CN103210084A - 黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的新的改进的释放剂型 - Google Patents

Abstract

本公开涉及黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的新剂型。

Description

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的新的改进的释放剂型

相关申请信息

本申请要求2010年6月16日提交的美国临时申请号61/355,164的优先权，其内容以其整体并入本文作为参考。

发明领域

本公开涉及新的剂型，其包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂。另外，本公开还涉及使用本公开的新的剂型治疗某些疾病的方法。

发明背景

2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸(还称为“非布索坦”和“TMX-67”)是黄嘌呤氧化还原酶的有效的、非嘌呤的选择性抑制剂。每日(QD)40和80 mg非布索坦在美国被批准用于患有痛风的患者的高尿酸血症的长期护理。痛风是当血液中存在过度饱和的尿酸盐时由于滑液和其它组织中的尿酸盐晶体的沉积导致的疾病。非布索坦是合成尿酸所需的黄嘌呤氧化还原酶的有效的选择性抑制剂(或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂)。

黄嘌呤氧化还原酶可以以两种不同形式存在(参见Enroth C, et al., “Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase: structure-based mechanism of conversion,”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(20):10723-8 (2000年9月26日))。在一种形式中，黄嘌呤氧化还原酶被合成为黄嘌呤脱氢酶。这种形式的酶表现出极低的与氧的反应性。然而，在应激或疾病状态下，例如缺血再灌注损伤和充血性心力衰竭，黄嘌呤脱氢酶可经历分子内二硫键的形成或溶蛋白性裂解，其将所述酶转化为第二种形式，即黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶表现出与氧的高反应性。因此，通过黄嘌呤氧化酶形式的黄嘌呤氧化还原酶从黄嘌呤和次黄嘌呤合成尿酸与氧自由基的产生有关，所述氧自由基例如超氧阴离子和过氧化氢。这些自由基能够导致体内的许多毒性活性，例如蛋白质的灭活、DNA分解、脂质过氧化（其导致细胞膜破裂）和增加促炎细胞因子。

许多疾病状态与升高的黄嘌呤氧化还原酶活性，尤其是升高的黄嘌呤氧化酶活性有关。这样的疾病包括但不限于高尿酸血症、高血压、代谢综合征、糖尿病、心肌缺血、动脉粥样硬化、中风、充血性心力衰竭、炎性肠病、肾脏病进展、前列腺炎、睡眠呼吸暂停和自身免疫疾病。高尿酸血症也与许多疾病状态，例如肾损伤和高血压有关。

别嘌呤醇用于治疗高尿酸血症。别嘌呤醇已经显示出通过抑制黄嘌呤氧化还原酶（由此降低尿酸水平）防止与高尿酸血症有关的肾损伤和高血压。相反，已经发现，保护患有高尿酸血症的受试者对抗肾损伤和高血压的程度在用排尿酸剂苯碘达隆治疗的受试者中较低。苯碘达隆没有抑制黄嘌呤氧化还原酶活性，而是通过增加尿酸在肾中的排泄降低了血浆尿酸水平(参见, Mazzali M, et al., “Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism,” Hypertension, 38:1101-1106 (2001)和Mazzali M, et al., “Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism,” Am. J. Physiol Renal Physiol., 282:F991-F997 (2002))。因此，本领域需要不仅降低患有高尿酸血症的受试者中的尿酸水平，而且也能够保持受试者中黄嘌呤氧化还原酶活性的高水平(即，至少80%)抑制的新的剂型以便保护接受这些剂型的受试者在其整个治疗方案（即，通常为24小时的给药间隔）中免遭氧自由基的浓度增加的损伤。

如上所述，对高尿酸血症的另一种治疗是采用化合物非布索坦。多方面的药代动力学和药效学数据已经证实了在延长的时间段内保持血浆中非布索坦的浓度提供了与用高剂量的药物治疗类似的效力。通常，这些研究已经显示出需要保持100 ng/ml 的非布索坦血浆浓度来提供95%或更大的黄嘌呤氧化酶抑制。目前，可商购的非布索坦制剂仅是立即释放制剂。目前不存在可商购的延长或延迟释放的非布索坦制剂。因此，在延长的时间段内保持药物浓度高于100 ng/ml的临界浓度的非布索坦制剂被期望导致较高的药物效力，并且将会是控制高尿酸血症、痛风和许多其它疾病状态的期望的治疗选择。

发明概述

在一个实施方案中，本公开涉及改进的释放剂型。所述改进的释放剂型可包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。

在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型包含：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述剂型在口服给药于需要其治疗的受试者之后表现出至少一种下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

可替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.0μg/mL至约1.0μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

仍可进一步替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可以表现出每一下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

在一个方面中，本公开的改进的释放剂型可包含约5至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一方面中，本公开的改进的释放剂型可包含约40至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

当口服给药于需要其治疗的受试者时，本公开的改进的释放剂型可在受试者中产生约2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL、2.0 μg/mL 约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL或约0.5 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。具体地，当口服给药于需要其治疗的受试者时，本公开的改进的释放剂型可在受试者中产生约2.5 μg/mL至约1.0 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。甚至更具体地，当口服给药于需要其治疗的受试者时，本公开的改进的释放剂型可在受试者中产生约2.0 μg/mL至约1.5 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型包含：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少一种下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.050 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

可替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.0 μg/mL至约0.075 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

仍可进一步替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可以表现出每一下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.050 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

本公开的改进的释放剂型可包含约40至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

当口服给药于需要其治疗的受试者时，本公开的改进的释放剂型可在受试者中产生约2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL, 2.0 μg/mL、约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL、约0.5 μg/mL、约0.4 μg/mL、约0.3 μg/mL、约0.2 μg/mL、约0.1 μg/mL、约0.099 μg/mL、约0.098 μg/mL、约0.097 μg/mL、约0.096 μg/mL、约0.095 μg/mL、约0.094 μg/mL、约0.093 μg/mL、约0.092 μg/mL、约0.091 μg/mL、约0.090 μg/mL、约0.089 μg/mL、约0.088 μg/mL、约0.087 μg/mL、约0.086 μg/mL、约0.085 μg/mL、约0.084 μg/mL、约0.083 μg/mL、约0.082 μg/mL、约0.081 μg/mL、约0.080 μg/mL、约0.079 μg/mL、约0.078 μg/mL、约0.077 μg/mL、约0.076 μg/mL、约0.075 μg/mL、约0.074 μg/mL、约0.073 μg/mL、约0.072 μg/mL、约0.071 μg/mL、约0.070 μg/mL、约0.069 μg/mL、约0.068 μg/mL、约0.067 μg/mL、约0.066 μg/mL、约0.065 μg/mL、约0.064 μg/mL、约0.063 μg/mL、约0.062 μg/mL、约0.061 μg/mL、约0.060 μg/mL、约0.059 μg/mL、约0.058 μg/mL、约0.057 μg/mL、约0.056 μg/mL、约0.055 μg/mL、约0.054 μg/mL、约0.053 μg/mL、约0.052 μg/mL、约0.051 μg/mL或约0.050 μg/mL的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。具体地，本公开的改进的释放剂型当口服给药于需要其治疗的受试者时可在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.050 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。甚至更具体地，本公开的改进的释放剂型当口服给药于需要其治疗的受试者时可在受试者中产生约2.0 μg/mL至约0.075 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型包含：黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少一种下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.090 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

可替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.0 μg/mL至约0.095 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

仍可进一步替换地，所述改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可以表现出每一下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.090 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

本公开的改进的释放剂型可包含约40至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

当口服给药于需要其治疗的受试者时，本公开的改进的释放剂型可在受试者中产生约2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL, 2.0 μg/mL、约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL、约0.5 μg/mL、约0.4 μg/mL、约0.3 μg/mL、约0.2 μg/mL、约0.1 μg/mL、约0.099 μg/mL、约0.098 μg/mL、约0.097 μg/mL、约0.096 μg/mL、约0.095 μg/mL、约0.094 μg/mL、约0.093 μg/mL、约0.092 μg/mL或约0.091 μg/mL的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。具体地，本公开的改进的释放剂型当口服给药于需要其治疗的受试者时可在受试者中产生约2.5 μg/mL至约0.090 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。甚至更具体地，本公开的改进的释放剂型当口服给药于需要其治疗的受试者时可在受试者中产生约2.0 μg/mL至约0.095 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

可用于本公开的改进的释放剂型的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的实例是包含下式的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂：

其中R₁和R₂各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚磺酰基或氰基(–CN)基团；

其中R₃和R₄各自独立地为氢，或如下所示的A、B、C或D：

其中T在R₁、R₂、R₃或R₄处将A、B、C或D连接于上面所示的芳香族环；

其中R₅和R₆各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₇和R₈各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₉为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；并且

其中R₁₀为氢或低级烷基、被新戊酰氧基取代的低级烷基，并且在每种情况下，R₁₀连接于如上所示的1, 2, 4-三唑环中的氮原子之一。

具有上式的化合物的实例为：(a) 2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或其药学上可接受的盐；(b) 2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐；(c) 2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐；(d) 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐；(e) 2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐；(f) 1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐；(g) 吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮、8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)；和(h) 3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1,2,4-三唑或其药学上可接受的盐。

可用于本公开的改进的释放剂型的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的另一实例为包含下式的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂：

其中R₁₁和R₁₂各自独立地为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基，或者R₁₁和R₁₂可以与和它们相连的碳原子一起形成四至八元碳环；

其中R₁₃为氢或取代的或未取代的低级烷基；

其中R₁₄为一个或两个基团，所述基团选自氢、卤素、硝基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基、--OR₁₆和–SO₂NR₁₇R_17’，其中R₁₆为氢、取代的或未取代的低级烷基、苯基-取代的低级烷基、羧基甲基或其酯、羟基乙基或其醚、或烯丙基；R₁₇和R_17’各自独立地为氢或取代的或未取代的低级烷基；

其中R₁₅为氢或药学上活性的酯形成基团；

其中A为具有1-5个碳原子的直链或支链烃基团；

其中B为卤素、氧或亚乙基二硫代（ethylenedithio）；

其中Y为氧、硫、氮或取代的氮；

其中Z为氧、氮或取代的氮；并且

虚线是指单键、双键或两个单键。

在另一实施方案中，本公开涉及治疗患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病或充血性心力衰竭和需要其治疗的患者的方法。所述方法包括下列步骤：向患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病或充血性心力衰竭和需要其治疗的受试者给药治疗有效量的上述包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂的改进的释放剂型。

在进一步的实施方案中，本公开涉及药物组合物，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，或至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的聚合物，其中该药物组合物包含下列的至少一种：立即释放组分、延迟释放组分、和/或控制释放组分。可并入药物组合物的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的实例包括所有前面引用的那些。黄嘌呤氧化酶抑制剂的实例为氧嘌呤醇(oxypurinol)或别嘌呤醇。另外，立即释放组分、延迟释放组分和控制释放组分可包含能够呈现多种释放特性的一个或多个珠。立即释放珠在摄入后立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，延迟释放珠在暴露于具有特定pH水平的内部环境时释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，并且控制释放珠在与立即释放珠相比延长的时间段内释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。各种珠包含涂有黄嘌呤氧化还原酶抑制剂化合物的惰性核心和一个或多个药学上可接受的聚合物层。

在另外的实施方案中，本公开包括单一的药物组合物，其包括立即释放珠和在大于或等于6.8的pH水平具有溶解度的延迟释放珠。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约20%至约40% (w/w)的总组合物重量）和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约60%至约80% (w/w)的总组合物重量）。例如，在一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约20% (w/w)的总组合物重量）和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约80% (w/w)的总组合物重量）。在又一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约25% (w/w)的总组合物重量）和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约75% (w/w)的总组合物重量）。在另一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约30% (w/w)的总组合物重量）和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约70% (w/w)的总组合物重量）。在又一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约40% (w/w)的总组合物重量）和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约60% (w/w)的总组合物重量）。

在本公开的又一实施方案中，药物剂型包含单一的药物组合物，其包括立即释放珠、在大于或等于6.0的pH水平具有溶解度的延迟释放珠，和在大于或等于6.8的pH水平具有溶解度的延迟释放珠。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂珠（其量为约25%至约35% (w/w)的总组合物重量）、pH 6.0延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约25%至约35% (w/w)的总组合物重量）和pH 6.8延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约35%至约45% (w/w)的总组合物重量）。

在本公开的其它实施方案中，药物组合物包含单一的药物组合物，其包括立即释放珠和延迟-控制释放珠，其中延迟释放珠在至少6.8的pH水平具有溶解度，并且控制释放速率为大约四至六小时。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约20%至约40% (w/w)的总组合物重量）和在大于或等于6.8的pH水平具有溶解度，并且在约4小时至约6小时的时间内提供黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的延长释放的延迟-控制释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约60%至约80% (w/w)的总组合物重量）。

在本公开的另一实施方案中，药物组合物包含单一的药物组合物，其包括立即释放珠和在约10小时至约12小时内能够进行活性释放的控制释放珠。该实施方案的药物组合物通常包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约10%至约30% (w/w)的总组合物重量）和在约10小时至约12小时的时间内提供黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的延长释放的控制释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其量为约70%至约90% (w/w)的总组合物重量）。

前面描述的实施方案的开发由长期药物开发过程产生。开始，剂量-按比例增加（dose-escalation）、安慰剂-对照的、双盲研究在十二个健康受试者上进行，其被设计为评价口服给药非布索坦的安全性和最大耐受剂量。该研究还被设计为评价在一定范围的剂量和范围（包括每日一次和每日两次给药）内每日多次口服给药的药代动力学和药效学特性。该项研究的结果证实了关于非布索坦体内生物利用度的有价值的药代动力学和药效学信息。该项研究的结果公开在下列文献中：Reza Khosravan et al., Pharmcokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat, a Non-Purine Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, in a Dose Escalation Study in Healthy Subjects, Clinical Pharmacokinetics, 2006: 45 (8): 821-841。具体地，该研究的药代动力学参数在该文献的第829页讨论，并且显示在本文所包含的实施例1的表1中。

在1期中，在健康受试者中研究了涉及非布索坦的多剂量、随机化的、安慰剂-对照的、双盲的、单一中心的、多位置剂量按比例增加研究、非布索坦的药代动力学和药效学。在该项研究中，非布索坦(黄嘌呤氧化还原酶抑制剂)的立即释放剂型的口服剂量为每日一次(后文“QD”)10 mg至每日一次240 mg和每日两次(后文“BID”)30 mg。在该项研究中，确定每日两次给药的30 mg 非布索坦的剂量(每日总剂量为60 mg)与每日一次120 mg 非布索坦剂量在降低尿酸水平方面同样有效。考虑到这些发现，确定保持药物水平高于最小浓度对改善的尿酸降低是至关重要的。通过进一步研究和采集药代动力学数据，确定保持体内非布索坦浓度在100 ng/mL (0.1 μg/mL)或高于100 ng/mL (0.1 μg/mL)导致80%或更高的尿酸水平抑制。考虑到这种惊人的确定，本发明人开发了延长释放非布索坦制剂，其在使在高于100 ng/mL (0.1 μg/mL)的最小临界非布索坦浓度时所分配的时间最大化的方面有效。

随后，将在上面提及的临床试验中获得的药代动力学数据用于发展多种非布索坦制剂，包括延长释放骨架片（matrix tablets）、双脉冲（two-pulse）非布索坦制剂和三脉冲（three-pulse）非布索坦制剂的估计血浆特性。估计的延长释放制剂数据是基于包括一种或多种聚合物的骨架制剂（matrix formulation），并且估计的双脉冲和三脉冲制剂数据是基于包括具有不同释放特性的两种或更多种类型的珠的制剂。该信息和方法在实施例2中讨论。另外，作为延长释放非布索坦制剂的开发步骤的部分，研究了多个吸收位点以确定延长释放非布索坦制剂的药物吸收的最佳生理学位点。在早期临床前研究中，在大鼠中研究了非布索坦从胃肠道的多个区域的吸收。大鼠模型中的测试显示非布索坦从结肠区域的吸收极弱。为了引导提供期望的血浆浓度-时间特性的剂型的开发，在人中进行了吸收位点研究。数据和用于采集信息的方法包括在实施例3中。吸收位点数据惊人地显示，与立即释放、近端小肠和肠道末端制剂所见证的吸收特性相比，非布索坦在结肠中的吸收仅为约40%，这比从大鼠数据所期望的高。

