CN103360315A - 一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类如通式I所示的芳杂氧乙酰肼类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防流行性感冒药物中的应用。

Description

一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种芳杂氧乙酰肼类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
流行性感冒(流感)是一种严重威胁人类生命健康的呼吸道传染病，具有致病性强、流行范围广和传播快等特点，感染流感后病人的主要症状有发热、头痛、肌痛，以及咳嗽、鼻炎和咽喉痛等典型呼吸系统症状。流感病毒是单股负链的RNA病毒，属于正黏病毒科。根据流感病毒基质蛋白和核蛋白的抗原性不同，可将其分为A、B、C(或者甲、乙、丙)三个不同的亚型。C型流感病毒很少引起疾病，A型流感病毒和B型流感病毒几乎每年都会引起季节性流感，而只有A型流感病毒能够引起流感的大流行。根据A型流感病毒两种主要的表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性不同，可将该亚型病毒进一步分为9个NA(N1～N9)亚型和16个HA(H1～H16)亚型。
目前，临床上用于流感的预防与治疗的药物包括M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂。其中，M2离子通道抑制剂只对A型流感有效，对B型流感病毒无效。该类药物的耐药性问题已经非常严重，几乎所有流感病毒株都对该类药物产生了高度的耐药性，且还会造成严重的中枢神经系统副作用。神经氨酸酶抑制剂对A型流感病毒和B型流感病毒感染都有效。神经氨酸酶抑制剂因其较高的疗效和较好的安全性，是抗流感病毒药物研发的重大进步，是目前预防和治疗流感的首选药物。但是随着复制过程中相关靶点的快速变异，流感病毒对这些药物也产生了不同程度的耐药性。因此，研发新型高效的抗流感病毒药物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种芳杂氧乙酰肼类衍生物，本发明还提供该化合物的制备方法及应用。
本发明的技术方案如下：
一、芳杂氧乙酰肼类衍生物
一种芳杂氧乙酰肼类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ如下：
Figure BDA00003549415000011
其中，
Ar为结构多样的五元或六元芳杂环；当a=1时，X1,X2,X3,X4,X5各自独立地为O,S,N，NH或CH；当a=0时X1,X2,X3,X4各自独立地为O,S,N，NH或CH；
杂环Ar任选被(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代；
Y选自O或S；
Z选自N=CH或NHCO；
Ar1、Ar2、Ar3各自独立地为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至5个下列的取代基所取代：
(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、任选被C1-6烷基或硝基取代的苯基、任选被C1-6烷基或硝基取代的苯基甲基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3、吗啉或1-吡咯基，其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。
优选的，本发明通式I化合物结构通式Ia、Ib如下：
Figure BDA00003549415000021
其中，Ar1、Ar2、Ar3同结构通式I。
更为优选的，上述通式Ⅰ化合物是下列之一：
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia1)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia2)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia3)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia4)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia5)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia6)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia7)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia8)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia9)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-苯亚甲基乙酰腙(Ia10)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氰基苯亚甲基)乙酰腙(Ia11)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia12)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)乙酰腙(Ia13)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-溴-4甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia14)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，6-二氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia15)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，3,4-三甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia16)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-溴苯甲酰肼(Ib1)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-2，4-二氯苯甲酰肼(Ib2)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲基苯甲酰肼(Ib3)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲氧基基苯甲酰肼(Ib4)。
