TW200946111A - Complex formulation comprising metformin and mitiglinide, and method for preparation thereof - Google Patents

Complex formulation comprising metformin and mitiglinide, and method for preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200946111A
TW200946111A TW098111635A TW98111635A TW200946111A TW 200946111 A TW200946111 A TW 200946111A TW 098111635 A TW098111635 A TW 098111635A TW 98111635 A TW98111635 A TW 98111635A TW 200946111 A TW200946111 A TW 200946111A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mitiglinide
pharmaceutically acceptable
hydrate
metformin
layer
Prior art date
Application number
TW098111635A
Other languages
English (en)
Inventor
Jin-Woo Han
Suk Lee
Young-Hoon Kim
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of TW200946111A publication Critical patent/TW200946111A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Description

200946111 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於供糖尿病治療用的米格列奈（mi t igl inide) 及甲福明（metformin)之複合製劑暨其製造方法。 ^ 【先前技術】 ' 屬於雙胍（biguanide)系糖尿病治療劑的甲福明 (metformin) ’係主要使用於非胰島素依賴型糖尿病 ® (non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)治療 用的口服用抗高血糖藥物。曱福明的血糖調節機制係儘管胰 _ 島素分泌仍會產生作用’抑制肝臟中的葡萄糖之新合成，與 . 使空腹時的血糖濃度減少之效果有關聯，可使用為呈胰島素 阻抗性的非騰島素依賴型（第二型）糖尿病患者之主要藥 劑’但對第二型糖尿病患者（type Π diabetic patients) 所出現之飯後血糖急遽上升的改善並不具治療效果。 目前，甲福明已有依其鹽酸鹽的糖平（GLUC0PHAGE，
Bristol-Myers Squibb Company)錠劑（tablet)形態市售。 所市售的糖平鍵劑係含有500mg、850mg或1，〇〇〇mg的鹽酸 曱福明，其投藥係經考慮效能與耐性等二方面，依每丨日不 -超過2, 550mg最大要求容量的範圍内實施。 - 最近，就口服降血糖藥之1種係提案有納泰格利萘德 (nateglinide)、萊帕格利萘德（repaglinide)及米格列奈 (mitiglinide)等速效型胰島素分泌促進藥，呈現明顯改善 098111635 3 200946111 移，果，而備受，目。已知第二型糖尿病 後3〇分鐘的上升)不足泌上升(特別係 量明顯偏低。即，當健康人:建康人體之下，胰島素分泌 ' 體負荷葡萄糖的情況，血糖值會 先在3〇〜6G分勒逐漸上升後，再徐緩下降，相反的，當糖 尿病患者負荷㈣糖的情況，因為騰島素分泌能力偏低，因 而會觀_ 30,分鐘血糖值急遽上升的葡萄糖棘波 ⑽賺spike)現象。_，需要屬於如上述在飯後 (特別係30〜60分鐘内）便呈現藥效，俾能顯示接近健康人體 血糖偏移的藥物。已知速效型騰島素分泌促進藥，特別係米 格列奈會呈現飯後血糖偏移改善的明顯效果。 、 目觔米格列奈係有依其鈣水合物形熊的 Giufast⑧(GLUFAST、ChQ〇ng_Wae pha〇i)錠劑（taMet^ 離 市售。市售的Glufast®錠劑係含有5mg或1〇呢的米格歹^ 鈣水合物，而投藥係經考慮效能與副作用等二方面，依單: 投藥量在5〜45mg範圍内實施。 根據如上述的事實’有嘗試將抗高血糖藥物之具有空腹時 血糖漠度減少效果的甲福明（metformin)、與速效型姨島素 分泌促進藥之對飯後血糖偏移改善具明顯治療效果的藥物 予以組合並投藥的併用療法，此種嘗試的—環係施行米格列 奈與甲福明的複合處方。相關此種併用療法的專利，例如在 國際公開公報第W02007/56387號中有相關含有甲福 098111635 4 200946111 格列奈的丸劑與膠囊劑之揭示。 另-方面’甲福明與米格列奈的併用投藥中首先米格列 奈為―飯後急遽上升的血糖*迅速產生作用，最好甲福明 •在作用機制與副作用抑制等藥物特性上，較米格列奈晚產生 —作用，因而製造併用投藥用的米格列奈與甲福明之複合劑 、時’便需要考慮如上述藥物特性後再行設計。特別係當製造 複合劑時’米格列奈成分含有5〜l〇mg，相較於含有 ❹5GG〜lGGGmg的甲褐明之下，相對於複合劑整體含量係屬於 含非常少量，S而儘管米格列奈應騎較曱福明先洗提並產 .生作用，但在大量甲福明成分間會有少量米格列奈共同混 ..合，會因甲㈣而阻礙迅速洗提，呈賴似甲福明的洗提模 式。結果’必需考慮洗提模式會不同於米格列奈依單一製劑 進行製造的情況，較難呈現同等效果。 但疋，上述所吕及之國際公開公報第W02007/56387號所 揭示的發明’並無法解決上述問題，尚待獲改善。 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係為改善習知技術t之上述問題而完成，目的在於 提供複合製劑主成分的米格列奈與甲福明分別不會相互干 擾依洗提模式相異的方式進行調節，具有與該等單一製劑 形態分洲等或_洗提模式，且呈優異洗提率的米格列奈 及曱福明之複合製劑暨其製造方法。 098111635 200946111 再者本發明目的在於提供藉由如上述調節米格列奈與甲 福明的洗提模式’而先使米格列奈產生作用後，再使甲福明 產生作用’至少類似相服科-_情城_飯後與空 腹時血糖的複合製劑。 (解決問題之手段） 本發明所提供的米格列奈及曱福明之複合製劑係含有： 含有曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物的甲福明 層；以及 形成於上述曱福明層外面，且含有米格列奈、藥劑學上可 容許的其鹽或其水合物的米格列奈層； 其中’上述米格列奈層中的米格列奈成分之洗提率，係在 服用後30分鐘以内為85%以上。 