 4-bromometylc-3-chiorcbenzoesanu etylu.
Przykład VI. Kwas (E)-3-(2.-n-butyio-1-{(3-metoksy-2-rui.rofenylo)metyIo}-1 H-imidazcl-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-prcpenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 213-215°C wytwarza się według przykładu I, stosując bromek 3-metoksy-2-nitrobenzylu zamiast 4-brcmometylo-3-chlorobenzcesanu etylu.
Przykład VII. Kwas (E)-3-(2-n-butyło-1-{(4-metoksy-3-metylofenyIo)-meίylo}-iH-imidazcl-5-ylc)-2-(2-tienylo)-metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 140-141°C wytwarza się według przykładu I, stosując bromek ^metoksy^-metylobenzylowy zamiast 4-bromometylo-3-chlorcbtnzoesanu et^UPrzykład VIII. Kwas (E)-3-(2~n-butylc-1-{(2-karbcksyfenylc)-mttylίc}-i H-imidazol-5ylc)-2-(2-tienylc)-metylo-2-prcptncwy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 201-202°C wytwarza się według przykładu I, zastępując 4-bromometylc-3-chlorcbenzoesowtgc estrem etylowym kwasu 4-bromcmetylcbenzoesowego.
Przykład IX. Kwas (I;:)-3-(2-n-butylo-H-{((4-hyclr<cΐksy-3-metyϊofeny!α)~metylo}-1 H-imidazcl-5-ylo)-2-(2-tienylo)-metylc-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 150-152°C wytwarza się przez odmetylowanie kwasu (E)-2-n-butylo-1 -{(4-metoksy-3-metylofenylo)mtlylc}-1 i I-imidazol-5-yloj-2-(2-tienylo)-metylc-2-propenowtgc, kwasu 3-(2-tienylo)propicnowtgc. Następnie otrzymany ester metylowy na drodze hydrolizy wodorotlenkiem sodu i węglanem potasu daje żądany związek tytułowy.
Przykład XII. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1 -{(4-karb;’mailoίenylc)-mttylc}-1 H-imidazol-5— ylo)-2-(2-tienylo)metylc-2-propenowy.
wytworzonego w przykładzie 1, stosując tribromek boru w chlorku metylenu.
Przykład X. Kwas (E)-3-(2-n-butylc-1-{(4-karbcmetcksyfenylo)-metylo}-1H-imidazcl-5-ylo)-2-(2-tienylo)-metylo-2-prcpenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 217-220°C wytwarza się, stosując 2-n-butylo-1[(4-karbometoksyfenylometylo]-1-imidazol-5-aldehyd (wytworzony metodą opisaną dla wytwarzania 2-n-butylo-1) (4-karboetoksy-2-chlorofenylc)-mttylOimidazolc-5-aldebydu w przykładzie I) i ester III-rz.butylowy kwasu 3-(2-tienylo-)-propionowego na drodze hydrolizy kwasem triflurooctowym estru III-rz^butylowego.
166 669 13
Przykład XI. Kwas (E)-342-n-butylo-1-{(4-cyjanofenylo)-metylo}-1 H-imidazo--5-ylof-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 190-192°C wytwarza się, stosując 2-n-butylo-[(4cyjanofenylo)-metylo]-imidazolo-5-aldehyd wytworzony w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I i ester metylowy kwasu 3-(2-tienylo)propionowego. Następnie otrzymany ester metylowy na drodze hydrolizy wodorotlenkiem sodu i węglanem potasu daje żądany związek tytułowy.
Przykład XII. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1-{(4-karbamoilofenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(-tienylo)metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 210-212°C wytwarza się z estru metylowego kwasu (E)-3-( 1 -n-butylo-1 -{(4-cyjanofenylo)metylo}-1 H-imidazol·-5-ylo]-2--2-iienylo--metylo-2-propenowego otrzymanego w przykładzie X na drodze hydrolizy stężonym kwasem solnym.
