DE60128475T2 - N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte Indole mit Aryloxyalkansäuresubstituenten und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon, die als therapeutische Verbindungen geeignet sind, insbesondere bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, welcher oft als nichtinsulinabhängiger Diabetes (NIDDM) bezeichnet wird, von Zuständen, die mit dieser Erkrankung assoziiert sind, und von Lipidstörungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozess, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie im nüchternen Zustand oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucosetoleranztests auszeichnet. Eine persistente oder unbehandelte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Mortalität verbunden. Oft ist eine abnormale Glucosehomöostase sowohl direkt als auch indirekt mit Änderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Stoffwechsels sowie mit anderen Stoffwechsel- oder Hämodynamik-Erkrankungen verbunden. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus besitzen daher ein besonders erhöhtes Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, peripherer vaskulärer Erkrankung, Hypertension, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Daher sind die therapeutische Steuerung von Glucosehomöostase, Lipidstoffwechsel und Hypertension für die klinische Therapie und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
  • Es existieren zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Bei dem Typ-1-Diabetes oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Bei dem Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) besitzen die Patienten oft Plasmainsulinspiegel, die denen von nichtdiabetischen Subjekten entsprechen oder sogar höher sind; diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben, welche Muskel-, Leber- und Fettgewebe sind, entwickelt, und die Plasmainsulinspiegel reichen, obwohl sie erhöht sind, nicht aus, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu bewältigen.
  • Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinrezeptorbindungsdefekts, der noch nicht aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber dem Ansprechen auf Insulin führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die verfügbaren Behandlungen für Typ-2-Diabetes, die sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind mit bekannten Einschränkungen behaftet. Obwohl Sport und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern werden, ist die Compliance bei dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von Nahrungsmitteln mit hohen Mengen an gesättigtem Fett, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid und Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, und/oder die Injektion von Insulin, nachdem die Reaktion auf Sulfonylharnstoffe fehlschlägt, wird zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Diese beiden letzten Behandlungen können jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel kann eine Verstärkung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose bzw. Übelkeit/Diarrhö hervorrufen.
  • Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine vor kurzem beschriebene Klasse von Verbindungen mit einem Potential für eine neue Art von Wirkung zur Verhinderung oder Linderung vieler Symptome von Typ-2-Diabetes. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren Typ-2-Diabetes-Tiermodellen deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmaglucosespiegel führt, ohne dass Hypoglykämie auftritt.
  • Lipidstoffwechselstörungen oder Dyslipidämien umfassen verschiedene Zustände, die durch abnormale Konzentrationen von einem oder mehreren Lipiden (d.h. Cholesterin und Triglyceride) und/oder Apolipoproteinen (d.h. die Apolipoproteine A, B, C und E) und/oder Lipoproteinen (d.h. die makromolekularen Komplexe, die von dem Lipid und dem Apolipoprotein gebildet werden, welche die Zirkulation von Lipiden im Blut ermöglichen, wie z.B. LDL, VLDL und IDL) gekennzeichnet sind. Cholesterin wird hauptsächlich in Low-Density-Lipoproteinen (LDL) transportiert, und diese Komponente ist üblicherweise als das "schlechte" Cholesterin bekannt, da gezeigt worden ist, dass Erhöhungen des LDL-Cholesterins eng mit dem Risiko für koronare Herzerkrankung verbunden ist. Eine kleinere Komponente an Cholesterin wird in den High-Density-Lipoproteinen transportiert und ist üblicherweise als das "gute" Cholesterin bekannt. Tatsächlich ist bekannt, dass die primäre Funktion von HDL ist, Cholesterin, das in den Arterienwänden deponiert ist, aufzunehmen und es zurück zur Leber zur Ausscheidung durch den Darm zu transportieren. Obwohl es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen. Allgemein wurde gefunden, dass erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991); und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein Mittel zur Erhöhung von HDL ist Nikotinsäure, ein Arzneistoff mit eingeschränktem Nutzen, da Dosen, die eine HDL-Erhöhung bewirken, mit unerwünschten Wirkungen, wie z.B. Gesichtsrötung, verbunden sind.
  • Dyslipidämien wurden ursprünglich von Fredrickson gemäß der Kombination an Änderungen, die oben genannt wurde, klassifiziert. Die Fredrickson-Klassifizierung umfasst 6 Phänotypen (d.h. I, IIa, IIb, III, IV und V), wobei der häufigste die isolierte Hypercholesterinämie (oder Typ IIa) ist, welche üblicherweise mit erhöhten Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegeln verbunden ist. Die primäre Behandlung für Hypercholesterinämie ist oft, die Nahrung auf eine fett- und cholesterinarme Nahrung umzustellen, gekoppelt mit geeigneten körperlichen Übungen, gefolgt von einer Arzneimitteltherapie, wenn die LDL-Senkungsziele durch Ernährung und Sport alleine nicht erreicht werden.
  • Eine zweite übliche Form von Dyslipidämie ist die gemischte oder kombinierte Hyperlipidämie oder Typ IIb und III der Fredrickson-Klassifizierung. Diese Dyslipidämie herrscht oft bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom vor. Bei dieser Dyslipidämie kommt es zu moderaten Erhöhungen von LDL-Cholesterin, begleitet von stärkeren Erhöhungen von kleinen dichten LDL-Cholesterinteilchen, VLDL und/oder IDL (d.h. triglyceridreichen Lipoproteinen) und Gesamt-Triglyceriden. Darüber hinaus sind die HDL-Konzentrationen oft niedrig.
  • Peroxisom-Proliferatoren sind eine strukturell mannigfaltige Gruppe von Verbindungen, die, wenn sie an Nager verabreicht werden, dramatische Steigerungen bei der Größe und Zahl von Leber- und Nierenperoxisomen sowie einhergehende Steigerungen der Leistungsfähigkeit von Peroxisomen, Fettsäuren durch eine erhöhte Expression der Enzyme des Beta-Oxidationszyklusses zu metabolisieren, hervorrufen. Verbindungen dieser Gruppe sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Fibrat-Klasse von lipidmodulierenden Arzneistoffen, Herbizide und Phthalat-Plastifizierungsmittel. Die Peroxisom-Proliferation wird auch durch diätische oder physiologische Faktoren ausgelöst, wie z.B. durch eine fettreiche Ernährung und Kaltakklimatisierung.