本發明之複合製劑中，上述米格列奈成分係3〇分鐘以内 的洗提率更尚於曱福明成分。此外，甲福明成分的洗提率較 佳係在60分鐘以内達85%以上。 本發明之複合製劑中，上述甲福明層係含有曱福明、藥劑 學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的藥劑學上 可容許載體’並施行顆粒化且經打錠的層； 上述米格列奈層係含有米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽 或其水合物，與更進步含有的藥劑學上可容許載體，並直 接打錠的層。 上述中，較佳係施行顆粒化並打錠的甲福明層形成1層， 098111635 6 200946111 且直接打錠的米格列奈層形成1層，而依雙層型進行製造。 再者，本發明之複合製劑中，上述曱福明層係含有曱福 明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的 藥劑學上可容許之載體，且依錠劑形態含有；上述米格列奈 - 層係含有米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與 - 更進一步含有的藥劑學上可容許之載體，並在上述錠劑形態 外面形成包覆層。 © 再者，本發明之複合製劑中，上述曱福明層係含有曱福 明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的 藥劑學上可容許之載體，並依内核形態含有；上述米格列奈 層係含有米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與 擎 * 更進一步含有的藥劑學上可容許之載體，且在上述内核形態 外面形成層。 再者，本發明所提供的米格列奈及曱福明複合製劑之製造 ® 方法，係包括有：將曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水 合物，與藥劑學上可容許的載體一起製成顆粒並打錠的第1 步驟；以及將米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽、或其水合 物，與藥劑學上可容許的載體一起直接打錠的第2步驟。 -製造上述米格列奈及曱福明的複合劑時，因為相較於米格 . 列奈之下，曱福明含量屬大量，因而較佳係將含曱福明層施 行顆粒化並先打錠，然後再將含米格列奈層直接打錠，惟並 不偈限此，亦可在上述複合製劑製造時，改為曱福明與米格 098111635 7 200946111 列奈的打錠步驟。 上述製造方法係在第1階段依顆粒形態形成1以上層，再 於第2階段將依直接打錠製造的形態形成1以上層，而依多 層型製造。 再者’更佳係在上述第1階段中依顆粒形態形成1層，在 第2階段中將依直接打錠的形態形成1層，而依雙層型製造。 (發明效果） 本發明含米格列奈與曱福明的口服用組成物，主成分的米 格列奈與曱福明部會相互干擾，較於分別單一製劑時，呈現 同等或類似洗提模式的優異洗提率，因而可改善飯後所發生 的急遽血糖上升，且將爾後空腹時的血糖值維持於正常值的 效果亦優異。 【實施方式】 本發明相關的米格列奈及f福明之複合製劑，係含有： 含有曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物的甲福明 層；以及 形成於上述甲福明層外面，且含有米袼列奈、藥劑學上可 容許的其鹽或其水合物的米格列奈層； ，其中’上述米格列奈層中的米格列奈成分洗提率，係服用 後30分鐘以内為85%以上。 本發明中，米格列奈成分不會因甲福明成分而受干擾，呈 現米格列奈單—製_同等賴似洗提模式，且甲福明成分 098111635 〇 200946111 处主現甲揭叨平〜、…〜鬥寻或盤, 上述米格列奈[化學名：（2sj 模式。 吲哚啉羰基）丙酸]係非磺醯尿素 土 ~ ~Uls-六氫-2-異 所示化學構造式的速效型姨島素分^具有依下述化學式1 [化學式1] 刀/乂促進樂。
本發明中’米格列奈成分係依米格列奈、藥劑學上可容許 的其鹽或其水合物的形態含有’其中較佳係可使驗下述化 學式所示之米格列奈辦水合物。
上述曱福明（metformin)係雙胍（biguanide)系糖尿病治 療劑，主要使用於非騰島素依賴型糖尿病（non-insul independent diabetes mellitus，NIDDM)的治療用之口服 用抗南血糖藥品，具有下述化學式2所示化學構造式： 098111635 200946111 [化學式2]
ΝΗέ 本發明中，曱福明成分係依甲福明、藥劑學上可容許的其 鹽或其水合物的形態含有，其中，鹽的形態大多使用例如曱 福明鹽酸鹽、曱福明琥珀酸鹽、曱福明反丁烯二酸鹽、曱福 明溴酸鹽、曱福明對氯苯氧基.醋酸鹽或曱福明亞曱基雙羥萘 酸鹽等，較佳係可使用下述化學式所示曱福明鹽酸鹽。 ΝΗ m h2h
φ HCI 本發明之複合製劑中，上述米格列奈成分的特徵係30分 鐘以内的洗提率更高於曱福明成分。米格列奈成分的洗提率 較佳30分鐘以内達85%以上，曱福明成分的洗提率較佳60 分鐘以内達85%以上。在該範圍内可較佳地施行飯後胰島素 分泌促進。 本發明之複合製劑中，（米格列奈、藥劑學上可容許的其 鹽或其水合物）：（曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合 物）的重量比率係1:10〜200、較佳1:15〜100、更佳1:20〜70。 本發明之複合製劑係可依在該領域能使用的所有形態進 098111635 10 200946111 行製造，較佳係依錠劑進行製造。 尤其’本發明之複合製劑中，上述曱福明層較佳係含有甲 福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有 的藥劑學上可容許之載體，且施行顆粒化並打錠的層； ❹ Φ 上述米格列奈層較佳係含有形成粉末狀的米格列奈、藥劑 學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的藥劑學上 可谷許之載體，並直接打錠的層。 形成如上述層的情況’在米格列奈成分與甲福明成分的洗 提中，旎避免藥品相互間的干擾，有利於配合上述藥品的各 自作用系統與用途特性而調節洗提。 再者，更佳係上述經顆粒化並打錢的甲福明層形成i層， 且直接打錠的米格列奈層形成丨層，而依雙層型進行製造。 上这各層係利用依壓力施行的打旋方法而製造成複人 劑，打錠時的壓力範圍較佳係、〇 5t〇n〜3t〇n、 lton〜2. 5tcm。 ’、 上_施行顆粒化並⑽之層的甲福明層⑽有：甲福 二藥劑予上可谷許的其鹽或其水合物^重量％，以及 藥劑學上可容許載體之從賦形劑、潤滑劑、崩解劑、及結合 劑所構成群組中選擇1種以上成分2,重量％。 上述賦形劑係包括有例如：結晶纖維素或纖維素衍生物、 玉蜀黍凝粉、環糊精、沉澱碳酸舞、聚乙烯醇、磷酸朗' 甘醇酸搬_、甲基纖維素、㈣基甲基纖維素、低取代經 098111635 200946111 丙基纖維素、乳糖、甘露糖醇等；潤滑劑係包括有例如：硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質無水矽酸、c〇mprit〇1、硬脂酸、 滑石等；崩解劑係包括有例如：交聯致甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)、甘醇酸澱粉鈉、交聯聚維酮 ， (crospovidone)、玉蜀黍澱粉、海藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖 維素鎂及矽酸鋁、碳酸氫鈉等。此外，結合劑係包括有例如： 羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、聚維酮（p〇vid〇ne)、 經丙基曱基纖維素、Eudragit、蠟、卡波姆(⑽瞻。等。❹ 再者，上述直接打錠之層的米格列奈層係含有：米格列 奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物〇1〜5〇重量％，以及 作為藥劑學上可容許載體之從賦形劑、潤滑劑及崩解劑所構，· 成群組中選擇1種以上成分50〜99. 90重量％。 -· 上述賦开^係包括有例如：Ludipress、結晶纖維素或纖 維素：生物、玉蜀黍澱粉、環糊精、沉澱碳酸辑、聚乙烯醇、 Θ酸氫_甘醇酸殿粉鈉、甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、❹ 低取代說丙基纖維素、乳糖、甘露糖醇等；濁滑劑係包括有 例^ .硬麟鎂、硬脂賴、輕質無切酸、GQmpritM、 硬脂駿、滑石、月桂酸硫酸鈉等；崩解劑係包括有例如：交 聯竣甲基纖維素納、甘醇酸殿粉鈉、交聯聚維酮、玉萄泰澱 ^每祕1酸納、叛甲基纖維素鎂及石夕酸結、碳酸氫鈉 等。 . 本發月之複D製劑中，上述藥劑學上可容許的載體係除上 098111635 12 200946111 逑=例讀之外’尚包括有該領域可使用的普通物。 格二It’卡格列奈及?福明之複合製劑，依上述，因為米 不成分與甲福明成分不會受相並 洗提模式相里狀 :…見出與米格列奈及甲福明單-製劑同 米：列二:提模式之優異洗提率，因而亦可直接使用公知 '、劑的組成及公知甲福明單-製劑的組成。
劍風^複° t劑中，上述甲福明層亦可含有甲福明、藥 予上可谷許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的藥 上可谷許之賴，並依錠劑形態含有4上述米格列奈層亦 可含有米袼列奈、_學上可容許的其鹽或其水合物，與更 進一步含有的藥鮮上可容許細’並在上述觸形態的外 面形成包覆層（coating layer)。形成如上述層的情況，在 米格列奈成分及甲福明成分的洗提時，可避免藥品相互間的
干擾’有利於配合上述藥品各自作用系統與用途特性而調節 洗提。 再者，上述曱福明層亦可包含有曱福明、藥劑學上可容許 的其鹽或其水合物’與更進一步含有的藥劑學上可容許之載 體’並依内核形態含有；且上述米格列奈層亦可含有米格列 奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與更進一步含有的 藥劑學上可容許之載體，並在上述内核形態的外面形成層。 形成如上述層的情況，在米格列奈成分及甲福明成分的洗提 時，可避免藥品相互間的干擾，有利於配合上述藥品各自作 098111635 13 200946111 用系统與用途特性而調節洗提。 上述所言及之錠劑形態、包覆層、内核形態、及外面層的 組成，係只要屬於該領域中通常使用的話便可，其餘並無特 別的限制均可適用。 再者，相關本發明的米格列奈及甲福明複合製劑之製造方 法，係包括有：將曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水人 ' 物’與藥劑學上可容許的載體一起製造成顆粒並施行打錠的 ' 第1步驟；以及將米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水 ❹ 合物，與藥劑學上可容許的載體一起施行直接打錠的第2 步驟。 在上述米格列奈及曱福明的複合劑製造時，因為相較於米 ，-格列奈之下，曱福明含量屬於含有大量，因而較佳係將含曱 ·- 福明層施行顆粒化並先打錠，然後再將含米格列奈層直接打 錠，惟並不僅侷限於此，在上述複合製劑的製造時，亦可取 代為曱福明與米格列奈的打錠步驟。 〇 上述製造方法係在第1階段依顆粒形態形成丨層以上之 層，在第2階段依直接打錠所製得形態形成i層以上之層， 而依多層型進行製造。 再者，更佳係在上述第1階段依顆粒形態形成1層，在第 2 丨又直接打錠的开九態形成1層，而依雙層型進行製造。 上述各層係經由依壓力施行打錠方法而製造為複合劑，打 . 鍵時的廢力範圍較佳〇. 5ton〜3t〇n、更佳lt〇n韻〇n。 098111635 14 200946111 本發明藥學的组成物係可依口服投藥形態服用。本發明米 ]不及曱福明複合製劑的較佳投藥量，係依照患者狀態及 •體重、疾病程度、藥品形態及期間而異，熟習此技術者可適 •切選擇較佳投藥量係可設為單次投藥量在米格列奈 5〜22mg/曱福明250~1000mg範圍内，投藥係可1日可施行j • 次、亦可施行數次。 以下，針對本發明使用實施例及試驗例進行詳細說明。但 ® 是，下述實施例及試驗例僅止於本發明例示而已，本發明並 不受該等的限制，可進行各種修正與變更。 下述實施例、比較例及比較試驗例所使用的米格列奈係米 格列奈水化物’甲福明係曱福明鹽酸鹽。 « · [實施例1_1~1 一4:米格列奈與曱福明的多層錠（雙層錠）製 造] 將依下表3〜4所製得之甲福明組成物施行顆粒化並打 鲁 鍵，並將依表1〜2所製得米格列奈組成物直接打^^•成氣末’ 並依照下表5製成雙層錠（實施例1-1〜卜4)。 15 098111635 200946111 [表1] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg Ludipress 70. Omg 微結晶纖維素 70. Omg 甘醇酸澱粉鈉 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg [表2] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg Ludipress 70. Omg 微結晶纖維素 70. Omg 羥丙基纖維素 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg [表3] 曱福明組成物 成分 每1鍵的重置 曱福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化澱粉 16. 