JP2007536244A - 代謝を調節するための材料および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年5月3日に出願された米国仮出願第60/567,899号および2004年12月20日に出願された同第60/637,618号の恩典を主張する。これらの出願は、図、表、または図面を含めて、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
コレステロールは、正常な生物学的機能に必要とされる体内の天然物質である。例えば、コレステロールは、肝臓における胆汁酸の合成、細胞膜の製造および修復、ビタミンDの生産、ならびにステロイドホルモンの合成に用いられる。コレステロールの外因性供給源および内因性供給源がある。例えば、平均的な米国人は毎日約450mgのコレステロールを摂取し、肝臓および他の組織において、さらに500〜1,000mgを生産する。別の供給源は、毎日、腸に分泌される500〜1,000mgの胆汁コレステロールである。約50パーセントが再吸収される(腸肝循環)。
本発明は、生物学的状態(例えば、異常なグルコース代謝または脂質代謝)を治療するために、システアミン化合物を投与することによって、少なくとも1つの生物学的要因を調節するための材料および方法を提供する。本発明に従って調節される、意図される生物学的要因は、インシュリン様成長因子(例えば、インシュリン様成長因子1すなわちIGF-1)、血糖値、インシュリン濃度、Cペプチド濃度、トリグリセリド濃度、遊離脂肪酸濃度、血中尿酸濃度、微量アルブミン尿濃度、グルコース輸送体発現、アディポネクチン濃度、総血清コレステロール濃度、高密度リポタンパク質(HDL)濃度、および低密度リポタンパク質(LDL)濃度を含むが、これに限定されない。
本発明は、異常なグルコース代謝または脂質代謝などの生物学的状態を治療するために、システアミン化合物を投与することによって少なくとも1つの生物学的要因を調節するための材料および方法を提供する。本発明に従って調節される、意図される生物学的要因は、インシュリン様成長因子(例えば、インシュリン様成長因子1すなわちIGF-1)、血糖値、インシュリン濃度、Cペプチド濃度、トリグリセリド濃度、遊離脂肪酸濃度、血中尿酸濃度、微量アルブミン尿濃度、グルコース輸送体発現、アディポネクチン濃度、高密度リポタンパク質(HDL)濃度、および低密度リポタンパク質(LDL)濃度を含むが、これに限定されない。
19匹の雄のGoto-Kakizaki Wistarラット(GKラット)(体重300±20g)をスチールケージに入れて飼育した(1ケージ当たり3〜4匹のラット)。ケージを2日毎に交換した。室内温度および相対湿度は、それぞれ、23±3℃および65±1%に保った。飼料および飲料水を与えた。GKラットを1ヶ月順応させた。全てのGKラットが糖尿病の症状(すなわち、頻繁な摂食、頻繁な飲水、頻繁な排尿、ならびに高い血漿グルコースおよびインスリン抵抗性)を示した時に、GKラットを無作為に3つの群に分けた(対照群では7匹のラット、処置I群および処置II群ではそれぞれ6匹のラット)。
実験の1日前、17:00に、全ての群から飼料を全て取り出したが、飲料水は取り出さなかった。2日目の09:30に、全てのGKラットの空腹時血漿グルコースを測定した。10:00に、糖負荷試験(2g/kg BW)を行い、全てのGKラットの血漿グルコース濃度も測定した。3日目に、対照群のGKラットに食塩水(2ml/ラット)を経口投与し、処置I群および処置II群のGKラットに、メトホルミン溶液(17mg/kg体重(BW),1日1回2ml,09:30)を経口投与した。このレジメは、その後の数日間にわたって行った。9日目に、空腹時血漿グルコースを測定し、全ての群における全てのGKラットに対して、再度、経口糖負荷試験を行った。
10日目に、処置II群のGKラットのレジメを、その後の6日間にわたって、メトホルミンと塩酸システアミンの経口投与(メトホルミン17mg/kg BW、塩酸システアミン15mg/kg BW)に変更したのに対して、対照群および処置I群のレジメは変更しなかった。このレジメは6日間行った。
レジメを変更して6日後に、空腹時血漿グルコースを測定し、糖負荷試験を行い、全ての群における全てのGKラットに対して、血液試料および組織試料(肝臓、十二指腸、膵臓腺、脂肪、および筋肉)を集めた。血液試料を3時間4℃で保存し、3500rpmで10分間遠心分離した。次いで、血清を集め、-20℃で保存した。組織試料を集めたら液体窒素に入れ、次いで、-80℃で保存した。
32匹の雄Wistarラット(Shanghai Slaccas Laboratory Animal Centerから購入)(約13週齢および体重約300g)を、動物施設において2週間、1つ1つのケージに入れて順応させた。食物および水を自由に与えた。
36匹のGoto-Kakizaki Wistar(GK)ラット(Shanghai Slaccas Laboratory Animal Centerから購入)(約13週齢および体重321〜323g)を、動物施設において2週間、1つ1つのケージに入れて順応させた。食物および水を自由に与えた。
