CN1976691A - 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 - Google Patents

半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于调节各种生物学因子，以治疗这些因子相关的生物学病症的材料和方法。在本发明的一个实施方案中，给予患者半胱胺化合物以治疗高胆固醇血症和/或高胆固醇血症相关的并发症。在另一实施方案中，给予患者半胱胺化合物以预防糖尿病在易感患者中发作，和/或治疗或预防糖尿病相关并发症的发作。

Description

半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年5月3日和2004年12月20日提交的美国临时申请序号60/567,889和60/637,618的权益，该申请包括所有图形、表格和附图的全部内容引入此处作为参考。
背景技术
胆固醇是一种体内自然产生的、正常生物功能所需的物质。例如，其被用于肝脏内胆汁酸的合成，细胞膜的制造和修补，维生素D的生产和类固醇激素的合成。胆固醇的来源既有外源的，又有内源的。例如，美国人每天平均食入约450mg胆固醇，并在肝脏和其他组织中产生另外的500到1000mg胆固醇。另一个源头是日常分泌进入肠内的500到1000mg胆汁胆固醇，其约有50％被重吸收(肠肝循环)。
胆固醇在血流中通过血浆脂蛋白循环，血浆脂蛋白是血液中运送脂类物的复合脂质和蛋白质组合物的颗粒。存在包含胆固醇的具体类型的脂蛋白，即低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和三酰甘油。
LDL正常携带约75％的循环胆固醇。LDL被认为是负责将胆固醇从肝脏运送至体内的肝外组织，其中肝脏是合成或从食物中获得胆固醇的地方。术语“反向胆固醇运送”描述了胆固醇从肝外组织至肝脏的运输，其中胆固醇在肝脏中被分解代谢并消除。
随着LDL释放的自由胆固醇在细胞内积累，出现三个重要的新陈代谢结果。第一，HMG-GoA还原酶(reductase)的合成下降，该酶控制细胞的胆固醇从头合成速率。第二，酶酰基胆固醇酰基转移酶(ACAT)的活化，其将自由胆固醇酯化为胆固醇酯，胆固醇的细胞存储形式。第三，胆固醇的积累抑制新LDL受体的细胞合成。这种反馈机制减少了细胞从循环中摄入LDL。
相比，血浆HDL颗粒作为组织胆固醇净化剂在反向运送过程中似乎具有重要作用。HDL也负责清除非胆固醇脂质、氧化的胆固醇和其他来自血液的氧化产物。据假设，高水平的血浆HDL不仅防止冠状动脉病，而且可以有效地诱导动脉粥样硬化斑的消退(参见Badimon等人，Circulation86：(Suppl.III)86-94(1992)；Dansky和Fisher，Circulation 100：1762-3(1999))。
目前，估计有1.05亿美国成年人具有不良的(高)胆固醇水平—即200毫克/分升(mg/dL)甚至更高的总血胆固醇水平。这些人中，4200万人具有240mg/dL甚至更高的胆固醇水平，并被认为是高健康风险人群。(Centers for Disease Control：National Center for Health Statistics aspublished by the American Heart Association，Heart and StrokeStatistics-2003 Update.Dallas，TX：AHA，2002)。
当大量胆固醇在血液中循环时，其在细胞膜中有用的那个属性，即其不溶于水，也使其潜在致命。例如，高胆固醇通常与心脏病、动脉粥样硬化和循环疾病的风险增加相关。此外，胆固醇分解代谢疾病引起多种疾病，例如胆石疾病、动脉粥样硬化、高脂血症和一些脂质存储疾病。
例如，动脉粥样硬化是一种慢性发展疾病，特征是动脉壁内胆固醇的积累。关于氧化的LDL在动脉粥样硬化损伤形成中的作用，已提供非常有说服力的证据。(Chisolm，Clin.Cardiol，.14：I-25-I-30(1991))。随着LDL的氧化，其属性和与细胞相互作用的机理极大改变。这些变化使氧化的LDL在动脉粥样硬化损伤发展的多个水平上起有害作用。
大量证据表明降低的不良胆固醇水平将减少或防止动脉粥样硬化并发症。除了保持正常体重的饮食和使血浆中脂质浓度最小化外，降低胆固醇水平的治疗策略包括消除加剧高胆固醇的因子并施用降低脂蛋白血浆浓度的治疗剂，该治疗剂通过减少脂蛋白的产生或者通过增强将它们从血浆中清除的效率。例如，最近研究表明服用抗氧化剂如维生素E或β胡萝卜素，推测通过防止LDL的氧化来减少个体心脏病风险(参见 NY Times，p.A9，col.1-6，Nov.19，1992)。
保持期望的/健康的血清胆固醇水平的其他方法包括使用降胆固醇剂(即，Lavostatin、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和托伐他汀)。降胆固醇药物对患者的长期作用的几个试验显示减少了心脏病的死亡和发病率。(参见Lipid Research Clinics Investigators，Arch Intern Med.152：1399-1410(1992))。尽管这些药能产生血清胆固醇的显著减少，不是全部也有大部分的有不良附作用。
尽管已证明雌激素对血清LDL具有有益作用，但长期雌激素疗法涉及多种疾病，包括子宫癌和可能的乳腺癌风险的增加。最近认为设法减轻癌症风险的治疗计划，例如组合施用孕激素和雌激素，引起患者发生规律性出血，这对大部分老年女性是不可接受的。而且，孕激素和雌激素的组合似乎钝化了雌激素的血清胆固醇降低作用。对与雌激素疗法相关的显著不良作用的关注支持开发降低不良胆固醇水平的替代疗法的需要，其对血清LDL产生期望的效果，但不引起不良作用。
常与高胆固醇联系在一起的糖尿病是一种不能治愈的慢性疾病。当前，约18,200,000人或者美国人口的6.3％患有糖尿病。尽管已经诊断了约1300万个病例，但是估计有5,200,000人不知道他们患有糖尿病。作为2000年疾病致死的第六位主要原因，估计糖尿病每年花费美国卫生保健系统1320亿美元。National Diabetes Information Clearinghouse，NIH Publication No.04-3892，2003年11月。与糖尿病有关的比经济代价更严重的是生活质量的下降、严重的健康并发症/后果，和与糖尿病有关的死亡。
每年有约12,000到24,000个新增病例，糖尿病是20-74岁成年人中失明新病例的主要原因。糖尿病还是肾终末期疾病的主要原因，造成每年约44％的新病例。仅在2001年，就有约42,800人由于糖尿病而开始治疗肾终末期疾病(肾衰竭)。约60-70％的糖尿病患者有轻微到严重形式的糖尿病神经损害，其严重形式可以导致下肢截肢。实际上，60％以上的非创伤性下肢截肢是对糖尿病患者进行的。在2002-2003年，对糖尿病患者进行约82,000例非创伤性下肢截肢。糖尿病患者患中风的可能性高2到4倍。此外，患有糖尿病的成年人比没有糖尿病的成年人的心脏病死亡率高约2到4倍。
糖尿病是一组特征是高血糖水平的疾病，其由胰岛素产生缺陷、胰岛素作用缺陷或者两者引起。因为糖尿病长达数年都不能诊断出来，所以许多人仅在患有糖尿病的威胁生命的并发症之一后才知道他们患有糖尿病。尽管糖尿病的病因仍然未知，但是公认遗传和环境因子，如肥胖和缺少锻炼都是重要的因子。
当身体的免疫系统破坏产生激素胰岛素(其调节血糖水平)的胰细胞时，发生一组糖尿病-I型糖尿病(或者胰岛素依赖性糖尿病或者幼年型糖尿病)。I型糖尿病通常在儿童和青年人中发生；然而该疾病发作可以在任何年龄发生。I型糖尿病占糖尿病的所有诊断病例的约5到10％。I型糖尿病的危险因子包括自身免疫、遗传和环境因子。诊断为I型糖尿病的个体需要每天通过注射或者泵递送胰岛素。
另一组糖尿病-2型糖尿病(或者非胰岛素依赖性糖尿病或者成年型糖尿病)是身体不能足够或者适当地利用胰岛素导致的代谢疾病。该疾病通常以胰岛素抗性开始，胰岛素抗性是细胞不能正确使用胰岛素，并且随着胰岛素的需求升高，胰腺逐渐失去产生胰岛素的能力的疾病。2型糖尿病是糖尿病的最常见的形式，占糖尿病的90-95％。由于老年美国人增加，和较大的肥胖症患病率和久坐的生活方式，2型糖尿病接近流行比例。
妊娠糖尿病指在孕妇中诊断的一种葡萄糖不耐受形式。在怀孕期间，妊娠糖尿病需要治疗以正常化母亲血糖水平来避免婴儿中的并发症。患有妊娠糖尿病的一定百分比(5-10％)的妇女在怀孕后患有2型糖尿病。患有妊娠糖尿病的妇女在以后的5-10年中患糖尿病的机会为20-50％。
高胰岛素血症指胰细胞过量产生胰岛素。通常，由于胰岛素抗性导致高胰岛素血症，其是由细胞对胰岛素作用的抗性定义的疾病。如上面定义的胰岛素抗性是这样的状态/障碍，其中正常量的胰岛素产生低于正常的生物(代谢）反应。例如，在胰岛素治疗的糖尿病患者中，不论何时胰岛素的治疗剂量超过正常人中的胰岛素分泌速率，都认为存在胰岛素抗性。
高血压与高胰岛素血症相关。除了其他功能之外，胰岛素产生促进血管细胞生长并提高肾的钠滞留(renal sodium retention)。这些后述的功能可以不影响葡萄糖水平而实现，并是已知的高血压起因。例如，当钠保持提高血液量时，外周脉管(vasculature)生长能引起如外周毛细血管收缩。因此，在高胰岛素血症中降低胰岛素水平能防止异常血管生长和由高胰岛素水平引起的肾钠滞留，并从而减轻高血压。
受损的葡萄糖稳态(或者代谢)指这样的病症，其中血糖水平高于正常，但不不高至能归为糖尿病。认为有两类将发生的糖尿病和心血管疾病的危险因子。当2小时口服葡萄糖耐受试验后葡萄糖水平为140到199mg/dl时，发生受损的葡萄糖耐量(IGT)。IGT是2型糖尿病的主要危险因子并且存在于约11％成年人中，或者约2千万美国人中。约40-45％65岁或65岁以上的人患有2型糖尿病或者IGT。当8小时禁食的血浆葡萄糖试验后葡萄糖水平大于110但是小于126mg/dl时，发生受损的禁食葡萄糖(IFG)。
过早患动脉粥样硬化以及心脏血管和外周血管疾病比例增加是糖尿病患者的典型特征。高血脂症是这些疾病的重要预测因子。高血脂症是一种通常特征为血流中血清脂质异常增加的病症，且是逐渐形成动脉粥样硬化和心脏病的一个重要风险因子。对脂质新陈代谢失调的综述参见，例如，Wilson，J.等人， Disorders of Lipid Metabolism，23章，Textbook ofEndocrinology，第9版，(V.B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.美国.1998)
