CN1674959A - PPARα激动剂在治疗与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PPARα激动剂在治疗患有体重增加的患者中的应用，所述体重增加与PPARγ激动剂的治疗相关。

Description

PPARα激动剂在治疗与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加中的应用
技术领域
本发明涉及PPARα激动剂在治疗患有体重增加的患者中的应用，所述体重增加与PPARγ激动剂的治疗相关。
背景技术
在过去的10年中，对糖尿病的控制已经取得巨大的进步。尽管在20世纪90年代早期只有一种类型的用于治疗2型糖尿病的口服药物(磺酰脲类药物)，但是目前已经开发出了一些新类型的口服抗糖尿病药物。在1997年初当曲格列酮上市时，噻唑烷二酮类药物被首次引入美国。1999年春季被FDA(美国食品和药品管理局)批准的罗格列酮是第二个在美国上市的噻唑烷二酮类药物。与曲格列酮类似，罗格列酮也通过激活脂肪组织和骨骼肌中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)而改善非胰岛素依赖性糖尿病患者的胰岛素敏感性。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是一种不使用胰岛素作为首要治疗手段的糖尿病类型。该型糖尿病主要在成年人中出现，虽然这些患者体内产生的胰岛素可供机体使用，但是胰岛素介导的葡萄糖的利用和代谢以及外周组织均存在缺陷。在某些糖尿病患者中，编码胰岛素、胰岛素受体和/或胰岛素介导的信号传导因子的基因发生突变，导致生成无效的胰岛素和/或无效的胰岛素介导的效应，进而损害葡萄糖的利用或代谢。
非胰岛素依赖性糖尿病的病理生理状况包括三个主要方面：(1)外周胰岛素抵抗；(2)肝脏葡萄糖产量的增加；和(3)胰岛素分泌的受损。人们已经对这些领域分别进行了大量的研究，以确定哪种异常是原发的、哪种异常是继发的。
当将外周胰岛素抵抗作为问题焦点时，可以选择的药物是噻唑烷二酮类药物，该类药物是一类胰岛素增敏剂。
已显示噻唑烷二酮系列化合物能够逆转患有NIDDM和存在葡萄糖耐量受损的患者的胰岛素抵抗，也能够在大量遗传性和获得性胰岛素抵抗的啮齿动物模型中增强胰岛素的作用。噻唑烷二酮类物质的抗高血糖作用来自于其能够增加胰岛素依赖性的葡萄糖利用和降低肝脏葡萄糖的产量。通过增强胰岛素的作用，据信噻唑烷二酮类药物治疗能够在较低的循环胰岛素水平下导致血糖正常。关于这一点，对正常和糖尿病啮齿动物的研究以及人类的临床实验均未发现噻唑烷二酮类药物治疗存在低血糖并发症。而另一方面，尽管胰岛素的敏感性增加了，但是对正常动物或胰岛素缺乏的糖尿病动物施用所述药物，并没有改变血浆中的葡萄糖或胰岛素水平或者葡萄糖耐量。
噻唑烷二酮类药物对葡萄糖利用的作用据认为是来自于胰岛素致敏作用，这显示出对胰岛素的绝对需求。噻唑烷二酮类药物治疗基于如下假设：如果改善了外周胰岛素抵抗，则肝脏葡萄糖产量的增加和胰岛素分泌的受损也会及时地得到缓解。
目前已经观察到罗格列酮会显著增加体重(E Chaput等，《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem Biophys Res Commun)》，2000年5月10日；271(2)：445～450)。这种副作用使罗格列酮单一用药方法在NIDDM的治疗中不是一种理想的预防措施。
如前所述，罗格列酮是一种PPARγ活化剂或激动剂。在本发明中，术语激动剂或活化剂均可用于表述能够激活PPAR受体的化合物。
PPARγ是PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)家族的一个亚型。在啮齿动物中，PPARγ主要在白色脂肪组织中表达。在多种前脂肪细胞系分化过程的早期，PPARγ就被诱导表达。在成纤维细胞中，在诸如噻唑烷二酮等激动剂存在下的PPARγ的强制表达导致该细胞分化为脂肪细胞的表型。
其它PPAR活化剂也是改善代谢异常的有效药物，所述代谢异常将高甘油三酯血症与糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化联系起来。
在所述活化剂中，贝特类物质可以被用作PPARα活化剂或激动剂。
PPARα是PPAR家族的另一个亚型。PPARα主要在分解代谢大量脂肪酸的组织中表达，例如在肝脏、心脏和棕色脂肪组织中表达。激活的PPAR与RXR(类视黄醇X受体)形成异源二聚体，该异源二聚体在靶基因的调节区上与被称为PPRE(PPAR反应元件)的特异性反应元件结合，进而改变靶基因的转录。表达受PPARα调控的大部分基因编码参与细胞内和细胞外脂代谢的蛋白质，所述蛋白质例如乙酰辅酶A氧化酶、乙酰辅酶A合成酶和载脂蛋白A-I、A-II和C-III。
据报道，在血脂异常的个体中，贝特类物质能够降低血浆甘油三酯和胆固醇的水平，并有助于预防缺血性心脏病。所述物质也能够适度降低已升高的纤维蛋白原和PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂-1)的水平。贝特类化合物，例如吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特，可以提高血浆HDL(高密度脂蛋白)胆固醇的水平。
发明内容
