JP5629380B2 - 連続芳香環式化合物 - Google Patents
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Description
{式中、Alkは直鎖C1−6アルキレン基、分枝鎖C1−6アルキレン基、又は環構造を有するC1−6アルキレン基(当該環構造を構成する一部の炭素原子が、適宜、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子で置換されていても良い。)であり、
環Xにおいて、
X1は、N又はCRX1であり、
X2は、N又はCRX2であり、
X3は、N又はCRX3であり、
X4は、N又はCRX4であり、
RX1、RX2、RX3、及びRX4は、それぞれ独立に選択される、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基;直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Yにおいて、
Y1は、N又はCRY1であり、
Y2は、N又はCRY2であり、
Y3は、N又はCRY3であり、
Y4は、N又はCRY4であり、
RY1、RY2、RY3、及びRY4は、それぞれ独立に選択される、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基;直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルコキシ基;ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Zにおいて、
RZはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基を表す。}
で示される連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
式中、RX1〜RX4は、前記と同義である、
環Yが下記一般式のいずれかによって表される構造である
式中、RY1〜RY4は、前記と同義である、
上記1項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
式中、RX1〜RX4は、前記と同義である、
環Yが下記一般式のいずれかによって表される構造である、
式中、RY1〜RY4は、前記と同義である、
上記2項記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
式中、RX1〜RX4は、前記と同義である、
環Yが下記一般式のいずれかによって表される構造である。
式中、RY1〜RY4は、前記と同義である。
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{4−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[4−(5−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピラジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
1−[(3−メチル−4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
3−(4−{5−[5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−({4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−({4’−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,3’−ビピリジン−6’−イル}オキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(6−メチル−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(5−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[4−[5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−ピリジル]フェノキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
3−{[5−(3−フルオロ−4−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}フェニル)−4−メチルピリジン−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピラジン−2−イル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
3−[(5−{4−[5−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3−フルオロフェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
1−[({4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
1−{[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸;
1−[({5’−クロロ−4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
1−{[(5−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸;
1−{[(5−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸。
1)−CH2−;
2)−CH2CH2−、−CH(CH3) −;
3)−CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、
−C(CH3)2−、−CH(C2H5)−;
4)−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、
−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH2CH(CH3)−、
−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−、−CH(C2H5)CH2−、
−CH2CH(C2H5)−、−CH(n−C3H7)−、−CH(i−C3H7)−;
5)−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2−、
−CH2CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH(CH3)CH2−、
−CH2CH2CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2CH2−、
−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2C(CH3)2−、
−CH(CH3)CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)CH2CH(CH3)−、
−CH2CH(CH3)CH(CH3)−、−CH(C2H5)CH2CH2−、
−CH2CH(C2H5)CH2−、−CH2CH2CH(C2H5)−、
−C(CH3)2CH(CH3)−、−CH(CH3)C(CH3)2−、