血清脂蛋白是脂质在循环中的载体。根据它们的密度分为：乳糜微粒；极低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。高血脂症通常分为原发性或继发性高血脂症。原发性高血脂症通常由遗传缺陷引起，而继发性高血脂症通常由其他因子引起，如各种疾病状态、药物和饮食因子。此外，原发性与继发性高血脂症起因的组合能导致高血脂症。升高的胆固醇水平与大量疾病状态相关，所述疾病包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈总动脉疾病、中风、脑动脉硬化和黄色瘤。
血脂异常(dyslipidemia)或血浆中脂蛋白水平异常，频发于糖尿病，并证明是糖尿病受试者中冠心病事件和死亡的发生频率增加的主要原因之一(参见例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)5：1061-1079)。自那时起流行病学研究证实该联系，并证明糖尿病受试者中冠心病死亡比非糖尿病受试者高数倍(参见例如，Garcia，M.J.等人，“Morbidity and mortality indiabetics in the Framingham population.Sixteen year follow-up study，”，Diabetes，23：105-11(1974)；和Laakso，M.及Lehto，S.，“Epidemiology ofrisk factors for cardiovascular disease in diabetes and impaired glucosetolerance，”Atherosclerosis，137 Suppl：S65-73(1998))。几种脂蛋白异常已在糖尿病受试者中描述(Howard B.，等人，“Lipoprotein composition indiabetes mellitus，”Artherosclerosis，30：153-162(1978))。
高血糖症是糖尿病的常见特征，由肝脏和外周组织的葡萄糖利用降低和肝脏产生葡萄糖增加导致。葡糖激酶(GK)是肝脏和胰腺β-细胞中的主要葡萄糖磷酸化酶，在调节血糖内稳态中起重要作用。显然，在2型糖尿病(Caro，J.F.等人，Hormone metabolic Res.，27；19-22，1995)和一些糖尿病动物模型中(Barzilai，N.和Rossetti，L.J.Biol.Chem.，268：25019-25025，1993)该酶的水平降低。
如上述证实，实际上糖尿病破坏体内的各个主要器官系统。并发症包括失明、肾衰竭、心脏病、中风、肢体截肢、神经感觉消失、牙齿过早脱落、高风险妊娠和生出有出生缺陷的婴儿。当前，在美国胰岛素注射是超过150万1型糖尿病患者的唯一可用治疗方法，并成为超过1600万2型糖尿病患者的最终的治疗过程。2型糖尿病治疗通常由饮食、锻炼和口服降血糖药剂的组合组成，如噻唑烷二酮类，在严重情况下为胰岛素。然而，临床可用的降血糖药可能有限制其使用的副作用，或者某种药剂可能对特定患者无效。
对1型病例，胰岛素通常是主要的治疗过程。尽管胰岛素发现较早并随后广泛使用于糖尿病治疗中，并在之后发现和使用了作为口服降血糖药剂的磺脲类、缩二胍类和诸如曲格列酮、罗格列酮或吡格列酮等噻唑烷二酮类，但是糖尿病的治疗仍不令人满意。胰岛素不足时过分影响葡萄糖吸收的营养疗法将对与糖尿病治疗有关的长期治疗费用有显著影响。
脂连蛋白或Acrp30(Hu，E.等人，“AdipoQ is a novel adipose-specificgene dysregulated in obesity，”J.Biol.Chem.，271：10697-10703(1996))是一种脂肪细胞分泌的具有多种生物学功能的激素。据报道，肥胖症、2型糖尿病和冠心病与降低的血浆脂连蛋白水平相关，并且脂连蛋白可能具有推定的体外抗动脉粥样化性质(Ouchi，N.等人，“Adipocyte-derived plasmaprotein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class A scavengerreceptor expression in human monocyte-derived macrophages，”Circulation，103：1057-1063(2001)；Yokota，T.等人，“Adiponectin，a newmember of the family of soluble defense collagens，negatively regulates thegrowth of myelomonocytic progenitors and the functions ofmacrophages，”Blood，96：1723-1732(2000))。
也有报道，Acrp30循环水平的显著增加降低肝脏的葡萄糖产生(Berg，A.H.等人，“The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepaticinsulin action，”Nat.Med.，7：947-953(2001)；Combs，T.P.等人，“Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derivedprotein Acrp30，”J.Clin.Invest.，108：1875-1881(2001))。此外，有报道，球状Acrp30增加肌肉内脂肪酸的氧化，并引起小鼠体重减轻(Fruebis，J.等人，“Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocytecomplement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle andcauses weight loss in mice，”Proc.Natl.Acad.Sci.美国，98：2005-2010(2001))。另外，有报道，用由球状结构域(球状脂连蛋白或gAd)单独组成的脂连蛋白的治疗增加肌肉内脂肪酸的氧化，从而改善在脂肪萎缩小鼠和肥胖小鼠的胰岛素抗性，同时，用全长脂连蛋白治疗也可改善，尽管弱于用gAd(Yamauchi，T.等人，“The fat-derived hormone adiponectinreverses insulin resistance associated with both lipoatrophy andobesity，”Nat.Med.，7：941-946(2001))。
最近有报道，脂连蛋白强烈激活骨骼肌内的AMP激酶(AMPK)，由此促进脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收(Yamauchi，T.等人，“Adiponectinstimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activatingAMP-activated protein kinase，”Nat.Med.，8：1288-1295(2002))，并且，脂连蛋白缓慢激活PPARα，导致脂肪酸氧化的增加但减少肌肉中组织TG的含量，和用全长脂连蛋白相比，用gAd这些效果更大(Yamauchi，T.等人，“Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes andApoE-deficient mice from atherosclerosis，”J.Biol.，Chem.，278：2461-2468(2002))。有趣的是，在肝脏内，全长脂连蛋白独自强烈激活AMPK，引起与糖异生相关分子的减少并促进脂肪酸氧化，并且，全长脂连蛋白独自缓慢激活AMPK，促进脂肪酸氧化并减少肝内组织TG的水平。所有这些变化有益于加强体内胰岛素敏感性(Yamauchi，T.等人，Nat Med.，8：1288-1295(2002)；Yamauchi，T.等人，J.Biol.Chem.，278：2461-2468(2002))。
以上发现暗示脂连蛋白对肥胖症、心血管疾病和糖尿病的潜在影响。肥胖小鼠和人类中脂连蛋白的生产和循环浓度被抑制(Hu，等人，J.Biol.Chem.，271：10697-10703(1996)；Arita，等人，“Paradoxical decrease of anadipose-specific protein，adiponectin，in obesity，”Biochem.Biophys.Res.Commun.，257：79-83(1999))。脂连蛋白的低血浆水平可能是冠心病的一个风险因子，并且在2型糖尿病中其浓度也显著降低(Quchi，等人，Circulation.100：2473-2476(1999)；Hotta，等人，Diabetes.50：1126-1133(2001))。脂连蛋白降低葡萄糖和逆转胰岛素抗性的能力暗示其可30用作糖尿病药物(Yamauchi，等人，Nat.Med.，7：941-946(2001)；Berg，Nat.Med.，7：947-953(2001))。此外，证明了蛋白酶解切割的脂连蛋白片段引起肥胖动物体重减轻(Fruebis，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，98：20(05-2010(2001))。该蛋白质直接或间接地影响至少四类细胞。脂连蛋白调节人体主动脉内皮细胞中的NF.kappa.B介导信号，认为导致了它们对单核细胞的黏附减小(Quchi，等人，“Adiponectin，an adipocyte-derivedplasma protein，inhibits endothelial NF-kappaB signaling through acAMP-dependent pathway，”Circulation.102：1296-1301(2000))。该蛋白质抑制骨髓祖细胞的分化，并对两个单核细胞系有不同的影响(Yokota，Blood.96：1723-1732(2000))。脂连蛋白也可导致肝细胞代谢改变(Yamauchi，等人，2001；Berg，等人，2001)。
迄今所知，从未报导半胱胺化合物因为作为调节生物学的因子(如脂连蛋白水平和血尿酸水平)，可治疗异常功能的新陈代谢(例如，葡萄糖或脂质的新陈代谢)。
发明简述
本发明提供通过施用半胱胺化合物调节至少一种生物学因子来治疗生物学疾病的材料和方法，如葡萄糖或脂质新陈代谢异常。根据本发明受调的预期生物学因子包括但不限于：胰岛素样生长因子(例如胰岛素样生长因子1或IGF-1)、血糖水平、胰岛素水平、C肽水平、三酰甘油水平、游离脂肪酸水平、血尿酸水平、微量蛋白尿水平、葡萄糖转运蛋白表达、脂连蛋白水平、总血清胆固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平及低密度脂蛋白(LDL)水平。
