CN113563319B - 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类含有吲唑杂环骨架的化合物及其应用，属于药物化学领域。所述含有吲唑杂环骨架的化合物对PDE4B具有较好的抑制活性，可作为PDE4B抑制剂，用于制备预防或治疗与PDE4B相关疾病的药物，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、银屑病等炎症相关疾病的药物以及阿兹海默症、抗焦虑、改善认知等中枢神经疾病的药物。

Description

具有磷酸二酯酶4B抑制活性的吲唑杂环类化合物
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有磷酸二酯酶4B抑制活性的吲唑杂环类化合物。
背景技术
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。目前，COPD是世界上第四位的致死病，每年有超过300万的人死于COPD，约占全球死亡数的6％(Global initiative for chronicobstructive lung disease,updated 2019)。根据最新统计，慢阻肺已经成为我国第三大慢性病，仅次于高血压、糖尿病，约有1亿的慢阻肺患者(Lancet.2018；391(10131):1706-1717)。随着空气污染、人口老龄化不断加剧，COPD患病率近年来持续增加，不仅给病人带来长期的痛苦折磨，还会给家庭、社会带来沉重的经济负担。
目前临床上常用的慢阻肺治疗药物，根据其药理活性可以分为支气管扩张剂和抗炎药。其中支气管扩张剂占主导地位，包括长效和短效的毒蕈碱样受体拮抗剂如异丙托溴铵、噻托溴铵，长效和短效的β2-肾上腺素受体激动剂，还有支气管扩张剂与抗炎类糖皮质激素等联合用药。但是，这些治疗方案只能改善COPD症状、减少急性加重率以及降低病死率，对COPD的症状起缓解作用，不能根治，导致肺功能不可避免的持续下降。因此，临床上对于COPD特效治疗药物迫切需求，研究和发现新型COPD治疗药物仍是目前的热点。
由于COPD是一种复杂的、综合性的疾病，发病过程中涉及多种机制，包括炎症反应、氧化应激、线粒体功能异常、衰老、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等机制，这些机制相互联系、互相作用，构成了COPD的复杂性、持续性、难治性。针对COPD的炎症机制进行了深入的研究和开发。磷酸二酯酶4(Phosphodiesterase 4,PDE4)广泛表达于各种炎症和免疫细胞中，可以特异性水解环磷酸腺苷(Cyclic 3’,5’-adenosine monophosphate,cAMP)，在炎症反应中扮演重要的角色。PDE4抑制剂主要通过抑制PDE4水解作用，增加体内cAMP水平，抑制炎症因子的释放，同时促进抗炎介质的产生，发挥抗炎作用。Roflumilast在临床上用于治疗COPD，抗炎作用显著，可以抑制单核细胞、巨噬细胞及T细胞等释放TNF-α、白介素、趋化因子等炎症介质。但这类抑制剂普遍存在恶心、呕吐等严重的副作用，限制了PDE4抑制剂的临床应用。大量研究表明，在人体内，磷酸二酯酶4的亚型B(PDE4B)与炎症反应相关，参与体内各种炎症介质的释放，而亚型D与恶心、呕吐等副作用的产生密切相关，这为发现副作用低的PDE4抑制剂提供了新的思路，即设计PDE4B抑制剂可能会减少副作用的影响，促进进一步的临床应用。
PDE4的四个亚型催化域的蛋白序列具有高度的同源性，作用于催化域的抑制剂不会产生亚型选择性，而大部分已报道经典的PDE4抑制剂是作用于催化域的。近几年报道的新的PDE4抑制剂作用模式，抑制剂同时与催化域和调控序列作用，使调控序列能够稳定蛋白的封闭构象，阻止cAMP进入，发挥抑制作用。
据此，本发明针对调控序列CR3展开了对PDE4B抑制剂的设计合成研究，设计并合成了一类具有PDE4B抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类含有吲唑杂环骨架的具有磷酸二酯酶4B抑制活性的化合物及其应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术上方案：
一种取代的吲唑杂环类化合物，为式I所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6羧基、C1-C3二氟甲基、C1-C3三氟甲基或取代苄基中的一种，所述取代苄基中苄基的取代基选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、羟基、甲氧基、甲基、氨基、硝基、巯基、羧基、乙烯基、C4-C8直链烷基或支链烷基、芳基、杂环基；
R2为芳基或杂环芳基，所述芳基选自无取代、单取代或多取代的苯基、萘基或联苯基，单取代或多取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基或乙酯基，所述杂环芳基选自无取代、单取代或多取代的嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、噻吩、吲哚、吲唑或苯并咪唑，单取代或多取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基或乙酯基；
W、X、Y选自C、N、O或S，Z为C或N，X取代基位置选自W的邻位、对位或间位；
R3选自C1-C6烷基、C2-C6羧基、苯基、杂环芳基或苄基，所述苯基、杂环芳基、苄基为无取代、单取代或双取代，单取代或双取代的取代基选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、羟基、甲氧基、甲基、氨基、硝基、巯基、羧基、乙烯基、C4-C8直链烷基或支链烷基、芳基、杂环基。
进一步地，所述化合物选自以下化合物：
上述化合物作为PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗与PDE4B相关疾病的药物中的应用。
