ES2269297T3

ES2269297T3 - Combinacion terapeutica que contiene agentes antidiabeticos y anticonvulsivos.

Info

Publication number: ES2269297T3
Application number: ES01270165T
Authority: ES
Inventors: Gregory S. Connor
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2021-10-25
Also published as: MXPA03003870A; DE60121988T2; CY1106195T1; WO2002064210A2; BR0115055A; PT1333887E; US20020147157A1; WO2002064210A3; JP2004518718A; RU2003112618A; EP1333887B1; NZ537490A; DE60121988D1; ATE334718T1; ZA200304194B; US20040157785A1; US6686337B2; EP1333887A2; TWI239840B; AU2002253838B2

Abstract

Una composición que comprende topiramato en combinación con metformina para una utilización combi- nada, simultánea o secuencial en el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II o del Síndrome X (Síndrome de Resistencia a la Insulina, Síndrome Metabólico o Sín- drome Metabólico X) en mamíferos afectados de tal condi- ción.

Description

Combinación terapéutica que contiene agentes antidiabéticos y anticonvulsivos.

Referencia cruzada a una solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/244.225 registrada el 30 de Octubre de 2000, cuyos contenidos se incorporan de esta modo por referencia.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus de Tipo II (o Tipo 2) (diabetes mellitus no dependiente de insulina o DMNDI) es un trastorno metabólico que implica disregulación del metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina, y complicaciones a largo plazo que implican a los ojos, los riñones, los nervios y los vasos sanguíneos. La diabetes mellitus de Tipo II se desarrolla normalmente en la edad adulta (mediana edad o más adelante), aunque se informa cada vez más a menudo de su aparición en adolescentes. Se describe como la incapacidad del organismo para producir suficiente insulina (secreción anormal de insulina) o bien su incapacidad para utilizar eficazmente la insulina (resistencia a la acción de la insulina en los órganos y tejidos diana). Más particularmente, los pacientes que padecen diabetes mellitus de Tipo II tienen una deficiencia de insulina relativa. Esto es, en estos pacientes, los niveles plasmáticos de insulina son de normales a elevados en términos absolutos, aunque son menores que los pronosticados para el nivel de glucosa plasmática que está presente.

La diabetes mellitus de Tipo II se caracteriza por los signos clínicos o síntomas siguientes: concentración de glucosa plasmática persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro y macrovasculares pueden dar lugar a ceguera, a enfermedad renal en la etapa final, a amputación de miembros y a infarto de miocardio.

El Síndrome X, es también denominado Síndrome de Resistencia a Insulina (SRI), Síndrome Metabólico o Síndrome Metabólico X. Es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus de Tipo II y enfermedad cardiovascular, incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y resistencia a insulina, dislipidemia (por ejemplo, concentraciones elevadas de triglicéridos y bajas de HDL-colesterol), hipertensión y
obesidad.

El tratamiento típico de la diabetes mellitus de Tipo II y del Síndrome X está dirigido al mantenimiento del nivel sanguíneo de glucosa tan próximo al normal como sea posible e incluye dieta y ejercicio y, cuando es necesario, el tratamiento con agentes antidiabéticos, insulina o una combinación de los mismos. La diabetes de Tipo II que no puede ser controlada mediante el manejo de la dieta es tratada con agentes antidiabéticos orales incluyendo, pero sin limitarse a, sulfonilureas (por ejemplo, no limitadas a la primera generación: clorpropamida, tolazamida, tolbutamida; segunda generación: gliburida, glipizida; y de tercera generación: glimepirida), biguanidas (por ejemplo, metformina), tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona), inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), otros compuestos sensibilizadores a la insulina y/u otros agentes antiobesidad (por ejemplo, orlistat o sibutramina). Para el Síndrome X, los agentes antidiabéticos son combinados adicionalmente con agentes farmacológicos para el tratamiento de las co-morbilidades concomitantes (por ejemplo, antihipertensivos para hipertensión, agentes hipolipidémicos para la hiperlipi-
demia).

