PL208260B1 - Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku - Google Patents

Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku

Info

Publication number
PL208260B1
PL208260B1 PL368672A PL36867202A PL208260B1 PL 208260 B1 PL208260 B1 PL 208260B1 PL 368672 A PL368672 A PL 368672A PL 36867202 A PL36867202 A PL 36867202A PL 208260 B1 PL208260 B1 PL 208260B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridyl
triazole
methyl
cyano
nitrophenyl
Prior art date
Application number
PL368672A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368672A1 (pl
Inventor
Hiroshi Nakamura
Soichi Kaneda
Takahiro Sato
Naoki Ashizawa
Koji Matsumoto
Takashi Iwanaga
Tsutomu Inoue
Original Assignee
Fuji Yakuhin Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Yakuhin Co filed Critical Fuji Yakuhin Co
Publication of PL368672A1 publication Critical patent/PL368672A1/pl
Publication of PL208260B1 publication Critical patent/PL208260B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek 1,2,4-triazolu, jak również lek zawierający ten związek jako substancję czynną oraz zastosowanie związku.
Z dostępnych danych wynika, ż e liczba pacjentów z hiperurycemią w Japonii wynosi 1,25 miliona, a jak oszacowano kilka milionów cierpi na hiperurycemię bezobjawową. Hiperurycemia staje się chorobą popularną.
Obecnie, hiperurycemię i dnę spowodowaną hiperurycemią leczy się polepszając środowisko życia i stosując różne terapie lekowe przez cały okres, gdy spodziewane jest wystąpienie ataku (okres przedobjawowy), gdy występuje atak dny, lub gdy się cofa. Oznacza to, że leczenie zapobiegawcze prowadzi się w okresie przedobjawowym podając kolchicyny jak również kontrolując środowisko życia codziennego. Gdy występuje atak, głównie stosuje się leczenie z zastosowaniem środków niesteroidowych lub steroidowych środków przeciwzapalnych. Po ustąpieniu ataku, pacjentów instruowano, aby poprawili swój tryb życia. Gdy stwierdza się, że poprawa jest niewystarczająca, określa się czy hiperurycemia spowodowana jest zmniejszonym wydalaniem kwasu moczowego lub zwiększoną produkcją kwasu moczowego, a następnie stosuje się terapie z zastosowaniem leków, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem, takich jak probenecyd i benzbromaron, które hamują resorpcję kwasu moczowego, takich jak sulfinpirazon, które łagodzą stany związane z kwasem moczowym, takich jak cytryniany, inhibitory oksydazy ksantynowej, hamujących produkcję kwasu moczowego, takich jak allopurynol. Twierdzi się, że kolchicyna jest w stanie zapobiec około 90% atakom hamując chemotaksję i fagocytozę leukocytów takich jak neutrofile, jeśli podawanie jej zakończy się w ciągu kilku godzin przed atakiem. Ponieważ kolchicyna wykazuje różne działania niepożądane, zatem jej zastosowanie ogranicza się do minimum, a trudne jest stosowanie leku w porę.
Zgodnie z tym, stosuje się głównie terapie lekowe, lecz do leczenia choroby spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego dostępny jest tylko allopurynol, a metabolit allopurynolu, oksypurynol ma tendencję do gromadzenia się i może przyczyniać się do powstawania kamienia. Ponadto stwierdzono, że lek ten indukuje zdarzenia niepożądane takie jak wysypka, osłabienie funkcji nerek oraz zapalenie wątroby i stosowanie tego leku nie jest łatwe.
Przykłady związków mających aktywność hamowania oksydazy ksantynowej, które można stosować do leczenia dny spowodowanej zwiększoną produkcją kwasu moczowego i skutecznych w przypadku hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią opisano w J. Medicinal Chemistry, 1975, tom 18, nr 9, str. 895-900, Japoński opis patentowy Publikacja nr 49-46622 i Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315, które ujawniają pewne 1,3,5-podstawione lub 3,5-podstawione związki 1,2,4-triazolu.
Hiperurycemia i dna spowodowana hiperurycemią wykazują tendencję do rozpowszechniania się nawet wśród młodych ludzi, z uwagi na zmiany trybu życia itp., a choroby nie można leczyć jedynie instrukcjami dotyczącymi polepszenia trybu życia. Jednakże, trudno wytworzyć związki o zwiększonej efektywności wobec tych chorób, a postęp w opracowaniu nowych środków terapeutycznych do chwili obecnej jest niewielki.
Celem niniejszego wynalazku jest zatem wytworzenie nowego związku 1,2,4-triazolu o wysokiej aktywności hamowania oksydazy ksantynowej i przydatnego jako środek terapeutyczny do leczenia hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią wywołanych zwiększoną produkcją kwasu moczowego.
Związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest to 1,2,4-triazol o wzorze wzorem ogólnym (1) ι3
N-l-N w którym
R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony przez cyjano, metyl, lub atom fluorowca; R1 oznacza niepodstawiony pirydyl, lub pirydyl podstawiony przez atom fluorowca, cyjano lub fenyl jako podstawnik, N-tlenek pirydyny odpowiadający tym pirydylom, fenyl podstawiony przez cyjano lub nitro, lub fenyl, który oprócz cyjano lub nitro, może być podstawiony w 4-tej pozycji przez metoksy-, izopropyloksy-, propargyloksy-, butoksy-, izobutoksy-, izopentyloksy-, metoksyetoksy-, fenylotiometylooksy-, metylotiometylooksy-, benzyloksymetyloksy-, cykloproPL 208 260 B1 pylometoksy-, 4-metoksybenzylo)oksy-, (2-metoksyetoksy)etoksy-, [(2-metoksy)etoksy]metyloksy-, (2-tetrahydropiranylometylo)oksy-, {(2-chloroetoksy)etoksy}etoksy-, [(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy-,
N-metylopiperazyno, butylotio, fenylotio, lub butyloamino, pod warunkiem, że nie oznacza niepodstawionego pirydylu, ani N-tlenku pirydyny odpowiadającego tym grupom pirydylowym w przypadku gdy R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony metylem,
R3 oznacza atom wodoru lub metyl podstawiony przez piwaloiloksy i w każdym przypadku R3 związany jest z jednym spośród atomów azotu w pierścieniu 1,2,4-triazolu reprezentowanego wzorem ogólnym (1),
Korzystnymi związkami według wynalazku są niżej wymienione związki:
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol,
3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
Najkorzystniej, gdy związkiem według wynalazku jest jeden z niżej wymienionych związków:
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
PL 208 260 B1
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
Przedmiotem wynalazku jest również lek zawierający jako substancję aktywną związek według wynalazku, lub jego hydrat, lub jego sól.
