JP5629380B2 - 連続芳香環式化合物 - Google Patents

連続芳香環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5629380B2
JP5629380B2 JP2013526669A JP2013526669A JP5629380B2 JP 5629380 B2 JP5629380 B2 JP 5629380B2 JP 2013526669 A JP2013526669 A JP 2013526669A JP 2013526669 A JP2013526669 A JP 2013526669A JP 5629380 B2 JP5629380 B2 JP 5629380B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
imidazol
trifluoromethyl
oxy
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2013526669A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013545719A (ja
Inventor
桜井　修
修 桜井
邦夫 猿田
邦夫 猿田
規充 林
規充 林
敬志 五井
敬志 五井
賢治 諸熊
賢治 諸熊
秀一 辻嶋
秀一 辻嶋
浩昭 澤本
浩昭 澤本
裕晃 舌間
裕晃 舌間
律雄 今城
律雄 今城
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of JP2013545719A publication Critical patent/JP2013545719A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5629380B2 publication Critical patent/JP5629380B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害作用を有する連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
肥満は、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態であり（非特許文献１）、高脂血症、高トリグリセリド（ＴＧ）血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症等の生活習慣病；脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等をもたらすものであるが、肥満のうちこれらの疾患を有するもの、あるいは将来これらの疾患を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。
ＤＧＡＴは、ＴＧ合成の最終段階であるジアシルグリセロールからＴＧへの反応を触媒する酵素であり、ＤＧＡＴにはＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２という２種類のサブタイプが存在することが知られている。このうち、ＤＧＡＴ１は肝臓、骨格筋、脂肪細胞等に存在することが知られており、各組織におけるＴＧ合成に関与している（非特許文献２）。
また、小腸におけるＴＧ吸収時には、ＴＧは小腸管腔内において膵リパーゼによって脂肪酸とモノアシルグリセロールに分解された後、小腸上皮細胞内に取り込まれ、上皮細胞中でＴＧに再合成されてから吸収されるが、小腸上皮細胞内でのＴＧ再合成の最終段階にもＤＧＡＴ１が関与していることが知られている（非特許文献３）。
このため、ＤＧＡＴ１の作用を阻害する薬物は、ＴＧ合成の最終ステップを阻害することによって、脂肪細胞、肝臓等のＴＧ合成を阻害するだけでなく、小腸におけるＴＧ再合成を抑制することにより、小腸におけるＴＧ吸収を抑制し、肥満の病態を改善することができる（非特許文献４）。
更に、肝臓、骨格筋等へのＴＧの蓄積（異所性脂肪蓄積）が肥満に伴う２型糖尿病におけるインスリン抵抗性の原因であるという説が広く受け入れられており、ＤＧＡＴ１の作用を阻害する薬物は、異所性脂肪蓄積を軽減することによって、インスリン感受性を改善し、２型糖尿病に対する治療効果を有することが期待されるとされている（非特許文献４）。また、野生型マウスに比べ、遺伝子操作によりＤＧＡＴ１を欠損したマウス（ＤＧＡＴ１ノックアウトマウス）において、インスリン感受性の改善が認められることが報告されている（非特許文献５）。最近、ＤＧＡＴ１の作用を阻害する化合物が、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び食欲不振を引き起こすタンパクの作用を刺激することも報告されている（非特許文献６）。
連続芳香環構造を有する化合物としては、次のようなものが知られている。例えば、特許文献１には、プロテイン−チロシンホスファターゼ（PTPases）を阻害し、肥満、グルコース不耐性、糖尿病、高血圧、虚血性疾患に伴うインスリン耐性の治療に有用な化合物として、（２Ｓ）−２−［４’−（１−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−３−フェニル−プロピオン酸（実施例７０）等が開示されている。
特許文献２には、２型糖尿病の治療に有用なプロテイン−チロシンホスファターゼ−1B （PTP−1B）阻害作用を有する化合物として、２−ベンジル−４−［４’−（２−ベンジル−ベンゾフラン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−４−オキソ−酪酸（実施例１）、（｛４’−（３−ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）（フェニル）酢酸、｛［４’−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝（フェニル）酢酸（実施例３）等が開示されている。
特許文献３、特許文献４及び特許文献５には、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子に対する阻害作用を有するビフェニルと含窒素縮合複素環とが結合した構造の化合物が開示されている。しかしながら、その化学構造は含窒素縮合複素環がビフェニルの３位に結合した構造に限定されている。
特許文献６には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＰ２）を阻害することにより、肥満および糖尿病に対する治療効果を有する化合物として、２−［［２’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸（実施例４６）等が開示されている。
非特許文献７には、脂肪細胞型脂肪酸結合タンパク（ａＦＡＢＰ）に結合する化合物として、２−［［２’−（１−エチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸、２−［［２’−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］オキシ］酢酸等が報告されている。
ＷＯ９９／５８５１８Ａ ＷＯ２００４／９９１６８Ａ ＷＯ２００３／６６７０Ａ ＷＯ２００３／６０１１Ａ ＵＳ２００３／０１１４４５７Ａ ＷＯ００／５９５０６Ａ
南山堂 医学大辞典（１９版）2113頁、2006年 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95巻、13018頁、1998年 J. Biol. Chem. 278巻、18532頁、2003年 Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25巻、482頁、2005年 The Journal of Clinical Investigation, 109(8) 1049-1055、2002年 American Chemical Society National Meeting Abst. MEDI 315、2010年 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(12) 3511-3515、2007年
本発明の目的は、ＤＧＡＴ１阻害作用を有する連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩、および肥満又は肥満に起因する高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝、高血圧症、動脈硬化症、糖尿病等の予防及び／又は治療に有用なＤＧＡＴ１阻害剤を提供することにある。また、連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるＤＧＡＴ１阻害剤を提供することにある。
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、本発明の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩が優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式
Figure 0005629380
｛式中、Ａｌｋは直鎖Ｃ１−６アルキレン基、分枝鎖Ｃ１−６アルキレン基、又は環構造を有するＣ１−６アルキレン基（当該環構造を構成する一部の炭素原子が、適宜、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子で置換されていても良い。）であり、
環Ｘにおいて、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、及びＲＸ４は、それぞれ独立に選択される、水素原子；ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Ｙにおいて、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、及びＲＹ４は、それぞれ独立に選択される、水素原子；ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Ｚにおいて、
ＲＺはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基を表す。｝
で示される連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
２．環Ｘが下記一般式のいずれかによって表される構造であり、
Figure 0005629380
式中、ＲＸ１〜ＲＸ４は、前記と同義である、
環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である
Figure 0005629380
式中、ＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である、
上記１項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
３．環Ｘが下記一般式のいずれかによって表される構造であり、
Figure 0005629380
式中、ＲＸ１〜ＲＸ４は、前記と同義である、
環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である、
Figure 0005629380
式中、ＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である、
上記２項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
好ましくは、環Ｘが下記一般式のいずれかによって表される構造であり、
Figure 0005629380
式中、ＲＸ１〜ＲＸ４は、前記と同義である、
環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である。
Figure 0005629380
式中、ＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である。
より好ましくは、環Ｘと環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である。
Figure 0005629380
式中、ＲＸ１〜ＲＸ４及びＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である。
４．ＲＺはハロゲン原子で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基である、上記３項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
５．Ａｌｋが分枝鎖Ｃ２−４アルキレン基である、上記４項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
６．化合物が次の式で示される化合物のいずれかである連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩；
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
１−［（３−メチル−４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
３−（４−｛５−［５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（｛４’−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３’−ビピリジン−６’−イル｝オキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［（６−メチル−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸；
３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛［５−（３−フルオロ−４−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
３−［（５−｛４−［５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−［（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
１−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボン酸；
１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸；
１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボン酸。
７．上記１〜６項のいずれか１項に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなるアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１阻害剤。
８．肥満症の予防・治療剤である上記７項記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
９．高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝の予防・治療剤である上記８項記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１０．２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療剤である上記７項記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１１．２型糖尿病、糖尿病合併症の予防・治療剤である上記１０項記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
１２．上記１〜６項のいずれか１項に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩の高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝；２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療のための使用。
１３．上記１〜６項のいずれか１項に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝；２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症の予防・治療方法。
上記において、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−６アルキレン基としては、直鎖Ｃ１−６アルキレン基、分枝鎖Ｃ２−６アルキレン基が含まれ、具体的には、次のアルキレン基を挙げることができる。
１）−ＣＨ２−；
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３） −；
３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−；
４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−；
５）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、
−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、
−ＣＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）ＣＨ２−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）−、
−ＣＨ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）−、−ＣＨ（ｉ−Ｃ４Ｈ９）−、−ＣＨ（ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ９）−又は
−ＣＨ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）−；
６）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−。
これらアルキレン基のうち、分枝鎖Ｃ２―６アルキレン基が好ましく、分枝鎖Ｃ２―４アルキレン基が更に好ましく、とりわけ、−Ｃ（ＣＨ３）２−が好ましい。
上記において、「環構造を有するＣ１−６アルキレン基」としては、下記の一般式で表される構造が含まれ、
Figure 0005629380
（式中、Ｄは、ＣＨ２，ＮＨ，Ｏ，又はＳを示し、pは1〜２の整数を、qは0〜２の整数を示す。）
具体的には、次の構造を挙げることができる。
Figure 0005629380