Przykład XIII. Kwas (E)-3^2-n-butylo-1-{(4-karboksy-2,3-dichlorofenylometylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-(-tienylo)metylo-2-propenowy. , (i) Ester metylowy kwasu 2,3-dichloro-4-metylobenzoesowego. Do zawiesiny 17,2 g chlorku żelaza w 1516 g p-ksylenu wprowadza się za pomocą bełkotki chlor aż mieszanina będzie zawierała 40,5% 2-chloro-1,4-ksylenu, 43% 2,5-dichloro-1,4-ksylenu i 16,5% 2,3-dichloro-1,4-ksylenu zgodnie z monitorowaniem chromatografią gazową. Destylacja pod ciśnieniem 1999,7 Pa (15 mm Hg) daje 710g frakcji o temperaturze wrzenia 95-105°C, która zawiera 30-40% 2,3-dichloro-1,4ksylenu. Po rozcieraniu z izopropanolem, a następnie zatężeniu roztworu izopropanolu, otrzymuje się 360g produktu, który zawiera 45% 2,3-dichloro-1,4-ksylenu. Po utrzymywaniu 251 g tego produktu razem z 3,5145% kwasu azotowego w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 23 h, a następnie zgaszenie reakcji 31 wody lodowej, otrzymuje się substancję stałą, która rozpuszcza się w 6,4% wodnym roztworze wodorotlenku potasu. Następnie, dwukrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Po zakwaszeniu roztworu wodnego, otrzymuje się substancję stałą, którą rozpuszcza się w 3200 ml metanolu zawierającego 50 ml stężonego kwasu solnego i utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Po zatężeniu, otrzymuje się substancję oleistą, która jeszcze zawiera pewną ilość kwasu, tak, że po powtórnej estryfikacji, otrzymuje się 198 g mieszaniny estrów (39% 2,5-dichloro- i 52% 2,3-dichloro-1,4-ksylenu). Po powtórnej chromatografii (żel krzemionkowy, faza mobilna 80:20 heksan/chlorek metylenu) surowej mieszaniny, otrzymuje się 53 g substancji, która zawiera 98% estru metylowego kwasu 2,3-dichloro-4-metylobenzoesowego.
(ii) Ester metylowy kwasu 4-bromometylo-2,3-dichlorobenzoesowego.
Mieszaninę 40 g (0,183 mola) estru metylowego kwasu 2,3-dichloro-4-metylobenzoesowego, 34,17 g (0,192) N-bromosukcynimidu, 0,4 g (0,0017 mola) nadtlenku benzoilu i 640 ml tetrachlorku węgla miesza się w temperaturze pokojowej, przy czym poddaje naświetlaniu lampy o mocy 150 watt w czasie 2,5 h. Zatężenie przesączonej mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem daje 54 g substancji, która po rozcieraniu z pentanem, a następnie pozostawieniu w temperaturze 5°C w czasie 18 h daje 34,6g (63,5%) produktu o temperaturze topnienia 57-61°C.
(iii) Ester metylowy kwasu 4-[(2-butylo-5-formylo-4-jodo-1H-imidazol-1-ylo)metylo]-2,3-dichlorobenzoesowego.
Zawiesinę 26,7 g (0,096 mola) 2-butylo-4-jodoimidazolo-5-karboksyaldehydu i 28,01 g (0,203 mola) bezwodnego węglanu potasu w 350 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 30 g (0,10 mola) estru metylowego kwasu 4-bromometylo2,3-dichlorobenzoesowego i całość miesza w temperaturze 80°C w czasie 1,5 h. Mieszaninę wlewa się do wody i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Filtracja substancji stałej utworzonej między fazą eterowo-wodną daje 19,35 g produktu. Warstwę eterową przemywa się 4-krotnie wodą, raz solanką, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem z otrzymaniem substancji stałej. Rekrystalizacja połączonych substancji stałych z metanolu daje 32,55 g (68%) produktu o temperaturze topnienia 135-137°C.
(iv) Ester metylowy kwasu 4-[(2-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ylo)metylo]-2,3-dichlorobenzoesowego.