考虑到该惊人的测试数据，本发明人开始开发延长释放非布索坦制剂，其最小化非布索坦在结肠中的暴露，并且最大化非布索坦在其它区域中的暴露，所述其它区域包括胃、近端小肠和肠道末端。新的非布索坦制剂通过制备具有立即释放组分、基于pH水平的延迟释放组分和基于在延长的时间段内的释放特性的连续释放组分的非布索坦制剂而开发。具体制剂描述在实施例4-9中。然后，在狗模型中测试新的非布索坦制剂，如实施例10所述。在狗模型中的测试结果被期望给出在狗模型中的药代动力学测试的公认的限制。不考虑与狗胃肠道长度有关的限制，与参照立即释放非布索坦制剂相比，延迟释放(即，pH依赖性的)制剂表现出改善的药代动力学参数。然后，在实施例11中描述的单一剂量研究中在人中测试了这些制剂。

在详细描述中更详细地描述了延长释放非布索坦制剂的具体参数和范围。

附图简述

图1显示了设计为在胃肠道的不同部分释放非布索坦的多个80 mg 非布索坦制剂的平均非布索坦血浆浓度-时间特性。具体地，图1例示了设计为在胃、在近端小肠、在远端小肠和在结肠中释放非布索坦的剂型的随时间变化的平均血浆非布索坦浓度。

图2显示了包含80 mg 3-脉冲非布索坦制剂的剂型的模拟的非布索坦血浆浓度-时间特性，其中30%的非布索坦剂量是立即释放的(在时间= 0小时) (即，脉冲1)，30%的非布索坦剂量是在5小时后释放(即，脉冲2)，并且40%的非布索坦制剂是在10小时后释放(即，脉冲3)。使用从在实施例3中引用和讨论的吸收位点数据获得的参数计算模拟的数据。

图3显示了包含80 mg 2-脉冲非布索坦制剂的剂型的模拟的非布索坦血浆浓度-时间特性，其中20%的非布索坦剂量是立即释放的(在时间= 0小时) (即，脉冲1)，75%的非布索坦剂量是在5小时后释放，并且5%的非布索坦制剂是在10小时后在结肠中释放(5小时和10小时释放共同包含脉冲2)。使用从在实施例3中引用和讨论的吸收位点数据获得的参数计算模拟的数据。

图4显示了包含80 mg延长释放(ER)非布索坦制剂的剂型的模拟的非布索坦血浆浓度-时间特性，其中90%的非布索坦剂量是在给药后在6小时内吸收，并且剩余的10%的非布索坦剂量由结肠吸收。使用从在实施例3中引用讨论的吸收位点数据获得的参数计算模拟的数据。

图5显示了列出八种非布索坦改进的释放骨架片制剂的组成的表。

图6例示了八种不同的非布索坦改进的释放骨架片制剂随时间变化的溶解特性。具体地，溶解特性通过将50 mg改进的释放骨架片制剂溶于pH为6.8的溶液并在0.5 M磷酸盐缓冲液存在下获得。

图7例示了如在实施例10中所述的在狗模型中测试的多种改进的释放剂型的血浆非布索坦浓度-时间特性。

图8A和8B显示了在给药如在实施例11中所述的4种延长释放和IR非布索坦制剂的单一80 mg口服剂量之后的平均非布索坦血浆浓度-时间特性(线性和c对数的)。在图8A和8B中，制剂如下：

制剂A (参照)：非布索坦 (Uloric) IR 80 mg片剂。

制剂B (测试)：双脉冲原型(80 mg)非布索坦胶囊剂(TMX-67 XR 制剂B)。

制剂C (测试)：三脉冲原型(80 mg)非布索坦胶囊剂(TMX-67 XR 制剂C)。

制剂D (测试)：脉冲和连续释放(80 mg)非布索坦胶囊剂的组合(TMX-67 制剂D)。

制剂E (测试)：连续释放(80 mg)原型非布索坦胶囊剂(TMX-67 XR 制剂E)。

图9显示了实施例12所述的制剂的溶解特性可根据乙酸纤维素与聚乙二醇(PEG)的比例而改变。

图10显示了实施例12所述的制剂可被药物(非布索坦)的立即释放层涂覆表面以克服时滞。

图11显示了如何通过改变包含在所述制剂上的乙基纤维素包衣的量可以将实施例12所述的多颗粒制剂制备成具有期望的释放特征。

公开的详细描述

I. 定义

在该部分中所用的部分标题和本文的全部公开并非旨在限制。

除非本文另外明确指出，如本文所用的单数形式“a (一个/一种)”、“an (一个/一种)”和“the (所述的/该)”包括复数指代物。对于本文的数字范围的引用，则明确地预期了具有相同精确度的介于其间的每个数字。例如，对于范围6-9，预期除了6和9以外还有数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，则明确地预期了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。

如本文所用的术语“约”与术语“大约”同义使用。例示地，术语“约”的使用表示略微在引用值之外的值，即加或减10%。这样的剂量由此通过引用术语“约”和“大约”的权利要求的范围来涵盖。

如本文所用的术语“AUC”是指活性剂的血浆浓度时间曲线下面积，并且使用梯形规则计算。术语“AUC_t”是指使用梯形规则确定的在以ng?h/mL的单位给药后从0时至120小时的血浆浓度时间曲线下面积。术语“AUC∞”是指从0时至无限时间的血浆浓度时间曲线下面积。AUC∞计算为AUC_t+LMT/(-?)，其中“LMT”是最后可测量的血浆浓度并且?是末期消除速率常数。除非本文另外指出，AUC的报道值是AUC的中心值。AUC的“中心值”是平均AUC ± 标准偏差。

术语“给药(administer)”、“给药(administering)”、“给药(administered)”或“给药(administration)”是指将药物(例如，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐)提供给受试者或患者的任何方式。给药途径可通过本领域技术人员已知的任何方式完成。这样的方式包括但不限于口服、含服、静脉内、皮下、肌内、透皮、通过吸入等。

如本文所用的术语“活性剂”是指(1)黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐或者(2)黄嘌呤氧化酶抑制剂或其药学上可接受的盐。术语“活性剂”和“药物”在本文中可互换使用。在制备本公开的剂型中所用的活性剂的固态形式不是关键的。例如，在制备本公开的改进的释放剂型中所用的活性剂可以为无定形的或结晶的。最终的剂型包含至少可检测量的结晶活性剂。可使用粉末X-射线衍射分析，通过差示扫描量热法或本领域已知的其它技术检测活性剂的结晶性质。

术语“C_max”是指通过摄入本公开的剂型产生的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其盐的最大观察血浆浓度。除非本文另外指出，C_max的报告值是C_max的中心值。C_max的“中心值”是平均C_max ±标准偏差。

如本文所用的术语“延迟释放”是指改进释放的类型，其中药物剂型在口服给药药物剂型和从所述剂型释放药物之间表现出时间延迟。本领域技术人员熟知的脉冲的释放体系(还称为“脉冲的药物释放”)和肠溶衣的使用是延迟释放机制的实例。通常，延迟释放剂型在预定时间内或者直到满足预定条件例如暴露于某种pH水平，几乎没有或没有释放活性化合物，然后在此后立即发生活性化合物的释放。

如本文所用的术语“延迟-控制释放”是指改进的释放类型，其中药物剂型在设定时间段内表现出延长的药物释放，并且直到在摄入剂型后的某个时间延迟之后才开始释放。通常，“延迟-控制释放”剂型在预定时间内或者直到满足预定条件例如暴露于某种pH水平，几乎没有或没有释放活性化合物，然后在额外的延长时间段内发生活性化合物的释放。

术语“剂型”是指设计为包含具体预定量(即，剂量)的某种活性剂的任何固体物体、半固体或液体组合物。适当的剂型可以为药学上的药物递送系统，包括用于口服给药、含服给药、直肠给药、局部或粘膜递送或皮下植入或其它植入药物递送系统等的那些。优选地，本公开的剂型被认为是固体，然而，它们可以包含液体或半固体组分。更优选地，剂型为用于将活性剂递送至受试者胃肠道的口服给药的系统。本公开的剂型表现出活性剂的改进的释放。

活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指用以提供期望效果的活性剂的无毒但足够的量。“有效的”活性剂的量将随受试者的不同而变化，这取决于个体的年龄和一般状况，特定的一种或多种活性剂等。因此，不总是能够规定精确的“有效量”。然而，在任何个别的情况下，适当的“有效量”可以由本领域技术人员使用例行试验确定。

如本文所用的术语“延长释放”是指在延长的时间段内提供药物的逐渐释放的药物制剂。术语“控制”释放是指延长释放制剂的类型，其中药物的逐渐释放在某个延长的时间段内是受控的或受操作的。

术语“立即释放”以其常规含义使用以表示在药物给药后立即提供活性剂的释放的剂型。

如本文所用的术语“改进的”是指含有药物的制剂，其中药物的释放不是立即的(参加，例如，Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), 1997年9月 CMC 8, 第34页, 本文并入作为参考)。在改进的制剂、改进的释放剂型或改进的剂型中，所述制剂或剂型的给药不产生药物或活性剂向吸收池中的立即释放。该术语与在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)中定义的“非立即释放”可互换地使用。如本文所用的术语“改进的释放”包括延长的或控制的释放制剂、延迟释放制剂和延迟-控制释放制剂。

例如在“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的添加剂”的引用中的“药学上可接受的”，是指材料并非是在生物学上或其它方面不期望的，即所述材料可以包括在给药至患者的药物组合物中而不引起任何不期望的生物学效应。

术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语患者和受试者在本文中可以可互换地使用。术语“治疗（treating）”和“治疗（treatment）”是指症状的严重性和/或频率的降低，症状和/或潜在诱因的消除，症状和/或其潜在诱因的预防，以及损伤的改善或补救。因此，例如，“治疗”患者涉及通过抑制病症或疾病或者引起病症或疾病的衰退来预防易感受试者中的特定病症或不利生理学事件以及治疗临床上有症状的受试者。

如本文所用的术语“黄嘌呤氧化还原酶”是指黄嘌呤氧化还原酶的至少一种形式，即黄嘌呤氧化酶和/或黄嘌呤脱氢酶。

如本文所用的短语“黄嘌呤氧化还原酶抑制剂”是指任何化合物，所述化合物(1)为黄嘌呤氧化还原酶，例如但不限于黄嘌呤氧化酶的抑制剂；和(2) 在化学上，在其结构中不包含嘌呤环(即，为“非嘌呤”)。本文定义的短语“黄嘌呤氧化还原酶抑制剂”还包括这样的化合物的代谢物、多晶形物、溶剂化物和前药，包括下面式I和式II中所述的化合物的代谢物、多晶形物、溶剂化物和前药。黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的实例包括但不限于2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸和具有下列式I或式II的化合物：

式I的化合物：

其中R₁和R₂各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚磺酰基或氰基(–CN)基团；

其中R₃和R₄各自独立地为氢，或如下所示的A、B、C或D：

其中T在R₁、R_2、R₃或R₄处将A、B、C或D连接（connect或attach）于上面所示的芳香族环。

其中R₅和R₆各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₇和R₈各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₉为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；并且

其中R₁₀为氢或低级烷基、被新戊酰氧基取代的低级烷基，并且在每种情况下，R₁₀连接于如上在式I中所示的1, 2, 4-三唑环中的氮原子之一。

式II的化合物：

其中R₁₁和R₁₂各自独立地为氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基(该式II中的取代的苯基是指被卤素或低级烷基等取代的苯基。实例包括但不限于对甲苯基和对氯苯基)，或者R₁₁和R₁₂可以与和它们相连的碳原子一起形成四至八元碳环；

其中R₁₃为氢或取代的或未取代的低级烷基；

其中R₁₄为一个或两个基团，所述基团选自氢、卤素、硝基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的苯基(该式II中的取代的苯基是指被卤素或低级烷基等取代的苯基。实例包括但不限于对甲苯基和对氯苯基)、--OR₁₆和–SO₂NR₁₇R_17’，其中R₁₆为氢、取代的或未取代的低级烷基、被苯基取代的低级烷基、羧基甲基或其酯、羟基乙基或其醚、或烯丙基；R₁₇和R_17’各自独立地为氢或取代的或未取代的低级烷基；

其中R₁₅为氢或药学上活性的酯形成基团；

其中A为具有1-5个碳原子的直链或支链烃基团；

其中B为卤素、氧或亚乙基二硫代；

其中Y为氧、硫、氮或取代的氮；

其中Z为氧、氮或取代的氮；并且

虚线是指单键、双键、或两个单键（例如，当B是亚乙基二硫代时，环结构中显示的虚线可以为两个单键）。

如本文所用的术语“低级烷基（诸低级烷基）”是指C₁-C₇烷基，其包括但不限于，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基（heptal）等。

如本文所用的术语“低级烷氧基”是指通过将低级烷基与氧原子连接形成的那些基团，其包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等。

如本文所用的术语“低级烷硫基（lower alkylthio group）”是指通过将低级烷基与硫原子连接形成的那些基团。

如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

如本文所用的术语“取代的吡啶基”是指可被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的吡啶基。

如本文所用的术语“四至八元碳环”是指环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

如本文所用的短语“药学上活性的酯形成基团”是指通过酯键与羧基连接的基团。这样的酯形成基团可以选自通常用于制备药学上活性物质，尤其是前药的羧基保护基团。为了本公开的目的，所述基团应该选自能够通过酯键连接于具有式II的化合物的那些，其中R₁₅为氢。所得酯对于增加所述具有式II的化合物的相应非酯化形式在胃肠道中的稳定性、溶解度和吸收有效，并且还延长其有效的血液水平。另外，酯键可以容易地在体液pH下断裂，或者通过体内酶的作用断裂以提供具有式II的化合物的生物活性形式。优选的药学上活性的酯形成基团包括但不限于1-(氧取代的)-C₂至C₁₅烷基，例如直链、支链、环状或部分环状的烷酰基氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、特戊酰氧基乙基、环己烷乙酰氧基乙基、环己烷羰基氧基环己基甲基等，C₃至C₁₅烷氧基羰基氧基烷基，例如乙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基丙基、叔丁氧基羰基氧基乙基、异戊基氧基羰基氧基丙基、环己基氧基羰基氧基乙基、环己基甲氧基羰基氧基乙基、冰片基氧基羰基氧基异丙基等，C₂至C₈烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基等，C₄至C₈ 2-氧杂环烷基，例如四氢吡喃基、四氢呋喃基等，取代的C₈至C₁₂芳烷基，例如苯甲酰甲基、酞基等，C₆至C₁₂芳基，例如苯基二甲苯基、茚满基等，C₂至C₁₂烯基，例如烯丙基、(2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基)甲基等，和[4,5-二氢-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基等。

在式II中的R₁₆中，短语“羧基甲基的酯”中使用的术语“酯”是指低级烷基酯，例如甲酯或乙酯；并且短语“羟基乙基的醚”中使用的术语“醚”是指通过用脂肪族或芳香族烷基（例如苄基）取代羟基乙基中的羟基的氢原子形成的醚。

羧酸保护基团可以以多种方式取代。取代基的实例包括卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基和羧基。

如本文所用的，式II中的A的定义中的术语“直链或支链烃基团”是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚甲基、或异亚丙基。

如本文所用的上面式II中的Y和Z的定义中的“取代的氮”的取代基为氢、低级烷基或酰基。

如本文所用的术语“苯基-取代的低级烷基”是指被苯基取代的低级烷基，例如苄基、苯乙基或苯基丙基。

如本文所用的术语“前药”是指上述式I和II中显示的化合物的衍生物，其具有化学上或代谢上可裂解的基团，并且通过溶剂分解或在生理条件下变为在体内具有药学上活性的化合物。羧酸的酯是可用于本公开的剂型的前药的实例。甲酯前药可通过使具有上述式的化合物在介质如甲醇中与酸或碱酯化催化剂(例如，NaOH、H₂SO₄)反应来制备。乙酯前药以类似方式使用乙醇代替甲醇制备。