通过施用本文公开的半胱胺化合物可以治疗的生物学疾病包括但不限于：高胆固醇血症、高胰岛素血症、血糖代谢障碍、高尿酸血症、高三酰甘油水平(包括高HDL水平)、肥胖症、心血管疾病、高血压、高血糖症、葡萄糖不耐受、低HDL水平、糖尿病(1和2型)以及其他任何症状、并发症、病症或与高胆固醇或糖尿病有关的疾病。根据本发明，给予患者半胱胺化合物能延缓或防止这些生物学病症(如糖尿病或高胆固醇)和任何相关症状、并发症、病症或与所述生物疾病相关疾病的发展。
本发明提供用于治疗和/或防止脂质新陈代谢异常，或用于防止、延缓和/或治疗异常脂质新陈代谢相关并发症发展的方法。更具体地，本发明提供用于治疗和/或防止高胆固醇或高胆固醇血症，或用于防止、延缓和/或治疗高胆固醇血症(或高胆固醇)相关并发症发展的材料和方法，其通过给予患者半胱胺化合物。此处将半胱胺化合物在低总血液胆固醇水平、游离脂肪酸水平、LDL水平和/或三酰甘油水平上的用途具体举例说明。而且，可给予患者半胱胺化合物以提高HDL水平。
本发明还提供了治疗糖尿病的材料和方法。在优选实施方案中，本发明提供了独特的组合物和方法，它们用于治疗和/或预防糖尿病相关症状以及预防或者延缓糖尿病相关并发症、病症或者疾病的发展。例如，根据本发明，所有通常与糖尿病有关的并发症、病症或如背景型糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿(macular edema)、白内障、脂性渐进性坏死、肥胖症、高胰岛素血症、高血压、高血糖症、糖尿病性皮肤病、真菌感染、心血管疾病、充血性心力衰竭、肾脏疾病、血糖代谢障碍、高尿酸血症、高三酰甘油水平、高HDL水平、肥胖症(特别是腹部型)和糖尿病性神经病等疾病，可以通过施用半胱胺化合物来预防或治疗。
在优选的实施方案中，给没有生物学病症的可观察到的症状但被鉴定为易患该生物学病症的患者(下文称这种患者为“易感患者”)施用半胱胺化合物。在具体实施方案中，在施用半胱胺化合物之前，评估患者以确定患2型糖尿病的风险。多种标记物最近已经鉴定为2型糖尿病临床发作之前的重要标记物。可以用本领域技术人员已知的方法检测的，用于鉴定2型糖尿病易感患者的免疫学标记物包括但不限于：抗胰岛素的自身抗体(IAA)；谷氨酸脱羧酶(GAD)和抗胰岛细胞的自身抗体(ICA)，如抗称作IA-2的酪氨酸磷酸酯家族的受体型的胰岛细胞成员的自身抗体。通过检测根据本发明使用的此类标记物来鉴定2型糖尿病易感患者的方法包括但不限于，美国专利号6,391,651和6,316,209。
在另一实施方案中，在施用半胱胺化合物之前评估患者以鉴定患高胆固醇的风险。多种标记物最近已经鉴定为高胆固醇(或高胆固醇血症或高血脂症)临床发作之前的重要标记物。可以用本领域技术人员已知的方法检测的，用于鉴定高胆固醇易感患者的标记物包括但不限于：C反应蛋白(CRP)(参见Yeh，E.T.，“C-reactive protein is an essential aspect ofcardiovascular risk factor stratification，”Can J Cardiol.，20(SupplB)：93-96B(Aug 2004)；apolipoprotein CIII；and plasma homocysteinelevels(参见Geisel，J等人，“The impact of hyperhomocysteinemia as acardiovascular risk factor in the prediction of coronary heart disease，”Clin Chem Lab Med.，41(11)：1513-7(2003))。通过检测根据本发明使用的此类标记物来鉴定高胆固醇(或高胆固醇血症或高血脂症)易感患者的方法包括但不限于，美国专利申请2004/0198656。
可单独或组合使用来确定易感患者是否易患高胆固醇血症的附加因素包括但不限于：遗传(例如家族高胆固醇血症)、高血压、吸烟、饮酒、糖尿病、肥胖症、缺乏运动、年龄和性别(例如，超过50岁的更年期后女性)，和压力。
在一种使用方法中，在生物学病症(例如，糖尿病或高胆固醇)诊断之前或之后给予患者半胱胺化合物来治疗、延缓发作或减轻与生物学病症相关的症状和/或与生物学相关的并发症。根据本发明，可以在任何时间(例如不按时或不定时)施用本发明的组合物以获得治疗效果。
本发明第一次发现给予患者半胱胺化合物能增强葡萄糖转运蛋白(glut4)在肝脏、肌肉、脂肪细胞和其他组织中的表达。此外，给予患者半胱胺化合物：降低胰岛素样生长因子1(IGF-1)、降低C-肽、降低血尿酸水平、降低微量蛋白尿水平和升高脂连素水平。通过施用半胱胺化合物调节这些和其他生物学因子可以改善患者的胰岛素敏感性、减少胰岛素血症、降低内稳态模型评估(HOMA)值、减少高血糖症及减少葡萄糖不耐受。
另外，根据本发明观察到给予患者半胱胺化合物可调节其生物学因子，这些生物学因子可以代表或者发展成糖尿病相关的或高胆固醇相关的并发症或者病症。如上所述，根据本发明，发现给予患者半胱胺化合物可以影响患者的胰岛素水平、葡萄糖或血糖水平、C-肽水平、胰岛素样生长因子、血尿酸水平、游离脂肪酸水平、脂连蛋白水平、glut4表达、三酰甘油水平、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和微量蛋白尿水平。具体地，给予患者半胱胺化合物可以：减少胰岛素血症、减少胰岛素样生长因子1(IGF-1)、降低C-肽水平、增加glut4在组织中的表达、降低游离脂肪酸水平、降低血尿酸水平、升高脂连素水平、降低三酰甘油水平、降低LDL水平、升高HDL水平和降低微量蛋白尿水平。
因为所有这些生物学因子都与糖尿病或胆固醇相关的症状、并发症或者病症的诊断和/或发展有关(参见Reist，GC等人，″Changes in IGFactivities in human diabetic vitreous，″Diabetes，53(9)：2428-35(Sept.2004)；Janssen JA和Lamberts，SW，″The role of IGF-I in the development ofcardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus：is prevention possible？″Eur J Endocrinol.，146(4)：467-77(2002)；Chakrabarti，S等人，″C-peptideand retinal microangiopathy in diabetes，″Exp Diabesity Res.，5(1)：91-6(2004年1月-3月)；Gottsater，A.等人，″Plasma adiponectin and serumadvanced glycated end-products increase and plasma lipid concentrationsdecrease with increasing duration of tvpe 2 diabetes，″Eur J Endocrinol.，151(3)：361-6(2004年9月)；Tseng，CH.，″Independent association of uricacid levels with peripheral arterial disease in Taiwanese patients with Type2 diabetes，″Diabet Med.，21(7)：724-9(2004年7月)；Liese，AD等人，″Microalbuminuria，central adiposity and hypertension in the non-diabeticurban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95，″J HumHypertens.，15(11)：799-804(2001)；和Wollesen，F.等人，″Peripheralatherosclerosis and serum lipoprotein(a)in diabetes，″Diabetes Care.，22(1)：93-8(1999))，所以给予半胱胺化合物可以如所描述的治疗糖尿病或高胆固醇相关的并发症和病症，及预防此类生物学病症在易感患者中的发展。根据本发明，治疗或预防的预期并发症包括但不限于：高胰岛素血症、血糖代谢障碍、高尿酸血症、高三酰甘油、升高HDL胆固醇、高血压、肥胖症、动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管血栓形成或出血、中风、绞痛、冠状动脉血栓形成、冠心病(例如心力衰竭)、间歇性跛行和肢体缺血。
根据本发明，在糖尿病诊断之前或发作时给予患者半胱胺化合物可以改变患者的新陈代谢，以至高胆固醇糖尿病不发展，或发展程度比不施用半胱胺化合物时观察到的轻。通过调节以上提到的生物学因子，本发明的材料和方法可以治疗和/或预防生物学病症(例如糖尿病或高胆固醇)和相应症状，以及治疗和/或预防生物学病症相关的并发症或病症。例如，具有异常新陈代谢或胰岛素抗性但非完全发作的糖尿病的受试者，由于半胱胺活动导致葡萄糖利用和胰岛素抗性的改善(例如，观察到的葡萄糖运载蛋白和胰岛素和脂质新陈代谢的半胱胺调节)，应当不发展成糖尿病。
根据本发明，对诊断有糖尿病或者遭受糖尿病相关的并发症、病症或者疾病的患者施用的半胱胺化合物的日剂量为约0.1mg到约400mg/kg患者体重(BW)的半胱胺。
在一实施方案中，每日不定时地给予患者半胱胺来治疗糖尿病，其中治疗有效剂量为约0.1到400mg/kg患者BW的半胱胺，或者与所述有效量相当的摩尔量的半胱胺化合物。在另一实施方案中，每日不定时地给予患者半胱胺来治疗糖尿病，其中治疗有效剂量为约0.1到600mg/kg BW的半胱胺氢氯化物，或者与所述有效量相当的摩尔量的半胱胺化合物。优选地，根据本发明，给予患者至少约30mg/kg BW的半胱胺或者其等摩尔量的半胱胺化合物的日剂量来治疗糖尿病。
在本发明的实施方案中，给予患者以治疗和/或预防高胆固醇血症或延迟高胆固醇血症相关并发症发展的半胱胺化合物日剂量可以约为1mg/kg体重至300mg/kg体重。优选地，每日不定时给予约5mg/kg体重至150mg/体重的半胱胺化合物。在更优选的方案中，每日给予患者约10mg至100mg/kg体重的半胱胺氢氯化物或者其等摩尔量的半胱胺化合物。
半胱胺化合物可以单独施用，或与其他已知的降胆固醇药剂或治疗方法同时施用。预期的降胆固醇药剂或治疗方法包括但不限于：改变食物摄入、加强锻炼、减肥、更年期后女性的激素替换疗法和药物(如：Lavostatin、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀、胆汁酸脂、烟酸(nicotinic acid)或烟酸(niacin)，以及苯氧芳酸类(fibrates))。