  • Drei Unterarten von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) sind entdeckt und beschrieben worden; es sind der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha (PPARα), der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor gamma (PPARγ) und der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor delta (PPARδ). Die Identifizierung von PPARα ein Element aus der durch Peroxisom-Proliferatoren aktivierten Superfamilie der Kernhormonrezeptoren, hat die Analyse des Mechanismus, durch den Peroxisom-Proliferatoren ihre pleiotropen Wirkungen ausüben, ermöglicht. PPARα wird durch eine Reihe von mittel- und langkettigen Fettsäuren aktiviert, und es ist bei der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivierung von Fibraten und Fettsäuren in Nagern und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie z.B. Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat sowie Gemfibrozil, die jeweils PPARα-Liganden und/oder -Aktivatoren sind, bewirken eine bedeutende Verringerungen der Plasmatriglyceride sowie eine gewisse Erhöhung von HDL. Die Wirkungen auf LDL-Cholesterin sind inkonsistent und können von der Verbindung und/oder dem Dyslipidämie-Phänotyp abhängen. Aus diesem Grund wurde diese Klasse von Verbindungen hauptsächlich zur Behandlung von Hypertriglyceridämie (d.h. Fredrickson-Typ IV und V) und/oder gemischter Hyperlipidämie verwendet.
  • Die PPARγ-Rezeptor-Unterarten sind bei der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung beteiligt und sind nicht bei der Stimulierung der Peroxisom-Proliferation in der Leber beteiligt. Es gibt zwei bekannte Protein-Isoformen von PPARγ:PPARγ1 und PPARγ2, die sich nur darin unterscheiden, dass PPARγ2 zusätzliche 28 Aminosäuren enthält, die sich am Aminoende befinden. Die DNA-Sequenzen für die menschlichen Isotypen sind bei Elbrecht et al., BBRC 224; 431–437 (1996), beschrieben. Bei Mäusen wird PPARγ2 spezifisch in Fettzellen exprimiert. Tontonoz et al., Cell 79: 1147–1156 (1994) liefern Beweise, die zeigen, dass eine physiologische Rolle von PPARγ2 darin besteht, die Adipozytendifferenzierung zu induzieren. Wie bei anderen Mitgliedern der Kemhormonrezeptor-Superfamilie, reguliert PPARγ2 die Expression von Genen durch Wechselwirkung mit anderen Proteinen und Bindung an Hormonresponsivelementen, zum Beispiel in den 5'-flankierenden Bereichen der responsiven Gene. Ein Beispiel für ein PPARγ2-responsives Gen ist das gewebespezifische Adipozyt-P2-Gen. Obwohl Peroxisom-Proliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die transkriptionelle Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate als potentielle natürliche Liganden der PPARγ-Unterart identifiziert, die auch Thiazolidindion-Antidiabetika mit hoher Affinität binden.
  • Das menschliche Kernrezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992) vollständig beschrieben. Es sollte beachtet werden, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen bezieht sich auf den gleichen Rezeptor; bei Schmidt et al. wird der Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
  • In der WO96/01430 ist eine menschliche PPAR-Unterart, hNUC1B, offenbart. Die Aminosäuresequenz von hNUC1B unterscheidet sich von menschlichem PPARδ (hierin als hNUC1 bezeichnet) durch eine Aminosäure, d.h. durch Alanin in Position 292. Basierend auf In-Vivo-Versuchen, die dort beschrieben sind, schlagen die Autoren vor, dass hNUC1B-Protein die hPPARα- und Schilddrüsenhormonrezeptorproteinaktivität hemmt.
  • In der WO97/28149 wurde offenbart, dass Agonisten von PPARδ zur Erhöhung von HDL-Plasmaspiegeln geeignet sind. Die WO97/27857 , 97/28115 , 97/28137 und 97/27847 offenbaren Verbindungen, die als Antidiabetika, Mittel gegen Fettleibigkeit, Mittel gegen Atherosklerose und Antihyperlipidämika geeignet sind und die ihre Wirkung durch die Aktivierung von PPARs ausüben können.
  • Es wird allgemein angenommen, dass Glitazone ihre Wirkungen durch Bindung an die Rezeptorfamilie Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptoren (PPAR) entfalten, die bestimmte Transkriptionselemente steuern, welche mit den oben aufgeführten biologischen Wesenheiten zusammenhängen. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Insbesondere wurde PPARγ als das molekulare Hauptziel für die Glitazonklasse von Insulinsensibilisatoren impliziert.
  • Eine Reihe von Glitazonen, die PPAR-Agonisten sind, wurde zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes zugelassen. Dieses sind Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon, die alle primär oder ausschließlich PPARγ-Agonisten sind. Obwohl die Glitazone bei der Behandlung von NIDDM von Nutzen sind, traten einige schwere nachteilige Ereignisse in Verbindung mit der Verwendung der Verbindungen auf. Das schwerste davon war die Lebertoxizität, die zu einer Reihe von Todesfällen geführt hat. Die schwersten Probleme traten mit Troglitazon auf, welches kürzlich aufgrund seiner Toxizität vom Markt genommen wurde.
  • Zusätzlich zu der potentiellen Lebertoxizität existieren mehrere Nachteile in Zusammenhang mit den Glitazonen: (1) Die Monotherapie für NIDDM besitzt eine moderate Wirksamkeit – durchschnittliche Plasmaglucosesenkungen von ≈20% oder ein Absinken von ≈9,0% auf ≈8,0% bei HämoglobinA1C. (2) Es gibt einen Spielraum für eine Verbesserung bei den Lipidwirkungen; Troglitazon führt zu einem leichtem Anstieg von LDL-Cholesterin, und die Triglyceridsenkung ist moderat, verglichen mit der Wirkung von Fibraten; die bis heute veröffentlichten Ergebnisse mit Rosiglitazon legen keine Wirkung auf Triglyceride und einen möglichen Gesamtanstieg des LDL:HDL-Verhältnisses nahe. Die derzeit verfügbaren Daten für Pioglitazon scheinen zu zeigen, dass es Triglyceride moderat senkt und auch eine neutrale oder positive Wirkung auf LDL vs. HDL (d.h. eine geringe HDL-Erhöhung, ohne Auswirkungen auf LDL) besitzt. (3) Alle drei Glitazone wurden mit einer bedeutenden Gewichtszunahme sowie anderen nachteiligen Ereignissen (leichtes Ödem und leichte Anämie) in Verbindung gebracht. Diese Nachteile liefern eine Gelegenheit, bessere Insulinsensibilisatoren für Typ-2-Diabetes zu entwickeln, die durch einen oder mehrere ähnliche Wirkmechanismen funktionieren.