所述PDE4B相关疾病包括炎症疾病和中枢神经疾病。
所述炎症疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、银屑病；所述中枢神经疾病包括阿兹海默症、抗焦虑、改善认知。
本发明通过现代药理科学研究，证实了该取代的吲唑杂环类化合物对PDE4B具有较好的抑制活性，并适用于与PDE4B相关的疾病。
附图说明
图1为实施例中化合物的TNF-a抑制活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-1)
步骤1.合成3-溴-1-异丙基-5-硝基-1H-吲唑
取1.00g(4.14mmol)3-溴-5-硝基-1H-吲唑和331.2mg(8.28mmol)氢化钠(含量60％)加入250mL茄形瓶中，在冰浴条件下加入120mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌0.5h后移至室温，加入446μL(4.54mmol)2-碘代丙烷，室温搅拌反应24h。向反应液中加入3倍体积的水进行淬灭，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，再用水洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后制砂，柱层析纯化(石油醚:二氯甲烷＝4:1)，得到白色固体435mg，收率为41.4％。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.28(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),5.14(m,1H),1.51(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤2.合成3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-5-硝基-1H-吲唑
取510.0mg(2.00mmol)原料置于50mL两颈圆底烧瓶中，加入486.0mg(3.00mmol)5-氯噻吩-2-硼酸和37.0mg(0.05mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，用甲苯16mL及8mL甲醇溶解，再加入Na2CO3 424mg(4.00mmol)，水泵抽真空10min，氮气保护，110℃回流。反应约14h后TLC检测原料已反应完。反应液抽滤，滤液制砂，柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝8:1)得到黄色固体295mg，收率为46.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),8.29(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(d,J＝3.9Hz,1H),7.02(d,J＝3.9Hz,1H),4.88(m,1H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H).
步骤3.合成3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-胺
取200mg(0.80mmol)原料置于100mL茄形瓶中，加入148mg(2.64mmol)还原铁粉和353mg(6.60mmol)氯化铵，用乙醇8mL、水4mL溶解后置于80℃反应约1h。TLC检测原料已完全还原，过滤不溶性杂质，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，干燥，称重，粗产品约165mg，收率约90％。
步骤4.合成3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-1)
取上一步粗产品165mg置于10mL圆底烧瓶中，加入45μL(0.66mmol)丙烯酸，4mL甲苯溶解，110℃搅拌回流反应。反应24h后，TLC检测原料部分剩余，停止反应。将反应液转移至100mL茄形瓶中，加入6mL甲苯稀释，再加入大量稀氢氧化钠溶液，将反应液调PH至碱性，搅拌均匀后静置分层，取下层水相。水相用甲苯洗2次，乙醚洗2次。向水相中加入15％稀盐酸，调节PH至5-6，水相变浑浊，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得固体约30mg，收率约12.5％。
M.P.165-168℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝3.9Hz,1H),7.17(d,J＝3.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,1H),6.84(s,1H),4.87(m,1H),3.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例2
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)丁酸(I-2)
参照I-1的合成方法，得到固体约16mg，收率约12.8％。
M.P.170-172℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.07–7.62(m,2H),7.38(d,J＝3.7Hz,2H),7.13(d,J＝3.8Hz,1H),4.89(dt,J＝12.8,6.1Hz,1H),3.85(s,1H),2.68(d,J＝15.8Hz,1H),2.55–2.40(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H),1.20(d,J＝5.9Hz,3H)；ESI-MS(m/z):378.1[M+H]+,376.1[M-H]-.
