CN1471912A - 治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂及其应用。其特征是:(1)该药物制剂中含有结构如右式的化合物作为主要活性成分,其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基;活性络合物包括双胍螯合剂,优选1位取代的双胍螯合剂,能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环;络合物中的钒与氧、硫或氮配位,优选与氧配位;(2)该药物膜剂中,除含有治疗有效量的主要活性成分外,还含有药典允许的辅料。本发明是对US6,287,586的发展和延伸。其优点是,将国外最新研究成果引入,用新的双胍钒络合物取代传统的单纯的二甲双胍,前景广阔;利用患者惯用的片剂剂型,使用方便,病人易于接受。
Description
技术领域
本发明属于治疗糖尿病药物,具体涉及一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的门服片剂及其应用。
背景技术
糖尿病,在中年、老年人群中是一种常见的疾病。近年来,国内外糖尿病人数都在以惊人的速度逐年增加,据估计,预计到2010年全世界患者将会达到2.15亿的惊人数字。在我国,随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化,糖尿病已成为继心血管、癌症之后的严重危害人们健康的第三大疾病。
糖尿病的临床表现一般是,口渴、多饮、多尿、多食及体重减轻等,俗称“三多一少”症状。人体新陈代谢紊乱,甚至发生酮症酸中毒、进行性肾病、视网膜等微血管病变、动脉粥样硬化及白内障等并发症。
糖尿病的特征是葡萄糖控制不良,其中1型是因胰腺分泌胰岛素不足,即胰岛素依赖型(Insulin dependent diabetes mellitus,简称IDDM);而2型则是组织对胰岛素反应性降低或称胰岛素抗性,即非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabetesmellitus,简称NIDDM)。糖尿病患者大多数是2型糖尿病,占患者总数的90%以上。
它以高糖血症为特征并经常伴随有许多其它症状,包括高血压、肥胖症和脂类失调。潜在的病理是不明原因造成的β-细胞功能受损。胰岛素耐受,先于并预测受损的葡萄糖耐量,可能是β-细胞失常的原因,或者它可能仅揭示了一个主要的β-细胞缺陷的存在。
一方面,在目前的医疗实践中,最大量、也最便于患者接受的药物还是口服片剂;在治疗2型糖尿病的主要口服药物中,双胍类降糖药片剂还是临床最常用的降糖药物之一。1994年12月美国食品药品管理局才批准此类药物用于治疗糖尿病,双胍类药物可以抑制肠道对葡萄糖的吸收,促进血糖进入细胞,促进外周组织对血糖的利用,促进糖酵解并抑制肝糖异生,双胍类药物不会产生低血糖,但有乳酸中毒的可能。
但二甲双胍被禁用于肾功能异常的病人、危及肾功能的症状或慢性、急性代谢性酸中毒场合。且因为多种因素(例如,因药物副作用造成的不适、饮食不当、体重增长、β-细胞功能下降)影响,近年来用传统二甲双胍药物,例如,苯乙双胍(降糖灵片)及二甲双胍(降糖片)来治疗2型糖尿病的人们日益减少。
糖粉、滑石粉、糊精、硬脂酸镁,是传统片剂主要辅料配方,它们起着粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂等诸多作用。但单靠这些传统辅料,片剂存在外观、硬度、稳定性、崩解度、溶出度和生物利用度等缺陷。
当前,新型、多功能的片剂辅料不断涌现,如改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、药用钛白粉、各种取代的纤维素衍生物等,不仅提高了片剂外观、崩解度等本身质量,并提高了溶出度和生物利用度等药效。
各种控释和缓释的新片剂,也不断发展和投入应用。
再者,改进传统的二甲双胍类药物的结构,在治疗NIDDM中使用更有效的、新的双胍组合物被提上了日程。
下述文献提及,在钒和双胍之间形成的络合物,能降糖、降脂,并防止糖尿病的并发症:
1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218:341-344;Syamal(1983);
2.Ind J.Pure &Applied Phys.21:130-132;Calatayud et al.(1981);
3.Afinidad XXXVIII:537-540;Babykutty et al.(1974);
4.Thermochimica Acta 8:271-282;
5.Ray(1961)Chem.Rev.61:313-359。
体外的钒酸盐离子(VO4 3-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284:556-558[1980]),当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年,McNeill et al.(1985)Science 227:1474-1477,报导了当饮用服用时,钒酸盐降低了升高的血糖,防止了利用链脲菌(Streptozotocin,简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96:293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后,就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257:H904-H911(1989),Metabolism 38:1022-1028(1985),Diabetes 38:1390-1395(1989)和Can.J.Physiol &Pharmacol.68:486-491(1990);美国专利第5527790号;第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服,降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂,防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US6,287,586提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法,及其对利用链脲菌素(Streptozotocin,简称STZ)造成的糖尿病鼠的治疗活性。
发明内容
本发明的目的,是在上述美国专利(US6,287,586)提供新的双胍钒络合物的基础上,开发一种治疗糖尿病双胍钒络合物药物的口服片剂及其应用。
本发明的技术方案是:研制一种治疗糖尿病药物双胍的口服片剂,其特征是:
其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基;