  • Aufgrund der Probleme, die mit den Glitazonen aufgetreten sind, haben Forscher in einer Reihe von Laboratorien Klassen von PPAR-Agonisten untersucht, die keine Glitazone sind und die keine 1,3-Thiazolidindionreste enthalten, die jedoch die drei bekannten PPAR-Unterarten zusammen oder isoliert zu verschiedenen Graden modulieren (gemessen anhand der intrinsischen Wirksamkeit, des maximalen Ausmaßes der funktionellen Reaktion oder des Spektrums der Änderungen bei der Genexpression). Von solchen Verbindungsklassen wird erwartet, dass sie sich bei der Behandlung von Diabetes und verbundenen Zuständen, Dyslipidämien und verbundenen Zuständen und mehreren anderen Indikationen eignen und frei von einigen der Nebenwirkungen sind, die bei vielen Glitazonen festgestellt wurden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die hierin beschriebene Verbindungsklasse ist eine neue Klasse von PPAR-Agonisten, die keinen 1,3-Thiazolidindionrest enthalten und daher keine Glitazone sind. Die Klasse von Verbindungen umfasst Verbindungen, die primär PPARγ-Agonisten und PPARγ-Teilagonisten sind. Einige Verbindungen können auch eine PPARα-Aktivität zusätzlich zur PPARγ-Aktivität besitzen, so dass die Verbindungen gemischte PPARα/γ-Agonisten sind. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung, Steuerung und/oder Prävention von Diabetes, Hyperglykämie und Insulinresistenz. Die Verbindungen der Erfindung weisen verringerte Nebenwirkungen in Bezug auf die Körper- und Herzgewichtszunahme in vorklinischen Tierstudien auf, verglichen mit anderen PPARγ-Verbindungen, einschließlich Rosiglitazon.
  • Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von gemischten oder diabetischen Dyslipidämien und anderen Lipidstörungen (einschließlich isolierter Hypercholesterinämie, die durch LDL-C- und/oder Nicht-HDL-C-Anstiege zum Ausdruck kommen kann, und/oder Hyperapo-B-Lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie und/oder einem Anstieg von triglyceridreichen Lipoproteinen oder niedriger HDL-Cholesterinkonzentrationen), Atherosklerose, Fettleibigkeit, vaskulärer Restenose, Entzündungszuständen, neoplastischen Zuständen, Psoriasis, polyzystischem Ovarialsyndrom und anderen PPAR-vermittelten Erkrankungen, Störungen oder Zuständen von Nutzen sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00050001
    wobei:
    R1 Methyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 F,
    R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, OC1-C6-Alkyl, OC2-C6-Alkenyl, OC2-C6-Alkinyl, O-Aryl, OH, SC1-C6-Alkyl, SC2-C6-Alkenyl, SC2-C6-Alkinyl, SO2C1-C6-Alkyl, SO2C2-C6-Alkenyl, SO2C2-C6-Alkinyl, OCON(R5)2, OCO(C1-C6-Alkyl) und CN, wobei alle Fälle von Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls linear oder verzweigt sind und alle Fälle von Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Aryl, O-Aryl und OMe,
    R5 und R6 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, F, OH und C1-C5-Alkyl, und R5- und R6-Gruppen, die sich am selben Kohlenstoffatom befinden, gegebenenfalls verbunden sein können, um eine C3-C6-Cycloalkylgruppe zu bilden,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, F und C1-5-Alkyl, oder R7 und R8 gegebenenfalls verbunden sein können, um eine C3-C6-Cycloalkylgruppe zu bilden,
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-C5-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls linear oder verzweigt ist,
    Ar1 Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridyl oder Chinolyl ist, wobei Ar1 substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C=O, S(O)2, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2 und Cyclopropyliden,
    Y O oder S ist und
    n 0–5 ist,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon
  • Die vorliegenden Verbindungen bewirken die Senkung von Glucose, Lipiden und Insulin in diabetischen Tieren und Lipiden in nichtdiabetischen Tieren. Es wird erwartet, dass die Verbindungen bei der Behandlung, Steuerung und/oder Prävention von nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) bei Menschen und bei der Behandlung, Steuerung und/oder Prävention von mit NIDDM zusammenhängenden Zuständen, einschließlich Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, vaskulärer Restenose, Entzündungszuständen, neoplastischer Zustände und/oder anderer PPAR-vermittelter Erkrankungen, Störungen und Zustände, wirksam sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung besitzt zahlreiche Ausführungsformen. Sie stellt Verbindungen der Formel I zur Verfügung, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze dieser Verbindungen, Prodrugs dieser Verbindungen und pharmazeutischer Zusammensetzungen, die irgendwelche der beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen mit der Formel I ist R1 CH3.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen mit der Formel I ist R1 CH3,
  • R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, OC1-C6-Alkyl, OC2-C6-Alkenyl, OC2-C6-Alkinyl, O-Aryl, OH, SC1-C6-Alkyl, SC2-C6-Alkenyl, SC2-C6-Alkinyl, OCON(R5)2, OCO(C1-C6- Alkyl) und CN, wobei alle Fälle von Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls linear oder verzweigt sind und alle Fälle von Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Aryl, O-Aryl und OMe, und
  • X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C=O, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2 und Cyclopropyliden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen mit der Formel I sind R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3, OCF3, F, Cl und CH3, wobei CH3 gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus F, Cl und OCH3. Bei spezifischeren Ausführungsformen sind R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3, OCF3 und Cl.
  • Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen mit der Formel I sind R5 und R6 H.
  • Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen mit der Formel I sind R7 und R8 jeweils unabhängig CH3 oder H.
  • Bei bevorzugten Gruppen von Verbindungen mit der Formel I ist R9 H.
  • Bei weiteren Verbindungen mit der Formel I ist X C=O.
  • Bei weiteren Verbindungen mit der Formel I ist Y O.
  • Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen mit der Formel I ist n 0, 1 oder 2. Bei einer spezifischeren Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen ist n 1.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit der Formel I umfasst Verbindungen, bei denen Ar1 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ist. Eine Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen, bei denen Ar1 Phenyl oder 2-Naphthyl ist. In jedem Fall ist Ar1 substituiert mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4.
  • Bei bevorzugten Gruppen von Verbindungen sind Arylsubstituenten Phenylgruppen.
  • Ein bevorzugter Satz Verbindungen mit der Formel I besitzt die folgenden Substituenten:
    R1 ist CH3,
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3 und OCF3,
    R3, R5, R6 und R9 sind H,
    R4 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Cl und OCH3,
    R7 und R8 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und CH3,
    X ist C=O,
    Y ist O
    und n ist 1.
  • Spezielle Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung werden als die nachstehend genannten Beispiele 1–31 zur Verfügung gestellt:
    Beispiel 1: (2S)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 2: 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure,
    Beispiel 3: 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure,
    Beispiel 4: 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure,
    Beispiel 5: 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 6: 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 7: 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 8: 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 9: 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 10: 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 11: 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure,
    Beispiel 12: 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure,
    Beispiel 13: 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 14: 2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 15: (2R)-2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 16: (2S)-2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 17: 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 18: 2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 19: 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 20: 2-(3-{[1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 21: (2R)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 22: (2R)-2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 23: (2S)-2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 24: 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 25: 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 26: 2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 27: 2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure,
    Beispiel 28: (2R)-2-(3-{2-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure,
    Beispiel 29: (2S)-2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy)}propionsäure,
    Beispiel 30: (2S)-2-(3-{1-{1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]cyclopropyl}phenoxy)propansäure,
    Beispiel 31: 2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy}-2-methylpropansäure.