实施例3
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)-2-甲基丙酸(I-3)
参照I-1的合成方法，得到固体约9mg，收率约7.2％。
M.P.170-174℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.8Hz,1H),7.16(d,J＝3.8Hz,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.87(m,1H),3.51(s,1H),3.11(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.71(dd,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.46(d,J＝6.5Hz,6H),1.24(d,J＝9.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+,376.2[M-H]-.
实施例4
制备(3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸(I-4)
步骤a.合成(3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸乙酯
取粗产品约190mg置于15mL圆底烧瓶中，加入65mg(0,79mmol)醋酸钠、83μL(0.79mmol)氯乙酸乙酯，加入6mL乙醇溶解，120℃搅拌加热反应。反应24h后TLC检测原料仍有剩余，停止反应。反应液旋干后制砂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝16:1和8:1)得到淡黄色固体120mg，收率为48.1％。
步骤b.合成(3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸(I-4)
向15mL圆底烧瓶中加入120mg(0.32mmol)原料、60mg(1.28mmol)氢氧化钠，用3mL甲醇、2mL水溶解，50℃加热搅拌。反应2h后TLC检测原料已水解完。加15％稀盐酸调PH至中性，有固体析出，过滤得，再次溶解后重结晶得纯品约20mg，收率为17.9％。
M.P.130-133℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝3.9Hz,1H),7.18(d,J＝3.9Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H),4.88(m,1H),3.92(s,2H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS(m/z):348.1[M-H]-.
实施例5
制备1-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(I-5)
步骤a.合成1-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(I-5)
向50mL圆底烧瓶中加入22mg(0.165mmol)1,1-二环丙基二羧酸和23μL(0.165mmol)三乙胺，无水四氢呋喃溶解，冰浴下搅拌反应0.5h。缓慢加入氯化亚砜12μL(0.165mmol)，继续反应0.5h。缓慢滴加无水四氢呋喃溶解的原料48mg(0.165mmol)，反应2h。TLC检测原料反应完全，将反应液旋干，加入甲苯溶解，再加入大量稀氢氧化钠溶液，将反应液调PH至碱性，搅拌均匀后静置分层，取下层水相。水相用甲苯洗2次，乙醚洗2次。向水相中加入15％稀盐酸，调节PH至5-6，水相变浑浊，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得固体约25mg，收率为37.5％。
M.P.140-144℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.46(s,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.40(d,J＝3.9Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),4.99(m,1H),1.48(m,10H)；ESI-MS(m/z):402.1[M-H]-.
实施例6
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-6)
步骤a.合成3-溴-1-(2,2-二氟乙基)-5-硝基-1H-吲唑
取1.00g(4.14mmol)3-溴-5-硝基-1H-吲唑、273μL(6.20mmol)1,1-二氟-2-碘乙烷以及1.14g(8.26mmol)碳酸钾置于250mL茄形瓶中，用100mL无水乙腈溶解，回流搅拌，反应24h。TLC检测原料基本反应完，反应液过滤后直接制砂，柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝4:1)得到淡黄色固体约850mg，收率为67.1％。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d):δ8.63(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),8.38(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.3Hz,1H),6.19(tt,J＝55.1,4.2Hz,1H),4.75(td,J＝13.4,4.2Hz,2H).
步骤b.合成3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-5-硝基-1H-吲唑
取486.0mg原料置于50mL两颈圆底烧瓶中，加入386.0mg(2.38mmol)5-氯噻吩-2-硼酸、337mg(3.18mmol)碳酸钠和35.0mg(0.05mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，用甲苯16mL及甲醇8mL溶解，再加入Na2CO3 337mg(3.18mmol)，水泵抽真空10min，氮气保护，110℃回流。反应约20h后TLC检测原料已反应完。反应液抽滤，滤液制砂，柱层析纯化(石油醚：二氯甲烷＝8:1)，得固体约得到黄色固体200mg，收率为36.7％。
1H-NMR(300MHz,Chloroform-d):δ8.63(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),8.38(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.3Hz,1H),6.19(tt,J＝55.1,4.2Hz,1H),4.75(td,J＝13.4,4.2Hz,2H).