发明详述
本发明中所采用的术语“(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、1-甲基乙基(iPr)、丁基(Bu)、2-甲基丙基(iBu)和1,1-二甲基乙基(tBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“O-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基(OPr)、1-甲基乙氧基(O-iPr)、丁氧基(OBu)和1,1-二甲基乙氧基(O-tBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“S-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基乙基)硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。
本发明中所采用的术语“(C2-4)链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从包含2至4个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯烃基，并包含-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-和-CH(Me)CH=CH-。该术语可包含(C2-4)链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。
本发明中所采用的术语“不饱和的或饱和的5-或6-元碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含5至6个碳原子的不饱和或饱和单环烃，包括例如苯基、1-环己烯基、1,3-环己二烯基、环己烯基、1-环戊烯基和环戊烷基。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)”或“稠合的苯基-碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与不饱和的或饱和的5-或6-元碳环相稠合的苯环。例如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基和茚基。
本发明中所采用的术语“芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从1至4个选自N、O和原子的5-或6-元杂环除去氢原子衍生而得的单价基团。常见的芳杂环包括三唑、四唑、咪唑、吡唑、哒嗪、三嗪、吡嗪等。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-5-或6-元芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与含有1至2个N原子的5-或6-元芳杂环稠合的苯基。包括1H-苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用途的并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所采用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。这样的衍生物的例子包括但不限于酯和酰胺。
二、芳杂氧乙酰肼类衍生物的制备方法
当Z为亚胺基团(即Z=N=CH)时，本发明化合物由关键中间体I’与相应的取代苯甲醛反应得到，合成路线如下：
Figure BDA00003549415000041
试剂与条件：(I’-i)Ar3-CHO，乙醇，加热回流；
其中，Ar、Ar1、Ar2、Ar3、a、X1、X2、X3、X4、X5及Y的定义同上通式I所述。
当Z为酰胺基团(即Z=NHCO)时，本发明化合物由关键中间体I’与相应的取代苯甲酰氯反应得到，合成路线如下：
Figure BDA00003549415000042
试剂与条件：(I’-ii)Ar3-COCl，四氢呋喃，室温；
其中，Ar、Ar1、Ar2、Ar3、a、X1、X2、X3、X4、X5及Y的定义同上通式I所述。
优选的，
本发明通式Ia化合物芳基吡唑氧乙酰腙类衍生物制备方法如下：
以取代芳基乙酸(Ia-1)为起始原料，与醇发生酯化反应生成取代芳基乙酸酯(Ia-2)，然后与取代取代芳基甲酸反应生成中间体(Ia-3)，再经过环合反应，烃化反应，肼解反应得中间体(Ia-6)，最后与相应取代芳基甲醛反应生成目标产物(Ia)；
合成路线a如下：
Figure BDA00003549415000051
试剂与条件：(Ia-i)甲醇，氯化亚砜，零摄氏度至室温；(Ia-ii)DMF,CDI，室温；(Ia-iii)水合肼，1,4-二氧六环，回流；(Ia-iv)溴乙酸乙酯，DMF，碳酸钾，加热；(Ia-v)水合肼，乙醇，回流；(Ia-vi)Ar3-CHO，乙醇，回流。
其中Ar1、Ar2、Ar3的定义同上通式I所述。所述的取代芳基甲醛为苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、2,4-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-溴-4-甲氧基苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、2-氟-6-氯苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
本发明通式Ib化合物芳基吡唑氧乙酰肼类衍生物制备方法如下：
以取代芳基乙酸(Ia-1)为起始原料，与醇发生酯化反应生成取代芳基乙酸酯(Ia-2)，然后与取代取代芳基甲酸反应生成中间体(Ia-3)，再经过环合反应，烃化反应，肼解反应得中间体(Ia-6)，最后与相应取代芳基甲酰氯反应生成目标产物(Ib)；
合成路线b如下：
Figure BDA00003549415000052
试剂与条件：(Ia-i)甲醇，氯化亚砜，零摄氏度至室温；(Ia-ii)DMF,CDI，室温；(Ia-iii)水合肼，1,4-二氧六环，回流；(Ia-iv)溴乙酸乙酯，DMF，碳酸钾，加热；(Ia-v)水合肼，乙醇，回流；(Ib-i)Ar3-COCl，四氢呋喃，三乙胺，室温。
