JP2004518718A - 抗糖尿病薬および抗痙攣薬を含んで成る併用療法 - Google Patents

Abstract

ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸの治療に有用な、抗糖尿病薬および抗痙攣薬誘導体を含んで成る併用療法を開示する。

Description

【０００１】
（関連出願の交差引用）
本出願は、２０００年１０月３０日出願の米国仮出願第６０／２４４，２２５号明細書（その内容はこれにより引用することにより組み込まれる）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
ＩＩ型（もしくは２型）糖尿病（インスリン非依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）は、ブドウ糖代謝の調節障害およびインスリン抵抗性、ならびに眼、腎、神経および血管を巻き込む長期の合併症を伴う代謝性障害である。ＩＩ型糖尿病は通常成体（中年もしくはそれ以降）で発症するが、とは言えそれは青年期にますます報告されている。それは、十分なインスリンを作成する身体の不能（異常なインスリン分泌）もしくはインスリンを効果的に使用するその不能（標的器官および組織におけるインスリン作用に対する抵抗性）のいずれかとして記述される。より具体的には、ＩＩ型糖尿病に罹っている患者は相対的インスリン欠乏を有する。すなわち、これらの患者においては、血漿インスリン濃度が絶対に明確に正常であるかもしくは高いが、とは言えそれらは存在する血漿ブドウ糖濃度について予測されるより低い。
【０００３】
ＩＩ型糖尿病は、以下の臨床兆候もしくは症状、すなわち持続的に上昇された血漿ブドウ糖濃度もしくは高血糖；多尿症；多渇症および／もしくは多食症；網膜症、腎症およびニューロパシーのような慢性の微小血管合併症；ならびに高脂血症および高血圧のような大血管合併症を特徴とする。これらの微小血管および大血管の合併症は、失明、末期腎疾患、四肢切断および心筋梗塞につながる可能性がある。
【０００４】
シンドロームＸは、インスリン抵抗性シンドローム（ＩＲＳ）、代謝性シンドロームもしくは代謝性シンドロームＸともまた称される。それは、ＩＩ型糖尿病、ならびにグルコース不耐症、高インスリン血漿およびインスリン抵抗性、脂質代謝異常（例えば高トリグリセリドおよび低ＨＤＬ−コレステロール）、高血圧ならびに肥満を包含する心血管系疾患の発症の危険因子を提示する障害である。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸの典型的な治療は、血糖レベルを可能な限り正常近くに維持することに焦点をあてており、そして、食餌療法および運動、ならびに必要な場合は抗糖尿病薬、インスリンもしくはそれらの組合せを用いる治療を包含する。食餌管理により制御することができないＩＩ型糖尿病は、限定されるものでないがスルホニル尿素（例えば、第一世代すなわちクロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド；第二世代すなわちグリブリド、グリピジド；および第三世代すなわちグリメピリドに限定されない）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール）、メグリチニド（例えばレパグリニド）、他のインスリン感作性（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）化合物、ならびに／もしくは他の抗肥満薬（例えばオルリスタットもしくはシブトラミン）を挙げることができる経口抗糖尿病薬で治療する。シンドロームＸについては、抗糖尿病薬は、付随する併存疾患の治療のための薬理学的作用物質（例えば高血圧に対する降圧薬、高脂血症に対する脂質低下薬）と付加的に組合せられる。
【０００６】
第一列の療法は、典型的にはメトホルミンおよびスルホニル尿素、ならびにチアゾリジンジオンを包含する。メトホルミンの単独療法は、とりわけ肥満および／もしくは脂質代謝異常でもまたあるＩＩ型糖尿病患者を治療するための第一列の選択である。メトホルミンに対する適切な応答の欠如の後に、しばしば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンもしくはインスリンと組合せでのメトホルミンでの治療が続く。スルホニル尿素の単独療法（全世代の薬物を包含する）もまた普遍的な第一列の選択肢である。別の第一列の療法の選択はチアゾリジンジオンであるかもしれない。経口抗糖尿病薬の単独療法に応答しない患者には、これらの作用物質の組合せを投与する。血糖の制御を経口抗糖尿病薬単独で維持することができない場合は、インスリン療法を単独療法としてもしくは経口抗糖尿病薬との組合せでのいずれかで使用する。これらの同一の戦略は、場合によっては付加的な戦略（例えば降圧薬）と組合せで、シンドロームＸの治療に使用することができる。
【０００７】
抗糖尿病薬は、限定されるものでないが：
（ａ）膵β細胞を刺激することによりインスリン生成を増大させ、そして従ってインスリン分泌促進薬として作用するスルホニル尿素。スルホニル尿素の主たる作用機序は、β細胞の原形質膜中のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを閉鎖して、インスリン放出をもたらす一連の事象を開始させることである。スルホニル尿素の適する例は、限定されるものでないがクロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドなどを挙げることができる。
（ｂ）スルホニル尿素のものと別個の作用機序を有する別の分類のインスリン分泌促進薬メグリチニド。メグリチニドの適する例は、限定されるものでないがレパグリニドを挙げることができる。