活性络合物包括双胍螯合剂,优选1位取代的双胍螯合剂,能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环;络合物中的钒与氧、硫或氮配位,优选与氧配位;
(2)该药物膜剂中,除含有治疗有效量的主要活性成分外,还含有药典允许的辅料。
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其中所述的主药是1,1-二甲基双胍钒络合物;
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其中所述的主药是1-苯乙基双胍钒络合物;
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其中所述的主药是1-丁基双胍钒络合物;
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在;
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁、硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素,其中几种的匹配组合。
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂的应用,其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外,还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
本发明是对上述美国专利(US6,287,586)的发展和延伸,提出了制备相关具体制剂,具体是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂。
本发明的优点是,将国外最新研究成果引入,用新的双胍钒络合物取代传统的单纯的二甲双胍,前景广阔;利用患者惯用的片剂剂型,使用方便,病人易于接受。
附图说明
图1是糖尿病鼠体内钒化合物降低葡萄糖能力的状态,随时间延伸的比较过程;
图2是图1的曲线下面积,提供了一个总的比较。
具体实施方式
本申请提供了下述口服片剂的制备作为实施例,但并不局限于申请文件提及的范围;申请人认为,凡是含有本发明指出的主要活性成分,即取代的双胍钒络合物,并用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病用途的,口服片剂及其等同物(包括素片;糖衣片;薄膜衣片;多层片;控释片和缓释片),均应属于本专利的保护范围。
实施例1
作为治疗活性化合物是1,1-二甲基钒络合物,络合物中的钒与氧配位;除主药外还有药用辅料。
具体配比为:1,1-二甲基双胍钒络合物100g,微晶纤维素(100目)120g,淀粉(120目)20g,羧甲基纤维素钠(100目)5g,药用钛白粉(100目)25g,硬脂酸镁(100目)10g,1g,甜味剂5g,香精1g,可添加或不添加制剂常规量色素;以上为1000片用量。
1,1-二甲基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉,再与其余诸料混合均匀,不经常规制粒、烘干工序,使用专用压片机直接压片;压片后,经片剂常规检验片重差异、崩解时限,应符合药典有关规定,合格后,铝塑板复合包装(水泡眼)。
片剂外观应完整光洁,硬度适宜,色泽均匀,无花斑、麻点。
片剂所用的包装材料,应无毒性,易于清洁,方便使用;片剂应密封保存,防止受潮,变质。
按照患者的病情和个体差异,建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量,应遵医嘱。
本发明的片剂,除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外,还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
实施例2
治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;除主药外还有药用辅料。
具体配比为:1-苯乙基双胍钒络合物100g,羟丙基甲基纤维素(120目)105g,羧甲基淀粉钠(100目)19.5g,糊精30g,滑石粉(80目)15g,硬脂酸(80目)15g,甜味剂2.5g,香精0.5g;以上为1000片用量。
苯乙基双胍钒络合物先粉碎成极细粉,再与其它辅料充分混匀,使用专用压片机直接压片;质量检验合格后,塑料瓶包装,其余同实施例1。
实施例3
治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;除主药外还有规定辅料。
具体配比为:1-丁基双胍钒络合物100g,低取代羟丙基纤维素50g,β-环糊精25g,滑石粉13g,硬脂酸10g,海藻酸钠5g,甜味剂2.5g,香精1.5g;以上为1000片用量。
1-丁基双胍钒络合物先粉碎成极细粉用70%乙醇制成软材,颗粒机18~20目制粒,50℃以下干燥;压片;余同实施例1。
实施例4
治疗活性成分是1,1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;除主药外还有辅料。
具体配比为:1,1-丁基双胍钒络合物100g,羟乙基淀粉50g,羧甲基淀粉或海藻酸钠25g,甜叶菊甙2g,羟丙基甲基纤维素7g,微晶纤维素45g,香精1.5g,色素常规量。以上为1000片用量。
1,1-丁基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉,再与其它辅料甜味剂、香精等混匀,;用30~40%乙醇为湿润剂制软材,软材经颗粒机16~18目制成颗粒;经35~40℃干燥;常规压片;其余同实施例1。
实施例5
具体重量配比为:1-苯乙基双胍钒络合物100g,甲基纤维素5g,微晶纤维素45g,6%明胶溶液35g,低聚糖或蛋白糖2g,香精1.5g,色素常规量。以上为1000片用量。
主药微粉化,再与其他辅料混匀,置沸腾床内;将7%明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内,喷雾速度7~9L/h,在60~65℃喷雾制粒,待粘结剂喷毕,再于35~40℃干燥30分钟;得所需颗粒;常规压片;其余同实施例1。
实施例6
治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位;除主药外还有辅料。
具体配比为:1-苯乙基双胍钒络合物100g,羧甲基纤维素钠2.5g,微晶纤维素50g,硬脂酸4.5g,甜味剂2.5g,香精1.5g,可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。
主药与辅料分别过80~100目筛,混匀,用少量水,滚转法制粒,50℃以下干燥;常规法压片。其余同实施例2。
实施例7