在本发明的另一实施方案中，对诊断有糖尿病的患者施用半胱胺化合物以治疗糖尿病，并且预防和/或减轻糖尿病相关并发症的严重性。在相关的实施方案中，半胱胺化合物与其他已知药剂(如，胰岛素、磺脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸、)组合施用以预防和/或治疗糖尿病和糖尿病相关并发症。
在另一实施方案中，提供了包括半胱胺化合物的本发明组合物，其包括“包含复合物主体材料”，其将气体、液体或化合物固定为用于固体形式下处理和易于随后释放(例如，暴露于碱性环境，溶剂溶解或融化)的包含配合物。
附图简述
图1显示了半胱胺的代谢途径。
图2显示了半胱胺作为辅酶A的成分。
图3-5显示了对鼠模型进行的口服葡萄糖耐受试验的结果，表明本发明的材料和方法的有效性。
图6显示了对鼠模型进行的饥饿血浆葡萄糖试验的结果，表明本发明的材料和方法的有效性。
图7-10显示了来自对鼠模型进行的血清学试验的结果，表明本发明的材料和方法的有效性。
发明详述
本发明提供通过施用半胱胺化合物调节至少一种生物学因子来治疗生物学疾病的材料和方法，所述生物学疾病如葡萄糖或脂质新陈代谢异常。根据本发明，受调的预期生物学因子包括但不限于：胰岛素样生长因子(例如胰岛素样生长因子1或IGF-1)、血糖水平、胰岛素水平、C肽水平、三酰甘油水平、游离脂肪酸水平、血尿酸水平、微量蛋白尿水平、葡萄糖转运蛋白表达、脂连蛋白水平、高密度脂蛋白(HDL)水平和低密度脂蛋白(LDL)水平。
优选地，本发明提供用于治疗或防止高胆固醇(或高胆固醇血症或高血脂症)在患者中发作和/或治疗或延迟/预防与高胆固醇(或高胆固醇血症或高血脂症)相关的并发症、病症或疾病发作的材料和方法。本发明也优选地治疗和/或预防糖尿病和糖尿病相关症状及并发症、病症和/或与糖尿病相关疾病的发展。
本文所用的术语“治疗(treatment)”或其变化(如治疗(treat)、治疗(treating)等)指使用本发明的材料和/或方法，对诊断有生物学病症(如高胆固醇血症或糖尿病)的患者的任何治疗。本文所用的术语治疗包括：(i)预防或延迟目标生物学病症相关症状在尚未表现出生物学病症相关症状的易感患者中出现；(ii)改善诊断有生物学病症的患者的目标生物学病症相关的症状；(iii)预防、延迟或改善目标生物学病症(如高胆固醇血症和/或糖尿病)相关并发症、病症或疾病的症状在易感患者或者诊断有生物学病症的患者中出现；和/或(iv)减轻该病症(即，引起高胆固醇血症和/或糖尿病或相关并发症、病症或疾病的消退)。
本文所用的“高胆固醇血症(hypercholesterolemia)”(也称为高胆固醇、高胆固醇血症(hypercholesteremia)、高血脂症或血胆固醇过多(hypercholesterinemia))指特征为总血清胆固醇或LDL和/或三酰甘油水平高于本领域普通技术人员认为正常的水平的病症。例如，国家健康所(National Institutes of Health)认为正常或最佳的总血清胆固醇水平小于200mg胆固醇/dL血液，和正常或最佳LDL水平小于100mg胆固醇/dL血液。根据本发明的某些实施方案，高胆固醇血症包括总血清胆固醇水平大约为200mg胆固醇/dL或更高，且LDL水平是大于100mg胆固醇/dL或更高。如本领域技术人员所理解的，用于诊断高胆固醇血症的特征可以改变，而如本发明所提供的最新标准，如国家健康所公布的那些，可用于确定高胆固醇血症。
鉴定那些需要治疗高胆固醇的患者，完全在本领域技术人员的知识和能力范围之内。例如，按照临床实验测试血清胆固醇或LDL和/或三酰甘油水平高于本领域普通技术人员认为正常水平的个体就是需要治疗高胆固醇血症的患者。通过另一实例，本领域的熟练临床医生能通过使用临床测试、身体检查和疾病/家庭史，容易地鉴定患有高胆固醇血症的那些患者及倾向于发展高胆固醇血症的那些，并从而易于确定个体是否是需要治疗高胆固醇血症的患者。
本文所用的“动脉硬化”是指特征为动脉硬化损伤或斑的发展和生长的疾病状态。鉴定那些需要治疗动脉硬化的患者，完全在本领域技术人员的知识和能力范围之内。例如，患有临床上显著的动脉硬化的患者或由于高胆固醇血症而有患动脉硬化风险的患者认为是需要治疗高胆固醇相关并发症的患者。
本文所用的术语“糖尿病”意在指所有糖尿病病症，包括但不限于：糖尿病、遗传性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。术语“糖尿病”还指特征是胰岛素的相对或者绝对不足，而导致葡萄糖不耐受的慢性疾病。1型糖尿病也称作胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，并且还包括例如，青少年糖尿病。1型主要是由于胰腺β细胞的破坏。2型糖尿病也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，并且特征在于餐后受损的胰岛素释放。胰岛素耐受性也可以是导致发生2型糖尿病的因子。遗传性糖尿病是由于突变，其干扰β细胞的功能和调节。
本文所用的糖尿病的特征是血液葡萄糖禁食水平大于或者等于约130mg/dl，或者经口施用约75g葡萄糖负荷后或者餐后约2小时后评估的血浆葡萄糖水平大于或者等于约180mg/dl。如本领域技术人员理解的，用于鉴定葡萄糖的特征可以改变，并且最新标准，如世界卫生组织(World HealthOrganization)公开的最新标准可以用于定义如本文所提供的糖尿病。
术语“糖尿病”还意在包括患有高血糖症，包括慢性高血糖症、受损的葡萄糖内稳态或者耐受性及胰岛素抗性的那些个体。高血糖症个体中血浆葡萄糖水平包括，例如，如通过可靠的诊断指示剂测定的高于正常的葡萄糖浓度。此类高血糖症个体有危险或者倾向于产生糖尿病的明显临床症状。
本文所用的术语“高胆固醇血症并发症”指和普通人口相比，更多地在诊断为高胆固醇血症的患者中发生的医学/临床问题。如本文预期的，高胆固醇血症相关并发症包括但不限于：心血管疾病(即，动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、高血压、绞痛、心脏病发作/心力衰竭、心律不齐)、胰腺炎、糖尿病、肥胖症和脑血管疾病(即，出血性中风)。
本文所用的术语“糖尿病并发症”指常在诊断为糖尿病的患者中发生的医学/临床问题。如本文预期的，糖尿病并发症包括由于糖尿病导致的血管和/或神经改变引起的医学/临床问题。这些问题包括但不限于：皮肤疾病(即，细菌感染、真菌感染、糖尿病性皮肤病、脂性渐进性坏死、糖尿病性水疱(diabeticorum)(即，糖尿病性大疱症)、发疹性黄瘤病(eruptivexanthomatosis)、过敏性皮肤反应、指(趾)硬化、播散性环状肉芽肿和黑棘皮病)、齿龈疾病、眼病症(即，青光眼、白内障、视网膜病、肾脏疾病、神经病(即，系统性神经病、末梢系统性多发性神经病、近侧神经病(proximal neuropathy)、股神经病、neuropathic anthropathy、颅神经病、植物(authonomic)神经病、压迫神经病和糖尿病性肌萎缩)、高胰岛素血症、血糖代谢障碍、高尿酸血症、肥胖症、高胆固醇血症、心血管疾病/失调(即，高血压、心脏病、心脏病发作、中风)。
本文所用的术语“患者”描述了用根据本发明提供的组合物治疗的生物体，包括哺乳动物。从所公开的治疗方法受益的哺乳动物物种包括但不限于：猿、黑猩猩、猩猩、人、猴；以及驯化的动物(即，宠物)，如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠。
如本文所用的“同时施用(concurrent administration)”及“同时施用(concurrently administration)”包括施用适用于本发明方法的化合物或治疗方法(施用半胱胺化合物)，来调节生物学因子，以治疗具体生物学病症。在某些实施方案中，半胱胺化合物与已知可用于治疗糖尿病或高胆固醇血症的另一种治疗剂同时施用。例如，按照本发明，半胱胺化合物可与可用于治疗高胆固醇血症的治疗方法或药物(即，加强身体运动、改变食物摄入、减少/戒除饮酒和吸烟、施用治疗剂，如Lavostatin、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和托伐他汀))，或与可用于治疗高胆固醇血症相关并发症、病症或疾病的治疗方法或药物同时施用。
在另一实施方案中，半胱胺化合物可以与至少一种适于用于治疗糖尿病的其他治疗剂(即胰岛素和/或低血糖化合物)，或糖尿病相关并发症、病症或疾病的其他治疗剂同时施用。
根据本发明，治疗剂可以与半胱胺化合物混合提供，如在药物组合物中；或者该药剂和半胱胺可以以分开的化合物提供，如连续、同时或者在不同时间施用的分开的药物组合物。如果半胱胺化合物和用于治疗高胆固醇血症和/或糖尿病的已知药剂(或治疗方法)分别施用，那么优选它们施用的时间间隔不长于该半胱胺化合物和该已知药剂不能相互作用的时间间隔。
如本文所用的，对相关的“半胱胺化合物”包括半胱胺、多种半胱胺盐(包括半胱胺化合物的可药用盐)以及半胱胺的前体药物，其例如可易于在身体中代谢来产生半胱胺。本发明的范围内还包括半胱胺的类似物、衍生物、缀合物和代谢物(如胱胺)，它们如本文中描述的能够在治疗生物学病症、预防易感患者的生物学病症，或在治疗目的生物学病症相关的并发症、病症或疾病的治疗中调节生物学因子。半胱胺的多种类似物、衍生物、缀合物和代谢物是已知的并且易于本领域技术人员使用，
包括，例如，美国专利号6,521,266、6,468,522、5,714,519和5,554,655中给出的化合物、组合物和递送方法。
如本文预期的，半胱胺化合物包括已知可加强半胱胺内源生产的化合物，包括泛酸。泛酸是天然产生的维生素，其在哺乳动物体内转化成辅酶A，它是许多生理反应中重要的物质。半胱胺是辅酶A的组分，增加辅酶A水平，导致循环半胱胺水平的增加。碱金属盐，如正磷酸镁和亚硫酸镁(泻盐)增强辅酶A的形成。此外，还原剂，如柠檬酸的存在增强辅酶A向半胱胺的分解。从而，泛酸和碱金属盐的组合导致辅酶A产生的增加以及同时半胱胺的增加。因此，在本发明的一个实施方案中，如本文提出的半胱胺的优点可以通过经过天然代谢过程，如经过辅酶A的作用或者作为半胱氨酸的代谢物，促进内源产生半胱胺(见图1和2)，或施用泛酸来实现。
如本文所用的术语“可药用盐”指可药用，且不大幅减少或抑制半胱胺化合物活性的任何半胱胺化合物的盐。合适的实例包括带有一种有机或无机酸酸加成盐，如醋酸盐、酒石酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、甲烷、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或氯化物。