7mg 羥丙基曱基纖維素 72. Orag 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg 098111635 16 200946111 [表4] -----明組成物 成分 每1鍵的重量 甲福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化激粉 16. 7mg 羥丙基甲基纖維素 聚維闕 ~~ 144. uuig O Q f\mrt 硬脂酸鎂 ~~~' ~ U〇. Ulll^ --——^ /. Dfllg [表5] __ 製造處方 ~ ~------------- (表 1) + (表 3) ^' Γ表 1)+(表 4)^ 實施例1 -1 實施例1-2 (表 2)+(表 3) ^' 實施例1-3 (表2)+(表4) 一 __ 實施例1 -4 式驗例1 ·依實施例l + H所製得多層錠的洗提試驗]
對依實施例1-1+3所製得錠劑，利用蒸顧水實施洗提試 驗。試驗結果，就實施例卜卜卜3的_，各層不會對相互 間的洗提率;d成㈣’米格列奈與甲福明的洗提可調節為各 自不同狀‘4 ° ~ ’米格列奈洗提率在3〇分鐘以内便達85% 以上’甲福明係在諸列奈洗提後才釋放出 85%以上。（參 照圖1與圖2)。 [實施例2-1~2-4:甲福明錠劑包覆米格列奈的膜衣錠製造] 依照表10的處方’利用依表6〜7所製得米格列奈組成物， 包覆依表8~9所製得曱福明錠劑，而製造實施例2-1〜2一4 的膜衣旋。 098111635 17 200946111 [表6] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg 羥丙基纖維素 200. Omg PEG 5. Omg [表7] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg 羥丙基甲基纖維素 200. Omg 月桂酸硫酸鈉 5. Omg [表8] 甲福明組成物 成分 每1鍵的重量 甲福明 500. Omg 乳糖 83. 3rag α化澱粉 16. 7mg 羥丙基甲基纖維素 34. Omg 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg [表9] 甲福明組成物 成分 每1疑的重量 曱福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化殿粉 16. 7mg 羥丙基曱基纖維素 72.Omg 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg [表 10] 製造處方 (表 6) + (表 8) 實施例2-1 (表 6) + (表 9) 實施例2-2 (表 7) + (表 8) 實施例2-3 (表 7) + (表 9) 實施例2-4 098111635 18 200946111 [試驗例2 :依實施例2-1~2-4所製得膜衣錠的洗提試驗] 對依實施例2-1〜2-4所製得錠劑，利用蒸餾水實施洗提試 驗。洗提試驗方法係如同上述試驗例1般的實施。試驗結 果，就實施例2-1〜2-4的膜衣錢，旋劑部與包覆部不會對相 互間的洗提率造成影響’米格列奈與甲福明的洗提可調節為 各自不同狀態（參照圖3與圖4)。 [實施例3-1〜3-4 :米格列奈與甲福明的衣核錠製造]
依照表15的處方，以依表11〜12所製得米格列奈組成物 為外部層’並以依表13〜14所製得甲福明組成物為内核，製 得實施例3-1〜3-4的衣核錠。
[表 11] ---- ----— - __ ----- 米格列奈組成物 ___ 成分 每1錠的重量 ___ 米格列奈 10. Omg _______ Ludipress 120. Omg ___微結晶纖維素 12. Omg ___甘酵酸澱粉鈉 50. Omg - 硬码酸錢 93. 4mg ---取代幾内泰纖維素 20.9mg —---- 098111635 19 200946111 [表 13] 甲福明組成物 成分 每1錠的重量 甲福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化澱粉 16. 7mg 羥丙基曱基纖維素 34. Omg 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg [表 14] 甲福明組成物 成分 每1錠的重量 甲福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化澱粉 16. 7mg 羥丙基甲基纖維素 68. Omg 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg [表 15] 製造處方 (表 11) + (表 13) 實施例3-1 (表 11)+(表 14) 實施例3-2 (表 12) + (表 13) 實施例3-3 (表 12) + (表 14) 實施例3-4 [試驗例3 :依實施例3-1〜3-4所製得衣核錠的洗提試驗] 對依實施例3-1〜3-4所製得錠劑，利用蒸餾水實施洗提試 驗。洗提試驗方法係如同上述試驗例1般的實施。試驗結 果，就實施例3-1〜3-4的衣核錠，由米格列奈構成的外部 層、與由曱福明構成的内核不會對相互間的洗提率造成影 響，米格列奈與甲福明的洗提可調節為各自不同狀態（照圖 5與圖6)。 [實施例4-1〜4-4:甲福明的洗提特徵係調節為如單一劑狀 098111635 20 200946111 態，並製造經調節米格列奈洗提率的米格列奈與曱福明的多 層键] 依下表20所製得曱福明組成物係形成顆粒並打錠，依表 16〜19所製得米格列奈組成物係直接打錠為粉末，依下表21 所製得米格列奈層與曱福明層施加壓力，並打錠而製造雙層 旋（實施例4-1〜4-4)。 [表 16] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg Ludipress 70. Omg 微結晶纖維素 70.Omg 甘醇酸澱粉鈉 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg
[表Π] 米格列奈組成物 成分 每1鍵的重量 米格列奈 10. Omg Ludipress 70.Omg 微結晶纖維素 70. Omg 羥丙基甲基纖維素 10. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg [表 18] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg Ludipress 70. Omg 微結晶纖維素 70.Omg 羥丙基甲基纖維素 20. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg 098111635 21 200946111 [表 19] 米格列奈組成物 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Orag Ludipress 70, Omg 微結晶纖維素 70. Omg 羥丙基甲基纖維素 30. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg [表 20] 甲福明組成物 成分 每1錠的重量 甲福明 500. Omg 乳糖 83. 3mg α化澱粉 16. 7mg 羥丙基曱基纖維素 72. Omg 聚維酮 23. Omg 硬脂酸鎂 7. 5mg [表 21 ] 製造處方 (表 16) +(表 20) 實施例4 ~ 1 (表 17) + (表 20) 實施例4-2 (表 18) + (表 20) 實施例4-3 (表 19) +(表 20) 實施例4-4 [試驗例4 :依實施例4-1〜4-4所製得多層錠的洗提試驗] 對依實施例4-1〜4-4所製得錠劑，利用蒸餾水實施洗提試 驗。洗提試驗方法係如同上述試驗例1般的實施。實施例 4-1〜4-4的試驗結果分別如表22〜25所示（參照圖7與圖8)。 [表 22] 洗提時間 0 5 10 15 30 45 60 90 米格列奈 0 78. 12 92. 12 99. 15 99. 42 99. 44 99. 41 99. 45 曱福明 0 21.45 39. 36 62. 72 84. 12 97. 35 100. 54 101. 2 098111635 22 200946111 [表 23] 洗提時間 0 5 10 15 30 45 60 90 米格列奈 0 32. 67 54.37 69. 18 85.43 94. 71 100. 67 100. 58 甲福明 0 18.42 36.41 60. 22 83. 47 98. 73 99. 44 100.87 [表 24] 洗提時間 0 5 10 15 30 45 60 90 米格列奈 0 13. 74 29. 98 48. 36 75.43 90. 35 98. 57 102. 12 甲福明 0 16. 88 36. 84 59. 39 85. 91 97.35 00. 54 101.2 [表 25] 洗提時間 0 5 10 15 30 45 60 90 米格列奈 0 6.34 23. 75 36.46 55. 42 7 3. 52 86. 08 95. 34 甲福明 0 21.45 34. 36 62. 72 84. 12 97.35 100. 54 101.2 [試驗例5 :實施例4-1 ~4-4的多層錠飯後血糖降低能力比 較] 將實施例4-1、4-2、4-3、4-4的多層錠投藥給患糖尿的 大鼠，並評估飯後血糖降低能力。結果，米格列奈的3〇分 ❹鐘洗提率在85%以上之實施例4-1、4-2多層錠，確認到具 有將飯後血糖值降低至正常的效果，但3〇分鐘洗提率未滿 85%的實施例4-3、4-4之多層錠’確則並無法將飯後血糖 值降低至正常。 [試驗例6 :米格列奈單一製劑形態的洗提率比較] • (1)米格列奈單一製劑之製造 賴查依米格列奈單—製劑形態所產生的洗提率，依照直 接打錠處方（表26)、濕式顆粒處方七（表27)、濕式顆板處 098111635 23 200946111 方-2(表28)、濕式顆粒處方_3(表29)、及濕式顆粒處方 -4(表30)，分別製造米格列奈製劑。 [表 26] 米格奈的直捲打錠慮方 成分 每1錄;的重量 米‘列奈 10. Omg 直打（直接打錠）用乳糖 70.OmR 微結晶纖維素 70.Omg 甘醇酸澱粉鈉 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8· Omg 製造方法：將米格列奈、直打（直接打旋）用乳糖、甘醇酸 澱粉鈉及微結晶纖維素，以使低取代羥丙基纖維素溶解於蒸 顧水中的溶液為結合劑並進行混合後，再利用硬脂酸鎂施行 潤滑並打錠而進行製造。 [表 27] 米格列奈的濕式顆Μ虚方-] 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg 乳糖 70. 〇mg 微結晶纖維素 70. 〇mg 甘酵酸澱粉鈉 6. 0ms 硬脂酸鎂 5. Omg 低取代羥丙基纖維素 8. Omg 製造方法：將米格列奈、乳糖、甘醇酸澱粉鈉及微結晶纖 維素’以使低取代羥丙基纖維素溶解於蒸餾水中的溶液為鈇 合劑並施行顆粒化’再依硬脂酸鎂施行潤滑並打錠而進行製 098111635 200946111 [表 28] 米格列奈的濕式顆粒處方-2 成分 每1錠的重量 米格列奈 10.Omg 乳糖 70.Omg 微結晶纖維素 70.Omg 甘醇酸澱粉鈉 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg 羥丙基纖維素 8. Omg 製造方法：將米格列奈、乳糖、甘醇酸澱粉鈉及微結晶纖 維素，以使羥丙基纖維素溶解於蒸餾水中的溶液為結合劑並 施行顆粒化，再依硬脂酸鎂施行潤滑並打錠而進行製造。 [表 29] 米格列奈的濕式顆粒處方-3 成分 每1錠的重量 米格列奈 10. Omg 乳糖 70. Omg 微結晶纖維素 70. Orag 甘醇酸澱粉鈉 6. Omg 硬脂酸鎂 5. Omg α化澱粉 8. Omg
製造方法：將米格列奈、乳糖、甘醇酸澱粉鈉、微結晶纖 維素，以使<2化澱粉溶解於蒸餾水中的溶液為結合劑並施行 顆粒化，再依硬脂酸鎂施行潤滑並打錠而進行製造。 098111635 25 200946111 [表 30]
時間 洗提率（％)
[表 31 ] [表 32]