−CH(C2H5)CH(CH3)−、−CH(CH3)CH(C2H5)−、
−CH(n−C3H7)CH2−、−CH(i−C3H7)CH2−、
−CH2CH(n−C3H7)−、−CH2CH(i−C3H7)−、
−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH(sec−C4H9)−又は
−CH(t−C4H9)−;
6)−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、
−CH(CH3)CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2CH2CH2−、
−CH2CH2CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH(CH3)CH2−、
−CH2CH2CH2CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2CH2CH2−、
−CH2C(CH3)2CH2CH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2−、
−CH2CH2CH2C(CH3)2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2−、
−CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2−、
−CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)−、
−CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2−、
−CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)−、
−CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)−、−CH(C2H5)CH2CH2CH2−、
−CH2CH(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2CH(C2H5)CH2−、
−CH2CH2CH2CH(C2H5)−、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)−、−CH(C2H5)CH(CH3)CH2−、−CH(C2H5)CH2CH(CH3)−、
−CH(CH3)CH(C2H5)CH2−、−CH2CH(C2H5)CH(CH3)−、
−CH(CH3)CH2CH(C2H5)−、−CH2CH(CH3)CH(C2H5)−。
これらアルキレン基のうち、分枝鎖C2―6アルキレン基が好ましく、分枝鎖C2―4アルキレン基が更に好ましく、とりわけ、−C(CH3)2−が好ましい。
(式中、Dは、CH2,NH,O,又はSを示し、pは1〜2の整数を、qは0〜2の整数を示す。)
具体的には、次の構造を挙げることができる。
環構造を有するC3−7アルキル基としては、シクロアルキル環のみからなるものと、シクロアルキル環と鎖状のアルキル基が組合わされているものがいずれも含まれ、具体的には、次のものを挙げることができる。
3)
4)
5)
6)
7)
RX1、RX2、RX3、RX4、RY1、RY2、RY3、及びRY4における環構造を有するC3−6アルキル基のうち、環構造を有するC3−5アルキル基がより好ましく、とりわけ、
で示されるシクロプロピルメチル基が好ましい。
(2)脂肪蓄積(肥満症)に起因すると考えられている疾患:2型糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む);動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患;呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症等
工程 1A
化合物(II)及び化合物(III)としては、HAL1、HAL2及びHAL3が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であるものを使用することができる。
化合物(V)としては、PROT1が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような有機合成化学において通常用いられる極性官能基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、2、2、2−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物(VII)としては、PROT2が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる水酸基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、ベンジル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
工程 3Aで生成する化合物(VIII)から保護基(PROT2)を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる水酸基の保護基の除去方法によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、PROT2がベンジル基である場合、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で保護基の除去を実施することができる。
化合物(Xa)および(Xb)としては、PROT3が、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基、t−ブチル基、アリル基等が挙げられる。
工程 5Aで生成する化合物(XI)から保護基(PROT1)を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられる保護基の脱保護反応によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、PROT1が2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基である場合には、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中又は溶媒の非存在下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理することによって実施することができる。反応は室温で好適に実施することができる。また、PROT1がベンジル基である場合には、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、水素雰囲気下で水酸化パラジウム−炭素などのパラジウム触媒で処理することによって実施できる。