本文所用的术语“有效量”指引起所希望的生物学应答必需的量。根据本发明，半胱胺化合物的有效量是在至少一种用于治疗生物学病症(如降低诊断患有高胆固醇血症患者的总血液胆固醇水平或预防易感患者糖尿病发作)的生物学因子(即脂连蛋白水平显著升高)中产生显著效果所必需的量。有效量可以包括使总血清胆固醇水平或血液葡萄糖水平减少1％-85％所必需的量。在某实施方案中，有效量使与生物学病症(即，糖尿病或高胆固醇血症相关并发症，如肥胖症、视网膜病、青光眼、白内障、心脏病、中风、高血压、神经病、皮肤病、齿龈疾病等等)相关并发症的严重性减轻5％、10％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％和100％。
本发明首次提供了通过施用半胱胺化合物调节各种生物学因子的有益材料和方法。在一实施方案中，通过给予患者半胱胺化合物，本发明的材料和方法治疗高胆固醇血症和/或与高胆固醇血症相关的并发症，及糖尿病和/或与糖尿病相关的并发症。本文具体例证地是在高胆固醇血症和/或糖尿病诊断之前或之后给予患者半胱胺化合物。在优选的实施方案中，给予患者半胱胺盐酸盐(和/或类似物、衍生物和其的前体药物)以治疗高胆固醇血症、糖尿病，或与高胆固醇血症或糖尿病相关的并发症、病症或疾病。优选地，不定时施用半胱胺化合物(如半胱胺盐酸盐)。
半胱胺化合物可以与用于治疗糖尿病(即胰岛素；磺脲类；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；噻唑烷二酮类；氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸)和/或高胆固醇血症相关和/糖尿病相关并发症的其他已知药剂和/或疗法同时施用。在本发明的另一实施方案中，可以与半胱胺化合物同时施用的治疗高胆固醇血症的材料和方法包括但不限于：改变食物摄入(即减少食物中的饱和脂肪和胆固醇)；增加身体运动、减轻体重、减少或戒除饮酒/吸烟、激素代替疗法和胆固醇降低药疗法(即抑制素、胆汁酸螯合剂、烟酸和fibric acids)。
在另一实施方案中，可以与半胱胺化合物同时施用的治疗高胆固醇血症相关并发症的材料和/或方法包括但不限于：用于治疗心血管疾病(即，改变生活方式(食物摄入、身体运动、减少/戒除吸烟、使用β-阻断剂、贝那普利、雷米普利和/或托拉塞米)、动脉硬化(即，改变生活方式、使用α-肾上腺素能阻断剂)、动脉粥样硬化(即，改变生活方式、使用阿司匹林或ace抑制剂)、中风(即，使用抗血小板药疗法、抗凝血药疗法)、高血压(即，改变生活方式、使用高血压药疗法)、胰腺炎(即，使用抗生素、H2-受体阻断剂)、糖尿病(即，胰岛素)和肥胖(即，食物摄入)的药疗法和方法。
半胱胺化合物可以与胰岛素同时施用以治疗I型糖尿病、II型糖尿病以及相关病症和症状。对II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、糖尿病诱发的高血压、肥胖症或对血管、眼睛、肾、神经、植物神经系统、皮肤、结缔组织或免疫系统的损害，半胱胺化合物可以与代替胰岛素的降血糖化合物同时施用。备选地，半胱胺化合物可以与胰岛素和降血糖化合物同时施用以治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、糖尿病诱发的高血压、肥胖症或对血管、眼睛、肾、神经、植物神经系统、皮肤、结缔组织或免疫系统的损害。可以与半胱胺化合物同时施用的额外化合物或疗法包括但不限于：基于基因的疗法；胰岛素和施用胰岛素的方法(即胰岛素泵、皮下注射胰岛素、通过吸入器)；磺脲类(即，格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、chlorpropramide)；胰岛素促分泌剂(即，瑞格列奈、纳格列奈)；α-葡糖苷酶抑制剂(即，阿卡波糖、米格列醇)；双胍和噻唑烷二酮类(即，罗格列酮、piaglitazone)。
本发明的组合物可以以多种施用途径使用，包括例如，经口施用的形式，如片剂、胶囊剂等等，或者通过肠胃外、静脉内、肌内、经皮、含服、皮下、栓剂或者其他途径。此类组合物在本文中一般称作“药物组合物”。通常，它们可以为单位剂型，即，适宜作为人使用的单一剂量的物理离散的单位，每个单位含有经计算的预定量活性成分，其与一种或多种可药用其他成分(即，稀释剂或者载体)结合产生所希望的治疗效果。
可以根据用于制备药学上有用的组合物的已知方法配制本发明的半胱胺化合物。制剂在许多来源中的描述，它们是本领域技术人员公知并且容易得到的。例如，Remington′s Pharmaceutical Science(Martin EW[1995]Easton Pennsylvania，Mack Publishing Company，第19版)，描述了可以用于本发明的制剂。适于肠胃外施用的制剂包括，例如，水性无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得制剂与预期的接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌混悬剂，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如，密封的安瓿和瓶中，并且可以保存在冷冻干燥(冻干的)条件下，在使用前仅需要无菌液态载体，例如，注射用水。可以从无菌粉剂、粒剂、片剂等制备临时注射溶液和悬浮液。应该理解除了上面特别提到的成分，对于所述制剂的类型，本发明的制剂还可以包括本领域中其他常规试剂。
在一实施方案中，提供了包含半胱胺化合物和载体如包含复合物主体材料的组合物。本文所述的“包含复合物主体材料”与半胱胺化合物相互作用以提高水溶性、提高化学稳定性和/或加强递送药物(如半胱胺化合物)到达及穿过生物膜。认为通过提供载体，如包含复合物主体材料，可以以不诱导毒性的剂量将稳定的半胱胺化合物分子安全递送到患者。此外，此类载体材料可以包括包衣材料(例如，肠包衣)，其允许将包衣溶解在碱性环境，如肠中。
可以根据本发明使用的包含复合物主体材料包括美国专利申请号20040033985中公开的那些，将该专利申请全部引入本文。预期的包含复合物主体材料包括蛋白质(如白蛋白)、冠醚、聚氧化烯、聚硅氧烷、沸石类、消胆胺、降胆宁、考来维仑(colesevelam)、考来替兰(colestimide)、司维拉姆(sevelamer)、纤维素衍生物、葡聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物和它们的可药用盐。预期的纤维素衍生物和葡聚糖衍生物包括DEAE-纤维素、胍乙基纤维素或DEAE-Sephadex。包括在本发明组合物中的有利的淀粉或者淀粉衍生物包括环糊精、回生淀粉(retrograded starch)、降解淀粉、回生淀粉和降解淀粉的组合、疏水淀粉、淀粉酶、淀粉-二乙基氨基乙醚和淀粉-2-羟基乙醚。
根据本发明，优选的包含复合物主体材料包括但不限于：环糊精和/或其衍生物(例如，甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和分枝的环糊精。本领域技术人员将理解根据本发明可以使用任意环糊精或者环糊精的混合物、环糊精聚合物，或者经修饰的环糊精。环糊精可以从WackerBiochem Inc.，Adrian，Michigan或Cerestar美国，Hammond，Indiana以及从其他销售商购得。用环糊精或者其衍生物形成包合复合物来保护成分(例如，半胱胺化合物)免于蒸发损失；氧、酸、可见光和紫外光攻击并且免于分子内和分子间反应。
环糊精的通用化学式是(C6O5H9)n。本发明组合物中的包含复合物主体材料的含量可以为约1到80wt％。优选地，本发明组合物中包含复合物主体材料的含量可以为约1到60wt％。所用的包含复合物主体材料的实际量将很大程度上取决于用于制备本发明组合物的半胱胺化合物和额外治疗剂的实际含量。
根据本发明，半胱胺化合物的施用可以通过本领域技术人员当前或者预期已知的任意适宜方法和技术完成。在优选实施方案中，半胱胺化合物以可申请专利的并且易于口服使用的制剂配制，如丸剂、糖锭、片剂、树胶、饮料等等。然后在高胆固醇血症和/或糖尿病的诊断之时、之前或之后使用。
根据本发明，包含作为活性成分的，有效量的半胱胺化合物的组合物还包括一种或多种无毒的可药用的载体或稀释剂。用于本发明的此类载体的实例包括乙醇、二甲基亚砜、甘油、二氧化硅、氧化铝、淀粉、山梨醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、粉状纤维素、微晶纤维素、滑石、胶体二氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硅酸铝钙、氢氧化铝、淀粉磷酸钠、卵磷脂和等同的载体和稀释剂。
为了提供用于所希望的治疗性治疗的此类剂量的施用，用于高胆固醇血症的本发明组合物将一般包含约0.1％到95％的包括载体或稀释剂的总组合物，用于糖尿病的本发明组合物将一般包含约0.1％到45％的包括载体或稀释剂的总组合物。所用的剂量可以基于将被治疗的个体的年龄、体重、健康或者性别而变。
在本发明的某些实施方案中，在同时施用半胱胺化合物和至少一种额外治疗剂(例如，体育锻炼、改善的食物摄入和体重减轻)之前评估患者以鉴定患胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的危险。最近已经鉴定多种标记物为IDDM临床发作之前的重要的标记物。可以用本领域技术人员已知的方法检测的，用于评估无症状患者中糖尿病易感性的免疫学标记物包括但不限于：抗胰岛素的自身抗体(IAA)；谷氨酸脱羧酶(GAD)和抗胰岛细胞的自身抗体(ICA)，如针对称作IA-2的酪氨酸磷酸家族的受体型的胰岛细胞成员的自身抗体。通过检测可以根据本发明使用的此类标记物，鉴定对糖尿病易感的无症状患者的方法包括但不限于，美国专利号6,391,651和6,316,209。
在一实施方案中，给予患者半胱胺化合物以调节生物学因子的不定时日剂量为约1mg/kg体重至约1,000mg/kg体重。优选地，每日给予不少于约30mg/kg体重得半胱胺盐酸盐(或者其等摩尔量的半胱胺化合物)，以治疗生物学病症。
在一实施方案中，将半胱胺每日不定时地给予患者以治疗糖尿病，其中半胱胺的治疗有效量为约0.1mg至400mg/kg患者BW，或者与所述有效量相当的摩尔量的半胱胺化合物。在另一实施方案中，将半胱胺盐酸盐每日不定时地给予患者以治疗糖尿病，其中半胱胺盐酸盐的治疗有效量为约0.1mg至600mg/kg BW的半胱胺化合物，或者与所述有效量相当的摩尔量的半胱胺化合物。优选地，根据本发明将不少于约30mg/kg BW的半胱胺盐酸盐(或者其等摩尔量的半胱胺化合物)的日剂量给予患者以治疗糖尿病。
在本发明的实施方案中，施用于患者以治疗和/或预防高胆固醇血症或延迟高胆固醇相关并发症发展的半胱胺化合物日剂量可以为约1mg/kg体重至300mg/kg体重。优选地，每日不定时给予约5mg/kg体重至150mg/kg体重的半胱胺化合物。更优选地，每日将约10mg至100mg/kg体重的半胱胺盐酸盐(或者其等摩尔量的半胱胺化合物)给予患者。