（ｃ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその模倣物、ブドウ糖−インスリン分泌（ｉｎｓｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）ペプチド（ＧＩＰ）およびその模倣物、エキセンジンおよびその模倣物、ならびにジペプチルプロテアーゼインヒビター（ＤＰＰＩＶ）のようなインスリン分泌を改変する作用物質。
（ｄ）肝のブドウ糖産生を減少させかつブドウ糖の取り込みを増大させるビグアニド。適する例は、限定されるものでないがメトホルミンを挙げることができる。
（ｅ）標的器官および組織でのインスリンの効果を高めることにより末梢インスリン抵抗性を減少させるインスリン感作性薬物チアゾリジンジオン。これらの薬物は、特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増大させる核受容体、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）を結合かつ活性化する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの適する例は、限定されるものでないがロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５として既知）、２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸などを挙げることができるチアゾリジンジオンである。加えて、非チアゾリジンジオンもまたインスリン感作性薬物として作用し、かつ、限定されるものでないがＧＷ２５７０などを挙げることができる。
（ｆ）限定されるものでないがタルグレチン、９−ｃｉｓ−レチノイン酸などを挙げることができる、またインスリン感作性薬物レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）調節物質。
（ｇ）他のインスリン感作剤は、限定されるものでないがＩＮＳ−１、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、グリコーゲンリン酸化酵素ａ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤などを挙げることができる。
（ｈ）α−グルコシダーゼを阻害するよう作用するα−グルコシダーゼ阻害剤。α−グルコシダーゼは果糖をブドウ糖に転化し、従ってこれらの阻害剤は炭水化物の消化を遅延させる。消化されない炭水化物はその後腸で分解され、それにより食後のブドウ糖ピークを低下させる。適する例は、限定されるものでないがアカルボースおよびミグリトールを挙げることができる。
（ｉ）通常のもしくは短時間作用型、中間作用型および長時間型作用型インスリン、吸入型インスリンならびに天然のアミノ酸配列中の小さな差異を伴うインスリン分子のようなインスリン類似物を包含するインスリン。これらの改変インスリンは、より迅速な作用の開始および／もしくはより短い作用の持続期間を有するかもしれない。
（ｊ）限定されるものでないがＬ−７８３２８１、ＴＥ−１７４１１などを挙げることができるインスリンの小分子模倣物。
（ｋ）Ｔ−１０９５、Ｔ−１０９５Ａ、フロリゼンなどのようなブドウ糖の腎再吸収を阻害するＮａ−ブドウ糖共輸送体阻害剤。
（ｌ）限定されるものでないがプラムリンチドなどを挙げることができるアミリンアゴニスト。
（ｋ）ＡＹ−２７９９５５などのようなグルカゴンアンタゴニスト
を挙げることができる。
【０００８】
抗糖尿病薬に加えて、療法は、脂肪の分解および吸収を予防する膵リパーゼ阻害剤オルリスタット；もしくは、食欲抑制薬かつ脳中のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取込みの阻害剤シブトラミンのような抗肥満薬でのアドオン治療を包含してよい。他の潜在的アドオン抗肥満薬は、限定されるものでないが、ベンズフェタミン、フェンメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、シブトラミン、フェニルプロパノールアミンもしくはエフェドリンのようなアドレナリン作動性の機構により作用する食欲抑制薬；キパジン、フルオキセチン、セルトラリン、フェンフルラミンもしくはデクスフェンフルラミンのようなセロトニン作動性の機構により作用する食欲抑制剤；ドーパミン機構により作用する食欲抑制剤、例えばアポモルヒネ；ヒスタミン作動性の機構により作用する食欲抑制剤（例えばヒスタミン模倣物、Ｈ３受容体調節物質）；β−３アドレナリン作動性アゴニストのようなエネルギー消費増強剤および脱共役タンパク質機能の刺激物質；レプチンおよびレプチン模倣物；ニューロペプチドＹアンタゴニスト；メラノコルチン−１，３および４受容体調節物質；コレシストキニンアゴニスト；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）模倣物および類似物（例えばエキセンジン）；アンドロゲン（例えばデヒドロエピアンドロステロンおよびエチオコランジオンのような誘導体）、テストステロン、タンパク質同化ステロイド（例えばオキサンドロロン）ならびにステロイドホルモン；ガラニン受容体アンタゴニスト；毛様神経栄養因子のようなサイトカイン作用物質；アミラーゼ阻害剤；エンテロスタチンアゴニスト／模倣物；オレキシン／ヒポクレチンアンタゴニスト；ウロコルチンアンタゴニスト；ボンベシンアゴニスト；プロテインキナーゼＡの調節物質；副腎皮質ホルモン放出因子模倣物；コカインおよびアンフェタミンに調節される転写物の模倣物；カルシトニン遺伝子関連ペプチド模倣物；ならびに脂肪酸合成阻害剤を挙げることができる。
【０００９】
式Ｉ：
【００１０】
【化５】