步骤c.合成3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-胺
/>
取100mg(0.30mmol)上述原料置于100mL茄形瓶中，加入67mg(1.20mmol)还原铁粉和214mg(4.0mmol)氯化铵，用乙醇8mL、水4mL溶解后置于80℃反应约1h。TLC检测原料已完全还原，过滤不溶性杂质，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，干燥，称重，粗产品约85mg，收率约90％。
步骤d.合成3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-6)
取上一步粗产品85mg置于10mL圆底烧瓶中，加入18μL(0.27mmol)丙烯酸，4mL甲苯溶解，110℃搅拌回流反应。反应24h后，TLC检测原料部分剩余，停止反应。将反应液转移至100mL茄形瓶中，加入6mL甲苯稀释，再加入大量稀氢氧化钠溶液，将反应液调PH至碱性，搅拌均匀后静置分层，取下层水相。水相用甲苯洗2次，乙醚洗2次。向水相中加入15％稀盐酸，调节PH至5-6，水相变浑浊，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得固体约10mg，收率约9.0％。
M.P.180-182℃1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.57–7.48(m,2H),7.20(d,J＝3.9Hz,1H),6.96(d,J＝9.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.40(tt,J＝54.9,3.6Hz,1H),4.86(td,J＝15.0,2.9Hz,2H),3.32(s,2H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H)；ESI-MS(m/z):386.1[M+H]+,384.0[M-H]-.
实施例7
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-7)
参照I-6的合成方法，得固体约11mg，收率约9.7％。
M.P.168-170℃1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.54(m,2H),7.22(d,J＝3.9Hz,1H),7.02(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),6.94(s,1H),5.40(q,J＝9.1Hz,2H),3.36(t,J＝6.7Hz,2H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z):404.2[M+H]+,402.1[M-H]-.
实施例8
制备3-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-8)
参照I-1的合成方法，得固体约25mg，收率约13.8％。
M.P.164-166℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(d,J＝3.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.22(m,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z):350.2[M+H]+,348.1[M-H]-.
实施例9
制备3-((3-(3-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氨基)丙酸(I-9)
参照I-1的合成方法，得到固体约28mg，收率约15.1％。
M.P.170-171℃1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.97–7.77(m,4H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(p,J＝6.5Hz,1H),3.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.71(t,J＝7.0Hz,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；ESI-MS(m/z):358.2[M+H]+,356.2[M-H]-.
实施例10
制备(3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)甘氨酸(I-10)
参照I-4的合成方法，得到固体约24mg收率为25.9％。
M.P.173-175℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,3H),6.42(t,J＝54.7Hz,1H),4.91(t,J＝15.0Hz,2H),4.07(s,2H).
实施例11
制备3-(5-((羧甲基)氨基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙酸(I-11)
参照I-4的合成方法，得到固体约30mg，收率为28.2％。
M.P.111-115℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.67(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),4.61(t,J＝6.5Hz,2H),4.12(s,2H),2.93(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例12
制备(3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(3-(甲氧羰基)苄基)-1H-吲唑-5-基)甘氨酸(I-12)
参照I-4的合成方法，得到固体约30mg，收率为24.8％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(dd,J＝4.6,1.9Hz,2H),7.39(s,1H),7.26(dd,J＝9.8,2.6Hz,2H),5.73(s,2H),4.11(s,2H)；HRMS(ESI-TOF):called for C21H16ClN3O4S[M+H]+442.0550,found442.0627.
实施例13
制备1-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基甲酰基)环丙烷-1-甲酸(I-13)
参照I-5的合成方法，得到固体约30mg，收率为25.8％。
M.P.152-155℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.54–8.46(m,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,1H),7.62(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝3.9Hz,1H),6.46(tt,J＝54.7,3.4Hz,1H),4.97(td,J＝15.2,3.2Hz,2H),1.47(d,J＝3.2Hz,4H)；HRMS(ESI-TOF):called for C18H14ClF2N3O3S[M+H]+426.0412,found 426.0487.
