CN110156708B - 一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途，涉及药物化学领域，具体涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为FAAH抑制剂，在制备预防或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用，包括抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱等相关疾病中的应用。

Description

一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物，具体涉及一种含有酰腙骨架的取代杂环类FAAH抑制剂，及其在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
背景技术
抑郁症是临床常见的精神疾病，其临床表现主要为意志消沉、情绪低落、运动迟缓、自责自罪，严重者有自杀倾向。随着生活节奏越来越快以及压力的持续加大，该病的发病率呈逐年上升的发展趋势，并且有着高复发、高致残以及高自杀率的特点使其成为严重影响人类生活质量和经济发展的社会问题(Journal of Ethnopharmacology,2016,194:819-826)。据最新统计，中国每年有20万人死于抑郁症，世界卫生组织预测到2020年左右，抑郁症将成为继高血压之后世界第二大慢性临床疾病(Behav Brain Funct,2011,7:9)。
目前临床上常用的抗抑郁药，根据化学结构和药理活性分为5类：三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其他非典型抗抑郁药。虽然，抗抑郁药的上市，给抑郁患者带来了福音。但是，目前大多数抗抑郁药都存在服药量大、易复发、产生耐药性等副作用，严重影响抑郁症的治疗效果。因此，开发新型的抗抑郁药迫在眉睫。
内源性大麻素系统(ECS)是一种脂质信号通路，广泛分布在中枢和外周组织，与情绪、认知等精神功能以及免疫功能调控存在密切关系。大量研究表明内源性大麻素系统参与了多种神经功能的有益调节。如内源性大麻素系统可以对抗兴奋性中毒、氧化应激、低氧、低糖等多种机体有害性刺激，起到神经保护作用。在外伤性脑损伤动物模型、全脑及局灶性脑缺血动物模型以及神经退行性变和神经毒性的动物模型中，均起到保护作用。
内源性大麻素系统由内源性大麻素受体(CB1、CB2)、内源性大麻素(AEA、2-AG)、合成和降解内源性大麻素的酶以及细胞膜上转运内源性大麻素的转运系统组成。
研究表明，内源性大麻素系统的保护机制均是通过激活CB受体完成的。现在己经发现两种大麻素受体：大麻素受体I型(CBl)和大麻素受体II型(CB2)。研究表明，激活CB受体，能够上调单胺类神经递质的释放、抑制炎症因子的释放以及改善HPA轴的紊乱等途径发挥抗抑郁作用。
AEA(花生四烯酸乙醇胺)作为CB受体的内源性激动剂，调节着许多神经行为过程，包括焦虑、抑郁。在体内AEA则主要是通过FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)水解而代谢。因此，通过抑制FAAH活性，可以阻止内源性活性小分子AEA灭活，进而间接激活CB受体，发挥抗抑郁等作用。近年来，通过抑制FAAH间接激活CB受体为靶标已成为抗抑郁药研究的热点，有些已经进入临床研究，为开发新型的速效、高效、低毒的抗抑郁药提供了新的途径。
FAAH抑制剂的开发中也遇到了很多挑战，如Bial公司在2016年开发FAAH抑制剂BIA-10-2474临床I期实验时，发生严重的脱靶事故，造成一人死亡，另外四人不同程度的脑损伤。关键的原因就在于其选择性与抑制效率无法兼顾；同时，不可逆抑制剂也是造成这一事故的潜在原因。
因此，迫切需要开发出结构新颖、活性优良的新型FAAH抑制剂。
发明内容
目的：本发明提供一种具有FAAH抑制活性的含有酰腙骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
在本发明的第一方面，提供了一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物，为式I所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002066408850000021
其中：R1选自芳基、杂环芳基、饱和杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种，
R2为苯基，所述苯基为无取代、苯环单取代或双取代，取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、羟基、甲氧基、甲基、氨基、硝基、巯基、羧基、乙烯基、C4-C8直链烷基或支链烷基，芳基、杂环基；
X，Y，Z各自相同或不相同，分别选自C、N、O、S中的一种，形成不饱和五元杂环，选自恶唑、异恶唑、恶二唑、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、吡咯、呋喃、噻吩。
作为优选方案，所述芳基包括但不限于苯基、萘基，所述芳基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
作为优选方案，所述杂环芳基包括但不限于嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑，所述杂环芳基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
作为优选方案，所述饱和杂环基包括但不限于哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯、吗啉，所述饱和杂环基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
进一步的，式I所示的化合物选自：
Figure BDA0002066408850000031
Figure BDA0002066408850000041
Figure BDA0002066408850000051
本发明的第二个方面，提供了式I所示的化合物的制备方法，
Figure BDA0002066408850000052
中间体1与肼经缩合反应得到中间体2，中间体2与中间体3经脱水反应得到目标化合物。
其中，步骤a，加入的中间体1与肼的摩尔比为1:2至1:4，反应溶剂为无水溶剂，选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应温度为所用溶剂的回流温度；更为优选的，肼采用水合肼。