本发明所述的方法和组合物可用于使用PPAR调节物控制2型糖尿病，所述方法和组合物在专利申请WO98/05331中公开。该文献特别公开了一种组合物，该组合物用于治疗2型糖尿病或者伴有糖尿病或前糖尿病状态的心血管疾病，所述组合物包含PPARγ激动剂和PPARα激动剂。已显示，同时施用非诺贝特酸和BRL 49653比单独施用其中任何一种物质，对血浆甘油三酯状况的影响都更显著。
在(fa/fa)肥胖Zucker大鼠和db/db小鼠中，通过血清参数、靶基因表达和体重增加来对PPARα活化剂(非诺贝特)与PPARγ活化剂(罗格列酮)的药理学特性进行比较(E Chaput等，Biochem Biophys ResCommun，2000年5月10日；271(2)：445-450)，同时也在db/db小鼠中研究了所述两种活化剂的联合应用。非诺贝特确实地改变了PPARα反应性基因的表达。罗格列酮在两种动物模型中均增加了脂肪组织aP2 mRNA(信使核糖核酸)的表达，同时增加了肝脏乙酰辅酶A氧化酶mRNA在db/db小鼠中的表达而没有增加在肥胖Zucker大鼠中的表达。两种药物均降低血清甘油三酯的水平，然而，在Zucker大鼠中，罗格列酮显著增加其体重，而非诺贝特则降低其体重。在Zucker大鼠中，曾经报道的PPARα和PPARγ的共活化剂KRP 297也可以影响血清甘油三酯和胰岛素的水平，尽管没有发现体重增加的改变。在db/db小鼠中进一步观察到，罗格列酮显著促进体重增加达22％，而非诺贝特轻度降低了10％的体重，并且联合施用非诺贝特和罗格列酮没有降低由罗格列酮引起的体重增加。
因此，本发明的一个目的是提供一种治疗与诸如罗格列酮等PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法。
为了实现上述及其他目的，本发明的一个方面是提供一种治疗方法，该方法包括联合施用有效药理剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂，从而降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加。在这一点上，可以令人惊奇地发现，PPARα激动剂和低剂量的PPARγ激动剂的联合施用，在降低血糖方面至少与单独施用更高剂量的PPARγ激动剂一样有效，而且体重增加减少。
“PPARα激动剂”指一种化合物或组合物，当其与PPARα直接或间接结合(优选为直接与PPARα结合)时，可以激发或增强与该受体相关的典型的体内或体外反应，例如转录调节活性；且所述反应可以用本领域普通技术人员已知的检测方法进行检验，该检测方法包括但不限于以下文献中所公开或描述的“共转染”或“顺反子”检测：美国专利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/11235、WO 93/23431、WO 94/23068、WO 95/18380、CA 2,034,220和Lehmann等，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，270：12953～12956(1995)，上述文献作为参考引入本文。PPARα激动剂也可以根据美国专利6,008,239中所述的检测方法进行鉴定。
优选的PPARα激动剂是贝特类化合物，其包括但不限于吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特及其类似物、衍生物和药用盐。PPARα化合物公开于以下文献中：Tontonez等，《细胞(Cell)》79：1147～1156(1994)、Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)：1～4(1995)、Amri等，《脂类研究杂志(J.Lipid Res.)》32：1449～1456(1991)、Kliewer等，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》94：4318～4323(1997)，Amri等，J.Lipid Res.32：1457～1463(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10930～10934(1992)，将上述文献作为参考引入本文。PPARα激动剂化合物在美国专利6,008,239、WO 97/27847、WO 97/27857、WO97/28115、WO 97/28137和WO 97/28149中有所描述，并且作为参考引入本文。某些贝特类化合物在专利申请WO 92/10468和WO 01/80852中有所描述，也作为参考引入本文。
在本发明中，贝特类物质包括贝特酸衍生物及该贝特酸衍生物的药用盐和酯。贝特酸衍生物可以降低富含甘油三酯的脂蛋白如VLDL(极低密度脂蛋白)的水平，增加HDL的水平，而对LDL(低密度脂蛋白)水平的影响是不确定的。对VLDL水平的影响主要由脂蛋白脂酶活性的增加引起，在肌肉中尤其如此。该作用导致VLDL中甘油三酯成分的水解的增强和VLDL分解代谢的增强。贝特酸药物还可以例如通过减少肝脏aopC-III的产量来改变VLDL的组成，所述肝脏aopC-III为脂蛋白脂酶活性的抑制物。据报道，也许是通过抑制脂肪酸的合成和促进脂肪酸的氧化，这些化合物还可以减少肝脏VLDL甘油三酯的合成。
市售的非诺贝特为TricorTM胶囊。每粒胶囊含有67mg(毫克)微粒化的非诺贝特。
