CN1481799A

CN1481799A - 治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用

Info

Publication number: CN1481799A
Application number: CNA031389120A
Authority: CN
Inventors: 益乐; 乐益
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2004-03-17

Abstract

本发明涉及一种治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用。特征是：该颗粒、胶囊剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分：其中R选自甲基或乙基；活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；该颗粒剂、胶囊剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。本发明是对US 5,300,496的发展和延伸，即制备相关制剂。治疗有效量的本化合物能降低血糖、血压等。因其抑制食欲作用，也适用于相关的降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的应用。颗粒或胶囊剂，结构比较松散，迅速溶解、扩散，易于吸收而发挥药效。

Description

治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用

技术领域

本发明属于药物应用领域，具体涉及一种治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是以持续高血糖为其基本生化特征的一种综合病症。各种原因造成胰岛素供应不足或胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用，使体内糖、蛋白质及脂肪代谢发生紊乱，就发生了糖尿病。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织、器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。

糖尿病是一种常见病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加。发达国家糖尿病的患病率已高达5％～10％(其中10％的人在70岁以上)，在我国的患病率已达3％。

糖尿病患者中，占患者总数90％以上的，为非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulindependent diabetes mellitus，简称NIDDM)即2型糖尿病，仅采用食物疗法和锻炼疗法一般不能有效控制2型糖尿病中的高血糖症状，需要通过药物改进对血糖控制。

目前，治疗2型糖尿病的口服药物主要有磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂。

其中，胰岛素增敏剂(如吡格列酮、罗格列酮)是国外近两年新上市的药物，其临床疗效及安全性有待进一步考察，且该类药物价格昂贵。

α-糖苷酶抑制剂(如阿可波糖即拜糖苹，米格列醇等)于80年代用于糖尿病治疗，并取得了一定疗效，但对需长期服药的糖尿病患者而言，其价格亦显昂贵。

磺酰脲类药物是通过促进内源性胰岛素分泌，抑制糖原分解，促进肌肉利用葡萄糖，因此会导致低血糖反应，尤其对老年患者有时会发生来重低血糖而导致生命危险。

双胍类药物的降血糖作用是由于抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取，促进糖酵解并抑制肝糖异生，双胍类药物不会产生低血糖，但有乳酸中毒的可能。有资料(宋振玉刘耕陶主编，当代药理学，第321页)表明，苯乙双胍乳酸中毒的发生率要远远高于二甲双胍，前者高于后者10～15倍，因此，在英国只准使用二甲双胍。在加拿大的临床使用中，56000例在医生指导下合理服用二甲双胍，无一人发生乳酸中毒。由此表明，二甲双胍用于2型糖尿病治疗，安全性和有效性已被证实、且价格便宜。

但二甲双胍被禁用于肾功能异常的病人、危及肾功能的症状或慢性、急性代谢性酸中毒场合。且因为多种因素(例如，因药物副作用造成的不适、饮食不当、体重增长、β-细胞功能下降)影响，近年来用传统二甲双胍药物，例如，苯乙双胍(降糖灵)及二甲双胍(降糖片)来治疗2型糖尿病的人们在减少。

改进传统的二甲双胍类药物的结构，在治疗NIDDM中使用更有效的、新的双胍组合物被提上了日程。

下述文献提及，在钒和双胍之间形成的络合物，能降糖、降脂，并防止糖尿病的并发症：

1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218：341-344；Syamal(1983)；

2.Ind J.Pure &Applied Phys.21：130-132；Calatayud et al.(1981)；

3.Afinidad XXXVIII：537-540；Babykutty et al.(1974)；

4.Thermochimica Acta 8：271-282；

5.Ray(1961)Chem.Rev.61：313-359。

体外的钒酸盐离子(VO₄ ^3-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284：556-558[1980])，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 227：1474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96：293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。

McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257：H904-H911(1989)，Metabolism 38：1022-1028(1985)，Diabetes 38：1390-1395(1989)和Can.J.Physiol &Pharmacol.68：486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。

US 5,300,496提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法；

公开号为CN1355169A的中国专利申请，公开了钒化合物对STZ-糖尿病小鼠口服试验，具有显著的降血糖作用，可用于治疗高血压和糖尿病。

公开号为CN 1270525A的中国专利申请，公开了钒化合物具有生长因子和胰岛素模拟性质…。…在治疗糖尿病时，钒化合物可用作胰岛素刺激剂。

发明内容

本发明的目的，是在上述美国专利(US 5,300,496)提供双麦芽酚钒络合物制法的基础上，开发一种治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用。

本发明的技术方案是：研制一种治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是：

(1)该颗粒、胶囊剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分：

其中R选自甲基或乙基；

活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；

(2)该颗粒剂、胶囊剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。

所述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物或1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物。所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。

所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素，淀粉或改性淀粉；其中几种的匹配组合。

所述的辅料中还包括甜味剂，甜味剂是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜叶菊甙、低聚糖，蛋白糖，蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。

除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。

本发明是对上述美国专利(US 5,300,496)的发展和延伸，提出了制备相关制剂，具体是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的颗粒剂、胶囊剂及其应用。

本发明的优点是：

1.双麦芽酚类钒络合物药剂用于高糖血症患者，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病，包括肥胖症、高血压、高胆固醇血和高三甘油酯血等；该药物组合物被发现也能用来治疗超增生类疾病，如癌症、再狭窄、关节炎等。治疗有效量的本发明的化合物能达到降低血糖、血压等，同时把副作用降低到最小。因其抑制食欲作用，本发明组合物也适用于肥胖病人；以及相关的降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。