其中Ar1、Ar2、Ar3的定义同上通式I所述。所述的取代芳基甲酰氯为3-溴苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、3-氟苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2-氯-4-硝基苯甲酰氯。
三、芳杂氧乙酰肼类衍生物的应用
本发明通式I的芳杂氧乙酰肼类衍生物在抑制流感病毒复制的细胞试验(MDCK细胞)中显示出显著的抗病毒活性。因此，本发明还提供：
通式I的芳杂氧乙酰肼类衍生物类化合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。
一种抗流感病毒药物组合物，包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗流感病毒药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰肼(Ia-6，Ar1=4-氯苯基，Ar2=4-甲基苯基，下同)的制备
13.6g对甲基苯乙酸(Ia-1)在无水甲醇溶解，在冰浴条件下冷却，然后向其中逐滴加入20mL的氯化亚砜。滴加完后，继续在冰浴条件下反应15min。之后将冰浴移去，在室温下继续搅拌反应。Ia-1反应完全后，停止反应，减压蒸除甲醇，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得14.4g(Ia-2)，收率97%。
把7.83g4-氯苯甲酸与8.51g二羰基咪唑(CDI)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并在室温下搅拌反应。15min后，将7.51g Ia-2加入到该反应液中。然后向其中分批加入60%的NaH。Ia-2反应完全后，停止搅拌，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层合并后，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，以乙酸乙酯：石油醚=1:25为洗脱剂进行柱层析纯化，得10.14g中间体(Ia-3)，产率67%。mp：93～95℃。ESI-MS m/z303.4(M+H)，325.3(M+Na)。
将9.08g Ia-3溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，然后依次加入2.06g80%水合肼和2.10冰乙酸。加热回流反应24h。停止反应后，加压蒸除溶剂，向残余物种加水，过滤，得白色固体，用乙醇重结晶，得7.43g中间体(Ia-4)。收率87%。mp：217～219℃。ESI-MS m/z285.2(M+H)。
5.69g Ia-4溶于DMF中，再加入2.77g碳酸钾，然后把3.34g溴乙酸乙酯逐滴加入到反应器内，在加热条件下反应。Ia-4反应完全后，停止加热，向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。萃取后合并乙酸乙酯层，用水充分洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，干法上样，以乙酸乙酯：石油醚=1:4为洗脱剂，柱层析分离得5.49g中间体(Ia-5)。收率74%。mp：157～159℃。ESI-MS m/z371.4(M+H)，393.3(M+Na)。
将3.71g Ia-5加入到无水乙醇中，然后再加入3.13g80%水合肼。回流反应24h。结束反应后，停止加热，冷却至室温。减压蒸除部分溶剂，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗。所得固体用乙醇/DMF重结晶，得3.07g中间体(Ia-6)，收率86%。mp：244～246℃。ESI-MS m/z357.3(M+H)，379.4(M+Na)。
实施例2：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia1)的制备
1equiv.中间体Ia-6与1equiv.2-硝基苯甲醛依次加入乙醇中，加热回流反应，原料反应完全后，停止加热，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia1)。淡黄色固体，收率70%。mp：207～209℃。ESI-MS m/z490.4(M+H),512.5(M+Na);1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.81,5.27(s,2H,CH2);7.13-8.10(m,12H,benzene);8.40,8.66(s,1H,N=CH);11.84,11.96(s,1H,-CONH);12.33,12.43(s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3419,3229(NH),1699(C=O),1606(C=N).
实施例3：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia2)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用3-硝基苯甲醛。黄色固体，收率67%。mp：203～205℃。ESI-MS m/z490.4(M+H),512.4(M+Na);1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.82,5.32(2s,2H,CH2);7.13-8.38(m,12H,benzene);8.49,8.53(2s,1H,N=CH);11.80,11.86(2s,1H,-CONH);12.34,12.43(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3413,3222(NH),1708(C=O),1618(C=N).
实施例4：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia3)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用4-硝基苯甲醛。淡黄色固体，收率66%。mp：206～208℃。ESI-MS m/z490.3(M+H),512.4(M+Na);1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.83,5.32(2s,2H,CH2);7.13-8.37(m,13H,benzene and N=CH);11.86,11.90(2s,1H,-CONH);12.34,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3210(NH),1694(C=O),1615(C=N).