具有上述式I的化合物的实例为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸 (还称为“非布索坦”)、2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸、1-(3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸、吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮、8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)或3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1,2,4-三唑。

具有上述式I的优选化合物为：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸、2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸、2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸。还已经发现这些优选化合物在治疗有效量下在受试者中对涉及嘌呤和嘧啶代谢的任意下列酶的活性没有作用：鸟嘌呤脱氨酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷酸磷酸化酶、乳清酸磷酸核糖转移酶或乳清酸核苷-5-单磷酸脱羧酶(orotidine-5-monophosphate decarboxylase)(即，是指其对涉及嘌呤和嘧啶代谢的这些酶都不具有“选择性”)。用于确定每一上述酶的活性的测定描述在Yasuhiro Takano, et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005)中。这些优选化合物还已经作为黄嘌呤氧化酶的非嘌呤、选择性抑制剂(NP/SIXO)描述在文献中。

具有上式II的化合物的实例描述在美国专利号5,268,386和EP 0 415 566 A1中，并且其以其整体并入本文中。

除了吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)，制备用于本公开的方法的抑制黄嘌呤氧化还原酶的式I和II的化合物的方法在本领域中是已知的，并且例如描述在美国专利号5,268,386、5,614,520、6,225,474、7,074,816和EP 0 415 566 A1以及出版物Ishibuchi, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001)中，并且其各自并入本文作为参考。在用于确定这样的候选化合物是否抑制黄嘌呤向尿酸的转化的测定中使用黄嘌呤氧化还原酶和黄嘌呤可以发现其它抑制黄嘌呤氧化还原酶的化合物。这样的测定在本领域中是熟知的。

吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)可得自Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. (Tokyo, Japan)并且描述在下列出版物中：Uematsu T., et al., “Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (1994年8月), Sato, S., A Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor (BOF-4272). In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, Vol. VII, Part A, ed.：P.A. Harkness, pp.135-138, Plenum Press, New York。吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮，8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)可使用本领域已知的常规技术制备。

II. 剂型

本公开涉及包含至少一种活性剂的改进的释放固体剂型。具体地，包含在本公开的改进的释放固体剂型中的至少一种活性剂是至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。

本公开的改进的释放剂型可实现许多目的中的任一个。首先，本公开的改进的释放剂型，当给药于需要其治疗的受试者时，在显著低于由立即释放剂型提供的那些的最大观察血浆浓度(即C_max)下提供高百分比的黄嘌呤氧化还原酶抑制或黄嘌呤氧化酶抑制，所述立即释放剂型包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(例如，每日一次给药于受试者的含有40 mg、80 mg、120 mg或240 mg的非布索坦的立即释放剂型)，所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂类似于或低于2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸(还称为“非布索坦”))或至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如，每日一次给药于受试者的含有300 mg的别嘌呤醇的立即释放剂型)的目前可得的最高剂量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(即，目前可得的剂量(例如，80 mg (美国)或120 mg (欧洲))。第二，因为本公开的剂型提供延长的时间（定药量配（dosing））段内的黄嘌呤氧化还原酶抑制或黄嘌呤氧化酶抑制，这些固体剂型可用于治疗多种不同的病症或疾病，例如但不限于痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭和其它病症。第三，本公开的改进的释放剂型在其整个治疗方案中保护接受这些剂型的受试者免遭氧自由基的浓度增加的损伤。

为了获得这些益处，当与立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂剂型相比时，本公开的改进的释放剂型必须实现某些药代动力学特性。

在一个实施方案中，包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a)在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.0 μg/mL至约1.0 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在又一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出每一下列特征：(a)在受试者中保持大于0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的大约最大血浆浓度(C_max)。

如本文前面所提及的那样，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5.0小时、约6.0小时、约7.0小时、约8.0小时、约9.0小时、约10.0小时、约11.0小时、约12.0小时、约13.0小时、约14.0小时、约15.0小时、约16.0小时、约17.0小时、约18.0小时、约19.0小时、约20.0小时、约21.0小时、约22.0小时、约23.0小时或约24.0小时的时间。

还如本文前面所提及的那样，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL之间的量的(以及在例如约2.5 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.0 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.9 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.8 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.7 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.5 μg/mL至约1.0 μg/mL等之间的范围的任意组合)黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生约2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL、2.0 μg/mL、约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL或约0.5 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

本公开的剂型可以包含约5 mg至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。更具体地，该剂型可包含约5 mg、约6.25 mg、约10 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约40 mg、约50 mg、约60 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约90 mg、约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约180 mg、约190 mg、约200 mg、约210 mg、约220 mg、约230 mg或约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。

在另一实施方案中，包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a)在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.05 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.0 μg/mL至约0.075 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在又一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出每一下列特征：(a)在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.05 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

如本文前面所提及的那样，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约16小时的时间。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达为约5.0小时、约6.0小时、约7.0小时、约8.0小时、约9.0小时、约10.0小时、约11.0小时、约12.0小时、约13.0小时、约14.0小时、约15.0小时或约16.0小时的时间。

还如本文前面所提及的那样，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.05 μg/mL之间的量的(以及在例如约2.5 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.5 μg/mL至约1.0 μg/mL、2.4 μg/mL至约0.05 μg/mL、2.4 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.9 μg/mL、2.4 μg/mL至约1.0 μg/mL、2.3 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.3 μg/mL至约1.0 μg/mL、2.2 μg/mL至约0.05 μg/mL、2.2 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.2 μg/mL至约1.0 μg/mL、2.1 μg/mL至约0.05 μg/mL、2.1 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.1 μg/mL至约1.0 μg/mL、2.0 μg/mL至约0.05 μg/mL、2.0 μg/mL至约0.06 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.07 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.08 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.09 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.0 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.9 μg/mL至约0.05 μg/mL、1.9 μg/mL至约0.06 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.07 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.08 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.09 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.9 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.8 μg/mL至约0.05 μg/mL、1.8 μg/mL至约0.06 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.07 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.08 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.09 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.8 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.7 μg/mL至约0.05 μg/mL、1.7 μg/mL至约0.06 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.07 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.08 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.09 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.7 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.6 μg/mL至约0.05 μg/mL、1.6 μg/mL至约0.06 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.07 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.08 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.09 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.6 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.5 μg/mL至约0.05 μg/mL、1.5 μg/mL至约0.06 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.07 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.08 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.09 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.9 μg/mL或约1.5 μg/mL至约1.0 μg/mL之间的范围的任意组合）黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL、2.0 μg/mL、约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL、约0.5 μg/mL、约0.4 μg/mL、约0.3 μg/mL、约0.2 μg/mL、约0.1 μg/mL、约0.099 μg/mL、约0.098 μg/mL、约0.097 μg/mL、约0.096 μg/mL、约0.095 μg/mL、约0.094 μg/mL、约0.093 μg/mL、约0.092 μg/mL、约0.091 μg/mL、约0.090 μg/mL、约0.089 μg/mL、约0.088 μg/mL、约0.087 μg/mL、约0.086 μg/mL、约0.085 μg/mL、约0.084 μg/mL、约0.083 μg/mL、约0.082 μg/mL、约0.081 μg/mL、约0.080 μg/mL、约0.079 μg/mL、约0.078 μg/mL、约0.077 μg/mL、约0.076 μg/mL、约0.075 μg/mL、约0.074 μg/mL、约0.073 μg/mL、约0.072 μg/mL、约0.071 μg/mL、约0.070 μg/mL、约0.069 μg/mL、约0.068 μg/mL、约0.067 μg/mL、约0.066 μg/mL、约0.065 μg/mL、约0.064 μg/mL、约0.063 μg/mL、约0.062 μg/mL、约0.061 μg/mL、约0.060 μg/mL、约0.059 μg/mL、约0.058 μg/mL、约0.057 μg/mL、约0.056 μg/mL、约0.055 μg/mL、约0.054 μg/mL、约0.053 μg/mL、约0.052 μg/mL、约0.051 μg/mL或约0.050 μg/mL的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

本公开的剂型可以含有约5 mg至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。更具体地，该剂型可以包含约5 mg、约6.25 mg、约10 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约40 mg、约50 mg、约60 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约90 mg、约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约180 mg、约190 mg、约200 mg、约210 mg、约220 mg、约230 mg或约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。

在另一实施方案中，包含至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a)在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.090μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出至少两种下列特征：(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.0 μg/mL至约0.095 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。在又一实施方案中，本公开的改进的释放剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后表现出每一下列特征：(a)在受试者中保持大于0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间；或者(b)在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.090 μg/mL之间的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

如本文前面所提及的那样，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约14小时的时间。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5.0小时、约6.0小时、约7.0小时、约8.0小时、约9.0小时、约10.0小时、约11.0小时、约12.0小时、约13.0小时或约14.0小时的时间。

还如本文前面所提及的那样，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约0.090 μg/mL之间的量的(以及在例如约2.5 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.5 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.5 μg/mL至约1.0 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.9 μg/mL、2.4 μg/mL至约1.0 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.3 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.3 μg/mL至约1.0 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.4 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.2 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.2 μg/mL至约1.0 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.1 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.1 μg/mL至约1.0 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.1 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.2 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.3 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.40 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.5 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.6 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.7 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.8 μg/mL、约2.0 μg/mL至约0.9 μg/mL、约2.0 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.9 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.9 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.8 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.8 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.7 μg/mL至约0.05 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.7 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.7 μg/mL至约1.0 μg/mL、1.6 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.6 μg/mL至约0.9 μg/mL、约1.6 μg/mL至约1.0 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.1 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.2 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.3 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.40 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.5 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.6 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.7 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.8 μg/mL、约1.5 μg/mL至约0.9 μg/mL或约1.5 μg/mL至约1.0 μg/mL之间的范围的任意组合)黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。更具体地，本公开的改进的剂型在口服给药于需要其治疗的受试者后可在受试者中产生2.5 μg/mL、约2.4 μg/mL、约2.3 μg/mL、约2.2 μg/mL、约2.1 μg/mL、2.0 μg/mL、约1.9 μg/mL、约1.8 μg/mL、约1.7 μg/mL、约1.6 μg/mL、约1.5 μg/mL、约1.4 μg/mL、约1.3 μg/mL、约1.2 μg/mL、约1.1 μg/mL、约1.0 μg/mL、约0.9 μg/mL、约0.8 μg/mL、约0.7 μg/mL、约0.6 μg/mL、约0.5 μg/mL、约0.4 μg/mL、约0.3 μg/mL、约0.2 μg/mL、约0.1 μg/mL、约0.099 μg/mL、约0.098 μg/mL、约0.097 μg/mL、约0.096 μg/mL、约0.095 μg/mL、约0.094 μg/mL、约0.093 μg/mL、约0.092 μg/mL、约0.091 μg/mL或约0.090 μg/mL的量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max。

本公开的剂型可以含有约5 mg至约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。更具体地，该剂型可以包含约5 mg、约6.25 mg、约10 mg、约20 mg、约25 mg、约30 mg、约40 mg、约50 mg、约60 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约90 mg、约100 mg、约110 mg、约120 mg、约130 mg、约140 mg、约150 mg、约160 mg、约170 mg、约180 mg、约190 mg、约200 mg、约210 mg、约220 mg、约230 mg或约240 mg的至少一种黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。

用于确定黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的C_max和黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的血浆浓度的方法是本领域熟知的。为了确定剂型表现出的对黄嘌呤氧化还原酶的抑制的百分数，可使用下列方程：

黄嘌呤氧化还原酶活性的抑制百分数(“抑制%”)：

其中C = 受试者血浆中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的血浆浓度(“XORI”)，f_u = 血浆中的XORI的游离部分，并且K_i = XORI的黄嘌呤氧化还原酶抑制常数。

XORI的血浆浓度可使用本领域已知的技术确定，所述技术例如具有荧光检测的高效液相色谱，或验证过的高效液相色谱串联质谱(参见Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005))。可使用在1 μg/mL的名义浓度（nominal concentration）的¹⁴C XORI的体外结合，使用本领域熟知的平衡透析技术确定f_u。例如，XORI例如非布索坦的f_u在正常患者中计算为0.9 ± 0.2，并且在患有严重肾损伤的患者中计算为1.2 ± 0.2(参见Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005))。在具有较大数目的受试者的另一研究中，在受试者的男性、女性、年轻和年长组中的在血浆中的非布索坦的游离部分的百分数计算为0.7 ± 0.1(参见Khosravan R., et al, Clinic. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005))。

XORI的K_i可使用本领域熟知的常规技术确定。例如，XORI如非布索坦的Ki已经使用黄嘌呤氧化酶测定来确定，例如描述在Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993)中。更具体地，非布索坦的K _i 已经分别确定为0.7 nM和0.6 nM (参见, Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993)和Takano, Y., et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005))。

在另一实施方案中，本公开的改进的释放剂型包含至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。与包含别嘌呤醇的立即释放制剂相比，这些包含至少一种黄嘌呤氧化酶抑制剂的改进的释放剂型在口服给药于受试者后，被预期维持血浆临界浓度达较长的持续时间，由此在延长的时间段内抑制靶标酶。因此，这些改进的释放剂型将会比立即释放片剂有利，因为这些改进的释放剂型将减少由于氧嘌呤醇和别嘌呤醇的半衰期的可变性导致的患者间的变异性，由此改善治疗效果。

本公开的剂型除了黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂之外可包含其它药物。这些其它药物可选自任意的各种类型的试剂，其包括但不限于非甾体抗炎药、镇痛药、麻醉药、抗心绞痛药、抗关节炎药、抗心律不齐药、抗哮喘药、抗菌剂、抗BPH剂、抗癌药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风药、驱虫药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗疟疾药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、止恶心药、抗肿瘤药、抗肥胖药、抗骨质疏松药、抗帕金森病药、抗原虫药、止痒剂、安定药、退热剂、解痉药、抗甲状腺药、抗结核药、抗溃疡药、抗遗尿药、抗病毒剂、抗焦虑药、食欲抑制剂、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷障碍[伴多动](ADHD)药、钙通道阻断剂、心肌收缩药、β-阻断剂、中枢神经系统刺激剂、认知增强剂、皮质类固醇、COX-2抑制剂、解充血药、利尿剂、胃肠药、遗传物质、用于控制通风的药物（例如，秋水仙碱；排尿酸剂，例如丙磺舒、磺吡酮、苯碘达隆；黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如氧嘌呤醇、别嘌呤醇等)、组氨酸受体拮抗剂、hormonolytics、安眠药、降血糖药、免疫抑制剂、角质层分离剂、白三烯抑制剂、脂质调节剂、大环内酯类、有丝分裂抑制剂、肌松药、麻醉拮抗剂、安定剂、烟碱、营养油、黄嘌呤衍生物（例如，但不限于咖啡因和咖啡因衍生物）、抗副交感神经剂、镇静剂、性激素、拟交感神经药、镇定剂、血管扩张剂、维生素，及其组合。任意前述药物还可以与在本公开的剂型中使用的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂组合给药。

本公开的益处不限于具有特定药物释放机制的单一类型的剂型。该增强的药代动力学特性可用本领域已知的任意口服延长的剂型获得，所述剂型例如但不限于上面教导的脉冲释放剂型、延长释放剂型或延迟释放剂型。

许多不同类型的口服聚合物改进的释放剂型是本领域已知的并且其被预期用于本公开中。三种不同类型的口服聚合物改进的释放剂型的实例，例如骨架系统（matrix systems）、渗透泵或膜控技术（也称为贮库系统(reservoir system)）在下面进行了更详细的描述。这些剂型的详细讨论也可在：(i) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), 和(ii). Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992)中找到，其各自内容由此并入作为参考。然而，虽然更详细地描述了这三种口服聚合物改进的释放剂型，但是本领域技术人员已知的其它改进的释放剂型预期包括在本公开范围内。

