CN117186077A - 一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑三唑基甲基‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二酮类化合物的制备方法和应用，属于药物化学领域。该类化合物的化学结构如式Ⅰ所示，其衍生物涉及所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、或水合物。本发明具有工艺简单、生产成本低和易于工业化生产等优点。通过使用荧光共振能量转移技术测定化合物对SARS‑CoV‑2 3CLpro的抑制活性，同时，采用MTT法评估化合物的体外细胞毒性，实验结果表明：本发明的化合物对3CLpro具有良好的抑制活性，安全性良好，可作为抗冠状病毒药物进行开发和应用。

Description

一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
COVID-19(新型冠状病毒肺炎)具有高传染性、高隐蔽性和高致病性，其变异毒株德尔塔和奥密克戎等具有更强传播能力，层出不穷的变异毒株让全球疫情形势更加复杂，新冠病毒已对人类健康、社会稳定和经济发展构成了严重威胁，当下能够有效抑制新型冠状病毒的药物还未被开发出来，因此，人类迫切地需要一种药物来有效抑制新型冠状病毒。
SARS冠状病毒3CL蛋白酶是病毒复制过程中的关键酶，3CLpro(3C样蛋白酶，也称作主要蛋白酶Mpro)作为冠状病毒中重要的一个非结构蛋白，具有与microRNA病毒的3C蛋白酶相似的切割位点特异性，在子代病毒的复制和转录过程中起到极其关键的作用。3CLpro是由306个氨基酸构成的约33kDa的半胱氨酸蛋白酶(较S蛋白小很多)，能够特异性地识别非结构蛋白NSP4-NSP16的11个切割位点并进行切割，从而释放出冠状病毒其它的非结构蛋白，经3CLpro自水解剪切释放出的非结构蛋白NSP4-NSP16是病毒基因组复制与转录的承载体，负责蛋白翻译后的切割、修饰以及核酸合成等重要生命过程。抑制3CLpro能够有效阻断RNA复制和转录的过程，从而阻断病毒的增殖，因此3CLpro被认为是冠状病毒靶向性药物研发最具吸引力的靶标之一。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用，治疗冠状病毒所引起的疾病。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
所述式Ⅰ化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、叔丁基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素原子、苯基和芳杂环基；R5为氢原子或卤素原子；R6为氢原子或1-4个碳原子的烷烃或环烷烃中的一种。
优选地，所述代表性化合物选自如下化合物：
优选地，所述药学上可接受的盐为3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明还公开了上述一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)以3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮为原料，与溴苄类化合物进行烷基化反应，得到化合物a1-a24；
其中，化合物a1-a24为
(2)将步骤(1)制得化合物a1-a24脱去叔丁基后得到相应的化合物b1-b24，然后与3-溴丙炔反应，得到相应的化合物c1-c24；
其中，化合物b1-b24为化合物c1-c24为/>
(3)将步骤(2)制得化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑反应，得到相应的化合物d1-d24；
其中，化合物d1-d24为
(4)将步骤(3)制得化合物d1-d15与叠氮基三甲基硅烷反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为氢原子；
或者，将步骤(3)制备的化合物d16-d20与叠氮基三甲基硅烷反应后，得到相应的化合物e16-e20，并进一步与三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为1-2个碳原子的烷烃；
其中，化合物e16-e20为
或者，将步骤(3)制得化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为3-4个碳原子的烷烃或环烷烃。
优选地，步骤(1)中所述化合物a1-a24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；步骤(2)中所述化合物b1-b24的合成过程中所用溶剂为三氟乙酸；化合物c1-c24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；步骤(3)中所述化合物d1-d24的合成过程中催化剂为醋酸，所用溶剂为叔丁醇；步骤(4)中，与叠氮基三甲基硅烷反应过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇，所用催化剂为碘化亚铜；与三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯反应过程中所用溶剂为1，4-二氧六环，所用催化剂为双二亚苄基丙酮钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基和磷酸钾；与叠氮基烷烃类化合物反应过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水，所用催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠。
优选地，步骤(1)中，3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溴苄类化合物的摩尔比为1：1；步骤(2)中，化合物b1-b24与3-溴丙炔的摩尔比为1：1.2；步骤(3)中，化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑的摩尔比为1：1.3；步骤(4)中，化合物d1-d15与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1：1.5，d16-d20与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1：1.5，三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯与化合物e16-e20的摩尔比为1：1.2；化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物的摩尔比为1：1.2。
本发明还公开了上述一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物在制备抗冠状病毒药物制剂中的应用。