Zastosowanie związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek stosuje się do wytwarzania leku do hamowania oksydazy ksantynowej, jak również leku przeciw dnie moczanowej, a także leku przeciw hiperurycemii.
Związki według niniejszego wynalazku mające te kombinacje grup podstawnikowych wykazują wysoką aktywność hamowania oksydazy ksantynowej, której nie mogą osiągnąć typowe związki w teście hamowania oksydazy ksantynowej in vivo, tym samym współtwórcy wynalazku sfinalizowali niniejszy wynalazek.
Związki 1,2,4-triazolu jako związki zasadowe według niniejszego wynalazku obejmują następujące izomery (A), (B) i (C) i wszystkie z nich nazywane są 1,2,4-triazolem i reprezentowane są wzorem ogólnym (1).
Izomer (A)
[związek chemiczny 3]
R3 'n-n
Izomer (B)
[związek chemiczny 4]
Izomer (C)
[związek chemiczny 5]
N-N
I r3
Sposób wytwarzania związku według niniejszego wynalazku opiera się na reakcji pomiędzy iminoeterem odpowiedniego aromatycznego nitrylu i hydrazydem aromatycznego kwasu karboksylowego.
To oznacza, że proces charakteryzuje się poddaniem reakcji iminoeteru reprezentowanego odpowiednim wzorem ogólnym (2): R1CN z hydrazydem reprezentowanym wzorem ogólnym (3): R2CONHNH2 lub poddaniem reakcji iminoeteru reprezentowanego odpowiednim wzorem ogólnym (4): R2CN z hydrazydem reprezentowanym wzorem ogólnym (5): R1CONHNH2.
Iminoetery (estry iminokwasu) wytwarzano poprzez poddanie reakcji aromatycznego nitrylu z alkoholem w warunkach zasadowych, przy czym alkoholem może być np. metanolan sodu lub etanolan sodu lub alternatywnie z alkoholem takim jak metanol lub etanol w warunkach kwasowych. Takie sole wytworzone w warunkach kwasowych można wydzielić, a iminoetery wytworzone w warunkach zasadowych można wydzielić w postaci wolnego związku lub można wydzielić po przekształceniu do soli.
Przykłady rozpuszczalników nadających się do zastosowania w procesie wytwarzania niniejszych związków obejmują rozpuszczalnik wodny taki jak metanol i etanol i korzystny jest metanol. Reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej, lecz korzystnie prowadzi się ją ogrzewając, z uwagi na szybkość reakcji i usuwanie wody ze środowiska reakcji. W przypadku gdy jako rozpuszczalnik stosuje się metanol, korzystne są temperatury bliskie temperatury wrzenia (około 65°C) i w procesach wytwarzania według przykładów niniejszego zgłoszenia zastosowano ogrzewanie w temperaPL 208 260 B1 turze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Czas reakcji można ustawiać swobodnie zależnie od temperatury, w której przeprowadza się reakcję, dopóki mieści się w takim zakresie, aby ograniczyć reakcje uboczne lub wytwarzanie substancji ulegających rozkładowi.
W przypadku gdy do zwią zku wedł ug niniejszego wynalazku wprowadza się niż szy alkil podstawiony przez piwaloiloksy, reakcję można prowadzić zgodnie z typową reakcją dehydrofluorowcowania i korzystnie prowadzi się ją w obecności środka dehydrofluorowcującego, takiego jak dobrze znane zasady organiczne i środki alkalizujące. Reakcja może przebiegać dostatecznie dobrze w temperaturze pokojowej i można ją prowadzić w rozpuszczalniku, przykładowo dimetyloformamidzie (przedstawionym w skrócie poniżej jako DMF).
P r z y k ł a d y
Związki według wynalazku, a także sposób ich wytwarzania i test potwierdzający skuteczność tych związków oraz wyniki testu zostaną opisane dokładniej na przykładach wykonania. Ujawnionych przykładów nie powinno się jednak interpretować jako ograniczenia niniejszego wynalazku.
W następujących przykładach sulfotlenek dimetylu przedstawiono poniżej w skrócie jako DMSO.
P r z y k ł a d 1
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie 4-izobutoksy-3-nitrobenzonitrylu
19,5 g 4-chloro-3-nitrobenzonitrylu rozpuszczono w 200 ml DMF, a następnie dodano 16,0 g 2-metylo-1-propanolu, 30 g węglanu potasu i 7,1 g jodku potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę , a nastę pnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki i osuszono nadsiarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano heksan - octan etylu (10:1) i otrzymano 5,9 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego kryształu.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,07(6H, d, J=6,76 Hz), 2,11-2,25(1H, m), 3,94(2H, d, J=6,43 Hz), 7,15(1H, d, J=8,91), 7,81(1H, dd, J=8,91, 2,15 Hz) 8,14(1H, d, J=2,15 Hz)
2) 1,54 g kryształu otrzymanego według 1) rozpuszczono w 50 ml metanolu, a następnie dodano 757 mg metanolanu sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 3 godziny. Następnie dodano 1,06 g hydrazydu kwasu 2-metyloizonikotynowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 16 godzin. Po zakoń czeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu, osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano chloroform i mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Stały osad odsączono, przemyto chloroformem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 1,50 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 1,99-2,15(1H, m), 2,57(3H, s), 4,03(2H, d, J=6,43 Hz), 7,56(1H, d, J=8,91 Hz), 7,80(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,31(1H, dd, J=8,91, 1,98 Hz), 8,54(1H, d, J=1,98 Hz), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz), 14,86(1H, s).
P r z y k ł a d 2
3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie 4-izobutoksy-3-cyjanobenzonitrylu
25,2 g 4-nitrobenzonitrylu rozpuszczono w 300 ml DMSO, a następnie dodano 20,0 g cyjanku potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 100°C przez jedną godzinę.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano 81,6 g 1-bromo-2-metylopropanu i 11,76 g węglanu potasu, mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym roztworem solanki i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano heksan - octan etylu (3:1) uzyskując 21,75 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,09(6H, d, J=6,76 Hz), 2,13-2,28(1H, m), 3,91(2H, d, J=6,43 Hz), 7,04(1, d, J=8,74 Hz), 7,77-7,86(2H, m)
PL 208 260 B1
2) Wytwarzanie związku tytułowego
Do 10 ml roztworu metanolu zawierającego 0,50 g proszku otrzymanego w 1) dodano metanolan sodu w katalitycznej ilości (0,08 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano hydrazyd kwasu izonikotynowego, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Stały osad odsączono i krystalizowano z metanolu uzyskując 0,14 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,03(6H, d, J=6,77 Hz), 2,03-2,15(1H, m), 4,01(2H, d, J=6,43 Hz), 7,45(1H, d, J=8,74 Hz), 7,99(2H, dd, J=4,45, 1,65 Hz), 8,29-8,34(2H, m), 8,73(2H, dd, J=4,45, 1,65 Hz).
Następujące związki wytworzono metodami podobnymi do opisanych w przykładzie 1 i 2.
P r z y k ł a d 3
3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,22(3H, s), 3,47-3,51(2H, m), 3,80-3,83(2H, m), 5,52(2H, s), 7,53(1H, d, J=9,08 Hz), 7,79(1H, d, J=4,95 Hz), 7,88(1H, s), 8,30-8,35(2H, m), 8,60(1H, d, J=4,95 Hz)
P r z y k ł a d 4
3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,39(3H, s), 2,62-2,66(7H, m), 3,19-3,23(4H, m), 7,20(1H, d, J=8,74 Hz), 7,81(1H, d, J=5,11 Hz), 7,91(1H, s), 8,15(1H, dd, J=8,74, 1,98 Hz), 8,48(1H, d, J=1,98 Hz), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 5
3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Pomarańczowy proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,98(6H, d, J=6,59 Hz) 1,94-2,04(1H, m), 2,56(1H, s), 3,17-3,32 (2H, m), 7,28(1H, d, J=9,40 Hz), 7,77-7,87(2H, m), 8,17(1H, dd, J=9,40, 1,98 Hz), 8,43-8,58(2H, m), 8,81(1H, d, J=1,98 Hz).
P r z y k ł a d 6
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,56(3H, s), 7,03(1H, d, J=8,58 Hz), 7,57-7,87(7H, m), 8,20(1H, d, J=8,58 Hz), 8,61(1H, d, J=5,12 Hz), 8,88(1H, s), 15,04(1H, s).
P r z y k ł a d 7
3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,07(6H, d, J=6,60 Hz), 1,91-1,96(1H, m), 2,57(3H, s), 3,03(2H, d, J=6,76), 7,80-7,89(3H, m), 8,33(1H, dd, J=8,41, 1,98 Hz), 8,61(1H, d, J=5,12 Hz), 8,84(1H, d, J=1,98 Hz).
P r z y k ł a d 8
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 5,95(2H, s), 7,27-7,51(5H, m), 7,71-7,88(3H, m), 8,33(1H, dd, J=8,91, 2,15 Hz), 8,53-8,61(2H, m), 14,92(1H, s).
P r z y k ł a d 9
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,22 (3H, s), 2,57(3H, s), 5,58(2H, s), 7,65-7,89(3H, m), 8,31(1H, dd, J=8,41, 1,65 Hz), 8,54-8,61(2H, m), 14,94(1H, s).
P r z y k ł a d 10
3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,68(3H, s), 4,79(2H, s), 5,48(2H, s), 7,30-7,38(5H, m), 7,52(1H, d, J=8,90 Hz), 7,79(1H, d, J=5,44 Hz), 7,90(1H, s), 8,24(1H, dd, J=8,90, 2,14 Hz), 8,57(1H, d, J=2,14Hz), 8,66(1H, d, J=5,44 Hz).
P r z y k ł a d 11
5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,35-1,81(6H, m), 2,57(3H, s), 3,43-4,26(4H, m), 7,58(1H, d, J=8,91 Hz), 7,80(1H, d, J=4,62 Hz), 7,88(1H, s), 8,30(1H, dd, J=8,91, 1,82 Hz), 8,53(1H, d, J=1,82 Hz), 8,60(1H, d, J=4,62 Hz).
P r z y k ł a d 12
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie N-tlenku izonikotynianu metylu
13,9 g N-tlenku kwasu izonikotynowego dodano do 209 ml chlorku metylenu, po czym dodano 29,7 g 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolinę i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Do tej mieszaniny, którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, dodano 32,1 g metanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (3:1) uzyskując 11,1 g białego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3,95(3H, s), 7,88(2H, d, J=7,25 Hz), 8,22(2H, J=7,25 Hz)
2) Wytwarzanie 2-cyjanoizonikotynianu metylu
11,1 g kryształu otrzymanego według 1) rozpuszczono w 170 ml acetonitrylu, po czym dodano 14,6 g trietyloaminy i 21,5 g trimetylosililonitrylu oraz mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (95:5) uzyskując 8,44 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4,01(3H, s), 8,08(1H, d, J=5,45 Hz), 8,24(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,45 Hz)
3) Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-cyjanoizonikotynowego 8,44 g kryształu otrzymanego według 2) dodano do 85 ml metanolu, po czym dodano 1,84 g hydrazyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano chloroform i mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Wytrącony kryształ odsączono, przemyto chloroformem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 4,15 g jasnożółtego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 4,72(2H, s), 8,05(1H, d, J=5,12 Hz), 8,31(1H, s), 8,90(1H, d, J=5,12 Hz), 10,23(1H, s)
4) Wytwarzanie związku tytułowego
2,67 g 4-cyjanopirydyny rozpuszczono w 40 ml metanolu, po czym dodano 0,83 g metanolanu sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie dodano 4,15 g kryształu otrzymanego według 3) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 37 godzin. Po zakończeniu reakcji, stały osad odsączono, przemyto metanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 3,66 g związku tytułowego w postaci żółtego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=4,54, 1,57 Hz), 8,31(1H, dd, J=5,11, 1,65 Hz), 8,53(1H, dd, J=1,65, 0,50 Hz), 8,80(2H, dd, J=4,54, 1,57 Hz), 8,93(1H, dd, J=5,11, 0,50 Hz).
P r z y k ł a d 13
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 2,00-2,12(1H, m), 4,04(2H, d, J=6,43 Hz), 7,57(1H, d, J=9,07 Hz), 8,00(2H, d, J=6,10 Hz), 8,31(1H, dd, J=6,10, 1,98 Hz), 8,55(1H, d, J=l,98 Hz), 8,74(2H, d, J=6,10 Hz), 14,92(1H, s).
P r z y k ł a d 14
3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol
354 mg proszku otrzymanego według przykładu 1 rozpuszczono w 3 ml DMF, po czym dodano 181 mg chlorku piwaloiloksymetylu i 276 mg węglanu potasu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu, przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsą czeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Jako eluent zastosowano mieszaninę chloroform-aceton (95:5) i otrzymano 358 mg związku tytułowego w postaci białego proszku.
1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,06-1,11(6H, m), 1,26-1,27(9H, m), 2,11-2,29(1H, m), 2,64-2,68(3H, m), 3,91-3,98(2H, m), 6,13-6,19(2H, m), 7,12-7,26(2H, m), 7,49-7,59(2H, m), 7,82-8,05(3H, m), 8,27-8,37(2H, m), 8,60-8,72(3H, m)
Następujące związki wytworzono sposobami podobnymi do opisanych w przykładach 1, 2 lub 12.
PL 208 260 B1
P r z y k ł a d 15
3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnozielony kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,34(3H, t, J=7,29 Hz), 1,70(2H, m), 1,75(2H, m), 7,60(1H, d, J=8,91 Hz), 8,00(każdy 2H, d, J=5,94 Hz), 8,29(1H, dd, J=8,91, 2,16 Hz), 8,50(1H, d, J=2,16 Hz), 8,74(każdy 2H, d, J=5,94 Hz).
P r z y k ł a d 16
5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,34(3H, d, J=5,94 Hz), 1,36(3H, d, J=5,94 Hz), 4,94(1H, m), 7,60(1H, d, J=8,91 Hz), 8,00(każdy 2H, d, J=5,94 Hz), 8,29(1H, dd, J=8,91, 2,16 Hz), 8,50(1H, d, J=2,16 Hz), 8,74(każdy 2H, d, J=5,94 Hz).
P r z y k ł a d 17
5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol
Brązowy kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,97(3H, d, J=6,48 Hz), 1,01(3H, d, J=6,48 Hz), 2,08(1H, m), 4,04(2H, d, J=6,48 Hz), 7,58(1H, d, J=9,18 Hz), 8,01-8,05(2H, m), 8,31(1H, dd, J=9,18, 2,16 Hz), 8,56-8,58(2H, m).
P r z y k ł a d 18
3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,76 Hz), 2,08(1H, m), 4,02(2H, d, J=6,43 Hz), 7,54(2H, m), 8,03(1H, t, J=7,67 Hz), 8,19(1H, d, J=7,92 Hz), 8,31(1H, d, J=8,91 Hz), 8,50(1H, s), 8,74(1H, d, J=4,62 Hz), 14,93(1H, brs).
P r z y k ł a d 19
3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Szarawobiały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,60 Hz), 2,08(1H, m), 4,03(2H, d, J=6,27 Hz), 7,57(2H, m), 8,32(1H, dd, J=1,98, 8,91 Hz), 8,41(1H, d, J=8,08 Hz), 8,54(1H, d, J=1,98 Hz), 8,68(1H, d, J=3,79 Hz), 9,25(1H, d, J=2,15 Hz).
P r z y k ł a d 20
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,04(6H, d, J=6,76 Hz), 2,11(1H, m), 2,57(3H, s), 4,01(2H, d, J=6,60 Hz), 7,45(1H, d, J=8,58 Hz), 7,79(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,30(1H, d, J=8,74 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 21
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Żółtawobiały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 4,02(3H, s), 7,58(1H, d, J=9,07 Hz), 7,80(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,34(1H, dd, J=2,31, 8,91 Hz), 8,55(1H, d, J=2,31 Hz), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 22
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,42(2H, m), 0,65(2H, m), 1,31(1H, m), 2,57(3H, s), 4,10(2H, d, J=7,09 Hz), 7,44(1H, d, J=8,60 Hz), 7,79(1H, d, J=5,11 Hz), 7,88(1H, s), 8,31(1H, d, J=9,07 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 23
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,81(1H, d, J=5,61 Hz), 7,90(1H, s), 8,31(1H, dd, J=0,99, 5,11 Hz), 8,54(1H, s), 8,66(1H, d, J=5,11 Hz), 8,92(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 24
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,78(3H, s), 5,29(2H, s), 7,00(2H, d, J=8,74 Hz), 7,46(2H, d, J=8,74 Hz), 7,57(1H, d, J=8,74, Hz), 7,79(1H, d, J=4,78 Hz), 7,88(1H, s), 8,33(1H, dd, J=2,15, 8,74 Hz), 8,34(1H, s), 8,59(1H, d, 5,11 Hz).
P r z y k ł a d 25
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,97(6H, d, J=6,60 Hz), 1,70(2H, m), 1,84(1H, m), 2,57(3H, s), 4,26(2H, t, J=6,52 Hz), 7,48(1H, d, J=8,58 Hz), 7,79(1H, d, J=4,78 Hz), 7,88(1H, s), 8,32(1H, dd, J=2,31, 8,58 Hz), 8,33(1H, s), 8,59(1H, d, J=4,78 Hz), 14,80(1H, brs).
P r z y k ł a d 26
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Brązowy proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 4,01(3H, s), 7,47(1H, d, J=5,77 Hz), 7,88(1H, s), 8,35(2H, m), 8,59(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 27
3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,80(1H, d, J=5,28 Hz), 7,89(1H, s), 8,02(1H, d, J=5,11 Hz), 8,05(1H, s), 8,59(1H, d, J=5,11 Hz), 8,64(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 28
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol
Jasnobrunatny proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,57(3H, s), 3,76(1H, s), 5,12(2H, d, J=1,81 Hz), 7,52(1H, d, J=8,41 Hz), 7,79(1H, d, J=5,61 Hz), 7,88(1H, s), 8,36(1H, d, J=8,25 Hz), 8,37(1H, s), 8,60(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 29
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,79(3H, s), 3,59-3,72(8H, m), 3,85(2H, m), 4,40(2H, m), 7,53(1H, d, J=8,91 Hz), 8,31(1H, d, J=5,28 Hz), 8,38(1H, dd, J=1,98, 8,91 Hz), 8,43(2H, szeroki s), 8,83 (1H, d, J=6,10 Hz).
P r z y k ł a d 30
3-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,06(6H, d, J=6,60 Hz), 1,08(6H, d, J=5,61 Hz), 1,99(1H, m), 2,19(1H, m), 3,14(2H, d, J=6,76 Hz), 3,94(2H, d, J=6,43 Hz), 7,17(1H, d, J=8,91 Hz), 7,60(1H, d, J=4,45 Hz), 7,85(1H, s), 8,22(1H, dd, J=1,98, 8,74 Hz), 8,53(1H, s), 8,54(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 31
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,65(3H, s), 3,51(3H, s), 3,87(2H, t, J=4,70 Hz), 4,33(2H, t, J=4,62 Hz), 7,16(1H, d, J=8,58 Hz), 7,82(1H, brs), 7,91(1H, s), 8,28(1H, dd, J=2,15, 8,58 Hz), 8,31(1H, s), 8,56(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 32
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,66(3H, s), 3,42(3H, s), 3,66(2H, m), 3,84(2H, m), 3,96(2H, m), 4,25(2H, m), 7,01(1H, d, J=8,91 Hz), 7,78(1H, d, J=5,28 Hz), 7,89(1H, s), 8,19(1H, dd, J=2,31, 8,74 Hz), 8,26(1H, d, J=2,14 Hz), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 33
3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Biały proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,81(3H, s), 3,23(3H, s), 3,43(2H, m), 3,51-3,57(4H, m), 3,65(2H, m), 3,84(2H, m), 4,39(2H, m), 7,53(1H, d, J=8,91 Hz), 8,33(1H, d, J=6,02 Hz), 8,39(1H, d, J=8,91 Hz), 8,44(2H, s), 8,84(1H, d, J=6,02 Hz).
P r z y k ł a d 34
3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol
PL 208 260 B1
Żółty kryształ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,01(6H, d, J=6,76 Hz), 2,08(1H, m), 3,92(3H, s), 4,03(2H, d, J=6,43 Hz), 7,40(1H, s), 7,55(1H, d, J=8,74 Hz), 7,61(1H, d, J=5,77 Hz), 8,30(1H, dd, J=2,15, 8,75 Hz), 8,32(1H, d, J=5,11 Hz), 8,53(1H, d, J=1,98 Hz), 14,88(1H, brs).
P r z y k ł a d 35
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Żółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=1,98, 5,36 Hz), 8,29(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz), 8,40(2H, dd, J=1,98, 5,36 Hz), 8,52(1H, d, J=1,65 Hz), 8,92(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz).
P r z y k ł a d 36
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3,41(3H, s), 3,60(2H, m), 3,79(2H, m), 3,97(2H, m), 4,35(2H, m), 7,18(1H, d, J=7,24 Hz), 8,24-8,28(3H, m), 8,45(1H, s), 8,81(1H, d, J=5,28 Hz).
P r z y k ł a d 37
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,02(1H, d, J=5,11 Hz), 8,08(1H, s), 8,31(1H, dd, J=1,65, 5,11 Hz), 8,55(1H, s), 8,63(1H, d, J=5,11 Hz), 8,94(1H, d, J=5,11 Hz).
P r z y k ł a d 38
3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol
Jasnożółty proszek 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,55(3H, m), 7,98(1H, d, J=4,95 Hz), 8,17(2H, m), 8,35(1H, d, J=4,95 Hz), 8,58(2H, m), 8,88(2H, dd, J=4,95 Hz), 8,93(1H, d, J=4,95 Hz).
P r z y k ł a d 39
5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol
1) Wytwarzanie N-tlenku (N2-tert-butoksykarbonylo)hydrazydu kwasu izonikotynowego
585 ml chlorku metylenu dodano do 39,0 g N-tlenku kwasu izonikotynowego, po czym dodano 34,0 g trietyloaminy, mieszaninę ochłodzono w atmosferze argonu do temperatury -15°C. Do tej mieszaniny dodano kroplami 33,5 g chlorowęglanu etylu w 117 ml chlorku metylenu i mieszano w temperaturze od -5°C do -10°C przez jedną godzinę. Następnie do tej mieszaniny dodano kroplami 44,4 g estru tert-butylowego kwasu carbagzic w 117 ml chlorku metylenu i pozostawiono mieszając do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po 15 godzinach stały osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 49,7 g białego kryształu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,42(9H, s), 7,82(2H, d, J=7,09 Hz), 8,33(2H, d, J=7,09 Hz), 9,02(1H, s), 10,44(1H, s)
2) Wytwarzanie p-toluenosulfonianu 2-cyjanohydrazydu kwasu izonikotynowego (3/2 sól kwasu p-toluenosulfonowym)
228 ml dioksanu dodano do 30,4 g kryształu otrzymanego według 1), a następnie dodano 13,1 g cyjanku trimetylosililu i 38,8 g chlorku N,N-dimetylokarbamoilu, mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym przemyto 1,5 M wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i osuszono nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu po czym dodano 68,5 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Wytrącony kryształ odsączono, przemyto octanem etylu i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 40,3 g białego kryształu 2).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28(4,5H, s), 7,12(3H, dd, J=7,92 & 0,66 Hz), 7,48(3H, dd, J=7,92 & 0,66 Hz), 8,10(1H, dd, J=5,11 & 1,81 Hz), 8,39(1H, dd, J=1,81 & 0,33 Hz), 8,99(1H, dd, J=5,11 & 0,33 Hz)
3) Wytwarzanie 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
9,98 g 4-cyjanopirydyny rozpuszczono w 250 ml metanolu, po czym dodano 7,77 g metanolanu sodu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie dodano 40,3 g kryształu otrzymanego według 2) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji, wytrącony kryształ odsączono, przemyto metanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 16,3 g żółtego kryształu.
PL 208 260 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8,01(2H, dd, J=4,54 & 1,57 Hz), 8,31(1H, dd, J=5,11 & 1,65 Hz), 8,53(1H, dd, J=1,65 & 0,50 Hz), 8,80(2H, dd, J=4,54 & 1,57 Hz), 8,93(1H, dd, J=5,11 & 0,50 Hz)
4) Wytwarzanie 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
Do 3,0 g kryształu otrzymanego według 3) dodano 45 ml etanolu i 15 ml 1-metylo-2-pirolidonu oraz mieszaninę ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C przez 19 godzin. Kryształ odsączono, potem przemyto mieszaniną etanolu i 1-metylo-2-pirolidonu (3:1) i etanolem oraz osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 2,71 g żółtego kryształu.
5) Wytwarzanie soli kwasu p-toluenosulfonowego 5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazolu
Do 2,48 g kryształu otrzymanego według 4) dodano 5 ml etanolu i 30 ml wody, po czym dodano 3,8 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Wytrącony kryształ odsączono, później przemyto mieszaniną etanolu i wody (1:6), wodą, a następnie etanolem i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 3,5 g białego kryształu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H, s), 7,12(2H, dd, J=7,75 & 0,50 Hz), 7,48(2H, dd, J=7,75 & 0,50 Hz), 8,33(1H, dd, J=5,12 & 1,65 Hz), 8,45(2H, d, J=6,11 Hz), 8,57(1H, dd, J=1,65 & 0,66 Hz), 8,96-9,02(3H, m).
6) Wytwarzanie przedmiotowego związku
Do 3,36 g kryształu otrzymanego według 5) dodano 17 ml etanolu i 17 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano roztwór węglanu sodu (0,74 g węglanu sodu w 17 ml wody) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrącony kryształ odsączono, później przemyto wodą i etanolem oraz osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej uzyskując 1,89 g związku tytułowego w postaci jasnożółtego kryształu.
Przykłady testowe
Sposób oceny wpływu obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu in vivo
Każdy związek testowy zawieszono w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy (MC) i podawano przymusowo doustnie samcom szczurów Wistar w wieku siedmiu tygodni (4 szczury na grupę) stosując sondę, w dawce 0,3 mg/5 ml/kg (1 mg/5 ml/kg np. dla Przykładu 17 i Związek 44 według J. Medicinal Chemistry, (1975) jako kontrolę). 6 godzin po podaniu związku testowego pobrano krew z zatoki ocznej. Każdą próbkę krwi pozostawiono przez jedną godzinę do skrzepnięcia, a następnie wirowano przy 2000 x g przez 10 minut uzyskując osocze. Poziom kwasu moczowego w osoczu określono stosując zestaw (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.; metoda z zastosowaniem kwasu fosfowolframowego) i stosując następujący wzór obliczono stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu:
Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu = (1-Średni poziom kwasu moczowego w osoczu w grupie otrzymującej związek testowy/średni poziom kwasu moczowego w osoczu w grupie otrzymującej MC) x 100
T a b e l a 1
Przykład nr Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu
1 2
Przykład 1 66,5%
Przykład 2 62,3%
Przykład 3 40,0%
Przykład 4 43,9%
Przykład 5 39,9%
Przykład 6 40,6%
Przykład 7 42,7%
Przykład 8 32,5%
Przykład 9 35,7%
Przykład 10 41,6%
Przykład 11 41,6%
PL 208 260 B1 cd. tabeli 1
1 2
Przykład 12 51,1%
Przykład 13 46,8%
Przykład 14 43,0%
Przykład 15 41,2%
Przykład 16 36,1%
T a b e l a 2
Przykład nr Stopień obniżenia poziomu kwasu moczowego w osoczu
Przykład 17 40,6%
Przykład 20 67,5%
Przykład 21 52,9%
Przykład 22 32,6%
Przykład 23 41,1%
Przykład 24 38,3%
Przykład 25 47,2%
Przykład 26 37,9%
Przykład 27 32,9%
Przykład 28 35,3%
Przykład 29 40,7%
Przykład 31 36,5%
Przykład 32 52,0%
Przykład 33 44,7%
Przykład 35 46,8%
Przykład 37 33,6%
Kontrola pozytywna
Japoński opis patentowy Publikacja nr 49-46622 (Związek według Przykładu 3) - 11,1%
Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315 (Związek według Przykładu 2) - 26,1%
Japoński opis patentowy Publikacja nr 50-24315 (Związek według Przykładu 1) - 0,4%
J. Medicinal Chemistry, 1975, tom 18, nr 9 (Związek 44) - 7,7%
Związki 1,2,4-triazolu mające wysoką aktywność hamowania oksydazy ksantynowej i przydatne jako środki terapeutyczne w przypadku hiperurycemii i dny spowodowanej hiperurycemią, wywołanych zwiększoną produkcją kwasu moczowego, dostarcza się wybierając związki reprezentowane wzorem ogólnym (1) według niniejszego wynalazku.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek 1,2,4-triazolu o wzorze wzorem ogólnym (1) ι3
    Ν Ι-Ν w którym
    R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyn podstawiony przez cyjano, metyl, lub atom fluorowca;
    R1 oznacza niepodstawiony pirydyl, lub pirydyn podstawiony przez atom fluorowca, cyjano lub fenyl jako podstawnik, N-tlenek pirydyny odpowiadający tym pirydylom, fenyl podstawiony przez cyjano lub nitro, lub fenyl, który oprócz cyjano lub nitro, może być podstawiony w 4-tej pozycji przez metoksy-, izopropyloksy-, propargyloksy-, butoksy-, izobutoksy-, izopentyloksy-, metoksyetoksy-, fenylotiometylooksy-, metylotiometylooksy-, benzyloksymetyloksy-, cyklopropylometoksy-, 4-metoksybenzylo)oksy-, (2-metoksyetoksy)etoksy-, [(2-metoksy)etoksy]metyloksy-, (2-tetrahydropiranylometylo)oksy-, {(2-chloroetoksy)etoksy}etoksy-, [(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy-,
    N-metylopiperazyno, butylotio, fenylotio, lub butyloamino, pod warunkiem, że R1 nie oznacza niepodstawionego pirydylu, ani N-tlenku pirydyny odpowiadającego tym grupom pirydylowym w przypadku gdy R2 oznacza niepodstawiony pirydyl lub pirydyl podstawiony metylem,
    R3 oznacza atom wodoru lub metyl podstawiony przez piwaloiloksy i w każdym przypadku R3 związany jest z jednym spośród atomów azotu w pierścieniu 1,2,4-triazolu reprezentowanego wzorem ogólnym (1), lub jego hydrat lub sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim jeden z niżej wymienionych związków:
    3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-[3-cyjano-4-{(2-metoksy)etoksymetylo}oksyfenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-[4-(4-metylo-1-piperazyno)-3-nitrofenylo]-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(4-izobutyloamino-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiofenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(4-izobutylotio-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(3-nitro-4-fenylotiometylooksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-(4-metylotiometylooksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(4-benzyloksymetylooksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-metylo-4-pirydylo)-3-[3-nitro-4-(2-tetrahydropiranylometylo)oksyfenylo]-1,2,4-triazol,
    5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-N-piwaloiloksymetylo-1,2,4-triazol,
    3-(4-butoksy-3-nitrofenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(4-izopropoksy-3-nitrofenylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-chloro-4-pirydylo)-3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(3-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-cyklopropylometoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-(4-metoksybenzyloksy)fenylo]-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izopentyloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-chloro-4-pirydylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-propargiloksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{((2-chloroetoksy)etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
    PL 208 260 B1
    3-(2-izobutylotio-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-metoksyetoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(<2-metoksyetoksy>etoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
    3-(2-metoksy-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(1-oksy-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol,
    3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-chloro-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-cyjano-4-pirydylo)-5-(2-fenylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim jeden z niżej wymienionych związków:
    3-(4-izobutoksy-3-nitrofenylo)-5-(2-metylo-4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    5-(2-cyjano-4-pirydylo)-3-(4-pirydylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-cyjano-4-izobutoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-(3-nitro-4-metoksyfenylo)-1,2,4-triazol,
    3-(2-metylo-4-pirydylo)-5-[3-cyjano-4-{(2-metoksyetoksy)etoksy}fenylo]-1,2,4-triazol, lub jego hydrat lub sól.
  4. 4. Lek zawierający jako substancję aktywną związek określony w jednym z zastrz. 1 - 3 lub jego hydrat, lub sól.
  5. 5. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku do hamowania oksydazy ksantynowej.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku przeciw dnie moczanowej.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku przeciw hiperurycemii.
PL368672A 2002-01-28 2002-12-03 Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku PL208260B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002017825 2002-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368672A1 PL368672A1 (pl) 2005-04-04
PL208260B1 true PL208260B1 (pl) 2011-04-29

Family

ID=27653386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368672A PL208260B1 (pl) 2002-01-28 2002-12-03 Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7074816B2 (pl)
EP (1) EP1471065B1 (pl)
JP (1) JP3600832B2 (pl)
CN (1) CN1561340B (pl)
AR (1) AR042602A1 (pl)
AT (1) ATE387438T1 (pl)
AU (1) AU2002349754B2 (pl)
BR (1) BRPI0212775B8 (pl)
CA (1) CA2462132C (pl)
DE (1) DE60225341T2 (pl)
DK (1) DK1471065T3 (pl)
ES (1) ES2300486T3 (pl)
HK (1) HK1067132A1 (pl)
MX (1) MXPA04004037A (pl)
NO (1) NO326941B1 (pl)
NZ (1) NZ531673A (pl)
PL (1) PL208260B1 (pl)
PT (1) PT1471065E (pl)
RU (1) RU2293733C2 (pl)
TW (1) TWI257926B (pl)
WO (1) WO2003064410A1 (pl)
ZA (1) ZA200401777B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2531912A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Fujiyakuhin Co., Ltd. Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor
US20060189811A1 (en) * 2004-07-23 2006-08-24 Fujiyakuhin Co., Ltd. Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor
EP1883405A4 (en) * 2005-05-09 2010-01-27 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS OF TREATING NEPHROLITHIASIS
JP5242393B2 (ja) * 2005-08-03 2013-07-24 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 高血圧症の治療方法
JPWO2007043401A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
CN101505755B (zh) * 2006-06-22 2011-12-14 日本化学医药株式会社 抗癌药耐性克服剂
WO2008010315A1 (fr) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Medical School Foundation Agent thérapeutique destiné à la sclérose latérale amyotrophique
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
CA2675443A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
TWI415840B (zh) 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
EP2165705A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Use of a compound capable of reducing the uric acid level for the prevention and/or the treatment of lung inflammation and fibrosis
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
EP2613780B1 (en) 2010-09-10 2014-11-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
JP5862897B2 (ja) * 2010-11-01 2016-02-16 株式会社三和化学研究所 腎機能障害の予防又は治療に用いる医薬
US9302996B2 (en) 2010-12-17 2016-04-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Continuous arycyclic compound
US8541094B2 (en) 2011-03-01 2013-09-24 Empire Technology Development Llc Temperature controlled variable reflectivity coatings
RU2476428C1 (ru) * 2011-09-01 2013-02-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
JP5977349B2 (ja) 2012-06-15 2016-08-24 田辺三菱製薬株式会社 芳香族複素環化合物
US9199970B2 (en) * 2012-07-25 2015-12-01 Fujiyakuhin Co., Ltd. 4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor
JP5827407B2 (ja) 2012-07-25 2015-12-02 株式会社富士薬品 ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法および中間体
CN103724329B (zh) * 2013-12-23 2015-02-18 济南百诺医药科技开发有限公司 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法
CN104042577B (zh) * 2014-06-13 2016-08-24 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种稳定的托匹司他片及其制备方法
CN105315260A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 北京海步医药科技股份有限公司 一种托布司他一水合物晶型及其制备方法
CN105367490B (zh) * 2014-08-18 2019-01-04 上海医药工业研究院 合成托吡司他的新中间体及其制备方法
CN105348264B (zh) * 2014-08-18 2018-01-16 上海医药工业研究院 一种托吡司他的合成方法
CN104151297B (zh) * 2014-08-27 2016-03-16 王庆本 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法
JP6684264B2 (ja) * 2015-02-17 2020-04-22 株式会社三和化学研究所 心不全の予防又は治療のための医薬
US10413546B2 (en) 2015-02-24 2019-09-17 National University Corporation Tottori University Drug for preventing and/or treating dementia
CN107531677A (zh) * 2015-02-25 2018-01-02 法尔玛赞公司 用于制备托匹司他及其中间体的方法
CN105693699B (zh) * 2015-03-30 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 托吡司他的晶型及其制备方法
CN104910068B (zh) * 2015-04-24 2017-07-14 南京医科大学 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN106279111A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 北京济美堂医药研究有限公司 一种精制托吡司他的新方法
CN104961730B (zh) * 2015-06-18 2017-05-17 山东金城医药化工股份有限公司 托吡司他新晶型及其制备方法
CN105130958B (zh) * 2015-08-31 2017-10-31 济南康和医药科技有限公司 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺
CN105294656A (zh) * 2015-10-10 2016-02-03 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 一种托匹司他的制备工艺和方法
CN106336399A (zh) * 2015-11-03 2017-01-18 江苏悦兴药业有限公司 托匹司他工艺杂质的制备方法
CN105294584A (zh) * 2015-11-30 2016-02-03 中国医科大学 1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑类化合物、制备方法及其用途
CN105399732A (zh) * 2015-12-07 2016-03-16 青岛正大海尔制药有限公司 一种托匹司他的制备方法
CN106008465A (zh) * 2016-03-16 2016-10-12 江苏悦兴药业有限公司 一种托匹司他杂质的合成方法
CN108250183A (zh) * 2016-12-29 2018-07-06 北京诚济制药有限公司 一种高纯度的托匹司他的制备方法
CN109721586B (zh) * 2017-10-27 2021-03-02 中国医科大学 一种5-苄基-3-吡啶基-1h-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和用途
CN107652271B (zh) * 2017-11-06 2020-06-16 上海中拓医药科技有限公司 一种托匹司他晶型i的制备方法
CN108017619B (zh) * 2017-12-06 2020-08-11 成都惟邦药业有限公司 一种托匹司他杂质及其制备方法
CN113354616B (zh) * 2020-03-05 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 二芳基-1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
CN113666909A (zh) * 2020-05-14 2021-11-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种托匹司他的制备方法
CN114773262A (zh) * 2022-05-19 2022-07-22 兄弟科技股份有限公司 2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7112373A (pl) * 1970-09-25 1972-03-28
US3947577A (en) * 1973-05-21 1976-03-30 Merck & Co., Inc. Anti-hyperuricemia composition
US3882134A (en) * 1973-05-21 1975-05-06 Merck & Co Inc 1-Substituted-3,5-dipyridyl-1,2,4-triazoles
US3963731A (en) * 1973-05-21 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Pyridyl containing 1-benzenesulfonyl triazoles
US3928361A (en) * 1973-05-21 1975-12-23 Merck & Co Inc 1-(Sulfamoylphenylalkyl)-3,5-dipyridyl-1,2,4 triazoles
US3984558A (en) * 1973-05-21 1976-10-05 Merck & Co., Inc. 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds used as bronchodilators
US4104393A (en) * 1976-04-02 1978-08-01 Merck & Co., Inc. 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds
EP0626068B1 (en) * 1991-12-05 1999-05-06 Wallac Oy Luminescent lanthanide chelates
US6413992B1 (en) * 1998-10-23 2002-07-02 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted pyridyl)-1,2,4-triazole compounds
RU2319701C2 (ru) * 2001-02-21 2008-03-20 Астразенека Аб ГЕТЕРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛЮТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ mGluR ГРУППЫ I

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002349754B2 (en) 2008-01-31
NO20041075L (no) 2004-03-15
TWI257926B (en) 2006-07-11
PT1471065E (pt) 2008-03-13
BRPI0212775B8 (pt) 2021-05-25
EP1471065B1 (en) 2008-02-27
NZ531673A (en) 2006-06-30
HK1067132A1 (pl) 2005-04-01
CA2462132A1 (en) 2003-08-07
DE60225341T2 (de) 2009-04-09
ZA200401777B (en) 2005-08-31
CA2462132C (en) 2010-08-10
RU2004106554A (ru) 2005-07-27
JPWO2003064410A1 (ja) 2005-05-26
TW200302222A (en) 2003-08-01
DE60225341D1 (de) 2008-04-10
US20050004175A1 (en) 2005-01-06
EP1471065A4 (en) 2005-06-15
EP1471065A1 (en) 2004-10-27
ATE387438T1 (de) 2008-03-15
AR042602A1 (es) 2005-06-29
PL368672A1 (pl) 2005-04-04
BR0212775A (pt) 2004-10-13
WO2003064410A1 (fr) 2003-08-07
US7074816B2 (en) 2006-07-11
DK1471065T3 (da) 2008-03-25
RU2293733C2 (ru) 2007-02-20
CN1561340B (zh) 2012-05-23
ES2300486T3 (es) 2008-06-16
CN1561340A (zh) 2005-01-05
BRPI0212775B1 (pt) 2017-06-06
MXPA04004037A (es) 2004-07-23
NO326941B1 (no) 2009-03-16
JP3600832B2 (ja) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208260B1 (pl) Związki 1,2,4-triazolu, lek zawierający związek oraz zastosowanie związku
JP6480944B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としての二環式複素環誘導体
FI96511C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
CZ234292A3 (en) Amides, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said amides are comprised
CZ2002599A3 (cs) Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu
SK10197A3 (en) Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them
WO2004110351A2 (en) Heterocyclic compounds for treating hepatitis c virus
JP2007169290A (ja) トリアゾール誘導体
JP3779725B2 (ja) １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体
JP2020528924A (ja) １，３−ジ置換ケテン類化合物及びその使用
JPH10195063A (ja) エチニルチアゾール誘導体
JPWO2006070927A1 (ja) ピリミジニルイソオキサゾール誘導体
JP2005041802A (ja) １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法
JP2005538997A (ja) Ｔｇｆ−ベータシグナル伝達経路の阻害剤としてのピリジニル置換（１，２，３）トリアゾール
JP6441363B2 (ja) ピロロピリダジン誘導体を含むタンパク質キナーゼ阻害剤
KR20100068651A (ko) 신규 1, 2, 4-트리아졸계 화합물 및 그 제조 방법
KR20050095317A (ko) 신규 1, 2, 4-트리어졸계 화합물 및 그 제조 방법
JP2757353B2 (ja) インダン誘導体、その製法及びその合成中間体
JP2616584B2 (ja) ピリダジノン誘導体及びその製法