骨架系统

骨架系统是本领域熟知的。在骨架系统中，药物均匀分散在与常规赋形剂组合的聚合物中。通常在压力下将该混合物压缩以生产片剂。药物通过扩散和侵蚀从该片剂中释放。上述的Wise and Kydonieus详细地描述了骨架系统。

本公开的骨架剂型可包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和药学上可接受的聚合物。在一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂是2-[3-氰基-4-2(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸。在另一方面，黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇。

药学上可接受的聚合物是水可溶性的亲水性聚合物，或水不溶性的疏水性聚合物（包括蜡）。适当的水可溶性的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯共聚物、多糖(例如海藻酸盐、黄原胶等)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。适当的水不溶性的聚合物的实例包括丙烯酸酯、纤维素衍生物（例如乙基纤维素或乙酸纤维素）、聚乙烯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物和高分子量聚乙烯醇。适当的蜡的实例包括脂肪酸和甘油。

在一方面，聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。在另一方面，聚合物是羟丙基甲基纤维素。在又一方面，聚合物是高粘度羟丙基-甲基纤维素，其粘度为约4,000 cps至约100,000 cps。最优选的高粘度聚合物是羟丙基甲基纤维素，其粘度为约15,000 cps，可基于Methocel?的商品名称商购自The Dow Chemical Company。

剂型中的聚合物的量通常为约10%至约70%的组合物重量。

本公开的剂型将通常包含药学上可接受的赋形剂。如本领域技术人员所熟知的，常规地将药物赋形剂包括在固体剂型中。进行该操作以使操作过程容易进行以及改善剂型的性能。常见的赋形剂包括稀释剂或膨胀剂、润滑剂、粘合剂等。这样的赋形剂可用于本公开的剂型。

可加入稀释剂或填充剂以便增加单个剂量的重量至适于片剂压缩的大小。适当的稀释剂包括糖粉、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇等。

为了多种原因，可以将润滑剂包括在剂型中。润滑剂降低了在压缩和排出期间颗粒和模具壁之间的摩擦力。这防止颗粒粘附于片剂冲压机（tablet punches），促进其从片剂冲压机中排出等。可使用的适当的润滑剂的实例包括但不限于滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁等。

助流剂也可包括在该剂型中。助流剂改善颗粒的流动特征。适当的助流剂的实例包括但不限于滑石、二氧化硅和玉米淀粉。

粘合剂可包括在该剂型中。如果剂型的制备包括制粒步骤，则通常使用粘合剂。适当的粘合剂的实例包括但不限于吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、纤维素胶如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、明胶、淀粉和预胶化淀粉。

可包括在该剂型中的其它赋形剂包括但不限于防腐剂、抗氧化剂或任何通常用于制药工业的其它赋形剂等。用于该剂型的赋形剂的量将相应于通常用于骨架系统中的量。赋形剂、填充剂和混合剂等的总量可以为约10%至约70%的剂型重量。

通常使用本领域熟知的标准技术制备骨架剂型。通常，它们是通过以下方法制备的：干混聚合物、填充剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂（例如2-[3-氰基-4-2(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸）或黄嘌呤氧化酶抑制剂（例如别嘌呤醇和氧嘌呤醇）和其它赋形剂，然后使用醇将混合物制粒，直到获得适当的颗粒。通过本领域已知的方法进行制粒。湿的颗粒在流化床干燥器中干燥，过筛并磨碎至适当大小。将润滑剂与干燥颗粒混合以获得最终的剂型。

可替换地，骨架剂型可使用含有单独的或与一种或多种载体、添加剂等混合的活性剂（诸活性剂）的粉末状、结晶状或颗粒状组合物的直接压缩来制备。直接压缩的方法是本领域熟知的。

本公开的剂型可以以片剂、丸剂的形式口服给药，或者颗粒可以松散地填入胶囊剂中。片剂可通过本领域已知的技术制备并包含治疗有效量的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和通过这样的技术形成片剂所必须的赋形剂。为了酸保护、有利于吞咽能力等的目的，片剂和丸剂可另外用肠溶衣和其它控制释放的包衣制备。包衣可用药学上可接受的染料着色。包衣液体中染料和其它赋形剂的量可以改变并且将不会影响改进的释放片剂的性能。包衣液体通常包含膜形成聚合物，例如但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯或醚(例如，乙酸纤维素或乙基纤维素)、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常为水溶液或有机溶剂，其还包含丙二醇、去水山梨糖醇单油酸酯、山梨酸、填充剂如二氧化钛，以及药学上可接受的染料。

渗透泵

在渗透泵系统中，片剂核心被具有至少一个孔口的半透膜包绕。半透膜可透过水，但是不可透过药物。当系统暴露于体液时，水将通过半透膜渗入包含渗透性赋形剂和活性药物的片剂核心。渗透压在剂型内增加并且药物在补偿压力的尝试中通过孔口释放。

在更复杂的泵中，片剂核心包含两个内部隔室。第一隔室包含药物。第二隔室包含聚合物，其在与液体接触时溶胀（swell）。在摄入后，该聚合物以预定速率溶胀入包含药物的隔室中并且以该速率从剂型中推动药物。当期望零级释放特性时，通常使用这样的剂型。

渗透泵是本领域熟知的并且已经描述在文献中。美国专利号4,088,864; 4,200,098; 和5,573,776（其均由此并入作为参考）描述了渗透泵及其制备方法。

作为一般指南，本公开的渗透泵可通过如下方法形成：压缩渗透活性药物（或渗透惰性药物以及渗透活性剂或渗透剂（osmagent））的片剂，然后用可渗透外部的基于水的流体但不可渗透通过药物和/或渗透剂的半透膜将片剂包衣。可以在半透膜壁上钻透一个或多个递送孔口。可替换地，贯穿壁的孔口（诸孔口）可以通过在壁中包括可滤去的孔形成材料在原位形成。在操作中，外部的基于水的流体通过半透膜壁吸入并接触药物和/或盐以形成药物的溶液或混悬液。然后，随着新鲜流体通过半透膜吸入，药物溶液或混悬液通过孔口泵出。

在一个实施方案中，片剂包含两个不同的隔室。第一隔室包含上述药物。第二隔室包含由可溶胀的亲水性聚合物层组成的可扩大的驱动部件，其运行以减少药物占据的体积，由此以受控速率在延长的时间段内从该装置递送药物。

半透膜的典型材料包括本领域已知的作为渗透和反渗透膜的半透聚合物，例如酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯（acetaldehyde dimethyl acetate）、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、聚酰胺、聚氨酯、磺酸化的聚苯乙烯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸纤维素氨基乙酸二甲酯、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸氯乙酸纤维素（cellulose acetate chloracetate）、二棕榈酸纤维素、纤维素二辛酸酯、二辛酸纤维素（cellulose dioctanoate）、二辛酸纤维素（cellulose dicaprylate）、二戊酸纤维素（cellulose dipentanlate）、乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素、乙酸对甲苯磺酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、如美国专利号3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 和3,546,142所公开的由聚阴离子和聚阳离子共沉沉形成的交联的选择性半透聚合物、如Loeb和Sourirajan在美国专利号3,133,132中公开的半透聚合物、如美国专利号4,160,020所公开的轻度交联的聚苯乙烯衍生物、交联聚(苯乙烯磺酸钠)、聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)、具有至多1的取代度以及高达50%的乙酰基含量的乙酸纤维素，具有1-2的取代度以及21-35%的乙酰基含量的二乙酸纤维素，具有2-3的取代度以及35-44.8%的乙酰基含量的三乙酸纤维素。

当药物自身非渗透活性时可使用的存在于泵中的渗透剂是可溶于进入装置的流体中的渗透有效化合物，并且表现出相对于外部流体的跨越半透壁的渗透压梯度。用于本目的的渗透有效的渗透剂包括但不限于硫酸镁、硫酸钙、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、d-甘露醇、脲、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、亲水性聚合物如纤维素聚合物，其混合物，等。渗透剂通常以过量的量存在，并且其可以为任何物理形式，例如粒子、粉末、颗粒等。在适于本公开的渗透剂的气氛中的渗透压将大于零并通常至多约500 atm或更高。

可扩大的驱动部件通常为可溶胀的亲水性聚合物，其与水和水性生物流体相互作用并溶胀或扩大至平衡状态。聚合物表现出在水中溶胀的能力并且在聚合物结构内保留了大量的吸入的水。聚合物溶胀或扩大至极高程度，通常表现出2-50倍体积增加。聚合物可以为非交联的或交联的。可溶胀的亲水性聚合物可为轻度交联的，这样的交联由共价离子键或氢键形成。该聚合物可为植物源、动物源或合成源。适于用于本公开的亲水性聚合物包括但不限于聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)，其分子量为30,000-5,000,000；κ角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮，其分子量为10,000-360,000；阴离子和阳离子水凝胶；聚合电解质配合物；聚(乙烯醇)，其具有低的乙酸酯残留物，与乙二醛、甲醛或戊二醛交联，并且聚合度为200-30,000；甲基纤维素的混合物；交联琼脂和羧甲基纤维素；不溶于水的水可溶胀的共聚物，其通过形成马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的细分的共聚物的分散体来制造，该共聚物与0.001至约0.5摩尔的饱和交联剂/摩尔共聚物中的马来酸酐交联；N-乙烯基内酰胺的水可溶胀的聚合物等。

如本文所用的表述“孔口”包括适于从系统释放药物的手段和方法。该表述包括一个或多个缝隙或孔口，其已经由机械方法钻穿半透膜。可替换地，其可通过在半透膜中包括易蚀成分，例如明胶塞来形成。在半透膜足以渗透通过药物的情况下，膜中的孔可足以释放治疗有效量的试剂/药物。在这样的情况下，表述“通路”是指膜壁内的孔，即使没有已经钻穿其的孔或其它孔口。渗透通路的详述以及通路的最大和最小尺寸公开在美国专利号3,845,770和3,916,899中，其公开的内容并入本文作为参考。

本公开的渗透泵可通过标准技术制备。例如，在一个实施方案中，将可置于邻近通路的隔室的一个区域内的药物和其它成分压制为具有相应于该试剂将占据的隔室的区域的内部尺寸的尺寸的固体，或者该试剂和其它成分和溶剂被混合入通过常规方法例如球磨、压延、搅拌或辊磨形成的固体或半固体中，然后压制成预选的形状。接下来，以类似方式使亲水性聚合物层和半透壁围绕的两层与试剂层接触。试剂制剂和亲水聚合物的分层（layering）可通过常规两层压制技术制备。该壁可通过将压制的形状模塑、喷雾或浸渍至壁形成材料中来应用。可用于应用壁的另一技术为空气悬浮方法（air suspension procedure）。该方法由在空气流和壁形成组合物中悬浮和翻滚压制的试剂和干燥亲水性聚合物，直到将壁应用于试剂-亲水性聚合物复合物组成。所述空气悬浮方法描述于美国专利号2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459, (1979)中。其它标准制备方法描述于Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); 和由Mack Publishing Company, Easton, Pa出版的Pharmaceutical Sciences, Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970)中。

贮库聚合物系统

贮库系统是本领域熟知的。该技术通常还称为微囊化、珠技术或包衣片。用药学上可接受的聚合物（诸药学上可接受的聚合物）包封药物的小颗粒。该聚合物及其相对量提供了对药物从贮库扩散至胃肠道的预定的阻力。因此，药物从珠逐渐释放入胃肠道中并提供了(1)黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，例如2-[3-氰基-4-2(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或(2)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇和氧嘌呤醇的期望的控制释放。

这些剂型是本领域熟知的。均由此并入作为参考的美国专利号5,286,497和5,737,320描述了这样的制剂及其制备方法。本领域技术人员考虑到本申请以及‘320和‘497专利的那些中的教导可生产与上述药代动力学特性匹配的基于珠或小球的剂型。

然而，作为一般方针，珠由惰性核心球和黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂（任选与常规赋形剂组合）形成。所述珠的核心可任选包含通常用于药物的任意材料并且所述材料应该在与活性药物的相容性和珠的物理化学性质的基础上选择。可包括但不限于粘合剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂等的其它组分。此外，之后将核心用能够赋予不同的释放特征的一种或多种药学上可接受的聚合物包衣。位于中心的核心可由本领域已知的多种技术制备。通常，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂用常规粘合剂与惰性核心粘结。惰性核心通常包含淀粉、糖或微晶纤维素。本领域技术人员将认识到多种糖可包括在珠核心中，并且当选择适当的糖时应该考虑相容性问题。在将黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与惰性核心粘结之前，其通常与常规赋形剂混合以促进其操作并改善最终剂型的性质。这些赋形剂与上面对于骨架系统所描述的那些相同。这些赋形剂的量可在大范围内改变，但通常以常规量使用。然后惰性核心通过使用粘合剂将粉状黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂混合物粘结于固体载体来制备。这可由本领域已知用于制备药物珠的手段完成。适当的手段包括使用常规包衣锅、流化床加工器、挤出滚圆(extrusion-spheronization)或旋转式制粒机（rotogranulator）。这些位于中心的核心的制备更详细地描述于Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1989)中，其由此并入作为参考。

珠的第二主要组分是聚合物包衣。如上所述，聚合物包衣负责赋予珠的延迟释放特征。可使用本领域已知的方法和技术将聚合物包衣应用于中心核心。适当的包衣设备的实例包括但不限于流化床包衣机、锅包衣机等。所述应用技术更详细地描述于：1) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1997); 和2) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. pp. 77-287, (1990)中，其内容由此并入作为参考。

聚合物可以通过远离核心的连接于药物活性物的层包括在珠中，并且还可以提供在多个层中，其中每个层包括不同的聚合物，在每个层中提供不同的释放特征。一个这样的聚合物层包括改进的释放聚合物层。药物活性物可从改进的释放聚合层释放，以使活性颗粒随着聚合物在周围环境中变得可溶而释放。可用于立即释放聚合物层的立即释放聚合物的适当的实例包括但不限于乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(较低、中等或较高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二酸乙烯酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、聚氨酯、乙基纤维素水性分散体(AQUACOAT?、SURELEASE?)、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethylammonioethyl methacrylate chloride))、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)、A型甲基丙烯酸共聚物、B型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、水性丙烯酸聚合物分散体、(EUDRAGIT?化合物)、OPADRY?等，及其混合物。在一方面，立即释放聚合物包含羟丙基甲基纤维素。

在患者摄入后，立即包封核心的聚合物层变为可溶的并且开始释放活性药物。在某些情况下，用聚合物包衣核心可能是有益的（密封核心材料和提供核心的更容易进行的包衣）。

本公开的珠还可以包含通过常规包衣技术例如锅包衣或流化床包衣使用聚合物在水或适当的有机溶剂中的溶液或通过使用水性聚合物分散体应用在具有或不具有密封包衣的核心上面的肠溶包衣层。所有可商购的pH-敏感性聚合物包括在本公开的范围内。借助于肠溶包衣层，药物活性物不在大约低于pH 4.5但不限于该值的酸性胃环境中释放。药物活性物通常在pH-敏感性层在较大pH下溶解时释放。延迟释放肠溶性聚合物的适当的实例包括但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，例如在商品名EUDRAGIT? L12.5, L100、EUDRAGIT? S12.5, S100下已知的材料，或用于获得肠溶包衣的类似化合物。共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯通常包括三种亚类的化合物：A型甲基丙烯酸共聚物、B型甲基丙烯酸共聚物和C型甲基丙烯酸共聚物。各种类型的共聚物代表具有不同的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例的化合物。因此，A型甲基丙烯酸共聚物的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为约1:1，B型的比例为约1:2，并且C型的比例与A型类似，但是可以包括另外的组分，例如表面活性剂。也可应用水性胶体聚合物分散体或再分散体（re-dispersions），包括，例如在商品名EUDRAGIT? L 30D-55、EUDRAGIT? L100-55、EUDRAGIT? S100、EUDRAGIT? preparation 4110D (Rohm Pharma); EUDAGRIT? FS 30 D; AQUATERIC?、AQUACOAT? CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE? 30D和30DP (BASF); 和EASTACRYL? 30D (Eastman Chemical)下销售的聚合物。在一方面，延迟释放肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物。在另一方面，延迟释放肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物。