优选地，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
优选地，所述制剂为单独使用或与其他抗冠状病毒药物联合使用，或与可药用的赋形剂、稀释剂混合制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂或微丸剂，或者制备成非口服方式给药的搽剂或注射剂。
本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物作为活性成分。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，3CLpro抑制活性测试结果表明，本发明合成的化合物对3CLpro有较强的抑制作用，优选化合物1、7、12、15、16、17、18、22和23对3CLpro的IC50值均在200nM以下，其中，与新型冠状病毒药物S-216722和PF-07321332相比，化合物1的抑制活性最好(IC50＜100nM)；3CLpro细胞毒性测试结果表明，化合物1对A549细胞、HepG2细胞和HEK293细胞的抑制率在任意浓度下都要低于PF-07321332和S-217622，相比两种阳性药物毒性更低，可作为抗冠状病毒药物进行开发和应用。
本发明提供的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物的制备方法，该合成方法操作简单，对反应设备要求低，使用的原料易得，产生的污染较小，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明中化合物a1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图2是本发明中化合物c1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图3是本发明中化合物d1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图4是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱图；
图5是本发明中化合物1在氘代DMSO中的核磁碳谱图；
图6是本发明中化合物1对3CLpro的抑制作用；
图7是本发明中化合物12对3CLpro的抑制作用；
图8是本发明中化合物17对3CLpro的抑制作用；
图9是经不同浓度下PF-07321332，S-217622和化合物1对A549细胞的存活率；
图10是经不同浓度下PF-07321332，S-217622和化合物1对HEK293细胞的存活率；
图11是经不同浓度下PF-07321332，S-217622和化合物1对HepG2细胞的存活率。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明提供的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，为式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
所述式Ⅰ化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、叔丁基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素原子、苯基和芳杂环基；
R5为氢原子或卤素原子；
R6为氢原子或1-4个碳原子的烷烃或环烷烃中的一种；
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
所述药学上可接受的盐为3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明提供的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物的制备方法如下：
(1)以3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮为原料，与溴苄类化合物进行烷基化反应，得到化合物a1-a24；
其中，3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溴苄类化合物的摩尔比为1：1；化合物a1-a24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；溴苄类化合物为：
(2)将步骤(1)制得化合物a1-a24脱去叔丁基得到相应的化合物b1-b24，然后与3-溴丙炔反应，得到相应的化合物c1-c24；
其中，化合物b1-b24的合成过程中所用溶剂为三氟乙酸；化合物b1-b24与3-溴丙炔的摩尔比为1：1.2；化合物c1-c24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；
(3)将步骤(2)制得化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑反应，得到相应的化合物d1-d24；
其中，化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑的摩尔比为1：1.3；化合物d1-d24的合成过程中所用催化剂为醋酸，所用溶剂为叔丁醇；
(4)将步骤(3)制得化合物d1-d15与叠氮基三甲基硅烷反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物1-15(R6为氢原子)；
或者，将步骤(3)制备的化合物d16-d20与叠氮基三甲基硅烷反应后，得到相应的化合物e16-e20，并进一步与三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物16-20(R6为1-2个碳原子的烷烃)；
或者，将步骤(3)制得化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物21-24(R6为3-4个碳原子的烷烃或环烷烃)。
其中，化合物d1-d20与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1：1.5，三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯与化合物e16-e20的摩尔比为1：1.2，化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物的摩尔比为1：1.2；化合物1-15的合成过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇，所用催化剂为碘化亚铜；化合物16-20的合成过程中所用溶剂为1，4-二氧六环，所用催化剂为双二亚苄基丙酮钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基和磷酸钾；化合物21-24的合成过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水，所用催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠。
