CN101716132B - 非布索坦肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其以羟丙甲纤维素酞酸酯包制隔离衣，选用pH5～6.8范围内溶解的肠溶材料纤维醋法酯(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)包制肠溶衣而成。本发明肠溶制剂，口服给药后在人体胃部保持完整，不泄露药物，而进入幽门后，在pH>5时，肠溶衣迅速溶解，崩解，释放非布索坦药物，肠道迅速吸收，从而达到提高生物利用度和疗效的目的。与普通非布索坦片剂、胶囊比较，具有在胃液中稳定，肠道中溶解吸收快，生物利用度高的优点，且常规工艺制备，易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及非布索坦的肠溶制剂，属于西药制剂技术领域。
背景技术
痛风患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。现有资料显示，世界各国痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84％。
痛风的发病与生活水平密切相关，以往我国人民生活水平较低，饮食中的动物性食品较少，因而痛风的患病率较低。随着生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示我国20岁以上的人群约2.4％～5.7％存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17.3％。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上。从药物治疗来看，现有药物临床治疗效果并不理想，患者的生活质量受到很大的影响。
常用的治疗高尿酸血症的方法有抑制尿酸生成(别嘌呤醇)，碱化尿液，增加尿量等。别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，在别嘌呤醇(及活性代谢产物oxypurinol)与XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。
非布索坦(Febuxostat，化学名称为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸)药物的合成工艺路线与方法。
2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid)，分子式为C16H16N2O3S。
非布索坦为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布索坦在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布索坦对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布索坦与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。
文献研究表明，非布索坦抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L，而别嘌醇的相应IC50分别为170、380、1100nmol/L。动物研究显示，非布索坦能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布索坦和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布索坦以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布索坦和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。
非布索坦常见剂型为普通片剂、胶囊等口服制剂。但该药物存在胃肠刺激、损伤胃粘膜易造成胃溃疡等严重不良反应。特别是该类抗痛风类药物需长期服用，更易损伤胃粘膜。采用肠溶制剂，可在肠道释放药物，可有效地避免对胃的刺激，防止溃疡产生。同时，亦可有效避免呕吐和恶心等不良反应。
非布索坦口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。
发明内容
本发明目的在于提供一种可以避免胃肠破坏，在肠道迅速溶解、吸收、生物利用度高的非布索坦肠溶制剂，包括片剂，胶囊(微丸胶囊)。
本发明非布索坦肠溶制剂的关键技术是有效地控制药物在胃中不崩解，而在十二肠部位能可开始迅速崩解。从而对其生物利用度无影响。
本发明的技术要点是在普通口服制剂(片剂、胶囊)的基础上，选用了羟丙甲纤维素酞酸酯包制隔离衣，避免非布索坦和外层肠溶材料相互反应，影响崩解，选用pH5～6.8范围内溶解的肠溶材料如：纤维醋法酯(CAP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)，包制肠溶衣而成。本发明肠溶制剂，口服给药后在人体胃部保持完整，不泄露药物，而进入幽门后，在pH>5时，肠溶衣迅速溶解，崩解，释放非布索坦药物，肠道迅速吸收，从而达到提高生物利用度和疗效的目的。