Las terapias de primera línea incluyen típicamente metformina y sulfonilureas así como tiazolidindionas. La monoterapia con metformina es una elección de primera línea, particularmente para tratar pacientes con diabetes de Tipo II que son también obesos y/o dislipidémicos. La falta de una respuesta apropiada a la metformina es seguida a menudo por tratamiento con metformina en combinación con sulfonilureas, tiazolidindionas o insulina. La monoterapia con sulfonilureas (incluyendo todas las generaciones de fármacos) es también una opción de primera línea habitual. Otra elección de terapia de primera línea puede ser la utilización de tiazolidindionas. A los pacientes que no responden apropiadamente a la monoterapia con antidiabéticos orales, se les administran combinaciones de estos agentes. Cuando el control glucémico no puede ser mantenido con antidiabéticos orales solos, se utiliza terapia con insulina ya sea como monoterapia o en combinación con agentes antidiabéticos orales. Estas mismas estrategias, opcionalmente en combinación con estrategias adicionales (por ejemplo, terapia antihipertensiva) pueden ser utilizadas para el tratamiento del Síndrome X.

Los agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a:

(a): Sulfonilureas, que incrementan la producción de insulina mediante la estimulación de las células beta pancreáticas y actúan por tanto como secretagogos de insulina. El mecanismo de acción primario de las sulfonilureas es cerrar los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana plasmática de las células beta, iniciando una cadena de acontecimientos que tienen como resultado la liberación de insulina. Ejemplos adecuados de sulfonilureas incluyen, pero no se limitan a, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, etcétera.

(b): Meglitinidas, otra clase de secretagogos de insulina, que tienen un mecanismo de acción distinto del de las sulfonilureas. Ejemplos adecuados de meglitinidas incluyen, pero no se limitan a, repaglinida.

(c): Agentes que modifican la secreción de insulina tales como el Péptido-1 similar a Glucagón (GLP-1) y sus miméticos, el Péptido Insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP) y sus miméticos, Exendina y sus miméticos y los inhibidores de la Dipeptil Proteasa (DPPIV).

(d): Biguanidas, que disminuyen la producción de glucosa en el hígado e incrementan la captación de glucosa. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metformina.

(e): Tiazolidindionas, fármacos que sensibilizan a la insulina y que disminuyen la resistencia a la insulina periférica mediante el incremento de los efectos de la insulina en los órganos y tejidos diana. Estos fármacos se unen y activan el receptor nuclear, receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-gamma) que incrementa la transcripción de genes específicos sensibles a insulina. Ejemplos adecuados de agonistas del PPAR-gamma son las tiazolidindionas que incluyen, pero no se limitan, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conocida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benceno acético, etcétera. Adicionalmente, las no-tiazolidindionas actúan también como fármacos sensibilizadores a la insulina e incluyen, pero no se limitan a, GW2570, etcétera.

(f): Moduladores del receptor de retinoide-X (RXR), también fármacos sensibilizadores a la insulina, que incluyen, pero no se limitan a, targretina, ácido 9-cis-retinoico, etcétera.

(g): Otros agentes sensibilizadores a la insulina incluyen, pero no se limitan a, INS-1, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de GSK3, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, etcétera.

(h): Inhibidores de la alfa-glucosidasa que actúan inhibiendo la alfa-glucosidasa. La alfa-glucosidasa convierte la fructosa en glucosa, por tanto estos inhibidores retrasan la digestión de los carbohidratos. Los carbohidratos no digeridos son posteriormente degradados en el intestino, reduciendo de este modo el pico de glucosa post-prandial. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acarbosa y miglitol.

(i): Insulinas, incluyendo la insulina regular o de acción corta, la insulina de acción intermedia y la insulina de larga duración, la insulina inhalada y análogos de insulina tales como moléculas de insulina con pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos natural. Estas insulinas modificadas pueden tener un comienzo de la acción más rápido y/o una duración de la acción más corta.

(j): Moléculas pequeñas miméticas de la insulina incluyendo, pero sin limitarse a, L-783281, TE-17411, etcétera.

(k): Inhibidores del co-transportador de Na-glucosa que inhiben la reabsorción renal de la glucosa, tales como T-1095, T-1095A, florizen, etcétera.

(l): Agonistas de amilina que incluyen, pero no se limitan a, pramlintida, etcétera.

(m): Antagonistas de glucagón tales como AY-279955, etcétera.