Ο 5 10 15 62. 41 86. 45 94. 34 48.12 75. 12 89. 15 67. 78 Γ 87.23 94.21 34. 24 62. 12 79. 98 币濕式顆粒結合劑施行顆粒化的結3 "ΤΤΤΓ7ΓΤ ^ΜΓΓ~34Γ24 '62. 12 79.98 ~ 由上迷付知，倍田、Θ 1、 認到可多少降低米袼列奈的初誠提率。 比較試驗例1:半从 $格列奈單錠及甲福明單錠的洗提智 098111635 26 200946111 對目前市售的米格列奈單錠與甲福明單錠，分別依如同上 述試驗例1的相同方法施行洗提試驗。 • 分別確認目前市售的含米格列奈製劑（Glufast®、中外製 藥）及含甲福明製劑（糖平、Merck公司）的單錠洗提模式。 試驗結果’確認到目前市售的米格列奈與甲福明的單錠洗 •提係呈不同特徵，米格列奈單錠的洗提非常快，且呈現甲褐 曰月單錠洗提多少較慢於米格列奈單錠洗提的洗提模式（參照 ® 圖 10)。 ’、、、 [比較例1-1〜1-4:米格列奈與甲福明一起施行顆粒化的錠 •-劑製造] ,. 依照下表33〜表36的處方’將米格列奈、曱福明、乳糖、 玉蜀黍殿粉、結晶纖維素，利用聚維嗣K30施行顆粒化，然 後再與低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石、輕質無水石夕 酸進行混合而製得比較例1-M-4的鍵劑。 [表 33] 比較例1-1 成分 每1錠的重量 米格列奈 lO.Omg 甲福明 500.Omg 乳糖 卜 143.0mg 玉蜀黍澱粉 卜 20. Omg 結晶纖維素 55. Omg 低取代羥基纖維素 12. Omg 聚維酮K30 12. Omg 硬脂酸鎂 16. Omg 滑石 16. Omg 輕質無水矽酸 16. Omg 098111635 27 200946111 *主成分的顆粒時、聚維酮K30 1. 5%使用錠劑 [表 34] 比較1 列卜2 成分 每1錠的重量 米格列奈 10.Omg 甲福明 500.Omg 乳糖 131.Omg 玉蜀黍澱粉 20. Omg 結晶纖維素 55. Omg 低取代羥丙基纖維素 12. Omg 聚維酮K30 24.Omg 硬脂酸鎂 16. Omg 滑石 16. Omg 輕質無水矽酸 16. Omg *主成分的顆粒時、聚維酮K30 3. 0%使用錠劑 [表 35] 比較例1-3 成分 每1錠的重量 米格列奈 10.Omg 甲福明 500.Omg 乳糖 107.Omg 玉蜀黍澱粉 20.Omg 結晶纖維素 55.Omg 低取代羥基纖維素 12. Omg 聚維酮K30 48.Omg 硬脂酸鎂 16.Omg 滑石 16.Omg 輕質無水石夕酸 16.Omg *主成分的顆粒時、聚維酮K30 6. 0%使用錠劑 098111635 28 200946111 [表 36] 成分 米格^： 曱福 乳（ 玉蜀泰 結晶纖@素 低取代羥基 聚維醐 硬脂酸錯 滑石 輕質無水j @
驗 *主成分的顆粒時、聚維_K30 9.0%使用鍵劑 [比較試驗例2 :依1^較例1〜4 Μ製躲綱洗提試驗] 對依比幸乂例卜1〜1〜4所製得錠劑，利用蒸餾水實施洗提試 果，=:::一一心 製得製劑，類似於米格：格列奈與甲:：施行顆粒化而 卡格列奈與曱福明的洗提特徵， 成分的洗提特徵調節為各自不同狀態（參照® 11 _ 12ρ [比較例2-1〜2-3:將米格列奈與甲㈣另外施行顆粒化之 後，再一起施行打旋的鍵劑製造] 依照下表37〜39的處方，將甲福明與經丙基甲基纖維素利 用流動層造粒機施行顆粒化而製造f福_粒，再將米格列 奈、乳糖、玉蜀黍澱粉、結晶纖維素，利用蒸餾水施行顆粒 化再與低取代#里基纖維素、Ludipress、交聯致曱基纖維 素鈉、甘醇㈣粉納、硬麟鎂讀^相混合，而製得比較 098111635 29 200946111 例2-1〜2-3的鍵劑。 [表 37] 比較1 列2-1 成分 每1錠的重量 甲福明 250. Omg 羥丙基曱基纖維素 125. Omg 米格列奈 10.Omg 乳糖 50. Omg 玉蜀黍澱粉 10.Omg 結晶纖維素 15. Omg 低取代羥基纖維素 50.Omg Ludipress 250. Omg 交聯羧曱基纖維素鈉 70. Omg 硬脂酸鎂 10.Omg 滑石 10. Omg *甲福明的顆粒時、羥丙基甲基纖維素50%錠劑處方 [表 38 ] 比較例2-2 成分 每1錠的重量 曱福明 250.Omg 羥丙基甲基纖維素 250. Omg 米格列奈 10. Omg 乳糖 50. Omg 玉蜀黍澱粉 10. Omg 結晶纖維素 15. Omg 低取代羥基纖維素 50. Omg Ludipress 250. Omg 交聯羧甲基纖維素鈉 70. Omg 硬脂酸鎂 10. Omg 滑石 10. Omg *曱福明的顆粒時、羥丙基曱基纖維素100%錠劑處方 098111635 30 200946111 [表 39] 比較1 ί列 2-3 成分 每1錠的重量 曱福明 250.Omg 羥丙基曱基纖維素 500.Omg 米格列奈 10. Omg 乳糖 50. Orag 玉蜀黍澱粉 10. Omg 結晶纖維素 15. Omg 低取代羥基纖維素 50. Omg Ludipress 250. Omg 甘醇酸澱粉鈉 70.Omg 硬脂酸鎂 10. Omg 滑石 10. Omg *曱福明的顆粒時、羥丙基曱基纖維素200%錠劑處方 [比較試驗例3 :依比較例2-1〜2-3所製得錠劑的洗提試驗] ' 對依比較例2-1〜2-3所製得錠劑，利用蒸餾水實施洗提試 '' 驗。洗提試驗方法係依照韓國藥典的洗提試驗法中第2號的 攪煉法施行試驗。試驗結果，就比較例2-1〜2-3的錠劑，米 格列奈與曱福明的洗提較難調節為各自不同狀態（參照圖 ❿ 13與圖14)。 【圖式簡單說明】 圖1為本發明實施例1-1〜1-4的多層錠複合製劑中，米格 列奈的洗提試驗結果圖。 圖2為本發明實施例1-1〜1-4的多層錠複合製劑中，甲福 明的洗提試驗結果圖。 圖3為本發明實施例2-1〜2〜4的膜衣錠複合製劑中，米格 列奈的洗提試驗結果圖。 098111635 31 200946111 圖4為本發明實施例2-1〜2~4的膜衣錠複合製劑中，甲福 明的洗提試驗結果圖。 圖5為本發明實施例3-1 ~3~4的衣核鍵複合製劑中，米格 列奈的洗提試驗結果圖。 圖6為本發明實施例3-1 ~3~4的衣核錠複合製劑中，曱福 明的洗提試驗結果圖。 圖7為本發明實施例4-1〜4〜4的多層錠複合製劑中，米格 列奈的洗提試驗結果圖。 圖8為本發明實施例4-1〜4〜4的多層錠複合製劑中，曱福 明的洗提試驗結果圖。 圖9為本發明實施例5-1〜5~5的米格列奈單一製劑洗提試 驗結果圖[實施例5-1 :直接打錠處方，實施例5-2 :濕式顆 粒處方-1 ’實施例5_3 :濕式顆粒處方-2，實施例5—4 ·、、晶 式顆粒處方_3 ’實施例5-5 :濕式顆粒處方_4]。 圖10為分別對目前市售米格列奈單教與甲福明單鍵的各 自洗提試驗結果圖。 圖11為本發明比較例1'卜1~4的米格列奈與曱福明一起 施行顆粒化祕_態複合製料，米格列奈的洗提試驗結 果圖 圖12為本發明比較例Μ〜 施行顆粒化的錠劑形態複合製 1〜4的米格列奈與曱福明一起 劑中’甲福㈣洗提試驗結果
〇 098111635 32 200946111 圖13為本發明比較例2-1〜2-3另外施行顆粒化再一起打 錠為錠劑的複合製劑中，米格列奈的洗提試驗結果圖。 圖14為本發明比較例2-1〜2-3另外施行顆粒化再一起打 錠為錠劑的複合製劑中，曱福明的洗提試驗結果圖。
098111635 33

Claims (1)