工程 6Aで生成する化合物(XII)から保護基(PROT3)を除去する反応は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基の脱保護反応によって行うことができ、保護基の種類に応じて適宜最適な方法を選択することができる。例えば、PROT3がメチル基、エチル基等のアルキル基である場合には、エステル加水分解の常法により、実施することができ、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属等で処理することにより実施することができる。また、PROT3がベンジル基である場合には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒中、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で保護基の除去を実施することができる。また、PROT3がtert−ブチル基である場合には、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の水混和性エーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中又は溶媒の非存在下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理することによって実施することができる。反応は室温で好適に実施することができる。
工程 1B
化合物(XIII)としては、HAL4が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるもの、好ましくは臭素原子であるものを使用することができる。化合物(X)又はその塩と化合物(XIII)又はその塩との脱水反応は、上記工程 5Aの脱水反応と同様に実施することができる。
工程 1Bで生成する化合物(XIV)又はその塩とビス(ピナコラト)ジボロンとの反応は、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびトルエン等を単独又は混合して使用することができる。パラジウム触媒としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等を使用することができ、必要に応じて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンドを使用することができる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩基および炭酸セシウム等を使用することができる。反応は室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
化合物(XVI)としては、HAL5が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であるものを使用することができる。工程 2Bで生成する化合物(XV)又はその塩と化合物(XVI)又はその塩とのカップリング反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 3Bで生成する化合物(XVII)又はその塩とヒドロキシルアミンとの反応は、例えば、米国特許5576447号等に記載されたシアノ基とヒドロキシルアミンとの反応の常法により、適当な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒を単独又は混合して使用することができる。反応は室温〜100℃、好ましくは50〜80℃で実施することができる。
化合物(XIXa)から化合物(XX)への変換は、適当な溶媒中、化合物(XIXa)又はその塩に、塩化オキザリルを反応させた後、反応混合物から溶媒を留去し、適当な溶媒中、(トリメチルシリル)ジアゾメタンを反応させ、生成物に臭化水素酸を作用させることによって実施することができる。
工程 4Bで生成する化合物(XVIII)と工程 5Bで生成する化合物(XX)又はその塩との反応は、例えば、I. M. Mallick et al., Journal of the American Chemical Society, 106(23), 7252−7254, 1984 等に記載された方法に準じて、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、およびテトラヒドロフラン、アセトニトリル等を単独又は混合して使用することができ、塩基としては炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属塩基を使用することができる。反応は室温〜100℃、好ましくは50〜80℃で実施することができる。
工程 1Bで生成する化合物(XIV)又はその塩と化合物(XXVI)又はその塩とのカップリング反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 1C、工程 2C、工程 3C及び工程 4Cは、それぞれ、工程 1A、工程 2A、工程 1B及び工程 2Bと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 2Cで生成する化合物(VI)又はその塩と工程 4Cで生成する化合物(XV)又はその塩との反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 5Cで生成する化合物(XI)から保護基(PROT3)を除去する反応は、上記工程 7Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 6Cで生成する化合物(XXI)から保護基(PROT1)を除去する反応は、上記工程 6Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 2Cで生成する化合物(VI)から化合物(XXVII)を生成する反応は、工程 2Bと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 3Cで生成する化合物(XIV)又はその塩と工程 8Cで生成する化合物(XXVII)又はその塩との反応は、上記工程 3Aのカップリング反応と同様に実施することができる。
工程 1D
化合物(XXII)としては、HAL6が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、PROT4が、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載されているような、有機合成化学において通常用いられるカルボキシル基の保護基であるものがあげられ、かかる保護基としては、エステル残基、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、ベンジル基等が挙げられる。
工程 2D及び工程 3Dの反応は、上記工程 3C及び上記工程 4Cと同一であり、前記と同様に実施することができる。
工程 4Dの反応は、上記工程 3Bの反応と同様に実施することができる。
工程 4Dで生成する化合物(XXIV)又はその塩の酸化は、アルコール酸化の常法によって実施でき、例えばスワン(Swern)酸化によって実施することができる。反応は適当な溶媒中、ジメチルスルホキシドなどの酸化剤を使用することにより実施することができる。溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を使用することでき、活性化剤として、塩化オキザリル等を使用するのが好ましい。反応は−78℃〜室温で実施することができる。
工程 5Dで生成する化合物(XXV)を、上記工程 1Aと同様の反応を行うことにより、化合物(XII)を製造することができる。
工程 6Dで生成する化合物(XII)と化合物(V)との反応は、上記工程 2Aと同様に実施することができる。
工程 7Dで生成する化合物(XI)から保護基(PROT3)を除去する反応は、上記工程 7Aの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
工程 8Dで生成する化合物(XXI)から保護基(PROT1)を除去する反応は、上記工程 7Cの保護基の除去反応と同様に実施することができる。