【００１１】
の化合物を使用するアドオン療法は、しかしながら当該技術分野で未だ企図されていない。
【００１２】
こうした化合物は、動物試験で高度に有効な抗痙攣薬である構造的に新規の抗癲癇化合物である（ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．とＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、８８０−８８７；ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，ＣＯＳＴＡＮＺＯ，Ｍ．Ｊ．，ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＯＲＴＥＧＯＮ，Ｍ．Ｅ．とＶＡＵＧＨＴ Ｊ．Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３、３、２６５３−２６５６；ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９４、３５、４５０−４６０；ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ ＢＥ，ＣＯＳＴＡＮＺＯ ＭＪ，ＮＯＲＴＥＹ ＳＯ，ＧＲＥＣＯ ＭＮ，ＳＨＡＮＫ ＲＰ，ＳＣＨＵＰＳＫＹ ＪＪ，ＯＲＴＥＧＯＮ ＭＰ，ＶＡＵＧＨＴ ＪＬ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１３１５−１３４３）。これらの化合物は３件の米国特許すなわち第４，５１３，００６号、同第５，２４２，９４２号および同第５，３８４，３２７号明細書により包括される。これらの化合物の１種、すなわちトピラメートとして知られる２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、ヒト癲癇の臨床試験において、単純および複合型部分癲癇ならびに続発性全身痙攣における補助療法もしくは単独療法として有効であることが立証されており（Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｌ Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３；Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭとＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３；Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０；Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８、３４、３３５−３４６）、そして現在、米国、欧州および世界中の大部分の他の市場で、単純および複合型部分癲癇を伴う患者の発作、ならびに原発性もしくは続発性全身痙攣を伴う患者の発作の治療のため市販されている。販売名トポマックス［Ｔｏｐｏｍａｘ］（商標）を有するトピラメートが広範に市販されているという事実にもかかわらず、それは、ＩＩ型糖尿病もしくはシンドロームＸを治療するための抗糖尿病薬とのアドオン療法で使用されていない。
【００１３】
式Ｉの化合物は、当初、マウスでの伝統的な最大電気ショック癲癇（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を所有することが見出された（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．とＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９４、３５、４５０−４６０）。その後の研究は、式Ｉの化合物がラットでのＭＥＳ試験でもまた高度に有効であったことを示した。トピラメートはまた、数種のげっ歯類の癲癇モデル（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．ＹＡＭＡＤＡとＭ，ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５４、８３−８９）およびキンドリングされた癲癇の動物モデル（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲとＳ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．１９９６、２４、７３−７７）で発作を効果的に封鎖することも見出された。
【００１４】
より最近、式Ｉの化合物は、米国特許第６，０７１，５３７号明細書（第ＷＯ ９８００１３０）に開示されるとおり、体重減少を維持するためおよび肥満の治療において有効であることが見出された。Ｔｈａｋｕｒらは、第ＷＯ９９４４５８１号明細書において、糖尿病の治療のためのトピラメートの使用を開示する。
【００１５】
（発明の開示）
以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化６】