166 669
Zawiesinę 34,2 g (0,069 mola) estru metylowego kwasu 4-[(2-butylo-5-formylo-4-jodo-1Himidazol-1-ylo)metylo-2,3-dichlorobenzoesowego i 6,84g 10% palladu na węglu w 850 ml octanu etylu wstrząsa się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3,999 · 102pa (3 Torr) w czasie 1 h. Mieszaninę przesącza się przez CelitR i zatęża pod zmniejszonym ciśneniem do objętości 300 ml. Roztwór przemywa się kolejno 5% roztworem węglanu sodu, wodą i solanką, po czym zatęża z otrzymaniem substancji oleistej, która krystalizuje po odstaniu. Rozpuszcza się ją w 25 ml gorącego metanolu, a po ochłodzeniu otrzymuje się kryształy. Gdy zawiesinę w metanolu powoli rozcieńczy się wodą, a następnie przesączy, otrzymuje się 24,39 g (96%) produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 94-96°C.
(v) Ester metylowy kwasu (E)-3-(2-n-butylo-1-{((4karboraetoksy-2,3-dichlorofenylo)metylo}-1 H-imidazol-5-ylo)--2-(2-tienyio)metylo-2-propionowego.
Mieszaninę 19,0 g (0,051 mola) estru metylowego kwasu 4-[(2-butylo-5-formylo-1 H-imidazol1-ylo)metylo]-2,3-dichloroUenzoesowego, 47,6 g (0,208 mola) kwasu 2-karUoetoksy-2-tienylopropionowego, 2,19 g (0,026 mola) piperydyny i 900 ml Benzenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 h z użyciem aparatu Dean-Starka dla usuwania wody. Dodaje się dodatkową ilość 13,33 g (0,058 mola) kwasu tienylopropionowego i kontynuuje refluks w czasie 5 h. Następnie dodaje 26,6 g (0,116 mola) estru i 1 ml piperydyny i kontynuuje refluks w czasie 18 h. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się substancję w postaci syropu, który rozpuszcza się w eterze i zakwasza eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego. Uzyskaną substancją stałą zbiera się przez filtrację i przemywa eterem. Otrzymuje się 20,05 g (68%) produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 165-166°C.
(vi) Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1 -{(4-karboksy-2,3-cdchlooofemy 1ο)ϊώοtyło}-1 H-imidazol-5— ylo)-2-(2-tienylo)metylo-2-propionowego.
Mieszaninę 19,5 g (0,034 mola) estru metylowego kwasu (E)-3^(^^-^-^'ji^;^^l^^1-{(^-^-k^rbometoksy2,3-dichlorofenylo)metylo|-1 H-imidazol---ylo)-2-(2-tienylo)metylo-2-pΓopionowego i 9,60 g (0,24 mola) wodorotlenku sodu, 100 ml etanolu i 100 ml eteru ogrzewa się na łaźni parowej z wytworzeniem homogenicznego roztworu, który następnie miesza się w temperaturze 25°C w czasie 18 h. Mieszaninę zatęża się na łaźni parowej do objętości 100 ml, sączy i rozcieńcza 150 ml wody. Wartość pH 3,38 nastawia się 10% roztworem kwasu solnego. Uzyskaną substancję stałą zbiera się przez filtrację, zawiesza w 350 ml acetonu i utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodając powoli 200 ml wody. Mieszaninę zatęża się do objętości 300 ml. Po oziębieniu i przesączeniu, otrzymuje się substancję stałą, którą przemywa się wodą i suszy w temperaturze 90°C pod zmniejszonym ciśnieniem 66,66 Pa (0,5 mm Hg). Otrzymuje się 15,35 g (91%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 245-247°C.