直鎖及び分枝鎖Ｃ１―６アルキル基、直鎖及び分枝鎖Ｃ１―６アルコキシ基としては上記直鎖及び分枝鎖アルキレン基に対応するアルキル基、アルコキシ基を挙げることができる。アルキル基としては、直鎖Ｃ１―６アルキル基である場合が好ましく、直鎖Ｃ１―４アルキル基である場合がより好ましく、とりわけ、メチル基、エチル基が好ましい。また、アルコキシ基としては、直鎖Ｃ１―６アルコキシ基である場合が好ましく、直鎖Ｃ１―４アルコキシ基である場合がより好ましく、とりわけ、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
環構造を有するＣ３−７アルキル基としては、シクロアルキル環のみからなるものと、シクロアルキル環と鎖状のアルキル基が組合わされているものがいずれも含まれ、具体的には、次のものを挙げることができる。
３）
Figure 0005629380
４）
Figure 0005629380
５）
Figure 0005629380
６）
Figure 0005629380
７）
Figure 0005629380
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、及びＲＹ４における環構造を有するＣ３−６アルキル基のうち、環構造を有するＣ３−５アルキル基がより好ましく、とりわけ、
Figure 0005629380
で示されるシクロプロピルメチル基が好ましい。
ＲＺにおける環構造を有するＣ３−６アルキル基のうち、環構造を有するＣ３−５アルキル基がより好ましく、とりわけ、
Figure 0005629380
が好ましい。
直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基又は環構造を有するＣ３−７アルキル基に置換していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができ、フッ素原子が好ましい。
直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基又は環構造を有するＣ３−７アルキル基は、１−５のハロゲン原子で置換されていても良く、より好ましくは２または３個のハロゲン原子で置換されていても良い。
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）は、環Ｘ及び環Ｙがいずれも、６員の芳香環であると共に、それらは１，４位で結合しているため、分子全体としてリニアな構造を有しており、また、分子の片方の端に、酸性のカルボキシル基を有し、他方の端に塩基性のイミダゾール環を有する新規な構造を有するものとなっている。
また、本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）には、環Ｚ上の水素イオンの移動により、次式で示される互変異性を生じるが、本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）は、その一方の化学構造を表示する場合でも、これらいずれの互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
Figure 0005629380
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）は分子内に塩基性基及び酸性基を有するため、その薬理的に許容しうる塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩）及び塩基との塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）が挙げられる。
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有しており、温血動物（好ましくはヒトを含む哺乳類動物）における下記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
（１）脂肪蓄積（肥満症）に関する疾患：高脂血症、高ＴＧ血症、脂質代謝異常疾患、脂肪肝等
（２）脂肪蓄積（肥満症）に起因すると考えられている疾患：２型糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）；動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患；呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等
また、本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は、ＤＧＡＴ１阻害作用に基づいたＧＬＰ−１分泌促進作用を有するため、インスリン分泌促進作用、膵保護作用も期待されるものである。
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
（方法Ａ）
Figure 0005629380
（上記反応式中、ＨＡＬ１、ＨＡＬ２及びＨＡＬ３はそれぞれハロゲン原子を表し、ＰＲＯＴ１は極性官能基の保護基、ＰＲＯＴ２は水酸基の保護基、ＰＲＯＴ３はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
（方法Ｂ）
Figure 0005629380
Figure 0005629380
（上記反応式中、ＨＡＬ４及びＨＡＬ５はそれぞれハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
（方法Ｃ）
Figure 0005629380
Figure 0005629380
（上記反応式中、記号は前記と同一意味を有する。）
（方法Ｄ）
Figure 0005629380
（上記反応式中、ＨＡＬ６はハロゲン原子を表し、ＰＲＯＴ４はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
（方法Ａ）
工程 1A
化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）としては、ＨＡＬ１、ＨＡＬ２及びＨＡＬ３が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるものを使用することができる。
化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（ＩＩＩ）又はその塩とアンモニアによる環形成反応は、例えば、J. J. Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 29(6), 1065-1080, 1986等の記載に準じて、適当な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、水およびメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等を単独又は混合して使用することができる。塩基としては、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナトリウム）等の有機塩基を適宜使用することができる。反応は、最初に化合物（ＩＩＩ）又はその塩を塩基の存在下、９０〜１００℃に加熱し、冷却後、化合物（ＩＩ）又はその塩及びアンモニアを添加して、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温から４０℃で実施することができる。
工程 2A
化合物（Ｖ）としては、ＰＲＯＴ１が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような有機合成化学において通常用いられる極性官能基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。
工程 1Aで生成する化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、極性官能基に保護基を導入する常法により、保護基の種類に応じて実施することができる。例えば、ＰＲＯＴ１が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、あるいはベンジル基である場合には、非プロトン性極性溶媒中、強塩基の存在下で実施することができる。非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を好適に使用することができ、強塩基としては、例えば、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化リチウム）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム）を好適に使用することができる。反応は−２０〜５０℃、好ましくは氷冷〜室温で実施することができる。
工程 3A
化合物（ＶＩＩ）としては、ＰＲＯＴ２が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる水酸基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
工程 2Aで生成する化合物（ＶI）又はその塩と化合物（ＶII）又はその塩とのカップリング反応は、例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg， Springer社）等に記載された方法に準じて、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施することができる。化合物（ＶＩＩ）における−Ｂ（ＯＨ）２部分は、必要に応じて、保護されていてもよく、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２部分が保護基と共に、４、４、５、５−テトラメチル−１、３−ジオキサボラン−２−イル基を形成していてもよい。溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒およびトルエン等を単独又は混合して使用することができる。パラジウム触媒としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を使用することができ、塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩基および炭酸セシウム等を使用することができる。また、必要に応じて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンや２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなどのリガンドを使用することができる。反応は室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
工程 4A
工程 3Aで生成する化合物（ＶＩＩＩ）から保護基（ＰＲＯＴ２）を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる水酸基の保護基の除去方法によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、ＰＲＯＴ２がベンジル基である場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で保護基の除去を実施することができる。
工程 5A
化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）としては、ＰＲＯＴ３が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、アリル基等が挙げられる。
工程 4Aで生成する化合物（ＩＸ）又はその塩と化合物（Ｘａ）又はその塩との脱水反応は、例えば、Advanced Organic Chemistry PartB（F. A. Carey & R. J. Sundberg， Springer社）、Okuda， M.; Tomioka，K.; Tetrahedron Lett ［TELEAY］1994， 35 (26)， 4585−4586等に記載された方法に準じて、適当な溶媒中、脱水剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、及びトルエンを単独又は混合して使用することができる。脱水剤としては、テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジエチルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸誘導体；トリｎ−ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン；およびトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン等を使用することができる。反応は０〜８０℃で実施することができる。反応は化合物（Ｘａ）から導かれる対応するｐ−トルエンスルホン酸エステル（Ｘｂ）を用いて、化合物（ＩＸ）と工程 2Aと同様の反応条件で反応させることによっても実施することができる。
工程 6A
工程 5Aで生成する化合物（ＸＩ）から保護基（ＰＲＯＴ１）を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる保護基の脱保護反応によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、ＰＲＯＴ１が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合には、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中又は溶媒の非存在下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理することによって実施することができる。反応は室温で好適に実施することができる。また、ＰＲＯＴ１がベンジル基である場合には、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、水素雰囲気下で水酸化パラジウム−炭素などのパラジウム触媒で処理することによって実施できる。
工程 7A
工程 6Aで生成する化合物（ＸＩＩ）から保護基（ＰＲＯＴ３）を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基の脱保護反応によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、ＰＲＯＴ３がメチル基、エチル基等のアルキル基である場合には、エステル加水分解の常法により、実施することができ、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等で処理することにより実施することができる。また、ＰＲＯＴ３がベンジル基である場合には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で保護基の除去を実施することができる。また、ＰＲＯＴ３がｔｅｒｔ−ブチル基である場合には、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中又は溶媒の非存在下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理することによって実施することができる。反応は室温で好適に実施することができる。
（方法Ｂ）
工程 1B
化合物（ＸＩＩＩ）としては、ＨＡＬ４が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるもの、好ましくは臭素原子であるものを使用することができる。化合物（Ｘ）又はその塩と化合物（ＸＩＩＩ）又はその塩との脱水反応は、上記工程 5Aの脱水反応と同様に実施することができる。
工程 2B
工程 1Bで生成する化合物（ＸＩＶ）又はその塩とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびトルエン等を単独又は混合して使用することができる。パラジウム触媒としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を使用することができ、必要に応じて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのリガンドを使用することができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩基および炭酸セシウム等を使用することができる。反応は室温〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
工程 3B
化合物（ＸＶＩ）としては、ＨＡＬ５が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であるものを使用することができる。工程 2Bで生成する化合物（ＸＶ）又はその塩と化合物（ＸＶＩ）又はその塩とのカップリング反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 4B
工程 3Bで生成する化合物（ＸＶＩＩ）又はその塩とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、米国特許５５７６４４７号等に記載されたシアノ基とヒドロキシルアミンとの反応の常法により、適当な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒を単独又は混合して使用することができる。反応は室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で実施することができる。
生成物を常法により、酢酸−無水酢酸で処理した後、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の溶媒中、パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で撹拌することにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。この反応は氷冷下〜５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
工程 5B
化合物（ＸＩＸａ）から化合物（ＸＸ）への変換は、適当な溶媒中、化合物（ＸＩＸａ）又はその塩に、塩化オキザリルを反応させた後、反応混合物から溶媒を留去し、適当な溶媒中、（トリメチルシリル）ジアゾメタンを反応させ、生成物に臭化水素酸を作用させることによって実施することができる。
化合物（ＸＩＸａ）と塩化オキザリルとの反応に使用する溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を挙げることができ、反応は−２０〜４０℃、好ましくは氷冷下から室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えることにより、実施することができる。