1.合成化合物1-24的具体实施例
本发明代表性化合物结构式如下所示：
下面给出上述化合物合成的实施例。
实施例1
化合物1：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
(1)化合物a1的制备
/>
将3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(114.7mg，0.5mmol)、2,4,5-三氟溴苄(112.5mg，0.5mmol)和碳酸钾(82.9mg，0.6mmol)置于反应器中，使用10mL乙腈进行溶解，加热回流，搅拌反应3小时，TLC监测。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，所得固体残留物经饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，收集有机相，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V：V)为流动相＝3：1)，干燥得到化合物a1 168.9mg，产率为90.47％。化合物a1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图1所示。
(2)化合物c1的制备
步骤一：化合物b1的合成
将得到的化合物a1(373.4mg，1mmol)置于反应器中，加入5mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌过夜，然后与甲苯共沸减压浓缩除去溶剂，干燥得到化合物b1 298.6mg，产率为94.10％。
步骤二：化合物c1的合成
将化合物b1(317.3mg，1mmol)、3-溴丙炔(0.1mL，1.2mmol)和碳酸钾(165.9mg，1.2mmol)置于反应器中，使用10mL乙腈进行溶解，加热回流，搅拌反应5小时，TLC监测。反应结束后，所得反应液经饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，收集有机相，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V：V)＝1：1为流动相)，干燥得到化合物c1 279.9mg，产率为78.78％。化合物c1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图2所示。
(3)化合物d1的制备
将化合物c1(177.7mg，0.5mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(118.1mg，0.65mmol)和醋酸(570μL，10mmol)置于反应器中，使用5mL叔丁醇进行溶解，100℃下搅拌反应4小时，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，将反应液减压浓缩后，柱层析分离纯化(环己烷：乙酸乙酯(V：V)＝10：1为流动相)，干燥得到化合物d1 125.6mg，产率为52.90％。化合物d1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图3所示。
(4)化合物1的制备
/>
将化合物d1(2.4g，5mmol)、叠氮基三甲基硅烷(864.1mg，7.5mmol)和碘化亚铜(47.6mg，0.25mmol)置于反应器中，使用90mL N,N-二甲基甲酰胺和10mL甲醇的混合溶液进行溶解，加热搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，冷却至室温，所得反应液经饱和氯化钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，收集有机相，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝12：1为流动相)，干燥得到化合物1 995.3mg，产率为38.44％。化合物1在氘代DMSO中的核磁氢谱如图4所示，在氘代DMSO中的核磁碳谱如图5所示。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.88–14.53(m,1H),10.99(s,1H),8.23(s,1H),7.83–7.50(m,4H),7.12(s,1H),5.23(d,J＝54.0Hz,2H),4.99(s,2H),4.16(d,J＝31.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.87,153.65,151.31,150.18,148.58,146.61,145.89,139.91,137.12,132.97,127.63,126.37,124.56,122.26,121.66,117.32,111.72,106.19,55.38,37.21,31.15.
实施例2
化合物2：(E)-3-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-苄基-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物2的产率：42.23％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.91–14.49(m,1H),11.02(s,1H),8.84(s,2H),8.05-7.92(m,2H),7.86–7.51(m,4H),7.10(s,1H),5.25(d,J＝53.2Hz,2H),5.12(s,2H),4.11(d,J＝31.6Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ147.66,146.32,143.23,140.09,138.21,136.11,135.78,129.85,127.56,122.56,122.12,112.25,111.12,107.56,107.45,106.01,105.56,35.12,34.07.
实施例3
化合物3：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-甲基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物3的产率：42.75％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.85–14.39(m,1H),10.89(s,1H),8.32(s,1H),8.12-7.83(m,2H),7.66–7.45(m,4H),7.05(s,1H),5.11(d,J＝53.9Hz,2H),4.87(s,2H),4.16(d,J＝31.2Hz,3H),2.19(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.97,153.27,149.29,147.32,146.62,145.31,144.72,136.22,133.57,128.43,125.67,124.43,123.76,122.16,115.42,111.75,107.45,45.88,41.11,21.78.