Przykład XIV. Kwas (E)-3-{2-n-UutyIo-i-{(i:^karboksy-2,5-dichlorofenylo)metylo}-1 H-imidazol-5-ylo)-2-(2--teRylo)metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 145°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, zastępując ester etylowy kwasu 4-Uromometylo-3-chlorobenzoesowego estrem metylowym kwasu 4-Uromometylo-3,6-dichloroUenzoesowym (otrzymanym na drodze utlenienia 2,5-dichloro-p-ksylenu kwasem azotowym, a następnie estryfikacji metanolem) kwasem chlorowodorowym i bromowania z użyciem N-Uromosukcynimidu).
Przykład XV. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-I-{{4-karboksy-naft-i-ylo)metylo}-.1H-imidazol-5ylo)-2-(2-tieny!o)metylo-2-propenowy.
(i) 2-butylo-5-hydroksymetylo-4-imidazol
Podczas mieszania do roztworu 100,78 g (0,652 mola) 2-Uutylo-4-hydroksymetyloimidazolu w 500 ml absolutnego etanolu dodaje się 148,75 g (0,661 mola) N-jodosukcynimidu. Po 20 minutach, roztwór ogrzewa się w temperaturze 40-45°C w czasie 45 minut, rozcieńcza 2,51 wody i suszy. Otrzymuje się 174,5g (95%) kryształów o temperaturze topnienia 166-166,5°® (ii) 2-Uutylo-4-jodoimidazolo-5-karboksyaldehyd
Podczas mieszania, mieszaninę 174,1 g (0,62% mola) 2-butylo-5-hydroksymetylo-4-jodoimidazolu i 360 g (4,14 mola) dwutlenku manganu w 31 chlorku metylenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 h z usuwaniem wody za pomocą łapacza. Gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się przez CelitR, po czym przemywa 4,51 wrzącego chlorku metylenu.
166 669
Połączone przesącze zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza dwukrotnie w 150 ml metanolu i roztwór zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 130 ml metanolu i chłodzi. Po wystąpieniu krystalizacji dodaje się powoli 700 ml wody. Mieszaninę oziębia się, substancję stałą zbiera przez filtrację i przemywa wodą. Otrzymuje się 145,2 g (84%) produktu o temperaturze topnienia 104-105°C.
(iii) Metylo-‘4-[(2-butylo-5-formylo-4-- odo-1 H-imidazol-1 -yloj-metylojnaftaeeno- 1-karboksylan.
Zawiesinę 29,53 g (0,214 mola) węglanu potasu w postaci proszku, 60,00 g (0,214 mola) 2-butylo-4--odoimidazolo-5-karboksyaldehydu i 65,68 g (0,235 mola) estru metylowego kwasu
4-bromometylonaftaleno-1-karboksylowego (E. A. Dixon, A. Fischer i F. P. Robinson, Can. J. Chem. 59, 2629 (1981)) w 600ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w temperaturze 70°C w czasie 5h. Następnie dodaje się 6,56 g (0,0235 mola) estru 4-bromometylowego i zawiesinę miesza dodatkowo 15 h w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i uzyskaną substancję stałą zbiera przez filtrację, przemywa wodą i rozciera kilkakrotnie z 250 ml wrzącego metanolu. Otrzymuje się 86,8 g (85%) substancji stałej o temperaturze topnienia 177,5-179°C.
(iv) Metylo-4-[(2-butylo-5-formylo-1H-imidazol- 1-yloy-metylojnaftaleno- 1-karboksy’an.
Zawiesinę 40,0g (83,9 mmola) metylo-4-[(2-butylo-5-formylo-4--odo-1H-imidazol-1-ylo)metylo]naftaleno-1-karboksylanu, 9,07 g (92,4 mmola) octanu potasu i 6,0 g 10% palladu na węglu w 1,21 octanu etylu uwodornia się w czasie 2 h. Substancję stałą wydziela się przez filtrację i dodaje dodatkowo 8,0 g 10% palladu na węglu i 9,01 g (92,4 mmola) octanu potasu. Po uwodornieniu mieszaniny reakcyjnej w czasie dodatkowych 2h, substancję stałą wydziela się przez filtrację, a roztwór zatęża się do 1/3 objętości.