Además de los agentes antidiabéticos, las terapias pueden incluir un tratamiento adicional con agentes antiobesidad tales como orlistat, un inhibidor de la lipasa pancreática, que impide la degradación y la absorción de grasa; o sibutramina, un supresor del apetito e inhibidor de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina en el cerebro. Otros agentes antiobesidad adicionales potenciales incluyen, pero no se limitan a, supresores del apetito que actúan a través de mecanismos adrenérgicos tales como benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropión, mazindol, sibutramina, fenilpropanolamina o efedrina; agentes supresores del apetito que actúan a través de mecanismos serotonérgicos tales como quipazina, fluoxetina, sertralina, fenfluramina o dexfenfluramina; agentes supresores del apetito que actúan a través de mecanismos dopaminérgicos, por ejemplo, apomorfina; agentes supresores del apetito que actúan a través de mecanismos histaminérgicos (por ejemplo, miméticos de histamina, moduladores de los receptores H3); intensificadores del gasto de energía tales como los agonistas beta-3-adrenérgicos y los estimuladores del desacoplamiento de la función de las proteínas; leptina y miméticos de leptina; antagonistas del neuropéptido Y; moduladores de los receptores de melanocortina-1, 3 y 4; agonistas de colecistoquinina; miméticos y análogos del péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) (por ejemplo, Exendina); andrógenos (por ejemplo, deshidroepiandrosterona y derivados tales como etiocolandiona), testosterona, esteroides anabólicos (por ejemplo, oxandrolona) y hormonas esteroideas; antagonistas de los receptores de galanina; agentes citoquinas tales como el factor neurotrófico ciliar; inhibidores de amilasa; agonistas/miméticos de enterostatina; antagonistas de orexina/hipocretina; antagonistas de urocortina; agonistas de bombesina; moduladores de la proteína quinasa A; miméticos del factor liberador de corticotropina; miméticos de transcritos regulados por cocaína y anfetamina; péptidomiméticos relacionados con el gen de la calcitonina e inhibidores de la sintasa de ácidos grasos.

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Sin embargo, la terapia adicional utilizando compuestos de Fórmula (I):

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no se ha contemplado todavía en la técnica.

Tales compuestos son estructuralmente nuevos compuestos antiepilépticos que son anticonvulsivantes muy eficaces en ensayos con animales (Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P y Dodgson, S.P., J. Med. Chem. 1987, 30, 880-887; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E. y Vaught, J.L., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2653-2656; Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O., Maryanoff, B.E., Epilepsia 1994, 35, 450-460; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Nortey, S.O., Greco, M.N., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.P., Vaught, J.L., J. Med. Chem. 1998, 41, 1315-1343). Estos compuestos están cubiertos por tres Patentes de EE.UU.: Nº 4.513.006, Nº 5.242.942 y Nº 5.384.327. Se ha demostrado que uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, en ensayos clínicos de epilepsia humana es eficaz como terapia adyuvante o como monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales simples y complejas y de convulsiones secundarias generalizadas (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karim y col., Epilepsia 1995, 36(S4), 33; S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia 1995, 36(S4), 33; T.A. Glauser, Epilepsia 1999, 40(S5), S71-80; R.C. Sachdeo, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34, 335-346), y está comercializado actualmente para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y de convulsiones en pacientes con convulsiones primarias o secundarias generalizadas en los Estados Unidos, Europa y en la mayoría de los demás mercados de todo el mundo. A pesar del hecho de que el topiramato, que tiene la marca comercial Topomax®, está ampliamente comercializado, no ha sido utilizado en una terapia adicional con agentes antidiabéticos para el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II o del Síndrome X.

Se encontró inicialmente que los compuestos de Fórmula (I) poseían actividad anticonvulsivante en el ensayo tradicional de convulsiones máximas por electrochoque (MES) en ratones (Shank, R.P., Gardocki, J.F., Vaught, J.L., Davis, C.B., Schupsky, J.J., Raffa, R.B., Dodgson, S.J., Nortey, S.O. y Maryanoff, B.E., Epilepsia 1994, 35, 450-460). Estudios posteriores revelaron que los compuestos de Fórmula (I) eran también muy eficaces en el ensayo de MES en ratas. Se encontró también que el topiramato bloqueaba eficazmente las convulsiones en varios modelos de epilepsia en roedores (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Ishihara, T. Serikawa, J. Yamada y M. Sasa, Eur. J. Pharmacol. 1994, 254, 83-89) y en un modelo animal de epilepsia estimulada (A. Wauquier y S. Zhou, Epilepsia Res. 1996, 73-77).

