JP5865904B2 - キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の新規の調節放出剤形 - Google Patents
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Description
一実施形態において、本開示は、調節放出剤形に関する。調節放出剤形は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ(−CN)基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:
式中、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結しており、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、上述の1,2,4−トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。
式中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニルであるまたはR11およびR12は、それらが付着している炭素原子と一緒になって4から8員炭素環を形成することができ、
R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
R14は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、−−OR16および−SO2NR17R17’(式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキルである。)からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、
R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Yは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、
Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または2個の単結合のいずれかを指している。
このセクションおよび開示全体において使用するセクション見出しは、限定することを意図したものではない。
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、式Iにおいて、上述の1,2,4−トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。
R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
R14は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニル(この式IIの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、p−トリルおよびp−クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。)、−−OR16および−SO2NR17R17’(式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基である。)からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、
R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Yは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、
Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または2個の単結合のいずれかを指す(例えば、Bがエチレンジチオである場合、環構造中の点線は、2個の単結合とすることができる。)。
本開示は、少なくとも1種の活性薬剤を含む調節放出固体剤形に関する。具体的に、本開示の調節放出固体剤形に含有される少なくとも1種の活性薬剤は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。
マトリックス系
マトリックス系は、当技術分野においてよく知られている。マトリックス系において、薬物は、従来の賦形剤と共にポリマー中に均一に分散している。この混合物は、一般に、圧力をかけて圧縮されて、錠剤となる。薬物は、この錠剤から拡散および侵食により放出される。マトリックス系は、前述のWiseおよびKydonieusにより詳細に記載されている。
浸透圧ポンプ系において、錠剤コアは、少なくとも1つのオリフィスを有する半透性膜により包まれている。半透性膜は、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に曝露されると、水が半透性膜を通って浸透性賦形剤および活性薬物を含有する錠剤コアに進入する。該剤形内で浸透圧が増大し、圧力を等しくしようとオリフィスを通して薬物が放出される。
貯蔵系は、当技術分野においてよく知られている。この技術は、一般に、マイクロカプセル化、ビーズ技術またはコーティング錠とも呼ばれる。薬物の小さい粒子は、医薬として許容されるポリマー(複数可)を用いて封入される。このポリマーおよびその相対量により、貯蔵部から胃腸管への薬物拡散に対する所定の耐性が付与される。したがって、薬物は、ビーズから胃腸管へ徐々に放出され、(1)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、2−[3−シアノ−4−2(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸などまたは(2)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどの所望の制御放出が実現する。
先述のポリマーに一致する様々なポリマーを組み込んだ多くのタイプのビーズ製剤が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ビーズ製剤を改変して、特定の化学的特性を付与することができる。一態様において、本開示は、4種の主要なタイプのビーズについて記載している。すなわち、4種のタイプのビーズは、即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズと記載することができる。即時放出ビーズは、適切なポリマー結合剤により不活性コア、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などの上に積層したキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。ポリマー結合剤は、不活性コア材料の周りに、不活性コアの脆砕性を改善するシールコートを作成する働きをする。ポリマー結合剤は、先述の即時放出ポリマーのいずれかを含み得る。一態様において、ポリマー結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本明細書に記載の様々なビーズ組成物の目的のために、ポリマー結合剤構成成分は、即時放出ポリマーと同じ材料を含み、即時放出ポリマーの組成のパーセンテージには、不活性コアの周囲の即時放出層において使用する即時放出ポリマーならびに不活性コアのシールコートを提供するポリマー結合剤が含まれる。