Roztwór octanu etylu przemywa się wodnym roztworem węglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem substancji oleistej, która krystalizuje.
Po rekrystalizacji z chlorku metylenu/heksanu, otrzymuje się 25,77 g (87,6%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 95,5-97°C.
(v) Ester metylowy kwasu (E}-3--2-n-butylo-l-{{44kaabomeeokssnaattl-ylo)metylo}-lH-imidazoI-5-ylo)-2-(2--tenylo)meeylo-2-propnnowego.
Z 25,0 g metylo-4-[(2-butylo-5-formylo-1 H-imidazol-1 -ylo]-metylo)naftaleno-1 -karboksylanu wytwarza się 22,12 g (56%) produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 217-218°C.
(vi) Kwas (E)-3-[(2-n-butylo-1-{(4-karboksynaft-1-ylo)metylo}-1H-imidazo--5-ylo]-2-(2-tienylo)metylopropenowy.
Zawiesinę zawierającą 14,46 g (26,14 mmola) estru metylowego kwasu (E)-3-(2-n-butylo-1-{(4karbometoksynaft-1-ylo)metyIo}-1H-imidazoI-5-ylo)-2-(2--tenylo)metylo-2-propenowego, 8,38 g (2,09 mmola) wodorotlenku potasu w mieszaninie z 165 ml etanolu i 85 ml wody miesza się w temperaturze otoczenia w czasie 18 h. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczeniu wodą otrzymuje się 40 ml klarownego roztworu. Po otrzymaniu wartości pH 4,03 za pomocą kwasu solnego, uzyskane kryształy rekrystalizuje się z metanolu. Otrzymuje się 9,89 g (80%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 218-219°C (jako częściowy wodzian).
Przykład XVI. Ester etylowy kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karbometoksyfenylo)metylo}-1 H-imidazol-5-ylo]-2-(2-tienylo)-metylo-2-propionowego.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 130-132°C wytwarza się, stosując 2-n-butylo-1((4-karbometoksyfenylo)-metylo)-imidazolo-5-aldehyd, otrzymany metodą opisaną dla wytwarzania 2-n-butylo-1-((4-karboetoksy-2-chlorofenylo)-metylo}-iinidazolo-5-aldehydu w przykładzie I, oraz ester etylowy kwasu 3-(2-tienylo)-propionowego.
Przykład XVII. Kwas (E)-3-(2-n-butylo-1 -{(4-karboetoksyfenylo)metylo }-1 H-imidazoE5— yIo)-2-(2-tienylo)meeylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 129-131°C (rozkład) wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I zastępując 2-n-butylo-1-[(4-karbometoksy-2-chlorofenylo)metylo]imidazolo-5-aldehyd 2-n-butylo-1 -[(4-karboetoksyfenylo)metylo]imidazoIo-5-aldehydem i wodorotlenek potasu w postaci roztworu woda-etanol w temperaturze pokojowej chlorkiem litu w dimetyloformamidzie w temperaturze 80-125°C.
166 669
Przykład XVHI. Kwas(E,E)-5~[2-n-butylo-1-{(2-clhorofenylo)metylo}-1H-imidazoi-5~yio]~4~{2~tienyio)metylo-2,4-pentadienowy.
i) (E)-3-[2-n-butylo- ł~{(2-chlorofenylo)metyio}-1 H-imidazol-5-ylo]-2~(2-tienylo)-metylo-2-pro~ penol.
Do roztworu 2,60 g (6,06 mmoli) estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo-ł~{(2-chloΓo~ fenylo)metylo }-1 H-imidazol~5~ylo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego wytworzonego w przykładzie I w 35 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -7e°C w atmosferze argonu dodaje się roztwór 1,5 M, 8,9 ml (13,3 mmoli) wodorku diizobutyloglinowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza dalej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny powoli dodaje się metanol, następnie lodowaty kwas octowy, a potem 4 krople 10%o roztworu wodnego kwasu solnego. Dodaje się 10 ml wody i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahuje się trzykrotnie procjami po 75 ml octanu etylu po dodaniu do mieszaniny 40 ml wody. Połączone ekstrakty suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalniki usuwa w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dwuetylowym. Otrzymaną substancję stałą odsącza się, otrzymując 1,72 g (71 %) produktu o temperaturze topnienia 114-115°C.
ii) aldehyd (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1H~imidazol-5-ylo]-2~(2-tienylo)~metylo-2-propionowy.