实施例5：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia4)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用2-氯苯甲醛。白色固体，收率56%。mp：198～200℃。ESI-MS m/z479.2(M+H),481.3(M+H),501.2(M+Na),503.2(M+Na);1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.79,5.30(2s,2H,CH2);7.13-7.97(m,12H,benzene);8.39,8.66(2s,1H,N=CH);11.75,11.86(2s,1H,-CONH);12.33,12.44(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3462,3207(NH),1700(C=O),1602(C=N).
实施例6：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia5)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用3-氯苯甲醛。白色固体，收率61%，mp：204～206℃。ESI-MS m/z479.2(M+H),481.3(M+H),501.2(M+Na),503.2(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.82,5.32(2s,2H,CH2);7.13-8.38(m,12H,benzene);8.49,8.53(2s,1H,N=CH);11.80,11.86(2s,1H,-CONH);12.34,12.43(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3430,3215(NH),1701(C=O),1609(C=N).
实施例7：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia6)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用4-氯苯甲醛。白色固体，收率69%，mp：206～208℃。ESI-MS m/z479.2(M+H),481.3(M+H),501.2(M+Na),503.2(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.78,5.27(2s,2H,CH2);7.12-7.72(m,12H,benzene);7.99,8.25(2s,1H,N=CH);11.60,11.63(2s,1H,-CONH);12.31,12.40(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3436,3208(NH),1701(C=O),1607(C=N).
实施例8：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia7)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用2-甲氧基苯甲醛。白色固体，收率71%，mp：202～203℃。ESI-MS m/z475.3(M+H),497.4(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.85(s,3H,-OCH3);4.75,5.26(2s,2H,CH2);6.99-7.81(m,12H,benzene);8.34,8.61(2s,1H,N=CH);11.50,11.58(2s,1H,-CONH);12.31,12.41(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3484,3336(NH),1692(C=O),1600(C=N).
实施例9：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia8)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用3-甲氧基苯甲醛。白色粉末，收率75%，mp：199～201℃。ESI-MS m/z475.3(M+H),497.4(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.79(s,3H,-OCH3);4.78,5.27(2s,2H,CH2);6.98-7.49(m,12H,benzene);7.97,8.22(2s,1H,N=CH);11.56,11.58(2s,1H,-CONH);12.32,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3303(NH),1688(C=O),1616(C=N).
实施例10：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia9)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用4-甲氧基苯甲醛。白色固体，收率66%，mp：194～196℃。ESI-MS m/z475.3(M+H),477.3(M+H),497.4(M+Na),499.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.80(s,3H,-OCH3);4.76,5.25(2s,2H,CH2);6.99-7.65(m,12H,benzene);7.94,8.19(2s,1H,N=CH);11.42,11.43(2s,1H,-CONH);12.31,12.41(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3343,3208(NH),1690(C=O),1605(C=N).
实施例11：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-苯亚甲基乙酰腙(Ia10)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用苯甲醛。白色粉末，收率59%，mp：258～260。ESI-MS m/z445.5(M+H),467.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.78,5.28(2s,2H,CH2);7.13-7.70(m,13H,benzene);8.01,8.26(2s,1H,N=CH);11.57,11.59(2s,1H,-CONH);12.33,12.43(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3285(NH),1658(C=O),1616(C=N).
实施例12：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氰基苯亚甲基)乙酰腙(Ia11)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用4-氰基苯甲醛。白色固体，收率63%，mp：209～211℃。ESI-MS m/z470.4(M+H),472.3(M+H),492.3(M+Na),494.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.81,5.30(2s,2H,CH2);7.13-7.91(m,12H,benzene);8.05,8.32(2s,1H,N=CH);11.80,11.84(2s,1H,-CONH);12.33,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3398,3313(NH),2229(-CN),1702(C=O),1599(C=N).