  • Die Strukturen dieser speziellen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle der Beispiele gezeigt.
  • TABELLE DER BEISPIELE
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Die Verbindungen, wie sie hierin oben definiert sind, eignen sich bei den folgenden Verfahren zur Behandlung, Steuerung und Prävention von Erkrankungen sowie anderen Erkrankungen, die nachstehend nicht aufgeführt sind:
    • (1) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Diabetes mellitus und insbesondere nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (2) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hyperglykämie bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (3) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Lipidstörungen, Hyperlipidämie oder niedrigem HDL bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (4) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Fettleibigkeit bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (5) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypercholesterinämie bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (6) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypertriglyceridämie bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (7) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Dyslipidämie, einschließlich niedrigem HDL-Cholesterin, bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten;
    • (8) Ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Atherosklerose bei einem Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten. Selbstverständlich werden dabei auch die Folgeerscheinungen von Atherosklerose (Angina, Hinken, Herzinfarkt, Apoplexie usw.) behandelt.
  • Definitionen
  • "Ac" ist Acetyl, das CH3C(O)- ist.
  • "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "Alk", wie z.B. Alkoxy und Alkanoyl, bedeuten Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl sind u.a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen.
  • "Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl sind u.a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet mono- oder bicyclische gesättigte carbocyclische Ringe, jeweils mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Bezeichnung umfasst auch einen monocyclischen Ring, der an eine Arylgruppe kondensiert ist. Beispiele für Cycloalkyl sind u.a. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • "Aryl" (und "Arylen") bedeutet, wenn es zur Beschreibung eines Substituenten oder einer Gruppe in einer Struktur verwendet wird, eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische Verbindung, bei der alle Ringe aromatisch sind und die nur Kohlenstoffringatome enthält. Die Bezeichnung "Aryl" kann auch eine Arylgruppe umfassen, die an ein monocyclisches Cycloalkyl oder einen monocyclischen Heterocyclus kondensiert ist, wobei der/die Verknüpfungspunkt(e) sich am aromatischen Teil befindet/befinden.
  • "Heterocyclyl", "Heterocyclus" und "heterocyclisch" bedeuten ein vollständig oder teilweise gesättigtes monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, enthält, wobei jeder der Ringe 3 bis 10 Atome besitzt. Beispiele für Arylsubstituenten sind u.a. Phenyl und Naphthyl. An Cycloalkyle kondensierte Arylringe findet man in Indanyl, Indenyl und Tetrahydronaphthyl. Beispiele für an heterocyclische Gruppen kondensiertes Aryl findet man in 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen. Beispiele für Heterocyclen sind u.a. Tetrahydrofuran, Piperazin und Morpholin. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenylringe.
  • "Heteroaryl" (und Heteroarylen) bedeutet einen mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ring, der wenigstens ein Ring-Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S (einschließlich SO und SO2), enthält, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält. Beispiele für Heteroaryl sind u.a. Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (einschließlich S-Oxid und Dioxid), Furo(2,3-b)pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuran und dergleichen.
  • "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • "Me" bedeutet Methyl.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird.
  • Optische Isomere – Diastereomere – Strukturisomere – Tautomere
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen und daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können olefinische Doppelbindungen enthalten und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können mit verschiedenen Wasserstoffverknüpfungspunkten existieren, was als Tautomere bezeichnet wird. Solch ein Beispiel können ein Keton und dessen Enol-Form sein, die als Keto-Enol-Tautomere bekannt sind. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Formel I umfasst.
  • Verbindungen der Formel I, die ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren in diastereomere Enantiomerenpaare zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder aus Mischungen davon aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar und Enantiomerenpaare im Allgemeinen können durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base als Auftrennmittel oder chirale Trennsäulen, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration synthetisiert werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Von anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form können in mehr als einer Kristallstruktur existieren und können auch in Form von Hydraten vorliegen. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können ihre Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, dass, so wie hier verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Metabolite – Prodrugs
  • Therapeutisch wirksame Metabolite anderer Verbindungen, bei denen die Metabolite ihrerseits in den Umfang der Ansprüche hierin fallen, sind ebenfalls beansprucht. Prodrugs, welches Verbindungen sind, die in die beanspruchten Verbindungen umgewandelt werden, wenn sie einem Patienten verabreicht werden oder nachdem sie einem Patienten verabreicht worden sind, sind ebenfalls als Teil dieser Erfindung beansprucht. Ein nichtlimitierendes Beispiel für ein Prodrug der Carbonsäuren dieser Erfindung wäre ein Ester der Carbonsäuregruppe, zum Beispiel ein C1- bis C6-Ester, der linear oder verzweigt sein kann und der zu einer hierin beanspruchten Verbindung metabolisiert. Ein Ester, der eine Funktionalität besitzt, die ihn nach der Verabreichung an einen Patienten leichter hydrolysierbar macht, kann ebenfalls ein Prodrug sein.
  • Prodrugs der Klasse von Verbindungen dieser Erfindung können als Verbindungen mit der Formel I beschrieben werden, wobei R9 jetzt als eine Gruppe definiert ist, die leicht unter physiologischen Bedingungen oder nach der Verabreichung an einen Säugerpatienten entfernt werden kann, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R9 H ist oder das Carboxylatanion davon (in Lösung) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Substituenten und Gruppen und Werte für n wie oben für Verbindungen mit der Formel I definiert sind.
  • Beispiele für Prodrugs der Formel I sind u.a. Verbindungen, bei denen OR9 der CO2R9-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OR10, -OCH2OR10, -OCH(CH3)OR10, -OCH2OC(O)R10, -OCH(CH2)OC(O)R10, -OCH2OC(O)OR10, -OCH(CH3)OC(O)OR10, -NR11R11 und -ONR11R11, wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus -CO2H, -CONH2, -NH2, -OH, -OAc, NHAc und Phenyl, und wobei jedes R11 unabhängig ausgewählt ist aus H und R10. Verbindungen mit der Formel I, bei denen R9 die oben beschriebene chemische Struktur besitzt, sind als Prodrugs beschrieben. Solche Verbindungen sind jedoch von dieser Erfindung umfasst, egal ob sie als Prodrugs wirksam sind, die Verbindungen oder Salze der Formel I ergeben, oder eine andere Art der Ausübung einer pharmazeutischen Wirkung besitzen. Solche Verbindungen werden hierin beansprucht, ungeachtet des Mechanismus, der zu ihrer Wirkung führt.