下面是阐明用于实施本发明的步骤的实施例。不应将这些实施例理解为限定。除非另外说明，所有百分数都是按重量计并且所有溶剂混合物比例都是按体积计。
实施例1
将19只重量为300±20g的雄性Goto-Kakizaki Wistar大鼠(GK大鼠)关在钢笼中，每只笼子3-4只大鼠。每2天更换笼子。室内温度和相对湿度分别保持在23±3℃和65±1％。提供食物和饮用水。允许GK大鼠适应1个月。当GK大鼠都表现出糖尿病症状(即，频繁进食、频繁饮水、频繁排尿和高血浆葡萄糖和胰岛素抗性)时，将它们随机分成3组：对照组中7只大鼠；治疗组I和II中每组6只大鼠。
前期：
实验前1天，在17:00时，从所有组除去所有饲料，但是不除去饮用水。在第二天9:30；测量所有GK大鼠的饥饿血浆葡萄糖。在10:00，进行葡萄糖耐受试验(2g/kg BW)并测量所有GK大鼠的血浆葡萄糖水平。在第三天，对对照组的GK大鼠经口施用盐溶液(2ml/大鼠)并对治疗组I和II组的GK大鼠经口施用二甲双胍溶液(17mg/kg体重(BW)，每天在9:30一次，每次2ml)。在接下来的数天进行该方案。在第9天，测量饥饿血浆葡萄糖并再次对所有组中的所有GK大鼠进行口服葡萄糖耐受试验。
中期：
在第9天，治疗II组中GK大鼠的方案改为经口施用二甲双胍与半胱胺盐酸盐(二甲双胍17mg/kg BW，半胱胺盐酸盐15mg/kg BW)，持续6天，而对照组和治疗I组的方案保持不变。该方案进行6天。
晚期：
改变方案后6天，测量饥饿血浆葡萄糖并进行葡萄糖耐受试验，并收集所有组中的所有GK大鼠的血液和组织样品(肝脏、十二指肠、胰腺、脂肪和肌肉)。将血液样品保存在4℃，3小时，并3500转/分钟离心10分钟。然后，收集血清并保存在-20℃。组织样品一旦收集就置于液氮中然后在-80℃保存。
所进行的葡萄糖耐受试验包括过夜饥饿GK大鼠的步骤。第二天9:30，测量饥饿血浆葡萄糖。在10:00，进行葡萄糖溶液的经口施用(2g/kg BW)。通过尾静脉在0、0.5、1、2和3小时收集血液样品，然后用血浆葡萄糖试验仪器进行。
血清学测试方法包括通过反射性测量测定血清胰岛素水平；和用已知的测试试剂盒和方案测量胆固醇、游离脂肪酸和三酰甘油。
该实施例的前期、中期和晚期期间中所有组中GK大鼠的经口葡萄糖耐受试验结果分别在表1、2和3，及图3、4和5中显示。那些过程中饥饿血浆葡萄糖水平的改变在这些表中显示并在图6中概述。这些结果表明仅二甲双胍的经口施用一定程度上降低了十二指肠血浆葡萄糖水平和胰岛素抗性。然而，当二甲双胍与半胱胺盐酸盐同时施用时，观察到出人意料的改进的结果。具体地，当施用二甲双胍与半胱胺盐酸盐两者时，血浆胰岛素和游离脂肪酸水平(指示糖尿病)低于仅施用二甲双胍(或者半胱胺化合物)的水平(见图7-10)。此外，停止给予二甲双胍/半胱胺盐酸盐后，较低水平的血浆胰岛素和游离脂肪酸将比仅施用二甲双胍或半胱胺化合物保持更长的时间。
  表1-前期中进行的葡萄糖耐受试验
  饥饿   0.5小时   1小时   2小时   3小时
  对照组   5.87   15.57   15.37   10.91   7.31
  治疗I   6.08   15.74   16.76   11.4   7.82
  治疗II   6.02   15.28   16.7   11.38   7.6
  表2-中期中进行的葡萄糖耐受试验(经口施用二甲双胍后6天)
  饥饿   0.5小时   1小时   2小时   3小时
  对照组   5.03   17.04   18.46   11.5   8.59
  治疗I   4.98   15.68   15.93   10.55   8.5
  治疗II   5.03   15.65   15.8   10.55   8.37
  表3-晚期中进行的葡萄糖耐受试验(经口施用二甲双胍+半胱胺盐酸盐后6天)
  饥饿   0.5小时   1小时   2小时   3小时
  对照组   5.27   12.83   14.57   10.81   7.52
  治疗I   4.57   12.98   13.42   8.6   6.67
  治疗II   4.77   11.75   12.37   8.17   6
实施例2-同时施用二甲双胍和半胱胺化合物对无糖尿病大鼠的影响
将32只约13周龄、体重约300g的Wistar大鼠(从Shanghai SlaccasLaboratory Animal Center购买)在单独的笼子中适应动物设施。随意提供食物和水。
将Wistar大鼠随机分成4组，每组包括8只大鼠。组1(对照，n＝8)通过管饲法用盐水处理(2ml/大鼠)；组2(DC15，n＝8)通过管饲法用半胱胺盐酸盐(2ml自来水中的15mg/kg体重(BW))处理；组3(DC22.5，n＝8)通过管饲法用半胱胺盐酸盐(2ml自来水中的22.5mg/kg BW)处理；组4(DC30，n＝8)通过管饲法用半胱胺盐酸盐(2ml自来水中的30mg/kg BW)处理。所有动物都在10:10时处理，共处理27天。
四组动物都保持在相同房间中具有金属网孔底部的不同笼子中，金属网孔底部用以减小整个实验中的食粪性。将大鼠从第28日的22:00到次日09:30禁食过夜。用2ml自来水中的2g/kg BW葡萄糖处理大鼠并在葡萄糖施用后2小时从尾静脉收集血液。
通过Glucotrendr2设备(Roche Diagnostics，Basel，瑞士)测定血浆葡萄糖浓度。通过放射免疫测定法(Insulin RIA Kit，NO：0410，从ShanghaiRadioimmunoassay Research Institution购买)测定血浆胰岛素浓度。在表4中显示了对禁食血浆葡萄糖和禁食血浆胰岛素水平的影响。缩写STD表示关于平均值或“标准偏差”数据的变化。缩写p表示结果的显著性水平。
  表4-在正常Wistar大鼠中半胱胺盐酸盐对禁食葡萄糖和胰岛素水平的剂量依赖性影响
 平均值±STD   对照   DC15   DC22.5   DC30
 禁食葡萄糖   4.15±0.18   4.05±0.23   3.94±0.27   3.95±0.17
 P   0.35   0.082   0.037
 禁食胰岛素   49.62±3.27   48.82±3.27   48.39±2.38   51.32±2.94
 P   0.55   0.27   0.2
DC30(组4)得到的结果与对照组(组1)相比有统计学差异(p＝0.037)。与对照组相比，尽管DC22.5(组3)显示血液葡萄糖水平降低，但结果在统计学上不显著(p＝0.082)。
结果提示半胱胺盐酸盐对降低正常禁食Wistar大鼠中的血液葡萄糖有剂量依赖性影响。半胱胺盐酸盐不影响正常禁食Wistar大鼠中的血浆胰岛素水平。
实施例3-同时施用二甲双胍(以高于实施例1中的剂量)和半胱胺化合物对糖尿病大鼠的影响
将36只约13周龄、体重为321-323g的Goto-Kakizaki Wistar(GK)大鼠(从Shanghai Slaccas Laboratory Animal Center购买)在单独的笼子中适应动物设施。随意提供食物和水。
将36只GK大鼠基于体重(BW)和血浆葡萄糖水平分成4组。组1(对照，n＝10)通过管饲法用盐水处理(2ml/大鼠)；组2(DC，n＝6)通过管饲法用半胱胺盐酸盐(2ml自来水中的22.5mg/kg BW)处理；组3(二甲双胍，Met，n＝10)通过管饲法用二甲双胍处理(2ml自来水中的34mg/kg BW)；组4(Met+DC，n＝10)用2ml自来水中的二甲双胍34mg/kg BW/天处理前10天，然后用2ml自来水中的半胱胺盐酸盐22.5mg/kg BW加上二甲双胍34mg/kg BW处理后10天。所有动物都在10:10时处理，共处理20天。
四组动物都保持在相同房间(温度23±3℃，相对湿度65±1％)中具有金属网孔底部的不同笼子中，金属网孔底部用以减小整个实验中的食粪性。在进行葡萄糖耐受试验之前将大鼠从22:00到次日09:30禁食过夜。在09:30用2ml自来水中的2g/kg BW葡萄糖处理大鼠，进行葡萄糖耐受试验，并在葡萄糖注射后0.5、1、2和3小时从尾静脉收集血液。通过Glucotrendr2设备(Roche Diagnostics，Basel，Switzerland)测定血浆葡萄糖浓度。通过放射免疫测定(Insulin RIA Kit，NO：0410，从Shanghai RadioimmunoassayResearch Institution购买)测定血浆胰岛素浓度。在表5中显示了对血浆葡萄糖水平的影响，在表6中显示了对血浆胰岛素的影响。
  表5-GK糖尿病大鼠中仅半胱胺盐酸盐(DC)和联合二甲双胍的葡萄糖耐受试验(平均值±STD，mmol/L)
  N   禁食   0.5小时   1小时   2小时   3小时
  对照   10   5.56±0.22   15.78±1.96   15.32±1.58   11.52±1.45   8.85±0.8
  DC   6   5.80±0.36   16.68±1.1   15.68±0.8   11.00±0.8   8.33±0.64
  二甲双胍   10   5.53±0.53   15.24±1.34   13.98±0.95*   9.62±0.83*   7.71±1.37*
  二甲双胍+DC   10   5.46±0.46   14.07±1.84+   12.44±0.96*   7.71±0.83*   6.35±0.73*
对于施用二甲双胍的组，在1小时、2小时和3小时得到的结果与对照组有统计学差异(p＜0.05，表示为表中的*)。当半胱胺盐酸盐与二甲双胍同时施用时，在1小时、2小时和3小时得到的结果与仅施用二甲双胍的组有统计学差异(p＜0.05，表示为表中的*)。对于同时施用二甲双胍和半胱胺盐酸盐，在0.5小时得到的结果与对照组相比减小(p＝0.059，表示为表中的+)。
  表6-半胱胺盐酸盐(DC)在GK糖尿病大鼠中对胰岛素(IU/L)和脂连蛋白(ng/ml)的影响(平均值±STD)
  对照   DC   二甲双胍   二甲双胍+DC
  禁食胰岛素   20.69±1.67   22.46±2.65   18.75±3.98   21.08±4.37
  P   0.132   0.23   0.82
  脂连蛋白   3922±528   4318±590   3917±416   3743±366
  P   0.034   0.971   0.206
来自表6的关于仅施用二甲双胍的组，在葡萄糖摄入后1小时、2小时和3小时时间点的葡萄糖水平的结果与各自对照组的结果统计学差异显著。仅半胱胺盐酸盐不影响GK糖尿病大鼠中葡萄糖水平或者胰岛素水平。施用二甲双胍导致胰岛素水平降低，但统计上不显著的。然而，当二甲双胍与半胱胺盐酸盐同时施用时，除了禁食时间点，在所有时间点都观察到降低葡萄糖水平的改善(特别当与仅施用二甲双胍的治疗效果相比较时)。