市售的氯贝特为Atromid-S胶囊。每粒胶囊含有500mg的氯贝特。氯贝特通过减少富含甘油三酯的极低密度脂蛋白成分来降低已升高的血清脂类水平。氯贝特也可以降低血清胆固醇水平。氯贝特可以抑制肝脏脂蛋白(特别是VLDL)的释放，增强脂蛋白脂酶的作用。氯贝特的每日推荐剂量为2g，分剂量服用。
市售的吉非贝齐为Lopid片剂。每片含有600mg的吉非贝齐。吉非贝齐是一种脂类调节物，可以降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇的水平。吉非贝齐的每日推荐剂量为1200mg，分两次剂量服用。
根据本发明，优选的贝特类药物是非诺贝特。
“PPARγ”激动剂指一种化合物或组合物，当其与PPARγ直接或间接结合(优选为直接与PPARγ结合)时，可以激发或增强与该受体相关的典型的体内或体外反应，例如转录调节活性；且所述反应可以用本领域普通技术人员已知的检测方法检验，该检测方法包括但不限于以下文献中所公开或描述的“共转染”或“顺反子”检测：美国专利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO92/05447、WO 93/11235、WO 93/23431、WO 94/23068、WO 95/18380、CA 2,034,220和Lehmann等，《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》，270：12953～12956(1995)，将上述文献作为参考引入本文。
优选的PPARγ激动剂是噻唑啉二酮类化合物，其包括但不限于罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮及其类似物、衍生物和药用盐。PPARγ化合物公开于以下文献中：Tontonez等，Cell 79：1147～1156(1994)、Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)：1～4(1995)、Amri等，J.Lipid Res.32：1449～1456(1991)、Kliewer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：4318～4323(1997)、Amri等，J.Lipid Res.32：1457～1463(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10930～10934(1992)，并且将所述文献作为参考引入本文。
根据本发明，优选的噻唑啉二酮类化合物是罗格列酮和吡格列酮，特别优选为罗格列酮。
可以将PPARα激动剂与PPARγ激动剂联合使用，并通过改善对脂类的控制来治疗与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加，也可选择性地与其他疗法合用。
附图说明
图1显示以标准葡萄糖氧化酶技术检测血糖的结果；和以RIA(放射免疫测定)测定血浆胰岛素的结果。
图2显示在间接免疫荧光染色后对切片进行拍照的结果。
具体实施方式
本发明包括一种降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法，该方法包括联合施用有效剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂。用于所述方法的PPARα激动剂可以是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物；所用的PPARγ激动剂可以是选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法，该方法包括联合施用有效剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂，其中，PPARα激动剂的有效剂量范围是每天约10mg至约3000mg，优选为每天约50mg至约300mg。
在另一个实施方案中，PPARγ激动剂的有效剂量范围是每天约0.1mg至约100mg，优选为每天约0.5mg至约50mg，更优选为每天约0.5mg至约10mg，进一步优选为每天约0.5mg至约3mg，例如每天0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3.0mg。
在另一个实施方案中，在降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法中同时施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂，其中包括联合施用有效剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂。
在降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法的另一个实施方案中，依次施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂。