治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位;除主药外还有辅料。
具体配比为:1-丁基双胍钒络合物100g,羧甲基纤维素钠70g,药用钛白粉1g,β-环糊精、硬脂酸镁各2.5g,甜味剂0.5g,香精1g。以上为1000片用量。
1-丁基双胍钒络合物先粉碎成极细粉,再与其他辅料、甜味剂、香精等充分混匀,少量水添加后常规制软材,50℃以下干燥,常规压片;其余同实施例3。
实施例8
治疗活性成分是1,1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位;除主药外还有成膜材料和辅料。
具体配比为:1,1-丁基双胍钒络合物100g,羧甲基纤维素或甲基纤维素50g,玉米胶或海藻酸钠25g,淀粉5g,硬脂酸镁1g,甜味剂和香精各1.5g。以上为1000片用量。
1,1-丁基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉,主药和其余辅料均匀加入,搅拌均匀;湿润剂是水,滚转法制粒,60℃干燥,常规压片;其余同实施例4。
实施例9
治疗活性化合物是1,1-二甲基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位;除主药外还有辅料。
具体配比为:1,1-二甲基双胍钒络合物100g,羟丙基甲基纤维素50g,糊精30g,滑石粉(80目)15g,硬脂酸(80目)15g,甜味剂5g,香精1g,可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。1,1-二甲基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉,再与其余辅料搅拌均匀,30%乙醇制软材,颗粒机制粒,40~50℃干燥;常规压片。其余同实施例2。
实施例10
治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位;其余同实施例2。
实施例11
治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位;余同实施例3。
实施例12
治疗活性成分是1,1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位;其余同实施例4。
实施例13
主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物或1、1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;余同例1。
实施例14
主要活性成分是1,1-丙基钒络合物或异丙基双胍钒络合物,其余同实施例2。
实施例15
主要活性成分是1,1-乙基双胍钒络合物或1,1-丁基双胍钒络合物,其余同实施例3。
实施例16
主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位,其余同实施例4。
实施例17
主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位,其余同实施例1。
实施例18
主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位,其余同实施例3。
实施例19
主要活性成分是1-丙基钒络合物或异丙基双胍钒络合物,其余同实施例2。
实施例20
主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物,其余同实施例1。
实施例21
主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位,其余同实施例4。
实施例22
主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物,络合物中的钒与氮配位,其余同实施例3。
实施例23
主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物,其余同实施例1。
实施例24
主要活性成分是1、1-环烷基双胍钒络合物,络合物中的钒与硫配位,其余同实施例2。
实施例25
主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位,其余同实施例3。
实施例26
主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物,其余同实施例2。
实施例27
主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位,其余同实施例2。
实施例28
主要活性成分是1-甲基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位,其余同实施例3。
实施例29
主要活性成分是1,1-二甲基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;其余同实施例4。
实施例30
主要活性成分是1,1-二甲基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;其余同实施例2。
实施例31
主要活性成分是1,1-二甲基双胍钒络合物,络合物中的钒与氧配位;其余同实施例3。
Claims (7)
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其特征是其中所述的主要活性成分是1,1-二甲基双胍钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物。
4.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物。
5.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
6.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂,其特征是其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁,硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素,其中几种的匹配组合。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂的应用,其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外,还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
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