本领域技术人员将认识到另外的组分可以加入到延迟释放聚合物中而不脱离本公开的范围。例如，增塑剂可以加入到延迟释放肠溶聚合物中以改善延迟释放聚合物层的物理特征。增塑剂的非限制性实例包括柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三己酯、乙酰基柠檬酸三己酯、柠檬酸三辛酯、乙酰基柠檬酸三辛酯、丁酰基柠檬酸三己酯、乙酰基丁酰基柠檬酸三己酯、柠檬酸三甲酯、乙酰化单酸甘油酯和烷基磺酸苯酯。在另一方面，增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

此外，用于本公开的肠溶聚合物可通过与其它并非pH敏感的已知包衣产品混合来改良。这样的包衣产品的实例包括目前在商品名EUDRAGIT?和EUDRAGIT? RL下销售的具有小部分甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的天然甲基丙烯酸酯；在商品名EUDRAGIT? NE30D和EUDRAGIT? NE30下销售的不含任何官能团的天然酯分散体；以及其它pH依赖性包衣产品。

还在本公开的范围内的是另外的修饰层（modifying layer）可以加在肠溶包衣层之上。该修饰层可包括水渗透障碍层（半透聚合物），其可接着肠溶包衣之后包衣以降低通过肠溶包衣层的水渗透速率并因此增加药物释放的时滞。本领域技术人员通常已知的控制释放包衣可通过常规包衣技术例如锅包衣或流化床包衣使用聚合物在水或适当的有机溶剂中的溶液或通过使用水性聚合物分散体用于该目的。例如，控制释放聚合物的下列非限制性列表可用于本公开：乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素(较低、中等或较高分子量)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二酸乙烯酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、聚氨酯、乙基纤维素水性分散体如AQUACOAT?和SURELEASE?、聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸, 丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)、聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)、A型甲基丙烯酸共聚物、B型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、水性丙烯酸聚合物分散体、(EUDRAGIT?化合物)、OPADRY?等，脂肪酸及其酯、蜡、玉米蛋白和水性聚合物分散体，例如EUDRAGIT? RS和RL 30D、EUDRAGIT? NE 30D、乙酸纤维素胶乳。还可包括上述聚合物和亲水性聚合物的组合，所述亲水性聚合物例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KLUCEL?, Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL?, Dow Chemical Corp.)和聚乙烯吡咯烷酮。在一方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。在另一方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合，其中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比例为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约3，以及约1至约2。在另一方面，控制释放聚合物包含乙基纤维素水性分散体和羟丙基甲基纤维素的组合，其中乙基纤维素水性分散体与羟丙基甲基纤维素的比例为约0.1至约10、约0.1至约5、约0.5至约4，以及约1.5至约3。

在一方面，本公开的药物组合物包含一种或多种类型的珠，其可以包括在多种剂型中，例如胶囊剂、丸剂和片剂。胶囊剂，包括硬明胶胶囊剂，可根据本领域已知的方法制备。通常，胶囊剂可包括本文讨论的珠，并且可任选包括前述另外的赋形剂。药物组合物还可混入片剂中。通常，该方法涉及将珠包括在前述片剂骨架中。本领域技术人员将认识到另外的组分可加入到制剂中以赋予期望的物理特征，而不脱离本公开的范围。

珠的类型

存在包括在本公开范围内的许多类型的珠制剂，其包括根据前述聚合物的多种聚合物。本领域技术人员可改变珠制剂以赋予特定化学特征。在一方面，本公开描述了四种主要类型的珠。即，四种类型的珠可描述为立即释放珠、延迟释放珠、控制释放珠和延迟-控制释放珠。立即释放珠包含通过适当的聚合物粘合剂层化在惰性核心例如的糖球或微晶纤维素球上的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂。聚合物粘合剂起产生围绕惰性核心材料的密封包衣，改善惰性核心的易碎性的作用。聚合物粘合剂可包含前述任意的立即释放聚合物。在一方面，聚合物粘合剂包含羟丙基甲基纤维素。为了本文所述的各种珠组合物的目的，聚合物粘合剂组分将包含与立即释放聚合物相同的材料，并且立即释放聚合物的组成百分比将包括用于围绕惰性核心的立即释放层的立即释放聚合物以及为惰性核心提供密封包衣的聚合物粘合剂。

立即释放珠通常包含约5% 至约55% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约20%至约80% (w/w)的惰性核心，以及约1%至约40% (w/w)的立即释放聚合物。在一方面，立即释放珠通常包含约25% 至约35% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40%至约60% (w/w)的惰性核心，以及约10%至约20% (w/w)的立即释放聚合物。在另一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂占约29%至约34% (w/w)的总组合物，惰性核心占约50%至约55% (w/w)的总组合物，并且立即释放聚合物占约14%至约18% (w/w)的总组合物。

本公开预期的珠的其它类型是延迟释放珠。延迟释放珠是通过用在水性分散体或有机溶剂中的延迟释放肠溶聚合物包衣立即释放珠获得的包衣珠。这些聚合物具有取决于聚合物上的官能团的pH依赖性溶解度。对于用适当的量的延迟释放肠溶聚合物包衣的延迟释放珠，药物释放将不发生在介质中，除非介质pH高于聚合物溶解的pH。当珠暴露于通常酸性小于胃环境酸性的pH水平时，本公开的延迟释放肠溶聚合物通常变为可溶的。具体地，在大于或等于4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9和10.0的pH水平，延迟释放聚合物可变为可溶的。在一方面，在大于或等于5.5、6.0和6.8的pH水平延迟释放聚合物变为可溶的。

延迟释放珠的立即释放组分的组成与前述相同，并且通常包含前述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、惰性核心和立即释放聚合物。延迟释放珠另外包含前述pH-敏感性肠溶聚合物。延迟释放珠的非限制性实例为其中珠具有在大于或等于6.0的pH水平的溶解度的延迟释放珠。该延迟释放pH 6.0珠通常包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂，其为总延迟释放珠的约5%至约50% (w/w)；惰性核心，其为总延迟释放珠的约20%至约70% (w/w)，立即释放聚合物，其为总延迟释放珠的约1%至约35% (w/w)，以及延迟释放肠溶聚合物，其量为总延迟释放珠的约1%至约35% (w/w)。在一方面，延迟释放珠包含约20%至约30% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40%至约50% (w/w)的惰性核心、约10%至约16% (w/w)的立即释放聚合物，和约13%至约20% (w/w)的延迟释放聚合物。在该实例的进一步重申中，延迟释放pH 6.0珠还包含约1%至约3% (w/w)的增塑剂。

延迟释放珠的另一非限制性实例为其中珠具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放珠。该延迟释放pH 6.8珠通常包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂，其为总延迟释放珠的约5%至约50% (w/w)；惰性核心，其为总延迟释放珠的约20%至约70% (w/w)；立即释放聚合物，其为总延迟释放珠的约1%至约35% (w/w)；以及延迟释放肠溶聚合物，其量为总延迟释放珠的约1%至约35% (w/w)。在一方面，延迟释放pH 6.8珠包含约20%至约30% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40%至约50% (w/w)的惰性核心、约10%至约16% (w/w)的立即释放聚合物，和约13%至约20% (w/w)的延迟释放聚合物。在一方面，延迟释放pH 6.8珠包含约23%至约27% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40.5%至约43% (w/w)的惰性核心、约12%至约14% (w/w)的立即释放聚合物，和约17%至约19% (w/w)的一种或多种延迟释放肠溶聚合物。在该实例的进一步重申中，延迟释放pH 6.8珠还包含约1%至约3% (w/w)的增塑剂。

本公开预期的其它类型的珠是控制释放珠。控制释放珠是通过根据本领域目前已知的方法用控制释放聚合物包衣立即释放珠获得的包衣珠。通常，控制释放珠包括一种或多种聚合物，其降低药物从珠的释放速率，以使药物在延长时间段内释放。控制释放珠与延迟释放珠不同，因为在暴露于溶解介质之后在延长的时间段内从控制释放珠的释放是连续的，而一旦珠暴露于大于延迟释放肠溶聚合物可溶的pH下，从延迟释放珠的释放是极快的。通常，控制释放聚合层的组成可以改变，以使释放在约1小时至约24小时的时间段内是可能的。具体地，控制释放制剂可以在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24小时的时间段内释放活性药物。

在本公开的一个实施方案中，控制释放珠包括能够在约4小时至约6小时的时间段内释放活性化合物的组合物。该实施方案的控制释放珠通常包含约5%至约40% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约20%至约50% (w/w)的惰性核心、约5%至约25% (w/w)的立即释放聚合物，和约10%至约50% (w/w)的控制释放聚合物。在一方面，控制释放珠包含约20%至约24% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约30%至约40% (w/w)的惰性核心、约9%至约13% (w/w)的立即释放聚合物、约25%至约35% (w/w)的控制释放聚合物。在一方面，控制释放珠包含约25%至约35% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40%至约60% (w/w)的惰性核心、约12%至约18% (w/w)的立即释放聚合物、约3%至约9% (w/w)的控制释放聚合物。

在另一实施方案中，控制释放珠包含能够在约10小时至约12小时的时间段内释放活性化合物的组合物。该实施方案的控制释放珠通常包含约10%至约50% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约30%至约70% (w/w)的惰性核心、约5%至约25% (w/w)的立即释放聚合物，和约1%至约15% (w/w)的控制释放聚合物。在一方面，控制释放珠包含约25%至约35% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约40%至约60% (w/w)的惰性核心、约12%至约18% (w/w)的立即释放聚合物，和约3%至约9% (w/w)的控制释放聚合物。在一方面，控制释放珠包含约28%至约31% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约47%至约51% (w/w)的惰性核心、约14%至约16% (w/w)的立即释放聚合物，和约5%至约7% (w/w)的控制释放聚合物。

本公开预期的其它类型的珠是延迟-控制释放珠。延迟-控制释放珠混合了上述延迟释放珠和上述控制释放珠的特征，目的是延迟药物释放直到珠暴露于大于聚合物溶解时的pH的pH，并且随后在延长的时间段内延长药物释放。为了说明，单独给药的控制释放珠将通常在延长的时间段内释放活性组分，其在摄入后立即开始释放。单独给药的延迟释放珠将不开始释放活性组分，直到环境满足最小的pH水平。例如，肠中的pH水平高于胃中的pH水平，因此，延迟释放珠可设计为一旦其达到肠中发现的pH水平就释放活性组分，而在其中pH水平较低的区域例如胃中不释放任何活性组分。然而，一旦引发pH水平，药物释放通常是快速的。

在本实施方案中，延迟释放聚合物层包封控制释放聚合物层，以使由控制释放聚合物导致的活性组分的延长的释放直到延迟-控制释放珠暴露于最小的pH水平之前将不开始。因此，本领域技术人员将认识到延迟-控制释放珠的特征可以改变以使延迟释放聚合物不变为可溶的，直到所述珠暴露于前述的通常为约5至约10的pH水平。此外，延迟-控制释放珠可设计为在前述的约1小时至约24小时的时间内释放活性组分。

在本公开的一个实施方案中，延迟-控制释放珠包括具有大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放肠溶聚合物和允许在4-6小时内延长递送活性化合物的控制释放聚合物。该实施方案的延迟-控制释放珠通常包含约5%至约35% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约20%至约50% (w/w)的惰性核心、约5%至约20% (w/w)的立即释放聚合物、约5%至约20% (w/w)的控制释放聚合物，和约5%至约35% (w/w)的延迟释放肠溶聚合物。在一方面，延迟-控制释放珠包含约15%至约25% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约30%至约40% (w/w)的惰性核心、约8%至约14% (w/w)的立即释放聚合物、约8%至约15% (w/w)的控制释放聚合物，和约13%至约22% (w/w)的延迟释放肠溶聚合物。在另一方面，延迟-控制释放珠包含约20%至约23% (w/w)的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂、约34%至约37% (w/w)的惰性核心、约10%至约12% (w/w)的立即释放聚合物、约11%至约13% (w/w)的控制释放聚合物，和约17%至约20% (w/w)的延迟释放肠溶聚合物。

本领域技术人员将认识到本公开的各种改进的释放珠可由本领域已知的任何手段制备。制备珠的非限制性方法的实例包括流化床加工、离心制粒、挤出-滚圆、高剪切制粒、熔融挤出和溶液或混悬液层化。在流化床加工中，将立即释放聚合物溶于水中并将微粉化药物悬浮在立即释放聚合物溶液中。然后，将该混悬液喷在惰性球形载体珠（例如糖球或微晶纤维素球）上。可替换地，非微粉化药物可悬浮在立即释放聚合物溶液中，并且该混悬液可通过碾磨机。在离心制粒方法中，在制粒机中将惰性珠放置在制粒机底部的转盘上。将微粉化药物引入制粒机中并同时喷雾立即释放聚合物溶液。挤出和滚圆是立即释放珠的另一制备方法，其中将药物与干燥赋形剂混合，并通过加入粘合剂溶液使其潮湿聚集（wet-mass），并挤出以形成意大利面状的线。然后将挤出物剁碎并使用滚圆机转化为密集的球形珠。制备珠的另一方法包括高剪切制粒。高剪切制粒涉及干混活性组分和其它组分。然后，在高剪切制粒机/混合机中通过加入粘合剂溶液润湿混合物。在通过混合和碾磨的组合作用润湿之后，揉捏颗粒。随后干燥并筛分所得颗粒或小球。另一方法包括熔融挤出或熔融制粒。该方法通常涉及熔化通常为固体的疏水性粘合剂材料，例如蜡或类似物质，并在其中加入粉状药物。为了获得控制或延长释放剂型，另外的疏水性释放材料，例如乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸聚合物，可以包括在熔融的蜡疏水性粘合剂材料中。此外，溶液或混悬液层化涉及以下方法：借此将含或不含粘合剂的活性组分溶液或混悬液喷在流化床加工器或其它适当的设备中的具有一定颗粒大小的起始种（starting seeds）上。药物由此包衣在起始种的表面上。为了其它应用将药物负载的小球干燥。

药物剂型

本领域技术人员将理解本文描述的具有不同的活性释放特性的各种类型的珠可以混合在单一或多个药物剂型中以提供本文所述的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的脉冲药物递送。立即释放珠、延迟释放珠、控制释放珠和延迟-控制释放珠的各种组合可用于赋予不同的释放特性。应该理解用于分配本文所述的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的立即释放、延迟释放、控制释放和延迟-控制释放珠的任意潜在组合都在本公开的范围内。

在一个实施方案中，本公开包括单一的药物组合物，其包括立即释放珠和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放珠二者。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约20%至约40% (w/w)，和pH 6.8延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约60%至约80% (w/w)。

立即释放珠包含：a.) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)；和b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和粘合剂（例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素）的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3。不可溶崩解剂例如低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)可以加入到活性物的速度释放中。

pH 6.8延迟释放珠包含a.) 惰性核心，其量为该延迟释放珠重量的约40.5%至约43% (w/w)；b.) 包封惰性核心（如前所述）的立即释放层，其量为该延迟释放珠重量的约35%至约40% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；c.) 包封立即释放层的延迟释放肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为延迟释放珠的约17%至约20% (w/w)，所述延迟释放肠溶聚合物包含比例为约0.1至约0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物；和d.) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)。在该药物组合物的一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包含非布索坦并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。在另一方面，药物组合物中的黄嘌呤氧化酶抑制剂包含别嘌呤醇并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

在本公开的另一实施方案中，药物剂型包括单一的药物组合物，其包括立即释放珠、具有在大于或等于6.0的pH水平的溶解度的延迟释放珠，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放珠。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约25%至约35% (w/w)，pH 6.0延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约25%至约35% (w/w)，和pH 6.8延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约35%至约45% (w/w)。

立即释放珠包含a.) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)；和b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3。

延迟释放pH 6.0珠包含a.) 惰性核心，其量为延迟释放pH 6.0珠重量的约40.5%至约43% (w/w)；b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为延迟释放pH 6.0珠重量的约35%至约40% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；c.) 包封立即释放层的延迟释放pH 6.0肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为延迟释放珠的约17%至约19% (w/w)，所述延迟释放pH 6.0肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物；和d.) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)。