在另一个实施方案中，本发明包括PPARα激动剂、PPARγ激动剂和药用载体在制备用于降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的药物中的应用。在另一个实施方案中，PPARα激动剂是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物，。在进一步的实施方案中，PPARγ激动剂是选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物。
如本说明书所述，PPARα激动剂和PPARγ激动剂的使用产生了意想不到的优良效果。对试验进行设计，以评价PPARα激动剂和PPARγ激动剂的联合疗法在糖尿病大鼠中对体重增加的作用。试验数据显示，在联合施用PPARα激动剂与PPARγ激动剂后，与PPARγ激动剂单一药物治疗相关的体重增加降低了。所述数据进一步显示，低剂量的PPARγ激动剂与大剂量的该激动剂具有同等效用。
在本申请中，“联合施用”指在约2小时至约12小时的时间段内，对同一患者施用两种或两种以上的化合物。例如，联合施用包括(1)同时施用第一种化合物和第二种化合物；(2)首先施用第一种化合物，然后在施用第一种化合物后约2小时施用第二种化合物；和(3)首先施用第一种化合物，然后在施用第一种化合物后约12小时施用第二种化合物。如本文所述，本发明包括对患者联合施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂。
将本发明中的罗格列酮定义为一种噻唑烷二酮类的化合物：通过增强胰岛素作用和促进外周组织中的葡萄糖利用而起效的一类化合物。所述物质显然是通过增强胰岛素作用进而促进外周组织中的葡萄糖利用而起效的，也可能是通过刺激肌肉中的非氧化性葡萄糖代谢和抑制肝脏中的葡糖异生而起效。
马来酸罗格列酮以AvandiaTM为商标出售，用于控制2型糖尿病(也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或成年发病型糖尿病)。
马来酸罗格列酮的化学成分为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)。其分子式为C18H19N3O3S·C4H4O4。该分子具有一个手性中心，并以外消旋体形式存在。由于对映异构体的快速相互转换，因此所述对映异构体在功能上是没有差别的。
美国专利5,002,953中描述了罗格列酮，将其作为参考引入本文。
盐酸吡格列酮以ActosTM为商标名出售，用于控制2型糖尿病。
吡格列酮的化学成分为(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。该分子具有一个手性中心，并作为外消旋体而生产。单个对映异构体具有类似的药理学特性。
根据本发明，制剂的定义是由活性化合物和作为载体的包封物质组成的药物，所述包封物质被制成胶囊，在该胶囊内，含有或不含有其他载体的活性成分被载体包围，由此使包封物质与活性化合物相结合。所述制剂包括片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂，均可以作为用于口服的固体剂型。
本发明中有效剂量的定义是，能够预防或改善正在治疗的疾病或不适的有害状态或症状的化合物的用量。对于PPARγ激动剂和PPARα激动剂，有效剂量指上文中所定义的药理学剂量范围。对于贝特类药物，本领域熟练技术人员会理解和认识到，对于给定的贝特类药物，其有效剂量会随该贝特类药物的药效不同而有所改变。
本发明涉及一个意外的发现，即联合施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂，可以对PPARγ激动剂治疗所引起的体重增加产生有益影响。
本发明包括一种降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法，该方法包括联合施用有效剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂。
如下列实施例所述，申请人意外发现当将无法使血糖达到正常的低剂量的PPARγ激动剂与PPARα激动剂联合施用时，其降低血糖的效果至少与单独施用较大剂量的PPARγ激动剂的效果相同，并且还可以显著降低由PPARγ激动剂所引起的体重增加。
在本方法中，两种激动剂的有效剂量如上所述。
在本发明的一个方法中，可以同时或依次施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂。在本发明的一个优选实施方案中，PPARα激动剂和PPARγ激动剂为同时施用，更优选为同时含有所述两种化合物的制剂。
可以根据已知方法来制备PPARα激动剂和/或PPARγ激动剂分子的药用剂型。PPARα激动剂和PPARγ激动剂的优选给药途径是粘膜给药，更优选为口服给药。
对于含有PPARα激动剂和/或PPARγ激动剂的药物组合物的制备，药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或一种以上的物质，这些物质还可以作为稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或包封物质。
在粉剂中，所述载体是经精细粉碎的固体，其与经精细粉碎的活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性的载体以适当比例混合并被压缩成所需的形状和体积。优选所述粉剂和片剂含有5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡和可可脂等。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳浊液，例如水或者丙二醇的水溶液。对于胃肠外注射而言，可以将液体制剂制成溶液，例如聚乙二醇水溶液。