Do zawiesiny 8,0 g dwutlenku manganu w 80 ml benzenu dodaje się 1,61 g (4,02 mmoli) (E)-3-[2-n-butylo-1~{(2-chloΓofenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-yio]-2-(2~tienylo)-metyio-2-propenolu. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 0,5 godziny. Osad odsącza się i przemywa octanem etylu. Przesącz zatęża się prawie do sucha i pozostałość rozciera z heksanem. Otrzymany osad odsącza się, otrzymując 0,669 g produktu o temperaturze topnienia 163,5-164,6°C.
Placek filtracyjny ogrzewa się z octanem etylu przez 10 minut i odsącza osad. Przesącz chłodzi w wodzie z lodem, a otrzymany osad odsącza się, otrzymując 0,712g dodatkowego produktu o temperaturze topnienia 163,5-165,5°C.
iii) Ester etylowy kwasu (E,E)~5~2-n-butylo-ł4(2<łhorofenyjo)-metyjoj-łH-imidazol-5~ylo^4l(2-tienylo)-metylo-2,-4-^cntadienowego.
Do zawiesiny (E-)-3-[2-n-bu‘ylo-ł-{(2~chlorofenylo)-mei.ylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2~(2.-tienyio)-metylo-2-propionaldehydu w 8 ml toluenu dodaje się (karboetoksymetylo)-trifenylofosforowodór. Mieszaninę ogrzewa się przez noc w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsącza się, otrzymując 0,181 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym eluując heksanem/octanem etylu 6:4 otrzymuje się 0,2345 g (50%) związku tytułowego w postaci oleju.
iv) kwas (E,E)-5-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metyίQ}-1 l·I-imidazol-5-ylo]~4^·(2-tίenylo)~metylo-2,4-pentadienowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 191-192,5°C wytwarza się z otrzymanego estru etylowego na drodze utleniania, a następnie reakcji z (karboetoksymetylo)trifenylofosforanem.
R5-^/
COOH
COOCf c6alkit
WZÓR 1 WZÓR 2
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 100 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C1-4alkil, nitro, C1-4alkoksy, hydroksy, CO2H, COaC1-4alkil, tetrazol-5-il, CONH2, CN lub CnF2n+1; n oznacza liczbę 1-3; R2 oznacza grupę C2-Cealkilową C2-C?alkenylową lub (CH2)a-4fenylenową; X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupę CF3; R® oznacza atom H; R5 oznacza grupę tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym każda z grup oznaczonych R5 jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak C1-C4alkil lub C1-C 4alkoksy; R® oznacza grupę -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH = CH-CH2-O-CH2-, lub -CONHCH2-; Y oznacza grupę G-Ce-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną przez fenyl; a R8 oznacza atom H lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, zmamierny tym, że związek o wzorze 2, w którym r2, R3 i X mają wyżej podane znaczenie, R1' ma znaczenie podane wyżej dla R1 z tym, że podstawniki przy grupie R®' nie obejmują grupy tetrazol-5-ilo, OH lub CO 2H, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R® ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady po czym I) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -CH2-O-CH2-, redukuje się otrzymany ester o wzorze 1 i następnie poddaje reakcji z chlorowcooctanem C1-Ce-alkilowym, albo II) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym Z oznacza grupę -C(O)NH-CH2- hydrolizuje się otrzymany ester o wzorze 1, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecności środka amidotwórczego, a następnie ewentualnie i) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą hydroksylową, odszczepia się grupy ochronne od związków o wzorze 1, w którym R1 jest podstawiona grupą C1-C 4-alkoksylową; albo II) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę podstawioną grupą karboksylową, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą CO2C1-4alkilową; albo iii) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą tetrazol-5-ilową, traktuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą karboksylową, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje konwersji do pierwszorzędowego amidu drogą reakcji z amoniakiem, odwodnieniu za pomocą chlorku oksalilu./dimetyloformamidu i reakcji z azydkiem albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOH, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOC 1-Cealkilową; albo v) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-CONH 