也观察到半胱胺显著增加脂连蛋白，但是仅二甲双胍却不能显著增加脂连蛋白。这提示单独施用半胱胺化合物可能有用于预防糖尿病或高胆固醇血症在易感患者中发作，因为脂连蛋白在任一生物学病症的发展中起重要作用。
 表7-半胱胺盐酸盐(DC)和二甲双胍或者组合对GK糖尿病大鼠的glut4在不同组织中表达的影响(平均值±STD)，表示为与对照水平相比的改变倍数
  DC   二甲双胍   二甲双胍+DC
  肝脏   3.77±3.15   2.43±1.85   2.8±1.0
  P   0.002   0.31   0.04
  肌肉   1.5±0.74   1.38±0.67   1.31±0.75
  P   0.001   0.152   0.633
  脂肪细胞   2.7±1.16   2.14±1.39   3.49±2.37
 P   0.005   0.095   0.095
如表5-7中所示，半胱胺化合物(如半胱胺盐酸盐)可以显著增加GK大鼠的肝脏、肌肉、脂肪细胞中总glut4的表达。与肌肉相比，在肝脏和脂肪细胞中该增加更大。这种活性提示半胱胺化合物不仅可能有用于预防与glut4表达相关的生物学病症的发作，而且可能有用于治疗与低glut4表达相关的生物学病症。例如，基于这些结果，半胱胺化合物可能有用于治疗与低glut4表达相关的并发症、病症或疾病。
仅二甲双胍也不非显著增加了测量的所有组织中总glut4的表达水平。然而，当二甲双胍与半胱胺化合物同时施用时，总葡萄糖转运蛋白(glut4)表达的水平被进一步提高。
实施例4-半胱胺化合物的施用对糖尿病人类的影响
在中国的国家糖尿病参考中心进行小规模开放标记的随机化试验。招募诊断为Ⅱ型糖尿病的两种性别的60名患者(年龄为30到75岁)。所有受试者都知情并且同意参加。基于1999年规定的WHO标准诊断糖尿病。此外，所选患者满足下面的标准：(1)小于5年的糖尿病史；(2)禁食血浆葡萄糖水平为7-14mmol/L；(3)血清三酰甘油水平为2.5mmol/L或更高；(4)尿蛋白质排泄为30mg/天或更高；和(5)在过去一个月内没有摄入抗脂质药物和ACE抑制剂。具有下面的病症的患者排除在该研究之外：(1)心脏、肝脏和/或肾的机能障碍；(2)在过去3个月内有急性糖尿病并发症和/或任何急性心血管并发症或其他慢性疾病；和(3)怀孕或者哺乳。
患者随机分成4组，每组15名患者。对照组的受试者不施用抗糖尿病药物。仅半胱胺(DC)的组用540mg/天的半胱胺盐酸盐治疗。在仅二甲双胍(Met)组中，在两个月期间保持二甲双胍的剂量不变。对于DC+Met组，患者保持在他们最初施用的相同剂量的二甲双胍，包括额外的100mg/天的半胱氨酸盐酸盐。所有患者都接受2个月的治疗，并在试验开始时、1个月后，和2个月后收集并测量样品，用于分析。本文所述结果取自实验后第一个月初所收集并测量的样品。
  表8-半胱胺盐酸盐对糖尿病患者中脂质和胰岛素的影响
  治疗前   N   治疗后   n   配对差异   95％CI   p
IGF   49.36±5.75 10   44.37±7.28 10   4.99±5.12 1.33～8.65 0.013
FINS   35.39±14.43 6   13.25±6.36 6   22.14±19.39 1.79～42.5 0.038
  FCP   739±183   7   557±119   7   182±164   30.1～333.9   0.026
FBS   7.52±1.57 11   8.21±2.43 11   -0.69±2.11 -2.11～0.72 0.301
HOMA   11.94±4.62 6   5.43±3.19 6   6.51±4.94 1.32～11.7 0.023
UA   389±50.98 11   359±60.16 11   29.5±37.87 4.07～54.95 0.027
  24小时微量蛋白尿 42.73±31.33 8 30.97±25.12 8 11.77±40.73 -22.28～45.82 0.441
  表9-二甲双胍对糖尿病患者中脂质和胰岛素的影响
  治疗前   N   治疗后   n   配对差异   95％CI   P
IGF   51.81±10.04 10   47.32±9.12 10   5.49±7.23 0.32～10.66 0.04
FINS   19.35±10.2 5   12.33±6.0 5   7.01±10.23   -5.69～19.71 0.2
FCP 579±212 5 693±220 5   -114±295 -480～253 0.437
FBS 8.92±2.7 12   8.37±2.03 12   0.54±2.78 -1.22～2.3 0.512
HOMA 7.33±3.3 5   5.35±3.91 5   1.98±4.47 -3.57～7.53 0.378
UA 320±67 10 324±53 10   -4.41±48.7   -39.22～30.4 0.781
  24小时微量蛋白尿 27.5±23.69 8 32.86±21.93 8 -5.38±14.36 -17.39～6.6 0.324
  表10-二甲双胍与半胱胺组合对糖尿病患者中脂质和胰岛素的影响
  治疗前   N   治疗后   n   配对差异   95％CI   P
IGF   55.59±10.48 14   46.77±4.89 14   8.83±8.41 3.97～13.69 0.002
FINS   22.33±16.59 8   16.67±9.53 8   5.66±12.07   -4.43～15.75 0.226
  FCP   752±287   8   699±388   8   54±232   -140～247   0.535
FBS   8.71±1.88 13 8.9±1.35 13   -0.19±2.14 -1.48～1.1 0.752
HoMA 9.2±6.99 8   6.73±4.07 8   2.46±4.87 -1.61～6.53 0.196
UA 309±73.7 13 313±81 13   -4.69±46.93   -33.05～23.66 0.725
  24小时微量蛋白尿 23.37±21.02 9 22.11±30.35 9 1.25±17.98 -12.56～15.08 0.839
如表8-10中所示，施用半胱胺盐酸盐显著降低了禁食胰岛素(FINS)、HOMA(内稳态模型评估)和血尿酸(UA)水平。相比，当仅施用二甲双胍时，仅IGF-1有降低。这种结果表明可以给予患者半胱胺化合物以改善胰岛素抗性。此外，结果表明施用半胱胺盐酸盐显著降低了患者中胰岛素样生长因子1(IGF1)、C肽(CP)和微量蛋白尿(明显但不是统计显著的)，这提示半胱胺化合物可以单独或者与额外治疗剂组合用于治疗或者预防糖尿病相关的并发症和胰岛素抗性综合征。缩写FBS代表禁食血糖。
实施例5-半胱胺盐酸盐对以脂肪为食的大鼠的影响
  表11-半胱胺盐酸盐对以脂肪为食的大鼠的影响(平均值±STD)
  对照   DC11.25   DC22.5
  TG(mmol/L)   1.22±0.13   1.15±0.12   1.1±0.08
  P   0.236   0.024
 CH(mmol/L)   1.88±0.35   1.6±0.31   1.55±0.27
  P   0.071   0.029
 HDL(mmol/L)   0.99±0.13   1.11±0.16   1.04±0.09
  P   0.083   0.288
  LDL(mmol/L)   0.65±0.17   0.61±0.18   0.63±0.18
  P   0.6   0.759
  FFA(umol/L)   1216±236   842±256   1087±181
  P   0.003   0.189
  UA(mg/L)   18.49±2.87   17.41±1.99   16.12±1.04
  P   0.342   0.024
如表11中所示，剂量为11.25mg/kg和22.5kg/kg的半胱胺可以降低以脂肪为食的大鼠的三酰甘油和胆固醇水平。有一个趋势，即半胱胺可以非显著地使以脂肪为食的大鼠的HDL升高并使LDL降低。此外，所指出剂量的半胱胺显示降低了尿酸和游离脂肪酸。这些结果提示给高胆固醇血症易感患者(即，无非正常脂质代谢症状的患者)施用半胱胺化合物可能从该施用中受益。而且，这些结果提示给诊断患有高胆固醇血症(或异常脂质新陈代谢)的患者施用半胱胺化合物，即使不能用该治疗消除他/她的与该生物学病症相关症状，也可能减轻他/她的与该生物学病症相关症状。还有，施用半胱胺化合物可在延迟或甚至预防任何与异常脂质新陈代谢或高胆固醇血症相关的并发症、病症或疾病上证明治疗有效。
实施例6-制剂
本发明的组合物包含约1到95wt％半胱胺化合物和约1到80wt％载体，如包含复合物主体材料。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含一定剂量的额外治疗剂以确保与半胱胺化合物同时施用时的治疗效果。
在该实施例中，包含复合物主体材料主要包含环糊精和/或其衍生物，所属衍生物选自甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和分枝的环糊精。而含有半胱胺的组合物中包含复合物主体材料的工作含量为1到80wt％，还可以使用1到60wt％包含复合物主体材料的优选工作范围，10到40wt％包含复合物主体材料的更优选工作范围。所用的包含复合物主体材料的实际量将取决于用于制备含有半胱胺的组合物中可能存在的半胱胺化合物和额外治疗剂的实际含量。
在某些实施方案中，根据本发明制备的组合物是小颗粒剂形式，每个颗粒有优选基本上为0.28到0.90mm的直径。使用微胶囊化方法制备这些颗粒剂。该方法涉及使用具有包合性质的大分子物质。可以使用的一种物质是上述包含复合物主体材料(其主要包含环糊精)。包含复合物主体材料是大分子物质，其作为分子囊卷入半胱胺和/或一个或多个额外治疗剂的分子，从而组合物中的半胱胺化合物和/或治疗剂受到保护并且与周围的光、热、空气和水分隔离。从而保存了半胱胺化合物的稳定性。用于微胶囊化方法中的包含复合物主体材料优选是具有6到12个葡萄糖分子的环状多糖化合物，其通过将环糊精糖苷转移酶(glycosidtransferase)与淀粉在芽孢杆菌(Bacillus)存在下反应产生。使用急性、亚急性和慢性毒性试验进行的多种研究表明所述大分子物质可以减小患者中的毒性水平。微胶囊化过程后，每个颗粒可以用至少一层并且优选多层上述包衣材料包衣。