适于口服的水溶液可通过以下方法制备：将活性组分溶解于水，并且按照需要加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。适于口服的水性悬浮液可通过将经精细粉碎的活性组分分散于含有粘稠物质的水中来制备，所述粘稠物质可以是例如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。
本发明还包括固体形式的制剂，该固体制剂可以在使用前短时间内转变为口服用的液体形式的制剂。所述液体形式的制剂包括液体、悬浮液和乳浊液。所述制剂除了含有活性组分以外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工的或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂或增溶剂等。
所述药物制剂优选为单位剂型(unit dosage form)。在该单位剂型中，可将所述制剂再分为含有适量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是成套制剂，例如成包的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂，所述每套制剂含有独立数量的制剂。而且，所述单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是处于成套制剂中的适当数量的上述任意制剂。
本发明的另一实施方案涉及PPARα激动剂、或PPARα激动剂和PPARγ激动剂，以及药用载体在制备用于降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的药物中的应用。在治疗2型糖尿病时，所述应用尤其具有价值。
所述药物可以是上文中所定义的药物制剂；PPARα激动剂优选为选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物，特别优选为非诺贝特；PPARγ激动剂优选为选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物，特别优选为罗格列酮。
实施例
通过下列实施例对本发明作进一步阐述，但不能将所述实施例解释为对本发明的限制，而仅仅是对本发明的某些优选特性的阐述。
实施例1：联合施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂对体重增加和血糖的作用。
对研究进行设计以评价联合应用PPARγ激动剂(罗格列酮)和PPARα激动剂(非诺贝特)对糖尿病的治疗的作用；此外，本研究设计用于评价所述联合疗法是否可以预防与罗格列酮治疗相关的体重增加。
方法
动物：
9～11周龄的雄性纯合Zucker大鼠和其来自于Iffa-Credo(法国)的消瘦对照。将这些大鼠放置在温度、湿度、光照均受控的房间(21℃～23℃，12小时～12小时光照-黑暗循环)中的单独笼子内。用标准实验室饲料饲养，水可自由饮用。适应环境后，根据体重将这些大鼠随机分组，每组10只大鼠。
实验组如下：
组1：消瘦大鼠，未处理；
组2：肥胖大鼠，用载体处理，口服给药(p.o.)，每天两次(上午8点和下午8点)；
组3：肥胖大鼠，用非诺贝特处理，100mg/kg(毫克每公斤)，口服给药，每天两次(上午8点和下午8点)；
组4：肥胖大鼠，用罗格列酮处理，0.3mg/kg，口服给药，每天两次(上午8点和下午8点)；
组5：肥胖大鼠，用罗格列酮处理，3.0mg/kg，口服给药，每天两次(上午8点和下午8点)；
组6：肥胖大鼠，用非诺贝特(100mg/kg)和罗格列酮(0.3mg/kg)处理，口服给药，每天两次(上午8点和下午8点)；
组7：肥胖大鼠，用非诺贝特(100mg/kg)和罗格列酮(3.0mg/kg)处理，口服给药，每天两次(上午8点和下午8点)。
监测下列参数：血糖(mg/dl(毫克每分升))和体重增加(g)。结果总结于表1和表2。
表1.处理41天后的结果
组别  血糖  体重
 1  131.3±4.8  328.4±4.5
 2  624.4±32.1  386.2±5.9
 3  222.2±53.1  357.0±7.9
 4  274.6±56.4  538.5±15.8
 5  119.6±5.9  601.4±9.3
 6  159.1±34.5  400.8±4.3
 7  133.3±5.7  466.5±4.6
表2.处理69天后的研究结果
组别  血糖  体重
 1  153.5±4.6  371.3±4.9
 2  733.3±22.8  397.1±3.7
 3  372.5±78.5  380.6±13.7
 4  446.0±52.4  615.2±25.9
 5  151.4±6.5  721.0±12.3
 6  262.5±56.9  435.2±10.1
 7  181.5±10.4  548.6±8.6
所述数据表明如下结论：
·就体重增加而言，用罗格列酮单独处理引起了体重增加的剂量依赖性增长。当联合施用非诺贝特和罗格列酮时发现体重增加显著降低，在罗格列酮为0.3mg/kg的低剂量时，对体重增加的控制更为良好。