【００１７】
［式中ＸはＯもしくはＣＨ_２であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は本明細書で定義されるとおりである］の化合物が、本明細書で定義されるところの１種もしくはそれ以上の抗糖尿病薬とともに投与される場合に、ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸの治療で有用であることが、今や見出された。
【００１８】
（好ましい態様の詳細な記述）
本発明のスルファメートは、以下の式（Ｉ）：
【００１９】
【化７】

【００２０】
［式中
ＸはＣＨ_２もしくは酸素であり；
Ｒ^１は水素もしくはアルキルであり；かつ
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素もしくは低級アルキルであり、また、ＸがＣＨ_２である場合、Ｒ^４およびＲ^５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、また、Ｘが酸素である場合、Ｒ^２およびＲ^３ならびに／もしくはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、以下の式（ＩＩ）：
【００２１】
【化８】

【００２２】
（式中
Ｒ^６およびＲ^７は同一もしくは異なり、かつ、水素、低級アルキルであるか、または、アルキルでありかつ結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
のメチレンジオキシ基であってよい］
のものである。
【００２３】
Ｒ_１は、とりわけ、水素、もしくはメチル、エチルおよびイソプロピルのような約１ないし４個の炭素のアルキルである。アルキルは、本明細を通じて、直鎖状および分枝状鎖アルキルを包含する。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のアルキル基は、約１ないし３個の炭素のものであり、そしてメチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルを包含する。ＸがＣＨ_２である場合、Ｒ^４およびＲ^５は結合して、６員のＸ含有環に縮合されるベンゼン環を形成してよい。すなわち、Ｒ^４およびＲ^５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の特定の一群は、Ｘが酸素でありかつＲ^２およびＲ^３ならびにＲ^４およびＲ^５双方が一緒になって、Ｒ^６およびＲ^７双方が水素、双方がアルキルまたは結合してスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、とりわけＲ^６およびＲ^７双方がメチルのようなアルキルである、式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であるものである。化合物の第二の群は、ＸがＣＨ_２でありかつＲ^４およびＲ^５が結合されてベンゼン環を形成するものである。式（Ｉ）の化合物の第三の群は、Ｒ^２およびＲ^３双方が水素であるものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により合成してよい：
（ａ）約−２０°ないし２５℃の温度でかつトルエン、ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下での、式ＣｌＳＯ_２ＮＨ_２もしくはＣｌＳＯ_２ＮＨＲ^１のクロロスルファメートとの式ＲＣＨ_２ＯＨのアルコールの反応［式中Ｒは以下の式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化９】

