CN1481800A - 治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用。其特征是：该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分：其中R选自甲基或乙基；活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。是在美国专利(US 5,300,496)提供双麦芽酚钒络合物制法的基础上，开发一种治疗糖尿病药物双麦芽酚钒络合物片剂及其应用。除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
Description
技术领域
本发明属于治疗糖尿病药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用。
背景技术
糖尿病，在中年、老年人群中是一种常见的疾病。近年来，国内外糖尿病人数都在以惊人的速度逐年增加，据估计，预计到2010年全世界患者将会达到2.15亿的惊人数字。在我国，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病已成为继心血管、癌症之后的严重危害人们健康的第三大疾病。
糖尿病的临床表现一般是，口渴、多饮、多尿、多食及体重减轻等，俗称“三多一少”症状。人体新陈代谢紊乱，甚至发生酮症酸中毒、进行性肾病、视网膜等微血管病变、动脉粥样硬化及白内障等并发症。
糖尿病的特征是葡萄糖控制不良，其中1型是因胰腺分泌胰岛素不足，即胰岛素依赖型(Insulin dependent diabetes mellitus，简称IDDM)；而2型则是组织对胰岛素反应性降低或称胰岛素抗性，即非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabetesmellitus，简称NIDDM)。糖尿病患者大多数是2型糖尿病，占患者总数的90％以上。
它以高糖血症为特征并经常伴随有许多其它症状，包括高血压、肥胖症和脂类失调。潜在的病理是不明原因造成的β-细胞功能受损。胰岛素耐受，先于并预测受损的葡萄糖耐量，可能是β-细胞失常的原因，或者它可能仅揭示了一个主要的β-细胞缺陷的存在。
一方面，在目前的医疗实践中，最大量、也最便于患者接受的药物还是口服片剂；糖粉、滑石粉、糊精、硬脂酸镁，是传统片剂主要辅料配方，它们起着粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂等诸多作用。但单靠这些传统辅料，片剂存在外观、硬度、稳定性、崩解度、溶出度和生物利用度等缺陷。
当前，新型、多功能的片剂辅料不断涌现，如改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、药用钛白粉、各种取代的纤维素衍生物等，不仅提高了片剂外观、崩解度等本身质量，并提高了溶出度和生物利用度等药效。
各种控释和缓释的新片剂，也不断发展和投入应用。
下述文献提及，在钒和双胍之间形成的络合物，能降糖、降脂，并防止糖尿病的并发症：
1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218：341-344；Syamal(1983)；
2.Ind J.Pure & Applied Phys.21：130-132；Calatayud et al.(1981)；
3.Afinidad XXXVIII：537-540；Babykutty et al.(1974)；
4.Thermochimica Acta 8：271-282；
5.Ray(1961)Chem.Rev.61：313-359。
体外的钒酸盐离子(VO4 3-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284：556-558[1980])，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 227：1474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96：293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257：H904-H911(1989)，Metabolism 38：1022-1028(1985)，Diabetes 38：1390-1395(1989)和Can.J.Physiol &Pharmacol.68：486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US 5,300,496提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法；
公开号为CN1355169A的中国专利申请，公开了钒化合物对STZ-糖尿病小鼠口服试验，具有显著的降血糖作用，可用于治疗高血压和糖尿病。
公开号为CN 1270525A的中国专利申请，公开了钒化合物具有生长因子和胰岛素模拟性质…。…在治疗糖尿病时，钒化合物可用作胰岛素刺激剂。
发明内容
本发明的目的，是在上述美国专利(US 5,300,496)提供双麦芽酚钒络合物制法的基础上，开发一种治疗糖尿病药物双麦芽酚钒络合物片剂及其应用。
本发明的技术方案是：研制一种治疗糖尿病药物双胍的口服片剂，其特征是：
(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分：
其中R选自甲基或乙基；
活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；
(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。
上述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物或1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物；所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁，硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
本发明是对上述美国专利(US 5,300,496)的发展和延伸，提出了制备相关制剂，具体是一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂。
本发明的优点是，将国外最新研究成果引入，用新的双麦芽酚类钒络合物取代传统的单纯的二甲双胍，前景广阔；利用患者惯用的片剂剂型，使用方便，病人易于接受。
具体实施方式
本申请提供了下述口服片剂的制备作为实施例，但并不局限于申请文件提及的范围；申请人认为，凡是含有本发明指出的主要活性成分，即取代的双麦芽酚类钒络合物，并用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病用途的，口服片剂及其等同物(包括素片；糖衣片；薄膜衣片；多层片；控释片和缓释片)，均应属于本专利的保护范围。
实施例1
作为治疗活性化合物是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为：1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，微晶纤维素(100目)120g，淀粉(120目)20g，羧甲基纤维素钠(100目)5g，药用钛白粉(100目)25g，硬脂酸镁(100目)10g，1g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素；以上为1000片用量。
二乙基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余诸料混合均匀，不经常规制粒、烘干工序，使用专用压片机直接压片；压片后，经片剂常规检验片重差异、崩解时限，应符合药典有关规定，合格后，铝塑板复合包装(水泡眼)。
片剂外观应完整光洁，硬度适宜，色泽均匀，无花斑、麻点。
片剂所用的包装材料，应无毒性，易于清洁，方便使用；片剂应密封保存，防止受潮，变质。
按照患者的病情和个体差异，建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量，应遵医嘱。
本发明的片剂，除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
实施例2