MS(m/z):550[M+H]+
MS(m/z):420[M+H]+
MS(m/z):406[M+H]+
MS(m/z):404[M−Na]−
MS(m/z):462[M+H]+
MS(m/z):448[M+H]+
MS(m/z):446[M−Na]−
MS(m/z):550[M+H]+
MS(m/z):536[M+H]+
MS(m/z):406[M+H]+
MS(m/z):568[M+H]+
MS(m/z):424[M+H]+
MS(m/z):564[M+H]+
MS(m/z):550[M+H]+
MS(m/z):420[M+H]+
MS(m/z):460[M+H]+
MS(m/z):446[M+H]+
MS(m/z):444[M−Na]−
MS(m/z):147/145[M+H]+
MS(m/z):317[M+H]+
MS(m/z):315[M+H]+
MS(m/z):421[M+H]+
MS(m/z):551[M+H]+
MS(m/z):537[M+H]+
MS(m/z):407[M+H]+
MS(m/z):606[M+H]+
MS(m/z):420[M+H]+
MS(m/z):551[M+H]+
MS(m/z):537[M+H]+
MS(m/z):407[M+H]+
MS(m/z):510[M+H]+
MS(m/z):420[M+H]+
MS(m/z):578[M+H]+
MS(m/z):564[M+H]+
MS(m/z):434[M+H]+
NMR(400MHz,CDCl3)σ:1.47−1.75(m,4H),4.38(s,3H)
MS(m/z):474[M+H]+
MS(m/z):460[M+H]+
MS(m/z):343[M+H]+
2)3−{[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−4−メチルピリジン−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(3.55g)、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、13.7g)にメタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加えた混合物を、80℃で5時間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣にクロロホルムおよび水を加えて分液した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した後、乾燥することにより、3−({5−[3−フルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]−4−メチルピリジン−2−イル}オキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(3.66g)を得た。
MS(m/z):376[M+H]+
MS(m/z):360[M+H]+
MS(m/z):478[M+H]+
MS(m/z):406[M+H]+
MS(m/z):392[M+H]+
MS(m/z):380[M+H]+
MS(m/z):366[M+H]+
MS(m/z):548[M+H]+
MS(m/z):534[M+H]+
MS(m/z):404[M+H]+
MS(m/z):565[M+H]+
MS(m/z):551[M+H]+
MS(m/z):421[M+H]+
MS(m/z):582[M+H]+
MS(m/z):568[M+H]+
MS(m/z):438[M+H]+
MS(m/z):598/600[M+H]+
MS(m/z):584/586[M+H]+
MS(m/z):454/456[M+H]+
対応する出発物質を用いて、実施例60と同様の方法で以下の化合物を合成した。
MS(m/z):288/290[M+NH4]+
MS(m/z):380[M+NH4]+
MS(m/z):578[M+H]+
MS(m/z):434[M+H]+
MS(m/z):656[M+H]+
MS(m/z):526[M+H]+
MS(m/z):436[M+H]+
MS(m/z):147/145[M+H]+
MS(m/z):317[M+H]+
MS(m/z):315[M+H]+
4)3−[4−(6−ホルミルピリダジン−3−イル)フェノキシ]−2,2’−ジメチルプロパン酸メチル(443mg)を用いて、参考例1−1)と同様に処理することにより、2,2−ジメチル−3−(4−{6−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリダジン−3−イル}フェノキシ)プロパン酸メチル(360mg)を得た。
MS(m/z):421[M+H]+
MS(m/z):551[M+H]+
MS(m/z):537[M+H]+
MS(m/z):407[M+H]+
MS(m/z):474[M+H]+
MS(m/z):460[M+H]+
MS(m/z):458[M−Na]−
MS(m/z):593[M+H]+
MS(m/z):407[M+H]+
MS(m/z):509[M+H]+
MS(m/z):495[M+H]+
MS(m/z):405[M+H]+
MS(m/z):356[M+H]+
MS(m/z):462[M+H]+
MS(m/z):420[M+H]+
MS(m/z):406[M−K+2H]+
MS(m/z):142/144[M+H]+
MS(m/z):330[M+H]+
MS(m/z):436[M+H]+
MS(m/z):566[M+H]+
MS(m/z):552[M+H]+
MS(m/z):422[M+H]+
MS(m/z):438[M+H]+
MS(m/z):424[M+H]+
MS(m/z):328/330[M+H]+
MS(m/z):376[M+H]+
MS(m/z):591[M+H]+
MS(m/z):563[M+H]+
MS(m/z):433[M+H]+
1)2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(293mg)、1−({[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)シクロブタンカルボン酸エチル(250mg)および塩化パラジウム(dppf)塩化メチレン錯体(28mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、2N炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加えた後、窒素置換して65℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)で精製することにより、1−{[(5−{3−フルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸エチル(316mg)を得た。
MS(m/z):608[M+H]+
MS(m/z):580[M+H]+
MS(m/z):450[M+H]+
MS(m/z):279/281/283[M+H]+
MS(m/z):326/328/330[M+H]+
MS(m/z):458/460/462[M+H]+
MS(m/z):625/627[M+H]+
MS(m/z):597/599[M+H]+
MS(m/z):467/469[M+H]+