  • Nutzen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame Liganden mit Agonist- oder Teilagonistwirkung auf die verschiedenen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Unterarten, insbesondere PPARγ. Die Verbindungen können auch Liganden oder Agonisten der PPARα-Unterart sein, was zu einem gemischten PPARα/γ-Agonismus oder zu einem Agonismus hauptsächlich der PPARα-Unterart führt. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen, wobei die Behandlung durch die Aktivierung einer einzelnen PPAR-Unterart (γ oder α) oder einer Kombination aus PPAR-Unterarten (z.B. α/γ) und insbesondere der PPARγ-Unterart vermittelt wird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung, Steuerung oder Prävention vieler PPAR-vermittelter Erkrankungen und Zustände geeignet sein, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: (1) Diabetes mellitus und speziell nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), (2) Hyperglykämie, (3) niedrige Glucosetoleranz, (4) Insulinresistenz, (5) Fettleibigkeit, (6) Lipidstörungen, (7) Dyslipidämie, (8) Hyperlipidämie, (9) Hypertriglyceridämie, (10) Hypercholesterinämie, (11) niedrige HDL-Spiegel, (12) hohe LDL-Spiegel, (13) Atherosklerose und deren Folgeerscheinungen, (14) vaskuläre Restenose, (15) Colon irritabile, (16) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (17) andere Entzündungszustände, (18) Pankreatitis, (19) abdominale Fettleibigkeit, (20) neurodegenerative Erkrankung, (21) Retinopathie, (22) neoplastische Zustände, (23) adipöse Zelltumore, (24) adipöse Zellkarzinome, wie z.B. Liposarkom, (25) Prostatakrebs und andere Karzinome, einschließlich Magen-, Brust-, Blasen- und Kolonkrebs, (26) Angiogenese, (27) Alzheimer-Erkrankung, (28) Psoriasis, (29) hoher Blutdruck, (30 Syndrom X, (31) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und andere Störungen, bei denen Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • Ein weiterer Nutzen der Verbindungen der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von Hypercholesterinämie, Atherosklerose, niedrigen HDL-Spiegeln, hohen LDL- Spiegeln, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie und/oder Dyslipidämie, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines PPAR-Agonisten oder -Teilagonisten mit der Formel I an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt. Der PPAR-Agonist kann alleine oder vorteilhafterweise mit einem Cholesterinbiosyntheseinhibitor, speziell einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, wie z.B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin, Itavastatin oder ZD-4522, verwendet werden. Der PPAR-Agonist kann auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen lipidsenkenden Arzneistoffen verwendet werden, wie z.B. Cholesterinabsorptionsinhibitoren (zum Beispiel Stanolester, Steringlycosiden, wie z.B. Tiquesid, und Azetidinonen, wie z.B. Ezetimib), ACAT-Inhibitoren (wie z.B. Avasimib) und mit Niacin, Gallensäure-Sequestriermitteln, mikrosomalen Triglyceridtransportinhibitoren und Gallensäurewiederaufnahmeinhibitoren. Diese Kombinationsbehandlungen können auch zur Behandlung, Steuerung oder Prävention von einem oder mehreren verwandten Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Dyslipidämie, hohem LDL und niedrigem HDL, wirksam sein.
  • Ein weiterer Nutzen der Verbindungen der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungszuständen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, durch Verabreichung einer wirksamen Menge eines PPAR-Agonisten, der ein PPARα-Agonist, ein PPARγ-Agonist oder ein dualer PPARα/γ-Agonist sein kann. Weitere Entzündungserkrankungen, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind u.a. Gicht, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, multiple Sklerose, Asthma, ARDS, Psoriasis, Vaskulitis, Ischämie/Reperfusionsverletzung, Erfrierungen und verwandte Erkrankungen.
  • Verabreichung und Dosisbereiche
  • Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann die orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichung und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u.a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I oral verabreicht.
  • Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes abhängen. Eine solche Dosis kann leicht von einem Fachmann festgelegt werden.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der Formel I indiziert sind, behandelt oder bekämpft wird/werden, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht wird, vorzugsweise verabreicht als eine einzelne Tagesdosis oder in Teildosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Säuger beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Falle eines erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 70 kg wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann so eingestellt werden, dass die optimale therapeutische Wirkung erzielt wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbares Prodrug davon als einen Wirkstoff sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt wurden.
  • Die Zusammensetzungen umfassen zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okularen (ophthalmischen), pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Beschaffenheit und Schwere des behandelten Zustandes und von der Beschaffenheit des Wirkstoffs abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparateform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die orale Dosisform kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Mittel eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z.B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von oralen festen Präparaten, wie zum Beispiel Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate den flüssigen Präparaten vorzuziehen sind.
  • Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosisform dar, wobei in diesem Falle natürlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls erwünscht, können Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent an Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosis erhalten wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal, wie zum Beispiel als Flüssigtropfen oder als Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann, zusätzlich zu dem Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lager- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für die Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in dem Maße flüssig sein, dass eine Spritzenverwendung leicht möglich ist. Sie muss unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die auch bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände geeignet sein können, für die Verbindungen der Formel I geeignet sein sind. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die solche anderen Arzneistoffe und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Die Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, dass, wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet werden, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in niedrigeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) (i) andere PPAR-Agonisten, wie z.B. die Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und Verbindungen, die in der WO 97/27857 , 97/28115 , 97/28137 und 97/27847 offenbart sind, (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin, (iii) Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren und (iv) Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (c) Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid, oder verwandte Materialien,
    • (d) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z.B. Acarbose),
    • (e) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase-Inhibitoren, wie z.B. Avasimib, und (viii) Antioxidantien, wie z.B. Probucol,
    • (f) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO97/28149 offenbart sind,
    • (g) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, Subitramin, Orlistat, Neuropeptid-Y5-Inhibitoren und β3-adrenerge Rezeptoragonisten,
    • (h) ein Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und
    • (i) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen vorgesehen sind, wie z.B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucocorticoide, Azulfidin und cyclooxygenase-2-selektive Inhibitoren.
  • Die obigen Kombinationen umfassen Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur mit einer anderen Wirkverbindung, sondern auch mit zwei oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Nichtlimitierende Beispiele sind u.a. Kombinationen aus Verbindungen mit der Formel I mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, anderen PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, DP-IV-Inhibitoren und Verbindungen gegen Fettleibigkeit.