【００２７】
の部分である］
（ｂ）式ＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌのクロロスルフェートを生じさせるための、ジエチルエーテルもしくはジクロロメタンのような溶媒中、約−４０°ないし２５℃の温度でのトリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下での式ＳＯ_２Ｃｌ_２の塩化スルホニルとの式ＲＣＨ_２ＯＨのアルコールの反応。
【００２８】
その後、式ＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌのクロロスルフェートを、ジクロロメタンもしくはアセトニトリルのような溶媒中、約４０°ないし２５℃の温度で式Ｒ^１ＮＨ^２のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造してよい。（ｂ）の反応条件は、Ｔ．ＴｓｕｃｈｉｙａらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７８、３３６５にもまた記述されている。
（ｃ）ジクロロメタンもしくはアセトニトリルのような溶媒中でのアジ化ナトリウムのような金属アジ化物とのクロロスルフェートＲＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｃｌの反応が、Ｍ．ＨｅｄａｙａｔｕｌｌａｈによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５、２４５５に記述されるような、式ＲＣＨ_２ＯＳＯ２Ｎ_３のアジドスルフェートを生じる。その後、アジドスルフェートを、例えば貴金属およびＨ_２を用いる触媒的水素化、もしくはメタノールのような溶媒中で銅金属とともに加熱することにより、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００２９】
式ＲＣＨ_２ＯＨの出発原料は、商業的にもしくは当該技術分野で既知のとおり得てよい。例えば、Ｒ^２およびＲ^３ならびにＲ^４およびＲ^５双方が同一でありかつ式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ_２ＯＨの出発原料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７０、１４、３５中のＲ．Ｆ．Ｂｒａｄｙの方法により、または、ハロ炭素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下での約２５℃の温度でのＲ^６ＣＯＲ^７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルの果糖との反応により得てよい。トリメチルシリルエノールエーテル反応はＧ．Ｌ．ＬａｒｓｏｎらによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、３９３５に記述される。
【００３０】
さらに、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯのカルボン酸およびアルデヒドは、標準的還元技術、例えば、例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅにより“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、第２版、４５ないし１４４ページ（１９７２）に記述されるような約０°ないし１００℃の温度でのジグリム、ＴＨＦもしくはトルエンのような不活性溶媒中での水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウムもしくはボラン−ＴＨＦ錯体との反応により、式ＲＣＨ_２ＯＨの化合物に還元してよい。
【００３１】
式Ｉの化合物はまた、開示された米国特許すなわち第４，５１３，００６号、同第５，２４２，９４２号および同第５，３８４，３２７号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）の方法により作成してもよい。
【００３２】
式Ｉの化合物は、多様な個々の異性体、ならびにそれらのラセミ混合物、例えば６員環上のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の多様なαおよびβ結合（すなわち図の面の下および上）を包含する。好ましくは、メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６員環の同一側で結合される。
【００３３】
ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸの治療に有用な抗糖尿病薬は、限定されるものでないがスルホニル尿素、メグリチニド、インスリン分泌を改変する作用物質、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）調節物質、インスリン感作剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、インスリンの小分子模倣物、Ｎａ−ブドウ糖共輸送体阻害剤、アミリンアゴニスト、グルカゴンアンタゴニストなどを挙げることができる。
【００３４】
抗糖尿病薬の適する例は、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５として既知）、２−［２−［（２Ｒ）−４−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］エトキシ］−ベンゼン酢酸、ＧＷ２５７０、タルグレチン、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、アスカルボース、ミグリトール、Ｌ−７８３２８１、ＴＥ−１７４１１、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ−２７９９５５、フロリゼン、プラムリンチド、通常作用型インスリン、短時間作用型インスリン、中間作用型インスリン、長時間作用型インスリン、吸入型インスリン、インスリン類似物、アセトへキサミド、ブホルミン、グリボルヌリド、グリヘキサミド、グリミジン、リノグリリド、パルモキシレート、ゾポルレスタット；エトホルミン、グリカルジド、グリピナミドなどを包含する。