中国にあるnational reference center for diabetesにおいて、小規模の非盲検無作為化試験を行った。II型糖尿病と診断された60人の患者(男女、30〜75歳)を募集した。全被験者に説明を行い、参加する同意を得た。糖尿病の診断は、1999年のWHO基準に基づいて行った。さらに、選択された患者は、以下の基準:(1)糖尿病歴5年未満、(2)空腹時血漿グルコース濃度7〜14mmol/L、(3)血清トリグリセリド濃度2.5mmol/L以上、(4)尿タンパク質排泄30mg/日以上、および(5)過去1ヶ月間の抗脂質薬およびACE阻害剤の非摂取を満たした。以下の状態:(1)心臓、肝臓、および/または腎臓の機能不全、(2)過去3ヶ月間の急性糖尿病合併症および/または任意の急性心血管合併症もしくは他の慢性疾患、ならびに(3)妊娠または授乳中の患者は、この試験から排除した。
(表11) 脂肪食ラットにおける塩酸システアミンの効果
表11に示したように、用量11.25mg/kgおよび22.5mg/kgのシステアミンは、脂肪食ラットにおけるトリグリセリド濃度およびコレステロール濃度を下げることができる。システアミンは脂肪食ラットにおいてHDLを上げ、LDLを下げる傾向があるが、これは有意なものでない。さらに、指示された用量のシステアミンは尿酸および遊離脂肪酸を有意に減少させる。これらの結果は、高コレステロール血症を発症するリスクのある患者(すなわち、無症候性の異常脂質代謝を有する患者)へのシステアミン化合物の投与が、このような投与から利益を得る可能性があることを示唆している。さらに、これらの結果は、高コレステロール血症(または異常脂質代謝)と診断された患者へのシステアミン化合物の投与が、生物学的状態と関連する症状を(このような治療を用いて排除できなくとも)軽減する可能性があることを示唆している。さらに、システアミン化合物の投与は、異常脂質代謝または高コレステロール血症に関連する任意の合併症、状態、または疾患の発症の遅延、さらには予防に治療的に有効である可能性がある。
本発明の組成物は、約1〜95wt%のシステアミン化合物および約1〜80wt%の担体(例えば、包接化合物ホスト材料)を含む。ある特定の態様において、本発明の組成物は、システアミン化合物と同時に投与された時に治療結果を確実にする投与量のさらなる治療剤をさらに含む。
(図2)コエンザイムAの構成成分としてのシステアミンを示す。
(図3)本発明の材料および方法の有効性を証明する、マウスモデルにおいて行われた経口糖負荷試験の結果を示す。
(図4)本発明の材料および方法の有効性を証明する、マウスモデルにおいて行われた経口糖負荷試験の結果を示す。
(図5)本発明の材料および方法の有効性を証明する、マウスモデルにおいて行われた経口糖負荷試験の結果を示す。
(図6)本発明の材料および方法の有効性を証明する、マウスモデルにおいて行われた空腹時血漿グルコース試験の結果を示す。
(図7〜図10)本発明の材料および方法の有効性を証明する、マウスモデルにおいて行われた血清試験の結果を示す。
Claims (39)
- 生物学的要因と関連する生物学的状態と診断された患者に、有効量のシステアミン化合物を任意の不定時に投与する工程を含む、生物学的状態を治療するために少なくとも1つの生物学的要因を調節するための方法。
- 生物学的要因が、グルコース輸送体発現、インシュリン様成長因子、C-ペプチド濃度、血中尿酸濃度、微量アルブミン濃度、アディポネクチン濃度、インシュリン濃度、グルコース濃度、血糖値、遊離脂肪酸濃度、トリグリセリド濃度、高密度リポタンパク質濃度、および低密度リポタンパク質濃度からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の方法。
- 生物学的要因と関連する生物学的状態が、高コレステロール血症、高脂血症、高インスリン血症、血糖異常、高尿酸血症、高トリグリセリド濃度、肥満、心血管疾患、高血圧、高血糖、グルコース不耐性、低密度および高密度リポタンパク質濃度、1型および2型糖尿病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳血管血栓症、脳血管出血、脳卒中、アンギナ、冠状動脈血栓症、冠状動脈性心疾患、間欠性跛行、ならびに四肢の虚血からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項2記載の方法。
- 生物学的状態が高コレステロール血症または高脂血症であり、システアミン化合物の有効量が約1.0mg〜約300mg/kg体重/日または等モル量である、請求項3記載の方法。
- システアミン化合物の有効量が約5.0mg〜約150mg/kg体重/日または等モル量である、請求項4記載の方法。
- システアミン化合物が塩酸システアミンであり、有効量が約10mg〜100mg/kg体重/日または等モル量である、請求項4記載の方法。
- システアミン化合物と他の公知のコレステロール低下剤を同時に投与する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
- 他の公知の薬剤が、ラボスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、胆汁酸樹脂、ニコチン酸、ナイアシン、およびフィブラートからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- システアミン化合物と、高コレステロール血症または高脂血症と関連する合併症を治療するのに用いられる他の公知の物質を同時に投与する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