实施例4
化合物4：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(4-(叔丁基)苄基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物4的产率：35.46％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.63–14.22(m,1H),11.12(s,1H),8.65(s,1H),8.09-7.87(m,2H),7.65–7.43(m,4H),7.01(s,1H),5.09(d,J＝53.8Hz,2H),4.86(s,2H),4.06(d,J＝31.6Hz,3H),1.33(s,9H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ152.56,147.23,146.92,142.45,139.85,135.41,134.02,133.58,130.56，127.45,126.46,124.25,122.26,119.47,117.74,116.85,116.36,116.01,111.72,40.22,35.47,31.32.
实施例5
化合物5：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-硝基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物5的产率：32.10％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.94–14.53(m,1H),11.06(s,1H),8.78(s,1H),7.95-7.83(m,2H),7.53–7.21(m,4H),7.07(s,1H),5.12(d,J＝53.2Hz,2H),4.92(s,2H),4.21(d,J＝31.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.97,152.85,151.51,150.88,148.78,147.11,145.49,140.41,138.32,133.57,128.17,125.56,122.16,118.52,114.72,109.79,50.18,39.91,36.25.
实施例6
化合物6：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物6的产率：31.05％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.74–14.32(m,1H),10.89(s,1H),8.44(s,1H),8.03-7.62(m,2H),7.32–7.13(m,4H),6.98(s,1H),5.11(d,J＝54.3Hz,2H),4.76(s,2H),4.23(d,J＝31.8Hz,3H),3.81(s,3H)
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.47,154.55,153.71,152.48,149.58,148.61,146.12,142.56,139.98,135.65,129.23,126.37,123.73,119.63,116.85,111.56,54.23,49.52,41.02,39.85.
实施例7
化合物7：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物7的产率：26.36％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.35–14.12(m,1H),10.65(s,1H),8.23(s,1H),7.92-7.61(m,2H),7.12–6.89(m,4H),6.73(s,1H),4.96(d,J＝53.9Hz,2H),4.61(s,2H),4.02(d,J＝31.2Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.01,154.12,152.45,151.63,149.46,147.95,145.48,141.77,138.45,132.19,129.45,128.61,125.63,124.18,118.17,112.69,111.93,48.63,40.14,38.63.
实施例8
化合物8：E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物8的产率：40.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.93–14.52(m,1H),10.94(s,1H),8.56(s,1H),8.12-7.88(m,2H),7.43–7.25(m,4H),7.02(s,1H),5.34(d,J＝53.9Hz,2H),4.85(s,2H),4.09(d,J＝31.8Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.57,153.75,152.67,151.54,147.69,144.86,142.45,139.73,136.83,134.58,127.32,125.72,122.85,118.93,115.15,111.12,47.38,40.58,38.92.
实施例9
化合物9：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-氯苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物9的产率：38.42％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.65–14.30(m,1H),10.81(s,1H),8.86(s,1H),8.09-7.56(m,2H),7.23–7.09(m,4H),6.96(s,1H),5.21(d,J＝53.5Hz,2H),4.77(s,2H),3.92(d,J＝31.5Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.68,151.12,150.45,149.32,147.45,144.75,142.18,139.14,136.25,134.24,127.47,125.85,122.36,118.47,115.41,111.49,47.78,40.49,38.14.
实施例10
化合物10：(E)-3-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(4-溴苯基)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物10的产率：39.77％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.77–14.42(m,1H),11.01(s,1H),8.93(s,1H),8.17-7.68(m,2H),7.32–7.12(m,4H),7.01(s,1H),5.44(d,J＝53.6Hz,2H),4.86(s,2H),4.01(d,J＝31.8Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ154.12,153.98,148.53,142.23,141.56,139.42,138.17,137.45,136.46,130.58,129.37,127.41,125.86,122.16,119.45,113.98,45.19,40.86,38.63.
实施例11
化合物11：(E)-3-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-([1,1-联苯]-4-基甲基)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物11的产率：25.01％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.75–14.32(m,1H),11.23(s,1H),8.71(s,1H),7.99-7.82(m,2H),7.65–7.43(m,6H),7.40-7.31(s,4H),5.13(d,J＝53.9Hz,2H),4.79(s,2H),4.13(d,J＝31.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.74,152.02,148.43,145.45,143.89,141.43,138.51,136.58,132.68,132.42,131.71,129.56,128.26,127.78,126.72,119.56,115.85,114.74,112.85,111.41,48.36,47.58,41.68.