  1. 200946111 七、申請專利範圍： 1. 一種米格列奈及甲福明之複合製劑，係含有： 含有曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物的甲福明 層；以及 ’ 形成於上述甲福明層外面’且含有米格列奈、藥劑學上可 容許的其鹽或其水合物的米格列奈層； 上述米格列奈層中的米格列奈成分之洗提率，係在服用後 30分鐘以内為85%以上。 ❹ 2. 如申請專利範圍第丨項之米格列奈及甲福明之複合製 劑’其中，上述米格列奈成分30分鐘以内的洗提率係高於 曱福明成分。 ’ 3. 如申請專利範圍第1項之米格列奈及曱福明之複合製 劑，其中，上述甲福明層係含有曱福明、藥劑學上可容許的 其鹽或其水合物，以及藥劑學上可容許之載體，並施行顆粒 化且經打錠的層； ❹ 有.甲福明、藥劑學 % ;以及作為藥劑學 上述米袼列奈層係含有米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽 或其水合物’以及_學上可容許之載體，並直接打鍵的層。 4·如申1專利範圍第3項之米格列奈及曱福明之複合製 J八中上述經施行顆粒化並打錠之層的甲福明層係含 解劑及結合_構成群組中選擇 上可容許的其鹽或其水合物1〇〜98重量 上可容許載體之從賦形劑、潤滑劑、崩 之1種以上成分。 098111635 34 200946111 5.如申請專利範 劑，其中，卜、+、_ 祕列奈及甲福明之複合製 解劑及結合劑所構成群組中選擇 有：甲福日月^|施行齡化並打錠之㈣曱福明層係含 二:為藥：上可容許的其鹽或其水合物_重量 【亦，丨R ,丄/」、予上可容許载體之從賦形劑、潤滑劑、崩 之1種以上成分2〜90重量 ®劑，其^專利^圍第5項之来格列奈及曱福明之複合製 力，、、’上述職形劑係包括有：乳糖、甘露糖醇、結晶山 '、 焱粕、微結晶纖維素、纖維素衍生物、低取代羥 ，.酸^纖維素及勒I氫㉟；潤滑劑係包括有：硬麟鎂、硬脂 …-、’月石月桂酸硫酸鈉及輕質無水矽酸；崩解劑係包括 ^甘醇酸殿粉納、交聯缓甲基纖維素納（croscamellose diU1D)及父聯聚維_(crospovid〇ne);、结合劑係包括有： φ 一丙土曱基纖維素及其衍生物、聚維酮（povidone)、 Eudragit、故丙基纖維素、^化澱粉及玉蜀黍澱粉。 7_如申請專利範圍第3項之米格列奈及曱福明之複合製 劑’其中’上述直接打錠之層的米格列奈層係含有：米格列 奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物0.卜50重量％;以及 '作為藥劑學上可容許载體之從賦形劑、潤滑劑及崩解劑所構 •成群組中選擇之1種以上成分。 8.如申請專利範圍第7項之米格列奈及曱福明之複合製 劑’其中’上述直接打錠之層的米格列奈層係含有：米格列 098111635 35 200946111 奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物〇. 1〜50重量％;以及 作為藥劑學上可容許載體之從賦形劑、潤滑劑及崩解劑所構 成群組中選擇之1種以上成分50〜99. 90重量％。 9. 如申請專利範圍第8項之米格列奈及曱福明之複合製 劑，其中，上述賦形劑係包括有：Ludipress、乳糖、甘露 糖醇、結晶山梨酸、〇:化澱粉、微結晶纖維素、纖維素衍生 物、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及磷酸氫鈣；潤 滑劑係包括有：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、月桂酸硫酸鈉 及輕質無水矽酸；崩解劑係包括有：甘醇酸澱粉鈉、交聯羧 曱基纖維素鈉及交聯聚維酮。 10. 如申請專利範圍第1項之米格列奈及甲福明之複合製 劑，其中，上述甲福明層係含有曱福明、藥劑學上可容許的 其鹽或其水合物，以及藥劑學上可容許之載體，並依錠劑形 態含有；上述米格列奈層係含有米格列奈、藥劑學上可容許 的其鹽或其水合物，以及藥劑學上可容許之載體，並在上述 鍵劑形態外面形成包覆層（coating layer)。 11. 如申請專利範圍第1項之米格列奈及曱福明之複合製 劑，其中，上述甲福明層係含有甲福明、藥劑學上可容許的 其鹽或其水合物，以及藥劑學上可容許之載體，並依内核形 態含有；上述米格列奈層係含有米格列奈、藥劑學上可容許 的其鹽或其水合物，以及藥劑學上可容許之載體，且在上述 内核形態之外面形成層。 098111635 36 200946111 12. 如申請專利範圍第1項之米格列奈及甲福明之複合製 劑，其中，米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物係 米格列奈鈣水合物。 % 13. 如申請專利範圍第1項之米格列奈及曱福明之複合製 - 劑，其中，曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物係曱 . 福明鹽酸鹽。 14. 一種米格列奈及甲福明之複合製劑之製造方法，係包 ® 括有：將曱福明、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與藥 劑學上可容許的載體一起製成顆粒並打錠的第1步驟；以及 將米格列奈、藥劑學上可容許的其鹽或其水合物，與藥劑學 : 上可容許的載體一起直接打錠的第2步驟。 •Λ * 15. 如申請專利範圍第14項之米格列奈及曱福明之複合 製劑之製造方法，其中，在第1步驟中，顆粒形態係形成1 層以上之層，於第2步驟中，直接打錠製造的形態係形成1 • 層以上之層，而依多層型製造。 098111635 37
TW098111635A 2008-04-08 2009-04-08 Complex formulation comprising metformin and mitiglinide, and method for preparation thereof TW200946111A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080032673A KR101512386B1 (ko) 2008-04-08 2008-04-08 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200946111A true TW200946111A (en) 2009-11-16

Family

ID=41162388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098111635A TW200946111A (en) 2008-04-08 2009-04-08 Complex formulation comprising metformin and mitiglinide, and method for preparation thereof