  • BIOLOGISCHE TESTS
  • A) PPAR-Bindungstests
  • Zur Herstellung von rekombinantem menschlichem PPARγ, PPARδ und PPARα: Menschliches PPARγ2, menschliches PPARδ und menschliches PPARα wurden als gst-Fusionsproteine in E. coli exprimiert. Die menschliche cDNA für PPARγ2 in voller Länge wurde in den pGEX-2T-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. Die menschlichen cDNAs für PPARδ und PPARα in voller Länge wurden in den pGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. E. coli, die die entsprechenden Plasmide enthielten, wurden vermehrt, induziert und durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile durch Zentrifugation bei 12000 × g entfernt. Rekombinante menschliche PPAR-Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie auf Glutathionsepharose gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1-maligen Waschen wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin (10%) wurde zugegeben, um den Rezeptor zu stabilisieren, und Aliquote wurden bei –80°C aufbewahrt. Zur Bindung an PPARγ wurde ein Aliquot Rezeptor in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamidin und 0,5 mM PMSF), das 0,1% trockene Magermilch und 10 nM [3H2] AD5075, (21 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, wie bei Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274:6718–6725) beschrieben inkubiert. Die Tests wurden ~16 Stunden bei 4°C in einem Endvolumen von 150 μl inkubiert. Ungebundener Ligand wurde durch ~10-minütige Inkubation mit 100 μl Dextran/gelatinebeschichteter Kohle auf Eis entfernt. Nach 10-minütiger Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 50 μl der Überstandsfraktion in einem Topcount gezählt.
  • Zur Bindung an PPARδ wurde ein Aliquot Rezeptor in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 0,1% trockene Magermilch und 2,5 nM [3H2]L-783483, (17 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, wie bei Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J. Biol. Chem. 274:6718–6725) beschrieben inkubiert. (L-783483 ist 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Bsp. 20 in der WO 97/28137 ). Die Tests wurden ~16 Stunden bei 4°C in einem Endvolumen von 150 μl inkubiert. Ungebundener Ligand wurde durch ~10-minütige Inkubation mit 100 μl Dextran/gelatinebeschichteter Kohle auf Eis entfernt. Nach 10-minütiger Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 50 μl der Überstandsfraktion in einem Topcount gezählt.
  • Zur Bindung an PPARα wurde ein Aliquot Rezeptor in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 0,1% trockene Magermilch und 5,0 nM [3H2]L-797773, (34 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, inkubiert. (L-797733 ist 3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure, Bsp. 62 in der WO 97/28137 ). Die Tests wurden ~16 Stunden bei 4°C in einem Endvolumen von 150 μl inkubiert. Ungebundener Ligand wurde durch ~10-minütige Inkubation mit 100 μl Dextran/gelatinebeschichteter Kohle auf Eis entfernt. Nach 10-minütiger Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 50 μl der Überstandsfraktion in einem Topcount gezählt.
  • B) Gal-4-hPPAR-Transaktivierungstests
  • Die chimeren Rezeptorexpressionskonstrukte pcDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4 wurden durch Insertion des Hefe-GAL4-Transkriptionsfaktors DBD neben die Ligandenbindungsdomänen (LBDs) von hPPARγ, hPPARδ bzw. hPPARα hergestellt. Das Reporterkonstrukt pUAS(5X)-tk-luc wurde durch Insertion von 5 Kopien des GAL4-Responselements stromaufwärts des Herpes-Virus-Minimal-Thymidin-Kinase-Promotors und des Luciferase-Reportergens erzeugt. pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen unter der Steuerung des Zytomegalovirus-Promotors. COS-1-Zellen wurden in 96-Well-Zellkulturplatten mit 12 × 103 Zellen/Vertiefung in glucosereichem modifiziertem Dulbecco-Eagle-Medium (DMEM), das 10% mit Kohle behandeltes fötales Kälberserum (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), nichtessentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat enthielt, bei 37°C in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 10% CO2 beimpft. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofectamin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Instruktionen des Herstellers durchgeführt. Kurz gesagt, enthielten Transfektionsgemische für jede Vertiefung 0,48 μl Lipofectamin, 0,00075 μg pcDNA3-PPAR/GAL4-Expressionsvektor, 0,045 μg pUAS(5X)-tk-luc-Reportervektor und 0,0002 μg pCMV-lacZ als eine interne Kontrolle für die Transaktivierungswirksamkeit. Die Zellen wurden 5 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in der Transfektionsmischung inkubiert. Die Zellen wurden anschließend ~48 Stunden in frischem glucosereichem DMEM, das 5% mit Kohle behandeltes fötales Kälberserum, nichtessentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat ± steigende Konzentrationen an Testverbindung enthielt, inkubiert. Da die Verbindungen in DMSO löslich gemacht wurden, wurden Kontrollzellen mit äquivalenten Konzentrationen an DMSO inkubiert; die DMSO-Endkonzentrationen betrugen ≤ 0,1%, eine Konzentration, die, wie gezeigt wurde, die Transaktivierungswirkung nicht beeinflusst. Zelllysate wurden mittels Reporter Lysis Buffer (Promega, Madison, WI) gemäß den Instruktionen des Herstellers hergestellt. Die Luciferaseaktivität in den Zellextrakten wurde mittels Luciferase Assay Buffer (Promega, Madison, WI) in einem ML3000-Luminometer (Dynatech Laborstories, Chantilly, VA) ermittelt. Die β-Galactosidaseaktivität wurde mittels β-D-Galactopyranosid (Calbiochem, San Diego, CA) ermittelt. Teilagonismus wurde durch Vergleich der maximalen Transaktivierungswirkung mit Standard-PPAR-Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon und Pioglitazon, ermittelt. Wenn die maximale Stimulierung der Transaktivierung weniger als 50% der mit Standardverbindungen beobachteten Wirkung betrug, dann wurde die Verbindung als Teilagonist eingestuft.
  • C) In-Vivo-Untersuchungen
  • Männliche db/db-Mäuse (10–11 Wochen alt, C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden in einer Zahl von 5/Käfig gehalten und sie konnten nach Belieben gemahlenes Purina-Nagerfutter und Wasser zu sich nehmen. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurden täglich durch eine Sonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung in der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Plasmaglucose- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus Blut, das aus Blutentnahmen aus dem Schwanz erhalten wurde, in Abständen von 3–5 Tagen während des Untersuchungszeitraumes ermittelt. Die Glucose- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysengerät (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von mit normaler Salzlösung 1:6 (Vol./Vol.) verdünntem heparinisiertem Plasma durchgeführt. Magere Tiere waren altersmäßig passende heterozygote Mäuse, die auf die gleiche Weise gehalten wurden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung zur Verfügung gestellt, einschließlich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, und sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefasst werden. Der Umfang der Erfindung wird durch die beigefügten Ansprüche definiert.
  • Schema 1. Synthese von Beispiel 1
    Figure 00250001
  • Beispiel 1
    Figure 00250002
    (2S)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3- yl]methyl}phenoxy)propansäure
  • Schritt 1. (3E)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3-buten-2-on (2):
    Figure 00250003
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (4,0 g, 32,8 mmol) wurde in THF (165 ml) gelöst und mit 1-Triphenylphosphoranyliden-2-propanon (20,9 g, 65,6 mmol) versetzt. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt, bis die DC-Überwachung zeigte, dass die Reaktion beendet war. Kieselgelchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel wurde angewandt, um die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute zu isolieren.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).