Más recientemente se ha encontrado que los compuestos de Fórmula (I) son eficaces para mantener la pérdida de peso y en el tratamiento de la obesidad, según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 6.071.537 (WO 9800130). Thakur y col. describen en WO 9944581 la utilización de topiramato para el tratamiento de la diabetes.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que el topiramato, un compuesto perteneciente al compuesto de Fórmula (I) siguiente:

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en la que X es O o CH_{2}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son según se definen en la presente, cuando es administrado en combinación con metformina, un agente antidiabético, según se define en la presente, es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II y del Síndrome X.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

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El topiramato es uno de los sulfamatos de la Fórmula (I) siguiente:

en la cual

: X es CH_{2} u oxígeno;

: R^{1} es hidrógeno o alquilo; y

: R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o un alquilo inferior y, cuando X es CH_{2}, R^{4} y R^{5} pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R^{2} y R^{3} y/o R^{4} y R^{5} pueden ser juntos un grupo metilendioxi de Fórmula (II) siguiente:

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: en la cual

: R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior, o son alquilo y está unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo.

: R^{1} en particular es hidrógeno o un alquilo de 1 a 4 carbonos aproximadamente tal como metilo, etilo e isopropilo. A lo largo de esta especificación, el término alquilo incluye alquilos de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son de 1 a 3 carbonos aproximadamente e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando X es CH_{2}, R^{4} y R^{5} pueden combinarse para formar un anillo de benceno fusionado al anillo de 6 miembros que contiene X, esto es, R^{4} y R^{5} están definidos por el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=.

Un grupo particular de compuestos de Fórmula (I) es aquél en el que X es oxígeno y R^{2} y R^{3}, y R^{4} y R^{5} son juntos grupos metilendioxi de Fórmula (II), en los que R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo, o están combinados para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular, cuando R^{6} y R^{7} son ambos un alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquél en el que X es CH_{2} y R^{4} y R^{5} están unidos para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de Fórmula (I) es aquél en el que R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados mediante los métodos siguientes:

(a): Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de fórmula ClSO_{2}NH_{2} o ClSO_{2}NHR^{1} en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de -20º a 25ºC aproximadamente y en un solvente tal como tolueno, THF o dimetil formamida, donde R es un resto que tiene la Fórmula (III) siguiente:

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(b): Reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, a una temperatura de -40º a 25ºC aproximadamente, en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl.

: El clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl puede hacerse reaccionar posteriormente con una amina de fórmula R^{1}NH_{2} a una temperatura de 40º a 25ºC aproximadamente en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de Fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) están también descritas por T. Tsuchiya y col. en Tetrahedron Lett. 1978, 3365.

(c): La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSO_{2}Cl con una azida de metal tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo produce un azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3} según está descrito por M. Hedayatullah en Tetrahedron Lett. 1975, 2455. El azidosulfato es reducido posteriormente a un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{1} es hidrógeno, mediante hidrogenación catalítica con, por ejemplo, un metal noble y H_{2} o mediante calentamiento con metal cobre en un solventa tal como metanol.

Los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH pueden ser obtenidos comercialmente o según se conoce en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de fórmula RCH_{2}OH en los que R^{2} y R^{3} y R^{4} y R^{5} son ambos idénticos y tienen la Fórmula (II), pueden ser obtenidos mediante el método de R.F. Brady en Carbohydr. Res. 1970, 14, 35, o mediante la reacción del trimetilsilil enol éter de una cetona o aldehído R^{6}COR^{7} con fructosa a una temperatura de 25ºC aproximadamente, en un solvente tal como un halocarburo, por ejemplo cloruro de metileno, en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción del trimetilsilil enol éter está descrita por G.L. Larson y col. en J. Org. Chem. 1973, 38, 3935.