实施例13：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia12)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用2,4-二甲氧基苯甲醛。白色固体，收率72%，mp：195～197℃。ESI-MS m/z505.3(M+H),527.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.81(s,3H,-OCH3);3.85(s,3H,-OCH3);4.73,5.23(2s,2H,CH2);6.59-7.75(m,11H,benzene);8.24,8.50(2s,1H,N=CH);11.37,11.44(2s,1H,-CONH);12.31,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3334,3232(NH),1687(C=O),1604(C=N).
实施例14：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)乙酰腙(Ia13)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。白色固体，收率55%，mp：252～253℃。ESI-MS m/z491.3(M+H),493.3(M+H),513.4(M+Na),515.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.81(s,3H,-OCH3);4.76,5.26(2s,2H,CH2);6.81-7.49(m,11H,benzene);7.88,8.12(2s,1H,N=CH);9.52,9.55(2s,1H,OH);11.39(s,1H,-CONH);12.32,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3223(NH),1684(C=O),1602(C=N).
实施例15：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia14)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛。白色固体，收率56%，mp：214～216℃。ESI-MS m/z555.2(M+H),557.1(M+H),577.3(M+Na),579.2512.5(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.90(s,3H,-OCH3);4.77,5.26(2s,2H,CH2);7.13-8.16(m,12H,benzene and N=CH);11.53,11.59(2s,1H,-CONH);12.33,12.42(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3422,3192(NH),1690(C=O),1598(C=N).
实施例16：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，6-二氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia15)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用2,6-二氯苯甲醛。白色固体，收率67%，mp：217～219℃。ESI-MS m/z513.3(M+H),535.1(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);4.82,5.22(2s,2H,CH2);7.12-7.59(m,11H,benzene);8.26,8.45(2s,1H,N=CH);11.82,11.90(2s,1H,-CONH);12.34,12.46(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3227(NH),1702(C=O),1606(C=N).
实施例17：2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，3,4-三甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia16)的制备
操作方法如实施例2Ia1的制备，所不同的是使用2,3,4-三甲氧基苯甲醛。白色固体，收率51%，mp：239～240℃。ESI-MS m/z535.2(M+H),557.2(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6,ppm)δ:2.30(s,3H,CH3);3.77-3.84(m,9H,-OCH3);4.75,5.24(2s,2H,CH2);6.90-7.57(m,10H,benzene);8.18,8.42(2s,1H,N=CH);11.41,11.52(2s,1H,-CONH);12.31,12.41(2s,1H,NH)。IR(KBr,cm-1):3343,3218(NH),1687(C=O),1595(C=N).
实施例18：N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-溴苯甲酰肼(Ib1)的制备
将1equiv.中间体Ia-6加入到四氢呋喃中，然后依次加入1equiv.三乙胺和1equiv.取代苯甲酰氯，室温下搅拌反应。原料反应完成后，加入硅胶干法拌样，以二氯甲烷：甲醇=1:30为洗脱剂进行柱层析纯化得N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-溴苯甲酰肼(Ib1)。白色固体，收率81%，mp：199～201℃。ESI-MS m/z539.3(M+H),541.3(M+H),543.3(M+H),563.3(M+Na),565.3(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ:2.29(s,3H,CH3);4.82(s,2H,CH2);7.11-7.83(m,12H,benzene);10.18(s,1H,-CONH);10.54(s,1H,-CONH);12.41(s,1H,NH)。
实施例19：N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-2，4-二氯苯甲酰肼(Ib2)的制备
操作方法如实施例23Ib1的制备，所不同的是使用2,4-二氯苯甲酰氯。白色固体，收率75%，mp：233～235℃。ESI-MS m/z529.2(M+H),531.2(M+H),551.4(M+Na),553.1(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ:2.29(s,3H,CH3);4.81(s,2H,CH2);7.11-7.73(m,11H,benzene);10.33(s,1H,-CONH);10.45(s,1H,-CONH);12.42(s,1H,NH)。
实施例20：N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲基苯甲酰肼(Ib3)的制备
操作方法如实施例23Ib1的制备，所不同的是使用4-甲基苯甲酰氯。白色固体，收率76%，mp：201～203℃。ESI-MS m/z475.3(M+H),477.3(M+H),497.4(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ:2.29(s,3H,CH3);2.36(s,3H,CH3);4.81(s,2H,CH2);7.11-7.80(m,12H,benzene);10.10(s,1H,-CONH);10.34(s,1H,-CONH);12.41(s,1H,NH).