  • Schritt 2. 4-(3-Hydroxyphenyl)-2-butanon (3):
    Figure 00260001
  • Verbindung 2 von Schritt 1 (2,0 g, 12,3 mmol) wurde in Ethylacetat (120 ml) gelöst. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und mit Stickstoffgas befüllt. Anschließend wurden 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben (200 mg). Das Reaktionsgefäß wurde anschließend evakuiert und mit Wasserstoffgas gefüllt und die Reaktion durch DC überwacht. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion über Celite filtriert und das Filtrat eingedampft, um die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,17 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,00 (br. s, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,18 (s, 3H).
  • Schritt 3. 3-{[2-Methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenol (4):
    Figure 00260002
  • p-Trifluormethoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (2,58 g, 11,3 mmol) und Verbindung 3 (1,86 g, 11,3 mmol) wurden in Essigsäure bei 110°C 45 Minuten gerührt, wonach die Reaktion laut HPLC beendet war. Die Essigsäure wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der resultierende Rückstand durch Normalphasenchromatographie gereinigt, um ein oranges Öl zu ergeben (2,83 g, 78%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (br. s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,62 (m, 2H), 5,05 (br. s, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
  • Schritt 4. Allyl-(2S)-2-(3-{[2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propanoat (5)
    Figure 00260003
  • Das phenolische Indol (4) (50 mg, 0,16 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Zu der Phenollösung wurden (S)-Allyllactat (24 mg, 0,19 mmol), Triphenylphosphin (50 mg, 0,19 mmol) und Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,030 ml, 0,19 mmol) zugegeben und die Reaktion durch DC überwacht. Nach Beendigung wurde die Reaktion durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (44,1 mg, 64%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 4,72 (q, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,59 (d, 3H).
  • Schritt 5. Allyl-(2S)-2-(3-{[1-(4-methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propanoat (6)
    Figure 00270001
  • Verbindung 5 (467 mg, 1,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (11 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1,3 ml einer 1,0N Lösung in THF) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde p-Anisoylchlorid (221 mg, 1,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf 0°C erwärmt, dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ether (100 ml) verdünnt. Die Etherschicht wurde mit Wasser (2×), Salzlösung (1×) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von der Filtration und dem Eindampfen des Filtrats, wobei die Titelverbindung nach der Kieselgelchromatographie (490 mg, 79%) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 4,72 (q, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (d, 3H).
  • Schritt 6. (2S)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure (7)
    Figure 00270002
  • Verbindung 6 (490 mg, 0,86 mmol) wurde in DMF (9 ml) gelöst. Anschließend wurden 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (181 mg, 1,29 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,225 ml, 1,29 mmol) und (Tetrakistriphenylphosphin)palladium (50 mg, 0,043 mmol) zugegeben und die Lösung 2 Stunden gerührt. Dann wurde wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und die Lösung wiederholt mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Isolat wurde anschließend durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (395 mg, 87%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,76 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,76 (q, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
  • Beispiele 2–31
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die in dem obigen Schema und in Beispiel 1 gezeigte Weise aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispiel 2
    Figure 00280001
    2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,21 (dt, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
    Beispiel 3
    Figure 00280002
    2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
    Beispiel 4
    Figure 00280003
    2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,85 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
    Beispiel 5
    Figure 00290001
    2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (d, 3H). Beispiel 6
      Figure 00290002
      2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (br. t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,75 (q, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,64 (d, 3H).
      Beispiel 7
      Figure 00290003
      2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,80 (m, 4H), 6,62 (d, 1H), 4,74 (q, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,61 (d, 3H);
      • ES-MS (M+1) 478, 480.
      Beispiel 8
      Figure 00300001
      2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,69 (s, 6H).
      Beispiel 9
      Figure 00300002
      2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,76 (s, 3M), 2,38 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
      Beispiel 10
      Figure 00300003
      2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,88 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3M), 1,57 (s, 6H).
      Beispiel 11
      Figure 00310001
      2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (dt, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
      Beispiel 12
      Figure 00310002
      2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
      Beispiel 13
      Figure 00310003
      2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
      Beispiel 14
      Figure 00320001
      2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-ylmethyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (m, 3H), 7,76 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (t, 2H), 4,91 (q, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,51 (d, 3H).
      Beispiel 15
      Figure 00320002
      (2R)-2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
      Beispiel 16
      Figure 00320003
      (2S)-2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,72 (d, 3H).
      Beispiel 17
      Figure 00330001
      2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,76 (q, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
      Beispiel 18
      Figure 00330002
      2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,78 (q, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,65 (d, 3H).
      Beispiel 19
      Figure 00330003
      2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-idol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,69 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,91 (q, 1H), 4,07 (dd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,72 (d, 3H); ES-MS (M+1) 532, 534.
      Beispiel 20
      Figure 00340001
      2-(3-{[1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,08 (dd, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,71 (d, 3H); ES-MS (M+1) 566, 568, 570.
      Beispiel 21
      Figure 00340002
      (2R)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,76 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,76 (q, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,63 (d, 3H).
      Beispiel 22
      Figure 00340003
      (2R)-2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,78 (q, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,65 (d, 3H).
      Beispiel 23
      Figure 00350001
      (2S)-2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,78 (q, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,65 (d, 3H).
      Beispiel 24
      Figure 00350002
      2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,74 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,58 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); ES-MS (M+1) 542.
      Beispiel 25
      Figure 00350003
      2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); ES-MS (M+1) 542.
      Beispiel 26
      Figure 00360001
      2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (s, 1H), 9,98 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 6,15 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,70 (s, 6H); ES-MS (M+1) 562.
      Beispiel 27
      Figure 00360002
      2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,58 (s, 6H); ES-MS (M+1) 363.
      Beispiel 28
      Figure 00360003
      (2R)-2-(3-{2-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure
      • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,75-7,60 (br. m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,51 (br. m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,81-2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,56 (d, 3H); ES-MS (M+1) 542.
      Beispiel 29
      Figure 00370001
      (2S)-2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy)}propionsäure
      • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,39 (br. s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,91 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,74 (d, 3H).
      Beispiel 30
      Figure 00370002
      (2S)-2-(3-{1-{1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]cyclopropyl}phenoxy)propansäure
      • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,02 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,69-6,66 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,63 (d, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 2H);
      • ES-MS (M+1 (M+1) 554.
      Beispiel 31
      Figure 00370003
      2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy}-2-methylpropansäure
      • 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,38 (br. s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,69 (s, 6H).