本发明非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层、肠衣层，其特征在于肠溶制剂包括片剂和胶囊(微丸胶囊)，片剂的内芯成分为非布索坦80～120mg、预胶化淀粉20～40mg和羟丙基纤维素10～20mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯2～10mg和吐温-802～5mg，肠衣层的成分为纤维素醋法酯(CAP)6～10mg和邻苯二甲酸二甲酯2～6mg；微丸胶囊的内芯的成分为非布索坦80～120mg、乳糖250～400mg和硅化微晶纤维素50～100mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯5～8mg和吐温-803～5mg，肠衣层的成分为聚醋酸乙烯酞酸酯12～25mg，邻苯二甲酸二乙酯2～6和硬脂酸2～6mg。
本发明非布索坦肠溶制剂的制备方法，采用常规方法制备药物内芯和包制隔离层、肠衣层。
本发明与普通非布索坦片剂、胶囊比较，具有在胃液中稳定，肠道中溶解吸收快，生物利用度高的优点，且常规工艺制备，易实现工业化生产。
附图说明
图1所示的是高、中、低不同剂量的非布索坦对高尿酸血症SD大鼠血浆尿酸浓度的影响。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1肠溶非布索坦片
(1)片芯
处方 1000片用量
非布索坦 80g
预胶化淀粉 20g
羟丙基纤维素 10g
制备：称取非布索坦、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别粉碎过80目筛，按处方量称量、混合，用2％羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液(80％)适量，制软材过16目筛，制粒，50～60℃干燥，用18目筛整粒。测定颗粒含量，压片，即得。每片重120mg，含非布索坦80mg。
(2)隔离层
处方
羟丙甲纤维素酞酸酯 2g
吐温-80 2g
乙醇 80ml
水 20ml
配液：取处方量羟丙甲纤维素酞酸酯分散在定量的乙醇中，搅匀后，加入适量水，溶解均匀至澄明溶液过100目尼龙筛备用。
制备：取500g非布索坦片，置于糖衣锅中启动后预热片芯温度30℃，调整转速为5～8转/分，用无气喷枪将羟丙甲纤维素酞酸酯乙醇水溶液喷雾包衣，每片增重5mg，然后取出40℃下干燥过夜。
(3)肠溶衣
处方
纤维醋法酯 6g
邻苯二甲酸 2g
乙醇 80ml
水 20ml
配液和包衣均同隔离层，每片增重约10mg，然后取出)40℃干燥过夜即得。
实施例2 肠溶非布索坦微丸
(1)微丸处方
非布索坦 80g
乳糖 250g
硅化微晶纤维素 50g
制备：取三种原料、辅料，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制得，直径为0.5～0.6mm。
(2)包制隔离层
处方
羟丙基甲基纤维素酞酸酯 5g
吐温-80 3g
乙醇 80ml
水 20ml
配制和包衣同实例1，调节包衣锅转速为50转/分，风温控制在40℃左右，间隙喷雾隔离层，微丸增重2％，取出40℃下干燥即得。
(3)肠溶衣
处方
聚醋酸乙烯酞酸酯 12g
邻苯二甲酸二乙酯 2g
硬脂酸 2g
乙醇 100ml
配制和包衣同隔离层，微丸增重4％，取出40℃下干燥分装于0号胶囊，每粒含非布索坦80mg。
实施例3肠溶非布索坦片
(1)片芯
处方 1000片用量
非布索坦 120g
预胶化淀粉 40g
羟丙基纤维素 20g
制备：同实例1，每片重180mg，含非布索坦120mg。
(2)隔离层
处方
羟丙甲纤维素酞酸酯 10g
吐温-80 5g
乙醇 80ml
水 20ml
配液：同实施例1
制备：同实施例1
每片增重4mg
(3)肠溶衣
处方
纤维醋法酯 10g
邻苯二甲酸 6g
乙醇 80ml
水 20ml
配制和包衣同隔离层，每片增重18mg，然后取出40℃下干燥过夜即得。
实施例 4 肠溶非布索坦微丸
(1)微丸处方
非布索坦 120g
乳糖 400g
硅化微晶纤维素 100g
制备：取三种原料、辅料，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制得，直径为0.5～0.6mm。
(2)包制隔离层
处方
羟丙基甲基纤维素酞酸酯 8g
吐温-80 5g
乙醇 80ml
水 20ml
配制和包衣同实例1，调节包衣锅转速为50转/分，风温控制在40℃左右，间隙喷雾隔离层，微丸增重2％，取出40℃下干燥即得。
(3)肠溶衣
处方
聚醋酸乙烯酞酸酯 25g
邻苯二甲酸二乙酯 6g
硬脂酸 6g
乙醇 100ml
配制和包衣同隔离层，微丸增重4％，取出40℃下干燥分装于0号胶囊，每粒含非布索坦120mg。