その後のトリメチルシリルジアゾメタンとの反応に使用される溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等を挙げることができる。反応は−２０〜４０℃、好ましくは氷冷下から室温で実施することができる。
臭化水素酸処理は、先の反応の生成物に臭化水素酸を徐々に加えることによって実施することができる。反応は−２０〜４０℃、好ましくは氷冷下から室温で実施することができる。
また、化合物（ＸＩＸｂ）から化合物（ＸＸ）への変換は、メタノールなどの適当な溶媒中、化合物（ＸＩＸｂ）又はその塩を、ジオキサンジブロミドなどの臭化反応試薬と反応させることによって実施することができる。
工程 6B
工程 4Bで生成する化合物（ＸＶＩＩＩ）と工程 5Bで生成する化合物（ＸＸ）又はその塩との反応は、例えば、I. M. Mallick et al.， Journal of the American Chemical Society， 106（23）， 7252−7254， 1984 等に記載された方法に準じて、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、アセトニトリル等を単独又は混合して使用することができ、塩基としては炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属塩基を使用することができる。反応は室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で実施することができる。
その後の工程7Bは、前記方法Ａの対応する反応（工程 7A）と同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 8B
工程 1Bで生成する化合物（ＸIＶ）又はその塩と化合物（ＸＸＶＩ）又はその塩とのカップリング反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
（方法Ｃ）
工程 1C、工程 2C、工程 3C及び工程 4Cは、それぞれ、工程 1A、工程 2A、工程 1B及び工程 2Bと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 5C
工程 2Cで生成する化合物（ＶＩ）又はその塩と工程 4Cで生成する化合物（ＸＶ）又はその塩との反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 6C
工程 5Cで生成する化合物（ＸＩ）から保護基（ＰＲＯＴ３）を除去する反応は、上記工程 7Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 7C
工程 6Cで生成する化合物（ＸＸＩ）から保護基（ＰＲＯＴ１）を除去する反応は、上記工程 6Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 8C
工程 2Cで生成する化合物（ＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）を生成する反応は、工程 2Bと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 9C
工程 3Cで生成する化合物（ＸＩＶ）又はその塩と工程 8Cで生成する化合物（ＸＸＶＩＩ）又はその塩との反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
（方法Ｄ）
工程 1D
化合物（ＸＸＩＩ）としては、ＨＡＬ６が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、ＰＲＯＴ４が、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene， P. M. G. Wuts， John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、エステル残基、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基等が挙げられる。
化合物（ＸＸＩＩ）の還元反応は、カルボン酸エステルをアルコールに還元する場合の常法に従い、適当な溶媒中、還元剤で処理することにより実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒を使用することができ、還元剤としては水素化イソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等を使用することができる。反応は−３０℃〜室温で実施することができる。
工程 2D、工程 3D
工程 2D及び工程 3Dの反応は、上記工程 3C及び上記工程 4Cと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 4D
工程 4Dの反応は、上記工程 3Bの反応と同様に実施することができる。
工程 5D
工程 4Dで生成する化合物（ＸＸＩＶ）又はその塩の酸化は、アルコール酸化の常法によって実施でき、例えばスワン（Swern）酸化によって実施することができる。反応は適当な溶媒中、ジメチルスルホキシドなどの酸化剤を使用することにより実施することができる。溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を使用することでき、活性化剤として、塩化オキザリル等を使用するのが好ましい。反応は−７８℃〜室温で実施することができる。
工程 6D
工程 5Dで生成する化合物（ＸＸＶ）を、上記工程 1Aと同様の反応を行うことにより、化合物（ＸＩＩ）を製造することができる。
工程 7D
工程 6Dで生成する化合物（ＸＩＩ）と化合物（Ｖ）との反応は、上記工程 2Aと同様に実施することができる。
工程 8D
工程 7Dで生成する化合物（ＸＩ）から保護基（ＰＲＯＴ３）を除去する反応は、上記工程 7Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 9D
工程 8Dで生成する化合物（ＸＸＩ）から保護基（ＰＲＯＴ１）を除去する反応は、上記工程 7Cの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
上記（方法Ａ）、（方法Ｂ）、（方法Ｃ）及び（方法Ｄ）において、生成物の単離および／または精製を行う場合には、抽出、分別結晶、各種クロマトグラフィー等の慣用の分離、精製方法によって実施することができる。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、必要に応じ、適当な溶媒中、対応する酸又は塩基で処理することにより、薬理的に許容しうる塩とすることができる。また、本発明の化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。例えば、化合物（Ｉ）のアルカリ金属塩は、化合物（Ｉ）を水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の水溶性エーテル溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等で処理することにより、対応する金属塩を製造することができる。さらに水や含水溶媒又はその他の溶媒と常法により処理することで水和物又は溶媒和物とすることができる。
本発明の化合物（I）又はその薬理的に許容しうる塩がラセミ体である場合や光学活性体を含んでいる場合には、通常の光学分割手段により個々の光学異性体を分離することができる。例えば光学活性な酸又は塩基との塩による分別結晶法により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料若しくは立体配置が既知な化合物を用いることにより、一般式（I）の化合物、又はその薬理的に許容しうる塩の光学活性体を合成しても良い。
こうして得られる本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物として製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、結晶セルロース、炭酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース）及び湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は、経口的又は非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤又は乳化製剤等が挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水又はブドウ糖水溶液等を用いた注射剤又は点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常経口投与の場合、１日当り０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回或いは２回〜４回に分けて投与する。非経口投与の場合、１日当り０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜投与する場合には、１日当り０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。
以下、本発明を実施例、実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。また、実施例における化学式では、飽和環上の水素原子、アルキル鎖上の水素原子、窒素原子上の水素原子が省略されている場合がある。
実施例１
Figure 0005629380
１）４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノール（１５０ｍｇ）、ヒドロキシピバリン酸メチル（６５．９μＬ）およびトリフェニルホスフィン（１８０．７ｍｇ）を含有するテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へ、氷冷下で４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（３１３．１μＬ）を滴下した後、室温で一時間、７０℃で一終夜撹拌した。ヒドロキシピバリン酸メチル（２２μＬ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）および４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（１０９μＬ）を追加して７０℃で一時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７６：２４）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１４４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）氷冷下で２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１４４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣へクロロホルム及び飽和重曹水を加えた。生じた不溶物をメタノールに溶解させ、有機層と合わせた。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を、冷却したエーテルで粉砕、ろ取、乾燥することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（８５．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（８５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．８５ｍＬ）及びメタノール（０．８５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０１３．３５μＬ）を加えて、室温で一終夜撹拌した。反応液に酢酸を加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸、水、及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加え撹拌した後、有機層を分離して、減圧濃縮した。ＬＣ−ＭＳによって残渣を精製後、水及び酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて分液した。有機層を分離して、減圧濃縮して得た残渣を冷却した酢酸エチルで粉砕し、ろ取することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（２９．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５μＬ）を数回に分けて加え、室温で一終夜撹拌した。沈殿物をろ取し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸ナトリウム（２１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０４［Ｍ−Ｎａ］−
実施例２
Figure 0005629380
１）３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（２５０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化オキザリル（２７９μＬ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加えた後、混合物を室温で一時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、アセトニトリル（２ｍＬ）を残渣に加えた。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ｎ−ヘキサン溶液（１６８２μＬ）を氷冷下で滴下し、室温で一時間撹拌した。反応液を氷冷し、４８％臭化水素酸（２７２μＬ）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。反応液へエーテル及び水を加え分液した。有機層を分離して、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物質を塩化メチレン（５ｍＬ）へ溶解させ、３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（５５８ｍｇ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ）、飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、４５℃で一終夜撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル及び水を加え、分液した。有機層を分離して、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１７６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９００μＬ）を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。
反応液に酢酸（３ｍＬ）を加えた後、混合物を減圧濃縮した。残渣に水を加えて生じた固体をろ取し、乾燥することにより２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（１７５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３９１μＬ）を滴下した。アセトニトリル（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で一終夜撹拌した。メタノールを反応混合物が均一な溶液になるまで加え、タール状不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮して得られた固形残渣をエーテルで粉砕し、ろ取し、エーテルで洗浄した後、室温で真空下乾燥することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸ナトリウム（１７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ−Ｎａ］−
実施例３
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ）及び２，２−ジメチル−３−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（５３７ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチル（４９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチル（４９０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を氷冷して２Ｎ塩酸（２．２ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル及び飽和食塩水を加え分液した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸（２８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸（２８７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸に溶解させ、減圧濃縮した。得られた固形残渣はエーテルを加えて粉砕し、ろ取し、エーテルで洗浄した後、乾燥することにより、２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸（１７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
Figure 0005629380
１）３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３７５ｍｇ）及び２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（３００ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、３−（２−フルオロ−４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）上記１）で得た３−（２−フルオロ−４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルをメタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌後、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（０．５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。粉末状固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥後、エーテルで洗浄し、乾燥することにより、３−（２−フルオロ−４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