Claims (24)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00380001
    wobei: R1 Methyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 F, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, OC1-C6-Alkyl, OC2-C6-Alkenyl, OC2-C6-Alkinyl, O-Aryl, OH, SC1-C6-Alkyl, SC2-C6-Alkenyl, SC2-C6-Alkinyl, SO2C1-C6-Alkyl, SO2C2-C6-Alkenyl, SO2C2-C6-Alkinyl, OCON(R5)2, OCO(C1-C6-Alkyl) und CN, wobei alle Fälle von Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls linear oder verzweigt sind und alle Fälle von Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Aryl, O-Aryl und OMe, R5 und R6 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, F, OH und C1-C5-Alkyl, und R5- und R6-Gruppen, die sich am selben Kohlenstoffatom befinden, gegebenenfalls verbunden sein können, um eine C3-C6-Cycloalkylgruppe zu bilden, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, F und C1-5-Alkyl, oder R7 und R8 gegebenenfalls verbunden sein können, um eine C3-C6-Cycloalkylgruppe zu bilden, R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-C5-Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls linear oder verzweigt ist, Ar1 Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridyl oder Chinolyl ist, wobei Ar1 substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C=O, S(O)2, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2 und Cyclopropyliden, Y O oder S ist und n 0–5 ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 CH3 ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, OC1-C6-Alkyl, OC2-C6-Alkenyl, OC2-C5-Alkinyl, O-Aryl, OH, SC1-C6-Alkyl, SC2-C6-Alkenyl, SC2-C6-Alkinyl, OCON(R5)2, OCO(C1-C6-Alkyl) und CN, wobei alle Fälle von Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls linear oder verzweigt sind und alle Fälle von Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Aryl, O-Aryl und OMe, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C=O, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CF2 und Cyclopropyliden.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3, OCF3, F, Cl und CH3, wobei CH3 gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus F, Cl und OCH3.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3, OCF3 und Cl.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 H sind.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig CH3 oder H sind.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 H ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X C=O ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y 0 ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar1 Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ist.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar1 Phenyl oder 2-Naphthyl ist und Ar1 substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R4.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei Aryl Phenyl ist.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 CH3 ist, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OCH3 und OCF3, R3, R5, R6 und R9 H sind, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Cl und OCH3, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und CH3, X C=O ist, Y O ist und n 1 ist.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 als eine Gruppe definiert ist, die leicht unter physiologischen Bedingungen während oder nach der Verabreichung an einen Säuger-Patienten entfernt wird, um eine Carbonsäure zu ergeben, bei der R9 H ist, oder das Carboxylatanion davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar1, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 16, wobei OR9 der Gruppe -CO2R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OR10, -OCH2OR10, -OCH(CH3)OR10, -OCH2OC(O)R10, -OCH(CH3)OC(O)R10, -OCH2OC(O)OR10, -OCH(CH3)OC(O)OR10, -NR11R11 und -ONR11R11, wobei jedes R10 unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus -CO2H, -CONH2, NH2, -OH, -OAc, NHAc und Phenyl, und wobei jedes R11 unabhängig ausgewählt ist aus H und R10.
  18. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  19. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (2S)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure, 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure, 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure, 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure, 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure, 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy) propansäure, 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure, 2-(2-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure, 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure, 2-(4-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2- methylpropansäure, 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure, 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)essigsäure, 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3- yl]methyl}phenoxy)propansäure, 2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy) propansäure, (2R)-2-(2-{[1-(4-Methoxybonzoyl)-2-methy-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl] methyl}phenoxy)propansäure, (2S)-2-(2-{[1-(4-Methoxybonzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl] methyl}phenoxy)propansäure, 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure, 2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy) propansäure, 2-(3-{[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl} phenoxy)propansäure, 2-(3-{[1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl} phenoxy)propansäure, (2R)-2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl] methyl}phenoxy)propansäure, (2R)-2-(3{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)propansäure, (2S)-2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl} phenoxy)propansäure, 2-(2-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl} phenoxy)-2-methylpropansäure, 2-(3-{[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)-2-methylpropansäure, 2-(2-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)- 2-methylpropansäure, 2-(3-{[1-(2-Naphthoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]methyl}phenoxy)- 2-methylpropansäure, (2R)-2-(3-{2-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}phenoxy)propionsäure, (2S)-2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy)}propionsäure, (2S)-2-(3-{1-{1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]cyclopropyl}phenoxy)propansäure und 2-{3-[1-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-(trifluormethoxy)-1H-indol-3-yl]phenoxy}-2-methylpropansäure.
  20. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  21. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers durch Therapie.
  22. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Kontrolle oder Prävention von ein oder mehreren Erkrankungen, Störungen oder Zuständen, ausgewählt aus (1) nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM), (2) Hyperglykämie, (3) niedriger Glukosetoleranz, (4) Insulinresistenz, (5) Fettleibigkeit, (6) Lipidstörungen, (7) Dyslipidämie, (8) Hyperlipidämie, (9) Hypertriglyceridämie, (10) Hypercholesterinämie, (11) niedrigen HDL-Spiegeln, (12) hohen LDL-Spiegeln, (13) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (14) vaskulärer Restenose, (15) Colon irritabile, (16) entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (17) anderen Entzündungszuständen, (18) Pankreatitis, (19) abdominaler Fettleibigkeit, (20) neurodegenerativer Erkrankung, (21) Retinopathie, (22) neoplastischen Zuständen, (23) adipösen Zelltumoren, (24) adipösen Zellkarzinomen, wie z.B. Liposarkom, (25) Prostatakrebs und anderen Karzinomen, einschließlich Magen-, Brust-, Blasen- und Kolonkarzinome, (26) Angiogenese, (27) Alzheimer-Krankheit, (28) Psoriasis, (29) hohem Blutdruck, (30) Syndrom X, (31) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystischem Ovarialsyndrom) und anderen Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  23. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (1) eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (2) eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z.B. die Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und Verbindungen, die in der WO97/27857 , 97/28115 , 97/28137 und 97/27847 offenbart sind, (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin, (iii) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-(PTP-1B)-Inhibitoren und (iv) Dipeptidylpeptidase-IV-(DP-IV)-Inhibitoren, (b) Insulin oder Insulin-Mimetika, (c) Sulfonylharnstoffen, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid, oder verwandten Materialien, (d) α-Glucosidaseinhibitoren (wie z.B. Acarbose), (e) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie zum Beispiel Avasimibe, und (viii) Antioxidantien, wie z.B. Probucol, (f) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO97/28149 offenbart sind, (g) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin, Sulbitramin, Orlistat, Neuropeptid-Y5-Inhibitoren und β3-adrenerge Rezeptoragonisten, (h) einem Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und (i) Mitteln, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, wie z.B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Glukokortikoide, Azulfidin und cyclooxygenase-2-selektive Inhibitoren, und (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei die Komponente (2) ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist.
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