1)5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−オール(1.3g)、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1.08g)およびトリフェニルホスフィン(2.72g)をテトラヒドロフラン(26mL)に溶解し、0℃にて40%アゾ炭酸ジエチル−トルエン溶液(4.72mL)を滴下した。反応液を70℃にて4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1→99:5)で精製することにより、1−{[(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸メチル(2.08g)を得た。
MS(m/z):300/302[M+H]+
MS(m/z):348[M+H]+
MS(m/z):596/598[M+H]+
MS(m/z):582/584[M+H]+
MS(m/z):452/454[M+H]+
MS(m/z):624/626[M+H]+
MS(m/z):596/598[M+H]+
MS(m/z):466/468[M+H]+
MS(m/z):292/294[M+H]+
MS(m/z):422/424[M+H]+
MS(m/z):526[M+H]+
MS(m/z):436[M+H]+
MS(m/z):287/289[M+H]+
MS(m/z):335[M+H]+
MS(m/z):311[M+H]+
MS(m/z):344[M+H]+
MS(m/z):328[M+H]+
MS(m/z):291/293[M+H]+
MS(m/z):421/423[M+H]+
MS(m/z):288/290[M+H]+
MS(m/z):336[M+H]+
MS(m/z):305/307[M+H]+
MS(m/z):370[M+H]+
NMR(400MHz,d6−DMSO)σ:2.19(s,3H),5.11(s,2H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.29−7.46(m,7H)
MS(m/z):325[M+H]+
MS(m/z):540[M+H]+
MS(m/z):450[M+H]+
MS(m/z):302/304[M+H]+
MS(m/z):350[M+H]+
MS(m/z):331/333[M+H]+
MS(m/z):379[M+H]+
MS(m/z):273/275[M+H]+
MS(m/z):315/317[M+H]+
MS(m/z):363[M+H]+
MS(m/z):312[M+H]+
MS(m/z):329[M+H]+
MS(m/z):359/361[M+H]+
MS(m/z):392/394[M+H]+
MS(m/z):342[M+H]+
MS(m/z):469[M+H]+
MS(m/z):287/289[M+H]+
MS(m/z):381/383[M+H]+
MS(m/z):306/308[M+H]+
MS(m/z):268/270[M+H]+
MS(m/z):358/360[M+H]+
MS(m/z):488/490[M+H]+
MS(m/z):622[M+H]+
MS(m/z):518[M+H]+
MS(m/z):516[M+H]+
MS(m/z):550[M+H]+
MS(m/z):432[M+H]+
<実験方法>
(1)ヒトDGAT1遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトDGAT1遺伝子は、ヒトcDNAライブラリを鋳型とし、DGAT1をコードする塩基配列(Genbank Accession No. NM_012079における245-1711)をPCR反応で増幅することにより取得した。
ヒトDGAT1酵素の調製は、前項で得られた組み換えバキュロウイルスを、expresSF+(R)昆虫細胞(日本農産工業(株))に感染させることにより行った。expresSF+(R)細胞に組換えバキュロウイルスを添加して72時間培養した後、遠心分離によって細胞を回収し、−80℃で凍結保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor (Roche)を添加した緩衝液 (200 mM Sucrose、1 mM EDTA、100 mM Tris−HCl(pH 7.4))に懸濁した後、超音波破砕を行った。その後、常法によりミクロゾーム画分を取得し、DGAT1高発現ミクロゾームとして−80℃で凍結保存した。
DGAT1の酵素反応に用いられる緩衝液として、100 mM Tris-HCl (pH7.4)、200 mM Sucrose、20 mM MgCl2、0.125% Bovin Serum Albumin (BSA)を使用した。この緩衝液に、所定濃度の試験化合物、および15μM ジオレイルグリセロール、5μM [14C]-パルミトイル-CoA、100μgタンパク/mL DGAT1高発現expresSF+(R)ミクロゾーム、0.75%アセトン、1%ジメチルスルホキシドを添加し、100μLの容量で、トリグリセライド(TG)合成反応を30℃で20分間行った。90μLの反応液を810μLのメタノールに添加し、反応を停止させた。反応液をOasis(R) μElutionプレート(ウォーターズ社製)に添加し、150μLのアセトニトリル:イソプロパノール(=2:3)の混合液で溶出した。溶出液にMicroScintiTM-40(パーキンエルマー社製)を150μL添加し、十分に攪拌した後、TopCountTM-NXT(パーキンエルマー社製)を用いて測定することにより、反応で生成した[14C]-TG量を定量した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物添加時TG量−ブランクTG量)÷(対照TG量−ブランクTG量))×100
実験結果を下表16に示す。
<実験方法>
6〜9週齢の雄性ICRマウスを一晩絶食後、試験化合物を0.2%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。30分後に脂質(イントラリポス20%、大塚製薬、10mL/kg)を経口投与した。脂質投与直前、および2時間後に尾静脈より採血を行い、血漿を得た。血漿中TGの測定は、トリグリセリドEテストワコー(和光純薬)を用いて行い、脂質投与による血漿中TG上昇値を算出した。溶媒対照群における血漿TG上昇値を対照として用い、試験物質投与群における血漿TG上昇抑制率を算出した。
上記の結果、投与量5mg/kgにおいて、実施例の化合物は下表17に示す血漿TG上昇抑制率を示した。
<実験方法>
7〜10週齢の雄性C57BL/6Jマウスを一晩絶食後、試験化合物を0.2%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ、経口投与した。投与直後に高脂肪食(オリエンタル酵母、60 cal% fat)を与え、自由に摂取させた。4時間後までの摂食量を測定し、溶媒対照群における摂食量を対照としたときの試験物質投与群における摂餌量の低下率(摂食抑制率)を算出した。
上記の結果、投与量5mg/kgにおいて、実施例の化合物は下表18に示す摂食抑制率を示した。
<実験方法>
8週齢の雄性KK-Ayマウスに、高脂肪食(オリエンタル酵母、60 cal% fat)を与え、試験化合物を0.2%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させたものを、一日一回経口投与した。2週間の反復経口投与を行い、試験期間内の溶媒対照群の体重増加量を100%として、試験物質の体重増加抑制率を算出した。最終投与後、一晩絶食し、尾静脈から採血を行った。血糖値の測定はグルコースCαテストワコー(和光純薬)を用いて行い、血漿中インスリンの測定はマウスインスリン測定キット(森永生化学研究所)を用いて行った。
上記の結果、投与量30mg/kg/日において、溶媒対照群と比較して、実施例の化合物は次表19に示す血糖降下作用及び血漿インスリン低下作用、体重増加抑制作用を示した。