实施例14
制备1-(3-(3-氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(I-14)
参照I-6的合成方法，得到固体约28mg，收率为21.9％。
M.P.174-178℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.62(s,1H),8.17(s,1H),7.94–7.93(m,2H),7.83(d,J＝1.6Hz,2H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),6.51(tt,J＝54.7,3.5Hz,1H),5.03(td,J＝15.2,3.4Hz,2H),4.21–4.09(m,2H),3.40(tt,J＝8.9,4.9Hz,1H),2.84–2.71(m,2H).HRMS(ESI-TOF):called for C20H16ClF2N3O3[M+H]+420.0848,found 420.0980.
实施例15
制备2-(4-(((3-(3-氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(I-15)
步骤a.合成2-(4-(((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)甲基)苯基)乙酸(I-15)
取粗产品100mg置于10ml圆底烧瓶中，加入42mg(0.26mmol)2-(4-甲酰基苯基)乙酸、97mg(0.38mmol)二氢吡啶和21ul(0.28mmol)三氟乙酸，以及适量分子筛，5ml二氯甲烷溶解，45℃搅拌回流反应。反应12h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。将反应液抽滤，滤液制砂，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，约得到淡黄色固体30mg，收率为20.4％。
M.P.134-136℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.27(s,1H),7.79–7.78(m,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.43(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),6.43(tt,J＝54.8,3.6Hz,2H),4.87(td,J＝15.0,3.5Hz,2H),4.32(s,2H),3.53(s,2H).HRMS(ESI-TOF):called for C24H20ClF2N3O2[M+H]+456.1212,found 456.1295.
实施例16
制备4-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)苯乙酸(I-16)
步骤a.合成2-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
取粗产品150mg置于25ml两颈瓶中，加入97mg(0.40mmol)对溴苯乙酸乙酯，5ml甲苯溶解，再加入261mg(0.80mmol)碳酸铯、9mg(0.04mmol)醋酸钯以及50mg(0.08mmol)BINAP，体系抽真空，氮气保护，120℃搅拌回流反应。反应24h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。将反应液旋干，直接制砂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1),得到棕色油状物约55mg，收率29.0％。
步骤b.合成4-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)苯乙酸(I-16)
向15ml圆底烧瓶中加入100mg(0.21mmol)原料、47mg(0.84mmol)氢氧化钾，用3ml甲醇、2ml水溶解，100℃加热搅拌。反应2h后TLC检测原料已水解完。加15％稀盐酸调PH至中性，有固体析出，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得固体约27mg，收率约28.7％。
M.P.119-122℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.23(s,1H),8.20(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝3.9Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.22(d,J＝3.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.45(tt,J＝54.6,3.0Hz,1H),4.94(td,J＝15.1,2.9Hz,2H),3.46(s,2H).HRMS(ESI-TOF):called for C21H16ClF2N3O2S[M+H]+448.0620,found448.0733.
实施例17
制备2-(5-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸(I-17)
参照I-16的合成方法，得到固体约21mg，收率为23.1％。
M.P.115-118℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),8.41(s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝11.1,3.4Hz,2H),7.34–7.31(m,1H),7.23–7.20(m,2H),6.46(tt,J＝54.7,3.6Hz,1H),4.95(td,J＝15.3,3.6Hz,2H),3.65(s,2H).HRMS(ESI-TOF):called for C20H15ClF2N4O2S[M+H]+449.0572,found 449.0832.
实施例18
制备2-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(I-18)
步骤a.合成2-(4-((3-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(I-18)
取粗产品150mg置于25ml两颈瓶中，加入107mg(0.43mmol)2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯，5ml甲苯溶解，再加入312mg(0.96mmol)碳酸铯、22mg(0.1mmol)醋酸钯以及125mg(0.2mmol)BINAP，体系抽真空，氮气保护，120℃搅拌回流反应。反应24h后，TLC检测原料已反应完，停止反应。将反应液旋干，直接制砂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1),得到棕色油状物约35mg，收率22.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),7.75–7.72(m,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝3.9Hz,1H),7.18–7.13(m,1H),6.82(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.76(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),6.46(tt,J＝54.7,3.5Hz,1H),4.95(td,J＝15.2,3.2Hz,2H),3.63(s,3H),3.60(s,2H).HRMS(ESI-TOF):called for C21H16ClF2N3O2S[M+H]+480.0682,found 480.0807.