本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のパルス状の薬物送達を実現するために、異なる活性放出プロファイルを有する本明細書に記載の様々なタイプのビーズを、単一または複数の医薬剤形において組み合わせることができることが当業者に理解されよう。即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズの様々な組合せを使用して、異なる放出プロファイルを付与することができる。本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の分布のための即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの任意の潜在的な組合せが本開示の範囲内であることを理解されたい。
本開示の剤形は、様々な疾患状態の処置において使用することができる。本開示の剤形がフェブキソスタットを含有する場合、そのような剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群(「症候群X」とも呼ばれ、腹部肥満、アテローム性脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、血栓形成促進性状態または炎症誘発性状態のうちの少なくとも1つを含む)、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全等が挙げられるがこれに限定されない状態の処置において使用することができる。上記疾患状態のうちの1つに苦しんでおりその処置を必要としている対象に、前記疾患状態を処置するための有効量(または治療有効量)の本開示の剤形を投与することができる。
高レベルのキサンチンオキシダーゼ阻害を得る方法−比較例
健康なヒト対象において、経口投与されたフェブキソスタットの大部分は、おおよそ1時間で吸収される(すなわち、Tmaxはおおよそ1時間である。)。さらに、血漿からのフェブキソスタットの経口クリアランスは、おおよそ7.3−15.1L/hrであり、有効半減期は、おおよそ6時間である。実際、該薬物は、血中でアルブミンと強固に結合しており(約99.3%)、おおよそ0.7L/kgという小から中程度の見掛けの分布容積を有するように見える。
反応式1−キサンチンオキシダーゼ(「XOD」)の阻害パーセント(「阻害%」)
延長放出フェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイル
実施例1に含まれる即時放出フェブキソスタット製剤に関する薬物動態データを考慮して、本発明者らは、様々な延長放出製剤の推定血漿プロファイルを開発した。具体的に、本発明者らは、3種のタイプの製剤:延長放出製剤、2パルス製剤および3パルス製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の血漿プロファイル情報は、一定速度での経時的なフェブキソスタット放出をもたらし、マトリックス製剤などの技術を組み込むことができるポリマー構成成分を有する製剤に基づいている。2パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズおよびおおよそ5時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。3パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズ、おおよそ5時間後にフェブキソスタットを放出するビーズおよびおおよそ10時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。様々な製剤の推定血漿プロファイルは、表3に見られる。表3に見られる即時放出製剤に関する血漿プロファイル情報が、臨床試験において得られた実際のデータを表していることに留意されたい。
胃腸管の様々な部位で放出されるフェブキソスタットのバイオアベイラビリティー
本発明者らは、12人の健康な男性対象の近位小腸、遠位小腸および結腸で放出される80mgのフェブキソスタットの相対的なバイオアベイラビリティーを即時放出剤形のバイオアベイラビリティーと比較して試験した。
調節放出マトリックス錠剤製剤
キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、すなわちフェブキソスタットを連続的に放出する調節放出剤形は、図5に示している成分(各成分は重量パーセンテージで示している。)を含有するマトリックス錠剤として調製した。より具体的に、該錠剤は、Black&Decker Handy Chopperを使用して湿式造粒により作製した。各成分を添加する順番は重要ではなかった。V−ブレンダー(Blend Master Lab、LC9292659)を使用して、最終ブレンドを製造した。錠剤をカーバープレスで圧縮して、A−2308ツーリングまたは楕円形(A−2253)デバイスを利用することにより円形の形状とした。図5に示している各剤形について、薬物放出特性を求め、得られた溶解プロファイルは、図6に示している。より具体的に、薬物放出特性および溶解プロファイルに関して、本明細書に記載し、図5に示している成分を含有するフェブキソスタットの経口剤形は、パドル法(USP装置2)を50rpmで使用して、900mLの0.5Mホスフェート緩衝剤(pH6.8、37℃±.0.5℃で平衡化)への溶解について評価した。試料アリコートは、様々な時間間隔で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。図5に示している組成は、延長放出フェブキソスタット製剤を表している。
3相性剤形
以下の表7に列挙している成分(重量パーセンテージで示している)を含有する、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、フェブキソスタットなどを放出する3相性剤形を調製することができる。これらの剤形は、3セットの顆粒を含む。顆粒Aは、胃で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Bは、空腸で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Cは、回腸および上行結腸の遠位部分で活性薬剤を放出することを意図したものである。
30%即時放出フェブキソスタットビーズおよび70%遅延放出6.8フェブキソスタットビーズを有する組成
2パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第1のパルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第2のパルスは、56mgの遅延放出6.8フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.8のpHレベルに曝露されると放出される。以下の表8および9は、即時放出および遅延放出6.8ビーズの構成成分を列挙している。