实施例12
化合物12：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物12的产率：27.52％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.89–14.56(m,1H),11.10(s,1H),8.64(s,1H),8.19-7.92(m,2H),7.52–7.36(m,4H),7.14(s,1H),5.46(d,J＝53.8Hz,2H),4.92(s,2H),4.13(d,J＝31.7Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.12,152.83,148.58,142.52,141.76,139.79,137.85,135.56,131.03,129.46,128.73,126.86,125.87,124.41,123.38,119.24,113.16,46.10,41.78,40.23.
实施例13
化合物13：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(3,5-二甲基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物13的产率：26.44％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.91–14.45(m,1H),11.05(s,1H),8.45(s,1H),8.15-7.89(m,2H),7.74–7.56(m,3H),7.12(s,1H),5.15(d,J＝54.1Hz,2H),4.93(s,2H),4.21(d,J＝31.5Hz,3H),2.21-2.19(s,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ153.76,151.23,149.58,145.59,143.53,141.81,139.52,135.45,133.76,129.57,128.53,123.89,121.43,120.83,117.36,115.81,47.25,45.43,43.57,25.69.
实施例14
化合物14：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物14的产率：24.93％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.96–14.51(m,1H),11.09(s,1H),8.64(s,1H),8.22-7.72(m,2H),7.63–7.51(m,3H),7.21(s,1H),5.13(d,J＝54.2Hz,2H),4.89(s,2H),4.11(d,J＝31.4Hz,3H),3.81(s,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ161.45,155.75,152.41,149.47,145.15,143.78,141.47,135.12,132.49,128.57,126.47,121.74,119.38,115.56,109.53,104.41,54.13,45.58,43.76,41.15.
实施例15
化合物15：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-1-(3,5-二氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例1，只需更换相应的原料即可。所得化合物15的产率：26.78％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.86–14.47(m,1H),10.95(s,1H),8.35(s,1H),7.78–7.21(m,5H),7.15(s,1H),5.65(d,J＝54.2Hz,2H),4.84(s,2H),4.11(d,J＝31.7Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.47,155.82,154.73,148.78,146.45,143.61,141.83,137.82,132.41,128.85,126.49,120.53,118.88,116.52,109.62,106.87,52.98,41.91,39.15.
实施例16
化合物16：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
(1)化合物a16的制备
制备方法同实施例1。
(2)化合物c16的制备
制备方法同实施例1。
(3)化合物d16的制备
制备方法同实施例1。
(4)化合物e16的制备
制备方法同实施例1化合物1的制备。
(5)化合物16的制备
在手套箱中，将双二亚苄基丙酮钯(6.9mg，0.012mmol)、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基(8.7mg，0.018mmol)、磷酸钾(95.5mg，0.45mmol)置于反应器中，使用1.5mL 1，4-二氧六环进行溶解。从手套箱中取出在120℃下搅拌加热5min，然后冷却至室温，转移至手套箱中，向反应器中加入三氟甲磺酸甲酯(49.2mg，0.3mmol)和步骤(4)制得的化合物e16(186.4mg，0.36mmol)，然后再70℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷溶液对反应液进行稀释，萃取，将有机相减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝12：1为流动相)，干燥得到化合物1633.6mg，产率为21.03％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.95–10.12(m,1H),8.10(s,1H),7.74–7.41(m,4H),7.01(s,1H),5.45(d,J＝53.9Hz,2H),4.85(s,2H),4.22(d,J＝31.7Hz,6H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ156.78,154.72,153.51,149.43,148.85,146.45,145.89,143.82,141.71,137.82,134.53,131.74,125.71,122.86,121.46,116.78,112.16,107.82,55.18,37.51,35.05,31.76.
实施例17
化合物17：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例16，只需更换相应的原料即可。所得化合物17的产率：23.52％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.78–10.23(m,1H),8.17(s,1H),7.45–7.31(m,4H),6.98(s,1H),5.75(d,J＝53.8Hz,2H),4.65(s,2H),4.17(d,J＝31.7Hz,5H),2.23(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.47,154.56,153.63,149.12,148.78,146.86,145.75,143.46,142.25,137.74,135.76,131.58,125.43,122.86,121.74,117.73,114.63,109.39,54.52,35.23,34.47,31.25,15.36.