步骤b，反应溶剂为无水溶剂，选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应温度为所用溶剂的回流温度，反应时间为2～4h。
另一方面，一种药物组合物，其中含有治疗有效量的一种或多种所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三个方面，所述的化合物、所述的药物组合物作为FAAH抑制剂，在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
进一步的，所述与FAAH相关疾病包括抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱疾病。
本发明通过大量的现代药理科学研究，证实了含有酰腙骨架的取代杂环类化合物对FAAH具有较好的抑制活性，并适用于与FAAH相关的疾病。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：制备N-苄基-5-苯基异恶唑-3-碳酰腙(I-1)
步骤1. 2,4-二氧代-4苯基丁酸乙酯
Figure BDA0002066408850000061
将Na(2.6g，112.4mmol)溶解在80mL乙醇中，冰浴冷却到<0℃。将草酸二乙酯(9.1g，62.4mmol)和苯乙酮(3.0g，25mmol)依次加入搅拌均匀的溶液乙醇钠溶液中，室温下反应10h。TLC监测反应完全后，用稀盐酸将反应淬灭，减压蒸馏旋掉乙醇，乙酸乙酯萃取，得黄色固体产物，收率：79％。
步骤2. 5-苯基异恶唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002066408850000062
将盐酸羟胺(1.26g，18.2mmol)和2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(2.00g，9.1mmol)依次加入在乙醇(20ml)中。回流反应6小时，减压浓缩。水洗并用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水Na2SO4干燥。旋干除去溶剂，柱层析分离，得到目标产物棕色固体1.4g；收率约71％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.98(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.61-7.55(m,3H),7.53(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3. 5-苯基异恶唑-3-碳酰肼
Figure BDA0002066408850000063
将5-苯基异恶唑-3-羧酸乙酯(1g，4.6mmol)和水合肼(0.69g，13.8mmol)溶于20mL乙醇中，回流过夜。冷却至室温析出固体，抽滤，烘干得固体约0.63g，收率：69％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.56(s,2H),7.14(s,1H),7.60-7.80(m,3H),8.07(d,2H).
步骤4.N-苄基-5-苯基异恶唑-3-碳酰腙(I-1)
Figure BDA0002066408850000071
将5-苯基异恶唑-3-碳酰肼(0.5g，2.5mmol)和苯甲醛(0.35g，3.25mmol)溶于20mL乙醇溶液，回流反应6h。直接旋干置沙，柱层析分离。得浅黄色固体约0.50g。收率：70％。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.16(s,1H),7.48-7.7(m,6H),7.83-8.07(m,4H),9.90(s,1H),11.6(s,1H).ESI-MS m/z:292.1[M+H]+
实施例2：N-(4-氟苄基)-5-苯基异恶唑-3-碳酰腙(I-2)
Figure BDA0002066408850000072
参照Ia的合成方法，产物为棕色固体，收率：67％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.1-7.7(m,5H),7.8-8.2(m,5H),8.82(s,1H),11.4(s,1H).ESI-MS m/z:310.1[M+H]+
实施例3：N-(4-吗啉苄基)-5-苯基异恶唑-3-碳酰腙(I-3)
Figure BDA0002066408850000073
参照Ia的合成方法，产物为棕色固体，收率：70％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.1(m,4H),3.7(m,4H),6.8-7.6(m,8H),8.1(d,2H),8.7(s,1H),11.5(s,1H)。ESI-MSm/z:377.1[M+H]+
实施例4：N-(4-(4-甲基哌嗪基)苄基)-5-苯基异恶唑-3-碳酰腙(I-4)
Figure BDA0002066408850000074
参照Ia的合成方法，产物为棕色固体，收率：73％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.0(s,3H),2.3(m,4H),(m,8H),8.1(d,2H),8.7(s,1H),11.5(s,1H)。ESI-MS m/z:389.5[M+H]+
实施例5：N-苄基-1H-苯并咪唑-2-碳酰腙(I-5)
Figure BDA0002066408850000081
步骤1:1H-苯并咪唑基甲醇
Figure BDA0002066408850000082
邻苯二胺(2g,18.3mmol)和乙醇酸(4.2g,55mmol),溶于100ml 4N HCl中，100℃下回流反应8h。TLC检测。冷却至室温，调pH至7，析出棕色固体，烘干得产物。约：2.2g。收率：80％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.6(s,2H),5.5(s,1H),7.2(d,2H),7.5(d,2H),12.1(s,1H)。
步骤2：苯并咪唑-2-羧酸
Figure BDA0002066408850000083
1H-苯并咪唑基甲醇(2g,13.5mmol)和氢氧化钠(0.8g,20.3mmol)溶于20ml水中，冷却下加入高锰酸钾(63.9g,41mmol),80℃下搅拌过夜。反应结束后，过滤，调滤液pH至3左右，析出棕色固体，烘干得产物约1.76。收率：78％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.3(d,2H),7.6(d,2H),12.3(s,1H),12.5(s,1H)。
步骤3：苯并咪唑-2-羧酸乙酯
Figure BDA0002066408850000084
将苯并咪唑-2-羧酸(1g,6.1mmol)溶于20ml四氢呋喃溶液，加入氯化亚砜1mL，DMF2滴。回流反应3h。旋干溶剂，后加入2ml溶液，TLC检测反应。柱层析分离，得0.89油状物，收率：78％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.5(m,3H),4.5(m,2H),7.2(d,2H),7.6(m,2H),11.5(s,1H)。
步骤4：苯并咪唑-2-碳酰肼
Figure BDA0002066408850000091
将苯并咪唑-2-羧酸乙酯(0.6g,3.2mmol)和水合肼(0.39g,8mmol)溶于20ml,回流反应5h。冷却室温，析出白色晶体。过滤，烘干，得白色固体约：0.4g,收率：73％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.5(s,2H),7.2(d,2H),7.6(d,2H),8.1(d,2H),8.7(s,1H),11.5(s,1H)。
步骤5：N-苄基-1H-苯并咪唑-2-碳酰腙(I-5)
Figure BDA0002066408850000092
将苯并咪唑-2-碳酰肼(0.4g，2.3mmol)和苯甲醛(0.37g，3.5mmol)溶于20mL乙醇溶液，回流反应5h。直接旋干置沙，柱层析分离。得浅黄色固体约0.52g。收率：85％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.1-7.3(m,2H),7.4-7.8(m,7H),8.8(s,1H),12.3(s,1H),12.5(s,1H)。ESI-MS m/z:265.1[M+H]+
实施例6：N-(4-吗啉苄基)-苯并咪唑-2-碳酰腙(I-6)
Figure BDA0002066408850000093
参照I-5的合成方法，产物为棕色固体，收率：67％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.1(m,4H),6.7(m,2H),7.5-7.7(m,4H),8.9(s,1H),12.5(s,1H),12.7(s,1H)。ESI-MS m/z:350.1[M+H]+
实施例7：N'-亚苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(I-7)
参照I-1的合成方法，产物为棕色固体，收率：43％。ESI-MS m/z:292.1[M+H]+。
实施例8：N'-苄基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰肼(I-8)
参照I-1的合成方法，产物为棕色固体，收率：46％。ESI-MS m/z:326.1[M+H]+
实施例9：N'-亚苄基-5-(4-氯苯基)异恶唑-3-甲酰肼(I-9)
参照I-1的合成方法，产物为棕色固体，收率：21％。ESI-MS m/z:327.1[M+H]+
实施例10 N'-苄基-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-碳酰肼(I-10)
参照I-5的合成方法，产物为黄色固体，收率：13％。ESI-MS m/z:265.1[M+H]+
实施例11 N'-亚苄基-5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-碳酰肼(I-11).
参照I-5的合成方法，产物为棕色固体，收率：21％。ESI-MS m/z:293.1[M+H]+
实施例12 N'-亚苄基-5-(4-氯苯基)-1,2,4-恶二唑-3-碳酰肼(I-12)
参照I-5的合成方法，产物为棕色固体，收率：33％。ESI-MS m/z:325.1[M+H]+
实施例13 5-(4-氯苯基)-N'-(4-(4-(呋喃-2-基)苯氧基)苯亚甲基)异恶唑-3-甲酰肼[I-13]
参照I-5的合成方法，产物为棕色固体，收率：30％。ESI-MS m/z:484.1[M+H]+
实施例14 N'-亚苄基苯并[d]恶唑-2-碳酰肼(I-14),
参照I-5的合成方法，产物为棕色固体，收率：42％。ESI-MS m/z:266.1[M+H]+
实施例15 N'-苄基-5-(呋喃-2-基)苯并[d]恶唑-2-碳酰肼(I-15)。
参照I-1的合成方法，产物为棕色固体，收率：37％。ESI-MS m/z:331[M+H]+
实施例16：体外FAAH酶抑制活性测试
FAAH可在细胞内水解AEA生成乙醇胺，针对一定量的反应底物，不同的酶活性催化生成不同量的产物，通过检测产物的量可以考察酶活性的高低。本发明依据此原理进行实验设计。依据FAAH试剂盒说明书，稀释一定浓度的FAAH，加入缓冲液、荧光标记的反应底物，然后加入各浓度的化合物，设置空白对照组、JZL-195阳性对照组，反应结束后利用酶标仪进行荧光分析，最后计算其抑制率。
具体结果如表所示：
表：部分实施例中的化合物FAAH抑制活性(浓度为5uM)
化合物名称 抑制率
对照组：JZL-195 89.2％
I-1 47.1％
I-2 56.2％
I-3 58.5％
I-4 63.7％
I-5 43.3％
I-6 49.6％
I-7 51.2％
I-8 55.4％
I-10 56.1％
I-11 65.2％
I-12 77.3％
I-13 86.3％
I-14 72.1％
I-15 73.3％
如上表所示，本发明的化合物具有良好的FAAH抑制活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种含有酰腙骨架的取代杂环类化合物，为以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003645511300000011
2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物、权利要求2所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述与FAAH相关疾病为抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱疾病。
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