2.颗粒或胶囊剂，结构比较松散，患者服用后迅速溶解、扩散，易于吸收而发挥药效。

具体实施方式

本申请提供了下述颗粒剂、胶囊剂的制备作为实施例，但并不局限于申请文件提及的范围，完全可以引伸至缓释的、长效的颗粒剂或胶囊剂，申请人认为凡是含有本发明指出的主要活性成分并用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病用途的颗粒剂或胶囊剂及其等同物，均应属于本专利的保护范围。实施例1 制备本发明化合物颗粒剂或胶囊剂

选取的化合物是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外使用非淀粉类辅料，具体是低取代羟丙基纤维素(Lowsubstitued Hydroxypropyl Cellulose简称LS-PHC)或微晶纤维素(Microcrystalline Cellulose简称MCC)，食用香精和非碳水化合物类甜味剂(木糖xylose、木糖醇xylitol或阿巴斯甜Aspartame)；

具体重量配比为：

1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，LS-PHC 5g，MCC 50g，甜味剂5g，香精1g，色素常规量。

依配量称取诸料，置容器中充分混匀，用70％乙醇适量为湿润剂制软材，软材经颗粒机12～14目制成颗粒；经40～50℃干燥；过筛除去细粉；成品颗粒均匀、色泽一致、无吸潮、软化、结块、潮解，按照药典项下常规检验粒度、干燥失重等合格后铝塑箔包装；建议每包装量为10～15g，装量差异应符合有关规定。

当需要制备胶囊剂时，可选用市售的0～2号胶囊，装、封后胶囊表面经常规抛光、印字处理，按照药典项下常规检验装量差异、崩解时限、释放度等。

当主要活性成分的含量范围是低限时，可以制备颗粒剂；当主要活性成分的含量范围是高限时，可以制备胶囊剂。

按照患者的病情和个体差异，建议作为主要活性成分的上述结构的1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物的用量范围，遵医嘱。

除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。实施例2 制备本发明化合物颗粒剂

主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；辅料是羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素；食用香精；甜味剂选用甜叶菊甙；

具体重量配比为：1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素1g，微晶纤维素45g，甜叶菊甙2g，香精1.5g，色素常规量。用30～40％乙醇为湿润剂制软材，软材经颗粒机16～18目制成颗粒；经35～40℃干燥；其余同实施例1。实施例3 沸腾床喷雾制备本发明化合物颗粒剂

主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；粘结剂是明胶溶液，辅料是甲基纤维素和微晶纤维素；食用香精和甜味剂低聚糖或蛋白糖；

具体重量配比为：1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，甲基纤维素5g，微晶纤维素45g，6％明胶溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常规量。将6％明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内，喷雾速度10L/h，在60～65℃喷雾制粒，待粘结剂喷毕，再于35～40℃干燥30分钟；其余同实施例1。实施例4 制备本发明化合物胶囊剂

1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，将制得的颗粒装入胶囊，每粒装药量0.5g，胶囊表面经常规抛光、印字处理，其余同实施例1。实施例5 制备本发明化合物胶囊剂

主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物或1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；粘结剂是5％羟丙基甲基纤维素浆料，将制得的颗粒装胶囊，每粒装药量0.5g，其余同实施例3。

实施例6

主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，辅料是乙基纤维素或高取代羟丙基纤维素，制成品是口服颗粒剂，其余同实施例2。

实施例7

主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，其余同实施例1。

实施例8

主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例2。

实施例9

主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例3。实施例10 主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；粘结剂是5％羟丙基甲基纤维素浆料，将制得的颗粒装胶囊，每粒装药量0.5g，其余同实施例3。实施例11 主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物物，辅料是乙基纤维素或高取代羟丙基纤维素，制成品是口服颗粒剂，其余同实施例2。实施例12 主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例1。实施例13 主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例2。

实施例14

主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例3。实施例15 主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例2。实施例16 制备本发明化合物颗粒剂或胶囊剂

选取的化合物是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外使用淀粉类辅料，具体是淀粉；香精和蔗糖。1，1-二甲基双胍钒络合物100g，淀粉50g，蔗糖5g，香精1g，色素常规量。其余同实施例1。实施例17 制备本发明化合物颗粒剂或胶囊剂

选取的化合物是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外使用淀粉类辅料，具体是改性淀粉；香精和葡萄糖。1，1-二甲基双胍钒络合物100g，改性淀粉50g，葡萄糖5g，香精1g，色素常规量。其余同实施例1。实施例18 制备本发明化合物颗粒剂或胶囊剂

选取的化合物是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外使用淀粉类辅料，具体是淀粉；香精和果糖。1，1-二甲基双胍钒络合物100g，淀粉50g，果糖5g，香精1g，色素常规量。其余同实施例1。

实施例19

选取1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，使用淀粉类辅料，具体是改性淀粉；香精和蜂蜜。1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，改性淀粉50g，蜂蜜5g，香精1g，色素常规量。其余同实施例1。

Claims

1.一种治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是：

(1)该颗粒、胶囊剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分

其中R选自甲基或乙基；

2.按照权利要求1所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物。

3.按照权利要求1所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物。

4.按照权利要求1、2或3所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。

5.按照权利要求1、2或3所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素，淀粉或改性淀粉；其中几种的匹配组合。

6.按照权利要求1、2或3所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂，其特征是其中所述的辅料中还包括甜味剂，甜味剂是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜叶菊甙、低聚糖，蛋白糖，蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。

7.按照权利要求1、2或3所述的治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。