CN101990427A - 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及米格列奈和二甲双胍的复合制剂及其制造方法，所述复合制剂是包含米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物、及二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的复合制剂，其特征在于，上述复合制剂中，米格列奈成分不被二甲双胍成分干扰，显示出与米格列奈单一制剂的溶出图相同或类似的溶出图，二甲双胍成分也具有与二甲双胍单一制剂的溶出图相同或类似的溶出图。

Description

米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及用于治疗糖尿病的米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法。
背景技术
作为双胍(biguanide)类糖尿病治疗剂的二甲双胍(metformin)，是主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus、NIDDM)的口服用抗高血糖药物。二甲双胍的血糖调节机制与胰岛素分泌无关地发挥作用，抑制肝脏内葡萄糖的新合成时，与减少空腹时的血糖浓度的效果相关联，可以用作显示胰岛素抵抗性的非胰岛素依赖型(2型)糖尿病患者的1次药剂，但对改善观察到的2型糖尿病患者餐后血糖急剧上升不能显示治疗效果。
目前，二甲双胍的盐酸盐以格华止(GLUCOPHAGE、Bristol-Myers Squibb Company)的片剂(tablet)形态在市场上销售。市售的格华止片剂含有500mg、850mg或1000mg的盐酸二甲双胍，考虑到疗效及抗药性两方面，在每1天不超过2550mg的最大要求容量的范围内进行给药。
最近，提出了作为口服降血糖药的1种的那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)等速效型胰岛素分泌促进药，其因为对改善餐后血糖变化显示出显著的治疗效果而受到关注。在2型糖尿病患者中，已知糖负荷后的早期胰岛素分泌的上升、特别是糖负荷后30分钟的上升不足，胰岛素分泌量显著低于健康人。总之，如果健康人负荷葡萄糖，则经30～60分钟血糖值缓慢上升后缓慢下降，相反，如果糖尿病患者负荷葡萄糖，则因为胰岛素分泌能力低，所以观察到在30～90分钟期间血糖值急剧上升的葡萄糖峰值(spike)的现象。因此，需要通过在上述餐后的早期、特别是在30～60分钟内显示药效而显示出接近健康人的血糖变化的药物。已知作为速效型胰岛素分泌促进药，特别是米格列奈，在改善餐后血糖变化方面显示出显著的效果。
目前，米格列奈的钙水合物的形态以快如妥(GLUFAST、Choong-Wae Pharm)的片剂(tablet)形态在市场上销售。市售的快如妥片剂含有5mg或10mg的米格列奈钙水合物，考虑疗效及副作用两方面，以单次给药量在5～45mg的范围内进行给药。
基于上述事实，尝试组合作为抗高血糖药物的具有减少空腹时的血糖浓度的效果的二甲双胍(metformin)和作为速效型胰岛素分泌促进药的对改善餐后血糖变化显示出显著治疗效果的药物而进行给药的并用疗法，作为上述尝试中的一环，实施米格列奈和二甲双胍的复合处方。作为涉及上述并用疗法的专利，例如在国际公开公报第WO2007/56387号中公开了含有二甲双胍和米格列奈的丸剂和胶囊剂。
另外，在二甲双胍和米格列奈的并用给药中，优选的是，米格列奈为了调节餐后急剧上升的血糖而首先快速起作用，二甲双胍在作用机制及抑制副作用等药物特性方面，比米格列奈晚些起作用，所以在制造用于并用给药的米格列奈和二甲双胍的复合剂时需要考虑了上述药物的特性的设计。特别是作为复合剂进行制造时，米格列奈成分含5～10mg，与含500～1000mg的二甲双胍相比，相对于复合剂整体含量，含量非常少，所以尽管米格列奈应当比二甲双胍先溶出并起作用，但在大量的二甲双胍成分之间同时少量混合米格列奈，二甲双胍阻碍其快速溶出，显示出与二甲双胍类似的溶出图。因此，必须考虑与米格列奈作为单一制剂制造时相比溶出图不同、难以显示出相同的效果这一点。
但是，上述提及的国际公开公报第WO2007/56387号中公开的发明不能解决上述问题，要求对其改善。
发明内容
本发明用于改善现有技术的上述问题，其目地在于，提供作为复合制剂的主要成分的米格列奈及二甲双胍彼此互不干扰、溶出图被调节为不同、并且具有与它们的单一制剂形态分别相同或类似的溶出图、同时显示出优良的溶出率的米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法。
另外，本发明的目的在于，提供通过如上所述地调节米格列奈和二甲双胍的溶出图，使米格列奈先起作用后二甲双胍再起作用，至少与服用各自的单一剂时类似的、能够调节餐后及空腹时的血糖的复合制剂。
本发明提供一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，包含：
含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的二甲双胍层；及
在上述二甲双胍层的外表面形成的、含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物的米格列奈层，
上述米格列奈层中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分钟以内为85％以上。
本发明的复合制剂的特征在于，上述米格列奈成分与二甲双胍成分相比在30分钟以内的溶出率更高。另外，二甲双胍成分的溶出率优选在60分钟以内为85％以上。
本发明的复合制剂的特征在于，上述二甲双胍层是将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体颗粒化并进行压片而得到的层，上述米格列奈层是将米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体进行直接压片而得到的层。
上述复合制剂优选进行颗粒化并压片而得到的二甲双胍层形成一层，进行直接压片而得到的米格列奈层形成一层，从而制造成2层型。
另外，本发明的复合制剂的特征在于，上述二甲双胍层以片剂形态包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；上述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在上述片剂形态的外表面形成涂层。
另外，本发明的复合制剂的特征在于，上述二甲双胍层以内核形态包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；上述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在上述内核形态的外表面形成层。
另外，本发明提供一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂的制造方法，其包含：第1步骤，将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同制成颗粒并进行压片；及第2步骤，将米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同进行直接压片。
在制造上述米格列奈及二甲双胍的复合剂时，因为与米格列奈相比二甲双胍的含量为大量，所以优选将含二甲双胍的层颗粒化，先进行压片，然后将含米格列奈的层直接压片，但并不限定于此，在上述复合制剂的制造中，也可以改变二甲双胍和米格列奈的压片步骤。
上述制造方法的特征在于，在第1阶段，颗粒形态形成1层以上，在第2阶段，通过直接压片制造的形态形成1层以上，从而制成多层型。
另外，更优选在上述第1阶段颗粒形态形成1层，在第2阶段被直接压片的形态形成1层，从而制成2层型。
发明效果
本发明的含有米格列奈及二甲双胍的口服用组合物，因为作为主要成分的米格列奈及二甲双胍不互相干扰、与各自的单一制剂相比显示出相同或类似的溶出图和优良的溶出率，所以改善餐后发生的血糖急剧上升，将之后空腹时的血糖值维持在正常值的效果优良。
附图说明
图1是表示本发明的实施例1-1～1-4的多层片复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图2是表示本发明的实施例1-1～1-4的多层片复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
图3是表示本发明的实施例2-1～2-4的涂层片复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图4是表示本发明的实施例2-1～2-4的涂层片复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
图5是表示本发明的实施例3-1～3-4的核片复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图6是表示本发明的实施例3-1～3-4的核片复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
图7是表示本发明的实施例4-1～4-4的多层片复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图8是表示本发明的实施例4-1～4-4的多层片复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
图9是表示本发明的实施例5-1～5-5的米格列奈单一制剂的溶出试验结果的曲线图[实施例5-1：直接压片处方、实施例5-2：湿式颗粒处方-1、实施例5-3：湿式颗粒处方-2、实施例5-4：湿式颗粒处方-3、实施例5-5：湿式颗粒处方-4]。
图10是表示目前市售的米格列奈单一片和二甲双胍单一片各自的溶出试验结果的曲线图。
图11是表示本发明的比较例1-1～1-4的将米格列奈和二甲双胍一同颗粒化而得到的片剂形态的复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图12是表示本发明的比较例1-1～1-4的将米格列奈和二甲双胍一同颗粒化而得到的片剂形态的复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
图13是表示本发明的比较例2-1～2-3的分别颗粒化并一同压片成片剂的复合制剂中的米格列奈的溶出试验结果的曲线图。
图14是表示本发明的比较例2-1～2-3的分别颗粒化并一同压片成片剂的复合制剂中的二甲双胍的溶出试验结果的曲线图。
具体实施方式
本发明涉及一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，包含：
含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的二甲双胍层；及
在上述二甲双胍层的外表面形成的、含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物的米格列奈层，
上述米格列奈层中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分钟以内为85％以上。
本发明的特征在于，米格列奈成分不被二甲双胍成分干扰，显示出与米格列奈单一制剂相同或类似的溶出图，二甲双胍成分也显示出与二甲双胍单一制剂相同或类似的溶出图。
上述米格列奈[化学名：(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸]是非磺酰脲剂，是具有下述化学式1所示的化学结构式的速效型胰岛素分泌促进药。
Figure BPA00001234138900071
本发明中米格列奈成分以米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物的形态含有，其中，可以优选使用下述化学式2所示的米格列奈钙水合物。
Figure BPA00001234138900072
在本发明中，二甲双胍(metformin)成分作为双胍(biguanide)类糖尿病治疗剂是主要用于非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus、NIDDM)的治疗的口服用抗高血糖药物，具有下述化学式3所示的化学结构式。
在本发明中，二甲双胍成分以二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的形态含有，其中，多使用盐的形态、例如二甲双胍盐酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍氢溴酸盐、二甲双胍对氯苯氧基乙酸盐或二甲双胍帕莫酸盐等，可以优选使用下述化学式4所示的二甲双胍盐酸盐。
Figure BPA00001234138900081
本发明的复合制剂的特征在于，上述米格列奈成分与二甲双胍成分相比在30分钟以内的溶出率更高。米格列奈成分的溶出率优选在30分钟以内为85％以上，二甲双胍成分的溶出率优选在60分钟以内为85％以上。可以优选在上述范围内进行餐后的胰岛素分泌促进。
本发明的复合制剂的特征在于，米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物与二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的重量比为1∶10～200、优选为1∶15～100、最优选为1∶20～70。
本发明的复合制剂能够制造成本领域中使用的全部形态，优选制成片剂。
本发明的复合制剂特别优选的是，上述二甲双胍层是将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体颗粒化并进行压片而得到的层；上述米格列奈层是将形成为粉末状的米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体进行直接压片而得到的层。
形成上述层时，能够在米格列奈成分及二甲双胍成分的溶出中避免药物相互间的干扰，对结合上述药物各自的作用机制及用途特性来调节溶出是有利的。
另外，更优选的是，上述进行颗粒化并压片而得到的二甲双胍层形成1层，进行直接压片而得到的米格列奈层形成1层，从而制成2层型。
上述各层通过利用压力进行压片的方法而制成复合剂，压片时的压力范围优选为0.5吨～3吨，更优选为1吨～2.5吨。
作为上述进行颗粒化并压片而得到的层的二甲双胍层，其特征在于，包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物10～98重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂、崩解剂及粘合剂的1种以上成分。
作为上述药剂学上能够允许的载体，可以含有2～90重量％的选自赋形剂、润滑剂、崩解剂及粘合剂的1种以上成分。
作为上述赋形剂，可以包含结晶纤维素或纤维素衍生物、玉米淀粉、环糊精、沉降碳酸钙、聚乙烯醇、磷酸氢钙、乙醇酸淀粉钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖醇等，作为润滑剂，可以包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质硅酸酐、山嵛酸甘油酯(COMPRITOL)、硬脂酸、滑石等，作为崩解剂，可以包含交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮、玉米淀粉、褐藻酸、褐藻酸钠、羧甲基纤维素镁及硅酸铝、碳酸氢钠等。另外，作为粘合剂，可以包含羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲基纤维素、尤特奇(Eudragit)、蜡、卡波姆等。
另外，作为上述进行直接压片而得到的层的米格列奈层，其特征在于，包含米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物0.1～50重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂及崩解剂的1种以上成分。
作为上述药剂学上能够允许的载体，可以含有50～99.90重量％选自赋形剂、润滑剂及崩解剂的1种以上成分。
作为上述赋形剂，可以包含Ludipress(直压复合辅料)、结晶纤维素或纤维素衍生物、玉米淀粉、环糊精、沉降碳酸钙、聚乙烯醇、磷酸氢钙、乙醇酸淀粉钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖醇等，作为润滑剂，可以包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质硅酸酐、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、滑石、月桂酸硫酸钠等，作为崩解剂，可以包含交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮、玉米淀粉、褐藻酸、褐藻酸钠、羧甲基纤维素镁及硅酸铝、碳酸氢钠等。
在本发明的复合制剂中，上述药剂学上能够允许的载体除上述列举的以外，还可以进一步包含本领域通常使用的载体。
本发明是米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，上述米格列奈成分及二甲双胍成分互不干扰、各自的溶出图被调节为不同，并且显示出与米格列奈及二甲双胍的单一制剂相同或类似的溶出图和优良的溶出率，所以也可以直接使用公知的米格列奈单一制剂的组成及公知的二甲双胍单一制剂的组成。
在本发明的复合制剂中，上述二甲双胍层以片剂形态包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；上述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在上述片剂形态的外表面形成涂层。形成上述的层时，能够在米格列奈成分及二甲双胍成分的溶出中避免药物互相间的干扰，对结合上述药物各自的作用机制及用途特性来调节溶出是有利的。
另外，也可以使上述二甲双胍层以内核形态包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；上述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在上述内核形态的外表面形成层。形成上述的层时，能够在米格列奈成分及二甲双胍成分的溶出中避免药物相互间的干扰，对结合上述药物各自的作用机制及用途特性来调节溶出是有利的。
以上提到的片剂形态、涂层、内核形态及外表面层的组成，只要是本领域通常使用的，就可以没有特别限定地应用。
另外，本发明涉及米格列奈及二甲双胍的复合制剂的制造方法，其包含：第1步骤，将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同制成颗粒并进行压片；及第2步骤，将米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同进行直接压片。
在制造上述米格列奈及二甲双胍的复合剂时，因为与米格列奈相比，二甲双胍的含量为大量，所以优选将含二甲双胍的层颗粒化，先进行压片，然后将含米格列奈的层直接压片，但并不限定于此，在上述复合制剂的制造中也可以改变二甲双胍和米格列奈的压片步骤。
上述制造方法的特征在于，在第1阶段，颗粒形态形成1层以上，在第2阶段，通过直接压片制造的形态形成1层以上，从而制成多层型。
另外，优选的是，在上述第1阶段，颗粒形态形成1层，在第2阶段，直接压片的形态形成1层，从而制成2层型。
上述各层通过利用压力进行压片的方法而制成复合剂，压片时的压力范围优选为0.5吨～3吨，更优选为1吨～2.5吨。
本发明的药学组合物可以以口服给药方式服用。本发明的米格列奈及二甲双胍的复合制剂的优选给药量，根据患者的状态及体重、疾病程度、药物形态及时间而不同，可以由本领域技术人员适当选择。优选的给药量可以为单次给药量在米格列奈5～22mg/二甲双胍250～1000mg的范围内，给药可以1天1次，也可以1天多次。
以下使用实施例及试验例更详细地说明本发明。但是，下述实施例及试验例用于例示本发明，本发明并不限定于此，可以进行各种修改及变更。
下述实施例、试验例、比较例及比较试验例中使用的米格列奈是米格列奈水合物、二甲双胍是二甲双胍盐酸盐。
实施例1-1～1-4：米格列奈及二甲双胍的多层片(2层片)的制造
将按下述表3～4制造的二甲双胍组合物颗粒化，并进行压片，将按表1～2制造的米格列奈组合物以粉末形态直接压片，按下述表5制造2层片(实施例1-1～1-4)。
表1
表2
Figure BPA00001234138900131
表3
Figure BPA00001234138900132
表4
Figure BPA00001234138900133
表5
  制造处方
  (表1)+(表3)   实施例1-1
  (表1)+(表4)   实施例1-2
  (表2)+(表3)   实施例1-3
  (表2)+(表4)   实施例1-4
试验例1：实施例1-1～1-4中制造的多层片的溶出试验
用蒸馏水对实施例1-1～1-3中制造的片剂实施溶出试验。试验的结果为，就实施例1-1～1-3的片剂而言，各层不影响相互间的溶出率，能够将米格列奈和二甲双胍的溶出调节为各不相同。总之，米格列奈的溶出率在30分钟以内为85％以上，二甲双胍在米格列奈溶出后释放85％以上。(参见图1及图2)。
实施例2-1～2-4：在二甲双胍片剂上包覆了米格列奈的涂层片的制造
按照表10的处方，用按表6～7制造的米格列奈组合物包覆按表8～9制造的二甲双胍片剂，制造实施例2-1～2-4的涂层片。
表6
Figure BPA00001234138900141
表7
Figure BPA00001234138900151
表8
表9
Figure BPA00001234138900153
表10
  制造处方
  (表6)+(表8)   实施例2-1
  (表6)+(表9)   实施例2-2
  (表7)+(表8)   实施例2-3
  (表7)+(表9)   实施例2-4
试验例2：实施例2-1～2-4中制造的涂层片的溶出试验
用蒸馏水对实施例2-1～2-4中制造的片剂实施溶出试验。溶出试验方法与上述试验例1同样地进行。试验结果为，就实施例2-1～2-4的涂层片而言，片剂部和涂层部不影响相互间的溶出率，能够将米格列奈和二甲双胍的溶出调节为互不相同(参见图3及图4)。
实施例3-1～3-4：米格列奈及二甲双胍的核片(core tablet)的制造
按照表15的处方，以按表11～12制造的米格列奈组合物为外部层、以按表13～14制造的二甲双胍组合物为内核，制造实施例3-1～3-4的核片。
表11
Figure BPA00001234138900161
表12
Figure BPA00001234138900171
表13
Figure BPA00001234138900172
表14
表15
  制造处方
  (表11)+(表13)   实施例3-1
  (表11)+(表14)   实施例3-2
  (表12)+(表13)   实施例3-3
  (表12)+(表14)   实施例3-4
试验例3：实施例3-1～3-4中制造的核片的溶出试验
用蒸馏水对实施例3-1～3-4中制造的片剂实施溶出试验。溶出试验方法与上述试验例1同样地进行。试验结果为，就实施例3-1～3-4的核片而言，由米格列奈构成的外部层和由二甲双胍构成的内核不影响相互间的溶出率，能够将米格列奈和二甲双胍的溶出调节为互不相同(参见图5及图6)。
实施例4-1～4-4：二甲双胍的溶出图案按单一剂进行调节、且调节了米格列奈的溶出率的米格列奈及二甲双胍的多层片的制造
将按下述表20制造的二甲双胍组合物制成颗粒并进行压片，将按表16～19制造的米格列奈组合物以粉末形态直接压片，按照下述表21对米格列奈层和二甲双胍层施加压力而进行压片，制造2层片(实施例4-1～4-4)。
表16
Figure BPA00001234138900181
表17
Figure BPA00001234138900191
表18
Figure BPA00001234138900192
表19
Figure BPA00001234138900193
表20
Figure BPA00001234138900201
表21
  制造处方
  (表16)+(表20)   实施例4-1
  (表17)+(表20)   实施例4-2
  (表18)+(表20)   实施例4-3
  (表19)+(表20)   实施例4-4
试验例4：实施例4-1～4-4中制造的多层片的溶出试验
用蒸馏水对实施例4-1～4-4中制造的片剂实施溶出试验。溶出试验方法与上述试验例1同样地进行。实施例4-1～4-4的试验结果分别示于表22～25(参见图7及图8)。
表22
  溶出时间   0   5   10   15   30   45   60   90
  米格列奈   0   78.12   92.12   99.15   99.42   99.44   99.41   99.45
  二甲双胍   0   21.45   39.36   62.72   84.12   97.35   100.54   101.2
表23
  溶出时间   0   5   10   15   30   45   60   90
  米格列奈   0   32.67   54.37   69.18   85.43   94.71   100.67   100.58
  二甲双胍   0   18.42   36.41   60.22   83.47   98.73   99.44   100.87
表24
  溶出时间   0   5   10   15   30   45   60   90
  米格列奈   0   13.74   29.98   48.36   75.43   90.35   98.57   102.12
  二甲双胍   0   16.88   36.84   59.39   85.91   97.35   100.54   101.2
表25
  溶出时间   0   5   10   15   30   45   60   90
  米格列奈   0   6.34   23.75   36.46   55.42   73.52   86.08   95.34
  二甲双胍   0   21.45   34.36   62.72   84.12   97.35   100.54   101.2
试验例5：实施例4-1～4-4的多层片的餐后血糖降低能力的比较
对有糖尿病的大鼠给予实施例4-1、4-2、4-3、4-4的多层片，评价餐后血糖降低能力。结果确认了，米格列奈30分钟的溶出率在85％以上的实施例4-1、4-2的多层片具有使餐后血糖值降低至正常的效果，而30分钟的溶出率不足85％的实施例4-3、4-4的多层片不能使餐后血糖值降低至正常。
试验例6：米格列奈单一制剂形态的溶出率的比较
(1)米格列奈单一制剂的制造
为了研究米格列奈单一制剂形态的溶出率，按照直接压片处方(表26)、湿式颗粒处方-1(表27)、湿式颗粒处方-2(表28)、湿式颗粒处方-3(表29)、及湿式颗粒处方-4(表30)分别制造米格列奈制剂。
表26
Figure BPA00001234138900221
制造方法：以将低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水而得到的溶液为粘合剂，混合米格列奈、直压(直接压片)用乳糖、乙醇酸淀粉钠及微晶纤维素后，用硬脂酸镁润滑，进行压片而制造。
表27
Figure BPA00001234138900222
制造方法：以将低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水而得到的溶液为粘合剂，将米格列奈、乳糖、乙醇酸淀粉钠及微晶纤维素颗粒化，用硬脂酸镁润滑，进行压片而制造。
表28
Figure BPA00001234138900231
制造方法：以羟丙基纤维素溶于蒸馏水而得到的溶液为粘合剂，将米格列奈、乳糖、乙醇酸淀粉钠及微晶纤维素颗粒化，用硬脂酸镁润滑，进行压片而制造。
表29
制造方法：以α-化淀粉溶于蒸馏水而得到的溶液为粘合剂，将米格列奈、乳糖、乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素颗粒化，用硬脂酸镁润滑，进行压片而制造。
表30
Figure BPA00001234138900241
制造方法：以聚维酮溶于蒸馏水而得到的溶液为粘合剂，将米格列奈、乳糖、乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素颗粒化，用硬脂酸镁润滑，进行压片而制造。
(2)溶出试验
用蒸馏水对上述制造的米格列奈制剂实施溶出试验。溶出试验方法与上述试验例1同样地进行。将上述制造的米格列奈制剂的溶出试验结果示于表31(直接压片处方)及表32(湿式颗粒处方1～4)(参见图9)。
表31
  时间   0   2   5   10   15
  溶出率(％)   0   43.2   78.12   92.12   99.15
表32
  时间   0   2   5   10   15
  颗粒-1   0   27.4   62.41   86.45   94.34
  颗粒-2   0   8.03   48.12   75.12   89.15
  颗粒-3   0   30.75   67.78   87.23   94.21
  颗粒-4   0   5.48   34.24   62.12   79.98
如上能够确认，使用湿式颗粒粘合剂进行颗粒化的结果是米格列奈的初期溶出率稍微降低。
比较试验例1：米格列奈单一片及二甲双胍单一片的溶出试验
对于目前市售的米格列奈单一片和二甲双胍单一片，分别按与上述试验例1相同的方法实施溶出试验。
分别确认了目前市售的含有米格列奈的制剂(快如妥，中外制药)及含有二甲双胍的制剂(格华止，默克株式会社)的单一片的溶出图。
试验结果确认了，目前市售的米格列奈和二甲双胍的单一片的溶出显示出互不相同的图案，显示出米格列奈单一片的溶出非常快、二甲双胍单一片的溶出比米格列奈单一片的溶出略慢的溶出图(参见图10)。
比较例1-1～1-4：将米格列奈和二甲双胍一同颗粒化的片剂的制造
按照下述表33～表36的处方，用聚维酮K30将米格列奈和二甲双胍、乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素颗粒化，将低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石、轻质硅酸酐后混合，制造比较例1-1～1-4的片剂。
表33
Figure BPA00001234138900261
*主要成分颗粒化时，使用1.5％的聚维酮K30的片剂
表34
Figure BPA00001234138900262
*主要成分颗粒化时，使用3.0％的聚维酮K30的片剂
表35
Figure BPA00001234138900271
*主要成分颗粒化时，使用6.0％的聚维酮K30的片剂
表36
Figure BPA00001234138900272
*主要成分颗粒化时，使用9.0％的聚维酮K30的片剂
比较试验例2：比较例1～4中制造的片剂的溶出试验
用蒸馏水对比较例1-1～1-4中制造的片剂实施溶出试验。溶出试验方法与上述试验例1同样地进行。试验结果为，就比较例1-1～1-4而言，将米格列奈和二甲双胍一同颗粒化而得到的制剂的米格列奈和二甲双胍的溶出图案类似，不能调节为2种成分的溶出图案互不相同(参见图11及图12)。
比较例2-1～2-3：将米格列奈和二甲双胍分别颗粒化后一同进行压片而得到片剂的制造
按照下述表37～39的处方，将二甲双胍和羟丙甲基纤维素用流化床制粒机颗粒化，制造二甲双胍颗粒，将米格列奈和乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素用蒸馏水颗粒化，混合低取代羟基纤维素、Ludipress、交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、滑石，制造比较例2-1～2-3的片剂。
表37
Figure BPA00001234138900281
*二甲双胍颗粒化时，羟丙甲基纤维素为50％的片剂处方
表38
Figure BPA00001234138900291
*二甲双胍颗粒化时，羟丙甲基纤维素为100％的片剂处方
表39
Figure BPA00001234138900292
*二甲双胍颗粒化时，羟丙甲基纤维素为200％的片剂处方
比较试验例3：比较例2-1～2-3中制造的片剂的溶出试验
用蒸馏水对比较例2-1～2-3中制造的片剂实施溶出试验。作为溶出试验方法，按照大韩药典的溶出试验法中的第2项桨法进行试验。试验结果为，就比较例2-1～2-3的片剂而言，难以调节为米格列奈和二甲双胍的溶出互不相同(参见图13及图14)。

Claims (15)

1.一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，包含：
含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的二甲双胍层；及
在所述二甲双胍层的外表面形成的、含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物的米格列奈层，
所述米格列奈层中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分钟以内为85％以上。
2.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，所述米格列奈成分与二甲双胍成分相比在30分钟以内的溶出率更高。
3.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，
所述二甲双胍层是将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体颗粒化并进行压片而得到的层，
所述米格列奈层是将米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及进一步含有的药剂学上能够允许的载体进行直接压片而得到的层。
4.如权利要求3所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，作为所述进行颗粒化并压片而得到的层的二甲双胍层，包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物10～98重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂、崩解剂及粘合剂的1种以上成分。
5.如权利要求4所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，作为所述进行颗粒化并压片而得到的层的二甲双胍层，包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物10～98重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂、崩解剂及粘合剂的1种以上成分2～90重量％。
6.如权利要求5所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，所述赋形剂包含乳糖、甘露糖醇、结晶山梨酸、α-化淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素及磷酸氢钙，润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、月桂酸硫酸钠及轻质硅酸酐，崩解剂包含乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮，粘合剂包含羟丙甲基纤维素及其衍生物、聚维酮、尤特奇、羟丙基纤维素、α-化淀粉及玉米淀粉。
7.如权利要求3所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，作为所述进行直接压片而得到的层的米格列奈层，包含米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物0.1～50重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂及崩解剂的1种以上成分。
8.如权利要求7所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，作为所述进行直接压片而得到的层的米格列奈层，包含二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物0.1～50重量％及作为药剂学上能够允许的载体的选自赋形剂、润滑剂及崩解剂的1种以上成分50～99.90重量％。
9.如权利要求8所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，所述赋形剂包含Ludipress、乳糖、甘露糖醇、结晶山梨酸、α-化淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及磷酸氢钙，润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、月桂酸硫酸钠及轻质硅酸酐，崩解剂包含乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及交联聚维酮。
10.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，所述二甲双胍层以片剂形态含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；所述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在所述片剂形态的外表面形成涂层。
11.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，所述二甲双胍层以内核形态含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体；所述米格列奈层含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物以及药剂学上能够允许的载体，且在所述内核形态的外表面形成层。
12.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物为米格列奈钙水合物。
13.如权利要求1所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物为二甲双胍盐酸盐。
14.一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂的制造方法，其包含：第1步骤，将二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同制成颗粒，并进行压片；及第2步骤，将米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物与药剂学上能够允许的载体一同进行直接压片。
15.如权利要求14所述的米格列奈及二甲双胍的复合制剂的制造方法，其特征在于，在所述第1步骤中，颗粒形态形成1层以上，在第2步骤中，通过直接压片制造的形态形成1层以上，从而制成多层型。
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