Claims (12)
- 一般式
{式中、Alkは直鎖C1−6アルキレン基、分枝鎖C1−6アルキレン基、又は環構造を有するC1−6アルキレン基;ここで、当該環構造は、その環を構成する一部の炭素原子が、適宜、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子で置換されていても良い、
であり、
環Xにおいて、
X1は、N又はCRX1であり、
X2は、N又はCRX2であり、
X3は、N又はCRX3であり、
X4は、N又はCRX4であり、
RX1、RX2、RX3、及びRX4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Yにおいて、
Y1は、N又はCRY1であり、
Y2は、N又はCRY2であり、
Y3は、N又はCRY3であり、
Y4は、N又はCRY4であり、
RY1、RY2、RY3、及びRY4は、それぞれ独立に選択される、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基であり、
環Zにおいて、
RZはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい環構造を有するC3−7アルキル基であることを表す。}
で示される連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。 - RZはハロゲン原子で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキル基、又はハロゲン原子で置換されている環構造を有するC3−7アルキル基である、請求項3に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
- R Z がハロゲン原子で置換されているメチルである、請求項3に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
- Alkが分枝鎖C2−4アルキレン基である、請求項4に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
- Alkが-C(CH 3 ) 2 -である、請求項4に記載の連続芳香環式化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
- 化合物が次の式で示される化合物のいずれかである連続芳香環式化合物又はその薬理的
に許容しうる塩;
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{4−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[4−(5−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)フェノキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピラジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸;
1−[(3−メチル−4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
3−(4−{5−[5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−({4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−({4’−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,3’−ビピリジン−6’−イル}オキシ)プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(6−メチル−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(5−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピラジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{3−メチル−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[4−[5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−ピリジル]フェノキシ]プロパン酸;
3−[(5−{3−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
3−{[5−(3−フルオロ−4−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}フェニル)−4−メチルピリジン−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸;
2,2−ジメチル−3−[(4−メチル−5−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピラジン−2−イル}ピリジン−2−イル)オキシ]プロパン酸;および
3−[(5−{4−[5−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3−フルオロフェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸;
1−[({4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
1−{[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸;
1−[({5’−クロロ−4−メチル−6’−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3,3’−ビピリジン−6−イル}オキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸;
1−{[(5−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸;
1−{[(5−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸。 - 2,2−ジメチル−3−(4−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}フェノキシ)プロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
- 3−{[5−(3−フルオロ−4−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}フェニル)−4−メチルピリジン−2−イル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
- 3−[(5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
- 3−[(5−{3−クロロ−4−[5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル}−4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−2,2−ジメチルプロパン酸又はその薬理的に許容しうる塩。
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