2 traktuje się związki o wzorze 1, w którym Re oznacza grupę -Z-COOH-, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawioną aminą; a w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -CH = CH- otrzymany związek o wzorze 1 w postaci estru poddaje się utlenianiu, a następnie reakcji z (karboetoksymetylo)trifenylofosforanem, po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1' oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony albo podstawiony przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlor, fluor, grupa trifluorometylowa, nitrowa, metylowa, metoksylowa, hydroksylowa, X oznacza pojedyncze wiązanie, R2 oznacza rodnik C2-C8-alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę trifluorometylową, oraz związek o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę tienylometylową, furylometylową, imidazolilometylową lub pirydylometylową i każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub metoksylową, przy czym wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę CO 2H, CO2C1-C2-alkilową lub ConH 2, R1' ma znaczenie podane wyżej dla R1, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1' oznacza grupę adamantylometylową lub naftylową ewentualnie podstawioną 1-3 podsta. wnikami,
    1<S6 669 takimi jak grupa CO 2C1 -C «alkilowa, tetrazol-5-ylowa, CONHa, CN lub CnF 2n+i, n oznacza liczbę 1-3, X oznacza atom S, a R2 i R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, oraz związek o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę pirolilo-Y lub imidazolilo-Y, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej dla R1', R2, r3, r5 i X mają wyżej podane znaczenie, R® oznacza grupę -Z-COOH lub Z-CONH2, w której Z oznacza grupę -CH2-O-CH2 lub -CONHCH2-, Y oznacza grupę alkilową podstawioną grupę fenylową.
PL90301863A 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL PL166669B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36607989A 1989-06-14 1989-06-14
US50641290A 1990-04-06 1990-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166669B1 true PL166669B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=27003220

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301863A PL166669B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL
PL90285591A PL165609B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90301864A PL166722B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285591A PL165609B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90301864A PL166722B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP0403159B1 (pl)
JP (1) JPH0768223B2 (pl)
KR (1) KR0165837B1 (pl)
CN (2) CN1027504C (pl)
AT (2) ATE250587T1 (pl)
CA (1) CA2018438C (pl)
CY (1) CY2232B1 (pl)
DE (3) DE69034103T2 (pl)
DK (2) DK0403159T3 (pl)
ES (2) ES2142789T3 (pl)
FI (1) FI102610B (pl)
GR (1) GR3033452T3 (pl)
HU (1) HU208537B (pl)
IE (2) IE902140A1 (pl)
IL (1) IL94698A (pl)
LU (1) LU90562I2 (pl)
MA (1) MA21896A1 (pl)
NL (1) NL300006I2 (pl)
NO (1) NO175977C (pl)
NZ (1) NZ233997A (pl)
PH (1) PH27592A (pl)
PL (3) PL166669B1 (pl)
PT (1) PT94377B (pl)
SG (1) SG52330A1 (pl)
ZW (1) ZW9490A1 (pl)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
IL97219A (en) * 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05509086A (ja) * 1990-06-22 1993-12-16 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー イミダゾールアンジオテンシン―２受容体拮抗薬による慢性腎不全の治療
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU656551B2 (en) * 1990-12-14 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
GB9110532D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
GB9121463D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
WO1995029909A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
US20030004202A1 (en) 1997-04-28 2003-01-02 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
EP0778833B1 (en) * 1994-09-02 2002-05-15 SmithKline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
WO1997022341A1 (en) * 1995-12-21 1997-06-26 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
WO1997031634A1 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
ES2221407T3 (es) 1998-07-18 2004-12-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de imidoamida.