Figure 0005629380
１）２−クロロ−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（４００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（４０９．４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２．９ｍｇ）、リン酸カリウム（４３３．３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８３．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下７０℃で一終夜撹拌した。飽和重曹水を加え撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１５０ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（１４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（１４０ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（３５．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
Figure 0005629380
１）１−（トリフルオロメチル）−１−シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ）、および３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（４５３ｍｇ）を用いて、実施例２−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸メチル（４３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸メチル（３６９ｍｇ）を用いて、実施例２−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸（３２０ｍｇ）を用いて、実施例２−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸ナトリウム（３１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４４４［Ｍ−Ｎａ］−
実施例７
Figure 0005629380
１）５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（２．５８９ｇ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に溶解させ、０℃で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を滴下し、混合物を１５分間同温で撹拌した。反応液に水および１Ｎ塩酸を加えた後、飽和重曹水を加えpＨ〜７とした。混合物をセライトろ過した後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５→５０：５０）で精製することにより、（５−クロロピラジン−２−イル）メタノール（４６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１４７/１４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）（５−クロロピラジン−２−イル）メタノール（４６０ｍｇ）および２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（１．６００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．４ｍＬ）および２M炭酸ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液に塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（２６１ｍｇ）を加えた後、８０℃で一終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた後、その混合物をセライトによりろ過した。有機層を分離して、水層は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて２回水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０→０：１００）で精製することにより、３−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）塩化オキザリル（３５５μＬ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（４５０μＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を滴下して、１５分間撹拌した。−７８℃で３−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６５５ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を１０分間撹拌し、１時間３０分撹拌した。トリエチルアミン（２．０５ｍＬ）を加え、混合物の温度を０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて２回水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製することにより、３−｛４−［５−ホルミルピラジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）３−｛４−［５−ホルミルピラジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５８０ｍｇ）を用いて、参考例１−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（６４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（６４０ｍｇ）を用いて、参考例１−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（７５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
６）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（７５５ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（５４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
７）２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（５４０ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸（３３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Figure 0005629380
１）２−メチル−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノール（２２４ｍｇ）および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８４ｍｇ）を用いて、実施例１−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［２−メチル−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［２−メチル−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整した。混合物に０．１Ｎリン酸緩衝液、酢酸エチル、水を加えて、分液した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得た残渣にエーテルを加え、沈殿物を粉砕することにより、２，２−ジメチル−３−［２−メチル−４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸（５９．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例８と同様の方法で以下に示す化合物を合成した。
Figure 0005629380
実施例１３
Figure 0005629380
１）５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジン］ピリジン−２−オール（２００ｍｇ）を用いて、実施例１−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［［５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］−２−ピリジル］オキシ］プロパン酸メチル（１５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［［５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］−２−ピリジル］オキシ］プロパン酸メチル（１４８ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［［５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］−２−ピリジル］オキシ］プロパン酸（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［［５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］−２−ピリジル］オキシ］プロパン酸（１３５ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［［５−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］−２−ピリジル］オキシ］プロパン酸を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例１３と同様の方法で以下に示す化合物を合成した。
Figure 0005629380
実施例１８
Figure 0005629380
１）４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノール（４００ｍｇ）および４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸ベンジル（３０６ｍｇ）を用いて、実施例１−１）および１−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−４−［４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジン］フェノキシ］ブタン酸ベンジル（３６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−４−［４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジン］フェノキシ］ブタン酸ベンジル（３６５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。パラジウム−炭素をろ去し、テトラヒドロフランおよびクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得た固体残渣にイソプロパノールおよびイソプロピルエーテルを加え、懸濁させ、固体をろ取することにより、２，２−ジメチル−４−［４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジン］フェノキシ］ブタン酸（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
Figure 0005629380
１）４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノール（３０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解させ、室温で６０％水素化ナトリウム（３４ｍｇ）を加えて混合物を１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で２−エチル−２−（p−トリルスルホニルオキシメチル）ブタン酸メチル（２６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１００℃で一終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ）を加えた後、１００℃で一終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分液した。水層を分離して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−へキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製することにより、２−エチル−２−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］ブタン酸メチル（２４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２−エチル−２−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］ブタン酸メチル（４７４ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、２−エチル−２−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］ブタン酸（４１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２−エチル−２−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］ブタン酸（４６５ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、２−エチル−２−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］ブタン酸（２４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例１９と同様の方法で以下に示す化合物を合成した。
Figure 0005629380
対応するカルボン酸を用いて、実施例２と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380
実施例３５
Figure 0005629380
１）３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１０００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に加え、塩化オキザリル（１１３２μＬ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）を加えた後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にアセトニトリル（７ｍＬ）を加えた。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−ｎ−ヘキサン溶液（６８１４μＬ）を０℃で滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、４８％臭化水素酸（１．１ｍＬ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加え分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、２−ブロモ−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノン（１４１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）σ：１．４７−１．７５（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ）
Figure 0005629380
２）３−［４−（５−カルバミミドイル−４−メチルピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５００ｍｇ）および炭酸カリウム（４３０．３ｍｇ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）に加えた後、その混合物に２−ブロモ−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノン（４３１．６ｍｇ）を加え、５０℃で一終夜撹拌した。有機層を分離し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→２５：７５）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチル−５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（４２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチル−５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（４２２ｍｇ）を用いて、実施例２−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（４−メチル−５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸（３７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例３５と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380