实施例18
化合物18：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例16，只需更换相应的原料即可。所得化合物18的产率：22.41％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.07–10.96(m,1H),7.56(s,1H),7.49–7.14(m,4H),6.67(s,1H),5.48(d,J＝53.7Hz,2H),4.27(s,2H),4.11(d,J＝31.5Hz,3H),2.24(s,1H),1.61(s,3H),1.04(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.13,154.35,153.25,149.31,148.35,146.35,145.64,143.67,142.15,138.75,136.58,132.96,127.24,123.85,121.46,118.45,114.42,108.74,54.96,36.24,33.57,31.85,28.75,15.32.
实施例19
化合物19：(E)-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(4-氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例16，只需更换相应的原料即可。所得化合物19的产率：24.70％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.97–10.76(m,1H),7.78(s,1H),7.56–7.24(m,5H),6.34(s,1H),5.67(d,J＝53.6Hz,2H),4.24(s,2H),4.01(d,J＝31.7Hz,3H),2.12(s,1H),1.46(s,3H),1.14(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.32,154.56,153.76,149.24,148.75,146.24,145.42,143.74,142.57,138.58,136.97,132.35,127.24,121.46,118.75,114.46,108.35,54.74,36.35,33.68,31.46,28.68,15.57.
实施例20
化合物20：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(4-氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例16，只需更换相应的原料即可。所得化合物20的产率：23.76％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.89–10.66(m,1H),7.56(s,1H),7.45–7.14(m,4H),6.64(s,1H),5.23(d,J＝53.7Hz,2H),4.46(s,2H),4.13(d,J＝31.5Hz,3H),2.23(s,1H),1.26(s,3H),1.09(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.46,154.85,153.35,149.86,148.46,146.35,145.46,143.35,142.25,138.47,136.63,132.85,127.58,121.85,118.25,114.86,108.35,54.85,36.46,33.75,31.68,28.86,15.24.
实施例21
化合物21：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-环丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
(1)化合物a21的制备
制备方法同实施例1。
(2)化合物c21的制备
制备方法同实施例1。
(3)化合物d21的制备
制备方法同实施例1。
(4)化合物21的制备
将叠氮化钠(598.1mg，9.2mmol)和溴环丙烷(240μL，3mmol)置于反应器中，使用5mL的干燥DMF进行溶解，在60℃下搅拌反应过夜，TLC监测。反应结束后，冷却至室温后，将反应混合物使用盐水和四氢呋喃进行萃取，收集四氢呋喃层，然后使用5％氯化锂溶液和MgSO4进行清洗和干燥得到叠氮环丙烷。
将化合物d21(142.4mg，0.3mmol)、叠氮环丙烷(29.9mg，0.36mmol)和五水硫酸铜(30.0mg，0.12mmol)、抗坏血酸钠(23.8mg，0.12mmol)置于反应器中，使用10mL四氢呋喃和1mL水的混合溶液进行溶解，氩气保护，45℃加热搅拌过夜，TLC监测。反应结束后，所得反应液减压浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V：V)＝12：1为流动相)，干燥得到化合物21 35.2mg，产率为21.03％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.01–10.36(m,1H),7.98(s,1H),7.56–7.25(m,4H),7.12(s,1H),5.38(d,J＝53.7Hz,2H),4.76(s,2H),4.52(d,J＝31.5Hz,3H),2.56(s,1H),1.21(s,2H),0.86(s,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.45,155.86,154.56,149.86,148.43,146.76,145.41,143.78,142.52,138.47,136.71,132.78,127.78,123.52,121.02,118.57,114.18,108.75,54.13,36.85,33.54,31.17,2.15.
实施例22
化合物22：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例21，只需更换相应的原料即可。所得化合物22的产率：21.30％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.21–10.76(m,1H),7.68(s,1H),7.36–7.15(m,4H),6.88(s,1H),5.18(d,J＝53.6Hz,2H),4.36(s,2H),4.01(d,J＝31.7Hz,3H),2.16(s,1H),1.71(s,3H),1.06(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.32,154.86,153.78,149.12,148.03,146.54,145.15,143.36,142.22,138.67,136.63,132.53,127.85,123.32,121.45,118.80,114.53,108.67,54.14,36.56,33.24,31.09,28.14.