ATE524176T1 (de) 1998-12-23 2011-09-15 Novartis Pharma Gmbh Valsartan tablette
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
PL1653950T3 (pl) * 2003-07-31 2008-08-29 Nicox Sa Pochodne nitrooksylowe losartanu, walsartanu, kandesartanu, telmisartanu, eprosartanu i olmesartanu jako antagonisty receptorów angiotensyny II do leczenia chorób sercowo-naczyniowych
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
AU2005294318A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2209765A4 (en) * 2007-10-22 2010-12-01 Orchid Res Lab Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
AP2014007766A0 (en) 2011-12-15 2014-07-31 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Combination os azilsartan and chlorthlidone for treating hypertension black patients
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
LU90562I2 (fr) 2000-06-05
EP0955294B1 (en) 2003-09-24
PL285591A1 (en) 1991-03-25
ES2142789T3 (es) 2000-05-01
IE902140L (en) 1990-12-14
JPH0768223B2 (ja) 1995-07-26
CA2018438A1 (en) 1990-12-14
PL165609B1 (pl) 1995-01-31
FI102610B1 (fi) 1999-01-15
IE902140A1 (en) 1991-01-02
ES2207091T3 (es) 2004-05-16
CN1048038A (zh) 1990-12-26
IL94698A (en) 1994-07-31
EP0403159B1 (en) 2000-03-01
FI102610B (fi) 1999-01-15
EP0955294A3 (en) 2000-04-19
NL300006I2 (nl) 2000-10-02
FI902970A0 (fi) 1990-06-13
EP0403159A2 (en) 1990-12-19
DK0955294T3 (da) 2004-02-02
ATE190051T1 (de) 2000-03-15
IE20000297A1 (en) 2000-12-13
KR0165837B1 (ko) 1999-02-18
CN1027504C (zh) 1995-01-25
DE10075018I2 (de) 2001-08-09
CN1079649A (zh) 1993-12-22
CY2232B1 (en) 2003-04-18
ATE250587T1 (de) 2003-10-15
NO902632D0 (no) 1990-06-13
EP0403159A3 (en) 1991-12-27
PL166722B1 (pl) 1995-06-30
HK1012384A1 (en) 1999-07-30
JPH03115278A (ja) 1991-05-16
HU208537B (en) 1993-11-29
NO902632L (no) 1990-12-17
DE69033469T2 (de) 2000-09-07
DE10075018I1 (de) 2000-09-21
CA2018438C (en) 2000-08-08
IL94698A0 (en) 1991-04-15
HU903847D0 (en) 1990-11-28
PH27592A (en) 1993-08-31
DK0403159T3 (da) 2000-08-14
KR910000658A (ko) 1991-01-29
DE69033469D1 (de) 2000-04-06
DE69034103D1 (de) 2003-10-30
NO175977B (no) 1994-10-03
PT94377B (pt) 1997-02-28
NZ233997A (en) 1991-04-26
SG52330A1 (en) 1998-09-28
DE69034103T2 (de) 2004-07-15
AU633322B2 (en) 1993-01-28
NL300006I1 (nl) 2000-07-03
ZW9490A1 (en) 1990-10-31
EP0955294A2 (en) 1999-11-10
HUT55011A (en) 1991-04-29
NO175977C (no) 1995-01-11
CN1048159C (zh) 2000-01-12
MA21896A1 (fr) 1991-04-01
AU5690190A (en) 1991-01-10
HK1025315A1 (en) 2000-11-10
GR3033452T3 (en) 2000-09-29
PT94377A (pt) 1991-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166669B1 (pl) S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL
US5185351A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
JP2958055B2 (ja) イミダゾリルアルケン酸
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
HU207851B (en) Process for producing substituted n-/imidazolyl-alkyl/-alanin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
EP0585383A1 (en) Chemical compounds
US5929249A (en) Substituted imidazolyl-alkyethio-aldanoic acids
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
US5728842A (en) Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids
HK1025315B (en) Imidazolyl-alkenoic acid