【００３５】
抗糖尿病薬に加え、アドオン治療薬は、オルリスタット、シブトラミン、マジンドール、ベンズフェタミン、フェンメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、シブトラミン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、キパジン、フルオキセチン、セルトラリン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、アポモルヒネ、エキセンジン、デヒドロエピアンドロステロン、エチオコランジオン、テストステロン、オキサンドロロンなどのような抗肥満薬を包含してよい。加えて、療法は、降圧薬および／もしくは脂質低下薬を伴うアドオン治療もまた包含してよい。
【００３６】
本明細書で使用されるところの「シンドロームＸ」、「代謝性シンドローム」および「代謝性シンドロームＸ」という用語は、ＩＩ型糖尿病および心血管系疾患の発症の危険因子を提示し、かつ、インスリン抵抗性および高インスリン血症を特徴とし、かつ、以下すなわち（ａ）グルコース不耐症、（ｂ）ＩＩ型糖尿病、（ｃ）脂質代謝異常、（ｄ）高血圧および（ｅ）肥満の１種もしくはそれ以上により付随されるかもしれない障害を意味する。
【００３７】
ＩＩ型糖尿病およびシンドロームＸを治療するために抗糖尿病薬と組合せで投与される式Ｉの化合物の能力は、以下の症例研究に基づく。
実施例１
症例研究Ａ（患者＃２ ＥＳ）
該患者は６年のＩＩ型糖尿病歴をもつ５９歳の女性であった。過去４年間、該患者はインスリン（７０／３０）で治療されていた。治療開始時の患者体重は２３６ｌｂであり、測定されたコレステロールは３１６ｍｇ／ｄｌであり、そして測定されたブドウ糖は１６６ｍｇ／ｄｌであった。患者は癲癇の治療のためトピラメート服用を開始し、そして１日あたり７５ｍｇまで適正用量を設定した（ｔｉｔｒａｔｅｄ）。２ヶ月の治療後に、患者は、彼女の血糖が、彼女がインスリンをより少なくしばしば使用していたところまで有意に改善したことを示した。１１ヶ月後にトピラメートの投薬量を２００ｍｇ１日２回に増大させた。１年後、患者体重は２２５ｌｂでありかつＨｂｇ Ａ１Ｃは６．９４％であった。１６ヶ月後、患者の空腹時ブドウ糖は８９ｍｇ／ｄｌであった。１８ヶ月後、患者は、家庭で測定された血糖が一貫して１２０ｍｇ／ｄｌであったことを示した一方、以前には血糖が１５０と１６０ｍｇ／ｄｌの間の範囲にわたった。
実施例２
症例研究Ｂ（患者＃３）
該患者は、５年のＩＩ型糖尿病歴をもつ７６歳の男性であった。治療の開始時に、患者は４０ｍｇ／日のグルコトロール（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）（グリピジド、１種のスルホニル尿素）を服用しており、そして体重２９３ｌｂであった。患者は５０ｍｇ／日までトピラメートで適正用量を設定した。１ヶ月の治療後に、患者は、家庭で測定された血糖が３００ｍｇ／ｄｌの基礎から１４０ｍｇ／ｄｌの測定された血糖まで下落したことを報告した。２ヶ月後、患者は８０〜１４０ｍｇ／ｄｌの平均血糖レベルおよび２７２ｌｂまでの体重減少を示した。
実施例３
症例研究Ｃ（患者＃５ ＣＬ）
該患者は８年の糖尿病歴をもつ６９歳の男性であった。治療前の患者体重は２０１ｌｂであり、Ｈｇｂ Ａ１Ｃは９．３％であり、そして血糖は３０９ｍｇ／ｄｌであった。患者は、１日４錠の５００ｍｇ錠（朝２錠、午後１錠および夜１錠、合計１日２０００ｍｇ）のグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）（塩酸メトホルミン）、１日２回の１０ｍｇのダイアベータ（ＤｉａＢｅｔａ）（グリブリド）、ならびに１日２００ｍｇのレズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）（トログリタゾン）を服用していた。患者は７５ｍｇ１日２回（１日１５０ｍｇ）でトピラメート服用を開始した。患者は血糖が「より良好である」ことを示した。トピラメートの投薬量を１５０ｍｇ１日２回（１日３００ｍｇ）に増大させ、その時点で患者は改善された糖制御によりグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）を中止することが可能であった。１５ヶ月後の患者体重は１９０ｌｂであり、血糖は、朝に１００ｍｇのトピラメート、夜に２００ｍｇのトピラメート（合計で１日３００ｍｇ）、１０ｍｇ１日２回のダイアベータ（ＤｉａＢｅｔａ）および１日１回２００ｍｇのレズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）で制御されていた。
実施例４
症例研究Ｄ（患者＃６ ＷＤ）
該患者は上昇された血糖の病歴および１８８ｌｂの体重を伴う６２歳の女性であった。初期治療の時点での患者の血糖は４２６ｍｇ／ｄｌであった。患者は、１日１回１００ｍｇに適正用量に設定されたトピラメート服用を開始した。患者はアマリル（Ａｍａｒｙｌ）（グリメピリド）もまた処方された。３ヶ月後、患者の血糖は平均で１００台の上のほう（ｕｐｐｅｒ １００ｓ）であり、検査室で１３８ｍｇ／ｄｌの糖、２７８ｍｇ／ｄｌのコレステロール、２１２ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドおよび６．７％のＨｇｂＡ１Ｃを測定した。１年後、トピラメートの投薬量を１日２００ｍｇまで増大させ、検査室で１４１ｍｇ／ｄｌの血糖、２００ｍｇ／ｄｌのコレステロールおよび５００ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドを測定した。患者は体重１６０ｌｂであった。患者は改善された血糖制御によりアマリル（Ａｍａｒｙｌ）服用を中止することが可能であった。体重減少についての懸念により、トピラメートを１日１００ｍｇに減少した。２１ヶ月後、患者体重は１７０ｌｂであり、血糖は良好であると報告された。検査室で測定されたブドウ糖は１１５ｍｇ／ｄｌであり、コレステロールは２３６ｍｇ／ｄｌ、トリグリセリドは１０６ｍｇおよびＨｇｂＡ１Ｃは５．７％で測定された。