Figure 0005629380
実施例５４
Figure 0005629380
１）４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２０００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（４１９１ｍｇ），塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（４０８ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６０℃で７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、３−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３５８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−｛［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．５５ｇ）、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１３．７ｇ）にメタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた混合物を、８０℃で５時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣にクロロホルムおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した後、乾燥することにより、３−（｛５−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３−（｛５−［３−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．６５ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１．６２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０％、３６５ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下室温で１３時間撹拌した。メンブランフィルターで触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査にエーテルを加えて、析出した固体をろ取し、エーテルで洗浄した後、乾燥することにより、３−｛［５−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（２．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）３−｛［５−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（４００ｍｇ）、２−ブロモ−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノン（２８９ｍｇ）および炭酸カリウム（４０４ｍｇ）に塩化メチレン（８ｍＬ）および飽和食塩水（８ｍＬ）を加えた混合物を、５０℃にて８時間撹拌した。有機層を分離して、減圧濃縮した。得られた残査をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸を加えて中和した。有機層を分離して、減圧濃縮して得た残査にエーテルを加えて撹拌した。析出固体をろ取し、乾燥することにより、３−｛［５−（３−フルオロ−４−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（３３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
Figure 0005629380
１）１−シクロブチルエタノン（１．０５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサンジブロミド（２．６８ｇ）を加え、混合物を室温で１時間４０分撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えた後、水を加えエーテルで抽出した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、得られた残査を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させ、３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（７００ｍｇ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で一終夜撹拌した。反応液を分液し、水層は塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残査をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→１５：８５）ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→２０：８０）で精製することにより、３−［４−［５−（５−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［４−［５−（５−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２６０ｍｇ）を用いて、実施例２−２）と同様に処理することにより、３−［４−［５−（５−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
対応するケトンを用いて、実施例５５と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
実施例５８
Figure 0005629380
１）３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（４００ｍｇ）、１−ブロモブタン−２−オン（２３４ｍｇ）を用いて、実施例３５（２）と同様に処理することにより、３−［４−［５−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［４−［５−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２７０ｍｇ）を用いて、実施例２−２）と同様に処理することにより、３−［４−［５−（５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例５８と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
実施例６０
Figure 0005629380
１）２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（４８９ｍｇ）、１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（５００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３４ｍｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．３２ｍＬ）をジメトキシエタン（１２ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下８０℃で一終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ−シリカゲルショートカラムに通して酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→７１：２９）で精製することにより、１−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（４８４ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、１−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（４３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）１−［［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（４３１ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、１−［［４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸（２３５．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
Figure 0005629380
１）５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（５４２ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（３７２ｍｇ）、リン酸カリウム（３０２ｍｇ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２９ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を加えた混合物を、窒素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水、水および酢酸エチルを加えて撹拌した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸メチル（９９ｍｇ）にメタノール（０．７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加えて５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２Ｎ塩酸で中和した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７６：２４→０：１００）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸（８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル}−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸（８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解させ、室温で７時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ２〜３とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残査にイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（４７７ｍｇ）および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（４６ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．７１ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８２：１８）で精製することにより、３−［（５−｛３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６６０ｍｇ）にメタノール（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加えて５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を２Ｎ塩酸で中和した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより、３−［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（７２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３−［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（６４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶解させ、室温で１０時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残査にエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（４３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２９７ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（２２８ｍｇ）および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（２７ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．９８ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６→８２：１８）で精製することにより、３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９８/６００［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２７４ｍｇ）にメタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸で中和した。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することにより、３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８４/５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２６８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残査にエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、３−［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（１３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５４/４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例６０と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380