30%即時放出フェブキソスタットビーズ、30%遅延放出6.0フェブキソスタットおよび40%遅延放出フェブキソスタットビーズを有する組成
3パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、3種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第1のパルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第2のパルスは、24mgの遅延放出6.0フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.0のpHレベルに曝露されると放出される。第3のパルスは、42mgの遅延放出6.8フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.8のpHレベルに曝露されると放出される。即時放出フェブキソスタットビーズおよび遅延放出6.8フェブキソスタットビーズの組成は、それぞれ、上記表8および9に列挙している。遅延放出6.0ビーズの組成は、以下の表10に列挙している。
30%即時放出フェブキソスタットビーズおよび70%遅延制御放出フェブキソスタットビーズを有する組成
1パルスおよび遅延制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。1パルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、56mgの遅延制御放出ビーズを含み、それにより、最も外側の遅延放出層は、6.8以上のpHレベルで可溶性となり、最も外側の層が溶解した後に、制御放出層は、フェブキソスタットを4から6時間の長期間にわたって放出する。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表8に列挙している。遅延制御放出ビーズの組成は、以下の表11に列挙している。
20%即時放出フェブキソスタットビーズおよび80%制御放出10−12時間ビーズを有する組成
1パルスおよび制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。1パルスは、16mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、64mgの制御放出フェブキソスタットビーズを含み、それにより、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後から10から12時間の長期間にわたって放出される。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表8に列挙している。制御放出10−12時間ビーズの組成は、以下の表12に列挙している。
イヌにおけるフェブキソスタット調節放出薬物動態データ
8種の異なるフェブキソスタット製剤を6匹のイヌにクロスオーバー様式で投与し、イヌの血漿中濃度(ng/ml)を投薬後0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18および24時間で測定する試験を実施した。該試験を実施して、様々な製剤がイヌモデルにおいてどのように吸収されるのかを求め、経時的な血漿中濃度プロファイルを求めた。具体的に、この試験において、6匹の雄の純粋種のビーグルイヌを使用し、8種の試験製剤のそれぞれを同じセットの6匹のイヌに投与した。イヌは、任意の被検物質に関連した効果のモニタリングを可能にするため、個別に収容し、用量投与後少なくとも24時間混ぜ合わせなかった。試験製剤は、カプセルまたは錠剤を含む経口剤形として投与した。イヌは、投与後おおよそ4時間まで一晩絶食させた。個々の用量は、投薬日毎に計量した体重に基づいて算出した。試験製剤投与のおおよそ1時間前に6μg/kg(0.048mL/kg)筋肉内用量のペンタガストリンを各イヌに投与した。血液試料(おおよそ2mL)(投与前、上で列挙した時間間隔で注射器および針を介して頸静脈からK2 EDTA抗凝固剤を含有するチューブに回収した。)により平均血漿中フェブキソスタット濃度を測定した。その後、血漿試料を分析のためにオフサイトに発送した。他の薬物の遅延放出ビーズのイヌにおける投薬およびイヌデータとヒトデータとの関係の過去の経験から、イヌモデルを選択した。先行試験において、遅延放出ビーズのTmaxの遅延は、イヌにおいて約2時間であると観察されたTmaxが、ヒトにおいて最大で8時間の遅延Tmaxとなった。
(1)80mgの即時放出錠剤(標準製剤)(「フェーズ1」と名付けた)、
(2)80mgの少なくとも5.5のpHレベルで溶解する遅延放出5.5ビーズ(「フェーズ2」と名付けた)、
(3)24mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延放出pH6.0ビーズ(「フェーズ3」と名付けた)、
(4)24mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延放出pH6.8ビーズ(「フェーズ4」と名付けた)、
(5)24mgの即時放出ビーズ、24mgの遅延放出pH6.0ビーズおよび32mgの遅延放出pH6.8ビーズ(「フェーズ5」と名付けた)、
(6)24mgの即時放出ビーズおよび56mgの制御放出4−6時間ビーズ(「フェーズ6」と名付けた)、
(7)24mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延制御放出ビーズ(遅延放出層は少なくとも6.0のpHレベルで可溶性であり、制御放出層は4−6時間の期間にわたってフェブキソスタットを放出する。)(「フェーズ7」と名付けた)および
(8)24mgの即時放出ビーズおよび56mgの制御放出10−12時間ビーズ(「フェーズ8」と名付けた)
を含んでいた。
4種のフェブキソスタットのヒトにおけるフェーズ1、単回用量試験の結果
延長放出製剤および1種の即時放出フェブキソスタット製剤
この実施例は、フェーズ1、単一施設、非盲検、無作為化、5方向クロスオーバー試験の結果について記載している。良好な健康状態の18歳以上55歳以下の35人の成人男性および女性の対象を選択して、この試験に参加させた。対象は、表14に示している5種の製剤シーケンス群のうちの1つに等しい人数ずつ無作為に割り当てた。
血漿中フェブキソスタット濃度の決定のための血液試料(4mL)は、フェブキソスタット80mgの投与後の48時間、期間1から5の指定した時点で回収した。フェブキソスタット血漿中濃度は、有効な液体クロマトグラフィー/タンデム型質量分析(LC/MS/MS)アッセイを使用して定量化した。
5種の異なる80mgのフェブキソスタット製剤の投与後のフェブキソスタットの推定平均薬物動態パラメーターの概要は、表16に示している。単一の80mg用量のフェブキソスタット即時放出錠剤および4種の延長放出80mgカプセル製剤の経口投与後のフェブキソスタットの平均血漿中濃度−時間プロファイル(線形および対数線形フォーマット)は、図8Aおよび8Bに示している。全ての対象において、経口投薬後、吸収遅延時間なしで直ちに血漿中でフェブキソスタットが検出された。血漿中フェブキソスタット濃度は、延長放出製剤(製剤B−E)の投与後に、投与後おおよそ16時間で100ng/mLの標的濃度未満となった。