治疗活性化合物是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为：1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素(120目)105g，羧甲基淀粉钠(100目)19.5g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂2.5g，香精0.5g；以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，再与其它辅料充分混匀，使用专用压片机直接压片；质量检验合格后，塑料瓶包装，其余同实施例1。
实施例3
治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有规定辅料。
具体配比为：1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素50g，β-环糊精25g，滑石粉13g，硬脂酸10g，海藻酸钠5g，甜味剂2.5g，香精1.5g；以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，用70％乙醇制成软材，颗粒机18～20目制粒，50℃以下干燥；压片；余同实施例1。
实施例4
治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有辅料。
具体配比为：1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，羟乙基淀粉50g，羧甲基淀粉或海藻酸钠25g，甜叶菊甙2g，羟丙基甲基纤维素7g，微晶纤维素45g，，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其它辅料甜味剂、香精等混匀，；用30～40％乙醇为湿润剂制软材，软材经颗粒机16～18目制成颗粒；经35～40℃干燥；常规压片；其余同实施例1。
实施例5
具体重量配比为1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，甲基纤维素5g，微晶纤维素45g，6％明胶溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
主药微粉化，再与其他辅料混匀，置沸腾床内；将7％明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内，喷雾速度7～9L/h，在60～65℃喷雾制粒，待粘结剂喷毕，再于35～40℃干燥30分钟；得所需颗粒；常规压片；其余同实施例1。
实施例6
治疗活性化合物是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为：1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素钠2.5g，微晶纤维素50g，硬脂酸4.5g，甜味剂2.5g，香精1.5g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。主药与辅料分别过80～100目筛，混匀，用少量水，滚转法制粒，50℃以下干燥；常规法压片。其余同实施例2。
实施例7
治疗活性成分是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为：1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素钠70g，药用钛白粉1g，β-环糊精、硬脂酸镁各2.5g，甜味剂0.5g，香精1g。以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先粉碎成极细粉，再与其他辅料、甜味剂、香精等充分混匀，少量水添加后常规制软材，50℃以下干燥，常规压片；其余同实施例3。
实施例8
治疗活性成分是1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为：1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物100g，羧甲基纤维素或甲基纤维素50g，玉米胶或海藻酸钠25g，淀粉5g，硬脂酸镁1g，甜味剂和香精各1.5g。以上为1000片用量。
1、1-二乙基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，主药和其余辅料均匀加入，搅拌均匀；湿润剂是水，滚转法制粒，60℃干燥，常规压片；其余同实施例4。
实施例9
治疗活性化合物是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；除主药外还有辅料。
具体配比为：1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素50g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。
1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余辅料搅拌均匀，30％乙醇制软材，颗粒机制粒，40～50℃干燥；常规压片。其余同实施例2。
实施例10
治疗活性化合物是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同
实施例2。
实施例11
治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；余同实施例3。
实施例12
治疗活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同实施例4。
实施例13
主要活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；余同例1。
实施例14
主要活性成分是1、1-二甲基双麦芽酚类钒络合物，络合物中的钒与氧配位；余同例2。
Claims (6)
1.一种治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是：
(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分
其中R选自甲基或乙基；
活性络合物中双麦芽酚类螯合钒，形成一个五元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；
(2)该药物片剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药用允许的辅料。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二乙基双麦芽酚类钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双麦芽酚类钒络合物。
4.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
5.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂，其特征是其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁，硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
6.按照权利要求1、2或3所述的治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
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|---|---|---|---|---|
| WO2012131689A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Chaudhuri Mihir K | Insulin mimetic active comprising oxodiperoxo vanadates and a pharamaceutical composition obtained thereof |
| CN107088202A (zh) * | 2011-03-07 | 2017-08-25 | Cfm医药控股有限公司 | 用于维持哺乳动物体内血糖量正常的钒化合物的用途 |
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