为了方便，两种类型的珠，即立即释放和pH 6.0延迟释放珠可以通过在pH 6.0延迟释放包衣上面施用立即释放包衣从而一起混合至单一珠中。所得组合物包含a.) 惰性核心，其量为混合立即释放-延迟释放pH 6.0珠重量的约25%至约35% (w/w)；b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为混合珠重量的约25%至约31% (w/w)；c.) 包封立即释放层的延迟释放pH 6.0肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为延迟释放珠的约11%至约15% (w/w)，所述延迟释放pH 6.0肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物；d.) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)；和e.) 立即释放外包衣层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为混合珠重量的约23%至约29% (w/w)。

延迟释放pH 6.8珠包含a.) 惰性核心，其量为该延迟释放珠重量的约40.5%至约43% (w/w)；b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该延迟释放珠重量的约35%至约40% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；c.) 包封立即释放层的延迟释放pH 6.8肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为延迟释放pH 6.8珠的约17%至约20% (w/w)，所述延迟释放肠溶聚合物包含比值为约0.1至约0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物；和d.) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯。在该药物组合物的另一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包含非布索坦并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。在该药物组合物的又一方面，黄嘌呤氧化酶抑制剂包含别嘌呤醇并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

在本公开的其它实施方案中，药物组合物包括单一的药物组合物，其包括立即释放珠和延迟-控制释放珠（其具有具有在至少6.8的pH水平的溶解度的延迟释放聚合物以及约4-6小时的控制释放速率）。该实施方案的药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约20%至约40% (w/w)，和延迟-控制释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度，并且在约4小时至约6小时的时间内提供黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的延长的释放），其量为总组合物重量的约60%至约80% (w/w)。例如，在一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约20% (w/w)，和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约80% (w/w)。在另一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约25% (w/w)，和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约75% (w/w)。在另一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约30% (w/w)，和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约70% (w/w)。在另一方面，药物组合物包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约40% (w/w)，和在6.8的pH释放的延迟释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约60% (w/w)。

立即释放珠包含a.) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)；和b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3。

延迟-控制释放珠包含a.) 惰性核心，其量为延迟-控制释放珠重量的约34%至约37% (w/w)；b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为延迟-控制释放珠重量的约31%至约34% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约2.5；c.) 包封立即释放层的控制释放层，其包含控制释放聚合物，其量为延迟-控制释放珠重量的约10%至约14% (w/w)，所述控制释放聚合物包含乙基纤维素水性分散体和羟丙基甲基纤维素的混合物，乙基纤维素分散体与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；d.) 包封控制释放层的延迟释放pH 6.8层，其包含延迟释放pH 6.8聚合物，其量为延迟-控制释放珠重量的约17.5%至约20% (w/w)，所述延迟释放pH 6.8聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物，A型共聚物与B型共聚物的比例为约0.1至约0.5；和e.) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯。在该药物组合物的一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包含非布索坦并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。在该药物组合物的又一方面，黄嘌呤氧化酶抑制剂包含别嘌呤醇并且增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

在本公开的又一实施方案中，药物组合物包括单一的药物组合物，其包含立即释放珠和能够在约10小时至约12小时内活性释放的控制释放珠。该实施方案的药物组合物通常包含立即释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠，其量为总组合物重量的约10%至约30% (w/w)，和控制释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂珠（其在约10小时至约12小时的时间内提供黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂的延长的释放），其量为总组合物重量的约70%至约90% (w/w)。

立即释放珠包含a.) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)；和b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3。

10-12小时控制释放珠包含：a.) 惰性核心，其量为控制释放珠重量的约47%至约51% (w/w)；b.) 包封惰性核心的立即释放层，其包含黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为控制释放珠重量的约42%至约48% (w/w)，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或黄嘌呤氧化酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约2.5；和c.) 包封立即释放层的控制释放层，其包含控制释放聚合物，所述控制释放聚合物包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为控制释放珠重量的约4%至约8% (w/w)，乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比例为约1至约2。在该药物组合物的一方面，黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包含非布索坦。在该药物组合物的又一方面，黄嘌呤氧化酶抑制剂包含别嘌呤醇。

本领域技术人员将认识到本文所述的各种实施方案和剂型可以包括本领域已知的任何剂型。在一方面，该剂型包括丸剂、片剂和胶囊剂。此外，药物组合物可以具有约5 mg至约240 mg的总组合物重量。在一方面，总药物组合物重量（总重量）包含约60 mg至约100 mg。在另一方面，总药物组合物重量为约80 mg。

治疗方法

本公开的剂型可用于治疗许多疾病状态。当本公开的剂型包含非布索坦时，这样的剂型可以用于治疗疾病状态，例如但不限于，痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征（还称为“X综合征”并且包括下列的至少一种：腹部肥胖、致动脉粥样硬化的血脂障碍(atherogenic dyslipidemia)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、促血栓状态（prothrombotic state）或促炎症状态（proinflammatory state））、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭等。可以对患有上述疾病状态之一并需要其治疗的受试者给药有效量（或治疗有效量）的本公开的剂型以治疗所述疾病状态。

当本公开的剂型含有别嘌呤醇或氧嘌呤醇时，这样的剂型可用于治疗疾病状态，例如但不限于，痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征（还称为“X综合征”并且包括下列的至少一种：腹部肥胖、致动脉粥样硬化的血脂障碍、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、促血栓状态或促炎症状态）、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭等。可以对患有上述疾病状态之一并需要其治疗的受试者给药有效量（或治疗有效量）的本公开的剂型以治疗所述疾病状态。

现在将以例示而非限制的方式给出本公开的实施例。

实施例1：用于获得高水平的黄嘌呤氧化酶抑制的方法-比较例

在健康人类受试者中，大部分口服给药的非布索坦在约1小时内吸收（即，T_max为约1小时）。此外，非布索坦从血浆中的口服清除率为约7.3-15.1 L/hr，有效半衰期为约六(6)小时。事实上，该药物高度结合于血液中的白蛋白(~99.3%)，并且似乎具有低至中等的为约0.7 L/kg的表观分布容积。

尽管非布索坦的有效半衰期较短，但是临床研究已经显示采用包含少至10 mg的非布索坦的立即释放制剂的每日一次给药降低了尿酸浓度，并且健康受试者中的血清尿酸浓度具有最小的波动。这是由于非布索坦的血浆浓度(PK标记物)和血清尿酸浓度(PD标记物)之间的药代动力学(PK)-药效学(PD)关系的性质。对于具有低血清尿酸浓度(即，7 mg/dL)的痛风患者而言，采用包含少至10 mg的非布索坦的立即释放剂型的每日一次给药被期望有效降低并保持在治疗靶点的血清尿酸浓度(即<6 mg/dL)；然而，这些剂型不能保持高度抑制，即在给药间隔（即24小时）期间，甚至在多次给药后保持至少80%的黄嘌呤氧化酶的抑制。

下表1显示了来自涉及非布索坦的1相的、多次给药的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、单中心的、多位置剂量按比例增加研究的结果。该研究评价了健康受试者中非布索坦的药代动力学和药效学。在该项研究中，非布索坦立即释放剂型的口服剂量为每日一次(下文“QD”)10 mg至每日一次240 mg和每日两次(下文“BID”)30 mg。采集血浆、血清和尿样本以用于确定非布索坦和代谢物、尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤浓度。通过高效液相色谱分析样本。

表1: 具有多个释放特性的多个剂量的非布索坦给药的药代动力学和药效学

a AUC分别是指第1日(QD&BID)、第14日(QD)和第14日(BID)的AUC_∞、AUC₂₄和AUC₁₂；

b 算术平均值（调和平均值）。

此外，使用下面的方程1计算在健康受试者中采用包含70 mg和120 mg的非布索坦的立即释放剂型多次给药后在12、16和24小时（给药后）的黄嘌呤氧化酶的抑制百分数。该计算的结果并入下面讨论的方程2中，且方程2的结果列在下表2中。

方程1 - 黄嘌呤氧化酶(“XOD”)的抑制百分数(“抑制%”)

其中C=血浆中非布索坦的血浆浓度，f_u=血浆中非布索坦的游离部分，并且K_i=非布索坦的黄嘌呤氧化酶抑制常数。

非布索坦的血浆浓度可使用具有荧光检测的验证过的高效液相色谱法来确定 (参见Biopharmaceutics Coordinating Committee in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER)。Guidance for industry: bioanalytical method validation. May 2001 and Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005), 各自并入本文作为参考)。对于非布索坦，0.5 mL血浆样本的定量下限为0.01 μg/mL。

可使用在1 μg/mL的名义浓度的¹⁴C非布索坦的体外结合，使用本领域熟知的平衡透析技术确定f_u。例如，非布索坦的f_u百分数在正常患者中已经计算为0.9 ± 0.2，并且在患有严重肾损伤的患者中已经计算为1.2 ± 0.2(参见Mayer, M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)，并入本文作为参考)。在具有较大数目的受试者的另一研究中，在受试者的男性、女性、年轻和年长组中的在血浆中的非布索坦的游离部分的百分数计算为0.7 ± 0.1(参见Khosravan R., et al, Clinic. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005), 并入本文作为参考)。

已经使用例如描述于并入本文作为参考的Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993)中的黄嘌呤氧化酶测定确定非布索坦的K_i。更具体地，非布索坦的K_i已经分别确定为0.7 nM和0.6 nM (参见, Osada Y., et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993)和Takano, Y., et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005))。本领域已知非布索坦的K_i为0.6 nM (参见, Takano, Y., et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005)，并入本文作为参考)。

另外，表现出黄嘌呤氧化酶活性的50%、60%、70%、80%、90%、95%和99%抑制的非布索坦的浓度使用下面的方程2计算（基于上面使用方程1进行的计算）。所有剂量方案的该计算的结果在下面在表2中列出。

方程2 - 

其中C=血浆中非布索坦的血浆浓度，f_u=血浆中非布索坦的游离部分，并且K_i=非布索坦的黄嘌呤氧化酶抑制常数。

表2：给药IR制剂之后的抑制百分数

* 80 mg数据是用于计算模拟抑制百分数的模拟数据的结果。

如表2所示，甚至当受试者接受高剂量的非布索坦(120 mg)时，未能提供大于十六(16)小时的至少80%的黄嘌呤氧化酶抑制。另外，涉及非布索坦的120 mg立即释放剂型的其它研究证明这样的剂型提供了约3.9和约4.2 μg/mL的C_max，并且表现出至少80%的黄嘌呤氧化酶抑制达约十四(14)小时。涉及非布索坦的240 mg立即释放剂型的进一步研究证明这样的剂型提供了10.2 μg/mL的C_max，并且表现出至少80%的黄嘌呤氧化酶抑制达约22小时。因此，鉴于这些结果，本发明人构思了本公开的改进的释放剂型。这些剂型表现出高水平（至少80%）的黄嘌呤氧化酶抑制达大于十六(16)小时的时间而不损害患者依从性。与高剂量的非布索坦 (即，120 mg和240 mg QD)相比，本公开的剂型在类似或较低总血浆暴露水平下保持高水平的黄嘌呤氧化酶抑制。

实施例2：延长释放非布索坦制剂的估计血浆特性

考虑到有关包括在实施例1中的立即释放非布索坦制剂的药代动力学数据，本发明人开发了各种延长释放制剂的估计血浆特性。具体地，本发明人开发了三种类型的制剂的估计血浆特性：延迟释放制剂、双脉冲制剂和三脉冲制剂。延长释放制剂的血浆特性信息是基于具有聚合物组分的制剂，其随着时间的流逝以恒定速率提供非布索坦释放，并且可以结合技术例如骨架制剂。估计的双脉冲制剂数据是基于非布索坦制剂，其具有立即释放珠和在约5小时后释放非布索坦的珠。估计的三脉冲制剂数据是基于非布索坦制剂，其具有立即释放珠、在约5小时后释放非布索坦的珠和在约10小时后释放非布索坦的珠。各种制剂的估计血浆特性列在表3中。应该注意，列在表3中的有关立即释放制剂的血浆特性信息代表临床试验中获得的实际数据。

表3：非布索坦延长释放制剂的估计血浆特性

制剂	给药方案	Tmax (h)	Cmax (μg/mL	Cmin (μg/mL)	AUC∞ (μg.h/mL)	持续时间浓度> 0.1 μg/mL (小时)
IR*	80 QD	0.5	3.06	0.0159	7.99	8
							SR	80 QD	2.5	0.99	0.020	7.32	13.75
2PS-5 h	80 QD	5.75	1.69	0.025	7.46	15
3PS-5 h	80 QD	5.5	0.77	0.028	5.95	17.25

*立即释放制剂的血浆特性代表实际数据并且不是估计值。

实施例3：在胃肠道的各种位置中释放的非布索坦的生物利用度

本发明人测试了与立即释放剂型的生物利用度相比，在12名健康男性受试者的近端小肠、远端小肠和结肠中释放的80 mg非布索坦的相对生物利用度。

以相等数目将受试者随机分配入四个方案顺序之一，如表4所示。根据随机时间表，受试者都以交叉方式接受方案。在受试者剂量释放问题需要重复方案时，增加额外的周期（至多2个/受试者）。在一个周期中给药和在下一周期中进行第二次给药之间存在至少7天的冲洗期。

表4：非布索坦给药的受试者和方案时间表

顺序	#受试者	周期1	周期2	周期3	周期4
						1	3	方案A	方案B	方案C	方案D
2	3	方案B	方案A	方案D	方案C
						3	3	方案C	方案D	方案A	方案B
4	3	方案D	方案C	方案B	方案A

方案A: 非布索坦 80 mg立即释放片剂(参照)

方案B: InteliSite胶囊，其含有在近端小肠释放的80 mg非布索坦药品

方案C: InteliSite胶囊，其含有在远端小肠释放的80 mg非布索坦药品

方案D: InteliSite胶囊，其含有在结肠释放的80 mg非布索坦药品。

在每个周期的第1天给药(0小时)之前（对于方案B、C和D，在研究的产品从InteliSite胶囊释放之前(0小时前适应)）以及在片剂给药或非布索坦在胃肠道的选定区段释放之后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、30和36小时获得血液样本。使用具有质谱检测（使用在PPD的阳离子电喷射离子化）的验证过的液相色谱测定(Richmond, VA)从EDTA-处理的样本确定非布索坦的血浆浓度。该方法使用蛋白质沉淀（采用血浆的100-μL等分试样的乙腈），检测下限为10.0 ng/mL。

使用标准非隔室方法估计非布索坦的药代动力学参数。使用WinNonlin Pro 5.2版本(Mountain View, CA, USA)进行计算。计算药代动力学参数估计值的描述统计。在非布索坦T_max和C_max、AUC(0-tlqc)和AUC(0-inf)的自然对数上进行方差分析（ANOVA）(采用顺序、在顺序成组的（nested）受试者、周期和方案的因素)。分别通过方案B与方案A、方案C与方案A以及方案D与方案A的非布索坦 C_max和AUC的中心值的比例的点估计和90%置信区间评价在近端小肠、远端小肠和结肠中的释放对非布索坦的生物利用度的作用。在其排定的顺序结束之后，使具有不适当的胶囊释放的受试者重复至多两个的额外的周期。为了ANOVA目的，使用该方案原始计划的周期将来自具有不适当的胶囊释放的周期的缺少的或不完整的数据由来自相应的重复周期的数据代替。

每个方案的平均血浆非布索坦浓度-时间特性(线性和log-线性形式)和吸收位点描述于图1中。在单次剂量的非布索坦80 mg之后，全部四个周期的非布索坦的平均药代动力学参数估计值的总结显示在表5中。来自每个受试者的所有非布索坦血浆浓度都用于药代动力学参数估计；然而，受试者017-JDF (随机号112)具有显著较少的血浆暴露(C_max和AUC)，这是因为当与所有其它人相比时，药物产品向小肠的远端部分(方案C)的释放的明显延迟（约3小时）。受试者017-JDF远端小肠释放提供了5-13%的非布索坦 C_max值，和所有其它远端释放的12-28%的AUC值。因此，该受试者的来自远端小肠释放的数据不包括在统计学分析中。