Figure 0005629380
実施例８５
Figure 0005629380
１）４−クロロ−３−エチルフェノール（２０００ｍｇ）およびヒドロキシピバリン酸メチル（２０２５ｍｇ）を用いて、実施例１−１）と同様に処理することにより、３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２９５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８８/２９０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
Figure 0005629380
２）３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２０００ｍｇ）を用いて、参考例６−２）と同様に処理することにより、３−［３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジエチルプロパン酸メチル（２３１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
Figure 0005629380
３）３−［３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジエチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ）及び２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（２３３．２ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、３−（３−エチル−４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）３−（３−エチル−４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８０ｍｇ）を用いて、実施例４−１）および４−２）と同様に処理することにより、３−（３−エチル−４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
Figure 0005629380
１）３−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（１．０３ｇ）および２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（４９４ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、３−［３−メトキシ−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（６３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［３−メトキシ−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジル（６３８ｍｇ）を用いて、実施例１−２）と同様に処理することにより、３−［３−メトキシ−４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）上記２）で得られた３−［３−メトキシ−４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ベンジルを用いて、実施例１８−２）と同様に処理することにより、３−［３−メトキシ−４−［５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（２４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
Figure 0005629380
１）６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．７２６ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却し、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、同温にて２０分間撹拌した。反応混合物に０℃で水（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を順次加えた。室温にて飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２５：７５）で精製することにより、（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノール（１７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１４７/１４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）（６−クロロピリダジン−３−イル）メタノール（１７０ｍｇ）および３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０６ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］フェノキシ｝−２，２’−ジメチルプロパン酸メチル（１８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）塩化オキザリル（２７８μＬ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（３５０μＬ）を含有する塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を滴下し、同温で１０分撹拌した。３−｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−３−イル］フェノキシ｝−２，２’−ジメチルプロパン酸メチル（５１９ｍｇ）を含有する塩化メチレン（５ｍＬ）を１０分間で滴下し、同温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分液した。水層は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水（２回）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製することにより、３−［４−（６−ホルミルピリダジン−３−イル）フェノキシ］−２，２’−ジメチルプロパン酸メチル（４４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）３−［４−（６−ホルミルピリダジン−３−イル）フェノキシ］−２，２’−ジメチルプロパン酸メチル（４４３ｍｇ）を用いて、参考例１−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（３６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（３５９ｍｇ）を用いて、参考例１−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（３０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
６）２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（３０９ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸（２５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
７）２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸（２５７ｍｇ）を用いて、実施例３−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−（４−｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリダジン−３−イル｝フェノキシ）プロパン酸（１９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
Figure 0005629380
１）１−（トリフルオロメチル）−１−シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ）および３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（４１５ｍｇ）を用いて、実施例２−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸メチル（３６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸メチル（３６７ｍｇ）を用いて、実施例２−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ）を用いて、実施例２−３）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸ナトリウム（２９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８［Ｍ−Ｎa］−
実施例８９
Figure 0005629380
１）３−［（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７５ｍｇ）および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（３６３ｍｇ）に、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２９０μＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液に酢酸エチルおよび水を加え、分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９０：１０）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ）を用いて、実施例８−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロパン酸（１２２．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例８９と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
実施例９３
Figure 0005629380
１）１−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（８１５ｍｇ）および２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（１．４３ｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、３−（｛４’−［１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（９０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−（｛４’−［１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（９００ｍｇ）を用いて、実施例３−２）と同様に処理することにより、３−（｛４’−［１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（８３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３−（｛４’−［１−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（８３０ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（８５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下において、６０℃で６時間撹拌した。窒素ガスを反応混合物に通し、混合物をクロロホルムで希釈した。混合物をメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ液をテトラヒドロフラン、メタノールおよびクロロホルムで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下に濃縮して得られた残渣にｎ−ヘキサンおよびプロパノールを加えた。析出した固体をろ取することにより、３−（｛４’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（６３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９４
Figure 0005629380
１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）を６−ブロモ−ニコチンアルデヒド（２７３ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５２ｍｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）に加え、窒素置換した後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（６０ｍｇ）を加えて、混合物を６０℃で一終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、分液した。セライトでろ過した後、有機層を分液し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０→７０：３０）で精製することにより、３−［４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２．０２ｇ）および３−［４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８９ｍｇ）を用い、参考例１−１）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−{４−［５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ}−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−{４−［５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ}プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２５ｍｇ）を用いて、実施例８−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸（１６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に２，２−ジメチル−３−［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸（１００１ｍｇ）を懸濁し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１０Ｍ水酸化カリウム水溶液 （０．２５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、減圧下で乾燥することにより２，２−ジメチル−３−［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸カリウム（９９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］＋
実施例９５
Figure 0005629380
１）５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（３．３ｇ）をテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下−７０℃以下で、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム/ヘキサン溶液（３８．３ｍＬ）を１０分間で滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌した。−６０℃以下で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム/ヘキサン溶液（３１．３ｍＬ）を２０分間で滴下し、−７０℃以下でさらに１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、室温で撹拌後セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（９７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：１４２/１４４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ）、２，２−ジメチル−３−｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（１４１０ｍｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５．２６ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１４３ｍｇ）を加えて、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。セライトでろ過した後に有機層を分離して、水ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより、３−｛［５−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ}−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（８５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１３１１ｍｇ）および酢酸ナトリウム（７９７ｍｇ）を水（２ｍＬ）に加えた混合物を９０℃で１時間撹拌した後、氷冷した。３−｛［５−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ}−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ）および２８％アンモニア水（８ｍＬ）をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた後、上記反応液を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６６：３４）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチル（３２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチル（３２０ｍｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。混合物に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１９５μＬ）を加え、室温まで昇温させて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、水ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチルおよび２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチルの混合物（３２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチルおよび２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸メチルの混合物（３２０ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８３ｍＬ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解させ、１時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加えて残渣を酸性とし（ｐＨ＝４）、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸および２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸の混合物を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
６）上記５）で得られた２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸および２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸の混合物をトリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ）および水（０．３１ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌した。減圧濃縮して得られた残査に酢酸を加え、混合物を減圧濃縮した。固形残査にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、粉砕物を乾燥することにより２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−{５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸（１９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９６
Figure 0005629380
１）３−｛［５−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ}−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（３００ｍｇ）、１−ブロモ−３−シクロプロピルプロパン−２−オン（１９０ｍｇ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）に塩化メチレン（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えた混合物を、４０℃にて５時間撹拌した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、３−［（５−{４−［５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル}−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［（５−{４−［５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル}−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、その溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）を加えた後、５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得た残査に水および酢酸を加えた。析出固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥することにより、３−［（５−{４−［５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル}−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸（３３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９７
Figure 0005629380
１）５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（６３９ｍｇ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸エチル（５３８ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０７ｇ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解し、室温にて４０％アゾ炭酸ジエチル−トルエン溶液（１．８６ｍＬ）を滴下後、混合物を６０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、１−｛［（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（６３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−｛［（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（１．６ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２４ｇ）、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１７０ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．４４ｇ）に１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（１．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）５−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（３３８ｍｇ）、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（３００ｍｇ）および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（３３ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた後、窒素置換して混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、１−［（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（３４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）１−［（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（３４３ｍｇ）にメタノール（７ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）を加えて混合物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残査を１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して１−［（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）１−［（｛４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（３２７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）に溶解し、室温で６０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸で共沸し、得られた残査にイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、１−［（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（２１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２９３ｍｇ）、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（２５０ｍｇ）および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（２８ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６５℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、１−｛［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（３１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−｛［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（３１５ｍｇ）にメタノール（６．３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残査を１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、１−｛［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（３０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）１−｛［（５−{３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（２９９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、５０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸でｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残査にイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、１−｛［（５−{３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９
Figure 0005629380
１）５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（２．３６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２ｇ）および３−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２７ｇ）およびトリエチルアミン（１．９５ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７９／２８１／２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２．６６ｇ）をテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、−７０℃以下に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液を滴下した。混合物を−７０℃以下にて２時間撹拌後、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、アルデヒドおよびアルデヒド等価体の混合物（２．１ｇ）を得た。３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（６．６１ｇ）および酢酸ナトリウム（４．０２ｇ）を水（３６ｍＬ）に加えて９５℃で３０分撹拌した。混合物を氷冷して得られた水溶液を、先に得られたアルデヒド／アルデヒド等価体の混合物（１．８ｇ）、２８％アンモニア水溶液（１８ｍＬ）およびメタノール（３６ｍＬ）からなる混合物に室温にて加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、得られた固体をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、５−ブロモ−３−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（９３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２６／３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）５−ブロモ−３−クロロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１．２７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（１８７ｍｇ）を加え、混合物を室温まで昇温した後、１時間撹拌した。反応液を氷冷し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．０３ｍＬ）を加え、混合物を室温まで昇温した後、１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、５−ブロモ−３−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５８／４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）５−ブロモ−３−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（３６５ｍｇ）、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（３００ｍｇ）および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（３３ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより、１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（３１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２５/６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（３２７ｍｇ）にメタノール（７ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残査を１Ｎ塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮することにより、１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９７/５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
６）１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（３１２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、室温にて６０時間放置した。反応液を減圧濃縮後、酢酸で共沸し、得られた残査にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、１−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル}オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸（１５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６７/４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００
Figure 0005629380
１）５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（１．３ｇ）、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．０８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）に溶解し、０℃にて４０％アゾ炭酸ジエチル−トルエン溶液（４．７２ｍＬ）を滴下した。反応液を７０℃にて４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９９：５）で精製することにより、１−｛［（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸メチル（２．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−｛［（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸メチル（１．０１ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０３ｇ）、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（７１ｍｇ）及び酢酸カリウム（９９４ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２２０ｍｇ）、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２０１ｍｇ）、および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（３９ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）を加えた後、窒素置換して混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸メチル（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９６/５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸メチル（２３６ｍｇ）をメタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９８ｍＬ）を加えて、混合物を５０℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分離して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸（２２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５８２/５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸（２１９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフランを少量加え、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸を数滴加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残査にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロプロパンカルボン酸（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５２/４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２００ｍｇ）、１−（｛［４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ}メチル）シクロブタンカルボン酸エチル（１６４ｍｇ）、および塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（１８ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）を加え、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）を加えた後、窒素置換して６５℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（２１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２４/６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸エチル（２１３ｍｇ）にメタノール（４．３ｍＬ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し、残査を１Ｎ塩酸で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（２０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５９６/５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（２０２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸でｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残査へイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、１−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル}シクロブタンカルボン酸（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６６/４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、実施例１〜１０１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380