实施例23
化合物23：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例21，只需更换相应的原料即可。所得化合物23的产率：19.22％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.34–10.32(m,1H),7.63(s,1H),7.25–7.11(m,4H),6.56(s,1H),5.27(d,J＝53.7Hz,2H),4.25(s,2H),4.04(d,J＝31.2Hz,3H),2.16(s,1H),1.16(s,3H),1.24(s,3H),0.81(s,2H)
13C NMR(151MHz,DMSO)δ159.26,154.67,153.36,149.17,148.58,146.37,145.57,143.36,142.36,138.58,136.25,132.48,127.24,123.69,121.36,118.58,114.68,108.35,54.66,36.96,33.24,31.68,28.46,19.78.
实施例24
化合物24：(E)-6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-(1-环丁基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮的制备
制备方法参照实施例21，只需更换相应的原料即可。所得化合物24的产率：17.56％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.78–10.12(m,1H),7.45(s,1H),7.15–7.01(m,4H),6.16(s,1H),5.54(d,J＝53.5Hz,2H),4.42(s,2H),4.11(d,J＝31.4Hz,3H),2.31(s,1H),1.82(s,3H),1.46(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ158.56,154.12,153.16,149.67,148.36,146.37,145.27,143.19,142.19,138.53,136.48,132.49,127.19,123.95,121.10,118.56,114.57,108.47,54.95,36.26,33.96,31.35,28.36,15.64.
2.生物活性测定
(1)3CLpro抑制活性测试
使用荧光共振能量转移技术测定化合物对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制活性。
称取适量上述化合物，用DMSO配制成适当浓度梯度的溶液，将5μL配制好的上述溶液和91μL Assay Reagent(Assay Buffer：2019-nCoV Mpro/3CLpro＝90：1，购于上海碧云天生物技术有限公司)依次加入黑色96孔板中，混匀，在37℃避光孵育10分钟后，各孔快速加入4μL Substrate(100μMDabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans，购于上海碧云天生物技术有限公司)，混匀。37℃避光孵育5min后信号即趋于稳定，在5-30min内使用多功能酶标仪(赛默飞世尔科技有限公司，Varioskan Flash)进行荧光测定并计算样品的抑制百分率，激发波长为340nm，发射波长为490nm。以不含化合物的Assay Reagent为100％酶活性对照，不含SARS-CoV-2Mpro/3CLpro的Assay Buffer为空白对照，以S-216722(山东轩硕医药科技有限公司)和PF-07321332(济南健丰化工有限公司)为阳性对照，其余处理方法相同。使用GraphPad Prism软件进行非线性回归分析计算得出样品(本发明合成的化合物1-24)的IC50值。
实验结果如表1和表2(表1中，IC50所在列，A：IC50＜200nM，B：IC50＝200-500nM，C：IC50＝500-1000nM，D：IC50＞1000nM)，实施例化合物对3CLpro均具有抑制活性，其中化合物1、7、12、15、16、17、18、22和23对3CLpro的抑制作用较强，IC50值均在200nM以下。
表1化合物1-24对3CLpro的抑制活性
表2化合物1、12、17，S-217622和PF-07321332对3CLpro的抑制活性
/>
表1-2的数据显示，化合物1-24对3CLpro均具有不同程度抑制作用。化合物1、7、12、15、16、17、18、22和23对3CLpro的IC50值均小于200nM，表明本发明中的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物对冠状病毒3CLpro具有的抑制活性。图6-8显示的分别为化合物1、12和17对3CLpro的抑制作用，其中化合物1的抑制活性最好(IC50＜100nM)，可作为抗冠状病毒药物进行开发和应用。
(2)3CLpro细胞毒性测试
采用MTT法评估化合物1、12、17体外细胞毒性。取处于对数生长期的HepG2、HEK293和A549细胞，胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度为5×104个/mL，每孔180μL接种于无菌96孔细胞培养板，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养24h。待细胞贴满孔板底部后，分别在每孔中加入浓度梯度的药液20μL，平行设6个复孔，同时设置调零组(不含细胞和药物组)和对照组(不含药物组)。置于37℃，5％CO2恒温培养箱内孵育24h后，每孔加入5g/LMTT溶液20μL继续培养4h。培养结束后，轻轻吸去孔内培养液，每孔加入DMSO 100μL，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解后，于酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率。结果见表3-表5，以及图9-图11。
表3受试药物对A549细胞
表4受试药物对HEK293细胞
表5受试药物对HepG2细胞