【００３８】
上の研究は、抗糖尿病薬と組合せのトピラメートの経口投与が、血中ブドウ糖、グリコシル化ヘモグロビン（Ｈｇｂ Ａ１Ｃ）およびトリグリセリドのレベルを包含する糖尿病のマーカーの状態を一貫して改善したことを示す。
【００３９】
従って、ＩＩ型糖尿病もしくはシンドロームＸを治療するために、抗糖尿病薬（１種もしくは複数）と組合せの式Ｉの化合物を、反復される経口用量の１日１もしくは２回の約２５ないし３００ｍｇの範囲の式Ｉの化合物、および反復される用量の治療上有効な投薬量の抗糖尿病薬（１種もしくは複数）を投与することを含んで使用してよい。本明細書で開示される抗糖尿病薬、降圧薬および脂質低下薬の治療上有効な投薬量は、標準的な投薬量の指針に基づいて当業者により容易に決定されてよい。
【００４０】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００４１】
本発明が１種もしくはそれ以上の抗痙攣薬誘導体および１種もしくはそれ以上の抗糖尿病薬もしくは他の薬理学的作用物質の組合せの投与に向けられる場合の、「治療上有効な量」は、組合せられた効果が所望の生物学的もしくは医学的応答を導き出すように一緒に服用される作用物質の組合せ剤の量を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の抗糖尿病薬の投与を含んで成る併用療法の治療上有効な量は、式（Ｉ）の化合物の量、および一緒にもしくは続けて服用される場合に治療上有効である組合せられた効果を有する抗糖尿病薬の量であることができる。さらに、上の実施例でのような治療上有効な量を用いる併用療法の場合には、式（Ｉ）の化合物の量および／もしくは抗糖尿病薬の量は個別に治療上有効であってももしくはなくてもよいことが、当業者により認識されるであろう。
【００４２】
本発明が組合せ剤の投与に向けられる場合、化合物はいずれかの適する手段により、同時に、連続してもしくは単一の製薬学的組成物中で共投与してよい。化合物が別個に投与される場合、１日あたりに投与される各化合物の投薬量の数は必ずしも同一でなくてよく（例えば、１種の化合物が活性のより長い持続期間を有するかもしれない場合）、そして従って、より少なく頻繁に投与することができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物（１種もしくは複数）および抗糖尿病薬（１種もしくは複数）は、同一のもしくは異なる投与経路を介して投与してよい。式（Ｉ）の化合物（１種もしくは複数）および抗糖尿病薬（１種もしくは複数）は、同一のもしくは異なる投与経路を介して投与してよい。投与方法の適する例は、経口で、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および皮下（ｓｃ）である。化合物はまた、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは椎骨内の針および／もしくはカテーテルを介する送達により、限定されるものでないが脳内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｖｕｌａｒ）、クモ膜下、槽内、脊椎内および／もしくは脊髄周囲の投与経路を挙げることができる神経系に直接投与してもよい。式（Ｉ）の化合物（１種もしくは複数）および抗糖尿病薬（１種もしくは複数）は、分割されたもしくは単一の形態で同時に、同一のもしくは治療の経過の間の異なる時点で、同時のもしくは交互のレジメンに従って投与してよい。
【００４４】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定することができ、そして、使用される特定の化合物、投与の様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、患者の性別、齢、食餌、投与の時間および付随する疾患を包含する、治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
【００４５】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００４６】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、式（Ｉ）の１種もしくはそれ以上のスルファメート化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよく、例えばｉ．ｖ．の滅菌の注入可能な製剤は適切な可溶化剤を使用して製造することができる。単位用量は約１５ないし２００ｍｇの有効成分を含有することができる。トピラメートは現在、２５ｍｇ、１００ｍｇもしくは２００ｍｇの有効成分を含有する円形錠剤で経口投与に利用可能である。該錠剤は以下の不活性成分、すなわち含水乳糖、α化デンプン、微晶質セルロース、グリコールデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルベート８０の数種もしくは全部を含有する。
【００４７】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、通常の変形物、翻案および／もしくは改変の全部を、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるとして包含することが理解されるであろう。