Figure 0005629380

Figure 0005629380

Figure 0005629380

Figure 0005629380
参考例１
Figure 0005629380
１）水（１５ｍＬ）に３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（４．０５ｇ）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ）を加えて９５℃で３０分撹拌した。氷冷して得られた溶液を、２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）に６−ブロモ−ニコチンアルデヒド（１．８６ｇ）を溶解した溶液に氷冷下で加え、室温へ徐々に昇温させながら一終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形残渣にエーテルを加えて粉砕し、固体を濾取し、乾燥することにより、２−ブロモ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２/２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１３．６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２．６２ｇ）を加え、３０分間攪拌した。混合物に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１２．４ｍＬ）を氷冷下で加え、徐々に室温に昇温させながら一終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、このときの水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（９．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２２/４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）窒素雰囲気下で２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１．０ｇ）、（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸（１．０８ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．７４ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．９ｍＬ）の混合物に塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（０．１９３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、混合物を６５℃で一終夜撹拌した。混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、不溶物をセライトろ過して除いた。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２→８０：２０）で精製することにより、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（１．０３８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（０．７７ｇ）をメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（０．１５４ｇ）を加えた後、水素置換し、室温で５時間撹拌した。不溶物をメンブランフィルターを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をメタノールで希釈して活性炭を加えた後、混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、結晶化させることにより、４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノール（０．６１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
Figure 0005629380
１）４−ブロモフェノール（２．０ｇ）、ヒドロキシピバリン酸メチル（２．７７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５．４９ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（９．５４ｍＬ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製することにより、３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８７/２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．６８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．１７ｇ）、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）塩化メチレン錯体（３９９ｍｇ）及び酢酸カリウム（４．８０ｇ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下８０℃で一終夜撹拌した。反応液をシリカゲル及びＮＨ−シリカゲルを充填したショートカラムに通して酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７→７５：２５）で精製することにより、２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（４．９３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（８．６ｇ）、２−クロロピリジン−５−シアニド（３．０ｇ）、塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）錯体（７８８ｍｇ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下６５℃で一終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加え、混合物をセライトろ過した。有機層を分離して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）で精製することにより、３−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）３−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６．０ｇ）を含有するメタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４０ｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を分離して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた固形残渣にエーテルを加え、粉砕し、固体をろ取し、乾燥することにより、３−（４−｛５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）３−（４−｛５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５．８ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣にメタノール（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下とし、室温で２時間撹拌した。窒素置換の後、混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にエーテルを加え、固体を粉砕し、ろ取し、乾燥することにより３−（４−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（６．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
Figure 0005629380
１）４−ブロモベンズアルデヒド（１．０ｇ）を用いて、参考例１−１）と同様に処理することにより、２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２９１/２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２２ｇ）を用いて、参考例１−２）と同様に処理することにより、２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（１．６３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４２１/４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
Figure 0005629380
１）３−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（３．５７ｇ）を用いて、参考例２−１）と同様に処理することにより、３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．８３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８８/２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．８２ｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（６．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
Figure 0005629380
１）４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２．０ｇ）を用いて、参考例２−１）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０５/３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．１ｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に処理することにより、３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．９１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
Figure 0005629380
１）４−ブロモ−２−メチル−フェノール（１．８７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．１５ｇ）および臭化ベンジル（１．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９５：５）で精製することにより、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチルベンゼン（２．７３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）σ：２．１９（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，７Ｈ）
Figure 0005629380
２）１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メチルベンゼン（２．７３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．１９ｇ）、酢酸カリウム（２．９０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５２ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下１１０℃で一終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトを用いて不溶物をろ過して取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９５：５）で精製することにより、２−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０８ｇ）及び２−ブロモ−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（０．７ｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に処理することにより、２−［［２−［６−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（０．８９２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）２−［［２−［６−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−３−ピリジル］−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（０．８９ｇ）を用いて、参考例１−４）と同様に処理することにより、２−メチル−４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノール（０．６５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、参考例６と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
参考例１１
Figure 0005629380
１）４−ブロモフェノール（１．３３ｇ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（６６３ｍｇ）を用いて、参考例２−１）と同様に処理することにより、１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．０３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０２/３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（１．０ｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に処理することにより、１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル］シクロプロパンカルボン酸メチル（９３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、参考例１１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
参考例２０
Figure 0005629380
１）５−ブロモ−２−クロロピリジン（１０００ｍｇ）および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２４８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間、５０℃で１時間４５分撹拌した後、室温で一終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製することにより、３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３３１/３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４５ｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に処理することにより、２，２−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］オキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１
Figure 0005629380
１）３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３．２ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で一終夜撹拌した。混合物にメタノール（１０ｍＬ）を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を加えて、分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２．８８６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２７３/２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（５００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で塩化オキザリル（２４０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンを含有するｎ−ヘキサン溶液（１．８３ｍＬ）を滴下した。その後、反応液を氷冷下で１時間、室温で一終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ）および安息香酸銀（１６８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。不溶物をメンブランフィルターを用いてろ去して、ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０）で精製することにより、４−（４−ブロモフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル（３９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１５/３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）４−（４−ブロモフェノキシ）−３，３−ジメチルブタン酸エチル（３９６ｍｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に実施することにより、３，３−ジメチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、参考例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380
参考例３２
Figure 0005629380
１）２，２−ジメチル−３−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパン酸メチル（３０００ｍｇ）、２−ブロモピリジン−５−シアニド（１９６５．４ｍｇ）、酢酸パラジウム（１００．５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（３６７ｍｇ）およびリン酸カリウム（３７９９．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下５０℃で２日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製することにより、３−｛［５−（５−シアノピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−｛［５−（５−シアノピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７１８ｍｇ）を用いて、参考例２−４）および２−５）と同様に実施することにより、３−［（５−｛５−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル・酢酸塩（４６７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、参考例３２と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
参考例４１
Figure 0005629380
１）２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（２０００ｍｇ）および２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン酸メチル（３５７３．９ｍｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に実施することにより、３−［４−（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２６９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５９/３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）３−［４−（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２６６０ｍｇ）を用いて、参考例２−４）と同様に実施することにより、３−｛４−［６−クロロ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−４−メチルピリジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２９７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３９２/３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）３−｛４−［６−クロロ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−４−メチルピリジン−２−イル］フェノキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２９００ｍｇ）を用いて、参考例２−５）と同様に実施することにより、３−［４−（５−カルバミミドイル−４−メチルピリジン−２−イル）フェノキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４２
Figure 0005629380
２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（８６９ｍｇ）を用いて、参考例２−２）と同様に実施することにより、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（７２４．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
対応する出発物質を用いて、参考例４２と同様の方法で以下の化合物を合成した。
Figure 0005629380
参考例４５
Figure 0005629380
５−クロロピラジン−２−オール（７００ｍｇ）およびヒドロキシピバリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０２ｍｇ）を用いて、実施例１−１）と同様に実施することにより、３−［（５−クロロピラジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２８７/２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６
Figure 0005629380
１）２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ）、臭化ベンジル（３．５２ｇ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、室温で一終夜撹拌した。反応混合物に、水およびエーテルを加えて、分液した。有機層を分離して、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより、１−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（３．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３８１/３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７
Figure 0005629380
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−オール（０．９６ｇ）を用いて、実施例１−１）と同様に実施することにより、３−［（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３０６/３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４８
Figure 0005629380
１）２−ブロモ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（５００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、７０℃で一終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、１Ｎクエン酸水溶液を加えた。析出した固体物質をろ取し、水、次いでエーテルで洗浄後、乾燥することにより、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（７２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：２６８/２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
２）２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（４．９９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２１ｍＬ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液に、氷冷下で臭化ベンジル（３．８１ｇ）を加えて、５分間撹拌後、室温まで昇温させ一終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えて、析出した固体をろ取し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥することにより、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（６．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５８/３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
３）２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（５．５ｇ）を用いて、参考例１−２）と同様に実施することにより、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル（２．９７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４８８/４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
４）２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル（６．６９ｇ）および２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０４ｇ）を用いて、参考例１−３）と同様に実施することにより、２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル（６．５４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
５）水素化リチウムアルミニウム（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分撹拌した後、硫酸ナトリウム（７２０ｍｇ）および水（０．４８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残査にエーテルを加えて、粉砕し、ろ取することにより、［２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールを得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
６）上記５）で得られた［２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノールを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（５．５９ｇ）を加えて、混合物を室温で二日間撹拌した。反応混合物をろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製することにより、２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
７）ジブロモジフルオロメタン（５．０９ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、−７８℃でヘキサメチルリン酸トリアミド（８．８１ｍＬ）を滴下した。室温に戻し、３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、２−（６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル、水および飽和重曹水を加え、分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→５５：４５）で精製することにより、５−［４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン（０．８４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0005629380
８）５−［４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン（０．８４ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５０％水分含有、３９５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物をメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−｛５−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノール（３７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実験例１（DGAT1阻害活性）
＜実験方法＞
（１）ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトDGAT1遺伝子は、ヒトcDNAライブラリを鋳型とし、DGAT1をコードする塩基配列（Genbank Accession No. NM_012079における245-1711）をPCR反応で増幅することにより取得した。
得られたヒトDGAT1遺伝子をプラスミドpVL1392 (BD Biosciences)にライゲーションし、発現プラスミドpVL1392-DGAT1を作製した。さらにBD BaculoGold Baculovirus Expression vector system (BD Biosciences)を用いて、組換えバキュロウイルスを調製した。
（２）ヒトDGAT1酵素高発現昆虫細胞のミクロゾームの調製
ヒトDGAT1酵素の調製は、前項で得られた組み換えバキュロウイルスを、expresSF+(R)昆虫細胞（日本農産工業（株））に感染させることにより行った。expresSF+(R)細胞に組換えバキュロウイルスを添加して７２時間培養した後、遠心分離によって細胞を回収し、−８０℃で凍結保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor （Roche）を添加した緩衝液 （200 mM Sucrose、1 mM EDTA、100 mM Tris−HCl（pH 7.4））に懸濁した後、超音波破砕を行った。その後、常法によりミクロゾーム画分を取得し、DGAT1高発現ミクロゾームとして−８０℃で凍結保存した。
（３）DGAT1阻害活性の測定
DGAT1の酵素反応に用いられる緩衝液として、100 mM Tris-HCl (pH7.4)、200 mM Sucrose、20 mM MgCl2、0.125% Bovin Serum Albumin (BSA)を使用した。この緩衝液に、所定濃度の試験化合物、および１５μＭ ジオレイルグリセロール、５μＭ [14C]-パルミトイル-CoA、１００μgタンパク/mＬ DGAT1高発現expresSF+(R)ミクロゾーム、０．７５％アセトン、１％ジメチルスルホキシドを添加し、１００μＬの容量で、トリグリセライド（TG）合成反応を３０℃で２０分間行った。９０μＬの反応液を８１０μＬのメタノールに添加し、反応を停止させた。反応液をOasis(R) μElutionプレート（ウォーターズ社製）に添加し、１５０μＬのアセトニトリル：イソプロパノール（＝２：３）の混合液で溶出した。溶出液にMicroScintiTM-40（パーキンエルマー社製）を１５０μＬ添加し、十分に攪拌した後、TopCountTM-NXT（パーキンエルマー社製）を用いて測定することにより、反応で生成した[14C]-TG量を定量した。
阻害率は以下の式で計算した。
阻害率（％）=（１−（試験化合物添加時TG量−ブランクTG量）÷（対照TG量−ブランクTG量））×１００
ここで、試験化合物を添加せずに反応させた溶液中の[14C]-TGのカウントを「対照TG量」とし、試験化合物とDGAT1高発現expressSF＋（R）ミクロゾームを添加しなかった溶液中の[14C]-TGのカウントを「ブランクTG量」とした。また、[14C]-TG合成を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をPrism 5.01（グラフパッド ソフトウェア社製）にて算出した。
＜実験結果＞
実験結果を下表１６に示す。
Figure 0005629380
Figure 0005629380

Figure 0005629380
実験例２（脂質投与による血漿中トリグリセリド（TG）上昇抑制作用）
＜実験方法＞
６〜９週齢の雄性ICRマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。３０分後に脂質（イントラリポス２０％、大塚製薬、１０mL/kg）を経口投与した。脂質投与直前、および２時間後に尾静脈より採血を行い、血漿を得た。血漿中TGの測定は、トリグリセリドEテストワコー（和光純薬）を用いて行い、脂質投与による血漿中TG上昇値を算出した。溶媒対照群における血漿TG上昇値を対照として用い、試験物質投与群における血漿TG上昇抑制率を算出した。
＜実験結果＞
上記の結果、投与量５mg/kgにおいて、実施例の化合物は下表１７に示す血漿TG上昇抑制率を示した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380
実験例３（摂食抑制作用）
＜実験方法＞
７〜１０週齢の雄性C57BＬ/6Jマウスを一晩絶食後、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。投与直後に高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ cal％ fat）を与え、自由に摂取させた。４時間後までの摂食量を測定し、溶媒対照群における摂食量を対照としたときの試験物質投与群における摂餌量の低下率（摂食抑制率）を算出した。
＜実験結果＞
上記の結果、投与量５mg/kgにおいて、実施例の化合物は下表１８に示す摂食抑制率を示した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380
実験例４（KK-Ayマウスにおける体重増加抑制作用、血糖降下作用、血漿中インスリン低下作用）
＜実験方法＞
８週齢の雄性KK-Ayマウスに、高脂肪食（オリエンタル酵母、６０ cal％ fat）を与え、試験化合物を０．２％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させたものを、一日一回経口投与した。２週間の反復経口投与を行い、試験期間内の溶媒対照群の体重増加量を１００％として、試験物質の体重増加抑制率を算出した。最終投与後、一晩絶食し、尾静脈から採血を行った。血糖値の測定はグルコースCαテストワコー（和光純薬）を用いて行い、血漿中インスリンの測定はマウスインスリン測定キット（森永生化学研究所）を用いて行った。
＜実験結果＞
上記の結果、投与量３０mg/kg/日において、溶媒対照群と比較して、実施例の化合物は次表１９に示す血糖降下作用及び血漿インスリン低下作用、体重増加抑制作用を示した。
Figure 0005629380
Figure 0005629380
本発明の連続芳香環式化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる塩は、優れたＤＧＡＴ１阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤として使用することができる。