Además, los ácidos carboxílicos y los aldehídos de fórmulas RCOOH y RCHO pueden ser reducidos a compuestos de fórmula RCH_{2}OH mediante técnicas estándar de reducción, por ejemplo la reacción con hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio o con el complejo borano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de 0ºC a 100ºC aproximadamente, por ejemplo según está descrito por H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2ª Ed., páginas 45 a 144 (1972).

Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser también producidos mediante el proceso descrito en las Patentes de EE.UU.: Nº 4.513006, Nº 5.242.942 y Nº 5.384.327.

Los compuestos de Fórmula (I) incluyen los diferentes isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las distintas fijaciones en alfa y beta, esto es, por debajo y por encima del plano del dibujo, de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} en el anillo de 6 miembros. Preferiblemente, los oxígenos del grupo metilendioxi (II) están unidos en el mismo lado del anillo de 6 miembros.

Los agentes antidiabéticos útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II y del Síndrome X incluyen sulfonilureas, meglitinidas, agentes que modifican la secreción de insulina, biguanidas, tiazolidindionas, agonistas del PPAR-gamma, moduladores del receptor del retinoide-X (RXR), agentes sensibilizadores a la insulina, inhibidores de la alfa-glucosidasa, insulinas, moléculas pequeñas miméticas de la insulina, inhibidores del cotransportador de la Na-glucosa, agonistas de amilina, antagonistas de glucagón, etcétera.

Ejemplos adecuados de agentes antidiabéticos incluyen, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, repaglinida, metformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conocida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benceno acético, GW2570, targretina, ácido 9-cis-retinoico, acarbosa, miglitol, L-783281, TE-17411, T-1095, BAY-279955, florizen, pramlintida, insulina de acción regular, insulina de acción corta, insulina de acción intermedia, insulina de larga duración, insulina inhalada, análogos de insulina, acetohexamida, buformina, glibornurida, glihexamida, glimidina, linoglirida, palmoxirato, zopolrestat, etoformina, glicalzida, glipinamida.

Además de los agentes antidiabéticos, agentes terapéuticos adicionales pueden incluir agentes antiobesidad tales como orlistat, sibutramina, mazindol, benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropión, mazindol, sibutramina, fenilpropanolamina, efedrina, quipazina, fluoxetina, sertralina, fenfluramina, dexfenfluramina, apomorfina, exendina, deshidroepiandrosterona, etiocolandiona, testosterona y oxandrolona. Además, las terapias pueden incluir también un tratamiento adicional con agentes antihipertensivos y/o agentes hipolipidémicos.

Según se utilizan en la presente, los términos "Síndrome X", "Síndrome Metabólico" y "Síndrome Metabólico X" indicarán una enfermedad que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus de Tipo II y de enfermedad cardiovascular, y que se caracteriza por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, y puede estar acompañada por una o más de las siguientes: (a) intolerancia a la glucosa, (b) diabetes de Tipo II, (c) dislipidemia, (d) hipertensión y (e) obesidad.

La capacidad del compuesto Topiramato de Fórmula (I) administrado en combinación con metformina (un agente antidiabético) para tratar la diabetes mellitus de Tipo II y el Síndrome X está basada en los siguientes estudios de casos reales.

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Ejemplo 1

Estudio de Caso Real A (PT #2 ES)

El paciente era una mujer de 59 años de edad con una historia de diabetes de Tipo II de 6 años. Durante los cuatro años anteriores la paciente estaba siendo tratada con insulina (70/30). Al comienzo del tratamiento el peso de la paciente era de 236 libras, el colesterol medido era de 316 mg/dl y la glucosa medida era de 166 mg/dl. La paciente comenzó a utilizar Topiramato para el tratamiento de convulsiones y fue dosificado a 75 miligramos por día. Después de 2 meses de tratamiento, la paciente indicó que su azúcar sanguíneo había mejorado significativamente por lo que estaba utilizando la insulina menos a menudo. Después de 11 meses, la dosis de topiramato fue incrementada hasta 200 mg b.i.d. Después de un año, el peso de la paciente era de 225 libras y la Hbg A1C era del 6,94%. Después de 16 meses, la glucosa en ayunas de la paciente era de 89 mg/dl. Después de 18 meses, la paciente indicó que el azúcar sanguíneo medido en casa era sistemáticamente inferior a 120 mg/dl, mientras que previamente el azúcar sanguíneo variaba entre 150 y 160 mg/dl.