表3-5分别显示了PF-07321332、S-217622、代表化合物1、12和17对A549细胞、HEK293和HepG2细胞在不同浓度下的抑制率，由以上数据以及图9-图11，可以得知化合物1对A549细胞、HepG2细胞和HEK293细胞的抑制率在任意浓度下都要低于PF-07321332和S-217622，化合物12与化合物17在400nM和200nM下对受测的三种细胞毒性略高于PF-07321332和S-217622，但在12.5nM及更低浓度下处理A549细胞、HEK293和HepG2细胞，细胞的存活率均高于PF-07321332和S-217622，但小于化合物1。综上述数据，受测的化合物1对3CL蛋白酶具有良好的抑制活性以及毒性较低的特点，可以做进一步研究。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做任何改动，均落入本发明权利要求书保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其特征在于，为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
所述式Ⅰ化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、叔丁基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素原子、苯基和芳杂环基；R5为氢原子或卤素原子；R6为氢原子或1-4个碳原子的烷烃或环烷烃中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其特征在于，所述代表性化合物选自如下化合物：
3.根据权利要求1所述的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
(1)以3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮为原料，与溴苄类化合物进行烷基化反应，得到化合物a1-a24；
其中，化合物a1-a24为
(2)将步骤(1)制得化合物a1-a24脱去叔丁基后得到相应的化合物b1-b24，然后与3-溴丙炔反应，得到相应的化合物c1-c24；
其中，化合物b1-b24为化合物c1-c24为/>
(3)将步骤(2)制得化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑反应，得到相应的化合物d1-d24；
其中，化合物d1-d24为
(4)将步骤(3)制得化合物d1-d15与叠氮基三甲基硅烷反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为氢原子；
或者，将步骤(3)制备的化合物d16-d20与叠氮基三甲基硅烷反应后，得到相应的化合物e16-e20，并进一步与三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为1-2个碳原子的烷烃；
其中，化合物e16-e20为
或者，将步骤(3)制得化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物反应，生成如式Ⅰ结构的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物，其中，R6为3-4个碳原子的烷烃或环烷烃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物a1-a24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；步骤(2)中所述化合物b1-b24的合成过程中所用溶剂为三氟乙酸；化合物c1-c24的合成过程中所用的溶剂为乙腈，在碳酸钾和加热回流条件下反应；步骤(3)中所述化合物d1-d24的合成过程中催化剂为醋酸，所用溶剂为叔丁醇；步骤(4)中，与叠氮基三甲基硅烷反应过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇，所用催化剂为碘化亚铜；与三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯反应过程中所用溶剂为1，4-二氧六环，所用催化剂为双二亚苄基丙酮钯、2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基和磷酸钾；与叠氮基烷烃类化合物反应过程中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水，所用催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3-叔丁基-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮与溴苄类化合物的摩尔比为1：1；步骤(2)中，化合物b1-b24与3-溴丙炔的摩尔比为1：1.2；步骤(3)中，化合物c1-c24与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺或2-甲基-5-氨基-2H-吲唑的摩尔比为1：1.3；步骤(4)中，化合物d1-d15与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1：1.5，d16-d20与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1：1.5，三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯与化合物e16-e20的摩尔比为1：1.2；化合物d21-d24与叠氮基烷烃类化合物的摩尔比为1：1.2。
7.权利要求1-3中任意一项所述的一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物在制备抗冠状病毒药物制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述制剂为单独使用或与其他抗冠状病毒药物联合使用，或与可药用的赋形剂、稀释剂混合制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、预混剂或微丸剂，或者制备成非口服方式给药的搽剂或注射剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3任意一项所述的3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物作为活性成分。
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