实施例19
体外PDE4B酶抑制活性测试
PDE4B酶抑制活性的评价采用了以荧光标记的cAMP为底物与PDE4B1反应，通过检测剩余底物的荧光偏振信号强度，间接测定化合物对酶活性的影响的方法。具体结果如表1所示。
表1实施例中化合物的PDE4B抑制活性
化合物名称 1μM抑制率 10μM抑制率
对照组：Rolipram 82％ 99％
I-1 14％ 52％
I-2 20％ 61％
I-3 28％ 67％
I-4 58％ 89％
I-5 32％ 74％
I-6 47％ 81％
I-7 18％ 49％
I-8 38％ 78％
I-9 10％ 46％
I-10 75％ 94％
I-11 62％ 84％
I-12 11％ 52％
I-13 13％ 49％
I-14 46％ 91％
I-15 37％ 81％
I-16 25％ 76％
I-17 22％ 65％
I-18 18％ 56％
如上表所示，本发明的化合物具有良好的PDE4B抑制活性。
实施例20
体外细胞活性TNF-α抑制测试试验
将分离得到的RAW264.7巨噬细胞置于含10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的RPMI1640培养基中，接种于96孔板。各孔加入DMSO溶解的咯利普兰和试验化合物(1uM和10uM)，形成对照组与实验组。将接种好的细胞置于37℃,5％CO2饱和湿度的培养箱中孵育,2h后每孔分别加入LPS溶液(0.1μg·mL－1)10μL，再置于CO2培养箱中孵育24h。24h后取出96孔板，吸出各孔培养液至1.5mL离心管中，离心20min，取上清液用于测定TNF-α的含量。具体结果如图1所示，部化合物对TNF-a抑制剂效果较好(p<0.001)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种取代的吲唑杂环类化合物，其特征在于，选自以下化合物之一：
式I中：
W为N、Y为N、Z为C，Y和Z之间为双键，X为NH，取代基X的位置选自W的邻位、对位或间位；
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6羧基、-CH2CHF2、-CH2CF3或取代苄基中的一种，所述取代苄基中苄基的取代基选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、羟基、甲氧基、甲基、氨基、硝基、巯基、羧基、乙烯基、C4-C8直链烷基或支链烷基；R2为芳基或杂环芳基，所述芳基为无取代、单取代或多取代的苯基，单取代或多取代的取代基为卤素、氰基或硝基，所述杂环芳基选自无取代、单取代或多取代的咪唑、噻唑或噻吩，单取代或多取代的取代基选自卤素、氰基或硝基；
R3选自C2-C6羧基、苯基或苄基，所述苯基或苄基为无取代、单取代或双取代，单取代或双取代的取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、羧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物：
3.权利要求1所述化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、外消旋混合物，或者其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与PDE4B相关疾病的药物中的应用，所述PDE4B相关疾病包括炎症疾病和中枢神经疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述炎症疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、银屑病；所述中枢神经疾病为阿兹海默症、抗焦虑、改善认知。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073711A2 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Exonhit Therapeutics Sa Methodes impliquant la pde4, compositions et leur criblage pour le traitement de pathologies neurodegeneratives oculaires
WO2005009438A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
WO2005090354A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Glaxo Group Limited PYRAZOLO[3,4-b] PYRIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS
CN1694882A (zh) * 2002-09-16 2005-11-09 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN1823063A (zh) * 2003-05-21 2006-08-23 葛兰素集团有限公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的喹啉衍生物
CN1914205A (zh) * 2003-12-19 2007-02-14 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN111875594A (zh) * 2020-07-21 2020-11-03 中国药科大学 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1694882A (zh) * 2002-09-16 2005-11-09 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2004073711A2 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Exonhit Therapeutics Sa Methodes impliquant la pde4, compositions et leur criblage pour le traitement de pathologies neurodegeneratives oculaires
CN1823063A (zh) * 2003-05-21 2006-08-23 葛兰素集团有限公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的喹啉衍生物
WO2005009438A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Pfizer Limited Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors
CN1914205A (zh) * 2003-12-19 2007-02-14 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
WO2005090354A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Glaxo Group Limited PYRAZOLO[3,4-b] PYRIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS
CN111875594A (zh) * 2020-07-21 2020-11-03 中国药科大学 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物

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