实施例21：N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲氧基基苯甲酰肼(Ib4)的制备
操作方法如实施例23Ib1的制备，所不同的是使用4-甲氧基苯甲酰氯。白色粉末，收率86%，mp：203～205℃。ESI-MS m/z491.4(M+H),493.4(M+H),513.5(M+Na).1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ:2.29(s,3H,CH3);3.82(s,3H,-OCH3);4.81(s,2H,CH2);7.01-7.88(m,12H,benzene);10.07(s,1H,-CONH);10.28(s,1H,-CONH);12.41(s,1H,NH)。
实施例22：抗流感病毒活性实验
测试材料：
1.MDCK细胞：由山东省医学科学院基础医学研究所提供。
2.H1N1流感病毒：由山东省医学科学院基础医学研究所提供。
3.阳性对照药：金刚烷胺。
测试方法：
将冻存备用的H1N1流感病毒室温融解，加入终浓度5μg/mL的胰酶后置5%CO237℃条件孵育1h。然后加入96孔板，50个TCID50×50μL-1/孔，细胞对照孔加50μL维持液。DMSO溶解吡唑氧乙酰腙系列目标化合物及阳性药物后细胞维持液稀释至1000μg/mL浓度，二倍比稀释11个浓度，分别纵向重复3孔，横向依次加入96孔板内的单层细胞上，50μL/孔，细胞对照、病毒对照各加50μL/孔的维持液。37℃、5%CO2培养，每日观察病变，连续观察96h后终止培养，弃维持液，每孔加入5mg/mL的中性红50μL，继续培养2.5h，弃中性红上清，PBS洗细胞三次，每孔加入DMSO150μL，振荡10min，结晶完全溶剂后酶标仪测570nm处得OD值(OD570)，参考波长为630nm，抑制率=(实验组OD570-病毒对照组OD570)/(细胞对照组OD570-病毒对照组OD570)，Reed&Muench公式计算药物半数有效浓度(EC50)，根据公式选择系数(SI)=CC50/EC50计算选择系数。
目标化合物的体外抗流感病毒活性筛选数据由山东省医学科学院基础医学研究所提供。
部分生物评价结果列于表1.
表1化合物Ia和Ib的结构及抗流感病毒活性和毒性(MDCK细胞)
Figure BDA00003549415000121
Figure BDA00003549415000141
上述实验结果表明：具有本发明通式I的衍生物是一类具有新型骨架结构的抗流感病毒活性化合物，由于该骨架的化合物具有多个修饰位点，可作为先导化合物做进一步的化学修饰，有可能发展成为一类全新结构的抗流感病毒新药。

Claims (8)

1.一种芳杂氧乙酰肼类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，结构通式Ⅰ如下：
Figure FDA00003549414900011
其中，
Ar为结构多样的五元或六元芳杂环；当a=1时，X1,X2,X3,X4,X5各自独立地为O,S,N，NH或CH；当a=0时X1,X2,X3,X4各自独立地为O,S,N，NH或CH；
杂环Ar任选被(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代；
Y选自O或S；
Z选自N=CH或NHCO；
Ar1、Ar2、Ar3各自独立地为苯基、苯基甲基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)甲基、或稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、苯基甲基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-(碳环)甲基或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至5个下列的取代基所取代：
(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、任选被C1-6烷基或硝基取代的苯基、任选被C1-6烷基或硝基取代的苯基甲基、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3、吗啉或1-吡咯基，其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，是下列化合物之一：
其中，Ar1、Ar2、Ar3同结构通式I。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia1)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia2)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-硝基苯亚甲基)乙酰腙(Ia3)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia4)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia5)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia6)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia7)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia8)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia9)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