- 他の公知の物質が、β遮断薬、ベナゼプリル、ラミプリル、トルセミド、α受容体遮断薬、アスピリン、ace阻害剤、抗血小板薬、抗凝血薬、高血圧薬、抗生物質、H2受容体遮断薬、およびインシュリンからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 生物学的状態が糖尿病であり、システアミン化合物の有効量が約0.1mg〜約1,000mg/kg体重/日または等モル量である、請求項3記載の方法。
- システアミン化合物がシステアミンであり、システアミンの有効量が約0.1mg〜約400mg/kg体重/日または等モル量である、請求項11記載の方法。
- システアミン化合物が塩酸システアミンであり、塩酸システアミンの有効量が約1.0mg〜約600mg/kg体重/日または等モル量である、請求項11記載の方法。
- システアミン化合物がシステアミンであり、システアミンの有効量が約30mg/kg体重/日または等モル量である、請求項11記載の方法。
- システアミン化合物が塩酸システアミンであり、塩酸システアミンの有効量が、約15mg/kg体重/日、22.5mg/kg体重/日、もしくは30mg/kg体重/日、または等モル量である、請求項11記載の方法。
- システアミン化合物が塩酸システアミンであり、塩酸システアミンの有効量が約540mg/kg体重/日または等モル量である、請求項11記載の方法。
- システアミン化合物と、糖尿病を治療するのに用いられる他の公知の薬剤を同時に投与する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 他の公知の薬剤が、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メグリチニド、およびD-フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 他の公知の薬剤が、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、トルブタミド、クロルプロプラミド、レパグリニド、ナテグリニド、アカルボース、ミグリトール、ロシグリタゾン、およびピアグリタゾンからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- システアミン化合物の有効量が約0.1mg〜約1,000mg/kg体重/日または等モル量である、請求項1記載の方法。
- システアミン化合物の有効量が約30mg/kg体重/日未満または等モル量である、請求項20記載の方法。
- 投与用の固体型システアミン化合物を提供するために、システアミン化合物を包接化合物ホスト材料にカプセル化する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 包接化合物ホスト材料が、タンパク質、クラウンエーテル、ポリオキシアルキレン、ポリシロキサン、ゼオライト、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、コレスチミド、セベラマー、セルロース誘導体、デキストラン誘導体、デンプン、デンプン誘導体、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
- 包接化合物ホスト材料が、システアミン化合物の小さな顆粒を形成するためのシクロデキストリンを含む、請求項23記載の方法。
- 顆粒の大きさが約0.28〜0.90mmの直径を有する、請求項24記載の方法。
- シクロデキストリンがシクロデキストリングリコシドトランスフェラーゼであり、バチルス属(Bacillus)の存在下でシクロデキストリングリコシドトランスフェラーゼとグルコース分子を反応させる工程をさらに含む、請求項24記載の方法。
- システアミン化合物を撹拌機に添加する工程、包接ホスト材料を撹拌機に添加する工程、混合物を加熱して固体生成物を形成する工程、および固体生成物を真空乾燥させる工程をさらに含む、請求項24記載の方法。
- 固体生成物の腸溶コーティングを行う工程をさらに含む、請求項27記載の方法。
- システアミン化合物および包接化合物ホスト材料を含む、組成物。
- 約1〜95%wtのシステアミン化合物を含む、請求項29記載の組成物。
- 約1〜80%wtの包接化合物ホスト材料を含む、請求項29記載の組成物。
- 約1〜60%wtの包接化合物ホスト材料を含む、請求項31記載の組成物。
- 約10〜40%wtの包接化合物ホスト材料を含む、請求項32記載の組成物。
- 包接化合物ホスト材料がシクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項29記載の組成物。
- 包接化合物ホスト材料が、メチルβ-シコルデキストリン(cycoldextrin)(M-β-CD)、ヒドロプロピルβ-シコルデキストリン(HP-β-CD)、ヒドロエチルβ-シコルデキストリン(HE-β-CD)、ポリシクロデキストリン、エチルβ-シクロデキストリン(E-β-CD)、および分枝シコルデキストリンからなる群より選択される、請求項34記載の組成物。
- 組成物が、直径を有する小さな顆粒の形で調製される、請求項29記載の組成物。
- 小さな顆粒の直径が実質的に0.28〜0.90mmである、請求項36記載の組成物。
- 小さな顆粒がマイクロカプセル化法を用いて調製される、請求項36記載の組成物。
- システアミン化合物が塩酸システアミンであり、包接化合物ホスト材料がシクロデキストリンである、請求項29記載の組成物。
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