表5：在单次给药非布索坦 80 mg之后非布索坦的平均药代动力学参数估计值

方案A: 80 mg 非布索坦立即释放参照

方案B: 80 mg 非布索坦近端小肠释放

方案C: 80 mg 非布索坦远端小肠释放

方案D: 80 mg 非布索坦结肠释放。

在给药在近端小肠释放(方案B)或在远端小肠释放(方案C)的非布索坦 80 mg之后，当与立即释放片剂(方案A)相比时，平均 T_max值分别为65%和较短的49% (46%，排除受试者017-JDF)。在结肠(方案D)中，平均T_max多于立即释放片剂(方案A)的两倍。当非布索坦在近端小肠(方案B)或远端小肠(方案C)(不考虑受试者017-JDF)释放时，两者的平均C_max值约等于从立即释放片剂(方案A)获得的平均C_max值；然而，结肠释放(方案D)的非布索坦的平均C_max值为来自立即释放片剂(方案A)的平均C_max值的14%。在非布索坦在近端(方案B)小肠中和从立即释放片剂(方案A)释放之后，平均非布索坦 AUC值通常相似；然而，对于远端(方案C)释放，当与立即释放片剂(方案A)平均AUC值相比时，平均AUC值降低至 75% (81%，当排除受试者017-JDF时)。在非布索坦在结肠(方案D)中释放之后，平均AUC值为来自立即释放片剂(方案A)的那些AUC值的约35%。

 通过C_max、AUC(0-tlqc)和AUC(0-inf)的中心值的比例的点估计和90%置信区间，评价了相对于非布索坦立即释放(方案A)的给药(方案B、C和D)的非布索坦的生物利用度的统计学评价，并总结在表6中（排除受试者017-JDF的远端小肠释放数据）。

表6：与方案A相比，方案B、C和D的生物利用度的统计学评价

。

基于来自12个受试者的数据(对于远端小肠释放-方案C为11个)，当将非布索坦 80 mg给药于近端小肠、远端小肠或结肠(分别为方案B、C或D)中时，相对于立即释放片剂(方案A)的给药，中心值的比例的90%置信区间不在0.80至1.25的非布索坦 C_max、AUC(0-tlqc)或AUC(0-inf)的生物等效限内。近端(B)和远端(方案C)释放的非布索坦 C_max中心值分别比立即释放片剂(方案A)之后的C_max中心值高约7%和6%。当与立即释放片剂(方案A)之后的那些相比时，近端释放(方案B)或远端释放(方案C)的AUC中心值分别降低了约3%和16%。结肠释放(方案D)的非布索坦 C_max、AUC(0-tlqc)和AUC(0-inf)的中心值分别为立即释放片剂(方案A)之后的那些值的14%、35%和37%。

因此，观察到在12个健康男性受试者（对于远端小肠释放，排除受试者017-JDF）中的近端小肠、远端小肠或结肠（方案B、C或D）中释放的单次剂量口服给药非布索坦 80 mg之后，非布索坦的全身暴露并非生物等效于给药非布索坦 80 mg立即释放片剂(A)之后获得的那些。

另外，本发明人使用表3、4和5中包括的估计数据来绘制图2-4。本发明人计算了非布索坦在胃肠道各部分（即，胃、近端小肠、远端小肠和结肠）中的吸收的估计药代动力学值，并使用这些参数来绘制包括80 mg 3-脉冲非布索坦制剂、80 mg 2-脉冲非布索坦制剂和80 mg延长释放(ER)非布索坦制剂在内的各种剂型的非布索坦血浆浓度随时间变化的log-线性图。

实施例4：改进的释放骨架片制剂

连续释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂（即非布索坦）的改进的释放剂型被制备为含图5所示成分（该成分以重量百分数的形式显示）的骨架片。更具体地，通过湿法制粒使用Black & Decker Handy Chopper制备所述片剂。加入成分的顺序不是关键的。将V-混合机(Blend Master Lab, LC 9292659)用于制备最终的混合物。通过在雕刻压片机（carver press）上使用A-2308工具或椭圆形(A-2253)装置将片剂压制成圆形。对于图5显示的每一剂型，确定药物释放特征并将所得溶解特性显示于图6中。更具体地，关于药物释放特征和溶解特性，使用浆法(USP Apparatus 2)以50 rpm评价本文所述的并且包含图5所示成分的非布索坦的口服剂型在900 mL的在37℃±0.5℃平衡的0.5 M磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中的溶解。在不同的时间间隔抽取样品等分式样并通过高效液相色谱法分析。图5显示的组合物代表延长释放非布索坦制剂。

实施例5：三相剂型

释放黄嘌呤氧化还原酶抑制剂例如非布索坦的三相剂型可制备为含有下表7中所列成分（以重量百分数的形式显示）。这些剂型包括三(3)组颗粒。颗粒A被设计为在胃中释放活性剂。颗粒B被设计为在空肠中释放活性剂。颗粒C被设计为在回肠的远端部分和升结肠中释放活性剂。

更具体地，活性剂装载层可通过将活性剂的水性混悬液喷涂在许多中性核心上来沉积以便获得大量药物颗粒。这些药物颗粒被定义为“颗粒A”。取出颗粒A的第一部分，然后用含活性剂的甲基丙烯酸共聚物分散体(例如，Eudragit? L30D-55或Eudragit? L100-55)包衣。甲基丙烯酸共聚物分散体可通过将该水性分散体直接喷涂在颗粒A上来应用于颗粒A。该甲基丙烯酸共聚物包衣的颗粒A现在称为“颗粒B”。取出颗粒A的第二部分并用含有A型甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit? L100和Eudragit? L12.5)和B型甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit? S100和Eudragit? S12.5)的混合物和活性剂的水性分散体包衣。含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物的水性分散体可通过将该混合物直接喷涂在颗粒A上来应用于颗粒A。该包衣颗粒A现在称为“颗粒C”。接下来，剩余颗粒A接着与颗粒B和C混合在一起并填充在硬明胶0号胶囊中。

表7: 非布索坦改进释放制剂

组分	颗粒A	颗粒B	颗粒C
				非布索坦	20.0	20.0	80.0
微晶纤维素球	20.0	20.0	80.0
				柠檬酸	7.0	7.0	15.0
蔗糖	25.0	25.0	50.0
				低取代的羟丙基纤维素	5.0	5.0	20.0
				Eudragit L30D-55		15.0
聚乙二醇		2.0
				二氧化钛		1.0
滑石		2.0
				B型甲基丙烯酸共聚物			30.0
A型甲基丙烯酸共聚物			45.0
				柠檬酸三乙酯			6

图2显示了如上表7所示（包括所有三种颗粒）的具有三种类型的颗粒（3脉冲）的剂型的估计血浆特性。具体地，图2显示了在用非布索坦控制释放(3-珠，IR = 24 mg，在5.0小时释放的CR = 24 mg，在10小时释放的CR= 32 mg)剂型多次给药后的估计血浆非布索坦浓度-时间特性，其使用来自实施例1-3和其它研究的人药代动力学数据以及具有一级吸收的两室模型，并将估计血浆特性与80 mg立即释放制剂进行比较。

实施例6：具有30%的立即释放非布索坦珠和70%延迟释放6.8非布索坦珠的组合物

下列组合物开发为双脉冲药物递送系统，其中单个胶囊包括两种类型的非布索坦珠。第一脉冲由24 mg立即释放非布索坦珠组成，其中非布索坦在患者摄入后立即释放。第二脉冲由56 mg的延迟释放6.8 非布索坦珠组成，其中非布索坦在将珠暴露于至少6.8的pH水平时释放。下表8和9列出了立即释放和延迟释放6.8珠的组分。

表8. 立即释放非布索坦珠的组成

成分	含量%
		非布索坦	31.5
糖球	52.25
		羟丙基甲基纤维素	16.25

表9. 延迟释放6.8非布索坦珠的组成

成分	含量%
		非布索坦	25.2
糖球	41.8
		羟丙基甲基纤维素	13.0
A型甲基丙烯酸共聚物	4.5
		B型甲基丙烯酸共聚物	13.7
柠檬酸三乙酯	1.8

实施例7：具有30%的立即释放非布索坦珠、30%的延迟释放6.0非布索坦和40%的延迟释放非布索坦珠的组合物

下列组合物发展为三脉冲药物递送系统，其中单个胶囊包括三种类型的非布索坦珠。第一脉冲由24 mg立即释放非布索坦珠组成，其中非布索坦在患者摄入后立即释放。第二脉冲由24 mg延迟释放6.0非布索坦珠组成，其中非布索坦在将珠暴露于至少6.0的pH水平时释放。第三脉冲由42 mg延迟释放6.8非布索坦珠组成，其中非布索坦在将珠暴露于至少6.8的pH水平时释放。立即释放非布索坦珠和延迟释放6.8非布索坦珠的组成分别列在上表8和9中。延迟释放6.0珠的组成列在下表10中。

表10. 延迟释放6.0珠的组成

成分	含量%
		非布索坦	25.2
糖球	41.8
		羟丙基甲基纤维素	13.0
A型甲基丙烯酸共聚物	18.0
		柠檬酸三乙酯	2.0

实施例8：具有30%的立即释放非布索坦珠和70%的延迟-控制释放非布索坦珠的组合物

下列组合物发展为单脉冲和延迟控制释放药物递送系统，其中单个胶囊包括两种类型的非布索坦珠。第一脉冲由24 mg立即释放非布索坦珠组成，其中非布索坦在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包括56 mg延迟控制释放珠，借此最外面的延迟释放层在6.8或更大的pH水平变为可溶的，并且在最外面的层已经溶解后，控制释放层在4-6小时的延长的时间段内释放非布索坦。立即释放非布索坦珠的组成列在上表8中。延迟-控制释放珠的组成列在下表11中。

表11. 延迟-控制释放非布索坦珠的组成

成分	含量%
		非布索坦	21.4
糖球	35.5
		羟丙基甲基纤维素(在IR珠中)	11.1
Surelease E-7-19010 (固体含量)	8.4
		羟丙基甲基纤维素(在CR包衣中)	3.6
A型甲基丙烯酸共聚物	4.6
		B型甲基丙烯酸共聚物	13.6
柠檬酸三乙酯	1.8

实施例9：具有20%的立即释放非布索坦珠和80%的控制释放10-12小时珠的组合物

下列组合物发展为单脉冲和控制释放药物递送系统，其中单个胶囊包括两种类型的非布索坦珠。一个脉冲由16 mg立即释放非布索坦珠组成，其中非布索坦在患者摄入后立即释放。胶囊的剩余部分包括64 mg控制释放非布索坦珠，借此非布索坦在10-12小时的延长的时间段内释放（在患者摄入后立即开始）。立即释放非布索坦珠的组成列在上表8中。控制释放10-12小时珠的组成列在下表12中。

表12. 控制释放10-12小时非布索坦珠的组成

成分	含量%
		非布索坦	29.6
糖球	49.1
		羟丙基甲基纤维素(在IR珠中)	15.3
乙基纤维素	3.6
		羟丙基甲基纤维素(在CR包衣中)	2.4

实施例10：在狗中的非布索坦改进释放药代动力学数据

进行了其中以交叉方式将八种不同的非布索坦制剂给药于6只狗，并在给药后的0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18和24小时测量狗的血浆浓度(ng/ml)的研究。进行该测试以确定各种制剂如何在狗模型中被吸收，以及确定随时间变化的血浆浓度特性。具体地，将六只雄性纯种小猎犬用于该研究中，其中将八种测试制剂中的每一种给药于相同组的六只狗。将所述狗单独圈养并在给药后不混养（commingled）达至少24小时以允许监控任何试验品相关的作用。以包含胶囊剂或片剂的口服剂型的形式给药测试制剂。通过给药后的大约4小时将狗禁食过夜。根据在每个给药日采集的体重计算个体剂量。在测试制剂给药之前约1小时，将6 μg/kg (0.048 mL/kg)肌内剂量的五肽胃泌素给药于每只狗。通过血液样本（约2 mL）测量平均血浆非布索坦浓度，所述血液样本在上面列出的时间间隔通过注射器和针从颈静脉采集至含有K₂ EDTA抗凝剂前剂量的管中。然后，将血浆样本运离场外用于分析。之所以选择狗模型，是因为与在狗中给药其它药物的延迟释放珠有关的在先的经验和狗数据与人之间数据的关系。在前面的研究中，延迟释放珠的T_max的延迟（具有在狗中的为约2小时的观察到的T_max）已经导致了人中至多8小时的延迟的T_max。

所有八种非布索坦制剂包括总剂量为80 mg的非布索坦，具有立即释放、延迟释放、控制释放和延迟-控制释放珠的不同组合物。八种非布索坦制剂包括：

(1) 80 mg的立即释放片剂(参照制剂)(称为“1相（phase）”)；

(2) 80 mg延迟释放5.5珠，具有在至少5.5的pH水平的溶解度(称为“2相”)；

(3) 24 mg的立即释放珠和56 mg的延迟释放pH 6.0珠(称为“3相”)；

(4) 24 mg的立即释放珠和56 mg的延迟释放pH 6.8珠(称为“4相”)；

(5) 24 mg的立即释放珠、24 mg的延迟释放pH 6.0珠和32 mg的延迟释放pH 6.8珠(称为“5相”)；

(6) 24 mg的立即释放珠和56 mg的控制释放4-6小时珠(称为“6相”)；

(7) 24 mg的立即释放珠和56 mg的延迟-控制释放珠，其中延迟释放层在至少6.0的pH水平可溶，并且控制释放层在4-6小时的时间内释放非布索坦(称为“7相”)；和

(8) 24 mg的立即释放珠和56 mg的控制释放10-12小时珠(称为“8相”)。

各个剂型的血浆浓度显示在图7中。具体地，图7例示了每种制剂的线性图，其公开了在摄入剂型之后6小时的时间内每种制剂的平均非布索坦血浆浓度。虽然血浆样品至多采集了24小时，但对于大多数动物而言，对极低血浆浓度的测量超过了6-8小时。这与文献报道相一致，其指出狗的胃肠道长度比人短。因此，固体剂型通过狗胃肠道的迁移（transition）比人更快。因此，被设计为在特定的pH引发剂下快速释放非布索坦的延迟释放制剂比在一段时间内释放药物的控制释放制剂吸收地好的多。

此外，进行了对所有八种制剂的比较，检查了在给药后四小时、五小时和六小时的该研究的每个相的非布索坦的平均血浆浓度。结果被通常期望为包含控制释放珠的制剂没有实现非布索坦血浆浓度显著高于仅包含立即释放珠的制剂。为了重申，该结果被期望为狗的胃肠道比人的短得多。与狗模型中的药代动力学测试相关的该生理学结果更详细地讨论在下列文献中：Stephen C. Sutton, Companion animal physiology and dosage form performance, Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, vol. 56, pp. 1383-1398; 和Jennifer B. Dressman, Comparison of Canine and Human Gastrointestinal Physiology, Pharmaceutical Research, 1986, vol. 3, no. 3, pp. 123-131。因此，直到摄入后4-6小时或10-12小时以前不完全释放活性组分的控制释放制剂在活性物开始释放的时间之前可能已经通过大部分（如果不是全部）的狗的胃肠道，并且不能够实现高血浆浓度。这些结果的总结包括在下表13中。

表13: 狗中非布索坦制剂的平均血浆浓度

。

在给药后4小时，包含80 mg立即释放珠的1相制剂的平均血浆浓度为289.8 ng/ml。该值显著低于包含延迟释放珠的剂型的平均血浆浓度，因为2相、3相、4相和5相制剂显示出平均浓度分别为632.6 ng/ml、785.2 ng/ml、448.3 ng/ml和827.9 ng/ml。狗胃肠道pH水平类似于人中发现的那些，所以延迟释放珠不受狗胃肠道长度的影响，正如控制释放珠所观察到的那样。正如所期望的那样，包含立即释放珠和控制释放珠的组合的剂型通常表现出类似于1相的平均血浆浓度。6相、7相和8相制剂分别观察到平均血浆浓度为319.0 ng/ml、329.8 ng/ml和86.2 ng/ml。在这些情况下，可能仅有少量的在控制释放珠中的非布索坦被释放，因为血浆浓度至少部分地取决于在6相、7相和8相制剂中发现的立即释放珠。