-苯亚甲基乙酰腙(Ia10)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(4-氰基苯亚甲基)乙酰腙(Ia11)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，4-二甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia12)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)乙酰腙(Ia13)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(3-溴-4甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia14)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，6-二氯苯亚甲基)乙酰腙(Ia15)、
2-(4-(4-甲基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基)-N'-(2，3,4-三甲氧基苯亚甲基)乙酰腙(Ia16)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-溴苯甲酰肼(Ib1)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-2，4-二氯苯甲酰肼(Ib2)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲基苯甲酰肼(Ib3)、
N'-(2-(5-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-氧基)乙酰基)-4-甲氧基基苯甲酰肼(Ib4)。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下：
当Z为亚胺基团(即Z=N=CH)时，本发明化合物由关键中间体I’与相应的取代苯甲醛反应得到，合成路线如下：
Figure FDA00003549414900021
试剂与条件：(I’-i)Ar3-CHO，乙醇，加热回流；
其中，Ar、Ar1、Ar2、Ar3、a、X1、X2、X3、X4、X5及Y的定义同上通式I所述；
当Z为酰胺基团(即Z=NHCO)时，本发明化合物由关键中间体I’与相应的取代苯甲酰氯反应得到，合成路线如下：
Figure FDA00003549414900031
试剂与条件：(I’-ii)Ar3-COCl，四氢呋喃，室温；
其中，Ar、Ar1、Ar2、Ar3、a、X1、X2、X3、X4、X5及Y的定义同上通式I所述。
5.权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式Ia化合物的制备方法如下：
以取代芳基乙酸(Ia-1)为起始原料，与醇发生酯化反应生成取代芳基乙酸酯(Ia-2)，然后与取代取代芳基甲酸反应生成中间体(Ia-3)，再经过环合反应，烃化反应，肼解反应得中间体(Ia-6)，最后与相应取代芳基甲醛反应生成目标产物(Ia)；
合成路线a如下：
Figure FDA00003549414900032
试剂与条件：(Ia-i)甲醇，氯化亚砜，零摄氏度至室温；(Ia-ii)DMF,CDI，室温；(Ia-iii)水合肼，1,4-二氧六环，回流；(Ia-iv)溴乙酸乙酯，DMF，碳酸钾，加热；(Ia-v)水合肼，乙醇，回流；(Ia-vi)Ar3-CHO，乙醇，回流；
其中Ar1、Ar2、Ar3的定义同上通式I所述；所述的取代芳基甲醛为苯甲醛、2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-二甲氨基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、2,4-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-溴-4-甲氧基苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、2-氟-6-氯苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
6.权利要求2所述的化合物，其特征在于，通式Ib化合物的制备方法如下：
以取代芳基乙酸(Ia-1)为起始原料，与醇发生酯化反应生成取代芳基乙酸酯(Ia-2)，然后与取代取代芳基甲酸反应生成中间体(Ia-3)，再经过环合反应，烃化反应，肼解反应得中间体(Ia-6)，最后与相应取代芳基甲酰氯反应生成目标产物(Ib)；
合成路线b如下：
Figure FDA00003549414900041
试剂与条件：(Ia-i)甲醇，氯化亚砜，零摄氏度至室温；(Ia-ii)DMF,CDI，室温；(Ia-iii)水合肼，1,4-二氧六环，回流；(Ia-iv)溴乙酸乙酯，DMF，碳酸钾，加热；(Ia-v)水合肼，乙醇，回流；(Ib-i)Ar3-COCl，四氢呋喃，三乙胺，室温。
其中Ar1、Ar2、Ar3的定义同上通式I所述；所述的取代芳基甲酰氯为3-溴苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、3-氟苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、2-氯-4-硝基苯甲酰氯。
7.一种抗流感病毒药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。
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