·就血糖而言，(1)在第41天和第69天之间，单独施用3.0mg/kg罗格列酮使血糖正常，而0.3mg/kg剂量的罗格列酮未能控制血糖，和(2)在第69天，联合施用非诺贝特和罗格列酮(3.0mg/kg)能够出色地维持正常血糖；当联合施用非诺贝特和罗格列酮(0.3mg/kg)时，10只大鼠中的8只也维持了正常血糖(这8只大鼠的均值：170.7±6.3mg/dl)。实施例2：联合施用PPARα激动剂和PPARγ激动剂对葡萄糖耐量和胰岛素反应的作用。
方法
使肥胖雄性ZDF大鼠及其消瘦对照(GMI，Indianapolis)无限制摄食Purina 5008。从6.5周龄开始，分别用以下物质对这些大鼠进行13周的处理：非诺贝特(100mg/kg，口服给药，一日两次)、罗格列酮(0.3mg/kg，口服给药，一日两次)、联合施用所述两种药物、或载体。
在第98天，对空腹大鼠进行OGT(口服葡萄糖耐量)实验(1g葡萄糖/kg，40％溶液)。以标准葡萄糖氧化酶技术检测血糖；以RIA(放射免疫测定)(Linco Research)测定血浆胰岛素(图1)。
处理13周后，处死大鼠并剖析胰腺，固定并进行免疫组织化学处理(图2)。使用抗胰岛素血清，并在间接免疫荧光染色后对切片进行拍照。
所观察到的结果显示，联合施用低剂量的罗格列酮和非诺贝特，可以以低血糖漂移和灵敏的胰岛素反应对葡萄糖耐量进行改善，并提供了出色的血糖控制。
因此，联合施用PPARα激动剂如非诺贝特和PPARγ激动剂如罗格列酮，不仅可以控制血糖，而且还可以降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加。低剂量的PPARγ激动剂尤其适用于实现所述两个目的。

Claims (22)

1、一种降低与PPARγ激动剂治疗相关的体重增加的方法，所述方法包括联合施用有效剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述PPARα激动剂是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物。
3、如权利要求2所述的方法，其中所述贝特类药物是非诺贝特。
4、如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述PPARα激动剂的有效剂量范围是每天约10mg至约3000mg。
5、如权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂是选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物。
6、如权利要求5所述的方法，其中所述噻唑啉二酮类药物是罗格列酮。
7、如权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂的有效剂量范围是每天约0.1mg至约100mg。
8、如权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述PPARα激动剂和PPARγ激动剂为同时施用。
9、如权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述PPARα激动剂和PPARγ激动剂为依次施用。
10、PPARα激动剂和药用载体在制备用于降低体重增加的药物中的应用，所述体重增加与PPARγ激动剂的治疗相关。
11、PPARα激动剂、PPARγ激动剂和药用载体在制备用于降低体重增加的药物中的应用，所述体重增加与PPARγ激动剂的治疗相关。
12、如权利要求10或11所述的应用，其中所述PPARα激动剂是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物。
13、如权利要求12所述的应用，其中所述贝特类药物是非诺贝特。
14、如权利要求10至13任一项所述的应用，其中所述PPARγ激动剂是选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物。
15、如权利要求14所述的应用，其中所述噻唑啉二酮类药物是罗格列酮。
16、如权利要求10至15任一项所述的应用，其中所述PPARα激动剂和PPARγ激动剂为同时施用或依次施用。
17、一种药物组合物，该药物组合物包含PPARα激动剂、PPARγ激动剂和药用载体，其中所述PPARγ激动剂的有效剂量范围是每天约0.5mg至约3mg。
18、如权利要求17所述的药物组合物，其中所述PPARα激动剂是选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特或环丙贝特的贝特类药物。
19、如权利要求18所述的药物组合物，其中所述贝特类药物是非诺贝特。
20、如权利要求17至19任一项所述的药物组合物，其中所述PPARα激动剂的有效剂量范围是每天约10mg至约3000mg。
21、如权利要求17至20任一项所述的药物组合物，其中所述PPARγ激动剂是选自罗格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮类药物。
22、如权利要求21所述的药物组合物，其中所述噻唑啉二酮类药物是罗格列酮。
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