Ejemplo 2

Estudio de Caso Real B (PT #3)

El paciente era un varón de 76 años de edad con una historia de diabetes de Tipo II de 5 años. Al comienzo del tratamiento, el paciente estaba tomando 40 mg/día de Glucotrol (glipizida, una sulfonilurea) y pesaba 293 libras. El paciente fue dosificado con Topiramato a 50 mg/día. Después de 1 mes de tratamiento, el paciente informó que el azúcar sanguíneo medido en casa había disminuido desde una línea basal de 300 mg/dl hasta niveles de azúcar sanguíneo medidos de 140 mg/dl. Después de 2 meses, el paciente indicó niveles medios de azúcar sanguíneo de 80-140 mg/dl y una pérdida de peso hasta situarse en 272 libras.

Ejemplo 3

Estudio de Caso Real C (PT #5 CL)

El paciente era un varón de 69 años de edad con una historia de 8 años de diabetes. Antes del tratamiento, el peso del paciente era de 201 libras, la Hgb A1C era del 9,3% y el azúcar sanguíneo 309 mg/dl. El paciente estaba tomando Glucophage (clorhidrato de metformina) a una dosis de cuatro tabletas de 500 mg/día (2 tabletas por la mañana, 1 tableta al mediodía y 1 tableta por la noche, en un total de 2000 mg/día), DiaBeta (gliburida) 10 mg dos veces al día (un total de 20 mg/día) y Rezulin (troglitazona) 200 mg/día. El paciente comenzó a tomar topiramato a 75 mg b.i.d. (150 mg/día). El paciente indicó que el azúcar sanguíneo estaba "mejorando". La dosis de topiramato fue incrementada a 150 mg b.i.d. (300 mg/día), momento en el cual el paciente pudo dejar el tratamiento con Glucophage debido a un control mejorado del azúcar. Después de 15 meses el peso del paciente era de 190 libras, con el azúcar sanguíneo controlado mediante 100 mg de topiramato por la mañana, 200 mg de topiramato por la noche (un total de 300 mg/día), DiaBeta 10 mg dos veces al día y Rezulin 200 mg una vez al día.

Ejemplo 4

Estudio de Caso Real D (PT #6 WD)

El paciente era una mujer de 62 años de edad con una historia de azúcar sanguíneo elevado y un peso de 188 libras. En el momento del tratamiento inicial, el azúcar sanguíneo de la paciente era de 426 mg/dl. La paciente comenzó a tomar topiramato, dosificado a 100 mg una vez al día. También se recetó a la paciente Amaryl (glimepirida). Después de 3 meses, la media del azúcar sanguíneo de la paciente estaba por encima de 100, siendo la medida del azúcar en el laboratorio de 138 mg/dl, el colesterol 278 mg/dl, los triglicéridos 212 mg/dl y la Hgb A1C 6,7%. Después de un año, la dosis de topiramato fue incrementada a 200 mg/día, con el azúcar sanguíneo medido en el laboratorio a 141 mg/dl, el colesterol 200 mg/dl y los triglicéridos 500 mg/dl. La paciente pesaba 160 libras. La paciente pudo dejar de tomar Amaryl debido a un control mejorado del azúcar. Debido al tema de la pérdida de peso, se disminuyó el topiramato a 100 mg/día. Después de 21 meses, el peso de la paciente era de 170 libras y se informó que el azúcar sanguíneo iba bien. La glucosa medida en el laboratorio era de 115 mg/dl, la medida del colesterol fue 236 mg/dl, los triglicéridos 106 mg/dl y la Hgb A1C 5,7%.

Los estudios anteriores muestran que la administración oral de topiramato en combinación con metformina (un agente antidiabético) mejoraba sistemáticamente el estado de los marcadores de la diabetes mellitus, incluyendo niveles de glucosa sanguínea, de hemoglobina glicosilada (Hgb A1C)y de triglicéridos.