フェブキソスタットの浸透性錠剤
浸透性錠剤製剤は、膨張可能なコア技術を使用して調製した。該錠剤は、薬物層および膨張可能なポリマー層からなる。この二層錠剤は、セルロースアセテートおよびポリエチレングリコールを含む半透性膜でコーティングされている。レーザーにより該錠剤の上面に正孔を開けた。半透性膜は、水が該錠剤に吸収されることを可能にするが、任意の他の材料が該膜に拡散することは許さない。膨張可能なポリマー層は、水を吸収すると膨張し、レーザーで開けたオリフィスから薬物を押し出す。膨張可能なポリマー層の組成および半透性膜の厚さは、薬物の放出に影響を及ぼす。様々な錠剤製剤の錠剤組成は、以下の表17に示している。製剤1は、酵素原NaClの含有量が低いので、より長期間放出することを意図したものである。製剤2中の酵素原の量が多いので、該ポリマーの膨潤が早くなると予想される。
Claims (10)
- 即時放出ビーズは、
(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は約1.5から約3の範囲である。)を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み;
6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズは、
(a)不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は約1.5から約3の範囲である。)を遅延放出ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、
(c)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約1%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、
(d)トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む;
即時放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量で含み、遅延放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量で含む、調節放出医薬組成物。 - 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項1に記載の調節放出医薬組成物。
- 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項1に記載の調節医薬組成物。
- 即時放出ビーズは、
(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は約1.5から約3の範囲である。)を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み;
6.8以上のpHレベルで溶解し、フェブキソスタットの約4時間から約6時間の期間にわたる長期の放出を実現する遅延制御放出ビーズは、
(a)不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約34%から約37%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は、約1.5から約2.5の範囲である。)を遅延制御放出ビーズの重量の約31%から約34%(w/w)の範囲の量で含み、
(c)エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロース水性ディスパーションの比は約1.5から約3の範囲である。)を遅延制御放出ビーズの重量の約10%から約14%(w/w)の範囲の量で含み、
(d)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む遅延放出pH6.8ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出pH6.8層(コポリマータイプBに対するコポリマータイプAの比は、約0.1から約0.5の範囲である。)を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、
(e)トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む;
即時放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量で含み、遅延制御放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量で含む、調節放出医薬組成物。 - 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項4に記載の調節放出医薬組成物。
- 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項4に記載の調節医薬組成物。
- 即時放出ビーズは、
(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は約1.5から約3の範囲である。)を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み;
フェブキソスタットの約10時間から約12時間の期間にわたる長期の放出を実現する制御放出ビーズは、
(a)不活性コアを制御放出ビーズの重量の約47%から約51%(w/w)の範囲の量で含み、
(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するフェブキソスタットの比は、約1.5から約2.5の範囲である。)を制御放出ビーズの重量の約42%から約48%(w/w)の範囲の量で含み、
(c)エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比は、約1から約2の範囲である。)を制御放出ビーズの重量の約4%から約8%(w/w)の範囲の量で含む;
即時放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ10%からおおよそ30%(w/w)の範囲の量で含み、制御放出フェブキソスタットビーズを組成物総重量のおおよそ70%からおおよそ90%(w/w)の範囲の量で含む、調節放出医薬組成物。 - 組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項7に記載の調節放出医薬組成物。
- 前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項7に記載の調節医薬組成物。
- 痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、または鬱血性心不全を治療する医薬の製造における、請求項1、4または7に記載の調節放出医薬組成物の使用。
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