Claims (12)

1. ＩＩ型糖尿病に悩まされる哺乳動物に、治療上有効な量の１種もしくはそれ以上の抗糖尿病薬と組合せの、治療上有効な量の式Ｉ：
   

   

   ［式中
   ＸはＣＨ_２もしくは酸素であり；
   Ｒ^１は水素もしくはアルキルであり；かつ
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素もしくは低級アルキルであり、また、ＸがＣＨ_２である場合、Ｒ^４およびＲ^５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、また、Ｘが酸素である場合、Ｒ^２およびＲ^３ならびに／もしくはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、以下の式（ＩＩ）：
   

   

   （式中
   Ｒ^６およびＲ^７は同一もしくは異なり、かつ、水素、低級アルキルであるか、または、アルキルでありかつ結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
   のメチレンジオキシ基であってよい］
   の化合物を投与することを含んで成る、前記哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病の治療方法。
2. 式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１記載の方法。
3. 式Ｉの化合物の治療上有効な量が、約３２から５１２ｍｇまでである、請求項１記載の方法。
4. 式Ｉの化合物の治療上有効な量が、約１６から２５６ｍｇまで１日１もしくは２回のものである、請求項１記載の方法。
5. 抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン分泌を改変する作用物質、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γアゴニスト（ＰＰＡＲ−γ）、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）調節因子、インスリン感作剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、インスリンの小分子模倣物、Ｎａ−ブドウ糖共輸送体阻害剤、アミリンアゴニストおよびグルカゴンアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
6. 抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンおよびインスリンよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
7. シンドロームＸ（インスリン抵抗性シンドローム、代謝性シンドロームもしくは代謝性シンドロームＸ）に悩まされる哺乳動物に、治療上有効な量の１種もしくはそれ以上の抗糖尿病薬と組合せの、治療上有効な量の式Ｉ：
   

   

   ［式中
   ＸはＣＨ_２もしくは酸素であり；
   Ｒ^１は水素もしくはアルキルであり；かつ
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に水素もしくは低級アルキルであり、また、ＸがＣＨ_２である場合、Ｒ^４およびＲ^５は結合されてベンゼン環を形成するアルケン基であってよく、また、Ｘが酸素である場合、Ｒ^２およびＲ^３ならびに／もしくはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、以下の式（ＩＩ）：
   

   

   （式中
   Ｒ^６およびＲ^７は同一もしくは異なり、かつ、水素、低級アルキルであるか、または、アルキルでありかつ結合されてシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する）
   のメチレンジオキシ基であってよい］
   の化合物を投与することを含んで成る、前記哺乳動物におけるシンドロームＸの治療方法。
8. 式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項８記載の方法。
9. 式Ｉの化合物の治療上有効な量が、約３２から５１２ｍｇまでである、請求項８記載の方法。
10. 式Ｉの化合物の治療上有効な量が、約１６から２５６ｍｇまで１日１もしくは２回のものである、請求項８記載の方法。
11. 抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン分泌を改変する作用物質、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体−γアゴニスト（ＰＰＡＲ−γ）、レチノイド−Ｘ受容体（ＲＸＲ）調節因子、インスリン感作剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、インスリンの小分子模倣物、Ｎａ−ブドウ糖共輸送体阻害剤、アミリンアゴニストおよびグルカゴンアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項８記載の方法。
12. 抗糖尿病薬が、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンおよびインスリンよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。