注意到在给药后5小时时的平均浓度，1相制剂的平均血浆浓度为73.2 ng/ml。比较而言，2相、3相、4相和5相的延迟释放制剂显示出较高的平均血浆浓度，其分别为207.8 ng/ml、283.7 ng/ml、151.3 ng/ml和249.1 ng/ml。6相、7相和8相的控制释放制剂显示出分别为124.2 ng/ml、95.5 ng/ml和50.2 ng/ml的平均血浆浓度。

此外，在给药后6小时时的平均血浆浓度显示出与在给药后4小时和5小时时的数据类似的比较数据。1相制剂的平均血浆浓度为53.8 ng/ml。与4和5小时的数据类似，2相、3相、4相和5相的延迟释放制剂分别显示出79.1 ng/ml、105.3 ng/ml、69.3 ng/ml和104.9 ng/ml的较高的平均血浆浓度。6相、7相和8相的控制释放制剂分别显示出64.2 ng/ml、44.3 ng/ml和25.6 ng/ml的平均血浆浓度。

因此，即使狗模型中的血浆浓度的采集固有地受到与人胃肠道相比的狗胃肠道的较短的长度的限制，比较的结果仍支持了改进的释放制剂的与立即释放制剂相比的改善的非布索坦血浆浓度。与参照立即释放制剂相比，对于2相、3相、4相和5相的延迟释放制剂的所有制剂而言，显示出了在给药后4、5和6小时时的较高的平均血浆浓度。6相和7相的控制释放制剂（均包括4-6小时控制释放珠）显示出在4、5和6小时的改善的平均血浆浓度（除在6小时时的7相的平均浓度之外），虽然不及对于延迟释放制剂所观察到的程度。这些结果可能是由于6和7相的控制释放组分被设计为在4-6小时内释放活性物的事实，这意味着在制剂通过胃肠道的全长之前该制剂可能仅释放一部分的非布索坦。8相的控制释放制剂（包括10-12小时控制释放珠）显示出最低的平均血浆浓度，低于参照立即释放制剂。如前所讨论的，该结果不是意外的，因为有可能控制释放10-12小时珠（包括70%的制剂）在通过狗胃肠道之前仅释放小部分的非布索坦。

实施例11：四种非布索坦延长释放制剂和一种立即释放非布索坦制剂的在人中的1相、单剂量研究的结果

该实施例描述了1相的、单中心的、标签公开的、随机的、5通路交叉研究（5-way crossover study）。选择35个健康状况良好的18-55岁（包括端点）的成年男性和女性受试者参与该研究。将受试者以相等的数量随机分配为如表14所示的5个制剂顺序组之一。

表14 制剂顺序组

制剂A (参照): 非布索坦 (Uloric^?) IR 80 mg片剂。

制剂B (测试): 双脉冲原型(80 mg)非布索坦胶囊(TMX-67 XR 制剂 B)。

制剂C (测试): 三脉冲原型(80 mg)非布索坦胶囊(TMX-67 XR 制剂C)。

制剂D (测试): 脉冲和连续释放组合(80 mg)非布索坦胶囊(TMX-67 制剂D)。

制剂E (测试): 连续释放(80 mg)原型非布索坦胶囊(TMX-67 XR 制剂E)。

根据随机化方案，该研究中的所有受试者以交叉方式接受5种非布索坦制剂(IR、2-脉冲、3-脉冲、脉冲和连续释放的组合以及连续释放)。研究设计的示意图显示在表15中。

表15研究设计示意图

。

药代动力学样本采集

在周期1-5中，在给药非布索坦80 mg后在指定的时间点采集用于确定血浆非布索坦浓度的血液样本(4 mL)达48小时。使用验证过的液相色谱/串联质谱(LC\MS\MS)测定量化非布索坦血浆浓度。

药代动力学结果

在给药五种不同的80 mg非布索坦制剂之后，非布索坦的估计的平均药代动力学参数的总结概述在表16中。在口服给药单次80 mg剂量的非布索坦立即释放片剂和四种延长释放80 mg胶囊制剂后，非布索坦的平均血浆浓度-时间特性（线性和log-线性形式）显示在图8A和8B中。在所有受试者中，在口服给药后立即地无吸收时滞地在血浆中检测出非布索坦。在给药延长释放制剂（制剂B-E）之后的大约给药后16小时，血浆非布索坦浓度降低到100 ng/mL的靶浓度以下。

表16 在给药单次口服80 mg剂量的非布索坦立即释放片剂和四种80 mg延长释放制剂之后非布索坦的血浆药代动力学参数的总结

A = 非布索坦 80 mg IR片剂

B = 非布索坦 80 mg延长释放(双脉冲)胶囊制剂

C = 非布索坦 80 mg延长释放(三脉冲)胶囊制剂

D = 非布索坦 80 mg延长释放(脉冲和连续的组合)胶囊制剂

E = 非布索坦 80 mg延长释放(连续释放)胶囊制剂。

实施例12：非布索坦的渗透泵片剂

使用可膨胀的核心技术制备渗透泵片剂制剂。片剂由药物层和可溶胀的聚合物层组成。该双层片剂被包含乙酸纤维素和聚乙二醇的半透膜包衣。用激光在片剂的上表面上钻孔。半透膜允许水被吸收至片基中，但不允许任何其它物质的跨膜扩散。可溶胀的聚合物层在其吸收水时溶胀并将药物推出激光钻孔的孔口。可溶胀的聚合物层的组成和半透膜的厚度影响药物的释放。各种片剂配方的片剂组合物显示在下表17中。制剂1被设计为提供较长的释放持续时间，因为其包含较少量的酶原（osmogen）NaCl。制剂2中的较高量的酶原被期望产生较快的聚合物溶胀。

表17:

。

制剂3用由乙酸纤维素(CA)和PEG 3350组成的半透包衣包衣。CA:PEG的比例可以变化。例如，CA:PEG的比例可以为5:5-9:1。如图9所示，CA:PEG比例6:4导致与7:3的比例相比的从片剂中较快的释放。包衣的量可以使用本领域已知的常规技术改变以调节期望的溶解特性。

渗透泵片剂可以用药物(非布索坦)的立即释放层外包衣以克服如图10所示的时滞。在该图10中，用20 mg非布索坦（其被期望立即释放并因此转变为可为吸收所利用）将60 mg的非布索坦片剂(上面的制剂2)外包衣。

渗透多颗粒（Osmotic multiparticulates）通过使用本领域常规技术将非布索坦层化在微晶纤维素球上来制备。将药物层化珠（drug layered beads）用崩解剂层（例如，交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等）包衣，然后用乙基纤维素的水性分散体外包衣。如图11所示，通过改变乙基纤维素包衣的量来获得期望释放特征的多颗粒是可能的。破裂的多颗粒可与未包衣的珠混合以提供2-脉冲制剂系统，其类似于本文所述的其它2-脉冲系统。

本领域技术人员将容易地认识到本公开很好地适用于实施所述目的并获得提及的以及其中固有的那些结果和优势。本领域技术人员将容易认识到可以对本文公开的内容进行各种取代和修饰而不脱离本公开的范围和精神。说明书中提及的所有专利和出版物都表示本公开有关领域的技术人员的水平。所有专利和出版物以相同程度并入本文作为参考，就好像每种单独的出版物都被具体地和单独地指示并入作为参考。

 本文示例性地描述的公开可以适当地在缺少本文未具体公开的任何一种或多种元素、一种或多种限制条件的情况下实践。因此，例如，在本文的每个实例中，术语“包括”、“基本由下列组成”和“由下列组成”中的任一种可以被其它两种术语代替。已经使用的术语和表述被用作描述而非限制性的术语，并且不意图在这样的术语和表述的使用中排除显示和描述的特征的任意等价物或其部分，但是应认识到在要求保护的公开范围内的各种改变是可能的。因此，应当理解，虽然本公开已经由优选的实施方案和任选的特征所具体公开了，但是本文公开的内容的修饰和改变可由本领域技术人员采用，并且这样的修饰和改变被认为是在所附权利要求限定的该公开的范围之内。

另外，在本公开的特征或方面以马库什基团的方式描述时，本领域技术人员将认识到该公开还由此以马库什基团的任意单独成员或成员亚组的方式描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则全部地描述了对X为溴的权利的要求和对X为溴和氯的权利的要求。

Claims (28)

1.改进的释放剂型，其包含：

黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述剂型在给药于需要其治疗的受试者之后表现出下列特征：

(a) 在受试者中保持大于约0.1 μg/mL的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浆浓度达约5小时至约24小时的时间；和

(b) 在受试者中产生在约2.5 μg/mL至约1.0 μg/mL之间的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的最大血浆浓度(C_max)。

2.权利要求1的剂型，其中所述剂型包含约40至约240 mg的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。

3.权利要求1的剂型，其中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max为约0.70 μg/L。

4.权利要求1的剂型，其中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max为约0.60 μg/L。

5.权利要求1的剂型，其中黄嘌呤氧化还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的C_max为约0.50 μg/L。

6.权利要求1的剂型，其中所述黄嘌呤氧化还原酶抑制剂包括下式：

其中R₁和R₂各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、苯基亚磺酰基或氰基(–CN)基团；

其中R₃和R₄各自独立地为氢，或如下所示的A、B、C或D：

其中T在R₁、R₂、R₃或R₄处将A、B、C或D连接于上面所示的芳香族环；

其中R₅和R₆各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₇和R₈各自独立地为氢、羟基、COOH基团、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷基、未取代的或取代的C₁-C₁₀烷氧基、未取代的或取代的羟基烷氧基、COO-葡萄糖醛酸苷或COO-硫酸酯；

其中R₉为未取代的吡啶基或取代的吡啶基；并且

其中R₁₀为氢或低级烷基、被新戊酰氧基取代的低级烷基，并且在每种情况下，R₁₀连接于如上所示的1, 2, 4-三唑环中的氮原子之一。

7.权利要求6的剂型，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或其药学上可接受的盐。

8.权利要求6的剂型，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。

9.权利要求6的剂型，其中所述化合物为2-[3-氰基-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。

10.权利要求6的剂型，其中所述化合物为2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。

11.权利要求6的剂型，其中所述化合物为2-[4-(2-羧基丙氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。

12.权利要求6的剂型，其中所述化合物为1-3-氰基-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。

13.权利要求6的剂型，其中所述化合物为吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-(1H)-酮, 8-[3-甲氧基-4-(苯基亚磺酰基)苯基]-钠盐(±)。

14.权利要求6的剂型，其中所述化合物为3-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氰基-4-异丁氧基苯基)-1,2,4-三唑或其药学上可接受的盐。

15.治疗患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭和需要其治疗的患者的方法，所述方法包括下列步骤：

向患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭和需要其治疗的受试者给药治疗有效量的权利要求1所述的剂型。

16.改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约20%至约40% (w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约60%至约80% (w/w)，

其中所述立即释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)，和

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；并且

其中所述延迟释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该延迟释放珠重量的约40.5%至约43% (w/w)，

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该延迟释放珠重量的约35%至约40% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3，

(c) 包封立即释放层的延迟释放肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为该延迟释放珠的约17%至约20% (w/w)，所述延迟释放肠溶聚合物包含比例为约0.1至约0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物；和

(d) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

17.权利要求16的改进的释放药物组合物，其中包含在所述组合物中的非布索坦的总量为80 mg。

18.权利要求16的改进的药物组合物，其中将所述珠包括在口服剂型中，所述口服剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂等。

19.改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约25%至约35% (w/w)，具有在大于或等于6.0的pH水平的溶解度的延迟释放pH 6.0非布索坦珠，其量为总组合物重量的约25%至约35% (w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度的延迟释放pH 6.8非布索坦珠，其量为总组合物重量的约35%至约45% (w/w)，

其中所述立即释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)，和

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；并且

其中所述延迟释放pH 6.0珠包含

(a) 惰性核心，其量为该延迟释放pH 6.0珠重量的约40.5%至约43% (w/w)，

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该延迟释放pH 6.0珠重量的约35%至约40% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3，

(c) 包封立即释放层的延迟释放pH 6.0肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为该延迟释放珠的约17%至约19% (w/w)，所述延迟释放pH 6.0肠溶聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物，和

(d) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯；并且

其中所述延迟释放pH 6.8珠包含

(a) 惰性核心，其量为该延迟释放珠重量的约40.5%至约43% (w/w)，

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该延迟释放珠重量的约35%至约40% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3，

(c) 包封立即释放层的延迟释放pH 6.8肠溶聚合物层，其包含延迟释放肠溶聚合物，其量为该延迟释放pH 6.8珠的约17%至约20% (w/w)，所述延迟释放肠溶聚合物包含比例为约0.1至约0.5的A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物，和

(d) 增塑剂，其量为延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

20.权利要求19的改进的释放药物组合物，其中包含在所述组合物中的非布索坦的总量为80 mg。

21.权利要求19的改进的药物组合物，其中将所述珠包括在口服剂型中，所述口服剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂等。

22.改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约20%至约40%(w/w)，和具有在大于或等于6.8的pH水平的溶解度并且在约4小时至约6小时的时间内提供非布索坦的延长的释放的延迟-控制释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约60%至约80% (w/w)，

其中所述立即释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)；和

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；并且

其中所述延迟-控制释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该延迟-控制释放珠重量的约34%至约37% (w/w)，

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该延迟-控制释放珠重量的约31%至约34% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约2.5，

(c) 包封立即释放层的控制释放层，其包含控制释放聚合物，其量为该延迟-控制释放珠重量的约10%至约14% (w/w)，所述控制释放聚合物包含乙基纤维素水性分散体和羟丙基甲基纤维素的混合物，乙基纤维素水性分散体与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3，

(d) 包封控制释放层的延迟释放pH 6.8层，其包含延迟释放pH 6.8聚合物，其量为该延迟-控制释放珠重量的约17.5%至约20% (w/w)，所述延迟释放pH 6.8聚合物包含A型甲基丙烯酸共聚物和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物，A型共聚物与B型共聚物的比例为约0.1至约0.5，和

(e) 增塑剂，其量为该延迟-控制释放珠重量的约1%至约3% (w/w)，所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯。

23.权利要求22的改进的释放药物组合物，其中包含在所述组合物中的非布索坦的总量为80 mg。

24.权利要求22的改进的药物组合物，其中将所述珠包括在口服剂型中，所述口服剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂等。

25.改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约10%至约30% (w/w)，和在约10小时至约12小时的时间内提供非布索坦的延长的释放的控制释放非布索坦珠，其量为总组合物重量的约70%至约90% (w/w)，

其中所述立即释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该立即释放珠重量的约50%至约55% (w/w)，和

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该立即释放珠重量的约45%至约50% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约3；并且

其中所述控制释放珠包含

(a) 惰性核心，其量为该控制释放珠重量的约47%至约51% (w/w)，

(b) 包封惰性核心的立即释放层，其包含非布索坦和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该控制释放珠重量的约42%至约48% (w/w)，非布索坦与羟丙基甲基纤维素的比例为约1.5至约2.5，和

(c) 包封立即释放层的控制释放层，其包含控制释放聚合物，所述控制释放聚合物包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，其量为该控制释放珠重量的约4%至约8% (w/w)，乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比例为约1至约2。

26.权利要求25的改进的释放药物组合物，其中包含在所述组合物中的非布索坦的总量为80 mg。

27.权利要求25的改进的药物组合物，其中将所述珠包括在口服剂型中，所述口服剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂等。

28.治疗患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭和需要其治疗的患者的方法，所述方法包括下列步骤：

向患有痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、肾损伤、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭和需要其治疗的受试者给药治疗有效量的权利要求16、19、22或25所述的改进的释放药物组合物。

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