Por tanto, para tratar la diabetes mellitus de Tipo II o el Síndrome X, puede emplearse topiramato (un compuesto de Fórmula (I)) en combinación con metformina (un agente antidiabético), comprendiendo el tratamiento la administración de dosis orales repetidas del compuesto de Fórmula (I) en un rango de 25 a 300 mg aproximadamente una vez al día o dos veces al día y dosis repetidas del agente o agentes antidiabéticos a dosis terapéuticamente eficaces. La dosificación terapéuticamente eficaz de los agentes antidiabéticos, antihipertensivos e hipolipidémicos descritos en la presente puede ser fácilmente determinada por las personas expertas en la técnica sobre la base de directrices de dosificación estándar.

Según se utiliza en la presente, a no ser que se indique de otro modo, el término "cantidad terapéuticamente eficaz", indica aquella cantidad de los compuestos activos o de agentes farmacéuticos que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular animal o humano que está siendo buscada por un investigador, un veterinario, un doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.

Cuando la presente invención esté dirigida a la administración de una combinación de uno o más derivados anticonvulsivantes y de uno o más agentes antidiabéticos u otros agentes farmacológicos, "cantidad terapéuticamente eficaz" indicará aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos para que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia combinatoria comprendiendo la administración de un compuesto de Fórmula (I) y un agente antidiabético, sería la cantidad del compuesto de Fórmula (I) y la cantidad del agente antidiabético que cuando sean tomadas juntas o de manera secuencial tengan un efecto combinado que sea terapéuticamente eficaz. Además, las personas expertas en la técnica reconocerán que en el caso de una terapia de combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) y/o la cantidad del agente antidiabético pueden ser o no terapéuticamente eficaces individualmente.

Cuando la presente invención esté dirigida a la administración de una combinación, los compuestos pueden ser coadministrados mediante cualquier medio adecuado, simultáneamente, secuencialmente o en una única composición farmacéutica. Cuando los compuestos son administrados separadamente, el número de dosificaciones de cada compuesto administradas por día puede no ser necesariamente el mismo, por ejemplo en el caso en el que un compuesto pueda tener una mayor duración de su actividad, y será administrado por tanto menos frecuentemente.

El(los) compuesto(s) de Fórmula (I) y el(los) agente(s) antidiabético(s) puede(n) ser administrado(s) a través de la misma o de diferentes vías de administración. El(los) compuesto(s) de Fórmula (I) y el(los) agente(s) antidiabé-
tico(s) puede(n) ser administrado(s) a través de la misma o de diferentes vías de administración. Ejemplos adecuados de métodos de administración son la administración oral, intravenosa (i.v.), intramuscular (i.m.) y subcutánea (s.c.). Los compuestos pueden ser también administrados directamente el sistema nervioso incluyendo, pero sin limitarse a, las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal mediante la administración a través de agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. El(los) compuesto(s) de Fórmula (I) y el(los) agente(s) antidiabético(s) puede(n) ser administrado(s) según regímenes simultáneos o alternantes, al mismo tiempo o a tiempos diferentes durante el curso de la terapia, simultáneamente en formas divididas o únicas.

Las dosificaciones óptimas para ser administradas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, con el modo de administración, la potencia de la preparación y la mejora de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que esté siendo tratado, incluyendo el sexo, la edad, el peso y la dieta del paciente, la hora de administración y las enfermedades concomitantes, tendrán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Según se utiliza en la presente, el término "composición" tiene la intención de incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, el topiramato es mezclado íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales para la formación de compuestos farmacéuticos, vehículo que puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, las formulaciones inyectables estériles i.v. pueden ser preparadas utilizando agentes solubilizantes apropiados. Una unidad de dosis contendría de 15 a 200 mg aproximadamente del ingrediente activo. El topiramato está disponible actualmente para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen alguno o todos los ingredientes inactivos siguientes: lactosa hidrosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera carnauba, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio, polietilén glicol, óxido de hierro sintético y
polisorbato 80.

Claims

1. Una composición que comprende topiramato en combinación con metformina para una utilización combinada, simultánea o secuencial en el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo II o del Síndrome X (Síndrome de Resistencia a la Insulina, Síndrome Metabólico o Síndrome Metabólico X) en mamíferos afectados de tal condición.

2. La composición de la reivindicación 1, donde la composición contiene de 32 a 512 mg de topiramato.

3. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, donde la composición contiene de 16 a 256 mg de topiramato para administración una vez o dos veces al día.