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP2011516544A (zh)
KR (1) KR101512386B1 (zh)
CN (1) CN101990427A (zh)
TW (1) TW200946111A (zh)
WO (1) WO2009125975A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
HUE040486T2 (hu) * 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations
ES2609791T3 (es) * 2010-07-06 2017-04-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fórmula para tratamientos de co-terapia de diabetes
KR101441355B1 (ko) * 2013-05-29 2014-09-17 주식회사 다림바이오텍 레파글리니드 및 메트포르민을 함유하는 이층정 및 그의 제조방법
CN110840855B (zh) * 2019-11-27 2022-04-12 哈尔滨珍宝制药有限公司 依托考昔片及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2269297T3 (es) * 2000-10-30 2007-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combinacion terapeutica que contiene agentes antidiabeticos y anticonvulsivos.
KR100705210B1 (ko) * 2004-09-23 2007-04-06 주식회사 한독약품 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제
KR100760430B1 (ko) * 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MXPA05010977A (es) * 2005-10-12 2007-04-11 Abdala Leopoldo Espinosa Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus.
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090107262A (ko) 2009-10-13
WO2009125975A2 (ko) 2009-10-15
CN101990427A (zh) 2011-03-23
KR101512386B1 (ko) 2015-04-17
JP2011516544A (ja) 2011-05-26
WO2009125975A3 (ko) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI280141B (en) Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
JP6122098B2 (ja) オルメサルタンメドキソミルとロスバスタチンまたはその塩とを含む医薬組成物
TW201125874A (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
JP2003514012A (ja) 新規組成物および使用
WO2011111818A1 (ja) モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
WO2003103637A2 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
JP2011126915A (ja) 医薬品組成物
JPWO2006080481A1 (ja) マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
CA2777066C (en) Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof
TWI606848B (zh) 包含格米列汀與美氟明的組合藥物及其製備方法
TW200946111A (en) Complex formulation comprising metformin and mitiglinide, and method for preparation thereof
KR101882946B1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20070104392A (ko) 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형
KR101409330B1 (ko) 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법
WO2020064145A1 (en) Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof
CN102342940B (zh) 制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物
CN115297847A (zh) 包括西他列汀、达格列净，以及二甲双胍的口服用复合片剂
EP3697392B1 (en) Tablets comprising tamsulosin and solifenacin
KR101587140B1 (ko) 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 미니정제 함유 서방성 캡슐 제제 및 이의 제조 방법
WO2020155098A1 (zh) 一种用于治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和用途
CN108289849A (zh) 莫沙必利与雷贝拉唑的复合制剂
KR101591357B1 (ko) 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법
KR101625344B1 (ko) 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물
KR100505898B1 (ko) 철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법