下面是对于半胱胺化合物怎样制备上述制剂的实例。在连有聚四氟乙烯并且装备聚四氟乙烯涂布的搅拌器加套反应器中，主要以氮气作为气氛，加入4080g乙醇中的75wt％半胱胺盐酸盐溶液。所用的半胱胺的纯度、熔点和燃烧残留物(burning residue)优选分别为98％或以上，66-70℃和0.05％或以下。然后在氮气保护下类似地向反应器加入1200g β-环糊精(β-环糊精的质量是根据食品添加剂的要求。具体地，干基纯度高于98％；干燥造成的重量减轻小于10.0％；燃烧残留物小于0.2％；重金属的含量小于10ppm；砷含量小于2ppm)。然后将混合物在40℃加热3小时。然后停止加热并继续搅拌2小时，之后将产物在40-50℃的温度下真空干燥后，之后将所得产物碾磨并通过筛(例如，40筛眼)滤器过筛。设备的可以与组合物的成分接触的所有部分将优选由不锈钢制造。
在槽型混合器中，在干燥环境的保护下加入经历如所述的包合过程的4200g(干基）半胱胺化合物、2600g填充剂和1200g崩解剂以及1700g黏合剂。然后将这些成分充分混合，并且可以加入适宜量的无水乙醇，然后与之混合。所得混合物代表具有适当硬度的软物质，从而它可以通过手掌轻握形成球。然后可以通过轻触将所得球形混合物破碎。在氮气保护下通过制粒机将混合物制粒后，所得小颗粒剂立即导入流化床干燥器，然后在基本上真空环境中，在40-50℃的温度下干燥。
然后通过用下面的配方方法制备肠包衣材料：苯二甲酸醋酸纤维素8.0g，聚对苯二甲酸乙二醇酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml和乙酸异丙酯33.6ml。上面所得颗粒剂在氮气保护下用至少一层，但是优选多层上述肠包衣材料均匀地包衣。该肠包衣材料仅在碱性环境可溶。这可以防止半胱胺化合物提前从组合物释放，而使其仍然在患者的胃中。如前面提到的，半胱胺化合物可以不利地刺激患者胃的胃粘膜。
然后将含有半胱胺的组合物的所得颗粒剂在40-50℃温度下，在基本真空干燥器中完全干燥。然后，除去所有溶剂。然后使所得颗粒剂冷却到室温，通过悬臂双螺旋搅拌器将微囊与适当量的调味剂或者增香剂混合。含有半胱胺的组合物是微囊剂，其内部有半胱胺盐酸盐和环糊精，其外部包衣肠包衣材料。
所产生的组合物将显示出小的颗粒(或者微粒)形状，其具有光滑表面、良好的流动性质，并且容易与多种动物饲料混合。组合物的每个颗粒的直径优选为0.28到0.90mm。该组合物还具有优良的稳定性。已经发现将组合物用密封的塑料袋包装并在凉爽、黑暗和干燥的地方保存1年后，它们的性质保持不变。
具有上述特定构造的组合物与半胱胺化合物自身相比有许多功能优点。首先，该组合物中含有的半胱胺化合物和/或额外治疗剂的活性在该组合物生产后得到保存。其次，该组合物将不对患者造成任何显著的胃的副作用。第三，该组合物的活性不仅在保存期间保存，而且更重要的是当通过胃肠道直到到达患者的肠中时，组合物的活性也得到保存。
本文参考或者引用的所有专利、专利申请和出版物都全部(包括图和表引入作为参考，直到它们不与本说明书的明确教导相矛盾的程度。
将理解本文描述的实施例和实施方案仅用于阐明目的并且将对本领域技术人员提示多种修改或者改变并且它们将包括在本申请的精神和范围内。

Claims (39)

1.一种调节至少一种生物学因子，以治疗与所述生物学因子相关的生物学病症的方法，所述方法包括不定时给予诊断患有该生物学病症的患者有效量的半胱胺化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述生物学因子是选自葡萄糖转运蛋白表达、胰岛素样生长因子、C-肽水平、血尿酸水平、微量蛋白尿水平、脂连蛋白水平、胰岛素水平、葡萄糖水平、血糖水平、游离脂肪酸水平、三酰甘油水平、高密度脂蛋白水平和低密度脂蛋白水平中的至少一种。
3.权利要求2的方法，其中所述生物学因子相关的生物学病症是选自高胆固醇血症、高血脂症、高胰岛素血症、血糖代谢障碍、高尿酸血症、高三酰甘油水平、肥胖症、心血管疾病、高血压、高血糖症、葡萄糖不耐受、低高密度脂蛋白水平、1型和2型糖尿病、动脉硬化、动脉粥样硬化、脑血管血栓形成、脑血管出血、中风、绞痛、冠状动脉血栓形成、冠心病、间歇性跛行和肢体缺血中的至少一种。
4.权利要求3的方法，其中所述生物学病症是高胆固醇血症或高血脂症，且所述半胱胺化合物的有效量为每日约1.0mg/kg体重至约300mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
5.权利要求4的方法，其中所述半胱胺化合物的有效量为每日约5.0mg/kg体重至约150mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
6.权利要求4的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐，且所述有效量为每日约10mg/kg体重至100mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
7.权利要求4的方法，其进一步包括与其他已知降胆固醇药剂同时施用半胱胺化合物的步骤。
8.权利要求7的方法，其中所述其他已知药剂选自Lavostatin、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀、胆汁酸脂、烟酸、烟酸和苯氧芳酸类。
9.权利要求4的方法，其进一步包括与其他已知用于治疗高胆固醇血症或高血脂症相关并发症的物质同时施用半胱胺化合物的步骤。
10.权利要求9的方法，其中所述其他已知材料选自β-阻断剂、贝那普利、雷米普利、托拉塞米、α-肾上腺素能阻断剂、阿司匹林、ace抑制剂、抗血小板药疗法、抗凝血药疗法、高血压药疗法、抗生素、H2-受体阻断剂和胰岛素。
11.权利要求3的方法，其中所述生物学病症是糖尿病，且所述半胱胺化合物的有效量为每日约0.1mg/kg体重至约1000mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
12.权利要求11的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺，且半胱胺的有效量为每日约0.1mg/kg体重至约400mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
13.权利要求11的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐，且半胱胺盐酸盐的有效量为每日约1.0mg/kg体重至约600mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
14.权利要求11的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺，且半胱胺的有效量为每日约30mg/kg体重或其等摩尔量。
15.权利要求11的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐，且半胱胺盐酸盐的有效量为每日约15mg/kg体重、22.5mg/kg体重或30mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
16.权利要求11的方法，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐，且半胱胺盐酸盐的有效量为每日约540mg/kg体重或其等摩尔量。
17.权利要求11的方法，其进一步包括与其他已知用于治疗糖尿病的药剂同时施用半胱胺化合物的步骤。
18.权利要求17的方法，其中所述其他已知药剂选自胰岛素、磺脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、氯茴苯酸类和D-苯丙氨酸。
19.权利要求18的方法，其中所述其他已知药剂选自格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、瑞格列奈、纳格列奈、阿卡波糖、米格列醇、罗格列酮和piaglitazone。
20.权利要求1的方法，其中所述半胱胺化合物的有效量为每日约0.1mg/kg体重至约1000mg/kg体重，或者与所述有效量相当的摩尔量。
21.权利要求20的方法，其中所述半胱胺化合物的有效量为每日小于约30mg/kg体重或等摩尔量。
22.权利要求1的方法，其进一步包括将所述半胱胺化合物封装在包含复合物主体材料中，以提供给药用的固体形式半胱胺化合物的步骤。
23.权利要求22的方法，其中所述包含复合物主体材料选自蛋白质、冠醚、聚氧化烯、聚硅氧烷、沸石类、消胆胺、降胆宁、考来维仑、考来替兰、司维拉姆、纤维素衍生物、葡聚糖衍生物、淀粉、淀粉衍生物及其可药用盐。
24.权利要求23的方法，其中所述包含复合物主体材料包括环糊精来形成小颗粒的半胱胺化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述颗粒具有约0.28到0.90mm的直径。
26.权利要求24的方法，其中所述环糊精是环糊精糖苷转移酶；其中所述方法进一步包括将环糊精糖苷转移酶与葡萄糖分子在芽孢杆菌存在下反应的步骤。
27.权利要求24的方法，其进一步包括将半胱胺化合物加入搅拌器、将包含复合物主体材料加入搅拌器、加热混合物以形成固体产品及真空干燥固体产品的步骤。
28.权利要求27的方法，其进一步包括肠包衣所述固体产品的步骤。
29.一种组合物，其包含半胱胺化合物和包含复合物主体材料。
30.权利要求29的组合物，其包含约1wt％至95wt％的所述半胱胺化合物。
31.权利要求29的组合物，其包含约1wt％至80wt％的所述包含复合物主体材料。
32.权利要求31的组合物，其包含约1wt％至60wt％的所述包含复合物主体材料。
33.权利要求32的组合物，其包含约10wt％至40wt％的所述包含复合物主体材料。
34.权利要求29的组合物，其中所述包含复合物主体材料是环糊精或其衍生物。
35.权利要求34的组合物，其中所述包含复合物主体材料选自甲基β-环糊精(M-β-CD)、羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基β-环糊精(HE-β-CD)、聚环糊精、乙基β-环糊精(E-β-CD)和分枝的环糊精。
36.权利要求29的组合物，其中所述组合物以具有一定直径的小颗粒形式制备。
37.权利要求36的组合物，其中所述小颗粒的直径基本上是0.28至0.90mm。
38.权利要求36的组合物，其中所述小颗粒使用微胶囊封装方法制备。
39.权利要求29的组合物，其中所述半胱胺化合物是半胱胺盐酸盐，且所述包含复合物主体材料是环糊精。
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