实例5肠溶非布索坦片的生物等效性实验
以Beagle犬为对象，研究了非布索坦普通胃溶片(取非布索坦120g，加淀粉20g，低取代羟丙基纤维素10g，用2％羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液(80％)适量，制软材过16目筛，制粒，50～60℃干燥，用18目筛整粒。测定颗粒含量，压片，即得(每片含非布索坦120mg)与肠溶片(按实例3的制备方法制备)的生物等效性。采用随机、双周交叉给药(n＝6，6mg/kg)，单剂量灌胃给予非布索坦受试制剂(肠溶胶囊)与参比试剂(普通胃溶片)，采用HPLC法即色谱柱ZORBAX-C185μ，150mm×4.6mm，流动相：甲醇60％：醋酸胺溶液(1mmol/L，pH＝4.5)40％，流速：1ml/min；检测波长：230nm测定其非布索坦的血药浓度，结果如下表所示：
表1非布索坦普通片和肠溶片剂的药代动力学参数比较(n＝6)
| 药动学参数 | 普通片 | 肠溶片 |
| Cmax(μg/L) | 651.34±84.45 | 639.61±77.01 |
| tmax(h) | 29.00±4.35 | 35.00±4.55 |
| T1/2(h) | 6.07±1.51 | 6.50±1.83 |
| AUC0-t(μg/h·L) | 127392.47±25473.48 | 126957.26±27422.78 |
| AUC0-∞(μg/h·L) | 131266.51±38067.29 | 129374.27±33637.31 |
| F0-t(％) | 99.66 | |
| F0-∞(％) | 98.56 |
根据方差分析和单双侧t检验的结果，非布索坦肠溶片剂与参比普通制剂的药动学参数AUC、Cmax和tmax在周期间与制剂间均无统计差异(P>0.05)。受试制剂的相对生物利用度为99.66％(AUC0-t)和98.56％(AUC0-∞)。根据SFDA的生物等效性评价原则，受试制剂与参比制剂生物等效。
实例6 非布索坦的高尿血症的药理作用
1.SD大鼠高尿酸血症模型的建立：
雄性SD大鼠每日一次灌胃给予氧嗪酸钾(750mg/kg，1.5ml)，连续4周，大鼠血浆尿酸浓度为未给予氧嗪酸钾大鼠血浆浓度的2倍，SD大鼠高尿酸血症模型建立。氧嗪酸钾用0.8％羟甲基纤维素钠制成混悬液。
2.分组及给药
SD大鼠50只，自由进食、饮水，体重200～220克，随机分为5组，每组10只：正常组(N)、模型组(C)、非布索坦给药组(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。正常组：每日1次灌胃给予0.8％羟甲基纤维素钠，连续8周；模型组：每日1次灌胃给予氧嗪酸钾混悬液连续8周，从第5周开始，在给予氧嗪酸钾后1小时灌胃给予生理盐水，连续4周；非布索坦给药组：每日一次灌胃给予氧嗪酸钾混悬液连续8周，从第5周开始，在给予氧嗪酸钾后1小时灌胃给予非布索坦，连续4周。每周检测一次大鼠血浆尿酸浓度。结果如图1所示。
3.结果
正常组：0周血浆尿酸浓度：4.5±0.5mg/L；4周血浆尿酸浓度：4.6±0.4mg/L；8周血浆尿酸浓度：4.7±0.4mg/L；
模型组：0周血浆尿酸浓度：4.4±0.6mg/L；4周血浆尿酸浓度：12.5±1.1mg/L；8周血浆尿酸浓度：12.4±1.2mg/L；
高剂量组：0周血浆尿酸浓度：4.3±0.6mg/L；4周血浆尿酸浓度：11.3±1.2mg/L；8周血浆尿酸浓度：3.1±0.4mg/L；中剂量组：0周血浆尿酸浓度：4.0±0.7mg/L；4周血浆尿酸浓度：12.6±1.3mg/L；8周血浆尿酸浓度：5.1±0.6mg/L；
低剂量组：0周血浆尿酸浓度：4.3±0.6mg/L；4周血浆尿酸浓度：11.8±1.2mg/L；8周血浆尿酸浓度：8.2±0.7mg/L。
Claims (2)
1.一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其特征在于，所述制剂为片剂，其内芯成分为非布索坦80～120mg、预胶化淀粉20～40mg和羟丙基纤维素10～20mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯2～10mg和吐温-802～5mg，肠衣层的成分为纤维醋法酯6～10mg和邻苯二甲酸二甲酯2～6mg。
2.一种非布索坦肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层和肠衣层，其特征在于，所述制剂为微丸胶囊，其内芯的成分为非布索坦80～120mg、乳糖250～400mg和硅化微晶纤维素50～100mg，隔离层的成分为羟丙甲纤维素酞酸酯5～8mg和吐温-803～5mg，肠衣层的成分为聚醋酸乙烯酞酸酯12～25mg，邻苯二甲酸二乙酯2～6mg和硬脂酸2～6mg。
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