Claims (12)

  1. 一般式
    Figure 0005629380
    ｛式中、Ａｌｋは直鎖Ｃ１−６アルキレン基、分枝鎖Ｃ１−６アルキレン基、又は環構造を有するＣ１−６アルキレン基；ここで、当該環構造は、その環を構成する一部の炭素原子が、適宜、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子で置換されていても良い、
    であり、
    環Ｘにおいて、
    Ｘ１は、Ｎ又はＣＲＸ１であり、
    Ｘ２は、Ｎ又はＣＲＸ２であり、
    Ｘ３は、Ｎ又はＣＲＸ３であり、
    Ｘ４は、Ｎ又はＣＲＸ４であり、
    ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、及びＲＸ４は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基であり、
    環Ｙにおいて、
    Ｙ１は、Ｎ又はＣＲＹ１であり、
    Ｙ２は、Ｎ又はＣＲＹ２であり、
    Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＹ３であり、
    Ｙ４は、Ｎ又はＣＲＹ４であり、
    ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、及びＲＹ４は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基であり、
    環Ｚにおいて、
    ＲＺはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するＣ３−７アルキル基であることを表す。｝
    で示される連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  2. 環Ｘが下記一般式のいずれかによって表される構造であり、
    Figure 0005629380
    （式中、ＲＸ１〜ＲＸ４は、前記と同義である。）
    環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である、
    Figure 0005629380
    （式中、ＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である。）
    請求項１に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  3. 環Ｘが下記一般式のいずれかによって表される構造であり、
    Figure 0005629380
    （式中、ＲＸ１〜ＲＸ４は、前記と同義である。）
    環Ｙが下記一般式のいずれかによって表される構造である、
    Figure 0005629380
    （式中、ＲＹ１〜ＲＹ４は、前記と同義である。）
    請求項２に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  4. ＲＺはハロゲン原子で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基、又はハロゲン原子で置換されている環構造を有するＣ３−７アルキル基である、請求項３に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  5. Ｒ Ｚ がハロゲン原子で置換されているメチルである、請求項３に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  6. Ａｌｋが分枝鎖Ｃ２−４アルキレン基である、請求項４に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  7. Ａｌｋが-C(CH 3 ) 2 -である、請求項４に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
  8. 化合物が次の式で示される化合物のいずれかである連続芳香環式化合物又はその薬理的
    に許容しうる塩；
    ２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（４−｛４−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［４−（５−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）フェノキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝フェノキシ）プロパン酸；
    １−［（３−メチル−４−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
    ３−（４−｛５−［５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（｛４’−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，３’−ビピリジン−６’−イル｝オキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［（６−メチル−５−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
    ３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［（５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；
    ３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［４−［５−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−ピリジル］フェノキシ］プロパン酸；
    ３−［（５−｛３−クロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−｛［５−（３−フルオロ−４−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［（４−メチル−５−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピラジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］プロパン酸；および
    ３−［（５−｛４−［５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸；
    １−［（｛４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
    １−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボン酸；
    １−［（｛５’−クロロ−４−メチル−６’−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）メチル］シクロブタンカルボン酸；
    １−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝シクロブタンカルボン酸。
  9. ２，２−ジメチル−３−（４−{５−[５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン−２−イル}フェノキシ）プロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
  10. ３−｛［５−（３−フルオロ−４−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）−４−メチルピリジン−２−イル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
  11. ３−［（５−｛３−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
  12. ３−［（５−｛３−クロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
JP2013526669A 2010-12-17 2011-12-16 連続芳香環式化合物 Expired - Fee Related JP5629380B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424365P 2010-12-17 2010-12-17
US61/424,365 2010-12-17
PCT/JP2011/079958 WO2012081736A1 (en) 2010-12-17 2011-12-16 Continuous arycyclic compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013545719A JP2013545719A (ja) 2013-12-26
JP5629380B2 true JP5629380B2 (ja) 2014-11-19

Family

ID=46244825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013526669A Expired - Fee Related JP5629380B2 (ja) 2010-12-17 2011-12-16 連続芳香環式化合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9302996B2 (ja)
EP (1) EP2651915B1 (ja)
JP (1) JP5629380B2 (ja)
KR (1) KR101530141B1 (ja)
CN (1) CN103261185B (ja)
AU (1) AU2011342039B2 (ja)
BR (1) BR112013014966B1 (ja)
CA (1) CA2821900C (ja)
DK (1) DK2651915T3 (ja)
ES (1) ES2586385T3 (ja)
HK (1) HK1188597A1 (ja)
HU (1) HUE029002T2 (ja)
MX (1) MX347054B (ja)
PL (1) PL2651915T3 (ja)
PT (1) PT2651915T (ja)
RU (1) RU2538964C1 (ja)
TW (1) TWI537257B (ja)
WO (1) WO2012081736A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5721032B2 (ja) * 2012-06-15 2015-05-20 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
ES2690315T3 (es) 2012-06-15 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de imidazol y triazol como inhibidores de DGAT-1
US10221138B2 (en) * 2013-06-27 2019-03-05 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as GPR120 agonists
CA2957785C (en) 2014-08-11 2023-01-03 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
AR101951A1 (es) * 2014-09-17 2017-01-25 Prevacus Inc Síntesis de ent-progesterona e intermediarios de la misma
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
JP3501484B2 (ja) 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
FI935373A0 (fi) 1993-12-01 1993-12-01 Iws International Inc Kopplingsstycke eller koppling foer ledning
AU4183699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
GB2351081A (en) * 1999-06-18 2000-12-20 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutically active imidazoline compounds and analogues thereof
CA2452391A1 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
PL208260B1 (pl) 2002-01-28 2011-04-29 Fuji Yakuhin Co Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
AR044152A1 (es) 2003-05-09 2005-08-24 Bayer Corp Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2617055A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity
EP2117526B1 (en) 2006-11-29 2013-04-03 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
JP2008255024A (ja) 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
WO2009011285A1 (ja) 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
WO2009079593A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
WO2011002067A1 (ja) 2009-07-02 2011-01-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
AU2011279509A1 (en) 2010-07-13 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic compounds
AU2011282989A1 (en) 2010-07-28 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012044567A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012047772A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Schering Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX347054B (es) 2017-04-07
CN103261185A (zh) 2013-08-21
EP2651915A1 (en) 2013-10-23
US9975871B2 (en) 2018-05-22
PT2651915T (pt) 2016-07-14
US9302996B2 (en) 2016-04-05
TW201305126A (zh) 2013-02-01
JP2013545719A (ja) 2013-12-26
BR112013014966B1 (pt) 2020-02-18
TWI537257B (zh) 2016-06-11
US20130261128A1 (en) 2013-10-03
PL2651915T3 (pl) 2016-11-30
MX2013006874A (es) 2013-07-05
DK2651915T3 (en) 2016-07-18
RU2013132961A (ru) 2015-01-27
HK1188597A1 (en) 2014-05-09
BR112013014966A2 (pt) 2016-09-13
KR20130106422A (ko) 2013-09-27
EP2651915A4 (en) 2014-05-28
WO2012081736A1 (en) 2012-06-21
CA2821900C (en) 2015-12-08
HUE029002T2 (en) 2017-01-30
CN103261185B (zh) 2014-12-10
RU2538964C1 (ru) 2015-01-10
CA2821900A1 (en) 2012-06-21
ES2586385T3 (es) 2016-10-14
US20160272614A1 (en) 2016-09-22
AU2011342039B2 (en) 2015-06-11
KR101530141B1 (ko) 2015-06-18
EP2651915B1 (en) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5977349B2 (ja) 芳香族複素環化合物
JP5629380B2 (ja) 連続芳香環式化合物
US10058550B2 (en) Methods of treating heart failure
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
US11814375B2 (en) Heterocyclic compounds
KR20070107062A (ko) β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
AU2011342039A1 (en) Continuous arycyclic compound
JP5721032B2 (ja) 医薬組成物
TW201341381A (zh) Ｎ－取代吡唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130612

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130612

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140708

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140829

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140924

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141003

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5629380

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees