CN109721586B - 一种5-苄基-3-吡啶基-1h-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种5‑苄基‑3‑吡啶基‑1H‑1,2,4‑三唑类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。本发明5‑苄基‑3‑吡啶基‑1H‑1,2,4‑三唑类化合物，结构新颖，苯环和1,2,4‑三唑环之间插入的亚甲基，使分子具有更好的柔性，可以更好地与黄嘌呤氧化酶结合，因而表现出较好的体内外活性，体外活性远优于别嘌醇，具有较高的医药开发前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
背景技术
痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。据统计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。
痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段，催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，种类十分有限且有一定的毒副作用。
本申请人在2015年申请了专利(CN105294584A)，化学式为
该系列化合物表现出一定的抗黄嘌呤氧化酶活性。但是，由于1,2,3-三唑环的三个氮原子相邻排布，使五元环的电荷分布不利于与酶结合导致该系列化合物的活性只能达到微摩尔级。
因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类新化合物，所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本发明的另一目的在于提供所述5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类新化合物的制备方法。
本发明是由如下技术方案实现的：
一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物。
其中：
各R1独立为1-12个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基；
各R2独立为硝基或氨基。
各R3独立为H或邻、间、对取代的1-10个碳的烷基、1-10个碳的烷氧基、氰基。
所述通式Ⅰ的化合物选自下述任意一种：
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N1)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N2)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N3)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N4)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N5)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N6)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N7)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N8)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正庚氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N9)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N10)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H1)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H2)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H3)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H4)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H5)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H6)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H7)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H8)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正氧庚基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H9)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H10)。
所述通式Ⅱ的化合物选自下述任意一种：
3-吡啶-5-(3-硝基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN1)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN2)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN3)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN4)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN5)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN6)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN7)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN8)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN9)；
3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN10)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH1)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH2)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH3)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH4)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH5)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH6)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH7)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH8)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH9)；
3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH10)。
一种药用组合物，包含上述任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物的制备方法，合成路线如下图。
通式Ⅰ所示化合物的制备，具体步骤为：
通式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以3-硝基-4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经卤代烷烃烃化得3-硝基-4-烷氧基苯乙酸甲酯(M1),经水合肼肼解得3-硝基-4-烷氧基苯乙酰基肼(M2)，最后与4-吡啶亚胺甲酯环合制得R2为硝基的烷烃类化合物；
(2)R2为硝基的化合物，经还原得到R2为氨基的化合物；
通式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以3-硝基-4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经卤代苄烃烃化得3-硝基-4-苄氧基苯乙酸甲酯(M1),经水合肼肼解得3-硝基-4-苄氧基苯乙酰基肼(M2)，最后与4-吡啶亚胺甲酯环合制得R2为硝基的苄烃类化合物；
(2)R2为硝基的化合物，经还原得到R2为氨基的化合物。
上文中任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的组合物在制备抗痛风药物中的应用。
通式Ⅰ和通式Ⅱ所示化合物还可以与淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁、甘油等药学上可接受的辅料制成组合物制剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，结构新颖，苯环和1,2,4-三唑环之间插入的亚甲基，使分子具有更好的柔性，可以更好地与黄嘌呤氧化酶结合，因而表现出较好的体内外活性，体外活性达到纳摩尔级，远优于申请人2015年专利(CN105294584A)中的化合物，具有较高的医药开发前景。
2、本发明所提供的通式Ⅰ和通式Ⅱ的三唑类新化合物的，结构简单，制备方法简单可行，有别于现有技术手段，收率较好，具有很好的工业化前景。
附图说明
图1为代表化合物QX-N3的1H-NMR谱。
图2为本发明的合成路线图。
具体实施方式
一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，该化合物为如通式Ⅰ、通式Ⅱ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
其中：
R1独立为1-12个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、烯丙基、甲氧乙基。
R2独立为硝基或氨基。
R3独立为H或邻、间、对取代的1-5个碳的烷基、1-5个碳的烷氧基、氰基、卤素。
下面通过实施例进一步说明该化合物的制备方法。
实施实例1
3-硝基-4-取代氧基苯乙酸甲酯的制备。
于反应瓶中加入3-硝基-4-羟基苯乙酸甲酯(110mmol)，卤代烷烃或卤代苄烃，(110mmol)，无水碳酸钾(165mmol)碘化钾(11mmol)和DMF(80mL)，60℃下反应过夜，TCL反应完全，反应液冷却后，倒入300mL水中，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物。
(1)3-硝基-4-正丙氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：98.7％。
(2)3-硝基-4-异丙氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：97.3％。
(3)3-硝基-4-正丁氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：94.8％。
(4)3-硝基-4-异丁氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：96.1％。
(5)3-硝基-4-仲丁氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：93.5％。
(6)3-硝基-4-正戊氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：88.8％。
(7)3-硝基-4-异戊氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：92.6％。
(8)3-硝基-4-正己氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：89.4％。
(9)3-硝基-4-正庚氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：85.3％。
(10)3-硝基-4-正辛氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：86.0％。
(11)3-硝基-4-苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：93.5％。
(12)3-硝基-4-(2-氰基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：87.4％。
(13)3-硝基-4-(3-氰基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：86.3％。
(14)3-硝基-4-(4-氰基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：85.2％。
(15)3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：89.3％。
(16)3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：88.2％。
(17)3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：91.5％。
(18)3-硝基-4-(2-甲氧基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：85.0％。
(19)3-硝基-4-(3-甲氧基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：87.1％。
(20)3-硝基-4-(4-甲氧基)苄氧基苯乙酸甲酯
棕黄色油状物，收率：88.2％。
实施实例2
3-硝基-4-取代氧基苯乙酰肼的制备。
于反应瓶中加入3-硝基-4-取代氧基苯乙酸甲酯(31mmol)，水合肼(96mmol)和甲醇(50mL)，回流反应，TCL反应完全，减压蒸除部分溶剂，冷却，抽滤得滤饼，真空干燥。
(1)3-硝基-4-正丙氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：87.1％。
(2)3-硝基-4-异丙氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：85.7％。
(3)3-硝基-4-正丁氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：85.7％。
(4)3-硝基-4-异丁氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：82.9％。
(5)3-硝基-4-仲丁氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：78.6％。
(6)3-硝基-4-正戊氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：85.7％。
(7)3-硝基-4-异戊氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：87.1％。
(8)3-硝基-4-正己氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：90.0％。
(9)3-硝基-4-正庚氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：88.6％。
(10)3-硝基-4-正辛氧基苯乙酰肼
黄色固体，收率：85.7％。
(11)3-硝基-4-苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：85.7％。
(12)3-硝基-4-(2-氰基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：87.1％。
(13)3-硝基-4-(3-氰基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：85.7％。
(14)3-硝基-4-(4-氰基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：84.3％。
(15)3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：90.0％。
(16)3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：84.3％。
(17)3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：80.0％。
(18)3-硝基-4-(2-甲氧基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：88.6％。
(19)3-硝基-4-(3-甲氧基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：81.4％。
(20)3-硝基-4-(4-甲氧基)苄氧基苯乙酰肼
棕黄色固体，收率：90.0％。
实施实例3
N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-取代氧基苯基)乙酰肼。
于反应瓶中加入4-氰基吡啶(19mmol)，无水甲醇(403mmol)和甲醇钠(1.9mmol)，室温下搅拌1h，再加入3-硝基-4-取代氧基苯乙酰肼(19mmol)，30℃下反应，TCL反应完全，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗2次，收集滤饼，室温下自然干燥。
(1)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正丙氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：61.2％。
(2)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-异丙氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：58.3％。
(3)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正丁氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：56.1％。
(4)1-(3-氰基-4-正丁氧基)苯基-1H-1,2,4-三唑-4-甲酸乙酯
近似白色固体，收率：53.3％。
(5)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：51.9％。
(6)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正戊氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：60.1％。
(7)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-异戊氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：54.0％。
(8)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正己氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：54.7％。
(9)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正庚氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：52.9％。
(10)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-正辛氧基苯基)乙酰肼近似白色固体，收率：53.6％。
(11)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-乙酰肼近似白色固体，收率：61.6％。
(12)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((2-氰基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：54.8％。
(13)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((3-氰基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：54.4％。
(14)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((4-氰基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：54.6％。
(15)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((2-甲基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：58.3％。
(16)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((3-甲基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：52.1％。
(17)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((4-甲基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：57.1％。
(18)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((2-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：55.0％。
(19)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((3-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：49.0％。
(20)N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酰肼
近似白色固体，收率：50.2％。
实施实例4
3-吡啶-5-(3-硝基-4-取代氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑。
于反应瓶中加入N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-(3-硝基-4-取代氧基苯基)乙酰肼(11mmol)，冰醋酸(30mL)，80℃下反应，TCL反应完全，减压蒸除溶剂，加水洗，抽滤，粗品经乙醇和水重结晶。
(1)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N1)。
白色粉末，收率：73.0％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.15(s,1H),8.64(s,2H),7.88(t,J＝5.4Hz,3H),7.58(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.76–1.67(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
(2)3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N2)。
白色粉末，收率：68.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.16(s,1H),8.66(s,2H),7.88(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.82(s,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),4.82–4.74(m,1H),4.19(s,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。
(3)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N3)。
白色粉末，收率：78.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.15(s,1H),8.64(s,3H),7.91–7.84(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),4.21(s,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),1.91–1.56(m,2H),1.49–1.35(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
(4)3-吡啶-5-(3-硝基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N4)。
白色粉末，收率：70.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.16(s,1H),8.66(s,2H),7.98–7.81(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(s,2H),3.91(d,J＝6.4Hz,2H),2.01(dp,J＝13.2,6.6Hz,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H)。
(5)3-吡啶-5-(3-硝基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N5)。
类白色粉末，收率：78.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.99(s,1H),8.66(dd,J＝4.6,1.4Hz,2H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.62–4.52(m,1H),4.19(s,2H),1.67–1.55(m,2H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
(6)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N6)。
白色粉末，收率：81.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.20(s,1H),8.66(s,2H),7.97–7.77(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(s,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),1.77–1.62(m,2H),1.43–1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
(7)3-吡啶-5-(3-硝基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N7)。
类白色粉末，收率：78.7％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.16(s,1H),8.66(s,2H),7.92–7.74(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),4.16(dd,J＝19.6,13.1Hz,4H),1.77(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.60(q,J＝6.6Hz,2H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H)。
(8)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N8)。
类白色粉末，收率：70.7％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.25(s,1H),8.66(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.91–7.83(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(s,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),1.75–1.61(m,2H),1.45–1.34(m,2H),1.32–1.20(m,4H),0.85(dd,J＝9.7,4.4Hz,3H)。
(9)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正庚氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N9)。
类白色粉末，收率：76.0％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.15(s,1H),8.64(d,J＝2.8Hz,2H),7.96–7.84(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),4.21(s,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),1.75–1.62(m,2H),1.49–1.34(m,2H),1.33–1.16(m,6H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。
(10)3-吡啶-5-(3-硝基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-N10)。
类白色粉末，收率：72.7％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.16(s,1H),8.66(s,2H),7.97–7.75(m,3H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(s,2H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),1.84–1.61(m,2H),1.50–1.35(m,2H),1.32–1.11(m,8H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H)。
(11)3-吡啶-5-(3-硝基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN1)。
类白色粉末，收率：69.0％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.22(s,1H),10.03(d,J＝1.7Hz,1H),9.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.2Hz,2H),8.01(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,3H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),5.30(s,2H),3.51(s,2H),1.84(s,2H)。
(12)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN2)。类白色粉末，收率：68.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.17(s,1H),10.04(s,1H),9.82(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.94–7.79(m,2H),7.60(ddd,J＝31.7,8.6,1.7Hz,1H),7.46(ddd,J＝12.0,10.5,6.2Hz,2H),7.24(dt,J＝22.3,7.9Hz,3H),5.27(s,2H),4.23(s,1H),3.52(s,1H),2.32(d,J＝3.6Hz,3H),1.85(s,1H)。
(13)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN3)。类白色粉末，收率：74.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.24(s,1H),10.03(s,1H),9.81(s,1H),8.66(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.91–7.80(m,2H),7.57(ddd,J＝31.3,8.7,2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),7.31–7.20(m,3H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H),5.24(t,J＝6.1Hz,2H),4.20(s,1H),3.50(s,1H),2.31(d,J＝3.7Hz,3H),1.84(s,1H)。
(14)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN4)。白色粉末，收率：77.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.22(s,1H),10.02(s,1H),9.81(s,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.36(dd,J＝33.9,8.2Hz,3H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),5.24(s,1H),3.50(s,2H),2.30(s,3H),1.84(s,1H)。
(15)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN5)。白色粉末，收率：77.0％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(d,J＝1.2Hz,1H),9.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.82(s,3H),3.51(s,3H),1.84(s,2H)。
(16)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN6)。白色粉末，收率：74.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.81(s,1H),8.71(dd,J＝64.8,4.2Hz,1H),8.03–7.77(m,2H),7.62–7.27(m,3H),7.02(dd,J＝14.6,4.3Hz,2H),6.90(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.28(s,2H),3.76(s,3H),3.50(s,2H),1.84(s,2H).
(17)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN7)。白色粉末，收率：77.0％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.83(s,1H),8.72(d,J＝61.1Hz,1H),8.06–7.80(m,2H),7.55(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),5.28(s,2H),3.78–3.73(s,3H),3.51(s,1H),1.85(s,1H)。
(18)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN8)。白色粉末，收率：70.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.82(s,1H),7.89(dt,J＝26.0,9.3Hz,2H),7.81–7.72(m,2H),7.59(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),7.49(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.23(s,1H),3.53(s,1H),1.84(s,2H).
(19)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN9)。白色粉末，收率：73.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.81(s,1H),7.96–7.76(m,4H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),5.36(s,2H),3.52(s,2H),1.84(s,2H)。
(20)3-吡啶-5-(3-硝基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BN10)。白色粉末，收率：76.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.83(s,1H),7.88(dd,J＝21.8,4.9Hz,3H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(s,2H),3.52(s,2H),1.84(s,2H)。
实施实例5
3-吡啶-5-(3-氨基-4-取代氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑。
于反应瓶中加入3-吡啶-5-(3-硝基-4-取代氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(2mmol)，氯化亚锡(8mmol)和无水乙醇(20mL)，70℃反应2h，TCL反应完全，饱和碳酸钠溶液调PH至7-8，搅拌30min让其充分水解，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并三次萃取液，用饱和食盐水洗2次，减压蒸干溶剂，用乙醇和水重结晶。
(1)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H1)。
类白色粉末，收率：32.9％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.08(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.95(s,2H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),1.79–1.65(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
(2)3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丙氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H2)。
浅黄色固体，收率：27.4％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.08(s,1H),8.65(d,J＝18.6Hz,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.42(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.41(dt,J＝12.0,5.9Hz,1H),3.95(s,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
(3)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H3)的制备。
类白色粉末，收率：30.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.10(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,2H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.71–1.64(m,2H),1.43(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
(4)3-吡啶-5-(3-氨基-4-异丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H4)。
浅黄色固体，收率：24.6％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.10(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,2H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.71–1.64(m,2H),1.43(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
(5)3-吡啶-5-(3-氨基-4-仲丁氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H5)。
浅黄色固体，收率：32.8％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.09(s,1H),8.65(s,2H),7.90(d,J＝4.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J＝7.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.21(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.95(s,2H),1.59(ddt,J＝56.0,13.4,6.6Hz,2H),1.18(d,J＝5.9Hz,3H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
(6)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H6)。
类白色粉末，收率：27.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.08(s,1H),8.64(s,2H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝1.6Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),1.73–1.65(m,2H),1.42–1.36(m,2H),1.32(dt,J＝14.3,7.0Hz,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
(7)3-吡啶-5-(3-氨基-4-异戊氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H7)。
浅黄色固体，收率：24.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.08(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,2H),7.89(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(d,J＝1.4Hz,1H),6.44(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.95(s,2H),3.91(t,J＝6.6Hz,2H),1.79(td,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.60(q,J＝6.7Hz,2H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H).(8)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正己氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H8)。
浅黄色固体，收率：27.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.07(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,2H),7.89(d,J＝5.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝13.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.73–1.64(m,2H),1.44–1.36(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)。
(9)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正庚氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H9)。
类白色粉末，收率：21.6％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.07(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,2H),7.89(d,J＝5.7Hz,2H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(s,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.88(t,J＝6.3Hz,2H),1.72–1.63(m,2H),1.46–1.35(m,2H),1.27(dd,J＝13.2,6.2Hz,6H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
(10)3-吡啶-5-(3-氨基-4-正辛氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-H10)。
类白色粉末，收率：21.6％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.13(s,1H),8.64(d,J＝4.1Hz,2H),7.89(d,J＝5.0Hz,3H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.44(d,J＝7.3Hz,1H),4.65(s,2H),3.95(s,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),1.74–1.63(m,2H),1.39(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.34–1.15(m,8H),0.85(t,J＝4.8Hz,3H)。
(11)3-吡啶-5-(3-氨基-4-苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH1)。
类白色粉末，收率：28.6％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.22(s,1H),10.03(d,J＝1.7Hz,1H),9.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.2Hz,2H),8.01(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,3H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),5.27(s,2H),5.16(s,2H),3.51(s,2H),1.84(s,2H)。
(12)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH2)。类白色粉末，收率：26.7％。
(13)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH3)。类白色粉末，收率：29.8％。
(14)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH4)。类白色粉末，收率：24.4％。
(15)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH5)。类白色粉末，收率：25.4％。
(16)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH6)。类白色粉末，收率：28.5％。
(17)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-甲氧基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH7)。类白色粉末，收率：24.2％。
(18)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(2-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH8)。类白色粉末，收率：29.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.33(s,1H),10.05(s,1H),9.82(s,1H),7.89(dt,J＝26.0,9.3Hz,2H),7.81–7.72(m,2H),7.59(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),7.49(dd,J＝13.6,8.8Hz,1H),5.24(s,2H),5.16(s,2H),4.23(s,1H),3.53(s,1H),1.84(s,2H)。
(19)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(3-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH9)。白色粉末，收率：25.4％。
(20)3-吡啶-5-(3-氨基-4-(4-氰基)苄氧基)苄基-1H-1,2,4-三唑(QX-BH10)。白色粉末，收率：27.2％。
实施实例9目标化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究。
(1)试验材料。
试剂：黄嘌呤氧化酶(from bovin,Sigma)、黄嘌呤、磷酸二氢钾、氢氧化钠。仪器：电子分析天平(AR1140型)、电热恒温水浴锅(DK-98-1型)、UV2100
型紫外可见分光光度仪。
(2)实验方法。
反应稀释液：50mM的磷酸钾缓冲液，pH值7.4。
样品配制：准确称取10μmmol的样品，加100μL的DMSO溶解，然后加900ml的PBS得10mM的母液。
黄嘌呤底物的配制：准确称取9.127mg黄嘌呤，加少量NaOH溶液溶解，再加PBS溶液稀释至100mL定容(每天现配)。
实验步骤：反应体系中依次加入黄嘌呤氧化酶(反应浓度1.4U/L)、受试药物(阳性药物采用别嘌醇)，25℃孵育15min后加入黄嘌呤底物(反应浓度86μM)，反应60min后测294nm吸光度值。每个样品平行操作3次，分别记录反应速率，取平均值计算样品的抑制率。
空白对照组不加黄嘌呤氧化酶，加与样品同样体积的PBS，记录吸光度的变化作为空白对照。
根据下列公式计算样品对XOD的抑制率:
式中A样、A阴、A样空、A阴空:分别表示样品、空白对照、XOD对照品和酶对照品的吸收峰值。测试结果见表1.
表1 ZTF系列在33μM下的抑制活性
专利(CN105294584A)是最接近的现有技术，化学式如下：
与上述专利化合物相比，本专利的化合物在苯环和1,2,4-三唑环之间插入的亚甲基，使分子具有更好的柔性，可以更好地与黄嘌呤氧化酶结合，因而表现出较好的体外活性，远优于专利CN105294584A中对应化合物。例如，当R1基团都为仲丁基时，分别测定本发明中的化合物QX-N5、专利(CN105294584A)中对应化合物ZTF06、ZTP06和别嘌醇的IC50，结果证明QX-N5体外活性分别是专利(CN105294584A)中对应化合物ZTF06和ZTP06的24倍和110倍，实验结果见表2。
表2体外黄嘌呤氧化酶抑制活性
Claims (7)
1.一种5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；
其中：
R1独立为1-12个碳的烷基、甲氧乙基；
R2独立为硝基或氨基；
R3独立为H或邻、间、对取代的1-5个碳的烷基、1-5个碳的烷氧基、氰基、卤素。
2.根据权利要求1所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：所述通式Ⅰ的化合物为下述任意一种：
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正丙氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-异丙氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-异丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-仲丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正戊氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-异戊氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正己氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正庚氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-正辛氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正丙氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-异丙氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-异丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-仲丁氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正戊氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-异戊氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正己氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正氧庚基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-正辛氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑。
3.根据权利要求1所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物，其特征在于：所述通式Ⅱ的化合物为下述任意一种：
3-吡啶-5-（3-硝基-4-苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（2-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（3-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（4-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（2-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（3-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（4-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（2-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（3-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-硝基-4-（4-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（2-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（3-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（4-甲基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（2-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（3-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（4-甲氧基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（2-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（3-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑；
3-吡啶-5-（3-氨基-4-（4-氰基）苄氧基）苄基-1H-1,2,4-三唑。
4.一种药用组合物，其特征在于：包含权利要求1－3任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：
通式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）以3-硝基-4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经卤代烷烃烃化得3-硝基-4-烷氧基苯乙酸甲酯M1,经水合肼肼解得3-硝基-4-烷氧基苯乙酰基肼M2，最后与4-吡啶亚胺甲酯环合制得R2为硝基的烷烃类化合物；
（2）R2为硝基的化合物，经还原得到R2为氨基的化合物；
通式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）以3-硝基-4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经卤代苄烃烃化得3-硝基-4-苄氧基苯乙酸甲酯M1，经水合肼肼解得3-硝基-4-苄氧基苯乙酰基肼M2，最后与4-吡啶亚胺甲酯环合制得R2为硝基的苄烃类化合物；
（2）R2为硝基的化合物，经还原得到R2为氨基的化合物。
6.一种如权利要求1所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物在制备抗痛风药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物在制备抗痛风药物中的应用，其特征在于：所述的5-苄基-3-吡啶基-1H-1,2,4-三唑类化合物为权利要求1-3 任何一项所述的化合物。
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| CN1826335A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 株式会社富士药品 | 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体 |
| CN103210084A (zh) * | 2010-06-16 | 2013-07-17 | 武田制药美国有限公司 | 黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的新的改进的释放剂型 |
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